Farmacotoxicologie-curs 4

Reacii adverse de tip idiosincrazic-(intoleran medicamentoas)

Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns

farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la
baz un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectiviti.

Deci,intolerana medicamentoas apare datorit modificrilor n sinteza unor proteine

specifice ,care determin alterarea proceselor de biotransformare a medicamentelor sau
reacii tisulare (ale esuturilor) neobinuite la acestea.

-sunt reacii de intoleran i sunt independente de doz ,fiind reacii neobinuite care
pot apare i la doze mici

-apar la persoane care nu se ncadreaz n populaia obinuit

Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii:

- congenital (nnscut)
- sau dobndit .

Intolerana congenital

Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau
dup primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care
se datoreaz unei anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi
latent mult timp, declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se
administreaz un medicament care este biotransformat de ctre enzima deficitar sau
absent.

n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz
aceste aspecte cu determinare genetic.

Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou tipuri de
manifestri, i anume:

- manifestri farmacocinetice;
- manifestri farmacodinamice .
Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic

Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care

medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice.
Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare
(rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de manifestri sunt de dou feluri i
anume:

- farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul se

administreaz la subieci metabolizatori rapizi;
- farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori
leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri superioare
domeniului terapeutic etc.
Principalele tipuri de enzimopatii responasabile de reacii adverse de tip
idiosincrazic cu manifestri farmacocinetice sunt

a)deficit de pseudocolinesteraz =enzim biosintetizat de ficat ,ntlnit n plasm

i care are rolul de a biotransforma medicamentele.Datorit structurii anormale a enzimei
,capacitatea de metabolizare este mic ,determinnd creterea dozei plasmatice pn n
domeniul toxic.Acest deficit enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia mic
Iran ,Irak

b) tulburri de acetilare= N-acetiltransfera hepatic prezint mai multe forme care

difer n privina vitezei cu care acetileaz diferitele medicamente n procesul
biotransformrilor.Astfel ,persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se mpart
n 2 grupe persoane la care acetilarea se face rapid

-persoane la care acetilarea se face lent

Distribuia celor 2 categorii este dependent i de apartenena rasial ,procentul

primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben ,ajungnd pn la 90% n Japonia .

Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine farmacologice

-dozele eficiente medii sunt ineficace la persoanele din categoria acetilatorilor rapizi

-la acetilatorii leni ,izoniazida i alte medicamente din aceast categorie (hidralazina
,procainamida ,fenalazina ,dapsona ,sulfazolina )produc reacii adverse puternice (datorit
formrii de concentraii plasmatice de 10 ori mai mari ) cum ar fi sindrom de lupus
eritematos ,neuropatii periferice , reacii hepatice i la nivelul SNC etc

c) tulburri de oxidare =aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit

la 10% din populaia european. Datorit existenei diferitelor forme ale enzimei
=hidroxilaz ,persoanele la care exist aceast anomalie se mpart (d.p.d.v al vitezei
proceselor oxidative determinate ) n metabolizatori leni , intermediari i rapizi.

Astfel unele beta-blocante (metroprolol ,propranolol ,timolol ) ,antidepresive

triciclice (amitriptilina ) sunt greu de tolerat sau intolerante datorit deficitului proceselor de
oxidare microzomiale n ficat (enzima responsabil se numete 4-hidroxilaza)

Principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reacii adverse de tip idiosincrazic

cu manifestri farmacodinamice sunt:

a)reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat

dehidrogenaz (G-6-PD)

-sunt cunoscute aprox. 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime

-este prezent n hematii

-acest deficit enzimatic este ntlnit la 3% din populaia globului ,i n special la populaia african
(unde este rspndit malaria =aceast deficien apare ca o modalitate de aprare a organismului
mpotriva parazitului .Astfel n deficiena enzimatic ,cantitatea de glutation redus este mic
,nepermind dezvoltarea protozoarului )

ns ,deficiena de glutation redus determin scderea rezistenei eritrocitului la

substanele oxidante (antimalarice=chinin ,sulfamide antibacteriene=sulfadoxina care +
pirimetamina d Fansidar antimalaric , acid nalidixic ,tolbutamid , nitrofurantoin ) care vor
produce o hemoliza accentuat , determinnd instalarea unei anemii grave ,uneori cu consecine
letale

-aceast particularitate se transmite ereditar , mai ales la brbai

b)reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuronil-

transferaz (UDP-glucuroniltransferaza )

-deficiena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor

componente endogene (bilirubina = crete conc.plasmatic =icter ) ,ct i a unor medicamente
barbiturice ,analgezice antipiretice ,hormoni steroizi , sulfamide (sulfametoxazol , sulfizoxazol
,sulfodoxina ,sulfasalazina =Salazopyrin )

c) acatalazia

-eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a H2O2 n H2O

-la persoanele care manifest acest deficit enzimatic ,n urma contactului dintre H2O2 i snge nu
rezult efervescen

-rspndirea acestei afeciuni este mic n Japonia ,Elveia etc

d)reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH methemoglobin-

reductaz
-n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin ,consecina fiind
creterea methemoglobinei la valori foarte mari ,determinnd scderea capacitii de oxigenare a
esuturilor ,deoarece methemoglobina nu transport O2, iar simptomele caracteristice sunt
dispneea ,cianoza etc.

-frecvena enzimopatiei este mic aprox.1%

-subst.medicamentoase puternic oxidante (analgezice antipiretice de tip anilin =paracetamol

,fenacetin, antimalarice chinin ,hidroxiclorochin , sulfamidele ) sunt methemoglobinizate ,iar
prin deficit enzimatic ,chiar la doze uzuale pot rezulta methemoglobinemii severe.

e)reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducie de ALA sintetaza
hepatic

-excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de apariia profiriilor hepatice acute

-manifestrile acestei afeciuni sunt -diferite tulburri gastrointestinale dureroase sau diferite
tulburri neurologice (nevrite periferice ) ,tulburri psihice ,fotodermatoze cutanate etc.

-subst.medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice
crize de porfirie

-exemple de medicamente inductoare enzimatic -alcool etilic -hipnotice barbiturice ,glutetimida

-sulfamide antidiabetice (tolbutamid) -benzodiazepine (clordiazepoxid) ,-anticonvulsivante

(fenitoina) ,-analgezice antipiretice (aminofenazona) ,-contraceptive orale ,-antimicotice
(griseofulvina)

f) hemoglobinopatii

-hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice -2 lanuri alfa i 2 beta

-exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cum ar fi

-hemoglobina Zurich are n lanurile beta o molecul de histidin nlocuit cu o

molecul de arginin .Administrarea de sulfamide la aceste persoane poate produce anemie prin
hemoliz ,hiperbilirubinemie cu icter

g)reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de

fenilalanil-4-hidroxilaz

-problema rezultat n urma acestei deficiene este c att fenilalanina ,ct i metaboliii rezultai n
urma oxidrii sunt toxici pentru SNC. De aceea ,cnd exist acest deficit ,pot rezulta deficiene
mintale la copii ,manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de
fenilalanin

h)rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice

- se manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la adm.medicamentelor n

dozele uzuale
Exp.-rahitismul rezistent la vitamina D ,boal care presupune adm. de doze superioare celor
terapeutice

-rezistena la anticoagulantele cumarinice (warfarina ,acenocumarol ),care se caracterizeaz

prin absena efectului anticoagulant la adm. dozelor terapeutice

i) glaucomul cortizonic

-la unii bolnavi , prin adm. de corticosteroizi n sacul conjunctival poate rezulta o cretere
intens a presiunii intraoculare ,determinnd apariia glaucomului

-mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut

j) hipertermia malign

- aceast afeciune poate aprea n cursul anesteziei generale ,avnd ca manifestri -

hiperpirexie =hipertermie exagerat ,rigiditate muscular etc. ,avnd drept cauz modificarea
capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura striat