Mandolinas como terapia alternativa anti-IL6 para artritis reumatoide

Ma. Fernanda Ortega Garca*, Alejandra Martnez Prez, Miriam A. Solache Garca, Paulina
Snchez Isunza, Vanessa Jmenez Lozada
Universidad La Salle Mxico/ bellicfosfodiesterasa@hotmail.com

Resumen
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la inflamacin de
la membrana sinovial de las articulaciones, lo que provoca la erosin del hueso y del cartlago
adyacente. La interleucina-6 (IL-6) es unaprotena que se encuentra de manera abundante en la
membrana sinovial inflamada. Investigaciones han comprobado que los madindolinas pueden
inhibir la unin del complejo formado por la IL-6 con su receptor (IL-6R) a la protena Gp130
implicada en la sealizacin intracelular, lo que provoca que no se produzca inflamacin por exceso
de IL-6. En este trabajo se llevaron a cabo cinco modificaciones de la molcula de Madindolina A,
tratando de mejorar su afinidad por la protena GP130.
Palabras clave: artritis, mandolinas, IL-6, receptor, sntesis

Madindolines as a new alternative in the treatment of reumatoid artritis, via

inhibation of IL-6
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by inflammation of the synovial
membrane of the joints, which causes bone erosion and adjacent cartilage. Interleukin-6 (IL-6) is a
protein found abundantly in the inflamed synovial membrane. Research has shown that
madindolines can inhibit the binding of the complex formed by IL-6 with its receptor (IL-6R) to the
Gp130 protein involved in intracellular signaling, which causes no inflammation to occur due to
excess IL-6. In this work, five modifications of the Madindoline A molecule were carried out, trying
to improve its affinity for the GP130 protein.
Key words: arthritis, madindolines, IL-6, receptor, synthesis

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, en la que se presenta una inflamacin
sistmica, que se caracteriza por una afeccin simultanea de artculaciones grandes y pequeas, que
con el paso del tiempo conduce a una destruccin progresiva articular, as como tambin la prdida
de la funcin de estas.
La AR afecta aproximadamente al 1% de la poblacin mundial, mientras que en Mxico la
prevalencia es del 1.6%, presentndose con mayor predominancia en mujeres que en hombres (1.8
contra 0.8%, respectivamente), entre la 4ta y 6ta dcada de la vida, aunque en edades avanzadas la
diferencia de prevalencia entre ambos sexos, disminuye.(Contreras, 2017).
La enfermedad se caracteriza por la inflamacin de la membrana sinovial de las articulaciones, lo
que provoca la erosin del hueso y del cartlago adyacente. La sinovitis constituye el principal
sntoma de la enfermedad, es la causa del dolor, la hinchazn y la sensacin de rigidez que pueden
tener los pacientes en las maanas. Presenta manifestaciones extra-articulares, causando
afectaciones en diferentes partes del organismo (Alvrez, 2009).

Imagen 1. Mecanismo de accin de la sinovitis(Morales Lpez, 2013)

Causas
La artirtis puede aparecer por varias causas y entre ellas estan el padecimiento de algunas
infecciones como la fiebre de malta, la tuberculosis, entre algunas otras bacterias, incluso algunos
virus, que se adquiera de forma hereditaria por la predisposicin gentica del alelo HLA DR4, y/o
los alelos relacionados del complejo de histocompatibilidad de clase II, como enfermedad
autoinmunitaria, y otros casos poco habituales que apacerecen en relacin con en cncer, las
enfermedades de glndulas endcrinas, etc. (Morales Lpez, 2013)
Sntomas
El dolor en las articulaciones grandes y pequeas del cuerpo es el sntoma ms frecuentemente en la
artritis reumatoide. El dolor es consecuencia de la inflamacin de las articulaciones que con
frecuencia se puede ver a simple vista, la artritis reumatoide puede afectar a cualquier articulacin
periferica y a la columna cervical. Lo ms frecuente es que la artritis reumatoide comience con el
dolor e hinchazn en las pequeas articulaciones de los dedos de las manos, tambin se muestra
rgidez o tirantez.
 Imagen 2. Frecuencia con la que se afectan las articulaciones(Ballina, 2006)

Patogena
En la patogenia de la AR autoinmunitaria, estn involucrados varios linajes celulares, los
principales son: los linfocitos T y B, macrfagos, sinoviocitos y sus productos (citocinas,
quimiocinas,proteasas,yautoanticuerpos).Elfactorreumatode(FR)estpresenteenelsuerode
lospacientesconAR.Laformacindelpannuseselelementodeterminanteenlaaparicindela
erosinsea,conla
consiguientedesorganizacindelespaciointerarticularyladestruccindelaarticulacin.Este
tejidodegranulacinsecomportadeformasimilarauntumormulticntricoeinvasivo(Torres,
2008).

El evento que se presume da comienzo al dao articular es el reconocimiento de un antgeno (propio

o exgeno) por parte de los linfocitos T CD4 + autorreactivos, si esta interaccin ocurre asociada a
un microambiente de citocinas pro-inflamatorias se induce en ellos un fenotipo Th1.
Estas clulas producen caractersticamente IL-2 e interfern- (IFN-), cuyo efecto promueve la
activacin de otros linfocitos T y macrfagos, que a su vez, incrementan la secrecin de citocinas
mediadoras de la inflamacin y la expresin de molculas de adhesin (Torres, 2008).

Sehadocumentadoadems,quelamayoradelospacientespresentanFactorReumatoidepositivo,
elcualesunanticuerpodirigidocontralaparteFcdelaIgG.

Diagnostico

Paraundiagnosticocerteroynoconfundirlaenfermedadconotrasenfermedadesqueprovocan
artritis,seacordaroninternacionalmentelossiguientesparmetros:

1. Rgidezmatutina
2. Presencideartritisenalmenos3reasoarticulaciones
3. Artritisdearticulacionesdelamanos
4. Artritissimtrica
5. Ndulosreumatoideos
6. Factorreumatoidepositivo
7. Cambiosradiolgicostpicoscomolapresenciadeosteoporosis(Ballina,2006)
Tratamiento

No existe cura para este padecmiento sin embargo, se tienen varias alternativas para tratarla y que
disminuyan los sntomas de est enfermedad, como:

AINEs: Ayudan a inhibir la accin de las prostanglandinas, disminuyendo la inflamacin y el dolor.

Farmcos antirreumticos modificadores de la enfermedad: Mejoran los sntomas de la enfermedad

y enlentencen la destruccin y la deformacin de las articulaciones, dentro de este grupo se
encuentra el metotrexato, leflunamida, salazoporina, entre otros.

Frmacos biolgicos: Son frmacos nuevos y ayudan a bloquear la accin de sustancias que hoy en
da se saben que tienen un papel importante en la enfermedad como lo es el inflaximab, que van
dirigidos a el el TNF, abatacept que ban dirigidos haca los linfocitos T y el Tocilzumab que se
dirige a la IL-6-

Imagen 3: Opciones famacolgicas para artritis reumatoides y sus dianas farmacolgicas (De Mola, 2015).

IL-6 en la artritis reumatoide

La AR fue una de las primeras enfermedades inflamatorias en que se describi un importante

aumento de la expresin de la IL-6, detectable tanto en el plasma como en el tejido sinovial, por lo
que resulta atractiva como blanco teraputico, debido a las mltiples actividades biolgicas que
posee, como la regulacin de la respuesta inmune, la promocin de la hematopeyesis y la activacin
de osteoclastos, al producirse una elevada cantidad de ests desempean un importante papel en la
patogena ya que inducen el crecimiento del endotelio vascular (FCEV), el cual es un potente factor
angiognico.

Existe un antireceptor de IL-6 denominado , Tocilzumab que permite reducir las concentraciones
de FCEV, que favorece la disminucin de los signos clnicos y sntomas de la artritis El tocilizumab
es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor, que bloquea el receptor
especfico de la IL-6 que es el GP130. (Massardo, 2008).

IL-6
La interleucina-6 (IL-6) es una protena de cuatro hlices de 184 aminocidos. IL-6 es producida
por macrfagos, clulas gliales, queratinocitos o fibroblastos. stos parecen la fuente celular ms
abundante de IL-6 en el estroma de la mdula sea y en la membrana sinovial inflamada (Rose-
John, 2012).
Al unirse IL-6 a su receptor (IL-6R) no se produce ninguna sealizacin, para que esto sea posible
es necesario que se forme el complejo de IL-6 e IL-6R y que este se asocie con la protena gp130
induciendo as su dimerizacin e iniciando la sealizacin intracelular a travs de la ruta JAK /
STAT (Rose-John, 2012).
La subunidad del receptor gp130 no tiene afinidad considerable por IL-6 ni IL-6R de forma separa,
por lo cual, la IL-6 solo puede unirse y estimular las clulas que expresan el IL-6R. Sin embargo, se
ha encontrado que en fluidos corporales como orina y sangre existe una forma soluble de IL-6R,
(sIL-6R).
El sIL-6R se une a IL-6 con una afinidad similar a la IL-6R unida a la membrana. Por lo tanto, el
complejo de IL-6 y sIL-6R tambin provoca la estimulacin de gp130, este proceso se ha
denominado sealizacin trans como se puede observar en la imagen 4.

Imagen 4. IL-6 sealizacin clsica e IL-6 trans-sealizacin (Rose-John S 2012).

Se han realizado investigaciones que prueban que las moleculas de los mandolines pueden inhibir la
unin de la IL-6 con su receptor.
Mecanismo inhibidor de madindolina A (MDL-A)
IL-6 presenta tres sitios de unin topolgicos (sitios I, II y III) y gp130 tiene dos sitios de unin
(sitios 1 y 2); IL-6 primero se une al receptor de IL-6 (IL-6R) en el sitio I, posteriormente IL-6 se
acopla al sitio I de la primera gp130 en el sitio II, formando un complejo trimrico IL-6 / IL-6R /
gp130. El complejo trimrico luego induce la homodimerizacin de gp130 y forma un complejo
hexamrico, activando la cascada de transduccin de seales JAK / STAT.
MDL-A se une a gp130 e inhibe las acciones de IL-6 sin inhibir la formacin del complejo
trimrico. Por lo tanto, el mecanismo de accin de MDL-A implica la unin al sitio 2 de gp130, el
lugar para la unin del sitio III de IL-6, y as queda inhibida la homodimerizacin de gp130, dando
como resultado la inhibicin de la actividad de IL-6, esto se observa en la imagen 5(Omura, 2007).

Imagen 5. Mecanismo inhibidor de madindolina A (Omura, 2007).

Mandolinas

En 1996, Ohmura y colaboradores demostraron que dos metabolitos de Streptomyces nitrosporeus

K93- 0711 inhiben selectivamente el crecimiento de lneas celulares dependientes de IL-6.

La importancia de las madindolinas es su selectividad; inhiben la sealizacin a travs de IL-6 e IL-

11 pero no de IL-2, IL-4, IL-8 o LIF. Se cree que las madindolinas inhiben la sealizacin de
citocinas a travs del receptor gp130 (McComas, 2002).

Dado que la sobreproduccin de IL-6 est asociada, entre otras cosas, con caquexia por cncer,
mieloma mltiple y artritis reumatoide, las madindolinas podran servir como compuestos
farmacuticos iniciales.

Imagen 6. Madindolina A y madindolina B (De izquierda a derecha) (Wan, L., & Tius, M. A. 2007).

Como sucede a veces, el microorganismo dej de producir estos dos metabolitos (madindolinas A y
su estereoismero B). Debido a que estos compuestos han quedado indisponibles, pues
Streptomyces nitrosporeus K93-0711 ha dejado de producir madindolinas, la sntesis qumica
proporciona el nico medio de adquirir material para estudio biolgico (Wan, L., & Tius, M. A.
2007).
Propiedades fsico-qumicas
Nombre IUPAC: (2S) -4-Butil-2 - {[(3aR) -3a-hidroxi-2,3,3a, 8a-tetrahidro-8H-furo [2,3-b]
indol-8-il] metil} -2 , 5-dimetil-4-ciclopenteno-1,3-diona
Frmula molecular: C22H27NO4
Masa promedio: 369.454 Da

Densidad: 1.20.1 g/cm3

Punto de ebullicin: 550.650.0 C a 760 mmHg

Cdigo SMILES:

CCCCC1=C(C)C(=O)[C@](C)(CN2C3OCC[C@@]3(O)c4ccccc24)C1=O

Aspecto fsico: Agujas de color amarillo claro

Soluble en: MeOH, EtOH, CHCl3.

Insoluble en hexano (European Bioinformatics Institute, n,d) (Chemspider, 2017)

Sntesis
Para iniciar una propuesta de sntesis se debe tomar en cuenta que los centros cuaternarios
representan un desafo continuo para la qumica orgnica sinttica, y el centro cuaternario de una
madindolina demuestra ser un obstculo importante. Se han desarrollado varias sntesis. Un
resumen de las estrategias sintticas exitosas que se han empleado aparece en las imgenes 7 y 8.
(Yamamoto D, 2006).

Imagen 7.- Sntesis total de madindolines A (Yamamoto D, 2006).

Imagen 8.- Segunda sntesis total de madindolines B (Yamamoto D, 2006).

Elucidacin estructural
Al realizar y terminar la sntesis de madindolines, su purificacin se hizo por cromatografa
ultrarrpida en columna sobre gel de slice (EtOAc al 30% en hexanos) dando slidos
amarillentos*:
(+) - madindolina A (26 mg, 15% de rendimiento)
(+) - madindolina B (26 mg, 15% de rendimiento)
*La cromatografa en columna ultrarrpida se realiz en gel de slice, malla 200-400 y en Rf
premium, 60 , 40-75 m.
Para confirmar que el producto era el deseado, se les realizaron dos estudios analticos: Resonancia
magntica nuclear 1H y 13C. Los espectros de 1H NMR y 13C NMR se registraron en un Varian Unity
Inova 500 operando a 500 MHz (1H) o 125 MHz (13C) segn sea el caso. (Wan, L., & Tius, M. A. 2007)

Imagen 9.- Espectro de 1H RMN de madindolina A (Wan, L., & Tius, M. A. 2007).
 Imagen 10.- Espectro de C RMN de madindolina A (Wan, L., & Tius, M. A. 2007).

Imagen 11.- Espectro de H RMN de madindolina B (Wan, L., & Tius, M. A. 2007).

Imagen 12.- Espectro de CRMN de madindolina B (Wan, L., & Tius, M. A. 2007).
En 1996, se aislaron de un caldo de cultivo de la bacteria Streptomyces nitrosporeus, alcaloides
indlicos denominados Madindolines A y B. Los cuales resultaron ser inhibidores selectivos de
Interleucina 6, inhibiendo especficamente el crecimiento de la lnea celular MH60 dependiente de
IL-6 (IC50).
La evalucin clnica se ha visto detenida debido a la escasez de Mandindolines, ya que la cepa
bacteriana ha sufrido mutaciones provocando que estas ya no se produzcan. Por ello mismo no ha
sido posible investigar la biosntesis. Hoy en dia los Madindolines se obtienen a travs de sntesis
qumica.

Streptomyces sp.

El gnero Streptomyces, pertenece a la familia Streptomycetaceae y al orden de los

Actinomicetales. Son un grupo de bacterias Gram-positivas, cuyo hbitat natural es el suelo.
Durante muchos aos han sido confundidos con hongos, dado que presentan una morfologa
filamentosa al igual que stos. 14 Se caracterizan por tener un complejo ciclo celular donde tiene
lugar una diferenciacin morfolgica, al ser bacterias filamentosas, miceliares, aerobias, capaces de
utilizar un gran nmero de compuestos orgnicos como fuente de carbono y energa y con un
elevado contenido en guaninas y citosinas en su genoma. Tambin son distinguidas por el tipo de
fragmentacin del micelio vegetativo, la formacin y la configuracin de las cadenas de esporas y la
naturaleza de la superficie de las esporas (Fernndez De Heredia, 1991).

Streptomyces se caracteriza por tener un metabolismo muy variado en el que se sintetizan

sustancias tanto imprescindibles para la supervivencia de la clula, como no necesarias para los
procesos vitales y sin los que el organismo sigue siendo viable (Sanz Lpez De Alda, 2005). Dentro
de su produccin de metabolitos secundarios se encuentran desde anlogos de metabolitos
primarios (aminocidos, nucletidos o polipptidos) hasta antibiticos (ms del 60% de antibiticos
conocidos) y agentes antivirales y antitumorales, entre otros (Fernndez De Heredia, 1991). Las
bacterias del gnero Streptomyces tambin son productoras de gran cantidad de enzimas
extracelulares de gran inters en el sector industrial, entre las que destacan: proteasas, celulasas,
nucleasas, amilasas, lipasas, quitinasas y xilanasas (Sanz Lpez De Alda, 2005).

El ciclo biolgico de Streptomyces comienza con la germinacin de una espora, el micelio

solubiliza los restos orgnicos del medio en el que crece, gracias a las enzimas hidrolticas que
segrega. Esta zona de la colonia se conoce como micelio sustrato. Una vez formado, comienza a
degradarse y estos productos de degradacin sirven de nutrientes para el desarrollo de las hitas
areas (micelio areo). Posteriormente las hitas comienzan a plegarse, se enrollan y subdividen
mediante la formacin de unos septos, dando lugar a las esporas. Cada espora contiene una nica
copia del genoma. Las esporas maduran y adquieren una coloracin griscea y posteriormente se
liberan al medio, cerrando de esta manera el ciclo, y que con las condiciones adecuadas
desarrollarn un nuevo micelio sustrato (Fernndez De Heredia, 1991). La produccin de
metabolitos secundarios, por lo general, coincide con el inicio de la diferenciacin morfolgica, una
vez terminado el desarrollo vegetativo (O. Yashchuk SSM, 2007).

Metodologa y resultados
Se llevaron a cabo cinco modificaciones de la molcula de Madindolin A, por medio de un
programa de Docking molecular, tratando de mejorar su afinidad por el receptor GP130 (receptor de
IL-6).

Molcula Base: Madindolin A

Modificacin 1

Modificacin 2
Modificacin 3

Modificacin 4 Modificacin 5

Imagen 13: Modificaciones estructurales a el Mandolin A

Continuamente se realiz una prueba de Docking con las molculas modificadas como ligandos y
siendo la unidad GP130 el receptor. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Molcula ReRank Score

Molcula base: Madindolin A -89
Modificacin 1 -59
Modificacin 2 -60
Modificacin 3 -81
Modificacin 4 -95
Modificacin 5 -75
Tabla 1. Resultados de mejor afinidad en Rerank Score/

A continuacin, se muestran las interacciones con el receptor GP130:

Imagen 14. Modelo 3D de interaccin de Molcula (Modificacin 4)-receptor GP130

Imagen 15. Interaccin con aminocidos de receptor GP 130

/Anlisis de resultados
A partir de la Mandolin A, se realizaron 5 modificaciones estructurales, las cuales fueron sometidas
a pruebas in silico empleando un programa de Docking Molecular (Molegro Virtual Docker 6.0).
Como diana biolgica se emple la protena GP130 (Cdigo PDB 1BQU), la cual se encuentra
cristalizada con ligandos en los sitios de unin a interleucinas.
En el apartado anterior, se muestran las modificaciones estructurales que fueron realizadas a la
Mandolin A (sustitucin de tomos de oxgeno o hidrgeno por nitrgeno y azufre, adicin de
enlaces vinlicos e introduccin de un grupo tifluorometilo).
Para el estudio in silico, se analiz la afinidad de la Mandolin A por el sitio de unin de la protena
GP130, al igual que la afinidad de las modificaciones estructurales. En la tabla 1, se presentan los
resultados obtenidos, en los cuales se puede observar que la Modificacin 4, obtuvo un score
menor a comparacin de la estructura base. Por otro lado, el resto de las modificaciones obtuvieron
un score mucho menor que dicha estructura, por lo que no son viables para realizar estudios
posteriores.
En la modificacin 4, los tomos de oxgeno del ciclopenteno, fueron sustituidos por tomos de
azufre, los cuales posiblemente mejoren la interaccin con los aminocidos de dicha protena.
Como se puede observar en la imagen 14 (Obtenida de Molegro Visual Docker 6.0), se muestran las
interacciones de los aminocidos con la estructura de la Modificacin 4, entre las cuales se
encuentran puentes de hidrgeno de la Treonina 38 con el oxgeno del anillo tetrahidrofurnico y el
azufre del ciclopenteno. Por otro lado, se presenta una interaccin electrosttica por parte de las
Asparagina 39 con la cadena de pentano unida al anillo tetrahidrofurnico. De igual forma, se
presenta una interaccin electrosttica entre la Alanina 56 con el metilo unido al anillo mencionado
previamente. Se presentan otras interacciones electrostticas con la Treonina 34, Fenilalanina 40,
Glutamina 33 y 37, Prolina 61, Lisina 55 y 57, y con las Arginina 58. Estas interacciones,
posiblemente favorezcan la unin de la Modificacin 4 con la protena GP-130, lo cual puede ser
clave para el desarrollo de otras estructuras que puedan inhibir dicha protena.
El tratamiento anti-receptor IL-6 para la artritis reumatoide, es el denominado Tocilzumab que es un
anticuerpo monoclonal humanizado, sin embargo, los mandolines seran una buena alternativa a una
terapia farmacolgica de orgen sinttico, ya que pueden resultar en un coste de produccin mucho
menor a comparacin de los anticuerpos monoclonales. De igual forma, se mencion durante el
desarrollo del presente trabajo, que, la Madiolin A, se une selectivamente a la protena GP-130, lo
cual puede ser un parteaguas en el desarrollo de posibles tratamientos de la artritis reumatoide.
La sntesis de los mandolines como se leyo en el documento es 100% sntetica debido a que
actualmente el genro Streptomyces, dejo de producir hace ya mucho tiempo este metabolito, debido
a una mutacin genetica de la bacteria, por lo que no se tiene un ruta biosntetica que se tenga
registrada de esta molcula.

Conclusiones
Se lograron disear 5 diferentes molculas usando diferentes estrategias al adicionar nuevos
ligandos a la estructura base, ms tarde fueron analizadas mediante el programa Molegro Virtual
Docker v. 6.0.1 para evaluar su acoplamiento molecular (docking) hacia el receptor GP130, siendo
ste nuestro blanco teraputico pues acta como inhibidor de la interleucina 6 (IL-6).

Como se puede observar en la tabla 1, se eligi usar la puntuacin Rerank para tomar una decisin
con respecto a la afinidad de las molculas de ligando contra el receptor antes mencionado.
Entre menor sea el valor numrico en esta puntuacin, mayor ser la afinidad hacia el receptor, por
ello, a partir de los resultados obtenidos, se puede notar que la modificacin 4 logr tener incluso
mayor afinidad hacia el receptor GP130 con respecto a la madindolina la cual fue la estructura base.
Sera interesante poder seguir investigando y/o proceder a crear una ruta sinttica adecuada para
obtener como producto la modificacin 4, para evaluar as su toxicidad, genotoxicidad y hasta
pruebas in vitro para saber si realmente tiene la actividad biolgica deseada.

A pesar de que la modificacin 4 no es similar al Tocilzumab, , y no est reportada en la literatura

cientfica, posiblemente puede tener un importante potencial farmacolgico y constituye un punto
de partida atractivo para el desarrollo de nuevos frmacos para la enfermedad de artritis reumatoide.
/

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