Magnetic Drug Targeting

Un sistem cu eliberare controlat este o formul sau un dispozitiv care permite

introducerea unui medicament n organism i care mbuntete eficacitatea i sigurana
sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare i a locului de eliberare a
medicamentelor n organism. ntr-un sistem cu eliberare controlat, un medicament/principiu
activ este eliberat ntr-un mod predeterminat, predictibil i reproductibil. Astfel, concentraia
principiului activ (PA) va fi ajustat astfel nct s previn depirea nivelului de toxicitate sau
s nu fie sub nivelul terapeutic optim (vezi figura). Raionamentul obineri unui astfel de sistem
este acela c face posibil atingerea unei concentraii eficiente, meninerea constant a nivelului
optim pentru o perioad mai lung de timp. [1]
n prezent, pe plan mondial se deruleaz cercetri, iniiate de cteva decenii, pentru
dezvoltarea unor sisteme noi de eliberare a medicamentelor. n terapia convenional,
medicamentul, imediat dup administrarea n organism, este eliberat deodat, determinnd
creterea rapid a concentraiei acestuia n plasma sanguin, uneori la valori care depesc
nivelul toxic (Fig.1), ceea ce conduce la un conflict cu scopul urmrit, de obinere a unui efect
maxim al medicamentului, cu efecte secundare minime.
Progresele tehnologice n domeniul farmaceutic al terapiei medicamentoase contribuie
continuu la nlocuirea acestor forme de formulare a medicamentelor cu sisteme de eliberare n
mod constant i de durat a acestora. Complexitatea sistemelor biologice solicit sisteme de
eliberare controlat a medicamentelor adecvate tratrii individualizate i specifice fiecrei zone a
organismului uman, care este sediul apariiei unei disfuncionaliti, precum i tipurilor de
maladii care necesit tratamentul. Abordarea interdisciplinar a domeniului sistemelor de
eliberare a medicamentelor va asigura n viitor terapii mai sigure i mai eficiente n tratarea
afeciunilor care ridic n prezent dificulti serioase n privina vindecrii, iar pe de alt parte se
urmrete rezolvarea optim a problemei gestionrii efectelor secundare ale terapiilor
medicamentoase.

Fig. 1 Reprezentarea schematic a

diferitelor moduri de eliberare a
medicamentelor [2]

Din punct de vedere

al structurii lor chimice, aceste sisteme complexe care permit transportul i eliberarea controlat
a medicamentelor sunt combinaii de polimeri, n general de origine natural i alte substante
chimice anorganice. [2]
Datorit proprietilor fizice remarcabile combinate cu abilitatea de a fi ghidate n cmp
magnetic i de a funciona la nivel celular i molecular, nanoparticulele magnetice au o gam
larg de aplicaii: sisteme de eliberare controlat de medicamente, hipertermie sau
imagistic prin rezonan magnetic (IRM). Mai mult, datorit capacitii lor de a fi
funcionalizate simultan cu diferii liganzi i ghidate ctre zona biologic de interes,
nanoparticulele magnetice reprezint un instrument adecvat ca mijloc teranostic. ntr-adevr,
funcionalitatea magnetic poate fi dublu exploatat: att pentru diagnostic ct i pentru
tratament, nanoparticulele magnetice fiind utilizate n tehnici imagistice datorit faptului c
mresc contrastul imaginilor prin reducerea intensitii semnalului.
Conceptul de direcionare de medicamente n camp magnetic nu este nou, fiind un proces
eficient de direcionare pentru tratamentul medical al diferitor boli. Se pot furnizarea
medicamente n locatii specifice din cadrul corpul, cu mare precizie i concentratie maxim.

Pentru a exploata pe deplin potenialul particulelor magnetice ca mijloc teranostic,

acestea ar trebui s ndeplineasc mai multe cerine:
bio-i hemo compatibilitate
capacitate de circulaie prelungit n fluxul de snge i stabilitate
dimensiune adecvat pentru administrare intravascular (1000-2000 nm)
proprieti magnetice bune i comportament superparamagnetic
eficien mare de ncapsulare a principiilor active
capacitate de eliberare controlat a principiilor active
abiliti de functionalizare a suprafaei
Aceste particule "inteligente" au o structur complex, fiind alcatuite din:
un miez magnetic (care are rolul de a direciona particulele ctre zona biologic
de interes precum i a oferi oportuniti de vizualizare - imagistic molecular)
un material de acoperire biocompatibil (care ofer stabilitate n mediu fiziologic i
multi-funcionalitate)
un agent terapeutic (adsorbit / gzduit n cavitile interne ale particulelor)
component de recunoatere a celulelor tumorale (reprezentat de un receptor
adecvat ataat)
Materialul magnetic cel mai des folosit n aplicaiile biomedicale este reprezentat de
oxidul de fier (Fe3O4), cunoscut i sub numele de magnetit, sau varianta s oxidat, -Fe2O3
(maghemit) att datorit proprietilor magnetice excelente (magnetizare de saturaie ridicat i
comportament superparamagnetic) care i permit manipularea n cmp magnetic precum i a
biocompatibilitii sale deja demonstrate. Comportamentul superparamagnetic al particulelor se
refer la faptul c acestea sunt uor magnetizabile cnd sunt supuse aciunii unui cmp magnetic
dar nu pstreaz magnetizarea remanent dup ndeprtarea acestuia. Aceast proprietate este
foarte important, deoarece dac particulele ar prezenta magnetism remanent, acesta ar
determina formarea inevitabil de aglomerri ce pot duce n final la ocluzia capilarelor.
Modificarea suprafeei particulelor magnetice cu materiale polimerice naturale
(chitosan, dextran, gelatin) asigur stabilitate chimic i proprietai biologice excelente, dar, de
asemenea, ofer posibiliti de funcionalizare cu molecule precum: proteine , peptide, sau
moleculele mici . Din categoria liganzi-receptori, biotina (vitamina B7 sau H) este utilizat pe
scar larg ca o abordare de direcionare pentru diverse medicamente antitumorale, n scopul de
a intensifica concentraia local a acestora n zona de interes .[3]

Aplicatiile n terapeutica medical

Directiile de aplicare a purtatorilor magnetici n practica medical sunt, fie n

diagnosticarea diverselor boli fie n diverse scheme de tratament.

Diagnosticarea maladiilor. n acest domeniu se aplic principiul care este aplicat i n

biotehnologii adic, prin imobilizarea covalenta la suprafata purtatorilor magnetici de
dimensiuni reduse de anticorpi sau antigene specifice i utilizarea ca sisteme de detectie
de enzime, radioizotopi, substante fluorescente sau chemiluminescenta. Aceste metode au
avantajul rapiditii obtinerii rezultatelor dar i a facilitatii metodelor. Rezultatele
obtinute prin aceaste metode sunt comparabile cu cele obtinute prin metodele clasice de
cultivare celular.
Ttratament. Posibilitatile de aplicare n acest domeniu sunt limitate doar de latura
financiara n introducerea noilor scheme de tratament i de scepticismul fat de ideile noi.
Astfel, purtatorii magnetici sunt folositi sub forma ferofluidelor i particulelor de FeC n
detoxifirea sangvin ca alternativ la metodele clasice de dializ, care nu pot elimina din
snge i moleculele cu mas molecular mare i nici virusii i bacteriile. . n tratamentul
dezlipirilor de retina, n tratamentul tumorilor prin embolizare i
hipertermie intracelular.

Principiul administrrii intite a medicamentelor folosind propritile magnetice ale

acestora presupune introducerea n corp a nanoparticulelor biofuncionalizate corespunztor i
direcionarea lor, prin intermediul unui gradient de cmp magnetic extern, n zona de interes.
n absenta unui cmp magnetic extern, momentele magnetice ale particulelor mici sunt
orientate absolut ntmplator, momentul magnetic total fiind aproximativ egal cu zero. Cnd este
aplicat un cmp magnetic extern, particulele se orienteaza de-a lungul liniilor de cmp magnetic,
amplificndu-se astfel intensitatea cmpului magnetic propriu. Drept urmare, particulele raspund
la cmpurile magnetice avnd loc miscarea lor pe directia liniilor de cmp magnetic. La
ndepartarea cmpului magnetic extern, momentele magnetice ale particulelor i modifica
statistic directia, particulele pierzndu-i proprietatile magnetice.
 Aceasta "dirijare de la distanta" combinat cu penetrabilitatea intrinseca a cmpului
magnetic prin corpul uman, deschide orizonturi noi pentru multe aplicaii ce presupun transportul
i/sau imobilizarea microparticulelor magnetice sau a entitilor biologice intite magnetic. n
acest mod, ele pot fi destinate transportului de substane, cum ar fi substane antitumorale, sau de
o serie de atomi radioactivi, spre o regiune int din organism, cum ar fi un esut tumoral.
Pe de alt parte, microparticulele magnetice pot fi proiectate s raspund prin rezonan
la un cmp variabil n timp, cu rezultate avantajoase mai ales cnd se urmareste transferul de
energie de la un cmp energetic pulsatoriu spre microparticul. De exemplu, particula poate s se
ncalzeasca, ceea ce conduce la ideea de a fi utilizata ca agent n hipertermie, sau n eliberarea
unei cantitati specifice de medicament toxic prin transfer de energie termica ntr-un esut int
cum ar fi un esut tumoral; sau poate fi utilizata ca agent de transport n chimioterapie sau n
radioterapie unde un grad moderat de crestere a temperaturii tesutului conduce la o distrugere
mai efectiva a celulelor maligne.

Administrarea intit a medicamentelor

intirea medicamentelor active i distributia acestora care s depind numai de

anumite forte externe este un deziderat atractiv din punct de vedere teoretic dar i practic.
Tipurile particulare de medicamente trebuie ghidate spre celulele int n moduri diferite, n
funcie de caracteristicile specifice de distribuie. O modalitate de a influenta circulaia
medicamentului n organism este de a-l cupla cu particule sensibile magnetic i a-l concentra
astfel n zonele cu dorite cu ajutorul cmpurilor magnetice puternice.

n principiu, medicamentul urmarit (s-au facut experimente de laborator in vivo cu

antibiotice,citostatice,medicamente inhibitori enzimatici) este combinat cu particulele active
magnetic (particule de fero-carbon, magnetita, fluide fero- i feri-magnetice, fluide
magnetoarheologice) prin sorptie, rezultnd un amestec cu o formula stabila farmacologic.
Aceasta este injectat fie intraarterial (cel mai utilizat mod experimental), fie intravenos, fie
peritumoral, fie chiar intratumoral i transportate spre tumor n prezena unui cmp magnetic
extern.

Retentia complexelor medicament-purtator magnetic un timp ct mai lung n zona

dorit precum i ntrzierea preluarii, clearance-ului, i tezaurizarea lor de catre sistemul
reticuloendocitar sunt factori importanti de care depinde eficacitatea metodei i care la rndul lor
depind de ctiva parametri esentiali: fenomenul competitional dintre fortele exercitate asupra
particulelor de catre macro- i microcirculatie, caracteristicile particulelor magnetice (marime,
configuratie, ncrcatura) i ale cmpului aplicat. Pentru retinerea eficace a complexelor puttor
magnetic-medicament, fortele magnetice trebuie s fie suficient de puternice pentru a
contrabalans viteza de curgere liniara a sngelui prin tumora (care variaza ntre 10 cm/s i 0,05
cm/s functie de marimea i ramificatiile vasculare).
 Tehnologiile curente de transport i intire magnetic a medicamentelor permit o
concentrare n tesutul int de pna la 70% a dozei administrate de medicament cu interacii
minime cu celulele sntoase i un grad de toxicitate sczut fa de esuturile normale. S-a
obinut experimental o cretere de pn la 80% a concentraiei de substan activ n esutul int
utiliznd doar o treime din doza de medicament utilizat n terapia convenional. Cea mai mare
parte a acestui rezultat se presupune a se datora efectivitii transportului i intirii magnetice a
medicamentului spre esutul int cu pierderi minime de substan activ n esuturile neinteresate
n timpul transportului i eliberarea local a medicamentului n esutul int, dup o perioad
variabil de timp.

Dintre purtatorii magnetici, cele mai utilizate sunt ferofluidele, acestea prezentnd
unele avantaje care le recomand naintea celorlalte tipuri de purtatori magnetici.

Magnetii folositi cel mai frecvent pentru aplicarea cmpului magnetic sunt cei
confecionai din pamnturi rare, magnetul trebuind s fie localizat ct mai aproape de tumor i
trebuind s aiba o configuratie circulara, n acest fel fiind posibila localizarea mult mai buna a
ferofluidului. Magnetul nu trebuie niciodata s produc compresia tumorii (pentru a nu stnjeni
circulatia sangvin intratumoral), timpul de aplicare a cmpului este de 10-15 minute, la
animale de laborator, i de cel putin doua ore pe corpul uman, iar cmpurile magnetice
dezvoltate trebuind s fie de cel putin 0,5-0,8 T functie de marimea tumorii.

Aplicatiile n radioterapie

n tratamentul radioterapic al tumorilor se disting trei mari moduri de aplicare.

Primul mod de abordare, brahiterapia, utilizeaz radioactivitatea inclus ntr-o particul

purtator care apoi este dirijat in imediata apropiere a celulelor int (tumorale). Acest tip
de radioterapie folosete de obicei radioizotopi b, iar n functie de tipul de radioizotop se
pot trata tumori cu diferite adcimi de localizare, independent de barierele biologice. Este
deci posibil a se trata tumorile mici ca dimensiuni sau incomplet rezecate chirurgical.
Un al doilea mod de radioterapie este intirea direct a tumorii cu ajutorul
radiofarmaceuticelor ce folosete i radioizotopi a i Auger. Prin abord venos se obin
concentraii de substant activ n esuturile int, fie activ (filtrarea iodului n tiroid,
mecanisme de legare prin receptori celulari), fie pasiv (circulatia capilar, dimensiunea
particulelor).
Un ultim mod de tratament radioterapic le combina pe primele doua. Astfel, purtatorul de
medicamente (microsfere sau anticorpi) este utilizat pentru transportul medicamentului
radioactiv pna n vecinatatea celulelor int unde radioizotopul este eliberat exercitndu-
i astfel citotoxicitatea. Prin acesta modalitate substanta radioactiv i exercit localizat
 aciunea, mentinnd la un nivel scazut toxicitatea sistemic i efectele adverse i deci
obtinndu-se rezultate terapeutice mult mai bune.

Hipertermia

Aplicarea unui tratament termic ntr-o anumit zon a corpului unui animal sau a unui
esut uman, aplicare ce are drept consecin cresterea temperaturii locale pna la 41-47C, se
numeste hipertermie.

Cunoscut ca tratament al tumorilor maligne nca de acum 3000 de ani cnd egiptenii
ardeau tumorile superficiale, hipertermia produce necroza acut, coagularea proteic sau
carbonizarea esutului supus temperaturilor nnalte.

Aplicarea temperaturilor nnalte n tratarea cancerului are la baz particularitatile de

vascularizare i de aport sangvin a tumorilor fa de esuturile normale. n general, aportul
sangvin n majoritatea tumorilor solide este frecvent dezorganizat i eterogen avnd ca rezultat
existena de arii slab perfuzate n interiorul tumorii. n plus, aceasta deficien n circulaia
sangvin n mas tumorii conduce la o slaba disipare a caldurii, tumora purtand deveni mai
"fierbinte" dect esuturile normale nconjuratoare atunci cnd este supus unui tratament termic
local. Tot datorit deficientelor n vascularizatie i aport sangvin a tumorii, se accentueaz i mai
mult hipoxia celulelor care sunt astfel private de nutrientii necesari supravieuirii. Astfel, celulele
tumorale, care i asa prezint o tendinta intrinseca la metabolism anaerob, i accentueaz aceasta
tendin, n celule crescnd cantitatea de acid lactic i deci scaznd mult pH-ul local. Toti acesti
factori au drept consecinta expunerea i sensibilitatea crescut a celulelor tumorale la moartea
prin hipertermie.

Interesant mai este faptul ca celulele tumorale supuse tratamentului termic, devin mai
usor recunoscute de catre sistemul imun al gazdei, tocmai datorita alterarilor produse de
temperaturile nnalte n structura unor molecule receptor din membrana celulara. Aceste
molecule modificate sunt astfel recunoscute de catre Ly NK care inactiveaza celulele tumorale.

Hipertermia nu este utilizat niciodat singur ci sinergic, alaturi de radioterapie i

chimioterapie ( creste gradul de preluare a citostaticelor la nivelul tesuturilor i le creste acestora
gradul de toxicitate) n cadrul tratamentului multimodal al tumorilor.

Pentru ca hipertermia s fie fezabila i aplicabila clinic, este esential ca tehnicile de aplicare
a cadurii s fie capabile s furnizeze o cantitate suficienta de energie calorica n ntreaga mas
tumorala, respectnd esuturile normale.n acest sens au fost dezvoltate tehnologii de aplicare a
hipertermiei fie asupra ntregului corp (neinvaziv, prin utilizarea de curenti de aer, raze IR,
radiatii radio, sau invaziv prin ncalzirea extracorporeala a sngelui).

Particulele fero- i ferimagnetice sunt concentrate cu ajutorul cmpurilor magnetice n

zona dorit, fiind apoi supuse unui cmp electromagnetic alternativ extern. Particulele disip
energia cmpului transformat n caldura cauznd hipertermia zonei de concentrare.

Variatiile tehnice ale hipertermiei cu fluide depind de:

calea de administrare: intravenos, intraarterial, intratumoral, peritumoral

dimensiunile particulelor:
compozitia stratului cu care sunt acoperite particulele(dextran, stiren, gelatina etc.), de
aceasta depinznd eficacitatea hipertermiei intracelulare. [4]
Bibliografie
[1] https://ro.wikipedia.org/wiki/Eliberare_controlat%C4%83
[2] SISTEME DE ELIBERARE CONTROLATA A MEDICAMENTELOR. HIDROGELURI.
Violeta PACALU, Violeta POPESCU
[3] Raport stiintific sintetic privind implementarea proiectului cod: PN-II-RU-PD-2012-3 - 0282
Particule magnetice funcionalizate cu poteniale aplicaii ca mijloc teranostic pe toata perioada
de executie pana in prezent (mai 2013-octombrie 2015)

[4] Microparticule magnetice coninnd polimeri sintetici biodegradabili cu potentiale aplicatii

medicale, Marian Carmen-Mihaela