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Actualidad cientfica Medicamentos de vanguardia

MARIN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.

Telitromicina
Ketlido para el tratamiento de las infecciones
del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad
N
La telitromicina es el primero de una nueva familia de antimicro-
bianos, los ketlidos. Los ketlidos son una nueva adicin al
grupo de antimicrobianos macrlidos-lincosamidas-estreptogra-
O
minas que estn especficamente diseados para proporcionar N

una terapia oral ptima para el tratamiento de las infecciones del 8 N

10
tracto respiratorio adquiridas en la comunidad, incluyendo aque-
O N OCH3
llas causadas por cepas resistentes y microorganismos atpicos. 11

12 6

13 O 5
O
O
as infecciones respiratorias constituyen una de las cau- durante los aos
L sas ms frecuentes de atencin en medicina primaria y
especializada. La neumona adquirida en la comunidad si-
noventa. Un es-
tudio de vigi-
O 2
3
O 5
N
O
1

gue siendo la infeccin que causa un mayor nmero de lancia microbio- 3

2

muertes. Su incidencia en la poblacin adulta se sita entre lgico en 1996 OH

3 y 6 casos por 1.000 habitantes y ao con 55.000 episo-
dios anuales, aproximadamente, que requieren hospitaliza-
cin. Las cifras se mantienen estables, bsicamente debido
al aumento de la poblacin y al crecimiento continuo de
resistencias a los antimicrobianos por parte de los organis-
mos causantes de infecciones respiratorias.
Telitromicina es el primer miembro de una nueva fa-
milia de antibiticos macrlido-lincosamida-estreptogra-
mina B semisintticos, los ketlidos.
Los ketlidos son macrlidos con un anillo de 14
miembros y una estructura 3-ceto en sustitucin del
fragmento L-cladinosa de los macrlidos y un sustitu-
yente metoxi en C6. Adems, telitromicina posee una
extensin carbamato en las posiciones C11/C12 que
confieren estabilidad ante los cidos y permiten a telitro-
micina vencer las formas ms comunes de resistencia a
los macrlidos, potenciando as su actividad frente a las
cepas resistentes a eritromicina.
La resistencia antibitica existente frente a S. pneumoniae
es un problema pandmico. Hasta los aos setenta, las in-
fecciones causadas por S. pneumoniae se trataban con xito
con antibiticos betalactmicos. Durante la dcada de los
ochenta se llevaron a cabo en Estados Unidos diferentes
estudios de vigilancia microbiolgica que revelaron de
forma clara que slo un 3-7% de S. pneumoniae presentaba
resistencia a penicilina. Sin embargo, las tasas de resisten-
cia a la penicilina se han incrementado dramticamente
puso de mani-
fiesto que la tasa de resistencia a la penicilina era del
34,6%. En ese mismo ao, la incidencia de resistencia en
Europa variaba del 4% en Alemania a un 40% en pases
como Francia y Espaa. La incidencia mundial de resis-
tencia a penicilina por parte de S. pneumoniae en el ao
1996 se encontraba ampliamente distribuida por el mun-
do y se ha incrementado an ms en los ltimos aos. En
2000, la prevalencia de cepas de S. pneumoniae resistentes
a penicilina y macrlidos podra alcanzar valores del 40-
50%, manifestando la mitad de estas cepas altos valores de
resistencia.
Adems de penicilina y macrlidos, los neumococos
pueden tambin mostrar resistencia a cotrimoxazol, te-
traciclinas, y cloranfenicol, limitando las opciones de
tratamiento. Se empieza a detectar resistencias a las fluo-
roquinolonas, a pesar de lo reciente de su introduccin,
y se teme su rpido incremento debido a su ms amplio
uso en la comunidad.
La telitromicina es el primero de una nueva clase de
antibiticos ketlidos que son los ltimos integrantes de
la familia de los macrlidos-lincosamidas-estreptogrami-
nas. Las caractersticas que definen esta familia es la sus-
titucin de L-cladinosa por un grupo ceto en la posi-
cin 3 del anillo de macrolactona. Adems, la telitromi-
cina posee una novedosa estructura con una cadena
lateral carbamato C11-C12.

132 O F F A R M VOL 23 NM 11 DICIEMBRE 2004

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Mecanismo de accin
Telitromicina, al igual que los ma-
crlidos, ejerce su accin antimicro-
biana inhibiendo la sntesis de pro-
tenas bacterianas. Esta inhibicin se
produce al interaccionar el antibi-
tico con la subunidad ribosmica
50S cuando la sntesis de protenas
ya se ha iniciado, bloqueando la in-
corporacin de aminocidos a la ca-
dena polipeptdica.
Las subunidades ribosmicas estn
formadas por ARN ribosmico y
protenas, que se disponen en su es-
tructura terciaria dando lugar a do-
minios funcionales, en los que tiene
lugar la transferencia de aminoci-
dos a la cadena de protenas que se
est sintetizando. Con la incorpora-
cin de nuevos aminocidos, la ca-
dena polipeptdica abandona la su-
bunidad 50S a travs de un canal lo-
calizado en la base del ribosoma.
Una hiptesis reciente apunta a que
la unin de los ketlidos y los ma-
crlidos al ribosoma se produce en
la parte externa de este canal, impi-
diendo la salida de la cadena poli-
peptdica. Este proceso bloquea de
manera indirecta la transpeptidacin
y la translocacin del ribosoma, im-
pidiendo la incorporacin de nue-
vos aminocidos. Ello se traduce en
Mecanismo de accin de los macrlidos
ARN-m
Macrlidos
Subunidad ribosomal 50S
VOL 23 NM 11 DICIEMBRE 2004
ESPECIALIDADES FARMACUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAA
Nombre comercial Laboratorio
Ketek Aventis
Ketek Aventis
la disociacin prematura del pepti-
dil-ARNt del ribosoma, interrum-
piendo de esta manera la sntesis de
la cadena polipeptdica.
Numerosos estudios han tratado de
determinar cules son los dominios
especficos involucrados en la inter-
accin con telitromicina desde el
punto de vista molecular. Hoy se sa-
be que una sola molcula de antibi-
tico se une mediante enlaces qumi-
cos a varios de los nucletidos que
forman parte del ARN ribosmico.
La inhibicin de la biosntesis de
protenas a la que dan lugar los ma-
crlidos y la telitromicina se relacio-
na con el bloqueo de la sntesis de
protenas y con su capacidad para
inhibir la formacin de nuevas su-
bunidades ribosmicas 50S.
Telitromicina, gracias a sus modi-
ficaciones especficas en 3 posicio-
nes crticas, mejora las caractersticas
de sus predecesores en casi todos los
aspectos, de modo que supone un
importante avance teraputico res-
pecto a los actuales macrlidos.
Subunidad
ribosomal 30S
Aminocidos
ARN-t
Factor de elongacin
Aminocido
CN Presentacin
929091 400 mg 10 comprimidos cubierta pelicular
832121 400 mg 2 5 comprimidos cubierta pelicular
Actividad antimicrobiana
La telitromicina posee actividad in
vitro frente a patgenos grampositi-
vos y gramnegativos. Es particular-
mente activa frente a las especies
responsables de las infecciones del
tracto respiratorio, incluyendo neu-
mona adquirida en la comunidad,
exacerbaciones bacterianas agudas
de bronquitis crnicas, sinusitis ma-
xilares agudas y faringoamigdalitis.
Farmacocintica
La telitromicina se absorbe rpida-
mente tras su administracin oral
con una Tmx de 1 h.
Se ha estimado que la telitromici-
na tiene una biodisponibilidad del
57%. Los parmetros farmacocinti-
cos de telitromicina no se ven mo-
dificados por la administracin con-
junta de alimentos y es de destacar
que el rea bajo la curva experi-
menta un ligero incremento cuando
se administra con alimentos.
La concentracin plasmtica m-
xima (Cmx) alcanzada por un frma-
co es un parmetro que hace refe-
rencia a 2 procesos: la absorcin y la
distribucin. Los frmacos de am-
plia distribucin, por lo general, po-
seen una Cmx reducida, incluso si
tienen una biodisponibilidad muy
elevada. Slo resulta apropiado
comparar las Cmx entre frmacos de
caractersticas similares de distribu-
cin. En esta situacin se encuen-
tran todos los antibiticos de amplia
distribucin: macrlidos, ketlidos y
fluoroquinolonas. Todos ellos pre-
sentan una Cmx reducida, porque se
difunden rpidamente y en gran
cantidad en los tejidos, lo que supo-
ne su rpida desaparicin de la san-
O F F A R M 133
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Actualidad cientfica Medicamentos de vanguardia

Bloqueo del grupo hidroxilo en C6 anillo eritronlido A circulante en plasma. Se han identi-
con un grupo metilo ficado y cuantificado 4 metabolitos
principales tras la administracin de
telitromicina radiomarcada. Telitro-
OH OCH3 micina presenta una eliminacin bi-
6
fsica con una vida media de elimi-
nacin terminal de 10 h, aproxima-
Interaccin
damente, en estado estacionario con
(formacin de hemiacetal interno)
una aclaracin renal de 12,5 l/h.
3
O O

Seguridad y tolerancia
Derivado estable

La telitromicina muestra un perfil

de seguridad favorable en todos los
grupos de poblacin adulta, inde-
gre, todo ello a pesar de que el fr- La telitromicina se metaboliza ex- pendientemente de la edad, gnero
maco presente una magnfica bio- tensamente y se elimina por dife- o peso corporal. La incidencia de
disponibilidad. La telitromicina es rentes vas del organismo, principal- efectos adversos en pacientes con
un ejemplo tpico de lo anterior- mente a travs de las heces y, en enfermedades coadyuvantes no fue
mente explicado. La Cmx alcanzada menor cantidad, a travs de la orina. superior a la de pacientes sanos. La
con las diferentes dosis administra- El 57% de la dosis administrada al- incidencia de efectos adversos graves
das es inferior a la que se observa canza la circulacin sistmica como fue similar en pacientes tratados con
con algunos frmacos betalactmi- frmaco inalterado. Por lo general, telitromicina y frmacos comparati-
cos con biodisponibilidad similar. La un tercio aproximadamente de la vos.
causa directa de esta diferencia resi- dosis administrada se excreta como Los principales efectos adversos
de en las caractersticas propias de la telitromicina inalterada en heces y surgidos durante el tratamiento fue-
distribucin de la telitromicina, que orina. La excrecin de la telitromi- ron los siguientes: diarrea, nuseas,
se ve facilitada por la peculiaridad cina administrada se completa en vrtigo y vmitos. En todos los ca-
de la estructura qumica que supo- orina y heces dentro de las 24-72 h, sos, transitorios y reversibles.
ne, entre otros aspectos, una circula- respectivamente, de la administra-
cin en el plasma con fijacin a cin del frmaco. Los estudios de
protenas del 60-70%, especialmente eliminacin demuestran que telitro- Conclusin
a albmina. micina es el principal compuesto
La telitromicina es el primer miem-
Estabilidad cida de HMR 3004, un anlogo muy semejante bro de una nueva familia innovadora
a telitromicina de antimicrobianos semisintticos,
los ketlidos. Posee un mecanismo
de accin nuevo que da lugar a un
100
Ketlido amplio espectro de actividad antimi-
(HMR 3004) crobiana abarcando patgenos resis-
80 tentes problemticos y microorga-
nismos atpicos/intracelulares.
Porcentaje de actividad

La telitromicina es un frmaco
60 eficaz para combatir las infecciones
Incubacin a pH 1 y 37 C del tracto respiratorio adquiridas en
la comunidad, favorecida por su
40 perfil farmacocintico con penetra-
cin a tejidos que permite una c-
moda dosificacin de 2 comprimi-
20
Azitromicina dos, una vez al da, cmoda para el
paciente. Este frmaco proporciona
0 Claritromicina una excelente eficacia en pacientes
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 con infecciones debidas a patgenos
Tiempo (horas) resistentes a penicilina, particular-
mente S. pneumoniae.

134 O F F A R M VOL 23 NM 11 DICIEMBRE 2004