Familia Orthomyxoviridae

Sunt unice prin capacitatea lor de a determina epidemii recurente i reale pandemii n
timpul crora boli respiratorii acute, febrile afecteaz orice grup de vrst i mortalitatea cea
mai mare se nregistraz la vrstele extreme.
Istoric: probabil evolueaz din antichitate; nu exist ns, ca n variol sau holer,
dovezi incontestabile.Catarului febril n Marea Britanie ar fi evoluat nc de la nceputul sec.
al XVI-lea. Evoluia pandemic a gripei s-a semnalat mai trziu; creterea populaiei, global, i
mijloacele moderne de transport ar purtea fi explicaia apariiei lor. Animalele par a juca un rol
important n epidemiile de grip; n secolele al XVIII-lea si al XIX-lea, izbucnirile epidemice n
rndul cailor erau repede urmate de epidemii n colectiviti umane. Nu exist ns dovezi
directe privind transmiterea cal-om; hergheliile numeroase din jurul colectivitilor umane au
fcut din cai un candidat atractiv ca intermdiari ai transmiterii. Recent, porcii au devenit
favoriii teoriei n ceea ce privete posibilul lor rol de recipient care permite recombinari
genetice ntre diferite tulpini de virus gripal, animale i umane.
Seroarheologia: ramura nou a medicinii ce urmrete pe baza amprentei imunologice
a populaiei n vrst circulaia virusurilor gripale; dac Ac inhibitori ai hemaglutinrii persist
la nivele decelabile zeci de ani, prin investigaii serologice ale persoanelor foarte n vrst, fa
de tulpini de virus gripal de colecie se pot pune n eviden Ac fa de virusurile cu care aceste
persoane au venit n contact de-a lungul timpului. Astfel,
n perioada 1889- 1898 a circulat virusul gripal A/H2N2
n perioada 1899 - 1917 ; A/ H3N8
n perioad 1918 - 1957: H1N1

In ultimii ani au circulat, mai ales virusurile gripale A/H3N2 si A/H1N1, n paralel cu
virusul gripal B.
Importana practic deosebit: formula vaccinului gripal va conine, pn la reapariia
unui virus vechi sau la apariia unui nou virus, subtipurile predominent circulante.
Izolarea virusului gripal
In 1901 un agent filtrabil, aa cum erau iniial cunoscute virusurile, a fost izolat de la
psri (tipul A/H7N7) ce sufereau de aa-numita cium a psrilor( fowl plague); acest virus a
fost descris, ulterior de Schfer (1955) ca fiind virusul gripal. In 1933 Smith i colaboratorii au
inoculat animale de laborator, intranasal, cu lichid de spltur recoltat de la om; acest lichid
inoculat inducea o form de grip care se transmitea ntre animale.
Virusul uman gripal A (VGA) a fost transmis de la animal la om: unul dintre tinerii cercettori
voluntari, a fost, de fapt, cel ce avea mai trziu s devin Sir Charles Stuart-Harris de la care,
ulterior, s-a reizolat virusul gripal uman (Francis, 1934).
Un virus distinct antigenic a fost denumit virusul gripal B (tulpina B/Lee/40) iar cel de-al
treilea tip major, respectiv tipul C, a fost izolat n 1947 de ctre Taylor.
Alte tulpini izolate recent au fost:
A/H5N1 n 1997
i A/H9N2, o tulpin aviar, n martie 1999.

Taxonomie: familia Orthomixovirus cu 2 genuri :

Influenzavirus cu 2 specii: virusurile gripale A i B;
 Mesainfluenzavirus cu virusul gripal C
Separarea celor 2 genuri s-a bazat pe diferenele antigenice privind structura nucleocapsidei
(NP) i a proteinei matricei (M). Denumirea familiei: din grecescul ortho = drept, corect i
mucus.
Denumirea de mesa sau meso (gr. mesos = mijloc) ar putea, n mod greit, sugera c
acest grup este unul intermediar ntre ortho- i paramyxovirusuri. In ultimele tratate nici nu mai
este menionat, pentru a evita aceast confuzie.
Practic, n prezent, sunt recunoscute genurile A, B si C, fiecare cu tipurile
corespunztoare, respectiv, A (VGA) , B (VGB) i C (VGC). In cadrul tipurilor, delimitarea
subtipurilor s-a realizat pe baza caracterelor glicoproteinelor de membran, hemaglutinina (H) si
neuraminidaza (N).
Nomenclatur: exist o convenie internaional (OMS, 1980) care impune
s se noteze:
- tipul virusului (A, B sau C);
- gazda (atunci cnd este alta dect omul);
- locul izolrii (ora, regiune, etc.)
- numrul tulpinii
- anul izolrii
- descrierea antigenic a H i N este indicat n paranteze.

Diferene majore intre cele 3 virusuri:

VGA, infecteaz n mod natural omul dar i multe specii de animale: suine, psri, cai; VGB
pare s infecteze doar omul iar tipul C, infecteaz omul i suinele (fapt demonstrat doar n
China);
proteinele de suprafa ale VGA au o mai mare variabilitate n ceea ce privete structura
antigenic comparativ cu tipul B. VGC are o singur glicoprotein multifuncional;
exist diferene morfologice ntre cele trei tipuri (ex. virusurile gripale A i B conin cte 8
segmente de genom iar tipul C, doar 7);
dei strategia celor trei virusuri de a codifica sinteza proteinelor este similar, exist
diferene n ceea ce privete sinteza protenelor specifice fiecrui tip.

Structura virusului gripal: virionul este pleomorf, de cele mai multe ori sferic-ovoidal cu
diametrul de aproximativ 110 nm (limite 80-120); s-au descris i forme filamentoase, de lungimi
variabile. Pasaje succesive, duc la apariia mai ales a formelor sferice.
Virionul este nvelit, genomul ARN, segmentat, cu sens negativ. Inveliul deriv din
membrana celulei gazd, n prealabil modificat prin inseria de peplomere (H i N).
Genomul, cu dimensiuni apropiate pentru vele trei virusuri (variind nntre 12900 nt. pentru
tipul C i 14600 nt, pentru tipul B), are asociat o transcriptaz; intern fa de membrana lipidic
se afl, cantitativ cel mai important, proteina matricei (M matrix); ambele sunt strbtute de
canale ce permit schimburi de ioni. Cele 8 segemente ale genomului sintetizeaz; proteinele
PB2, PB1, PA (toate trei sunt polimeraze asociate ribonucleoproteinei), HA, NA, M; NS
protein nestructural; asociat miezului se afl i proteina NS2 iniial considerat ca
nestructural. Ulterior s-a demonstrat c este o protein structural conect cu priteina matricei.

2
 Importana segmentrii: VG este un virus supus variaiei genetice prin reasortare; pn
la descoperirea HIV, era virusul cu cea mai mare variabilitate antigenic. Virusurile gripale A
sunt subclasificate n subtipuri, funcie de caracteristicile glicoproteinelor de suprafa: H i N.
OMS recunoate 16 subtipuri dup H i 9 dup N. La om au fost descrise doar tipurile 1, 2 i 3
de H.
Replicarea: ataarea i adsorbia presupun mai nti intervenia N care scindeaz
mucusul de la nivelul mucoasei deschiznd drum H s realizeze ataarea la receptori specifici
prezeni la nivelul celulelor respiratorii; ataarea poate fi stopat prin intervenia Ac-lor
neutralizani (anti-H, de aici i rolul antigenelor gripale H i N n vaccinare). Pentru
infeciozitatea VG este necesar scindarea HA n cele 2 pri componente HA1 i HA2 (care
mpreun formeaz H).
Fiind un virus nvelit ataarea se face prin fuziunea cu membrana celulei gazd i este
dependent de pH. In final este eliberat n citoplasm doar NP asociat cu o ARN polimeraz.
Transcrierea ARN viral duce la sinteza a 10 specii de ARNm. Moleculele ARNm sunt procesate
n nucleu dar translaia i sinteza proteinelor are loc n citoplasm. Dup sintez, proteina
matricei migreaz la nivelul membranei celuare i se mbogete cu H i N viral; ulterior, RNP
i polimerazele se aglomereaz i ele la nivelul matricei. Nucleocapsidele asamblate n nucleu
migreaz la nivelul membranei citoplasmatice unde va avea loc nmugurirea. Eliberararea se
face prin nmugurire cu intervenia probabil a neuraminidazei: N ndeprteaz acidul sialic de
la nivelul suprafeei celulei gazd favoriznd eliberarea virionilor.

Structura antigenic
Antigene specifice de tip
Specificitatea NP si proteinei M dicteaz diferenierea ntre tipurile de virus A, B i C.
Antigenul NP, corespunde nucleoproteinei virale i este exprimat la suprafaa celulei
gazd. Este un antigen stabil, specific pentru fiecare tip i conine 3 situs-uri antigenice;
blocarea unui situs cu Ac monoclonali inhib, in vitro, transcrierea ARN. Limfocitele T
citotoxice recunosc, preferenial, acest antigen.
Identificarea Ag NP se face prin RFC. Sensibilitatea RFC pentru diagnoscitul infeciei
acute este insuficient i, de aceea, identificarea acestuia se face mai frecvent prin ELISA sau
prin teste de citotoxicitate in vitro.
Antigenul M, corespunde proteinei matricei. Dei este un antigen stabil, s-au descris
totui variaii antigenice pentru subcomponentele M1 i M2 ale acesteia. Ag M1 are rol n
inducerea activitii citotoxice a limfocitelor T iar AgM2 induce rspunsul imun protector.
Identificarea acestui Ag se face prin reacii de imunoprecipitare n gel, sau, mai sensibil, prin
ELISA.
Antigenul NS: reprezint proteinele NS. Este un Ag cu specificitate de tip dar induce
reacii ncruciate fa de AG NS provenite de la tulpini diferite de VG, umane sau animale.
Pentru difereniere sunt utili Ac monoclonali. Evidenierea Ag NS este posibil prin PCR, n
plus Ag1NS poate fi evideniat i prin testul citotoxicitii pentru limfocitele T.
Antigene specifice de subtip

3
 Hemaglutinina (H) este un antigen major de suprafa. Din cele 16 subtipuri (H1 H16)
doar trei au fost descrise pentru tulpinile umane. Rspunsul imun protector indus de AgH const
n apariia de Ac i n rspunsul citotoxic al limfocitelor T.
Acest rspuns este difereniat fa de componenetele H1 i H2 ale H. Acets antigen poate
fi indetificat prin RIH, RN, RFC, ELISA, teste de toxicitate i prin RT-PCR.
Neuraminidaza (N) este tot un antigen major de suprafa; au fost descrise 9 subtipuri de
N, primele 2, N1 i N2, fiind proprii tulpinilro umane de VG. AgN este identificat prin RIH si
teste imunenzimatice. AgN nu induce apariia de Ac neutrlizani. Rspunsul de ti limfocitar T
este infecrior celui indus de AgH, NP sau proteina M1.

Variabilitatea antigenetic: sau fost descrise dou tipuri minor i major

Variaia antigenic minor (antigenic drift): este consecina unor mutai spontane la nivelul
genelor ce codific sintez H i N; apar drept urmare a presiunii imunologice exercitate de
populaia gazd. Este o mutaie proprie tuturor celor 3 tipuri de VG.
Variaia antigenic major (antigenic shift): este rezultatul unei reasortri genetice;
segmentarea genomului face posibil recombinarea genetic: o gazd receptiv att pentru
tulpinile umane ct i cele animale (e.g. porc, psri) poate fi un adevrat creuzet unde 2
segmente se pot recombina; rezult structuri antigenice noi; o nou H sau/i N vor duce la
sintez unei noi tulpini de virus, practic a unui virus nou care va surprinde populaia
neimunizat.
Vg A este supus ambelor tipuri de variaie, pentru v.g. B s-a descris numai forma minor, iar
pentru tipul C exist o singur variant antigenic stabil.
Pandemiile care au evoluat de-a lungul acestui secol au fost semnalate n 1918, 1957 i 1968.
(a) 1918-1919: a evoluat gripa Spaniol cu v A/H1N1, a det 20 mil. decese;
(b) 1957-1958 , gripa Asiatic, A/H2N2 - 70.000 numai n SUA;
(c) 1968-1969, gripaHong Kong, A/H3N2 - 34.000 numai n SUA.
Emergena gripei Hong Kong n 1968-1969 a marcat noua er a VG A/H3N2. Cnd a aprut
prima dat acest virus a fost asociat cu o rat sczut a mortaliii, oricum mai sczut
comparativ cu pandemiile precedente.
Ipoteze care au ncercat s explice acest lucru:
Numai H s-a schimbat n comparaie cu tulpina asiatic A/H1N1; N2 a rmas aceeai, deci,
Ac-antiN2 ar putea s confere o oarecare protecie;
Un virus cu o H similar pare s fi circulat la sfritul lui 1890 i nceputul anilor 1900. In
acest caz, persoanele peste 60 de ani puteau prezenta Ac protectori dac au fost infectai n
tineree cu acest presupus virus.
In prezent sunt nc multe lucruri nenelese:
dei noul virus emergent A/H3N2 a determinat mai puine decese n 1968, comparativ cu alte
virusuri pandemice, acest virus continu totui s detetermine multe decese. De-a lungul
timpului a determinat 400.000 decese numai n SUA; peste 90% dintre acestea au fost
persoane n vrst. Dintre virusurile gripale care circul n prezent n lume A/H3N2 are cel
mai sever impact.
Alt virus care circul, n paralel cu acestta, este H1N1; i el are o istorie interesant: dup
epidemia devastatoare din 1918-1919 acest virus continu s circule i este supus variaiilor
antigenice minore (antigenic drift). Determin periodic epidemii dar nu ca cea din 1918. Cnd

4
 tulpina Asiatic H2N2 a izbucnit n 1957, atunci A/H1N1 a disprut aa cum a murit i
H2N2, cnd virusul A/H3N2 a aprut n 1968.
In 1977 A/H1N1 a reaprut i de atunci cele 2 virusuri circul n paralel. Se pare c virusul
care a reaprut este identic cu cel din 1950. Astfel, muli dintre cei nscui nainte de 1950 au
fost imuni i epidemiile cu H1N1 care au survenit ncepnd cu 1977 au afectat, desigur copii.
Faptul c populaia mai n vrst pare s aib o protecie natural fa de VG A/H1N1 care
evolueaz acum, explic rata joas a mortalitii din ultimele epidemii.
Rezistena la ageni fizico-chimici
VG sunt inactivate de cldur, radiaii UV sau gamma: infectivitatea dispare dup 20-30
min la 56C. Fiind virusuri nvelite, pot fi distruse i prin solveni organici, formol si beta-
propiolacton.
Infectivitatea este pstrat pentru cteva zile la + 4C i pentru ani de zile la - 70C sau
prin lifilizare.

Patogenie:
Rspndirea virusului de la o person la alta se face prin intermediul aerosolilor sau prin
contactul cu mini i suprafee contaminate. Virusul inhalat este depozitat la nivelul mucoasei ce
cptuete tractusul respirator. inte pentru virus sunt celulele epiteliale cum sunt cele ciliate
sau secretoare de mucus i, drept consecin, afecteaz imunitatea de tip nespecific, sau primar.
Doze infectante: 120-300 DICT50 pentru subtipul A/H3N2 sau 3 DICT50 pentru subtipul
A/H2N2.
N faciliteaz infecia prin clivarea reziduurilor de acid sialic de la nivelul stratului de
mucus i, n acest fel, permite ataarea virusului via H. Multimplicarea virusului determin
necroze i distrucii ale epiteliului respirator, eliminarea de virus fiind semnalat cu o zi anterior
debutului bolii. Cele mai mari cantiti de virus (10 4 107 /ml secreie) se elimin prin secreiile
naso-faringiene ntre zilele 3-8 de boal ajungndu-se la 109 /ml secreie n formele severe, ce
evolueaz cu pneumonie. Simptomatologia general (cefalee, frison) indic diseminarea
viremic dei virusul este rar izolat din snge. Distruciile celulare s-ar putea datora mcar
parial inteveniei limfocitelor T citotoxice fa de antigenele virale exprimate la nivelul celulei
gazd.
La indivizii normoreactivi evoluia bolii este autolimitat. Cnd virusul capt acces la
nivelul TRI, poate determina descuamarea important a epidetiliului bronhiolar sau alveolar. Pe
aceast cale VG permite aderarea bacteriilor la nivelul celulelor epiteliale.
Secundar aciunii primare a VG evoluia poate fi spre o pneumonie atipic primar sau,
secundar unei infecii bacterine, se ajunge la pneumonie lobar acut: cel mai frecvent
suprainfecia bacterian este cu: S. pneumoniae, H. influenzae sau. S. aureus . Lezarea celulelor
induce un proces acut inflamator cu edem i atracia celulelor fagocitare.
Rspunsul imun
Este de durat, fiind specific pentru fiecare subtip. Caracteristic este imunitatea de tipul
pcatului antigenic originar: reinfecia cu subtipuri nrudite antigenic determin un rspuns
anamnestic secundar fa de epitopii virusului iniial dar i un rspuns de tip primar fa de noua
tulpin infectant. Eficiena acestui fenomen este de 4-7 ani.
(a) Rspunsul umoral
Dei apar Ac fa de toate proteinele virale, singurii protectori fa de o nou reinfecie
sunt Ac anti H din ser, de clas IgG dar i de lanivelul mucoaselor, de clas IgA. Efectele
prezenei lor: neutralizarea infectivitii virale, agregarea virionilor i liza celulelor infectate

5
viral, mediat de C. Ac anti-N, prezneni n ser i secreii contribuie la diminuarea severitii
bolii i a cantitii de virus elibirat de la nivelul celulei infectate. Ac antiproteina M i NP nu au
rol protector.
Dinamica apariiei Ac-lor: titrul lor crete la sfritul primei sptmni de boal i este
maxim dup 3 sptmni. Ac serici persist ani de zile iar cei de la nivelul mucoaselor, 3-5 luni
de la contactul infectant.
(b) Rspunsul celular
Precoce, n primele trei ziel de boal se constat creterea numarului de beutrofile i
scderea limfocitelor, cu normalizarea lor ulterioar.Rspunsul celular este specific de tip,
antigenele recunoscute predominant de ctre limfocitele T citotoxice fiind NP i Ag M1. Fade
H apare un rspuns de tip ncruciat, limfocitele T, CD8 i CD4 pozitive, recunoscnd epitopi ai
VGA umane dar i ai tulpinilor aviare i porcine, protejnd parial gazda uman fa de
infectiile cu aceste tulpini.

Manifestri clinice:
Posibilitile evolutive sunt variate: de la afeciuni respiratorii moderate cu rinit i
farinigit la PAP cu posibil deces. Infeciile asimptomatice pot atinge 50% dintre infecii.
Tipic, fr a fi patognomonic pentru grip este debutul brusc cu febr i tuse. Tabloul clinic nu
difereniaz n nici ntr-un caz gripa de alte infecii cu localizarea la nivelul TR. Numai diagn.
de laborator este util acestui scop.
La btrni tabloul clinic este atipic.
(a) Aduli: debut- febr, frisoane, cefalee, dureri n gt, tuse uscat, mialgii, astenie, anorexie.
Febra de 38 40 C se atinge la 24 de ore de la debut. Febra dureaz, de regul, 3 zile
(limite 1 5 zile). Simptomatologia se remite cel mai frecvent ntr-o sptmn dar tusea i
astenia pot persista nc 1 sapt. dup remiterea febrei. In ultimul timp au evoluat VGA:
H1N1, H2N2, H3N2 i VGB, toate determinnd o simptomatologie asemntoare. In general
VGB determin infecii mai puin severe dect VGA iar VGA/ H3N2 pare a fi cel mai
periculos. La btrni simptomele majore sunt: anorexia, lentoare, febr neexplicat,
astenia, rinita i starea de confuzie.
(b) Copii i nou-nscui
VGA i B sunt , pentru copii, ageni etiologici importani att pentru infeciile TRS ct i
pentru TRI. Simptomatologia este asemntoare cu cea a adultului dar tulburrile
gastrointestinale cum ar fi durerile abdominale, vrsturile i diareea sunt mai frecvent
semnalate. In plus, miozitele, crupul i otita media sunt i ele mai frecvente la copii. Infecia la
nou-nscut este posibil fatal i se poate manifesta doar prin febr de etiologie neprecizat.
Complicaii:
(a) TRS: sinuzite bacteriene, otite medii;
(b) TRI: exacerbarea unor boli pulmonare cronice obstructive, insufucien cardiac congestiv,
crup, bronite, pneumonii. Pneumonia rar este determinat per primam de VG; mai frecvent
const n suprainfecii bacteriene deci, de instalarea unei pneumonii lobare acute.
(c) Aparat circulator: rar implicat. Posibile miocardite, pericardite i tromboflebite.
(d) Sindromul Reye este o complicaie rar ce const n insuficien hepatic i encefalopatie,
avnd o rat a mortalitii de 30%- 40%. Apare mai ales la copii (ntre 2-16 ani) secundar unor
infecii virale (e.g. grip, mai ales cu tip B, varicel) i a terapiei cu aspirin administrat ca
antipiretic. De aici rezult interdicia utilizrii ei n tratamentul simptomatic, la copii, n infecii
virale. Patogenie, necunoscut. Hipoglicemia, creterea transaminazelor, a amoniacului n snge

6
i a timpului de protrombin, asociate tulburrilor mentale apar la 2-3 sptmni de la debutul
infeciei virale. Tratamenutl este doar suportiv i este adresat combaterii edemului cerebral.

Diagnosticul de laborator: direct i indirect

Produse patologice:
(a) Tampoanele faringian i nazal recoltate la debutul bolii sunt descrcate n acelai mediu de
transport (pentru un pacient); pot fi recoltate pentru izolarea v.g pe culturi de celule de rinichi de
maimu sau pentru inocularea pe ou embrionate.
Atenie la transport i conservare! Transportul, ct mai rapid sau, dac inocularea este ntrziat,
proba se conserv la 4C dar nu se congeleaz!
Aspiratul naso-fariangian, la copil, poate fi util att pentru izolarea de virus ct i pentru
diagnosticul rapid, direct, prin evidenierea de antigene n prob.
Cultivarea pe culturi de celule: culturi primare de rinichi de maimu (PMK), linia celulal
MDCK (Madin-Darby Canine Kidney), celule Vero; temperatura optim de cultivare, 33C, mai
ales pe n sitemul rotativ de culturi de celule. Dup inoculare, apare un efect citopatic,
nespecific, n medie, dup 4 zile.
Cultivarea pe ou embrionate
Se folosesc embrioni de gin de 10-11 zile. Iniial se inoculeaz produsele patologice, pentru
adaptarea la noua gazd n cavitatea amnitotic, dup care, pasaje succesive, prin inocularea n
cavitatea alantoidin, cresc ansele obinerii unor cantiti importante de antigen.
Identificarea VG
Identificarea antigenelor izolate pe gazde vii se face prin RFC pentru identificarea antigenelor
specifice de tip sau i prin RIH, R de hemadsorbie, IF sau EIA.
Identificarea rapid a antigenelor direct n produsul patologic, n celulele exfoliate sau n culturi
de celule (dup o scurt perioad de timp, anterior apariiei efectului citopatic): IF, EIA.
Diagnosticul gripei prin metode rapide
Se bazeaz pe evidenierea direct a antigenlor gripale n produsele patologice.
IF
Test laborios, presupune dotare tehnic special i personal instruit. In plus, costul truselor este
nc prohibitiv iar identificarea se face pn la nivel de tip (A respectiv B). Din aceste motive IF
nu a intrat n practica curent.
ELISA
Dei prezint dezavantajul identificri doar a subtipului, ELISA are n mod evident unele
abvantaje fa de IF: este automatizat, mai ieftin, nu presupune prezena de celule intacte (se
poate lucra i pe produse patologice meninute cteva zile la frigider). Se poate utiliza direct
produsul patologic sau se poate recurege la identificarea prin ELISA dup o inoculare iniial pe
CC de 12-24 ore, de regul, pe celule MDCK.
Teste imunenzimatice de tip directigen: principal asemntaore cu ELISA, este o reacie de
culoare, care apare n cteva minute. Dei nu are sensibilitatea i specificitatea ELISA sau IF,
poate fi utilizat ca test de tip sceening de ctre medicii de familie.
RT-PCR: nu nlocuiete metodele clasice nc este foarte util pentru detecia rapid a
subtipurilor circulante cu potenial epidemigen crescut, permind luare de msuri rapide n
context epidemiologic particular (evoluia rapid n populie a unui nou subtip).

7
(b) Dignosticul serologic presupune recoltarea a 2 probe de ser (la 10 14 zile interval); nu
este util practic diagnosticului clinic, ci, mai curnd celui epidemiologic, fiind util pentru
precizarea circulaiei VG n populaie i pentru aprecierea eficienei vaccinrii.

Tratament: analgezice i antitusive, ca tratament simptomatic. Ca antipiretic se prefer

acetominofen (pentru a preveni sindromul Reye)
Amantadina i rimantadina sunt drogurile de elecie (rimantadina mai ales la cei cu
insuficien renal). Se adminstreaz ct mai precoce att cu scop profilactic ct i terapeutic;
reduc perioada de boal cu aprox. 50% (dei clasic gripa dureaz 7 zile fr tratament i 1
sptmn cu tratment ).
Antibiotice numai pentru profilaxia sau terapia suprainfeciilor bacterine.

Epidemiologie
Variabilitatea antigenic face ca permanent un numr mare de persoane s fie receptive
la boal; desigur copii sunt mai frecvent afectai. In zonele temperate, epidemiile sunt practic
anuale, dureaz 4-6 sptmni i desigur sunt caracteristice sezonului rece. Variaiile antigenice
minore det izbucniri epidemice iar cele majore, pandemii. OMS a recomanadat ca n fiecare ar
s existe Centre Naionale de Referin pentru supravegherea sero-epidemioligc a gripei cu
scopul surprinderii noii variante antigenice ct mai precoce i, implicit, a producerii de vaccin.
Imunizarea: singura capabil s previn infecia. Scopul imunizrii: Producerea de Ac
neutralizani anti-H i anti-N. Protecia este strict fa de tulpinile nrudite celor din compoziia
vaccinului: H3N2, H1N1 i B.
Tipuri de vaccin: vaccin integral inactivat prin formol sau beta-propiolacton. Vaccinul
cultivat pe embrion de gin are drept contraindicaie major alergia la proteinele din ou. Alte
tipuri: viu atenuat, i corpuscular (conine numai H i N). Vaccinul cu adm. local are avantajul
sintezei de IgA dar nu este acceptat de populaie.

8
PARAMYXOVIRUSURI
Familia Paramyxoviridae este compus din trei genuri:
Morbilivirus: cu v. rujeolei
Paramyxovirus: cu v. parainfluenza (4 tipuri) i v. parotiditei epidemice
Pneumovirus: cu VRS
Seamn cu Ortho- n ceea ce privete morfologia i afinitatea pentru receptorii ac. sialic
prezeni la nivelul cel. de mamifere; sunt mai mari (150-300), mai sensibile i nu au genom
segmentat.
Caracteristici ale familiei:
- nucleocapsida este compus dintr-un genom mc RNA (-) i 6 proteine: nucleoproteina (NP),
proteina (P), i ARN-polimeraza;
- nucleoproteina cu simetrie helical este nvelit ntr-o anvelop ce prezint ca proteine de
ataare: HN la paramyxovirusuri; H pentru morbilivirus, G pentru pneumovirus i proteina
de fuziune, F.
- cele trei genuri pot fi difereniate prin activitile diferite ale proteinelor cu rol n ataare:
HN are rol de HA i NA; H are rol numai de HA iar proteina G nu are nici una dintre aceste
proprieti;
- v-le se replic n citoplasm;
- virionii ptrund n celul prin fuziune ;
- virusurile induc ataarea celulelor adiacente cu formarea de celule gigante multenucleate
celule sinciiale.
VIRUSUL RUJEOLEI
Structur
Comun cu celelalte paramyxovirusuri; proteina H are doar activitate tip HA. Are i proteina F)
ce realizeaz fuzionarea celulelor adiacente). Ex. doar un serotip .
Patogenie: v. rujeolei este celebru prin abilitatea sa de a genera fuzionarea celulelor vecine cu
formarea de celule gigante.
Dup transmiterea pe cale respiratorie, v. se replic la poarta de intrare, la nivelul TR i
dar i al conjunctivei i, de aici, pe cale limfatic ajunge n snge.
Incubaia 10 zile (limite 7 13)
Rspndirea virusului determin: infectatea TR, a conjunctivei, a vaselor mici sanguine,
a tractusului urinar i SNC.
Debut: febr, catar oculo-nazal, strnut, tuse, fotofobie, enantem, fie la nivelul mucoasei
bucale fie la nivelul mucoasei conjunctivale sau vaginale. Patognomonic este semnul Koplik:
mici macule roii centrate de pete alb-cenuii, dispuse n dreptul celulei de-al doilea molar
superior.
Tabloul clinic este caracterizat, mai ales de rash-ul cutanat determinat de depunerea cel.
T, recunsocute ca inte de virus, la nivelul vaselor mici. Const ntr-o erupie maculo-papular
care se generalizeaz centrifug (de la trunchi la extremiti) ntr-un interval de 2-4 zile. Dup

9
alte cteva zile (2-3) maculele devin galben-cafenii, plesc i dispar. In paralel se remite febra,
iar pacientul se vindec.
Complicaiile de la nivelul SNC (e.g. PESS) par a fi determiante de un virus alterat. Cum i de
ce apare aceast alterare a v. rujeolei nu se tie. Probabil este consecina unei mutaii spontane.
Consecina: proteina M, normal implicat n asambalrea v.r. nu este normal exprimat, astfel
eliberarea virusului infectant este mpiedicat.
In encefalit pare a interveni un raspuns imunopatologic.
Imunitatea mediat celular ar interveni n instalarea unor simptome caracteristice i este
esenial n controlul bolii.
Complicaii:
(a) Ale SNC:
Encefalitele apar la 3-7 zile interval dup instalarea rash-ului. Inciden: 1 caz la 2000 de
mbolnviri. Manifestri clinice: vrsturi, convulsii, com i alte semne i simptome ce
traduc o afectare neurologic sever. De regul virusul nu este detectat la nivelul SNC dei
fenomenele de demielinizare sunt evidente. Moratalitate: 10-20%, iar procentul celor care
supravieuiesc cu sechele este important.
Panencefalit sclerozant subacut (PESS) este o complicaie tardiv ce apare dup aprox. 7
ani interval de la rujeola acut, virusul acionnd ca un virus lent n inducerea de leziuni
degenerative, ireversibile. Din fericire este f. rar: 1 caz la 100.000 mbolnviri de rujeol i
este mai frecvent la copii de sex masculin care fac boala (infecia acut) precoce.
Encefalit acut progresiv: sau encefalita rujeoloas subacut, caracterizat prin tremor,
deficit neurologic i frecvent stupor i moarte la imunosupresai.
(b) Tract respirator: devreme , n cursul bolii pot surveni, la 1-7% dintre pacieni: broniolite i
bronhopeumonii cu deficit sever de ventilaie pulmonar. Pneumonia, cu sau fr rash, a fost
semnalat n rujeola atipic.
(c) Infecii bacteriene secundare: adenit cervical, otite medii, pneumonii (la 15% dintre
pacieni).
(d) Temporar rujeola poate induce anergia la testul la tuberculin; s-au semnalat i exacerbri
ale tuberculozei.
Diagnostic de laborator: diagnosticul este, cel mai frecvent clinic. Diagn. de laborator este rar
necesar. La imunosupresai la care rash-ul poate evolua atipic, sau absent diag. poate apela la IF
practicat pe probe recoltate de la nivelul mucoasei respiratorii, secreii nazofaringiene, sau
sediment urinar.
Serodiagnosticul prin RFC ar putea fi util.
Tratament: nu ex. tratament specific. Msuri generale: izolarea pacientului care este contagios
la debut i cteva zile dup; repaus la pat pn la remiterea febrei.
Trat. simptomatic: vit A cu rol n protecia mucoaselor gastrointestinale i respiratorii i,
probabil, rol n inducerea unui rspuns imun mai eficient.
Trat complicaiilor: pentru cele mai multe este simptomatic; pentru infeciile bacteriene,
antibiotice.
Epidemiologie, prevenie, control
Rujeola este una dintre cel mai contagioase boli. Transmisia se face de la o persoa-n la alt prin
intermediul pic. Flugge, sau prin secreii conjunctivale infectate.
Epidemii de rujeol survin la intervale de 2 ani n ri unde nu ex. program de vaciinare
antirujeol; afecteaz mai ales copii de vrst precolar.
Survine n timpul iernii, continund spre primavar.

10
1963- anul introducerii unui vaccin viu atenuat. Se adm. la copii peste 15 luni n combinaie cu
cel antirubeol i antiparotidit epidemic. Se recomnad revaccinarea naintea intrrii n clasa
ntii. Un vaccin omort , introdus n acelai an, ofer o protecie de scurt durat.

Virusurile paragripale
Virusurile aprainnd familiei Paramyxoviridae nu pot fi difereniate prin ME.
V. paragripal, descoperit la nceputul anilor 50 , are un diametru variabil: 80-350 nm; rar poate fi
filamentos, ajungnd la forme gigantice, de 800 nm lungime.
Au fost descrise 4 tipuri antigenice, notate de la 1 la 4, cu cifre arabe.
Infeciile TRI ale sugarului i copilului mic produse de v. parag. ocup al doilea loc, dup VRS
ca frecven. Primele 3 serotipuri sunt asociate mai ales crupului (laringotraheobronit).
Ultimul serotip, 4, det. infecii respiratorii la niv. TRS, de severitate moderat, att la copii ct i
la aduli.
Patogenie
Infecteaz celulele epiteliale de la nivelul TRS avnd o vitez mai mare de replicare comparativ
cu v.le rujeolos i cel al parotiditei epidemice ducnd la formarea de celule gigante i liz; dar ca
i ele, rar det. viremie. In general v. rmne cantonat la nivelul TRS. In aprox. 25% din cazuri v.
se poate propaga la nivelul TRI det. laringotraheobronit.
Clinic:
Serotipurile 1, 2 i 3 det infecii cu febr, coriz, disfagie, n general la nivelul TRS avnd un
tablou clinic tipic pentru o rceal. Pot det ns i pneumonii sau broniolite.
Crupul este o combinaie ntre traheit i laringit constnd n inflamaia important a etajului
subglotic care poate obstrua cile respiratorii, ducnd la asfixie.
Diagn. diferenial cu epiglotita indus de H. influezae, serotip b.
La copii mari i aduli infecia este de severitate moderat dei s-au semnalat i cazuri de
pneumonie la btrni.
Imunitate:
Imunitatea mediat celular det. distrucii celulare dar confer i protecie. Rspunsul inflamator
cu producerea de IgA are rol protector dar de scurt durat.
Multe infecii au fost semnalate n pofida prezenei Ac-lor materni al cror rol nu este cunoscut
(nu se tie dac contribuie la severitatea bolii).
Diagnostic Diag. rapid este posibil prin IF folosind ca produs patologic lichidul de spltur
nazal sau secreiile respiratorii.
Poate fi izolat pe culturi de rinichi de maimu.
Celulele infectate prezint un efect citopatic (e.g. sinciiu) i poate fi adsorbit pe eritrocite de
cobai. HA de la nivelul celulelor infectae ataeaz hematii
Identificarea se face utiliznd seruri specifice de tip prin testul de hemadsorbie. Alte teste: RIH,
RN, IF.
Serodiagnosticul nu este utilizat de obicei.
Tratament: nu ex. trat antiviral specific; este doar simptomatic (n cazul crupului poate fi
necesar intubaia).
Epidemiologie: rspindire ubicvitar, infecia fiind foarte frecvent.
Transmiterea se face de la o persoan la alta prin secreii respiratorii. Sezonalitate: v. paragripal
1 evolueaz mai ales iarna iar serotipul 3, vara. Infecia primar apare precoce, majoritatea
copiilor fiind curnd imunizai. Mai trziu reinfeciile sunt posibile ceea ce sugereaz scurta
eficien a Ac-lor protectori.

11
Vaccinarea cu virus omort nu este eficient. Nu ex. v. viu atenuat.

V. parotiditei epidemice
Istoric: izolat prima dat n 1945, VPE det. o parotidit acut beningn cu posibilitatea evoluiei
sistemice, i implicarea altor organe.
Patogenie: omul este singura gazd. Transmiterea se face prin picturi de secreie respiratorie
contaminate. Replicarea are loc la nivelul cel. respiratorii epiteliale de la nivelul TRS i poate
infecta glandele parotide fie pe cale canalelor Stensen sau secundar viremiei. Afectarea parotidei
nu este obligatorie. Viremia poate rspindi virusul pretutindeni: glande salivare, alte organe cum
ar fi pancreasul, testiculul, ovarul, tiroida, splin, ficat, SNC etc. Afectarea neurologic este
frecvent, aprox. 50% dintre pacieni. Pe de alt parte infeciile inaparente sau formele minore
sunt n jur de 30%.
Tablou clinic:
Incubaia = 18 zile (7 25 zile). Virusul este eliminat prin saliv timp de cel puin 2 spt (1 spt
anterior debutului). Tabloul clinic cu inflamaia att de clasic a parotidelor face de cele mai
multe ori inutil diagnosticul de lab.
Prodromul este similar unui sindrom influeza-like: astenie, febr urmate de mrirea de instalarea
durerii i creterea volumului gl. parotide dar i a celor salivare. Afectarea neurologic este
comun ns meningita, ce survine n 1 10% este complicaia major a PE. Meningita aseptic
este cel mai frecvent semnalat dar , f. rar s-au semnalat i cazuri de meningo-envefalit. cu
afectarea cerebelului. Desigur are un prognostic f. prost iar cei ce supravieuiesc pot rmne cu
sechele severe (e.g. surditate). Complicaia cea mai bine cunoscut, afecteaz bieii,
postpubertar i const n inflamaia testiculelor: orhita este, de regul unilateral i rar det.
sterilitate.
Ooforita afecteaz fetele. Ambele afeciuni debuteaz dup remiterea parotidei iar anamneza
este foarte important cnd se diagnosticheaz aceste afeciuni.
Pancreatita se poate insoi de dureri abdominale dar nivelul amilazelor nu se coreleaz cu
severitatea sindr. clinic.
Imunitatea : raspunsul inflamator este responsabil de instalarea acestui tablou clinic. Este un v.
ce aparine fam, Paramyxoviridae dar este mai apropriat de para tip 2 fr ca imunitatea ntre
cele 2 virusuri s fie ncruciat. VPE ex sub forma unei singure variante antigenice care induce
Ac ce persist toat viaa, fr ca infeciile secundare s fie semnalate.
Diagn. de laborator: formele tipice nu necesit dig. de laborator.
Probe: tampoane faringiene, saliv, urin, LCR (diagn. nu este practic posibil, volumul de lichid
prelevat fiind de regul prea mic). Important de reinut perioada de 2 spt de eliminare a VPE.
VPE cultiv pe culturi de rinichi de maimu sau hepatice i se recunoate prin apariia efectului
citopatic (e.g. cel. gigante multinucleate) sau, mai util, s fie identificat prin T. de hemadsorbie
cu eritrocite de cobai: adsorbia poate fi inhibat de Ac specifici.
Dg. clinic poate fi confirmat serologic prin evidenierea antiVPE IgM sau prin evidenierea
dinamicii semnificative.
RIH, RN, EIA, IF pot fi utile att pentru identificarea antigenelor dar i a Ac-lor.
RFC este un test util; folosete att antigen solubil (S) asociat nucleoproteinei ct i antigen viral
(V), asociat proteinei M. Ac anti-S apar cel mai precoce, aprox. la 1 spt de la debut; sunt urmai
de cei anti-V care persit timp ndelungat.

12
Epidemiologie, prevenie, control
Dei poate determina epidemii, este mai puin contagioas dect rujeola.. La nevaccinai, infecia
afecteaz 90% dintre copii sub 15 ani.
Vaccinul viu atenuat: se pot folosi 2 tulpini: Jeryl Lynn B (obinut prin cultivarea unui produs
patologic recolatat de la fetia unui virusolog celebru) sau Urabe Am9 (surs japonez- a det
meningite ca i complicaii: 1 caz la 11.000 de vaccinri).
Rspunsul este bun; eficien 90%, chiar n asociere cu vacc. rujeolos si cel antirubeolos =
vaccinul MMR = measles, mumps, rubella). Nu se ad, la gravide sau imunosupresai. Ex i un
vaccin inactivat prin formol care are o utilizare mult mai restrins.: Ac persist cel puin 4 ani
(e.g. studiu experimental efectuat ntr-o unitate militar a demonstrat reducerea PE cu 94% , a
orhitei cu 96%)

VIRUSUL RESPIRATOR SINCITIAL

Istoric: izolat pentru prima dat n 1956. Este cel mai important agent etiologic al infeciilor
resp. acute, cu deces, ce afecteaz nou-nscuii i copiii mici.
Este clasificat n genul Pneumovirus din cauza unor diferene fizice minore i absena HA i
NA. Prezena proteinei F induce formarea de sinciii, de unde i denumirea virusului.
Este un virus relativ fragil i nu rezist, de regul, la 70C.
Ex un singur serotip, dei studii efectuate cu Ac monoclonali au confirmat c exist cel puin 2
serotipuri, A, respectiv B. Tipul A pare a fi mai virulent dect B.
Patogenie: virusul este transmis prin intermediul picturilor de mari dimensiuni prin contactul
cu suprafee contaminate. VRS det o infecie localizat; nu s-a semnalat viremia ca etap
obligatorie. Formarea de sinciii face posibil transmiterea VRS ntre celule, celulele infectate
transmind virusul i celor neinfectate. Efectul patogen al VRS este probabil det de invazia
direct a virusului dei rolul imunitii celulare pare a fi i el important. Necroza de la nivelul
bronhiilor i bronhiolelor duce la acumularea de mucus, fibrin i material necrotic pn la
nivelul cilor aeriene mici. Hiperinflaia, vizibil radiologic explic severitatea abolii.
Infecia este mult mai sever la cei cu displazie bronhopulmonar, defecte cardiace congenitale
sau la pacieni cu deficiene ale imunitii mediate celular (ei pot deveni infectai cronic
eliminnd virusul timp de luni de zile)
Nu se tie de ce infecia este mai sever la copiii mici, comparativ cu adulii; probabil este
consecina unui rspuns imunopatologic. Ac materni, transmii transplacentar nu sunt protectori,
dimpotriv, este posibil ca reacia lor cu antigene ale VRS s induc acest rspuns
imunopatologic n cazul infeciilor sugarului.
Tablou clinic:
La copii sub un an det broniolit (50% dintre ele) i pneumonii (25%); aprox 1% dintre copii
cu broniolit dezvolt o boal sever ce impune spitalizarea. Nu se cunoate nc rolul VRS n
apariia sindromului morii subite a sugarului. La copii mari i aduli tabloul clinic nu este sever
fie din cauza dimensiunilor mai mari a cilor aerine sau i a neinterveniei unui rspuns
imunopatologic. Reinfeciile copilului mare i adultului det doar o form de guturai.
VRS este i agent etiologic al otitelor medii.
Vindecarea este de regul complet, dei exist teorii ce susin intervenia sa n inducerea
astmului sau a broniectaziilor.
Imunitate:
Intervenia sistemului imun pare s aib un rol hotrtor n eliminarea VRS. Nivele nalte ale Ac
materni sunt detectabile n primele 2 luni de via. Mai trziu, la 2-4 luni, nivelul ncepe s

13
scad; n jurul acestei vrste se noteaz cele mai severe cazuri. Ambele tipuri de Ac, serici i
secretori apar ca rspuns la infecia cu VRS.
Rolul sistemului imun nu este foarte clar: Ac secretori, IgA de la nivelul secreiilor nazale sunt
implicai n protecia fa de o nou reinfecie i, probabi, imunitatea mediat celular are rol n
vindecarea complet. VRS nu induce creterea IFN aa cum se ntmpl n cazul v. gripale sau
paragripale.

Diagn de laborator:
(a) Izolarea i identificarea este posibil n timpul fazei acute;
produse patologic = tamponul nasofaringian, lichidul de spltur nazal.
Diagn rapid, n mai puin de 1 or este posibil prin IF sau EIA. Este posibil i diagn direct prin
cultivarea VRS. (culturi HeLa, cultivare n 4-8 zile, cu apariia de sinciii), urmat de
idnetificare.
(c) Spre deosbeire de alte infecii virale diagn serologic nu este foarte util n timpul
bolii acute, dar joac un rol important n studiile epidemiologice. Ac serici se pot evidenia prin :
RFC, EIA, IF, sau RN.

Tratament: specific se poate face cu RIBAVIRIN un analog nucleozidic. Drogul este mai
eficient cnd este adm sub form de aerosoli dar este scump i este recomandat numai pentru
grupe de pacieni cu risc crescut.
Trat complicaiilor: suportiv, cu adm de oxigen i aspiraia secreiilor.

Epidemiologie:
VRS det episoade epidemice n fiecare an, iarna. Este f contagios boala avnd o incubaie de 4-5
zile. Dac infecia survine ntr-o secie de terapie intensiv este f grav, rspndirea viruslui fiind
foarte rapid. V este transmis prin intermediul minilor contaminate sau, ntr-o oarecare msur
pe cale respiratorie. Teoretic toi copii pot fi infectai.
Vaccin: o form de vaccin inactivat prin formol a fost pus la punct n 1960; induce nivele nalte
ale Ac serici dar nu protejeaz toi vacinaii, pe de o parte, i, pe de alta, poate induce reacii
adverse de tip III, prin complexe imune (e.g. reacii tip Arthus sau boala serului).Pe parcurs s-au
testat mai multe variante ale vaccinurilor vii, atenuate care sunt mai eficiente. Problema n adm
acestui vaccin este faptul c majorittatea bolnavilor au sub un an iar adm unui vaccin viu
atenuat, sigur imunologic, este dificil de obinut (n contextul maturrii complete a sistemului
imun n jurul vrstei de 2 ani).

14