Base molecular de la B.

Talasemia

a. Genes asociados a la B-talasemia gen BB

Tipos de mutaciones relacionadas con la B-talasemia
Mutaciones puntuales que causan B talasemia
Mutaciones transcricionales procesamiento de ARN
Duplicacin final IVG1-3' 22pb
Sitio de empalme de consenso
Sitio de empalme criplico: se dan entonces seal de ruptura de ARN- poly A
Transduccin de ARN
Codon de iniciacin

Alelos heredados de beta-talasemia (mutaciones)

1. Mutacin sin sentido
2. Delecion dicercion de codones intactos --- destabilizacion terminacin prematura.
3. Terminacin prematura
4. Mutacin frameshift
La mutacin IVSI-110GA fue la primera sustitucin de bases identificada en un gen B-talasemia.

Mecanismos y/o procesos que afecta cada tipo de mutacin.

Mutaciones transicionales
Mutaciones puntuales que involucran las secuencias de ADN conservadas que forman el promotor
de B-gloluna desde 100pb aguas arriba hasta el sitio del inicio de la transcripcin incluida las
cajas funcionalmente importante CACC, CCAAT y ATAA y el tramo de 50 nucleotidos en el 5'
UTR se han identificado en paciente de diferentes grupos etcnicos.
En general, las mutaciones del promotor del gen de la B globina dentro del cuadro CCAAT causan
fenotipos B- talasemia leves, consistentes con el dficit relativamente menor en la produccin de
B globina y un desequilibrio menor de cadena globina.
Mutaciones que afectan el proceso de ARN.

Una amplia variedad de mutaciones interfieren con el procesamiento del transcrito de ARN m
primario. Aquellos que afectan a los dinucleotidos GT o AG en la unin de corte y empalme exn-
intron eliminan completamente el corte y empalme normal y producen el fenotipo de B-talasemia.
Estas mutaciones pueden ser sustituciones de bases que los eliminan, flanqueando los
dinucleitidos invariantes, hay secuencias que estn bastante bien conservados y se pueden
reconocer una secuencia consenso en los lmites exn-intron.
Mutaciones que causan una modificacin postranscricional anormal
La molcula de ARNm de glolina procursora naciente tiene que modificarse en sus dos entremos
para que sea funcional; se agrega una estructura de cubierta metilada (M 7G) en el extremo 5; y
se agrega una cadena de residuos de cido adenilico (poli-A) en el extremo 3; La ascision
adecuada del transcrito de ARN primario y la poliadenilacion del extremo 3; del ARNm es guiada
por una secuencia de hexanucleotidos conceso (AATAA) de aproximadamente 20 nucleotidos
corriente arriba de la cola poli- A. Las mutaciones que afectan a la secuencia AATAAA incluyen
siete sustituciones de bases en diferentes ubicaciones; dos eliminaciones cortas de 2 y 5 pb cada
una eliminacin de la secuencia total de AATAAA.
Mutaciones que afectan la traduccin del ARN de B. globina mutaciones que afectan el
codon de iniciacin.
Las mutaciones que afectan al codn de iniciacin (ATG) producen todos B-talasemia. Una
mutacin implica una insercin de 45 pb entre las posiciones- 22 a +23, lo que afecta el codn de
iniciacin. El resto son sustituciones de una sola base, dos que afectan al primer nucletido (A),
tres al segundo (T)y tres al tercero (G) de ATG.

Codones de terminacin prematura

Aproximadamente la mitad de los alelos de B- talasemia resultan de la introduccin de codones
de terminacin prematura, ya sea debido a mutaciones directas que crean un codn de parada o
un cambio en el marco de lectura por insercin o delecion de un nico a pocos nucletidos.
Deleciones restringidas al gen de B- globina
Dos eliminaciones eliminan el extremo 3 pero conservan la integridad del extremo 5 del gen de
la B- globina. La delecion de 0.6Kb que implica el extremo 3 ' del gen de la B- gobina es una
causa relativamente comn B- talasemia en los indios asiticos y representa aproximadamente un
tercio de los casos de B-talasemia en esta poblacin.

Deleciones cadena arrilia y (Ey 6B Thalasemia)

Este grupo de deleciones afecta la regin del control de locus reculadora agua arriba (BLCR) y la
expresin del gen de B-globina se regula negativamente junto con todos los genes de glolina en
lazados, en el cumulo en el cromosoma 11p, como parte de (E y 5B) talasemia. Las deleciones
se clasifican molecularmente en dos categoras un grupo mayor (1) que examina todo o la mayora
del complejo, incluido el gen HBB y el (BLCR y el grupo que elimina el LCR coriente arriba
pero deja intacto el gen HBB.)

Mutaciones de miessense
Este mutante se describi inicialmente como Hb indianapolisis (B112 cys --> Arg) que
posteriormente se inform en dos familia (espaola e italiana) en quienes los miembros afectados
tenan evidencia de anemia hemoltica, lene con un 2%-4% de reticulocitosis.
Terminacin prematura (mutacin sin sentido)

Todos los alelos B dominante heredados son raros y nicos para la familias en la que se han
descrito con una excepcin. El codn de terminacin GAA--> TAA en el codn 121, que conduce
a la sntesis de una cadena truncada de B-globina, se ha descrito en varias familias de diferentes
orgenes tcnicos.
En algunas familias, los heterocigotos no tienen un genotipo inusualmente severo (es decir la
mutacin no se hereda de manera dominante).

Herencia recesiva, verses dominante

Las mutaciones frameshift y los codones de terminacin no prematura (PTC ) que se heredan
recesivamente- terminan en el exoin 102, mientras que aquellos que se heredan dominantemente
terminan mucho mas tarde en la secuencia del gen que se heredan.
Variantes de la B-talasemia
Normal HBA2 B-talasemia (previamente denominando tipo 2 se refiere a la forma en que la
imagen de la sangre es tpico de heterosigotos B- talasemia , es decir, los globulos rojos
microciticos hipocronicos) excepto para los niveles normales de HBA2, la mayora de los casos
de los normales HBA2, resultado B-talasemia de herencia conjunta de &-talasemia (&o&+) en
cisG trans una B o B talasemia gen la talasemia en el oriente medio y el mediterraneo es el
asociado con HbK nossos ( B27A la--> ser). Al igual que la HBE, la mutacion B27 (CCC-->
TCC) activa un sitio de empalme atenativo reduciendo la cantidad de transcricion normal que
contiene la variante.

Silencio B-talasemia
Los hetericugotos para Silenciosa B- talasemia no tienen ningn fenotipo hematolgica
evidente; la nica anomala ser un desequilibrio leve de la sntesis de la cadena de globina. Alelos
Silencio beta- talasemia no son comunes a excepcin de la mutacion C-T en la posicin -101
del gen de la B globina, representa la mayor parte de las formas mas lenes de la B- talasemia en
el mediterraneo.

B-talasemia trait con inusualmente alta HBA2

A pesar de la gran hererogeneidad de las mutaciones los mayores niveles de diferentes grupos
tnicos son notablemente uniforme, por lo general 3,5 % - 55% y rara vez superan a 69%. Niveles
inusualmente altos de HBA2 (Mas de 6,5%) paecen caraterizar un grupo de B talasemias,
causadas por lesiones (mutaciones puntuales o deleciones) que inactivan los elementos
reguladores en el promotor B.
Genes asociados a la leucemia mieloide crnica:
ABL, BCR.
Tipos de mutaciones relacionadas con la leucemia mieloide crnica:

En la LMC se expresa la translocacin cromosmica (9;22) (933; 911) que da lugar a la

formacin de cromosomas filadelfia (ph) translocacin entre los cromosoma 12421-
Mecanismo y/o proceso que afectan cada tipo de mutacin
La translocacin de los cromosomas 22, y el 9 intercambian entre parte de su material
gentico. Como resultado de eso se forma un cromosoma anmalo llamado filadelfia. En
realidad es un cromosoma 22 de tamao menor de lo normal, al haber perdido parte de
material gentico que ha do a pararen el cromosoma 9 .
Variantes de leucemia mieloide crnica:

Leucemia mieloide crnica

Leucemia mieloide aguda
Leucemia mieloide blastica
Consecuencias
Como consecuencia el avance hacia el tratamiento contra banco especfico que intervienen en la
iniciacin de esas seales moleculares, inherente en la fisiopatologa de la enfermedad. La
clonacin de los puntos de ruptura de la translacin, indicaron un espectro de protenas de tipo
tirosina cinasa auto actividades con funcin solar y que son necesarias y suficiente para producir
el fenotipo de la enfermedad. Trasplante de progenitores hematopayeticos a partir de un donante,
trasplante alegenico y tratamiento farmacologico
Enumere las ms importantes hemopatas malignas en repblica dominicana y los genes asociados
a dichas patologas

Genes asociados a las patologas:

LLC, LLA, LMA, LMC, LINFOMAS
LLC:TP53
LLA: TEL, AMLT, EZA, PBX1, BCR, ABL1, MLL, AF4, HOX11, TP53, PAX5, GTA2,
CXP1AL, CXP206,
CXP2EL, CXP3A5, XPCRL, GgTPL, GSTT, TPMT.
LMA: NPM1, FLT, CEBPA, IDH1, Y DH2, AML1/ETO.
LMC: ABL, BCR.
La reaccin cadena de d polimerasa y polimorfismo del tamao de los fragmentos de
restriccin PCR- RFhp es una tcnica combinada que utiliza para identificar mutaciones
en pacientes con trombosis venosa.
Por favor lea el articulo adjunto Detencin de la mutaciones factor V Leiden y protombina
G20210A en pacientes con trombosis venosa y responda las siguientes preguntas:

1. Explique cuales es el rol del factor V Leiden y de la protombina, y cuales efectos

generan las citadas mutaciones en los procesos de coagulacin.
codifica para esta protena, lo que determina un cambio del aminocido arginina por glutamina
en la posicin 506, lo que a su vez provoca una prdida de uno de los tres sitios de corte que
realiza la protena C activada, como anticoagulante natural que regula la actividad procoagulante
del factor Va y factor Villa.
Este polimorfismo es el responsable del 95 % de los casos de resistencia a la protena C activada
4 y se fa descrito que la portacin con carcter heterocigoto confiere un aumento en el riesgo de
un primer episodio de trombosis que oscila entre 3,5 a 8 veces. La condicin de homocigocidad
para el defecto gentico confiere un aumento de 80 veces el riesgo de trombosis venosa.
Por otro lado , la mutacin PT G202I0A tambin es una mutacin puntual correspondiente a una
sustitucin de una adenina por una guanina, la que ocurre en la regin 3 no codificante del gen
que codifica para la protrombina, por lo cual no se ve afectada la secuencia aminoacdica de la
protena. El mecanismo por el cual este polimorfismo conlleva a un aumento en el riesgo de
trombosis no est definido, sin embargo se ha observado que los portadores de esta mutacin
poseen niveles plasmticos de protrombina ms elevados, lo que aumenta su riesgo de trombosis
venosa en 2,8 veces, respecto a los portadores del alelo normal.
2. Cul es la relacin entre la trombosis venosa y las mutaciones para el factor V
Leiden y protombina.
Es aquella protombina, es una protombina precursora de la trombina siendo esta la estimuladora
de varios factores de coagulacin y en consecuencia el factor V Leiden produce una resistencia a
la protena (activada) lo que trae como efecto formacin de cogulos que conllevan a la trombosis
venosa.
3. Explique en que consiste la tcnica pestriction fragment Legth Polymor Phigm
(RFLP) y como usted detendra la mutacin factor V Leiden y protombina
utilizando esta tcnica.
Consiste en la aplificacion del gen d ela proombina y el gen del factor V Liende.
Para la identificacin de las mutaciones, se realiz la tcnica de Restriction Fragment Length
Polymorphismo (RFLP). Para ello, se utilizaron 20 microL de producto amplificado, los cuales
fueron digeridos durante 2 horas a 37 C con 5 unidades de la enzima de restriccin Mnl I (New
England Biolabs) para el amplificado del factor V y con 20 unidades de la enzima Hind III (New
England Biolabs) para el amplificado de protrombina. Los productos de la digestin enzimtica
fueron corridos en un gel de agarosa al 3 % y teido con bromuro de estudio para su visualizacin.
La enzima Mnl I reconoce 2 sitios de corte en el gen del factor V normal, generando fragmentos
de 116, 37 y 25 pares de bases. La mutacin FVL (GI69IA) elimina un sitio de corte, lo que
origina /solo 2 fragmentos, de 153 y 25 pares de bases, en el caso de pacientes homocigotos. Si
el paciente es heterocigoto, el patrn de bandas obtenido es de 4 fragmentos, 1531 116, 37 y 25
pares de bases.