6-Resistencia A La Insulina

Eduardo Jos Marchioni (2010).
Resistencia a la insulina: un enfoque

integral desde la fisiologa del ejercicio.
Resistencia a la insulina: un enfoque

Fisiologa del ejercicio:

aplicaciones en el campo de la salud y el fitness.
Basado en artculos y tutoria de Carlos Saavedra , MSc.
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Eduardo Jos Marchioni (2010). Resistencia a la insulina: un enfoque
Indice.
Resumen.
Introduccin.
1. Insulina, receptor de insulina y metabolismo de la glucosa, a nivel molecular.
1.1. Aspectos moleculares.
1.1.a. Receptor de insulina.
1.1.b. Fosforilacin del receptor de insulina y seales intracelulares.
1.1.c. Cascada de seales.
1.2. Movimiento intracelular de glucosa a travs de GLUT.
1.3. La insulina sobre el metabolismo de la glucosa.
1.4. Efectos de la insulina sobre el transporte y sntesis de la glucosa.
1.5. La accin del ejercicio sobre la sensibilidad a la insulina.
2. Insulinorresistencia: depsitos de cidos grasos y utilizacin por el msculo
esqueltico.
2.1. Tejido adiposo.
2.2. Actividad de la lipoprotein lipasa.
2.2.a. Otros marcadores: CEPT, TNFalfa, interleucina 6, PAI-I.
2.3. Control de AGL plasmticos.
2.4. Liplisis en el tejido adiposo.
2.5. Lipasa hormono-sensible.
2.6. Reversin de la liplisis.
2.7. Oxidacin y funcin muscular.
2.8. Mitocondrias y tipo de fibras musculares.
2.10. Masa muscular.
3. Presupuestos y condiciones para prevenir y tratar la insulinorresistencia con ejercicio
fsico.
3.1. Recomendaciones prcticas antes del ejercicio.
3.2. Consideraciones sobre el ejercicio en personas con insulinorresistencia.
4. Conclusiones.
5. Bibliografa.
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Resumen.
Numerosos trabajos de investigacin avalan al ejercicio fsico colocndolo en un
sitio fundamental en la teraputica de intervencin para la prevencin y tratamiento de
la resistencia a la insulina, comprobando alterar favorablemente a nivel molecular y
fisiolgico ciertos daos provocados por la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus
no insulino dependiente. Ello se debe a que produce acciones sinrgicas con la insulina
en tejidos sensibles, logrando controlar bajos los niveles de glucosa en sangre.
El ejercicio fsico, entonces, se ha instalado como un notable estmulo para la
regulacin de mltiples procesos metablicos transcripcionales en el msculo
esqueltico. Por ejemplo, las contracciones musculares incrementan la captacin de
glucosa, la perfusin capilar, velocidad de sntesis de glucosa, la sensibilidad a la
insulina, conduce a una remodelacin estructural de las clulas y a una hipertrofia
compensatoria.
En este trabajo nos proponemos analizar: a) los principales aspectos
moleculares, especialmente los mecanismos seal inducidos por la cascada desatada por
el receptor de insulina, por un lado y por las contracciones musculares, por otro; b) la
deposicin de grasas en el organismo y la movilizacin de cidos grasos desde el tejido
adiposo para su utilizacin como fuente de energa, procesos implicados en insulino
resistencia y en estadios incipientes de la diabetes tipo II; c) por ltimo, contextualizar
la informacin cientfica para la confeccin ms adecuada de programas de ejercicios
fsicos, potencialmente beneficiosos en prevencin y tratamiento de la
insulinorresistencia.
Como conclusin destacada, mantener o conseguir calidad en las fibras
musculares, fortalece la posibilidad de llevar a cabo procesos transcripcionales bsicos
que involucran al transportador de insulina. Esto puede obtenerse por medio de
programas individualizados de ejercicios que estimulen en forma suficiente las
adaptaciones de resistencia cclica prolongada y/o de acondicionamiento de fuerza, por
medio de mtodos variables de circuitos, series o repeticiones.
Palabras claves: insulinorresistencia. GLUT 4. Liplisis. Ejercicio fsico.
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INTRODUCCION.
Evidencias actuales siguen fortaleciendo la sentencia que considera al ejercicio
fsico regular potencialmente eficaz para favorecer la sensibilidad a la insulina. Hace
ms de 30 aos se han venido describiendo sus importantes efectos sobre el
metabolismo que provocan aumento en la utilizacin de glucosa, cambios en el
glucgeno y mejoras de la insulino resistencia. Adems, ciertos tipos de actividad fsica
sistemtica promueven adaptaciones bioqumicas que inducen modificaciones a nivel de
transcripcin gentica y sntesis de protenas.
La resistencia a la insulina es la incapacidad de la insulina plasmtica de
producir la respuesta biolgica de transporte de glucosa al msculo esqueltico y tejido
adiposo. Al mismo tiempo se restringe la efectividad para movilizar glucosa en sangre y
de inhibir la produccin heptica de glucosa. (Kahn, C.R , 1978; Ivy, J., 1997).
En la diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulino dependiente) la insulino
resistencia es causada por defectos en el receptor y en las seales de transduccin de la
insulina. Ello puede identificarse en las protenas IRS-1 y en la cascada de PI 3 K, que
se caracteriza por una estimulacin limitada del transportador de glucosa a travs de la
traslocacin de GLUT 4 desde el citosol hacia la membrana plasmtica en las clulas
del msculo esqueltico (Saavedra, C., 2005). En estas condiciones, la disminucin en
la capacidad de respuesta est relacionada con algn defecto en los receptores post-
insulnicos (Kahn, C.R , 1978; Ivy, J., 1997).
Cualquier tratamiento con el ejercicio como prevencin de las enfermedades
crnicas modernas debera apuntar a activar los procesos bsicos de regulacin
metablica. Las protenas bsicas parecen ser la mencionada GLUT 4, para estabilizar y
reestablecer los niveles normales de glucosa sangunea y la AMPK, considerada un
maestro en la regulacin energtica, especialmente en la metabolizacin de cidos
grasos (Booth, F.W.; Carlson, C.J.; Hamilton, M.T., 2000).
Las manifestaciones corrientes de la insulinoresistencia son la hiperinsulinemia
y deterioro de la tolerancia a la glucosa. Aunque no representa un signo de enfermedad,
est asociado con un mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis, hipertensin, diabetes
mellitus no insulino-dependiente. En personas con sobrepeso y obesidad central, se
relaciona con un estado pre-diabtico tipo II, disfuncin endotelial, hiperuricemia y
microalbuminuria. Todas stas alteraciones, forman parte del sndrome metablico, el
cual tiene como denominador comn a la insulino resistencia. (Ivy, J., 1997; Saavedra,
C., 2005)
El sndrome metablico se ha ido convirtiendo en uno de los principales
problemas de salud pblica del siglo XXI. Asociado a un incremento de cinco veces en
la prevalencia de diabetes tipo II y de dos a tres veces a la enfermedad cardiovascular,
se considera que el sndrome metablico es un elemento importante de la epidemia
actual de diabetes y de enfermedad cardiovascular (ECV), de manera que se ha
convertido en un problema de salud pblica relevante en todo el mundo (Zimmet, P.;
Alberti, G.; Serrano Ros, M., 2005; Luciardi, H., 2007; American Diabetes Association,
ADA, 1998).
La Federacin Internacional de Diabetes ha denominado al sndrome metablico
como el conjunto de alteraciones metablicas, constituido por la obesidad de
distribucin central, la disminucin de las concentraciones de colesterol unido a las
lipoprotenas de alta densidad (HDLc), la elevacin de las concentraciones de
triglicridos, el aumento de la tensin arterial, y la hiperglucemia. La definicin integra
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las tradicionales formulaciones del doctor Maran, padre de la endocrinologa

moderna y de Reaven que la caracteriz como sindrome X, aunque no incluy la
obesidad. Para la American Association of Clinical Endocrinology (AACE, 2002), la
insulino resistencia constituye el problema bsico (Expert Committee, 1997; WHO,
1999).
Numerosos trabajos de investigacin avalan al ejercicio colocndolo en un sitio
fundamental en la teraputica de intervencin para la prevencin y tratamiento de la
resistencia a la insulina, comprobando alterar favorablemente el dao de la tolerancia a
la glucosa y de la diabetes mellitus no insulino dependiente (Ivy, 1997). Ello se debe a
que produce acciones sinrgicas con la insulina en tejidos sensibles, logrando controlar
bajos los niveles de glucosa en sangre (McGavock, J.M.; Eves, N.; Mandic, S., 2004).
El ejercicio fsico, entonces, se ha instalado como un precioso estmulo en la
regulacin de mltiples procesos metablicos transcripcionales en el msculo
esqueltico. Por ejemplo, las contracciones musculares incrementan la captacin de
glucosa, la perfusin capilar, velocidad de sntesis de glucosa, la sensibilidad a la
insulina, conduce a una remodelacin estructural de las clulas y a una hipertrofia
compensatoria (Saavedra, C; 2005).
En este trabajo nos proponemos analizar: a) los principales aspectos
moleculares, especialmente los mecanismos seal inducidos por la cascada desatada por
el receptor de insulina, por un lado y por las contracciones musculares, por otro; b) la
deposicin de grasas en el organismo y la movilizacin de cidos grasos desde el tejido
adiposo para su utilizacin como fuente de energa, procesos implicados en insulino
resistencia y en estadios incipientes de la diabetes tipo II; c) por timo, contextualizar la
informacin cientfica para la confeccin ms adecuada de programas de ejercicios
fsicos, potencialmente beneficiosos en prevencin y tratamiento de la
insulinorresistencia.
Modelo Hiptesis.
Basado en un modelo de Ivy (y colaboradores, 1997, modificado), intentamos
comprender los mecanismos por los cuales un estilo de vida sedentario puede causar
resistencia a la insulina y las posteriores respuestas adaptativas que llevan a una
intolerancia a la glucosa y a la diabetes mellitus no insulino dependiente.
Caracterizamos entonces, los individuos de referencia en este trabajo, que estn
genticamente predispuestos a condiciones pre diabticas: 1) la inactividad fsica
provoca un almacenamiento de grasa e hipertrofia de adipocitos, lo cual lleva a una
reduccin en la remocin de AGL (cidos grasos libres) plasmticos. La elevacin de la
concentracin plasmtica de AGL tiene dos efectos adversos principales sobre la
glucosa sangunea; una mayor produccin de glucosa heptica, y una inhibicin en la
remocin de glucosa sangunea. Eventualmente, la mayor necesidad de insulina causa
un dao en las clulas beta del pncreas y una reduccin en la concentracin plasmtica
de insulina. Esto aumenta la resistencia a la insulina y provoca diabetes mellitus. 2) La
inactividad fsica expone un defecto gentico en el msculo esqueltico, el cual genera
una resistencia a la insulina muscular. Esto lleva a un incremento compensador en la
secrecin de insulina en las clulas beta y a una hiperinsulinemia. El aumento en la
hiperinsulinemia causa un mayor almacenamiento de triglicridos e hipertrofia de
adipocitos. Luego, los adipocitos se vuelven resistentes a la insulina, y hay una menor
capacidad de la insulina de remover los AGL plasmticos. Esto provoca un aumento en
la produccin de glucosa heptica y un mayor desarrollo en la resistencia a la insulina.
Circunstancialmente, la mayor dependencia sobre la insulina para controlar la glucosa
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sangunea resulta en un dao en las clulas beta, que agrava esta situacin y provoca
desarrollo de la diabetes mellitus tipo II. (Ivy, J.; 1997).
1. Insulina, receptor de insulina y

metabolismo de la glucosa, a nivel
molecular.
1.1. Aspectos moleculares.
A partir del modelo descripto, empezamos a desmenuzar algunos aspectos
moleculares que nos interesan para entender mejor que las adaptaciones crnicas, a
ciertos tipos de ejercicio, provocan modificaciones bioqumicas induciendo cambios a
nivel de transcripcin gentica y sntesis de protenas (Saavedra, C.; Daz, X.; 2004).
Dado que hemos propuesto una revisin sobre los principales acontecimientos
moleculares implicados en la insulino sensibilidad, nos valemos del conocimiento que
tanto la insulina como el ejercicio fsico, en ciertas dosificaciones, pueden conseguir
efectos semejantes trazando recorridos distintos. De manera que apreciamos, en primer
lugar, la fosforilacin del receptor de insulina y su cascada de reacciones; ms adelante
en el artculo, las implicancias moleculares decisivas para el metabolismo energtico,
generadas por las contracciones musculares.
Las protenas seales son protenas que se encuentran en el citosol de la clula y
se ocupan de incorporar sustancias desde la superficie de la clula y acarrearlas hasta el
ncleo. El mecanismo se dispara cuando algn ligando (como la insulina) se une a su
receptor, presente en la membrana plasmtica de la clula (por ejemplo, el receptor de la
insulina), producindose la activacin del receptor, el cual se transmite a modo de
cascadas por medio de las protenas seales.
Una protena seal activa a otra y sta, a alguna subsiguiente, de manera
sucesiva hasta alcanzar a activar protenas reguladoras de genes en el ncleo
(denominados factores de transcripcin) y as provocar la transcripcin del ADN a
ARNm con la consiguiente sntesis de protenas. La activacin de stas protenas seal
se produce a travs de fosforilacin de distintos aminocidos, generalmente tirosina,
serina o treonina (Kei, S.; Goodyear, J., 2002).
La insulina y la contraccin muscular estimulan la captacin de glucosa a travs
de GLUT 4 por intermedio de protenas seales diferentes, y es posible que esto sea una
de las razones por las cuales el ejercicio fsico est asociado a un mejoramiento en la
homeostasis de la glucosa y en la sensibilidad a la insulina. Ello obedecera a que el
entrenamiento fsico conduce a modificaciones en la expresin y actividad de protenas
clave involucradas en la cascada de sealizacin de la insulina, manifestndose un
incremento en el transporte de glucosa en el msculo esqueltico.
Se sospecha que esos cambios estaran vinculados con una mayor actividad de
varias protenas seal. Las principales, identificadas como MAP Kinasas, AMP K, AKT
estaran relacionadas parcialmente, con un incremento en la actividad transcripcional,
desencadenando cambios en la sntesis de protenas incluyendo GLUT 4 (Ryder, J.W.;
Chibalin, A.V.; Zierath, J.R., 2001; Saavedra, C., 2005).
Los mecanismos de contraccin muscular del ejercicio fsico originan las
cascadas de MAP- kinasa y AMP kinasa. Por otra parte, las isoformas de la protena
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kinasa C (PKC) dependientes del calcio, son seales intermediarias que tambin pueden
ser activadas en respuesta a la actividad muscular. Varias investigaciones sugieren que
la va de la PKC mediada por el ejercicio constituye una seal para el transporte de
glucosa y que una estimulacin persistente, como efecto del ejercicio, puede mediar el
aumento en la sensibilidad a la insulina, transportando glucosa al msculo esqueltico.
En consecuencia, regulan respuestas metablicas y gnico-regulatorias.
A continuacin, pondremos atencin en los procesos moleculares
desencadenados por la insulina, procurando acentuar las derivas de la insulino
sensibilidad y ms adelante, sealaremos las cuestiones bsicas de las reacciones
moleculares de la actividad muscular.
Entonces, el encuadre considerar que la fosforilacin de la subunidad beta del
receptor de insulina, inducido principalmente por la insulina, inicia seales complejas
en cascada al interior de la clula para ejercer los mltiples efectos que le permiten a la
clula su actividad biolgica. Es decir, el metabolismo de la glucosa, la regulacin del
transporte de iones y aminocidos, el metabolismo de lpidos, la sntesis de glucgeno,
la transcripcin gentica, la formacin de ARNm, la sntesis y degradacin de protenas,
as como la sntesis de ADN. Por tanto, una modificacin en cualquiera de las protenas,
iones y enzimas que participan en los relevos de las vas de seales de la insulina
pueden alterar el metabolismo de la glucosa.
Esto dificulta el hallazgo de una sola causa fisiopatolgica como responsable de
la diabetes mellitus tipo II. El trastorno de cualquier seal de comunicacin repercutir
directamente en todo el funcionamiento celular en conjunto. Por eso, se observa que el
mejoramiento en las vas de comunicacin de la insulina por efecto del ejercicio, lleva a
nuevas interpretaciones para los tratamientos de la respuesta a esa hormona (Hernndez-
Valencia, M., 2006).
Las alteraciones a la insulino resistencia pueden estar dadas en algunas de las
siguientes fases: 1) la unin de la insulina a su receptor de membrana, como estamos
destacando; 2) fosforilacin del receptor de insulina; y 3) seal intracelular de insulina.
1.1.a.
El receptor de insulina es una protena tirosina cinasa (o kinasa) que responde a
la unin de un ligando (en este caso insulina) para enlazar iones fosfatos los cuales son
transferidos por el ATP hacia los aminocidos de tirosina del receptor de insulina
localizados en la subunidad beta.
Con algo ms de detalle, sealemos que el receptor de insulina es una
glucoprotena compuesta de dos subunidades alfa y dos beta, enlazadas covalentemente
por puentes disulfuro para formar un complejo htero-tetramero.
Las subunidades alfa con dominio extracelular contienen los sitios de unin para
la insulina, mientras que las subunidades beta, con dominio intracelular (tienen una
pequea porcin extracelular y una regin transmembrana) efectan la activacin de
protenas tirosina cinasa regulada por la insulina (Spaks, L.M.; Xie, H., 2005; Weiss, R.;
Caprio, S., 2005).
Esto provoca que el receptor sufra un cambio conformacional y se active para
enviar seales complejas en cascada al interior de la clula a travs de la actividad de
tirosina cinasa. El proceso se inicia con la autofosforilacin de los sustratos
intracelulares del receptor de insulina para ejercer alguno de los mltiples efectos
biolgicos como el transporte de glucosa al interior de la clula (Patti, M.E.; Kahn,
C.R., 1998). Se recordar al pasar, que la accin de la insulina incluye el metabolismo
de lpidos, sntesis y degradacin de protenas, formacin de ARNm, as como la
sntesis de ADN.
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Volviendo, la insulina que es secretada por las clulas beta del pncreas llega a
travs de la circulacin general a todos los tejidos que contienen receptores de insulina
para responder a su estmulo. As, la insulina se une al receptor en la subunidad alfa,
iniciando el cambio conformacional que moviliza el ATP hacia la subunidad beta
intracelular. La unin del ATP al aminocido lisina activa la fosforilacin del receptor
generando a su vez, la activacin proteica cinasa del receptor, permitiendo la
autofosforilacin de los sustratos proteicos intracelulares que darn continuidad a las
seales de la insulina (Backer, J.M.; Kahn, C.R., 1990; Coppack, s.W.; Chinkes, D.L.;
2005).
A todo esto, existen otras sustancias conocidas como factores de crecimiento
semejantes a la insulina (IGF-1, IGF-2, insulin-like growth factor), que pueden unirse al
receptor de insulina y estimularlo. Es de notar, que aunque tienen poca afinidad con la
subunidad alfa, la unin es posible porque la concentracin circulante de factores de
crecimiento de la insulina es aproximadamente 100 veces mayor que la de insulina, por
lo que existe el potencial suficiente para que los IGF se unan y acten a travs del
receptor de la insulina (Tavare, J.M.; Siddle, K., 1993; De Mets, P.; Urso, B.; 1995).
1.1.b. Fosforilacin del receptor de insulina y seales intracelulares.

Cuando la insulina se une a las subunidades alfa se enciende una actividad
cinasa (kinasa) intrnseca que se encuentra en las subunidades beta, lo que provoca la
fosforilacin de stas subunidades intracelulares (Saavedra, C., 2004).
Una vez que el receptor de insulina se ha autofosforilado se forman sustratos del
receptor que dan continuidad a la cascada intracelular en la va de comunicacin
(Backer, J.M.; Kahn, C.R.; Cahill, D.A., 1990; De Meits, P.; Urso, B., 1995).
Actualmente se reconoce una familia de cuatro sustratos del receptor: IRS-1 (o SRI
sustrato insulino resistencia), IRS-2, IRS-3, IRS-4. Estos sustratos son las primeras
protenas que se modifican al fosforilarse el receptor de insulina por efecto de la
insulina y el factor de crecimiento semejante a la insulina.
La modificacin sufrida por los sustratos del receptor de insulina se debe a la
autofosforilacin de los aminocidos de la tirosina, que sirven como molculas
adhesivas que incrementan la afinidad, con la cual los sustratos del receptor de insulina
se unen a otras molculas de seales. Por consiguiente, cada tirosina autofosforilada se
une a una molcula especfica dentro de las seales de insulina (Bellacosa, A.; Testa,
J.R.; Staal, S.P., 1991).
A travs de stas vas son activados los complejos proteicos formados en varios
puntos de la sealizacin intracelular de la insulina, mecanismo que podra proporcionar
de momento, una explicacin para la diversidad de las seales que enva la insulina.
Despus de la autofosforilacin de los sustratos del receptor de insulina, la
principal va de comunicacin disparada en forma de cascada (por la insulina) es la
activacin de la enzima fosfoinositol 3- cinasa (o fosfatoinositol 3 kinasa, PI-3-K). Esta
cataliza la formacin de fosfoinositol 3,4,5-cinasa que lleva a la activacin de PKB
/AKT y fosfatidilinositol 3,4,5-fosfato cinasa 1.
La activacin de PI-3 cinasa autofosforila al inositol que acta como mensajero
intracelular, ocasionando cambios intracelulares de las protenas, estimulacin del
crecimiento, utilizacin de glucosa por la clula, sntesis de glucgeno, lpidos y
protenas y modulacin de expresin de genes (Kerouz, N.J.; Horsch, D.; Pons, S.;
Kahn, 1997; Horsch, D.; Kahn, R.; 1999) . La fosforilacin de PKB/ATK regula la
cascada de cinasas que estn envueltas en la traduccin de la seal de insulina
responsable de la translocacin de GLUT-4 desde el compartimiento intracelular a la
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membrana, que se fosforila para depositarse como glucgeno y activa tanto el flujo
glucoltico como tambin la va de sntesis de protenas (Cushman, S.; Goodyear, L.
1998; Saavedra, C.; 2005).
1.1.c. Cascada de seales.

La cascada de seales de insulina se conforma de varios pasos que generan y
difunden la seal; es factible que alguno de ellos participe en un defecto molecular de la
accin de la insulina. De hecho pueden advertirse que las fallas de IRS-1 e IRS-2
contribuyen al desarrollo de la insulino resistencia, segn fue demostrado recientemente
en pruebas genticas donde se hall que IRS-2 puede asumir el lugar de IRS-1 cuando
este est ausente. No obstante, la falta de IRS 2 resulta en disminucin de la seal de
insulina y de la secrecin de sta hormona.
A propsito, se encontr en individuos que padecen diabetes tipo II una
reduccin de la expresin y en la fosforilacin de los elementos involucrados en los
primeros pasos de la seal de insulina, tales como IRS, PI-3-cinasa y PKB.
Al trmino de la activacin de toda la va de sealizacin de la insulina, se inicia
el movimiento intracelular de GLUT, lo que finalmente estimula a la molcula
transportadora de glucosa e induce su movilizacin hacia la membrana celular, as como
la unin y fusin de GLUT en la membrana celular (Kandel, E.S.; Hay, N.; 1999;
Hernndez-Valencia; M.; Zrate, A., 2001). Por lo tanto, los GLUT son los mediadores
finales del empleo de glucosa estimulada por insulina bajo circunstancias normales y, a
su vez, sirven como limitantes de su uso.
1.2. Movimiento intracelular de glucosa a travs de GLUT.

En los aos recientes, se han descubierto dos familias de molculas
transportadoras de glucosa a las clulas: los transportadores unidos al sodio, restringidos
al intestino y al rin, que llevan glucosa contra un gradiente de concentracin propia; y
los transportadores de glucosa que facilitan su difusin hacia el interior de la clula por
gradiente de concentracin.
Este ltimo grupo est formado por cinco protenas transmembrana: GLUT 1,
GLUT 2, GLUT 3, GLUT 4, GLUT 5, distribuidas de distinta manera en los tejidos
y realizando diferentes funciones.
En individuos con obesidad y diabetes, la disminucin en el empleo de glucosa
provocado por estmulo de la insulina en el msculo esqueltico, se asocia con un
trastorno en la movilizacin de GLUT de las vesculas intracelulares a la membrana
plasmtica. Como en stas personas la concentracin muscular de GLUT es normal, la
explicacin propuesta para la resistencia a la insulina es que existe un defecto en las
vas de seales de comunicacin de la insulina que regulan la movilizacin de GLUT.
Igualmente es posible atribuirlo a una alteracin en el funcionamiento molecular que
involucra directamente el reclutamiento de GLUT, tanto como su movilizacin hacia la
membrana celular y su fusin con ella.
As, en el msculo esqueltico, msculo cardaco y tejido adiposo, GLUT-4 y
GLUT 1 son las isoformas de la familia de protenas transportadoras que median la
utilizacin de glucosa estimulada por insulina. La deficiencia de GLUT 1 resulta en
retardo del crecimiento, hipotrofia cardaca, disminucin de la esperanza de vida, del
contenido de tejido adiposo y de las concentraciones de triglicridos, cidos grasos
libres y lactato postprandial (Patti, M.E.; Kahn, C.R., 1997; Zrate, A.; Hernndez-
Valencia, M., 1998).
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En el estado de no estimulacin, la isoforma GLUT 4 est localizada

intracelularmente, y es translocada al sarcolema por la accin de la insulina (Heriksen,
E.J.; Bourney, R.E.; Rodnick, K.J.; Koranyi, L.; Permutt, M.A., 1990). La isoforma
menos presente, GLUT 1, parece localizarse principalmente en la membrana
plasmtica donde cumplira un papel en el metabolismo basal, pero no en el transporte
de glucosa estimulado por la insulina.
Est demostrado que el entrenamiento aerbico consigue incrementar la
concentracin de GLUT 4 en el msculo esqueltico de ratas normales, resistentes a la
insulina, y de hombres sedentarios y de mediana edad con intolerancia a la glucosa. En
tanto, no aparece un aumento importante de GLUT 1 producto del entrenamiento
(Phillips, S.M., Han XX; Green, H.J., Bonen, A., 1996; Houmard, J.A.; Shinebarger,
M.H.; Dolan, P.L., 1993; Hughes, V.A.; Fiatarone, M.A.; Fielding, R.A.; Kahn, B.B.,
1993).
El incremento de GLUT 4, al cabo de un programa de ejercicios, se relaciona
significativamente con cierta recuperacin del transporte de glucosa estimulado por la
insulina. Por lo tanto, aumentadas concentraciones de GLUT 4 deberan tener una
influencia positiva sobre la resistencia a la insulina, compensando un defecto en el
transporte de la glucosa. Se aclara al paso, que la resistencia a la insulina asociada a
obesidad y diabetes mellitus tipo II no se debe a una concentracin deficiente de GLUT
4 (Lund, S.; Vestergaad, H.; Andersen, P.H.; Schmitz, O., 1993; Garvey, W.T-; Maianu,
L.; Hancock, J.A., 1992; Ivy, J., 1997).
Aunque la disminucin en la produccin de GLUT no es la causa de resistencia a
la insulina en personas obesas y diabticas, el incremento de las concentraciones de
GLUT en estas condiciones metablicas, pudiera constituir una verdadera ventaja
teraputica, dado que la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina aumentan
por la sobreproduccin de GLUT en msculo y tejido adiposo (Hernndez-Valencia, M.,
2006).
El ejercicio fsico estimula la movilizacin de GLUT hacia la membrana celular
e incrementa la cantidad de molculas transportadoras de glucosa en msculo
esqueltico, ya que las seales mediadoras del reclutamiento de GLUT inducido por el
ejercicio fsico son diferentes a las del reclutamiento inducido por insulina. De manera
tal que la movilizacin de GLUT hacia la membrana celular, inducida por el ejercicio
fsico, se presenta tanto en individuos sanos como en aquellos con diabetes mellitus tipo
II y en sujetos con riesgo a padecer esta enfermedad.
1.3. La insulina sobre el metabolismo de la glucosa.

A nivel heptico, la insulina modula la liberacin de glucosa en estados de
hipoglucemia y la entrada de sta en estados de hiperglucemia. En el ltimo paso, la
insulina activa la glucgeno sintasa (o sintetasa) e inhibe la glucgeno fosforilasa. De
esta manera se facilita el depsito de glucgeno. Personas con diabetes tipo II
experimentan estados de hiperglucemia en ayuno, presentando un aumento de la salida
de glucosa endgena an cuando haya una concentracin plasmtica de insulina normal
o aumentada.
A nivel de los tejidos perifricos la insulino resistencia provoca una disminucin
en la incorporacin de la glucosa a los tejidos. De esta forma, en sujetos con insulino
resistencia, cuando experimentan grados elevados de insulina, se evidencia menor
transporte, fosforilacin y metabolizacin de la glucosa en el interior celular.
10
En pacientes diabticos tipo II se ha visto una reduccin en la sntesis de

glucgeno y de la oxidacin de glucosa; aunque en contrapartida, aumenta la gluclisis
anaerbica.
En el tejido adiposo se advierte una alteracin del metabolismo de la glucosa y
de los lpidos, resultando en una aceleracin de la liplisis y en aumento de la liberacin
de cidos grasos libres (AGL). Lo ltimo ocurre por una prdida del efecto inhibitorio
de la insulina sobre la lipasa hormona sensible (LHS). Mientras, el aumento de los AGL
conduce a una elevada sntesis de VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad) a nivel
heptico, que comienzan a acumularse en hgado y msculo, lo que se correlaciona con
insulino resistencia (adems de aterognesis).
Es por eso que la capacidad oxidativa de lpidos, por parte del msculo, cumple
un rol preponderante en la gnesis de diabetes tipo II, ya que es determinante en el
sistema de balance de lpidos y en la insulino-resistencia. Es as, que en la diabetes tipo
II y en la obesidad, la capacidad metablica del msculo esqueltico est ms
organizada para la reesterificacin que para la oxidacin de los cidos grasos y esto es
consecuencia de una reduccin de la capacidad oxidativa mitocondrial (nos referiremos
a ella ms adelante). De esta manera, se puede decir que una disfuncin mitocondrial
sumada a la insulino resistencia aumenta los depsitos de grasa a nivel muscular.
Deber diferenciarse por ahora, del fenmeno que le permite a los deportistas a
almacenar triglicridos intramusculares, los que utilizan eficientemente en el
entrenamiento como fuente ahorradora de energa glucoltica.
1.4. Efectos de la insulina sobre el transporte o sntesis de la glucosa

En lneas generales, la insulina tiene efectos en el transporte de glucosa muscular
y en la actividad de la glucosa sintetasa (GS). Facilita as, la sntesis de glucgeno a
travs de su accin sobre ambos: en el transporte de glucosa, estimulando la
translocacin de GLUT 4 a la membrana y en la GS, incitando su actividad.
La translocacin de GLUT 4 involucra al receptor de insulina (IRS, sustrato
insulino resistencia) su correspondiente cascada de seales IRS-1, PI-3 K, AKT y PKC,
como primeros pasos en la cascada y a la fosfolipasa D como eslabn secundario
aadido.
La actividad de la GS es regulada alostricamente por glucosa 6P y
covalentemente mediante mltiples fosforilaciones. La insulina aumenta la actividad de
la enzima GS por disminucin en la fosforilacin de s misma. La cascada en que PI-3
K est involucrada en la regulacin de GS a travs de la desaceleracin de GSK3 y
activacin de PP 1 (protena fosfatasa 1) permite la defosforilacin de GS y por
consiguiente, su activacin (Saavedra,C; Daz, X, 2005).
El ejercicio fsico que promueve deplecciones peridicas de glucgeno, ejerce
efectos favorables en el transporte de glucosa y la activacin de glucgeno sintetasa
(GS). Es as, que la activacin de glucgeno sintetasa es mayor en el individuo
entrenado comparada con sedentarios que mantienen los depsitos completos en la
clula muscular.
1.5. La accin del ejercicio sobre la sensibilidad a la insulina.

Los mecanismos de mayor importancia que asumen los programas
intencionados de ejercicio y actividad fsica apuntan a promover las
protenas capaces de involucrarse en los procesos de regulacin metablica .
En ese orden, diversas investigaciones destacan a la AMP-protena kinasa activada
(AMPK) como maestra de la regulacin energtica y a GLUT (en su isoforma) 4, la
11
cual una vez estimulada se transforma en factor capital comprometido en la insulino

sensibilidad, al equilibrar niveles adecuados de glucosa sangunea.
En definitiva, se est aceptando que la AMPK y GLUT 4 constituyen el origen
de las alteraciones metablicas, por ello se deben ocasionar desequilibrios en el medio
intracelular para estimular la actividad de esas molculas a travs del ejercicio, de
manera que puedan ponerse en marcha independientemente de la accin insulnica. De
hecho, la frmaco terapia en pacientes diabticos y para tratar enfermedades
cardiovasculares y metablicas en general, incluye el propsito de influir sobre aquellas
protenas.
La AMPK en reposo es fundamental como reguladora metablica, ya que
participa en la gran mayora de las funciones celulares. En condiciones de ejercicio
fsico, la protena es capaz de coordinarse con diferentes rganos y en el perodo de
recuperacin posterior, es protagonista en variados procesos adaptativos. Por ejemplo,
pone en marcha a la protena cinasa (kinasa), que en el msculo esqueltico inhibe a la
glucgeno sintetasa (GS), haciendo disminuir la sntesis de glucgeno. Tambin influye
sobre la oxidacin de lpidos y sobre ciertas protenas, algunas de ellas, factores de
transcripcin como la PGC, implicada en la biognesis de las mitocondrias.
Con respecto a la accin del ejercicio, parece necesario que sea suficiente en
duracin e intensidad para causar algn grado de vaciamiento de las reservas de
glucgeno, aumentar la concentracin de ADP (por mayor ruptura de ATP) y de creatina
libre (en relacin a la fosfocreatina que se desprende del ATP), y que las contracciones
musculares produzcan cambios agudos del calcio intracelular (Ca), del xido ntrico
(ON), algn grado de isquemia o hipoxia aguda. A su vez, descenso del pH y aumento
de la temperatura muscular. Claramente depender del tipo de fibra muscular reclutado
y el grado de adaptacin al entrenamiento.
Estos factores ofician de mecanismos predisponentes para alcanzar el umbral de
excitacin requerido por la AMPK, que inicia sus acciones ms importantes. Por
ejemplo, para restituir las reservas de glucgeno consumidas en el ejercicio, incita la
translocacin de GLUT 4 como transportador de glucosa y dispara la seal de insulina.
Es clave, entender que la activacin tanto puede depender de la insulina como ser
independiente de ella en el ejercicio, gracias al efecto aumentado del transportador. O
sea, que sujetos diabticos tipo II que ven obstruida la actividad de GLUT 4 al inhibirse
otras protenas de la cascada de insulina, a nivel de PI 3K, por accin de los
triglicridos, pueden con la AMPK, habilitar al transportador de glucosa y oxidar cidos
grasos.
Sobre la oxidacin de cidos grasos, la AMPK es capaz de hacer decrecer a la
malonil CoA, vinculada a la sntesis y esterificacin de lpidos. Al bajar esos niveles,
habilita al transportador carnitn palmitoil transferasa 1 (CPT-1) que facilita la entrada
de cidos grasos a las mitocondrias.
Ciertos factores son observados por su incidencia en los mecanismos eficientes
de AMPK y GLUT 4 en respuesta al ejercicio. Mencionaremos en esta parte a la leptina,
factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleucina -6 (IL-6), calcioneurina y factores
de transcripcin PGC y receptores activados de proliferacin peroxisoma (PPAR).
Cuando nos refiramos al tejido adiposo, volveremos a poner la lupa sobre algunos de
ellos.
La incidencia de la leptina como coadyuvante de la activacin de la AMPK
puede hallarse menguada en cuanto bioactividad en obesidad o determinada distribucin
abdominal de grasa y pobre calidad oxidativa del tejido muscular. El sobrepeso ms
sedentarismo crea un marco de circunstancias desfavorables instalando lo que da en
12
llamar leptina resistencia. Esas adversidades impiden una ptima estimulacin de

AMPK, en consecuencia, resultan alterarados los niveles de malonil CoA (con lo que
inhibe la carnitina que transporta cidos grasos a la mitocondria), se forman ms
triglicridos dentro del msculo y se bloquea la cascada de seales de la insulina, al
punto de decrecer la translocacin y transporte GLUT 4. O sea, eventos propios de la
insulino resistencia.
La proten kinasa es activada por la AMPK. La proten quinasa C, es un
miembro de la familia de enzimas, capaces de fosforilar las protenas responsables de la
transduccin de seales intracelulares. La MAP K es una protena kinasa activada por
mitgenos y acta como protena seal, participa en la captacin de glucosa, sntesis de
glucgeno, transcripcin y regulacin gentica, sntesis de protenas e hipertrofia
muscular. Los mitgenos son inductores de proliferacin y diferenciacin celular como
insulina, IGF-1, AMP Kinasa, Akt, GSK3 y P70S6K.
La protena kinasa B, Akt es una serina/treonina kinasa activada por varios
factores de crecimiento de manera dependiente e independiente de PI 3-K. Se sospecha
que el ejercicio puede activarla y utilizarla como seal en la sntesis y restitucin de
glucgeno, contribuyendo a la sensibilidad insulnica y regulacin y transcripcin de
genes y sntesis proteicas musculares.
Deben mencionarse aqu brevemente factores proinflamatorios como TNFalfa e
interleucina -6, relacionados con la adiposidad abdominal. Ms all de las acciones en
cuanto citocinas en el tejido adiposo que acompaan el aumento de riesgo en sindromes
metablicos, comenz a analizarse la interleucina -6 como miokina (miocina). Es as
que en el msculo esqueltico sometido a ejercitacin intensa, la IL -6 aumenta entre
20-30 veces, esto inhibe la secrecin de TNFalfa, en tejido adiposo, convirtindose en
factor de proteccin, estimulante de liplisis y antiinflamatorio.
La novedad que permite empezar a estudiar la IL -6 como miokina, adjudica al
tejido muscular propiedadades endocrinas abriendo una amplia perspectiva de prximos
hallazgos con el avance de la biologa molecular aplicada al metabolismo.
La adiponectina, es otra citocina que interesa por su accin reguladora endocrina
y metablica, al estimular factores de transcripcin. Su influencia sobre el metabolismo
del ADN mitocondrial y biognesis se traduce en mayor actividad enzimtica oxidativa
y densidad de la organela. En modelos animales, De Fronzo (1978) y Ravussin (1986-
1988) le adjudican mayor capacidad para oxidar el cido graso palmitato y de la
actividad de la citrato sintetasa, que favorece la funcin enzimtica oxidativa (Saavedra,
C., 2005).
En torno al calcio, potente sealizador, destacamos su relacin con ciertas
protenas establecidas tambin como seales de regulacin metablica. La calmodulina,
es una protena del citosol que se une en forma reversible al calcio, modula enzimas y
cumple un rol bsico en las seales celulares. La calcioneurina reacciona a los cambios
de concentracin intracelular de calcio, lo que es posible por medio de contracciones
musculares de media a alta intensidad. Su despliegue la relaciona con la molcula
mioestatina que interviene en la regulacin catablica y anablica muscular. Ambas
estimulan a la calcioneurina protena kinasa (CaMK) que se responsabiliza de la
biognesis mitocondrial, junto a otros eventos, altera el equilibrio intracelular haciendo
que se disparen factores de transcripcin como los receptores de proliferacin activados
peroxisomas PPAR. El coactivador PPAR junto a las formas PPAR delta y PPAR
gamma, estimulan sntesis de protenas de las mitocondrias, asimismo, GLUT 4 (en
tejido adiposo y muscular).
13
En ese esquema, el tambin enunciado factor de transcripcin PGC,

fundamental en la biognesis mitocondrial, interviene en el mantenimiento de la
estructura histoqumica de la clula y de su funcin. Puede ser incitada por diferentes
mecanismos, pero el ms efectivo es el ejercicio fsico.
2. Insulinorresistencia: depsitos de cidos grasos y utilizacin

por el msculo esqueltico.
2.1. Tejido adiposo.
Un peso excesivo o la variabilidad en el peso corporal estn asociados con
distintas patologas (Sjstrom, L., 1992). Se ha postulado que el descenso de slo 10
kilos en un paciente con diabetes tipo II, puede hacerle recuperar el tercio de longevidad
que estadsticamente se menciona como perdido a causa del desarrollo en ese tipo de
desorden metablico (Goldstein, D.J., 1992). A partir de estas consideraciones nos
proponemos un enfoque multifactorial del tejido adiposo con el fin de comprender
mejor su relacin con la insulino resistencia.
Para quien incorpora sobrepeso la insulino resistencia es probablemente la
derivacin de preocupacin ms prxima, dado que frecuentemente degenera en una
serie de trastornos metablicos y endoteliales relacionados con las enfermedades
vasculares coronarias.
Mientras que el aumento de peso incrementa, la produccin de citocinas y cidos
grasos libres con efectos sobre la insulina hace descender la sensibilidad a su accin y a
ello continan alteraciones de las paredes y tono vascular, y en el metabolismo de
glcidos y lpidos (Rodrguez Scull, L.E., 2004).
En humanos, el tejido adiposo ocupa entre el 10 y el 25% de todo el peso
corporal. Mucho de esa fraccin est localizada subcutneamente y alrededor de los
rganos abdominales, pero pequeos depsitos estn localizados entre los msculos
esquelticos (Bulow, J., 1987). Desde la fisiologa del ejercicio nos importa
particularmente cmo se produce la tasa de movilizacin de cidos grasos libres (AGL)
desde el tejido adiposo, no slo atendiendo a la tasa de liplisis, sino tambin la
capacidad de transporte de AGL por parte del plasma y cul es la tasa de
reesterificacin de AGL por parte del adipocito (Turcotte, L.P; Richter, E.A.; Kiens, B).
En algunos grupos poblacionales se ha estudiado que la grasa visceral es un
predictor de diabetes mellitus tipo II, de forma mucho ms ntida que la grasa
subcutnea o que el ndice masa corporal (IMC), as como una asociacin del aumento
de esta grasa con el descenso de HDL (colesterol de alta densidad) y el incremento de
triglicridos. Sin embargo, no es tan fuerte ni tan clara la relacin entre grasa visceral y
variaciones de las LDL (colesterol de baja densidad, Oria, E.; Lafita, J.; Petrina,, E.;
Argelles, I, 2002; OMS, 1995, Vzquez, C., 1999; Kuller, L.H., 2001; Sjostrm, L.,
1993).
Varios trabajos recientes sealan una favorable o mejor correlacin de la grasa
visceral con el permetro de la cintura (medido en la horizontal que pasa por la distancia
media entre la ltima costilla y el borde ilaco superior), que sera una de las variables
ms importantes en la estimacin de la mortalidad coronaria, para un grupo poblacional.
El 90% de la variacin del permetro de cintura se atribuye a la modificacin de la grasa
(corporal total, subcutnea y abdominal profunda), mientras estos cambios no son
lineales en el ndice cintura/cadera.
No obstante, debe aclararse que se trata de un instrumento relativamente general
en cuanto referencia al estado de salud. Es insensible para distinguir entre masa grasa y
14
masa no grasa. La proporcin del aumento en depsitos y tejido de grasa muestra gran
variabilidad interindividual (Sjostrm, L., 1992)
Diferentes instituciones americanas (incluso la WHO en su Report of the World
Health Organization Consultation of Obesity, 1997) establecieron que la circunferencia
de cintura que supere 102 centmetros en varones y 88 en mujeres sirve para identificar
el componente ponderal del sndrome metablico como marcador de riesgo
cardiovascular. Luego se ha ido ajustando, de manera que cada poblacin debe tener sus
propios marcadores. Tambin se constata que la grasa del tronco total sera mejor
marcador de la resistencia insulnica que la grasa abdominal (Kuller, L.H., 2001).
En sobrepeso, especialmente en grados incipientes moderados de obesidad, las
relaciones halladas entre IMC y morbi-mortalidad cardiovascular en varios grupos de
poblacin, son inconstantes, al igual que la incidencia y prevalencia de diabetes e
hipertensin arterial (Oria, E., 2002; Waschenberg, B.L., 2000).
En general, se han encontrado relaciones ms fuertes con factores de riesgo
cardiovascular y cantidad de grasa intraabominal que con la grasa total o el valor de
IMC. Por ejemplo, el sobrepeso no se suele considerar como un factor de riesgo de
accidente cerebrovascular, pero varios estudios s muestran relacin con la grasa
intraabdominal.
De la misma forma, la llamada trada metablica (consta de incremento de la
insulina, Apo B-100 y de las LDL colesterol, pequeas y densas en el plasma), est
claramente asociada a la formacin y progresin de los ateromas, relacionndose
tambin a la grasa visceral, especialmente en raza blanca (Desprs, J.P.; Coullard, C.;
Gagnon, J., Bergeron, J., 2000).
A todo esto, remarquemos que las evaluaciones superficiales de este tipo
(permetro de cintura) son slo tiles en cortes poblacionales, dado que no distinguen
masa grasa-adiposidad y masa magra, tampoco orienta sobre la distribucin fraccional,
que es mejor ndice de patologas. Con el permetro o el IMC, nicamente tenemos una
clasificacin de obesidad preliminar, que sabemos, se asocia a enfermedades como la
hipertensin, ateroesclerosis, enfermedad cardio coronaria, insuficiencia cardaca
congestiva, diabetes tipo II, osteoartritis, algunas formas de cncer, enfermedades que
afectan riones e hgado. (Krotkiewski, M.; Bjorntop, P., 1986; Desprs, J.P.; Coullard,
C.; Gagnon, J.; Bergeron, 2000)
Con ms atencin, la grasa abdominal puede dividirse en subcutnea e
intraabdominal y sta ltima en retroperitoneal (aproximadamente 25%) y visceral o
intraperitoneal (75% restante) (Sjstrom, L.V., 1993). Esta grasa visceral aumenta con la
edad en ambos sexos, especialmente y de forma acelerada en mujeres postmenopusicas
y su incremento se asocia a la elevacin de triglicridos, factor inhibidor del activador
del plasmingeno (PAI-1), LDL pequeas y densas y protena C reactiva (PCR), junto a
la reduccin de HDL (sobre todo HDL 2c) (Kuller, L.H., 2001).
En definitiva, puede ser necesaria una evaluacin general de la adiposidad con
algn mtodo antropomtrico validado (sumatoria de pliegues, fraccionamiento del
tejido adiposo, por ejemplo, entre los ms accesibles) ya que aporta informacin
complementaria al peso corporal, IMC o permetro de cintura. Especialmente para
monitorear y controlar longitudinalmente el impacto o xito de ciertas intervenciones o
tratamientos.
El adipocito es el determinante del sobrepeso y obesidad por ser el almacn por
excelencia de la grasa y por su condicin de rgano secretor de sustancias con efectos
bioqumicos importantes. La cercana de los adipocitos del abdomen al sistema portal,
hacia donde derivan las sustancias producidas por ste y de ah al hgado y a la
15
circulacin general, hacen especialmente peligroso su crecimiento (Fruhbeck, G.,

Gmez-Ambrosi, J.; Muruzabal, F.G.; Burrel, M.A., 2001).
2.2. Actividad de la lipoproteinlipasa.

Analizamos ahora la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) tisular. La LPL est
relacionada con la liberacin de los productos de los quilomicrones y VLDL a los
adipocitos. Estimando que la mayora de los triglicridos almacenados proceden de las
lipoproteinas plasmticas, la distribucin de esta enzima en el endotelio vascular
pudiera ser un mecanismo regulador importante en el depsito de lpidos, como ocurre
en la diferente distribucin de la grasa subcutnea entre sexos (Reaven, G.M., 1991).
En varones se evidenci un mayor depsito de triglicridos en el tejido graso
visceral, con una pobre asociacin en la actividad LPL, por lo que se supone influyen
otros factores. Podra intervenir en este caso, la accin de la protena estimuladora de la
acilacin, a su vez un potente estimulante de la reesterificacin y sntesis de
triglicridos, con efecto insulnico, cuyo rol garantizara que la sntesis de triglicridos
sea bastante rpida para impedir la acumulacin de cidos grasos libres mientras se
produce la liplisis (Sniderman, A.D.; Julien, P., 1995).
En la obesidad hay una menor respuesta a la actividad insulnica sobre la LPL.
La prdida de peso corporal puede hacer recuperar ese efecto, aunque se ha propuesto el
funcionamiento de un set-point en el adipocito, que evita una reduccin excesiva o el
procedimiento de una distinta regulacin gentica en estas personas (Kern, P.A.; Ong,
J.M.; Saffar, B.; Carty, J., 1990).
El tejido adiposo no es un mero receptor pasivo de estmulos humorales y
neuronales, ya que es capaz de secretar diversas sustancias, comportndose como un
autntico rgano endocrino, paracrino y autocrino. Desde la patologa, este concepto y
su comportamiento, segn localizacin en los diversos territorios del organismo, van a
ser de gran importancia en la comprensin de algunas de las situaciones de
comorbilidad que suelen asociarse a los distintos tipos de obesidad (Klissebath, A.H.,
1997; Oria, E., 2002).
El aumento de la actividad enzimtica lipoproteinlipasa y el metabolito del
factor C3a del complemento (protena estimuladora de la acilacin), predisponen a un
aumento del depsito graso visceral, lo que provoca un flujo elevado de cidos grasos
libres hacia el hgado, a diferencia del tejido adiposo subcutneo, cuyos cidos grasos
libres se orientan hacia tejidos perifricos.
2.2.a. Otros marcadores: CEPT, TNFa, interleucina -6, PAI-1.

El metabolismo lipdico todava se hace algo ms complejo, por la elevada
secrecin de la protena de transferencia de steres de colesterol (CEPT), en el tejido
graso abdominal. La actividad de la CEPT est muy elevada en la obesidad central,
correlacionndose negativamente con niveles de insulinemia y glucemia (resistencia
insulnica), lo que contribuira al poder aterognico de la obesidad central (Dullart, R.P.;
Sluiter, W.J.; Dikkesche, L.D., 1994).
En el tejido adiposo se producen citocinas como el ya mencionado- factor de
necrosis tumoral alfa (TNFalfa), que correlacionan negativamente con la actividad LPL,
disminuyendo la expresin de GLUT 4 y activando la lipasa hormono-sensible, que se
comporta como un autntico adipostato, limitando la incorporacin de triglicridos al
adipocito.
En el tejido adiposo visceral, el TNFalfa induce la sntesis de interleucina-6, que
puede actuar desde un punto de vista endocrino estimulando el eje hipotlamo-hipfiso-
16
adrenal, as como directamente sobre la glndula suprarrenal (con incremento de la

sntesis de cortisol). En la obesidad visceral existe un aumento del metabolismo del
cortisol y de la liberacin de triglicridos, favorecidos por esta interleucina 6 (Path, G.;
Borstein, S.R., 1997; Nomogaki, K.; Fuller, G.M.; Fuentes, N.L., 1995).
A propsito de la interleucina -6, acotemos que tiene estrecha relacin con el
IMC. Un tercio de ella se produce en el tejido adiposo y la grasa visceral sintetiza tres
veces ms cantidad que la subcutnea. En el tejido adiposo es producida no slo por el
adipocito sino tambin por clulas inmunes, estroma vascular, endotelio y los
monocitos. Al provenir en mayor medida de la grasa visceral es importante en sus
efectos. Disminuye la produccin de LPL, enzima encargada de la hidrlisis de
triglicridos y de quilomicrones en las membranas celulares, para permitir la entrada a
la clula de sus productos, glicerol y cidos grasos libres (AGL) y aumenta la secrecin
heptica de triglicridos. Estas acciones, contribuyen a la hipertrigliceridemia de los
obesos y a las complicaciones de la enfermedad.
La interleucina -6 es adems, un intermediario del factor de necrosis tumoral
alfa, siendo capaz de aumentar su produccin hasta 60 veces (Jones, S.A.; Horiuchi, S.;
Topley, N.; Yamamoto, N., 2001; Yudkin, J.S.; Kumari, M.; Humphries, S.E.;
Mohamed-Ali, V., 2000). Los FNTalfa son producidos por los macrfagos del tejido
adiposo, expresan su ARNm y esta expresin es mayor en el tejido subcutneo que en el
visceral. La cantidad total producida est bien relacionada con la adiposidad corporal y
la hiperinsulinemia (Rodrguez Scull, L.E., 2004).
Estos defectos son el resultado de trastornos en el sistema de seales de insulina,
ya que la afinidad con su receptor, la fosforilacin de sus sustratos de los receptores de
insulina y la actividad de la tirosina kinasa, necesarias para la accin insulnica, se
hallan disminuidos en la obesidad (Virkamki, A.; Ueki, K.; Kahn, R.C., 1999). Ello
genera consecuencias directas negativas en el principal transportador de glucosa, GLUT
4.
Se ignora el mecanismo preciso por el cual la obesidad central afecta
adversamente a la accin de la insulina y la tolerancia a la glucosa. Es probable que una
sobreproduccin de sustancias similares a hormonas, tales como el mencionado factor
de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) a partir de estos adipocitos altamente activos,
distorsione el sistema. Se observ que un exceso de TNFalfa deprime la expresin del
gen responsable de producir el transportador de glucosa insulina-regulable GLUT 4, y
de inhibir la actividad de la tirosina-kinasa del receptor de la insulina (Calles-Escandon,
J.; Mirza, S.A.; Sobel, B.E.; Schneider, D.J., 1998).
En condiciones de obesidad central, se aprecia un aumento del acmulo de
triglicridos en tejido muscular, que correlaciona con el grado de resistencia insulnica,
demostrndose en el msculo el fenmeno denominado mecanismo Randle o
inflexibilidad metablica. El msculo sano tiene una habilidad que le permite cambiar
el sustrato de oxidacin (predominan los lpidos en ayuno y glucosa en el estado
postprandial). Esta capacidad se pierde en la resistencia insulnica con una disminucin
en la oxidacin lipdica en situacin de ayuno, que puede ser el origen del depsito
lipdico con el mantenimiento de la oxidacin de lpidos en el estado postprandial en
lugar de glucosa.
La competencia por la glucosa como fuente de energa, dada en estos cuadros,
conduce a la hiperglucemia, con ello desciende la captacin de glucosa dependiente de
la insulina. Se menciona entonces, la situacin llamada toxicidad de la glucosa
estimulada por los AGL, donde la oxidacin de glucosa es desviada a las vas de las
hexosas, al trmino de la cual se forma glucosamina 6, el fosfato y otras hexosas que
17
son capaces de distorsionar el sistema de seales de la insulina (Bergman, R.M., 2000;

Evans, J.L.; Goldfing, I.D.; Maddux, B.A.; Grodsky, G.M., 2003).
Esta alteracin del metabolismo glcido tiene asimismo, derivaciones directas en
el procesamiento de lpidos. El incremento de la adiposidad trae aparejada una serie de
anormalidades que afectan la sensibilidad a la insulina. El aumento de los cidos grasos
libres que acompaan al crecimiento del tejido adiposo transforma el sistema de seales
de la insulina y su transporte (Sniderman, A.D., 1995). De igual manera, favorecen la
secrecin de insulina estimulada por la glucosa a corto plazo y largo plazo,
coadyuvando a la hiperinsulinemia tpica del estado de resistencia a la insulina.
Estos aspectos mejoran en parte tras la prdida de peso corporal total, lo que
involucra implcitamente la disminucin del depsito lipdico muscular.
El tejido adiposo, adems del hgado, es una fuente importante de sntesis de
angiotensingeno, con produccin local elevada de angiotensina II. El nivel de
angiotensingeno en tejido graso visceral es alrededor del doble del existente en reas
subcutneas de depsito graso. Este aspecto podra justificar, en parte, la hipertensin
arterial que se aprecia frecuentementemente asociada a las situaciones de obesidad
central (Karlsson, C.; Lindell, K.; Ottoson, M., 1998).
El inhibidor del activador del plasmingeno 1 (PAI-1) es un regulador principal
del sistema fibrinoltico que se sintetiza en hepatocitos, plaquetas, endotelio, clulas
musculares y tambin en adipocitos. De nuevo, la capacidad de sntesis del rea grasa
visceral es superior a la subcutnea, lo que explicara la mayor predisposicin
trombtica de la obesidad abdominal. As, en mujeres premenopusicas, cuya grasa
visceral se ha medido por tomografa axial, explica el 28% de las variaciones del PAI-1
y se muestra una clara correlacin de ella con el resto de marcadores del sndrome de
resistencia insulnica (Oria, E, 2002; Karlsson, C., 1998).
2.3. Control de AGL plasmticos.

La insulina ejerce una accin supresora sobre la liberacin de cidos grasos. La
incapacidad de la insulina para regular de modo efectivo la concentracin de cidos
grasos plasmticos aparentemente se debe a una disminucin en la supresin insulnica
de la liberacin de cidos grasos del tejido adiposo (Nestel, P.L.; Ishikawa, T.; Goldrick,
R.B., 1978). La liberacin de cidos grasos depende tanto de la tasa de liplisis como de
la tasa de reesterificacion de triglicridos.
Por lo tanto, la capacidad de la insulina de estimular el transporte de glucosa en
sangre puede ser limitante de la reesterificacin de los cidos grasos y de inhibir la
lipasa hormono-sensible (la cual controla la liplisis). Ello debe estar involucrado en
personas con intolerancia a la glucosa.
La hipertrofia de los adipocitos, caracterstico en el desarrollo de la obesidad,
instancia muy relacionada con la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus tipo II,
podra ser la causa de la menor efectividad de la insulina para estimular el transporte de
glucosa e inhibir la lipasa HS.
La posibilidad que el ejercicio fsico reduzca el tamao de los adipocitos
contribuye a afrontar la cuestin y regular mejor la concentracin de glucosa
plasmtica, aunque se ignora si se puede modular la capacidad de la insulina en
controlar la concentracin plasmtica de AGL (Craig, B.W.; Hammons, G.T.;
Garthwaite, S.M.; Jarett, L.; Holloszy, J.O. , 1981; Craig, B.W.; Thompson, K.;
Holloszy, J.O. , 1983; Ivy, J., 1997).
2.4. Liplisis en el tejido adiposo.
18
La movilizacin de los cidos grasos libres y glicerol del tejido adiposo es un

proceso de regulacin compleja, dependiendo fundamentalmente de los sistemas
nervioso simptico y endocrino. Las catecolaminas son los reguladores ms potentes
mediante su accin estimuladora de los receptores beta 1 y beta 2 e inhibidora de los
alfa 2 (Fain, J.N., Garca-Sinz, J.A., 1983). Tambin existe un gen (que codifica otro
estimulador beta 3), sobre todo en el tejido graso visceral, que est presente en reas de
depsito graso subcutneo (Enocksson, S.; Shimizu, M., 1995).
Adems, hay que resaltar la actividad de la LHS, como primer mecanismo que
facilita la movilizacin de depsitos de cidos grasos, junto a los transportadores del
endotelio adiposo y para atravesar la membrana plasmtica y muscular, como lo hace la
LPL.
En tanto, la principal actividad inhibidora de la liplisis se lleva a cabo mediante
los sistemas insulina/receptor de insulina y adenosina/receptor de adenosina
(Bonadonna, R.; Bonora, E., 1997).
Los adipocitos de la grasa visceral son ms sensibles que los de otras
localizaciones al estmulo lipoltico de las catecolaminas, tanto por sus receptores beta 1
y beta 2 como por los beta 3. Simultneamente la sensibilidad a los estmulos
inhibidores (alfa 2, adenosina y sobre todo insulina) est disminuida. Este patrn de
respuesta del adipocito visceral se mantiene en el individuo obeso, en el que el aumento
de actividad beta 3 puede condicionar un aumento en la liberacin de cidos grasos
libres al sistema venoso portal (con aumento de sntesis de VLDL y disminucin del
aclaramiento de insulina por el hgado, aspectos bsicos de la hiperinsulinemia,
dislipoproteinemia e intolerancia glucdica).
Es as, que la liplisis del tejido adiposo est bajo regulacin hormonal,
comenzando por la estimulacin adrenrgica. A propsito, en adipocitos aislados de
ratas se ha identificado que las catecolaminas, glucagn, hormona de crecimiento,
hormona adrenocorticotrofina y varias hormonas de la pituitaria e intestinos,
incrementan la tasa lipoltica. En adipocitos humanos slo las catecolaminas, hormona
tiroideo estimulante y hormona paratiroides son conocidas consistentemente como
estimuladoras de la liplisis. Porque nicamente las catecolaminas pueden estimular
efectivamente la liplisis en concentraciones fisiolgicas; ellas parecen ser las ms
importantes incitadoras de la liplisis en tejido adiposo in vivo (Turcotte, L.P.; Richter,
A.; Kiens, B., 1995).
Entonces, el tejido adiposo humano, por las catecolaminas, tanto sea por sus
receptores alfa 2 adrenrgicas inhibidores como por los beta 1 adrenrgicos, estimulan
los efectos de la tasa de liplisis; ambos receptores hacen viable la ruta de cambios en la
actividad de la adenilato ciclasa y de la produccin de AMPc. Del mismo modo, se ha
visto en ratas y en humanos, que la insulina es la hormona ms potente inhibidora de la
liplisis (Fain, J.N.; Garca-Sinz, J.A., 1983; Turcotte, L.).
Los cambios esenciales promovidos por las hormonas conducen al incremento
de la liplisis en todo el cuerpo durante el ejercicio y aumentan la estimulacin
simpatoadrenal beta-adrenrgica y decrecen los niveles de insulina circulantes (Galbo,
H., 1983). En humanos, mecanismos inhibidores de la alfa 2-adrenrgica modulan la
liplisis en reposo, mientras que mecanismos de estimulacin de beta1-adrenrgica son
predominantes durante el ejercicio.
En estudios realizados sobre biopsias de tejido graso visceral abdominal se ha
demostrado que no existen diferencias entre ambos sexos, en cuanto a la sensibilidad de
los receptores beta 1 y beta 2, pero s en la actividad beta 3 (12 veces mayor en varones)
19
y la actividad antilipoltica alfa 2 (17 veces ms baja en varones ) (Lnqvist, F.; Thorne,
A.; Large, V., 1997).
Como nos referimos bajo el subttulo Tejido adiposo, los cidos grasos son
continuamente movilizados por liplisis (hidrlisis de triglicridos), proceso que debe
ser iniciado por el sistema nervioso simptico.
Un primer paso en el proceso de movilizacin de lpidos desde los adipocitos es
la transferencia de triglicridos desde la gotita principal de lpidos hasta el sitio de
descomposicin enzimtica en el citoplasma del adipocito. Probablemente este no es un
factor tasa-limitante (Bllow, J. , 1982; Jeukendrup, A.; Saris, W.H.;Wagenmakers,
J.M, 1999).
El segundo paso de la movilizacin de cidos grasos, produce la descomposicin
enzimtica de triglicridos en el citoplasma. Los cidos grasos en el exterior o la
posicin beta de los triglicridos hacen que sean hidrolizados por la accin de la lipasa
hormono-sensible (LHS). Esta enzima est sujeta a la regulacin hormonal, tal como se
apunt al principio. El monoacilglicerol remanente (glicerol con un cido graso en la
posicin alfa interior) es pues, hidrolizado por la enzima ms activa, la
monoacilglicerol lipasa.
El glicerol no puede ser reutilizado por el adipocito para formar nuevos
triglicridos, ya que la enzima glicerol kinasa solo est presente en muy bajas
concentraciones o an ausente en el tejido adiposo (y muscular). El glicerol es una
pequea molcula soluble en agua que puede difundirse fcilmente a travs de la
membrana celular dentro de la sangre. Por esta razn la aparicin de glicerol en la
sangre generalmente es empleada como medicin de liplisis (de todo el cuerpo). Los
estudios con marcadores generalmente asumen que alguno de los cidos grasos y todo el
glicerol formado por liplisis en el citoplasma se difundir fuera del adipocito en la
circulacin (Robinson, J.; Newsholme, F.A.; en Jeukendrup, A., 1999).
2.5. Lipasa hormono-sensible.

La tasa de liplisis es ampliamente dependiente de la activacin de la lipasa
hormono-sensible (LHS). La regulacin de la actividad de esta enzima es de
importancia primaria para la movilizacin de cidos grasos desde el tejido adiposo,
aunque requiere de diversos factores inhibitorios y estimulantes. El sistema simptico y
las concentraciones de epinefrina circulante parecen ser los mayores factores
estimulantes, y la insulina probablemente es la mayor hormona contrarreguladora.
Holloszy, J.O.; Coyle, E.F., 1984; Galbo, H.; Richter, E.A.; Holst, J.J. Christensen, N.J.,
1977).
Entonces, la tasa de liplisis del tejido adiposo es controlado por el sistema
triglicerol lipasa hormona sensible (LHS), el cual hidroliza el enlace de ster-glicerol de
los triacilglicridos dentro de los AGL y glicerol (Yeaman, S.J., 1990).
La LHS es un polipptido con 84 Kda, que en ensayos in vivo es capaz de
completar la hidrolizacin de trigliceridos en AGL y glicerol, aunque normalmente la
enzima tiene un marcador especfico, slo para el enlace de ster localizado en las
posiciones 1 y 3. En tanto, la lipasa monoacilglicerol es responsable de mantener la
hidrlisis del enlace ster en posicin 2 (Fredikson, G.; Tornqvist, H.; Belfrage, P.,
1986).
Se vio experimentalmente, in vivo, que la accin de ambas enzimas, tanto la
LHS como la lipasa monoacilglicerol son requeridas para completar la hidrlisis de
triacilglicridos. Tambin existe una enzima lipasa diacilglicrido, pero sus acciones no
son necesarias para completar hidrlisis de triacilglicridos.
20
En determinados momentos, la hidrlisis por LHS del enlace ster primario de

sustratos acilglicridos conducen a una acumulacin de monoacilglicrido, que es el
paso-tasa limitante en la hidrlisis de triacilglicrido (Yeaman, S.J., 1990; Fredikson,
G., 1986; en Turcotte, L., 1995).
La regulacin hormonal de la liplisis de tejido adiposo ocurre por va de la
regulacin de la actividad de LHS por una modificacin de sus estados de fosforilacin.
En adipocitos aislados de ratas, la estimulacin con agentes que estimulan la liplisis,
incrementa el estado de fosforilacin de LHS, pero cuando se aplica un tratamiento con
hormona insulina (de accin antilipoltica) decrece el estado de fosforilacin de la
enzima (Turcotte, L.P.; Richter, A.; Kiens, B., 1995).
La lipasa hormono-sensible es un importante sustrato AMPc-dependiente de la
protena kinasa (in vitro) y segn estudios de mapeo de pptidos, se ubica en el sitio de
regulacin de la fosforilacin de la kinasa. As, el cambio en la actividad de la adenilato
ciclasa y la produccin intracelular de AMPc, con la interaccin de las catecolaminas
sobre receptores alfa y beta adrenrgicos, regulan el estado de fosforilacin de los sitios
de regulacin (ubicados sobre los residuos de serina de la lipasa hormono-sensible).
Tambin se ha propuesto recientemente que el incremento de foforilacin de
LHS por AMPc dependiente de la proteina kinasa (retomando el ensayo de estimulacin
lipoltica de adipocitos de ratas), est asociado no slo con un incremento de la
actividad de LHS, sino tambin con la translocacin de LHS desde el citosol hacia su
sustrato en la superficie ante la depleccin de reservas de lpidos. Esta translocacin
debe explicar la discrepancia existente entre el mayor incremento en la tasa lipoltica
inducido en laboratorio en adipocitos de ratas y el menor incremento en la actividad
cataltica de la lipasa hormona sensible (Egan, J.J.; Greenberg, A.S.; Chang, M.; Wek,
S.A.; Moos, M.C. Jr.; Londos, C., 1992).
En definitiva, estudios sobre adipocitos humanos aislados revelaron que a
concentraciones fisiolgicas, las catecolaminas, junto a los glucocorticoides, la hormona
tiroidea estimulante y la hormona del crecimiento son buenos estimulantes de la
liplisis. La importancia relativa de estos factores estimulantes sobre la liplisis no est
completamente dilucidada. Por el contrario, el lactato, los cuerpos cetnicos y
especialmente la insulina tienen un efecto inhibitorio sobre la enzima (Holloszy, J.O.;
Coyle, E.F., 1984; Jeukendrup, A.; Saris, W.H.;Wagenmakers, J.M. , 1999).
2.6. Reversin de la liplisis.

La insulina puede revertir los efectos de hormonas lipolticas actuando sobre la
tasa lipoltica y el estado de fosforilacin del sitio de regulacin. Los mecanismos que
dan cabida a la accin antilipoltica de la insulina se mantiene incierta. Sea que la accin
de la insulina por va del descenso de la concentracin intracelular de AMPc por
activacin de un bajo Km de la AMPc fosfodiesterasa, o que alternativamente, use la va
de una ruta AMPc independiente, activada por una protena fosfatasa que defosforila
ambos sitios de LHS, aunque no est todava muy claro (Turcotte, L.P.; Richter, A.;
Kiens, B., 1995).
Recordemos que la transferencia de la actividad del sistema nervioso simptico
al nivel celular ocurre a travs de receptores adrenrgicos. En el tejido adiposo humano,
las catecolaminas tienen ambos efectos sobre la tasa de liplisis, el efecto alfa-
adrenrgico inhibitorio, y el efecto beta-adrenrgico estimulante (Dalsky, G.; Martin,
W.; Hurley, B.; Matthews, D.; Bier, D.; Hagberg, J.; Holloszy, J.O., 1988).
A travs de los receptores adrenrgicos se dispara la cascada de eventos a travs
del sistema protena kinasa (cinasa). La protena kinasa, en efecto, activa la lipasa por
21
fosforilacin. La insulina acta principalmente estimulando las fosfodiesterasas, lo cual

rompe al AMPc a AMP, impidiendo, por lo tanto, la estimulacin de LHS. Por otro lado,
la cafena por ejemplo, es un estimulante conocido del sistema adenilato ciclasa, y por
lo tanto tambin un potente estimulante de la liplisis.
Estudios que utilizaron mtodos de microdilisis, demostraron en el hombre, que
los mecanismos inhibitorios alfa-adrenrgicos modulan la liplisis en reposo, mientras
que los efectos estimulantes beta-adrenrgicos son predominantes durante el ejercicio.
En el transcurso de la actividad fsica, la concentracin de insulina en plasma
desciende, especialmente como causa del efecto inhibitorio de la epinefrina, y en una
menor proporcin por la accin de norepinefrina sobre la liberacin de insulina
pancretica. Debido a que la insulina es fuerte inhibidor de la liplisis, el producto neto
ser una liplisis muy aumentada.
En ese mismo momento, se incrementar la sensibilidad de los receptores beta-
adrenrgicos a las catecolaminas del tejido adiposo. La combinacin de estos efectos
resulta en una liplisis incrementada en el tejido adiposo durante una intensidad baja a
moderada del ejercicio.
En ejercitaciones a grados mayores de intensidad (alrededor de 80% del mximo
consumo de oxgeno VO2), los altos niveles de epinefrina circulante pueden combinarse
con otros factores. De manera que se plantea una situacin con un alto flujo glucoltico
y concentraciones crecientes de lactato en plasma, ello reduce la liplisis e incrementa
la reesterificacin en el tejido adiposo, resultando en una disminucin de la tasa de
aparicin de cidos grasos en sangre.
Se ha sealado, que los mayores efectos regulatorios que controlan la
movilizacin de cidos grasos del tejido adiposo se dan a travs de la
estimulacin adrenrgica y de la insulina, pero no la tasa a la cual los
cidos grasos son removidos del tejido adiposo. La tasa de remocin de los
cidos grasos desde el tejido adiposo a distancia, depende de la
concentracin de albmina en el plasma, el cociente cido graso/ masa de
albmina y el flujo sanguneo a travs de la perfusin del tejido adiposo
(Coakley, J.H.; Wagenmakers, A.J.; Edwards, R.H., 1992).
La concentracin de albmina en plasma es bastante constante
(aproximadamente 6 mmol/l), mientras que en la mayora de las condiciones (excepto
en el ayuno prolongado y en el ejercicio de resistencia de larga duracin), la
concentracin de cidos grasos vara entre 0.2-1.0 mmol/lt. Durante una intensidad de
ejercicio moderada, las concentraciones de cidos grasos en el plasma arterial se puede
incrementar ms de 20 veces. Esto conduce a cambios del cociente cidos
grasos/albmina desde un valor aproximado de reposo de 0.2 a valores de 3-4 durante el
ejercicio. Tambin se demostr que el flujo sanguneo del tejido adiposo incrementa
marcadamente la tasa de remocin desde tejido adiposo, y por lo tanto, la movilizacin
de cidos grasos (Coggan, A.R.; Spina, R.J.; Kohr, W.M.; Holloszy, J.O., 1993;
Jeukendrup, A., 1998)
Durante el ejercicio prolongado el flujo de sangre a travs del tejido adiposo se
puede incrementar ms de tres veces, lo cual compensara parcialmente la capacidad
reducida de transporte causada por el incremento del cociente cidos grasos/albmina
que favorecera la reesterificacin (Chi, M.M.; Hintz, C.S.; Coyle, E.F.; Martin III,
W.H.; Ivy, J.L., 1983; Coggan, A.R., 1993; Coakley, J.H.; Wagenmakers, A.J., 1992;
Havel, R.J.; Pernow, B.; Jones, N.I., en Jeukendrup, A., 1998; McGarry, J.D.; Foster,
D.W., 1980; Coggan, A.R., 1990).
22
Esto es porque los enlaces de albmina con AGL decrecen en afinidad, dando un
incremento en la razn AGL/albmina, acompaada por un aumento en la concentracin
de AGL sueltos, y ese incremento favorece la reesterificacin de AGL por tejido adiposo
incluyndolo en el costo de la movilizacin neta.
Aunque la mayora de los factores reguladores de control de la movilizacin del
tejido adiposo son neuroendocrinos, las capacidades para transportar AGL desde tejido
adiposo lejano y la tasa de reesterificacin intraadipocito, pueden influenciar la
movilizacin neta, independientemente de los cambios en las concentraciones
hormonales. La capacidad para cargar (por accin carrier) AGL desde tejido
adiposo a distancia, es determinado por la concentracin de albumina en
sangre, el cociente AGL arterial/masa de albmina, y la tasa de perfusin a
travs del tejido adiposo (Coggan, A.R.; Mendehall, I.A., 1982).
En consecuencia, la capacidad de transporte de AGL en plasma es incrementado
por un aumento del flujo sanguneo del tejido adiposo. Entonces, si el tejido adiposo
est bien perfundido, incrementa el cociente AGL/albmina, pero ante un descenso en el
flujo de perfusin, baja inmediatamente el producto neto de AGL con disminucin de la
capacidad de transporte de AGL, provocando el incremento en la tasa de
reesterificacin. A todo esto, durante el ejercicio submximo prolongado en humanos
(tambin en perros), el flujo sanguneo en el tejido adiposo puede elevarse hasta el
triple, y sta modificacin favorece la movilizacin y compensacin de AGL, en parte
mnima, para la ocurrencia simultnea del incremento en la tasa AGL/albmina
(Coakley, J.H.; Wagenmakers, A.J.; Edwards, R.H., 1992; Coggan, A.R.; Kohrt, V.M.;
Spina, R.J.; Bier, D.M.; Holloszy, J.O., 1990).
2.7. Oxidacin y funcin muscular.

El metabolismo oxidativo de los cidos grasos se encuentra disminuido en los
sujetos obesos sedentarios, comparado con delgados no entrenados. En la obesidad el
msculo es inefectivo para modular la utilizacin o transporte de la glucosa en respuesta
a la insulina.
En el msculo esqueltico de los obesos se encuentran caractersticas que se
asocian con la insulinoresistencia como: baja capacidad enzimtica oxidativa, aumento
proporcional de fibras musculares glucolticas tipo II; aumento en el contenido de
malonil-CoA que es un potente inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT1);
defectos en la actividad de la CPT1, complejo enzimtico que se ve limitado en la
oxidacin de cidos grasos de cadena larga cuando hay acumulacin de lpidos dentro
del msculo; aumento de la expresin de varias protenas transportadoras de cidos
grasos a nivel de la membrana (FAP fatty acid protein).
En personas saludables la insulino sensibilidad est determinada principalmente
por la capacidad oxidativa de lpidos del msculo. De esta forma podemos decir que la
funcin mitocondrial del msculo, y ms especficamente la capacidad y habilidad
oxidativa de los lpidos, es un importante regulador de la insulino-
sensibilidad.
Una vez que los cidos grasos entran al citoplasma de la clula muscular pueden
ser tanto esterificados como almacenados en los triglicridos intramusculares; o el cido
graso puede ligarse a la PUAG (protena ligadora o de unin- de cidos grasos) para el
transporte al sitio de oxidacin, y activado para convertirse en acil CoA graso por la
enzima acil CoA sintetasa. (Duan, C.; Winder, W.W., 1992).
23
Los individuos entrenados tienen ms triglicridos intramusculares que

intermusculares de los adipocitos intercalados en las fibras, en tanto oxidan ms
triglicridos en el msculo, ello sugiere que los depsitos intramusculares
son ms importantes en trminos de provisin de energa (Issekutz, B.; Miller,
H.I.; Paul, P.; Rodahl, K., en: Jeukendrup, A.; Saris, W.H.;Wagenmakers, J.M., 1999;
McGarry, J.D.; Mills, S.E.; Long, C.S.; Foster, D.W., 1983).
2.8. Mitocondrias y tipo de fibras musculares.

La capacidad oxidativa de lpidos que tiene el msculo juega un
papel principal en la generacin de diabetes tipo II ya que es crucial en el
sistema de balance de lpidos y en la insulino resistencia. Es as que en la
diabetes tipo II y en la obesidad, la capacidad metablica del msculo
esqueltico est ms organizada para la reesterificacin que para la
oxidacin de los cidos grasos y esto es consecuencia de una reduccin de
la capacidad oxidativa mitocondrial.
De esta manera, podemos decir que una disfuncin mitocondrial
unida a la insulino resistencia aumentan los depsitos de grasa a nivel
muscular (fenmeno que ocurre paradjicamente en los deportistas, con
diferencias funcionales claras).
La disfuncin mitocondrial se relaciona muchas veces con el envejecimiento ya
que por lo comn, deviene una reduccin de la insulino sensibilidad de los tejidos
perifricos en personas que avanzan en este perodo de la vida. No obstante, estudios
recientes indican que las funciones mitocondriales del msculo no empeoran slo por
causa de la edad, pero s con la inactividad fsica.
La activacin del cido graso es un proceso extramitocondrial. La membrana
mitocondrial interna es impermeable para el acil CoA (o cido graso) de forma tal que
se necesita un transportador para el desplazamiento del cido graso activado a travs de
la membrana mitocondrial interna.
Primero, el ster acil CoA es convertido en acil-carnitina por la carnitin-acil-
transferasa (CAT I) ubicada en la cara interna y reconvertido en acil CoA graso en el
lado de la matriz de la membrana mitocondrial interna por la enzima CAT II.
La acil carnitina atraviesa la membrana interna en un intercambio 1:1 con una
molcula libre de carnitina, un paso del transporte que es controlado por la protena acil
carnitin-translocasa. Parece que tanto los cidos grasos de cadena media o corta pueden
ser difundidos ms libremente en la matriz mitocondrial, donde son convertidos en sus
respectivos steres de CoA. El transporte respectivo se realiza por medio de protenas
transportadoras especficas acil CoA-transferasas de cadena corta a media (Henriksson,
J., 1977; Saggerson, E.D.; Carpenter, C.A , 1981).
Debido a que la malonil CoA -un intermediario de la biosntesis de cidos
grasos-, inhibe la CAT I, se cree que este compuesto est involucrado en la regulacin
de la utilizacin total de grasas (McGarry, J.D.; Stark, M.J.; Foster, D.W., 1978). Las
concentraciones de malonil CoA son inferiores en el msculo entrenado, por
consiguiente libera al mecanismo que transporta cidos grasos al interior de la
mitocondria para su oxidacin.
Cierta evidencia indirecta preliminar sugiere que el transporte de cidos grasos
de cadena larga dependiente de la carnitina dentro de la mitocondria puede ser el paso
tasa-limitante en el proceso de oxidacin de cidos grasos (Jeukendrup, A., 1999).
24
La funcin mitocondrial se ve afectada por los aos de edad, ya que la actividad

de la citrato sintetasa (CS) disminuye la actividad en ms de 20% en personas ancianas
cuando se las compara con personas jvenes. La citrato sintetasa se utiliza como
marcador de la densidad mitocondrial, as es posible indicar que la
densidad mitocondrial disminuye a medida que llega el envejecimiento . Sin
embargo la disminucin en la densidad puede ser compensada con
un aumento en la capacidad oxidativa de cada mitocondria con el
ejercicio (Saavedra, C., 2005).
La capacidad oxidativa de lpidos que tiene el msculo es un
importante indicador de la insulino sensibilidad. En este sentido, un msculo
con una capacidad oxidativa de lpidos reducida tiene la tendencia a aumentar los
depsitos de grasa intramuscular. Sin embargo existe una paradoja con los individuos
entrenados los cuales poseen altas capacidad oxidativa muscular, sensibilidad a la
insulina y niveles de adipocitos intramiocelulares.
Esto sugiere que el mecanismo de depsito puede darse especficamente por la
acumulacin de metabolitos de cidos grasos en el citosol, como por ejemplo
diacilglicerol y ceramidas, que provocaran una interrupcin de los pasos de traduccin
de la seal de insulina. Con respecto a las ceramidas, podemos decir que estn siendo
postuladas como una de las especies de lpidos que se encuentran ms prximas a
provocar insulino resistencia, al inhibir la seal del receptor de insulina, a nivel de IRS-
1. Las ceramidas pertenecen a la familia de esfingolpidos, que representan un
intermediario de la va de formacin de esfingomielina, y se puede generar por
hidrlisis de sta o por una sntesis de novo.
2.9. Sensibilidad en las fibras musculares.

En base a investigaciones con roedores se ha observado que las fibras de tipo I
(ST) desarrollan una mayor sensibilidad y capacidad de respuesta a la insulina que las
fibras IIb (FTb). Las fibras rpidas oxidativas IIa (FTa) tambin tienen una mayor
sensibilidad a la insulina que las tipo IIb, pero no parecen ser distintas en capacidad de
respuesta (Richter, E.A.; Garetto, L.P.; Goodman, M.N.; Ruderman, N.B., 1982). Las
diferencias en la accin de la insulina, segn el tipo de fibra, han sido atribuidas a
disparidades en la densidad de los receptores de insulina y a la concentracin de GLUT
4 (Saltin, B.; Henriksson, J.; Nygaard, E.; Andersen, P.; Jansson, E., 1977; Ivy, J.L.;
Brozlnick Jr., J..; Torgan, C.E.; Kastello, G.M., 1989).
Varios trabajos reportan que la insulino resistencia relacionada con la obesidad
est asociada con un mayor porcentaje de distribucin de fibras tipo IIb. Tambin se
not que los individuos con diabetes mellitus tienen un bajo porcentaje de fibras de tipo
I (ST), elevada cantidad de fibras tipo II (FT), particularmente IIb, y una baja densidad
capilar. El entrenamiento aerbico no provoca normalmente un incremento en las fibras
de tipo I (lentas, oxidativas, con alta densidad capilar), pero puede resultar en un viraje
dentro del grupo II a favor del porcentaje de fibras de tipo IIa (fibras rpidas oxidativas
con densidad capilar) y en una reduccin en el porcentaje de IIb (glucolticas) (Saltin,
B.; Henriksson, J.; Nygaard, E.; Andersen, P.; Jansson, E. , 1977; Ivy, J., 1997).
Estos cambios morfolgicos en el msculo, especialmente por la densidad
capilar estn asociados con cambios en las concentraciones de insulina en ayuno y con
la tolerancia a la glucosa. El aumento en la accin de la insulina va asociado con un
25
incremento en los transportadores de la glucosa, GLUT 4, y enzimas responsables de la

fosforilacin, almacenamiento y oxidacin de la glucosa.
2.10. Masa muscular.

El msculo esqueltico es la masa ms grande de tejido sensible a la insulina en
el organismo y el trofismo de la masa muscular se desarrolla mejor con programas de
resistencia de pesas y otras sobrecargas. Especialmente considerando que a partir de los
50 aos de edad existe un declive progresivo del volumen. El desarrollo de masa
muscular podra incrementar la superficie disponible para el almacenamiento de
glucosa, facilitando por lo tanto, la remocin de glucosa de la circulacin y reduciendo
la cantidad de insulina necesaria para mantener una normal tolerancia a la glucosa
(American College of Sports Medicine, 2000).
Diferentes publicaciones proveen provechosa informacin acerca de pruebas
realizadas con personas en estadios tempranos de diabetes tipo II o en estado de insulino
resistencia. En ellos se expone que el consumo de glucosa mediatizado por la insulina
ocurre primariamente en el msculo esqueltico y es directamente relativo a la cantidad
de masa muscular e inversamente asociado con la masa grasa corporal (Yki-Jarvinen,
H., 1992).
Definitivamente, las investigaciones muestran que el ejercicio incrementa la
sensibilidad perifrica y esplcnica a la insulina, especialmente en personas con diabetes
tipo II. El efecto beneficioso puede persistir durante 12 a 24 horas despus de realizado
un turno de ejercicios aislado. Sin embargo, ello no indica que la respuesta de la
insulina se encuentre totalmente normalizada durante la actividad (Caro, J.F.; Dohm,
L.G.; Pories, W.J.; 1989; Devlin, J.T.; Hirshman, M.; Horton, E.D., 1987).
Tambin hay que mencionar ciertos trabajos cuyas inferencias reservan reparos
hacia los programas de pesas al prejuzgarlos por su alta intensidad. As, se llegaron a
reportar algunos casos que tras sesiones de ejercicios a altas intensidades, tan slo una
hora despus ya se constataba la restitucin del estado de insulino resistencia previo.
Por lo cual, esos trabajos recomendaban, que la actividad fsica regular deba ser
siempre de baja a moderada intensidad.
Sin embargo habra que revisar los mtodos empleados para medir insulina
(clamp, tests sanguneos, hemoglobina glicosilada HbA1) y la manera en que fue
prescripto el nivel de supuesta intensidad y dosificado el ejercicio, dado que se aprecia
una amplia variabilidad de criterios que impide a veces agrupar los trabajos y mucho
menos, hacer una estimacin de los efectos crnicos (American College of Sport
Medicine, 2000).
Se observ por caso, que el aumento del flujo sanguneo a las extremidades que
se ejercitan tiene una correlacin positiva con el consumo total de glucosa y que ello es
responsable del 50% del consumo total de glucosa tanto en condiciones
hiperinsulinmicas como euglucmicas. Se postula que los obesos resistentes a la
insulina y los sujetos con diabetes mellitus presentan una caracterstica capacidad
reducida de la insulina para estimular el flujo sanguneo muscular (Baron A.D.,
Brechtel, G., Wallace, P.; Edelman S.V., 1988; Ivy, J., 1997).
La contraccin muscular y la insulina responden a nivel biolgico de forma
similar en el msculo esqueltico, ya que ambos incrementan la captacin de glucosa,
de aminocidos y promueven la sntesis de glucgeno. Una hiptesis es que la insulina y
el ejercicio utilizan las mismas protenas seal en la regulacin de esos eventos
metablicos. Empero, el ejercicio o la contraccin muscular no incrementan
26
la fosforilacin de tirosina en el receptor de insulina y tampoco el IRS-1,

primeros escalones en la sealizacin de insulina.
La dependencia de un nivel basal de insulina en plasma, necesario para la
captacin normal de glucosa en reposo (segn estudios in vitro), queda sin efecto
durante el ejercicio, que no precisa del mantenimiento de aquel valor inicial insulnico
durante la contraccin muscular. En consecuencia, el ejercicio se transforma en un
fuerte componente potenciador de la accin de la insulina en la captacin de glucosa.
En situaciones habituales de ejercitacin, la concentracin plasmtica de insulina
disminuye hasta un 50%. Pero como la perfusin muscular se incrementa, la
concentracin de insulina en el msculo es suficientemente elevada. Esta podra ser la
razn aparente del aumento de los efectos de la insulina durante el ejercicio, siendo an
la mitad del valor que corresponde a concentraciones plasmticas basales (Saavedra, C.,
2005)
Los mecanismos intracelulares de los msculos esquelticos hacen que el
ejercicio fsico produzca acciones especficas en las propias clulas y en clulas anexas,
las que podran ser clave en la prevencin y alteracin positiva de mltiples
enfermedades.
Estas adaptaciones metablicas que ocurren en el msculo
esqueltico a travs del ejercicio involucran cambios en la expresin de
protenas que guardan relacin con el transporte de glucosa y su respectivo
metabolismo.
Aproximadamente a las 16 horas de realizada una sesin de ejercicio, se
incrementan los GLUT 4 a ms del doble, facilitando la restitucin de los depsitos de
glucgeno utilizados y permitiendo un traspaso de la glucosa plasmtica al msculo.
Este simple fenmeno implica fosforilacin de muchas protenas cinasas que
directamente o indirectamente provocan modificaciones en la sensibilidad a la insulina,
alterando procesos vinculados a sindromes metablicos.
Los mecanismos intracelulares desencadenados con el aumento en la
sensibilidad a la insulina post ejercicio parecen deberse a la disminucin en el contenido
de glucgeno en la clula muscular y al aumento en la perfusin capilar, asociados a la
actividad y no a un aumento en la activacin de cascada en la sealizacin de la
insulina.
De esta forma, el ejercicio fsico que estimula una alta expresin de adaptacin
plstica tisular muscular, estara contribuyendo a la prevencin y al tratamiento de
enfermedades graves como la diabetes tipo II, no insulinodependiente.
Finalmente estos procesos asociados a una hipertrofia compensatoria del tejido
muscular que incluye mecanismos de regulacin celular como la transcripcin,
acumulacin y translacin de ARNm, habilita para la sntesis de protenas funcionales y
estructurales que hacen al tejido muscular ms capaz, eficiente y efectivo en la
regulacin del equilibrio entre los sustratos que se encuentran en compartimientos intra
y extra musculares. Al parecer en este fenmeno se sientan las bases del rol del ejercicio
fsico en la prevencin y elevacin de los niveles de salud.
3. Presupuestos y condiciones para prevenir y tratar la

insulinorresistencia con ejercicio fsico.
3.1. Recomendaciones prcticas antes del ejercicio.
27
Los individuos que van a comenzar un programa individualizado de ejercicios

con insulino resistencia o diabetes tipo II incipiente, deben contar con la aprobacin
mdica, controlar la glucosa sangunea, evaluar la movilidad articular, a veces se
recomiendan pruebas de estrs cardiovascular, generalmente despus de los 35 aos.
Aquellos que se aplican insulina, deben hacerlo una hora antes de la actividad
fsica y preferentemente en una zona corporal que no sea muy solicitada. Especialmente
en el tipo II, el seguimiento debe comprobar la oportunidad de modificar la dosis de
insulina. O aadir a la dieta previa, o posterior, unos 15 gramos por hora de
carbohidratos para reducir la posibilidad de hipoglucemia (American College of Sports
Medicine, 2000; Gordon, N., 1995).
Otro dato de importancia, es conocer la respuesta de ciertos medicamentos
antidiabticos o insulina que hayan sido prescriptos por el mdico o controlar a aquellos
que estn medicados con sulfonylurea.
En los circuitos o sesiones de ejercicio que se prolongan por ms de una hora,
ser preciso la incorporacin de fluidos. En caso de alargarse, estn recomendadas las
bebidas con 6-8% de carbohidratos en solucin, que resultan de mayor absorcin que
los jugos comunes. Estos ltimos suelen poseer ms de 14% de carbohidratos,
enlentecen la tasa de vaciamiento gstrico y ocasionan distrs.
Durante las sesiones de moderada intensidad, los niveles de glucosa sangunea
descienden hasta la normalidad, sin alcanzar hipoglucemia, en insulino resistentes. Esta
programacin hara innecesario ingerir suplementacin extra de alimentos. Slo
excepcionalmente, frente a la realizacin de ejercicios vigorosos. Se estima que el
consumo de glucosa aumenta 2-3 mg. kg-1.min-1 en moderada intensidad y en
intervalos en los que se alcancen mayores intensidades, hasta 5-6 mg.kg-1.min-1,
generalmente este no es sostenido durante mucho tiempo o est organizado con pausas
recuperadoras (Wasserman,D.H. Abumrad, N.N., 1990; Watt, S.N., Spanheimer, R.G.,
1990).
3.2. Consideraciones sobre el ejercicio en personas con insulinorresistencia.
En diversas partes de esta revisin se mencion al ejercicio o a la actividad fsica

de manera muy genrica. A continuacin intentaremos recorrer ms atentamente
cuestiones referentes al estilo de vida activo o sedentario en relacin a la participacin
en programas que implican ejercitacin sistemtica. En consecuencia, el tipo de
ejercicio, la duracin de los turnos de actividad fsica, la intensidad y la frecuencia
semanal o continuidad, representan factores decisivos en la calidad de las respuestas y
adaptaciones fisiolgicas esperables.
Por ejemplo, las recomendaciones poblacionales emanadas de instituciones
prestigiosas en nuestro pas, alineadas con instituciones de predicamento internacional,
ubican la caminata como el modo de actividad fsica ms conveniente. Le siguen el
ciclismo, bicicleta fija, trote con reservas-, natacin o gimnasias acuticas, inclusive la
combinacin y alternancia de estas actividades, que impliquen el soporte del peso
corporal y otras que no (American College of Sports Medicine, 2000). Cuando esas
modalidades, que bien pueden emplearse recreativamente, se organizan alrededor de
objetivos definidos y formas de control y seguimiento, se convierten en ejercicios
fsicos.
Es de considerar que la progresin hacia el estado de diabetes tipo II, puede
afectar sensiblemente las alternativas planteadas, presentando complicaciones parciales,
adems de las biomecnicas generadas slo por sobrepeso e inactividad, tambin las
28
referidas a neuropatas perifricas o artritis degenerativas, lceras y problemas

vasculares en las extremidades, sin entrar ahora en detalles.
Hasta aqu, en los trabajos de investigacin sealados, se privilegia en la
eleccin del men de ejercicio, todo aquello en que predominen los estmulos aerbicos
y cclicos, donde se implique grandes masas musculares. Pero tambin se han
estudiados los beneficios de circuitos con sobrecargas, pesas, tensores, mquinas en
intensidades adecuadas, incluso en tareas localizadas. Es as, que la ejercitacin con
pesas posee el potencial de mejorar la fuerza muscular y la resistencia aerbica,
favoreciendo la flexibilidad, la composicin corporal y disminucin en los factores de
riesgo cardiovascular.
Sabemos que las ventajas teraputicas de una sola sesin de ejercicios es finita,
se limita a algunas horas, por lo cual el beneficio sustentable se consigue con las
adaptaciones de efectos acumulados por medio de una sistematicidad que contemple
frecuencia, especificidad y continuidad. Los efectos crnicos pretendidos adems de
dirigirse a la sensibilidad de la insulina y tolerancia a la glucemia, pueden resumirse en:
descenso de la frecuencia cardaca de reposo y en ejercicio submximo, incremento del
volumen sistlico y gasto cardaco, que favorecen la extraccin y perfusin de oxgeno
(consumo de oxgeno, condicin cardiorrespiratoria general), baja de la presin
sangunea en reposo y en ejercicio, mayor densidad y apertura capilar, menor viscosidad
sangunea, accin vasodilatadora local y perifrica, formacin de HDL colesterol,
utilizacin de fuentes energticas econmicas, eficiencia enzimtica mitocondrial,
coordinacin en las contracciones musculares, descenso de adiposidad y peso corporal,
cambios en el estilo de vida, bienestar psquico, motivacin, entre otros posibles.
Bsicamente, el esquema efectivo de ejercicios para abordar la insulino
resistencia debera modificar los niveles de actividad de las enzimas
implicadas en el metabolismo energtico, incremento de la perfusin
capilar, conseguir deplecciones de los depsitos de energa, estimulacin en
la expresin y sntesis de protenas estructurales y mediadoras de procesos
fisiolgicos, y mejoramiento de la capacidad funcional de la musculatura
esqueltica.
Por otra parte, es frecuente hallar una notable heterogeneidad en la respuesta al
ejercicio agudo en cada individuo, por lo que adquiere gran importancia el diagnstico
mdico y la relacin profesor de educacin fsica-practicante, ms all de peculiaridades
de la edad, sexo, ocupacin, antecedentes, otras enfermedades asociadas.
Es de notar, que ante la multiplicidad de trabajos bibliogrficos a analizar, suele
subestimarse el dato que la persona con manifestacin de insulino resistencia, aumento
del sobrepeso o estadio pre diabtico tipo II, suele experimentar condiciones iniciales
adversas. Aquellas que refieren a factores genticos asociados a la enfermedad y
alteraciones a la tolerancia a la glucosa, constituyendo un marco de presupuestos
suficientes que evidencian limitada capacidad funcional general y baja posibilidades de
adaptacin al programa de ejercicios (Berntorp, K.; Eriksson, K.F.; Lindgarde, F., 1986;
Colman, E.; Katzel, L.I., 1995; Endre, T.; Mattiasson, I.; Hulthen, U.L., 1994).
Esas condiciones iniciales deben permitir fijar metas posibles en cuanto a
prolongar adecuadamente la duracin de la actividad fsica. En trminos generales,
sugiriendo un acumulado semanal, para una primera etapa, de ms de 1.000 kcal
llevndola a 1.500 y ms de 1.800 (segn el American College of Sport Medicine,
2000), repartido entre actividades cclicas aerbicas y ejercitacin con sobrecargas
reguladas (Blair, S.N.; Kohl, H.W., Gordon, N.F., 1992; Fletcher, G.F.; Blair, S.N.;
29
Blumenthal, J.; Caspersen, C., 1992). La gradualidad en la extensin de los turnos sirve
para acomodar la capacidad funcional y a generar modificaciones en la ficha clnica de
las personas con insulino resistencia o diabetes tipo II.
En individuos ancianos y obesos, ser oportuno entrenar con ms frecuencia, a
veces dos o tres sesiones diarias, ms cortas en duracin para adaptarse al programa y
aproximarse con cuidado a los objetivos. Con bloques limitados de 10-20, por ejemplo
puede buscarse minimizar los riesgos de fatiga innecesaria, lesiones
msculoesquelticas y abandonos parciales (American Diab. Assoc., 1996; American
College of Sports Medicine, 2000; Wasserman, D.H.; Abumrad, N.N., 1990)
La intensidad modelo de los ejercicios, para la mayora de personas con diabetes
tipo II, es habitualmente baja a moderada (aunque no exclusivo). El rango ptimo que
sealan varios autores, se ubica entre el 40 a 70% del consumo de oxgeno mximo
(VO2 mx). No obstante, se han reportado tanto individuos en condiciones de entrenar a
mayor intensidad, obteniendo buenos resultados, como otros, que con ejercicios apenas
al 50% del VO2, no alcanzan los efectos cardiorrespiratorios y metablicos mnimos.
Esas discrepacias obedecen principalmente a niveles iniciales de capacidad funcional
muy deprimidas (Watt, S.; Spanheimer, R.G.; Digirolamo, A., 1990; American College
of Sport Medicine, 2000).
En individuos que no tienen afectada su autonoma para desplazarse, como
ocurre en quienes padecen neuropatas, normalmente puede monitorearse la intensidad a
travs de la frecuencia cardaca o con escalas de percepcin subjetiva del esfuerzo
(RPE). En el caso de la frecuencia cardaca de reserva, ser prevalente lograr una zona
entre el 50-85%, o con el mtodo de la frecuencia cardaca mxima, entre el 60-90%
(Verity, L.S.; Ismail, H., 1989).
La duracin, es otro factor de la prescripcin del ejercicio que debe ser
individualizada, su propsito est relacionado con el gasto de energa. Se necesitan
sesiones mnimas de 10-15 minutos al inicio del programa, pudiendo acumular tres por
da, con el objetivo de llevarlas con el avance, a un mnimo de 30 minutos que permita
alcanzar el gasto de energa recomendado, a baja intensidad (unos 50% del VO2mx)
(Gordon, N., 1995). Ms an, teniendo en cuenta que la prdida de peso pudiera
representar la primera meta, entonces los logros apuntarn a completar una hora por
sesin (American College of Sport Medicine, 2000).
La relacin entre actividad fsica y riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa,
podemos analizarla en base a algunos estudios clsicos. En efecto, ya se haba
observado en 1976 que las tasas de incidencia de diabetes mellitus disminuyen
conforme aumenta el total de kilocaloras gastada por semana, segn el estilo de vida.
Tambin desciende entre aquellos individuos que elevan menos el peso con la edad,
producto de la actividad fsica o ejercicio programado. Se especula que los sujetos
activos que lograron mantener mejor su peso corporal conservaron el efecto de
proteccin aunque tuvieran ms riesgo de desarrollar diabetes mellitus (por razones
genticas u otras causas predisponentes). Esto fue demostrado por Heimrich a travs de
un trabajo que consisti en un seguimiento de 14 aos a 6000 estudiantes de la
Universidad de Pensylvania (American College of Sports Medicine, 2000).
Es comn que personas sedentarias, obesas presenten desparejos grados de
motivacin para ocupar el ocio con actividad fsica, transformando ese estado de nimo
en seria dificultad por la que se incurre en reiterados abandonos parciales e intentos
frustrados de reinicio. Esta razn impone rever ciertos programas tradicionales de
ejercicio en procura de obtener mejores ndices de permanencia, ms all de los
hallazgos conseguidos en materia de prescripcin o seleccin de ejercicios ideales.
30
Los tipos de actividad fsica preferentemente identificados por sus efectos

beneficiosos son aquellos que permiten controlar la intensidad, maximizar el gasto de
energa, posibilidad de prescribir con pocos ajustes a tablas (segn edad, peso corporal,
sexo), involucre grandes masas corporales y pueda ser sostenido en forma rtmica
(cclica) logrando una duracin pertinente al metabolismo aerbico.
Al incorporar la edad como variable que favorece la resistencia a la insulina,
tambin se ha advertido que al envejecimiento lo acompaan frecuentemente otros
factores asociados como la obesidad y la inactividad fsica, por lo que no est claro que
la accin de la insulina disminuya slo por un factor cronolgico. Incluso se vieron
contrastes favorables en personas mayores con estilo de vida muy activo, frente a
individuos jvenes adultos sedentarios (Berntorp, K.; Eriksson, K.F.; Lindgarde,
F.,1986).
Al respecto, estudios de Zavaroni consiguieron establecer que los efectos
negativos de la tolerancia a la glucosa adjudicados a la edad, disminuyeron
notablemente casi hasta la eliminacin total, una vez que los sujetos estudiados
modificaron la obesidad y el sedentarismo. Por tal razn se estima que el efecto del
envejecimiento sobre el desarrollo de la insulino resistencia es secundario a la
inactividad fsica y a los cambios en la composicin corporal (Zavaroni, I.; Bonora, E.;
Pagliana, M., 1989).
A su vez, deportistas veteranos que experimentaron retrocesos en tolerancia a la
glucosa morigeraron su situacin a causa de los programas de entrenamiento
desarrollados. Asimismo, se especul que la situacin de intolerancia se deba a una
predisposicin gentica para desarrollar diabetes mellitus, sin embargo sta no llegaba a
manifestarse gracias a la regularidad con la que se ejercitaban (Rogers en: Bjntorp, P.,
1992).
Es preciso tener en cuenta, que los niveles plasmticos de glucosa e insulina de
los individuos mayores de edad son generalmente ms altos que los de las personas
jvenes, an en mayores cuya tolerancia a la glucosa se encuentra dentro de un rango
normal.
Como en los jvenes, el entrenamiento fsico mejora la accin de la insulina,
mientras que no tiene ningn efecto especfico sobre la tolerancia a la glucosa en
individuos mayores con una tolerancia normal. Sin embargo, en aquellos con un
deterioro en la tolerancia a la glucosa, el ejercicio parece ser beneficioso, cuando
alcanza una adecuada intensidad (Dela, F.; Ploug, T.; Handberg, A., 1995; Ruderman,
W.; Devlin, J.T., 1995).
El grupo de Holloszy observ que individuos mayores con intolerancia a la
glucosa mostraban una marcada mejora en la respuesta a una carga de glucosa oral
despus de un ao de entrenamiento intenso. Esta mejora en la tolerancia a la glucosa
ocurri a pesar de la significativa disminucin en la respuesta insulnica al test con
glucosa (Holloszy, J.O.; Coyle, E.F., 1984; Clark, J.O.; Patrick, D.L., 1995).
Estudios de Hughes observaron a varones y mujeres mayores que se ejercitaron
durante 12 semanas, a una intensidad de entre el 50 y 70% de su reserva de frecuencia
cardaca. El ejercicio no ocasion cambios significativos en la composicin corporal, no
obstante, mejor la accin perifrica de la insulina y la tolerancia a la glucosa (Hughes,
V.A.; Fiatarone, M.A.; Fielding, R.A.; Kahn, B.B.; Ferrara, C.M.; Shepherd, P.; Fischer,
E.C.: Wolfe, R.R.; Elahi, D.; Evans, J.W., 1993).
Sin embargo, otros hallaron que s se lograban prdidas de masa grasa, como en
los trabajos de Dengel, que investig los efectos independientes del entrenamiento
aerbico y la tolerancia a la glucosa (Expert Committee, 1997). A partir de estos
31
trabajos se concluy que el entrenamiento mejora la accin de la insulina, mientras que

la prdida de peso lo hace sobre la tolerancia a la glucosa, aunque existen muchos
trabajos que vieron mejoras en la tolerancia a la glucosa sin reducir peso corporal o
grasa, manteniendo el ejercicio a travs de un programa de ms de 12 semanas (Fluckey,
J.D.; Hickey, M.S.; Brambrink, J.K.; Hart, K.K.; Alexander, K.; Craig, B.W., 1994).
Durante muchos aos, se ha constatado que los deportistas e
individuos sanos jvenes que mantienen un estilo de vida fsicamente
activo necesitan menor respuesta insulnica a una carga dada de glucosa. A
pesar de la baja concentracin de insulina plasmtica, la respuesta a la
glucosa sangunea de individuos entrenados es la misma o levemente
inferior que la de sujetos desentrenados. Esto se observ en personas
entrenadas aerbicamente y en individuos que realizaban circuitos de
resistencia de pesas, sugieriendo a priori, que un modo de vida que incluya
la actividad fsica regular favorece la accin de la insulina, manteniendo una normal
tolerancia a la glucosa (Blair, S.N.; Kohl, H.W.; Paffenbarger, R.S.; Clark, D.G.;
Cooper, K.H.; Guibbom, W. (1989).
El aumento de la accin de la insulina est acompaada por la reduccin de la
secrecin pancretica de insulina mediada por la glucosa. En tanto, la disminucin en la
secrecin de la insulina mediada por el entrenamiento, mantiene una normal tolerancia a
la glucosa y previene la rpida aparicin de hipoglucemia (American Diabetes
Asociation, 1995).
Ahora, cun efectiva puede ser una intervencin teraputica con el ejercicio, en
personas que ya han desarrollado algn grado de intolerancia a la glucosa y no cuentan
con un historial de actividad o traen a cuestas un estilo de vida sedentario. Por el
momento, varios reportes indican que el entrenamiento fsico mejora la accin de la
insulina y la tolerancia a la glucosa, en individuos mayores de edad y de mediana edad
con intolerancia a la glucosa y con diabetes mellitus no insulino dependiente (Colman,
E.; Katzel, L.I.; Sorkin, J. ,1995; Clark, J.O.; Patrick, D.L.; Grembowski, D.; Durham,
M., 1995; Coyle, E.F.; Hagberg, J.M.; Hurley, B.S.; Martin, W.H.; Ehsani, A.A.;
Holloszy, J.O., 1983).
En individuos sanos, el entrenamiento con pesas ha mostrado tambin ser
efectivo para mejorar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina (Hurley,
B.F.; Seals, D.R.; Ehsani, A.A.,1984; Miller, W.J.; Sherman, W.M.; Ivy, J.L.; 1984;
Ryan, A.S.; Pratley, R.E.; Goldberg, A.P.; Elahi, D., 1996). Por otra parte, el ejercicio
con pequeas sobrecargas puede prevenir la prdida de tejido muscular, consiguiendo el
aumento de masa magra, durante y despus de una dieta restrictiva (Ballor, D.L.;
Harvey-Berino, J.R.; Ades, P.A.; Cryan, S.; Calles-Escandon, J., 1996; Geliebter, A.;
Maher, M.; Gerace, L.; Gutin, B.; Heymsfield, S.B.; Hashim, S.A., 1997).
Todos esos logros fueron obtenidos consistentemente experimentando en
individuos con diabetes tipo II, durante 16 semanas con ejercicios de pesas de moderada
intensidad, segn lo comprob Treuth (Treuth, M.S.; Hunter, G.R.; Kekes-Szabo, T.;
Weinsier, R.L.; Goran, M.I., 1995).
De aquellos y otros trabajos, se desprenden recomendaciones genricas para
comenzar un programa semanal, que deben incluir como mnimo dos das de circuitos,
de 8-10 ejercicios que involucren grandes grupos musculares en contracciones
musculares dinmicas, una serie cada uno, de 10 a 15 repeticiones. La ltima repeticin
debe acercarse a la fatiga.
32
La progresin se implementa agregando intensidad en la sobrecarga. Sin

embargo, primero debe focalizarse en aumentar la frecuencia, por ejemplo 3 y hasta 5
veces por semana, luego, modificar la duracin, con ms series de ejercicios o combinar
aumentos ligeros de volumen y recin al final, cargar la intensidad (Hornsby, W.G.
1995; Ruderman, N.; Devlin, J.T., American Diabetes Asociation, 1995).
Respecto a la intensidad de ejercicio, varios trabajos exigen un conocimiento
ms profundo por parte de educadores y mdicos, muchos de ellos estancados
rgidamente en interpretar el resistance training de la bibliografa americana como
entrenamiento de resistencia, cuando en realidad se refiere a sobrecarga (resistencia de
fuerza). Del mismo modo, cuando se hace culto al aparentemente menos peligroso
ejercicio continuo aerbico cclico de baja intensidad.
Sin embargo, la implementacin de circuitos con pesas y los efectos adaptativos
estudiados, han dado curso a la evolucin y recomendacin de diversas estrategias
alternativas anaerbico-aerbicas de ejercicios localizados con intensidad relativa alta
dentro de una serie, ejecutados en forma intermitente (con pausas intermedias).
Hoy la biologa molecular aplicada a la fisiologa del ejercicio parece reconocer
que los mecanismos activadores de AMPK y GLUT 4 requiere de ejercicios
prolongados de baja intensidad y de frecuencia diaria. Sin embargo, resultados
parecidos, incluso con otras ventajas transcripcionales en protenas
musculares, parece otorgar crdito a las ejercitaciones localizadas de corta
duracin y alta intensidad relativa.
Estas ltimas caractersticas podran suponer menores beneficios centrales,
ventilatorios y cardiovasculares, aunque deber considerarse que el dficit metablico
muscular (perifrico) es habitualmente ms decisivo que los grandes sistemas en el
estatus clnico de la insulino resistencia. Al mismo tiempo, cabe cuestionarse acerca del
nivel de tolerancia del individuo, que cargando obesidad y/o sedentarismo, con
predominio en la activacin de fibras FT para tareas cotidianas, si podr perdurar en un
programa que le demanda largas duraciones, como las promocionadas caminatas. Por
otra parte, personas con ms de 45 aos, aparecen ms expuestas a padecer aceleracin
de los procesos de sarcopenia; aparte, en mujeres, habr que aadir los efectos
derivados de la menopausia.
En consecuencia, para muchos obesos podran ser objetivos ms trascendentes
modificar la composicin corporal a favor de protenas estructurales musculares, a
travs de un tipo de ejercicio que induzca la sntesis (como el anaerbico de alta
intensidad), sin variar dramticamente el peso corporal.
Algunas propuestas como las del Departamento de Exploraciones Funcionales
del Instituto de Nutricin de la Facultad de Medicina de la Univeridad de Clermont
Ferrand, supone realizar 2-3 series de ejercicios localizados intermitentes de 1 minuto
por 2 de pausa por grupo muscular aislado, alcanzando un recorrido de alrededor de 6 a
9 estaciones a un circuito.
Se sobrecarga un grupo muscular determinado, con un peso adicional que
permita efectuar el mayor nmero de repeticiones posibles de contracciones dinmicas
en 60 a ritmo particular del practicante. El educador fsico podr considerar posiciones
de menor estrs cardiovascular, como el de ser ejecutado acostado o sentado.
Mientras, se desarrolla y alcanza la fatiga al final de cada serie, se movilizan
depsitos de glucgeno y triglicridos, activando mecanismos efectivos de adaptacin
bioqumica enzimtica del msculo y biognesis mitocondrial que provocan eventos
transcripcionales en los perodos de recuperacin intra serie y post esfuerzo. Estas
33
modificaciones son evidentes con 2 o 3 series por grupos; sin embargo, ms series no
causaran efectos significativamente ms potentes.
Una alternativa previa u opcional segn el caso, lo podra constituir el mtodo
30 + 15, (Saavedra,1998) donde el ejecutante procura mantener la calidad del
ejercicio lo ms cercano a medio minuto que sea capaz. Luego de una pausa
compensadora, vuelve a intentar. El procedimiento debera adaptar el sistema de
supercompensacin y de aprendizaje neuromotriz, que le permita extenderse y
completar los 45 por ejercicio. Tanto como en la propuesta anterior se han postulado
beneficios que proporciona la contribucin anaerbica de energa, diferente a la que
conceden los ejercicios continuos de larga duracin.
La experimentacin con ejercicios de un minuto por dos de pausa, en el Instituto
de Medicina Preventiva UKK de Tampere, Finlandia, permite conjeturar mejoras en la
circulacin del tejido muscular perifrico, transportadores GLUT 4, actividad de LPL y
de lipasa hormono sensible, utilizacin de triglicridos musculares, aumentos en las
reservas locales de glucgeno, mayor sntesis de protenas funcionales y estructurales,
gentica mitocondrial, metabolismo oxidativo, sensibilidad de receptores hormonales
especialmente insulina, pero tambin leptina, adiponectina y catecolaminas, tolerancia
a pH bajo, ms liplisis, estimulacin de AMPK y CaMK, liberacin de interleucina -6
como miocina, produccin de xido ntrico (Saavedra, C., 2005).
Si bien se haban planteado modestos objetivos dirigidos a favorecer los factores
perifricos, en personas mayores con diabetes e insulino resistencia y baja capacidad de
esfuerzo, tambin factores centrales, como el volumen sistlico, ventilacin pulmonar
mejoraron notablemente, ms el descenso del cociente respiratorio por la mayor
contribucin de la liplisis.
En definitiva, el entrenamiento de la fuerza debe ser considerado como una
alternativa posible de ejercicio para la intervencin en la prevencin y tratamiento de la
diabetes tipo II. Con programas a largo plazo, la actividad basada en la fuerza podra
influir favorablemente en la tolerancia a la glucosa y en la respuesta y sensibilidad de la
insulina, al alterar el porcentaje de masa muscular y calidad de la musculatura. Miller e
Yki-Jarvinen (1984), estiman que un mejoramiento de esas variables har aumentar el
consumo de glucosa y la respuesta insulnica (Miller, W.J.; Sherman, W.M.; Ivy, J.L.
1984; Yki-Jarvinen, H., 1992; Jimnez Gutirrez, A., 2003).
4. Conclusiones.
La revisin permiti replantear un problema de salud creciente en las sociedades
modernas. Se ha situado a la insulinorresistencia como un componente predisponente de
la diabetes mellitus tipo II, sndrome metablico y como factor de riesgo asociado a
sobrepeso y obesidad. Un comn denominador, que cobra mayor reconocimiento en
mbitos sanitarios para el tratamiento, es el estilo de vida, manejado segn patrones de
actividad fsica y ejercicio programado.
El encuadramiento general nos llev a revisar y reactualizar la informacin
cientfica acerca de los procesos fisiolgicos moleculares implicados. Desde la
insulinorresistencia, problemas del receptor de insulina y la contribucin especial del
msculo ejercitado por medio de los GLUT-4. Asimismo, la alta probabilidad de asociar
el defecto en la regulacin de los glcidos con el metabolismo de los lpidos, condujo a
describir la mayor facilidad para reesterificar cidos grasos por las personas diabticas
sedentarias. En ese sentido, se revis el complejo camino hacia la movilizacin,
captacin y oxidacin de cidos grasos libres provenientes de los distintos
34
compartimientos de almacenamiento, a travs de las fibras musculares y su particular

eficiencia, segn morfologa e inervacin.
Por otra parte, se hizo un repaso general sobre las experiencias en investigacin
que sientan bases para la confeccin de programas de ejercicios fsicos individualizados.
Estos trabajos conservan y exaltan lo conocido y divulgado hasta el momento sobre las
ventajas del ejercicio fsico regular aerbico prolongado. No obstante, en los ltimos
aos, se abren mayores perspectivas sobre el acondicionamiento muscular de fuerza
(fitness muscular), el que podra fundamentar sus beneficios en los cambios
transcripcionales de protenas y aminocidos involucrados en procesos moleculares de
la sensibilidad a la insulina, adems de favorecer la adherencia y motivacin de los
practicantes, an cuando no pudiera ser tan potente para el descenso de peso corporal.
La combinacin posible de ejercicios, puede proponerse lograr modificaciones
en la expresin y actividad de protenas clave involucradas en la cascada de
sealizacin de la insulina, las que se manifiestan con un incremento en el transporte de
glucosa por msculo esqueltico, a travs de GLUT 4. Las principales protenas seal
que estaran vinculadas al ejercicio son las identificadas como MAP kinasas, AMP K y
AKT, responsables parciales de imprimir un aumento en la actividad transcripcional.
En tanto, las isoformas de la protena kinasa C (PKC) dependientes del calcio,
son seales intermediarias que tambin pueden ser activadas en respuesta a la actividad
muscular. Lo consiguen, mejorando la sensibilidad a la insulina, el transporte de glucosa
al msculo esqueltico y mediando en respuestas metablicas y gnico-regulatorias.
Bsicamente, el esquema efectivo de ejercicios para abordar la
insulino resistencia debera modificar los niveles de actividad de las
enzimas implicadas en el metabolismo energtico, incremento de la
perfusin capilar, conseguir deplecciones de los depsitos de energa,
estimulacin en la expresin y sntesis de protenas estructurales y
mediadoras de procesos fisiolgicos, y mejoramiento de la capacidad
funcional de la musculatura esqueltica.
De esta forma, el ejercicio fsico que estimula una alta expresin de adaptacin
plstica tisular muscular estara contribuyendo a la prevencin y al tratamiento de
enfermedades graves como la diabetes tipo II, no insulinodependiente.
Por ltimo, estos procesos asociados a una hipertrofia compensatoria del tejido
muscular que incluye mecanismos de regulacin celular como la transcripcin,
acumulacin y translacin de ARNm, habilita para la sntesis de protenas funcionales y
estructurales que hacen al tejido muscular ms capaz, eficiente y efectivo en la
regulacin del equilibrio entre los sustratos que se encuentran en compartimientos intra
y extra musculares. Al parecer en este fenmeno, reposan las bases del rol del ejercicio
fsico en la prevencin y elevacin de los niveles de salud.
35
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Eduardo Jos Marchioni (2010).

Resistencia a la insulina: un enfoque

Resistencia a la insulina: un enfoque

Fisiologa del ejercicio:

las tradicionales formulaciones del doctor Maran, padre de la endocrinologa

1. Insulina, receptor de insulina y

1.1.b. Fosforilacin del receptor de insulina y seales intracelulares.

1.1.c. Cascada de seales.

1.2. Movimiento intracelular de glucosa a travs de GLUT.

En el estado de no estimulacin, la isoforma GLUT 4 est localizada

1.3. La insulina sobre el metabolismo de la glucosa.

En pacientes diabticos tipo II se ha visto una reduccin en la sntesis de

1.4. Efectos de la insulina sobre el transporte o sntesis de la glucosa

1.5. La accin del ejercicio sobre la sensibilidad a la insulina.

cual una vez estimulada se transforma en factor capital comprometido en la insulino

llamar leptina resistencia. Esas adversidades impiden una ptima estimulacin de

En ese esquema, el tambin enunciado factor de transcripcin PGC,

2. Insulinorresistencia: depsitos de cidos grasos y utilizacin

circulacin general, hacen especialmente peligroso su crecimiento (Fruhbeck, G.,

2.2. Actividad de la lipoproteinlipasa.

2.2.a. Otros marcadores: CEPT, TNFa, interleucina -6, PAI-1.

adrenal, as como directamente sobre la glndula suprarrenal (con incremento de la

son capaces de distorsionar el sistema de seales de la insulina (Bergman, R.M., 2000;

2.3. Control de AGL plasmticos.

2.4. Liplisis en el tejido adiposo.

La movilizacin de los cidos grasos libres y glicerol del tejido adiposo es un

2.5. Lipasa hormono-sensible.

En determinados momentos, la hidrlisis por LHS del enlace ster primario de

2.6. Reversin de la liplisis.

fosforilacin. La insulina acta principalmente estimulando las fosfodiesterasas, lo cual

2.7. Oxidacin y funcin muscular.

Los individuos entrenados tienen ms triglicridos intramusculares que

2.8. Mitocondrias y tipo de fibras musculares.

La funcin mitocondrial se ve afectada por los aos de edad, ya que la actividad

2.9. Sensibilidad en las fibras musculares.

incremento en los transportadores de la glucosa, GLUT 4, y enzimas responsables de la

2.10. Masa muscular.

la fosforilacin de tirosina en el receptor de insulina y tampoco el IRS-1,

3. Presupuestos y condiciones para prevenir y tratar la

Los individuos que van a comenzar un programa individualizado de ejercicios

3.2. Consideraciones sobre el ejercicio en personas con insulinorresistencia.

En diversas partes de esta revisin se mencion al ejercicio o a la actividad fsica

referidas a neuropatas perifricas o artritis degenerativas, lceras y problemas

Los tipos de actividad fsica preferentemente identificados por sus efectos

trabajos se concluy que el entrenamiento mejora la accin de la insulina, mientras que

La progresin se implementa agregando intensidad en la sobrecarga. Sin

compartimientos de almacenamiento, a travs de las fibras musculares y su particular

1. American College of Endocrinology (AACE, 2002). Finding and recommendations.

151. Saavedra, C.; Daz, X. (2004). Variaciones de la actividad enzimtica oxidativa

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