ACTIVIDAD FSICA,

SALUD Y RENDIMIENTO FISICO:

Bases Moleculares.*
Carlos Saavedra V. MSc. (Univ. Laval, Canad)

El msculo es un tejido sumamente plstico y su fenotipo vara segn la especificidad

del esfuerzo que realice. De una manera simple, el proceso de adaptacin al esfuerzo
de la clula muscular tendra la siguiente secuencia:
Ejercicio -> Sealizacin intracelular -> Inicio de la replicacin de Secuencias especficas de ADN
-> Formacin de protenas especficas (luego de la transcripcin correspondiente).
Esto es un esquema del proceso general, cuya complejidad es mayor y cuya
especificidad (de sealizaciones y protenas) depende del tipo de ejercicios realizados.
La respuesta especfica depender fundamentalmente de:

intensidad
duracin
volumen del estmulo
y la vida media de la protena expresada

El ejercicio de endurance o larga duracin y baja intensidad (conocido usualmente

como ejercicio aerbico de resistencia), va a generar un fenotipo distinto al del
entrenamiento de sobrecarga (conocido tambin como pesas o anaerbico). Esta
diferencia morfolgica y funcional, como resultado del efecto de los distintos tipos
de entrenamiento, es el producto de la activacin de diversos mecanismos moleculares
y genticos generados por el estmulo contrctil. Gracias a la existencia de las
tecnologas modernas es posible visualizar cmo diferentes tipos de entrenamiento
activan seales proteicas especficas y la expresin de genes de respuesta temprana
en la clula muscular.

El grafico que viene a continuacin fue enviado especialmente por K. Baar del
Laboratorio de Fisiologa Molecular de la Universidad de Dundee, muestra un esquema
de lo que es la secuencia de dichas adaptaciones especificas segn el tipo de
entrenamiento. Como podemos apreciar, la cascada de seales que originan los
distintos tipos de entrenamiento, originan o gatillan sntesis de protenas diversas sobre
la estructura contrctil del msculo. Unas destinadas a estimular procesos de
biognesis mitocondrial, transformacin de fibras y tipo de substratos energticos,
mientras que otras son destinadas a la hipertrofia muscular y fortalecer las estructuras
contrctiles del sarcmero. No podemos dejar de mencionar que el avance tecnolgico
que la ciencia ha experimentado en estos ltimos aos, ha permitido el estudio de los
efectos del entrenamiento en aspectos genticos y moleculares del msculo
esqueltico.
La siguiente revisin se estructura esencialmente en 4 partes:

I. Introduccin.

II. Anlisis de las seales generadas como consecuencia de la

contraccin muscular
a) Mensajeros primarios
b)Mensajeros secundarios

III. Respuestas Genticas y Moleculares a:

a) Ejercicios de Sobrecarga
b)Ejercicios de Endurance
c) Ejercicio mixto

IV. Conclusiones.

Esta revisin emplea el artculo de V. Coffey y J. Hawley, (Sport Med 2007; 37(9):737-63) ms los
trabajos de investigacin y publicaciones enviadas por J. Hawley, K. Baar, B.K. Pedersen, M. Hargreaves
y que ha sido posible elaborar gracias a la invitacin cursada al Prof. Carlos Saavedra de la Facultad de
Ciencias de la Actividad Fsica y del Deporte de la Universidad Politcnica de Madrid y a la supervisin e
interpretacin de Jos Areta de la Facultad de Ciencias Biolgicas de la Universidad Nacional de la Plata
.
Introduccin.

La especificidad de las respuestas al ejercicio

Como resultado de la alteracin de la homeostasis celular, el msculo puede
controlar la cantidad y calidad de protenas (en el caso de enzimas, esto incluye su
actividad) que contiene en su sarcoplasma. La sntesis de estas protenas est
determinada por mecanismos especficos de sealizacin e inicio de la transcripcin del
ADN respectivo y que mediante el proceso de traduccin dar origen a protenas
nuevas.
La magnitud y las consecuencias funcionales de la respuesta estarn
determinadas por el volumen, intensidad y frecuencia del ejercicio, as como la vida
media de la protena. De hecho, muchas caractersticas de las adaptaciones al
entrenamiento son especficas del tipo de estmulo que genere el ejercicio.
La contraccin genera aumentos pasajeros en la concentracin de mRNA que para
los genes ms comunes tiene valores mximos entre las 3 y 12 hs post ejercicio y
vuelve a los niveles basales dentro de las 24 hs.

El entrenamiento (entendido como el proceso, no slo un nico estmulo) conduce

a un aumento agudo en la actividad transcripcional y en la subsiguiente sntesis
proteica. Por lo tanto, la adaptacin a largo plazo es el resultado de los efectos
acumulativos del efecto a corto plazo de cada una de las sesiones de entrenamiento.

El entrenamiento de endurance produce una variedad de cambios metablicos y

morfolgicos que incluyen la biognesis mitocondrial, la transformacin de fibras rpidas
(glicolticas) en lentas (oxidativas) y el metabolismo de sustratos energticos. El ejercicio
de sobrecarga en cambio, produce una hipertrofia muscular aumento de la fuerza
contrctil. Por ende, ambos tipos de ejercicio ocasionan una variedad de cambios
funcionales y morfolgicos en la clula muscular.

Estos resultados morfolgicos distintos son consecuencia de la activacin o

represin de vas de sealizacin especficas, lo que llevar a una expresin distinta de
ciertos genes. Por lo que a largo plazo esto generar una historia en el fenotipo del
msculo asociado al tipo de entrenamiento. El conocimiento de los mecanismos e
interacciones de las respuestas adaptativas generadas por el ejercicio sobre la clula
muscular nos permitirn entender la etiologa de enfermedades, la mantencin o el
mejoramiento de las capacidades funcionales y tambin el entrenamiento deportivo.
 Este es un esquema simple de las vas que permiten diversas adaptaciones a partir del ejercicio y
sus respectivos cambios en las concentraciones de Ca y factores de transcripcin (M. Hargreaves).
Los resultados finales permiten manifestaciones diferentes en el rendimiento y la salud del ser
humano.

Vas de Transduccin de seales en el msculo Esqueltico

La seal mecnica que se genera durante una contraccin muscular se convierte

en un evento molecular (liberacin de molculas e inicio de procesos citolgicos) como
consecuencia de regulacin por mensajeros primarios y secundarios. Estos
mensajeros inician una cascada de eventos que resultan en una activacin o represin
de vas de regulacin de genes inducida por el ejercicio, lo que finalmente lleva
sntesis o degradacin de protenas tanto funcionales como estructurales.

Mensajeros Primarios:
La comprensin del funcionamiento de estos mensajeros de manera
esquemtica no es simple esencialmente por la existencia de a) los mecano-
receptores que conectan los eventos neuronales, mecnicos y bioqumicos y b) La
numerosa cantidad de potenciales mensajeros primarios que transducen la seal
mecnica. Es de esperar tambin que los mensajeros primarios no acten aisladamente,
siendo muy probable que la sealizacin por mensajeros primarios implique seales
multifacticas que adems interactan entre s, complejizando an ms la comprensin
del rol aislado de cada uno de los mensajeros primarios. Se han determinado
numerosos mensajeros primarios, entre ellos encontramos:
 Estiramiento mecnico
Flujo de calcio
Estado redox
Estado de fosforilacin.

Estiramiento mecnico:
El estmulo mecnico modula la funcin celular y afecta directamente la forma y la
funcin del tejido. Si bien no es fcil medir el efecto estructural en la transduccin
mecnica in vivo, se ha demostrado que el stress mecnico produce procesos tanto in
vivo como in vitro. La perturbacin mecnica de la clula media la activacin de las
cascadas de sealizacin de calcineurina, MAPK e IGF que se pueden observar en el
esquema anterior.
Las clulas son capaces de distinguir entre las fuerzas mecnicas actuando en la
clula. Usando la misma magnitud de estrs mecnico se han visualizado diferentes
adaptaciones usando stress en sentido axial o transversal, as como tambin se ha
observado la activacin especfica de protenas usando estiramientos cclicos
uniaxiales o multiaxiales.
La especificidad en mecano-transductores sugerira que la frecuencia e intensidad de la
contraccin contribuira a la especificidad de la adaptacin inducida por el ejercicio.

Calcio:
La activacin neural del msculo esqueltico genera una accin de potencial que resulta
en la liberacin de calcio desde el retculo sarcoplasmtico hacia el citoplasma. Lo
contrario sucede cuando cesa la contraccin muscular. La velocidad y capacidad de
ingreso o de salida de calcio es alterada con la actividad fsica. El ejercicio moderado
prolongado (60-70 %de VO2 max), aumenta el nmero de bombas de calcio activas
para la retoma del calcio, mientras que un solo estmulo intenso de alta intensidad
(mayor a 100 % de VO2 max) produce disminucin temporal de 20-50% de la actividad
de liberacin y recaptacin de calcio, volviendo a niveles basales luego de 60 minutos.
Esta alteracin aguda de la concentracin de calcio tambin activara eventos
secundarios mientras se recuperan los niveles iniciales.

Los estmulos repetidos derivados del entrenamiento generarn una disminucin en la

perturbacin de la entrada-salida de calcio y como consecuencia de esto un aumento en
el flujo del calcio aumentando la resistencia a la fatiga.
Estos hallazgos dan cuenta de que la amplitud y duracin del flujo de calcio est
regulada por la duracin, intensidad y frecuencia del estmulo. Siguiendo esta idea, el
ejercicio de endurance podra provocar un aumento sostenido pero moderado del flujo
de calcio, mientras que el ejercicio de sobrecarga podra generar ciclos cortos con
niveles intracelulares de calcio ms grandes. Tiene sentido sugerir que hay una
respuesta citoslica especfica como resultado de esto, provocndose as una
expresin diferenciada de genes y sntesis proteica. Como conclusin, el calcio es un
regulador importante en la especificidad de los eventos adaptativos como consecuencia
de la actividad fsica, siendo regulada su respuesta por la intensidad y el volumen de
ejercicio.

Potencial Redox:
El mecanismo redox genera como consecuencia una relacin [NAD]/[NADH]
determinada, la que es producto de las reacciones de la va glicoltica y del metabolismo lipdico
en la mitocondria. El mantenimiento del estado del potencial redox produce compuestos
reactivos del oxgeno (de ahora en adelante ROS, del ingls Reactive Oxygen Species),
altamente oxidantes y que son amortiguados por mltiples sistemas de antioxidantes (glutatin
peroxidasa, catalasa, superxido dismutasa).

El ejercicio, debido a su estmulo de las vas metablicas y el consumo de oxgeno, genera

altas concentraciones de ROS. Aunque no se ha establecido como un fenmeno de causa-
efecto directo, la evidencia indirecta sugiere que el stress oxidativo sera uno ms de los
modulares de la sealizacin inducida por el ejercicio. El potencial redox y los resultantes
radicales libres (ROS) ocasionados por el ejercicio actuaran como sealadores
fundamentalmente de 2 formas:
 a) El estado redox tendra un efecto directo en la regulacin transcripcional y en la
especificidad de unin de factores de transcripcin, incluidos NFB y activator protein 1
(AP1).

b) Por el efecto de ROS en numerosos elementos de la funcin celular, esto tendra un

efecto indirecto en el metabolismo mitocondrial y una disminucin de la sensibilidad del
miofilamento al Ca2+.

Potencial de fosforilacin:
La restitucin de los enlaces fosfato de alta energa del ATP requiere el uso de las vas
glucoltica y/o fosforilacin oxidativa. La contraccin muscular trae como consecuencia
un aumento en [ADP + Pi], lo que produce seales de retroalimentacin para balancear
el consumo y produccin de ATP. La concentracin de AMP intracelular es tambin un
regulador importante de las vas de consumo y regeneracin de ATP.
Por lo tanto cualquier actividad que produzca una inhibicin en la resntesis de ATP o
un aumento en el uso del mismo, provocar en ltima instancia una aumento en la
relacin [AMP]/[ATP]. Esto induce un aumento en la actividad de la AMPK (5
monofosfato de Adenosina protena kinasa activada) catalogada con una protena master
en la regulacin de las cascadas especificas de sealizacin para la sntesis de
glucosa, oxidacin de cidos grasos y expresin gnica.

Como podemos ver AMPK juega un rol esencial en mecanismos de regulacin del metabolismo
energtico que abarca desde la sntesis de glucosa a la oxidacin de los cidos grasos
pasando por estimulacin de procesos de biognesis mitocondrial.
Mensajeros secundarios:
Posterior a la seal de mensajeros primarios, se activan kinasas (fosforilantes) y
fosfatasas (desfosforilantes) adicionales para completar la seal inducida por la
actividad fsica.
En las clulas de mamferos existen muchas vas o cascadas de sealizacin,
las cuales estn reguladas en mltiples niveles con mucha interaccin entre s, lo que
produce una red compleja y altamente sensible. Este artculo se restringir al anlisis
de:

AMPK
Calmodulina/Calcineurina
IGF
Factor de necrosis tumoral- (TNF- ) - NFB

AMP Kinasa:
Las funciones fundamentales de AMPK han sido nombradas y resumida en el esquema
anterior cuando se hizo alusin al potencial de fosforilacin como mensajero primario, a
aquello se puede agregar a modo de resumen que AMPK estimula procesos tanto para
generar como para conservar ATP.
An hay mucho por descubrir con respecto al rol de AMPK en el msculo, y recientes
trabajos han descubierto en el msculo esqueltico, la existencia de varias isoformas
de esta kinasa responsables de la incorporacin de glucosa al msculo de manera
independiente de insulina como tambin del aumento de oxidacin de cidos grasos
desinhibiendo a CPT-1, enzima clave en el transporte de grasa desde el citoplasma al
interior de la mitocondria. La activacin de las distintas isoformas estara determinada
por el tiempo e intensidad del estmulo as como del tipo de fibra que se trate (por
ejemplo la activacin de AMPK es mayor en fibras rojas u oxidativas que en blancas o
glicolticas). Considerando a AMPK como modificadora de la expresin gnica y
sntesis proteica, vemos que ha sido vinculada a la activacin de factores de
transcripcin asociados a la oxidacin de cidos grasos en la mitocondria y con la
inhibicin de la sntesis proteica ya que regula la desactivacin de componentes de la
va de sealizacin IGF/Insulina.
En concordancia con lo ya sealado donde se establece a AMPK como una protena
sensora del estado energtico celular, se ha detectado la activacin de AMPK en
ejercicios aerbicos submximos y en ejercicios de intensidad progresiva en bicicleta y
treadmill. Son pocos los estudios que se han realizado sobre la actividad de AMPK en
ejercicios de sobrecarga. Son varios los estudios que dan cuenta que tanto uno, como
repetidos estmulos, generaran fosforilacin (activacin) de AMPK y mayor expresin
gnica.
An no se han realizado muchos estudios comparativos sobre la activacin diferencial
de AMPK en ejercicios de endurance v/s de sobrecarga. Sin embargo, Atherton et al.
realiz un experimento con ratas en el que realizaban estimulaciones elctricas
simulando ejercicios de endurance y uso de pesos para simular la sobrecarga. Ellos
visualizaron que aumentaba la actividad de AMPK inmediatamente despus y luego de
tres horas como respuesta al ejercicio de endurane, pero no como consecuencia
del ejercicio de sobrecarga. Sin embargo Coffey et al., en deportistas, reportaron un
aumento mnimo de la actividad de AMPK tanto en ciclistas como levantadores de
pesas como resultado de su prctica habitual. Pero al realizar los pesistas
entrenamientos de ciclismo y los ciclistas viceversa, se observ aumento marcado de la
fosforilacin de AMPK. Esto soporta la idea de que son el fenotipo y el estmulo de
trabajo lo que altera la respuesta de AMPK antes que el modo de ejercicio per se.

El hecho de que pudiera haber una activacin diferencial de AMPK como

consecuencia del entrenamiento de endurance o de sobrecarga, sugiere que AMPK
puede ser un intermediario clave en la adaptacin divergente de estas formas de
entrenamiento distintas.

Kinasas dependientes de Calcio-Calmodulina (CaMK):

Son un grupo de protenas mono y polifuncionales, de las cuales CaMK II y CaMK IV

son las que fundamentalmente se encuentran en el msculo esqueltico. Estas han
sido asociadas a la activacin de la expresin gnica de protenas contrctiles y
mitocondriales.
CaMK II ---> Asociada a la expresin de protenas mitocondriales.
CaMK IV--->Asociada a la expresin de protenas contrctiles.

Aparentemente CaMK II es la CaMK predominante en respuesta al ejercicio de

endurance, siendo activada rpidamente luego de empezado el ejercicio,
dependiendo su activacin de la intensidad del ejercicio. No se sabe exactamente cmo
es el mecanismo que lleva a la adaptacin celular pero se ha sugerido que actuara a
travs de la activacin del Factor Nuclear de clulas T Activadas (NFAT) y de
deacetilasa de histona nuclear (HDAC).
 Por otro lado, el flujo intracelular de Ca+2 leve aumenta la actividad de Calcineurina,
y sta luego:

Desfosforila y activa NFAT

Acta como co-regulador de la hipertrofia muscular junto con IGF, y
tambin tendra efecto en la proliferacin miognica y en la
diferenciacin de clulas satlite.

La calcineurina, con su actividad, est relacionada tanto con la plasticidad muscular

induciendo a la transformacin de fibras rpidas a lentas, como con la regulacin de la
hipertrofia, lo que resultara paradjico considerando lo contrapuesto que resultan la
forma y funcin de los distintos tipos de fenotipos musculares. Tambin calcineurina
estara implicada como co-reguladora de la hipertrofia muscular en concomitancia con
IGF. Se ha propuesto a calcineurina como un inductor de la expresin gnica de fibras
oxidativas lo que explicara y permitira la obtencin de un fenotipo metablicamente
ms eficiente. Recientemente Holloszy ha demostrado que no participa directamente
en la biognesis mitocondrial.

Sin embargo la induccin de cada una de estas vas estara determinada por la
intensidad y duracin de la actividad contrctil. Ha de considerarse que la informacin
ha sido obtenida fundamentalmente a partir de cultivos celulares y experimentos con
animales transgnicos y poco se ha estudiado en humanos, por lo que an queda
mucho por comprender sobre el efecto del ejercicio en estas vas.

Factor de crecimiento similar a Insulina/IGF (insulin like growth factor):

Esta va contiene elementos muy tiles para comprender la proteolisis muscular y la

regulacin de los procesos de atrofia e hipertrofia. Adems muchos de los
componentes de la va tienen roles adicionales con respecto a la regulacin de la
captacin de glucosa, sntesis de glucgeno, crecimiento y diferenciacin celular.
La secrecin de IGF-1 es estimulada en el msculo como consecuencia de la actividad
contrctil y ella acta como un factor de crecimiento autcrino/parcrino unindose a
su receptor de membrana (IGFR = Insulin Growth Factor Receptor) produciendo as las
cascadas de sealizacin que a continuacin se analizarn.

Akt/Proteina-quinasa B:

En el msculo se encuentran distintas isoformas de la familia Akt fundamentalmente

Akt1 y Akt2 teniendo cada una de ellas distintas funciones:

Akt 1 --> Asociada a la hipertrofia muscular

Akt 2 --> Implicada en la sealizacin para el transporte de glucosa.

Por otro lado Akt est relacionada con mltiples funciones celulares:

Sntesis proteica; acta sobre:

Target de rapamicina en mamferos (mTOR)
Complejo 2 de esclerosis tuberosa (TSC2)
Glicgeno sintetasa kinasa 3 (GSK-3)
Atrofia: forkhead box-1 (FoxO1)

Transporte de glucosa: Akt sustrato de 160 kDa (AS 160)

En este grfico se muestra la cascada de seales que permite la inhibicin de la
degradacin de protenas mediante su incorporacin en el ncleo de la clula. La va
Akt-mTOR pareciera mediar la hipertrofia por la activacin del inicio de la traduccin y
por el aumento de la cantidad de protenas ribosomales.

TSC2 y GSK3 son sealizadores que inhiben la hipertrofia muscular, Akt los inactiva:
TSC2: produce su accin inhibitoria al ser fosforilada por AMPK. Ella
inhibe la accin hipertrfica de mTOR. Akt no slo activa mTOR(como ya
se nombr), sino que tambin inhibe la fosforilacin de TSC2 por regular
la actividad de AMPK.

GSK3: Previene la activacin del factor eucariota de iniciacin (eIF) 2B.

Akt junto con 3 hidroxi- fosfatidilinositol kinasa (PI3K) (complejo Akt-PI3K) reduce la
degradacin de protenas mediante la fosforilacin del factor nuclear FoxO1, ello hace
que se trasloque FoxO1 al citosol. Siendo FoxO el responsable de la transcripcin de
genes relacionados con la atrofia (los que actan en la degradacin de protenas
contrctiles), su traslocacin produce una disminucin de su actividad.
Es muy importante observar la tabla siguiente para comprender lo contrapuesta que es
la informacin relacionada con la funcin de Akt como respuesta al ejercicio en el
msculo. Este cuadro deja en evidencia que las respuestas resultan ambiguas. Algo a
considerar es que en el laboratorio de Coffey, atletas con historias de entrenamiento
distintas, mostraron mejoras derivadas de los estmulos.
De esto se deduce que an queda por develar qu es lo que induce la activacin
de Akt, pero se puede concluir que Akt es un regulador crtico en la adaptacin de la
clula muscular. Akt sera un mensajero putativo primario para el control de sntesis
proteica y transporte de glucosa. Tambin parece ser un mediador primario en la
adaptacin al entrenamiento tanto de sobrecarga como endurance.
Tabla 1. Resumen de las investigaciones sobre el rol de Akt en respuesta al ejercicio.
Target de Rapamicina en Mamferos (mTOR).

mTOR forma complejos con otras protenas que son capaces de sensar diversas
seales y producir respuestas tales como:

Traduccin de mRNA
Biognesis Ribosomal
Metabolismo de nutrientes

Los complejos que forma son fundamentalmente por unin a las protenas raptor y
rictor, donde, sus principales repercusiones seran:

mTOR-Raptor -> Regulador positivo del crecimiento celular

mTOR-Rictor -> Activacin de Akt y regulacin del citoesqueleto de actina.

El complejo mTOR-Raptor no slo es activado va Akt, sino que tambin es regulado

por una protena G (llamada Rheb: Ras homologue enriched in brain), la que es
regulada por el complejo TSC 1/2; la secuencia seria esta:

TSC 1/2 -> Rheb -> mTOR-Raptor

Con respecto a la activacin de mTOR como consecuencia de la actividad fsica, en

experimentos con ratas, se observ como consecuencia de estmulo elctrico, aumento
en la fosforilacin de mTOR al trabajar altas intensidades (60 contracciones de 3
segundos a 100 Hz), lo que no fue posible de observar con estmulos de menor
frecuencia (3 horas a 10Hz). Ha de considerarse tambin que en otro estudio en ratas,
el entrenamiento a voluntad, tanto de sobrecarga, como endurance, mostr en ambos
casos, aumento de la fosforilacin de mTOR.
Dado que se ha asociado a mTOR como desencadenante de una respuesta para
generar sntesis proteica para lograr hipertrofia, es difcil concebir que se active como
resultado de entrenamiento de endurance, sin embargo hay nueva evidencia que
sugiere que mTOR estara implicada en la regulacin de la funcin mitocondrial.
Poco se ha estudiado sobre la activacin de mTOR en Humanos en msculos in vivo ,
pero se ha observado aumento en la fosforilacin de mTOR luego de 8 semanas de
entrenamiento de sobrecarga, entregando una fuerte evidencia del rol de mTOR en
procesos anablicos como consecuencia del entrenamiento con sobrecarga.

Las dianas principales rio abajo en la cascada de mTOR raptor son:

Protena ribosomal p70 S6 kinasa (p70 S6K)

Protena de unin a eIF4E (4E-BP1)
Protena vinculante (eIF4B)

Esta ltima protena vincula mTOR con la traduccin del RNAm e incrementa la sntesis
proteica y el tamao celular.
Protena ribosomal p70 S6 kinasa y factor de
iniciacin 4E-BP1:
Son los efectores mejor conocidos de la sealizacin Akt-mTOR. Las clulas de
mamferos tienen dos isoformas de esta kinasa (S6K 1 y 2). S6K1 tiene a su vez 2
complejos: uno nuclear (p70 S6K) y uno citoslico (p85 S6K); y su funcin sera regular
el tamao de las fibras musculares.
S6K ejerce su efecto mediante varios sustratos diana. Numerosos estudios demuestran
que p70 S6K es activada como resultado de entrenamiento de sobrecarga, relacionada
a la hipertrofia muscular y que el entrenamiento de endurance no produce su
activacin. Para ello las cargas ejecutadas o ejercitadas de manera excntrica
resultaran esenciales para la activacin de S6K1 y por tanto para la hipertrofia.

La regulacin de la hipertrofia y otros procesos celulares a largo plazo por S6K1 est
menos claro; sta quinasa tendra efectos recprocos en la sntesis proteica y en la
represin de IGF.

Con respecto a 4E-BP1, ella se ve altamente activada con electroestimulacin de alta

frecuencia, y emula en gran medida la actividad de S6K1. Por lo contrario, en un
estmulo tipo endurance, la actividad de 4E-BP1 se ve disminuida, mostrando un
efecto negativo del entrenamiento de endurance en la maquinaria de traduccin y en la
sntesis proteica. Sin embargo Koopman et al. y Dreyer et al. observaron disminucin
de la actividad de 4E-BP1 como consecuencia de entrenamiento de sobrecarga. Es de
destacar que estos estudios usaron personas sedentarias para los experimentos, y en
ellas se vea aumento en la actividad de AMPK lo que llevara a la alteracin de kinasas
de respuesta temprana implicadas en la sntesis proteica. Ello nos da luces de que los
hallazgos en deportistas podran no ser vlidos para la poblacin sarcopnica-
hipofuncional.

En sntesis: hay evidencia que soporta el efecto que tiene IGF sobre la sntesis
proteica inducida por el entrenamiento de sobrecarga existiendo an hay lagunas en el
conocimiento de otras vas reguladoras de mTOR-raptor. Adems, el entrenamiento
de endurance tendra un efecto sobre el transporte de glucosa mediado por Akt, y
parecera tener un efecto negativo en la maquinaria de traduccin.

Sealizacin por citoquinas:

Las citoquinas son pequeos polipptidos liberados en sitios inflamados, en

respuesta a numerosos factores. Dado que ciertos tipos de actividad fsica producen
procesos inflamatorios en el msculo, es preciso comprender cmo estas vas de
sealizacin afectan a la dinmica de la clula. En el msculo se destaca la citoquina
TNF asociada con los procesos de protelisis y supresin de la sntesis proteica.

Los efectos atribuidos a TNF son fundamentalmente los siguientes:

Induce Supresin de Aumento de

Insulino-Resistencia Sntesis Proteica Protelisis
Por impedir la Por disminucin en la Por aumentar la expresin
fosforilacin de IRS-1 y expresin de los genes de de los genes de ubiquitina,
AS160 IGF-1 e IGFBP(binding cuya funcin es marcar
protein), en la iniciacin de la protenas para su
elongacin y en la eficiencia destruccin (protelisis).
traduccional en el msculo

TNF resulta ser indicativo de una respuesta inflamatoria aguda en respuesta a daos
musculares producidos por la actividad fsica. Pero no todos los tipos de actividad
fsica producen dao muscular, y el ejercicio producira, segn su naturaleza,
respuestas pro y anti-inflamatorias.
Por ejemplo se observ una disminucin del 40% en la cantidad de protena de TNF
en hombres que realizaron entrenamiento de ciclismo de baja intensidad durante 8
semanas y no se observa respuesta inflamatoria como resultado de entrenamiento de
natacin. Como contrapartida se observ aumento en los niveles de TNF como
resultado de ejercicios que producen dao muscular como por ejemplo entrenamiento
de sobrecarga excntrico y una carrera de maratn, as como bajar corriendo por una
montaa.

Rio abajo en la cascada (downstream) de, TNF mediante una serie de pasos activa un
elemento muy importante denominado Factor Nuclear Kappa beta (NFB). Ello produce
la activacin de genes implicados en muchos procesos celulares, entre ellos la
degradacin proteica mediada por Ubiquitina. Diversos estudios han encontrado una
relacin marcada entre la activacin de NFB y la activacin de la atrofia muscular
demostrada en experimentos de atrofia y desuso muscular (e.g. sedentarismo). En
respuesta al aumento de TNF en actividades que producen dao muscular y falta de
respuesta en las que no lo producen, tambin sucede lo propio con NFB. Sin embargo
tambin se ha documentado disminucin en la actividad de NFB como resultado de
entrenamiento con sobrecarga.
Respuestas Genticas y Moleculares al Ejercicio.

La actividad fsica produce la activacin de seales proteicas que llevan a la

activacin de numerosos genes de respuesta temprana, factores de transcripcin y
maquinaria celular para promover la transcripcin de RNAm especficos.
Hay diversos mecanismos que contribuyen a la cantidad neta de protena
presente, entre ellos:

Relacin entre sntesis y degradacin del RNAm.

Nivel base de abundancia de cada protena
Mecanismos adicionales de control de la traduccin

A continuacin se analizarn los mecanismos que se ponen en marcha a nivel

molecular como respuesta a los esfuerzos de endurance, sobrecarga y entrenamientos
mixtos (Sobrecarga + Endurance).

Respuestas moleculares al ejercicio de Endurance:

El entrenamiento de endurance provee una serie de adaptaciones, centrales
y perifricas, que en relacin al msculo, se pueden resumir en:

Aumento en la proporcin de fibras tipo I (oxidativas).

Alteracin en el patrn neural de reclutamiento de fibras
Cambio en la bioenergtica del msculo
Mejora en la respuesta metablica, uso de sustratos y en el equilibrio cido-base
Aumento de las reservas de glucgeno
Mejora en el uso del glucgeno en esfuerzos submximos con un aumento en la
oxidacin de lpidos.
Mejora en la metabolismo del lactato
Aumento de densidad capilar
Aumento de densidad mitocondrial y su respectiva actividad enzimtica
 Son diversas las variables asociadas a una capacidad funcional mayor por parte del
msculo: consumo de oxgeno, transporte de substratos y capacidad buffer, pero el
aumento en el rendimiento en actividades de endurance est determinado
esencialmente por el aumento densidad mitocondrial y la actividad enzimtica, o
sea, por la biognesis mitocondrial.

Biognesis mitocondrial:
Las mitocondrias son las principales estructuras subcelulares que determinan la
capacidad oxidativa y la resistencia a la fatiga en ejercicios de larga duracin. El
entrenamiento de endurance puede producir un aumento de entre 50 y 100% del
contenido proteico mitocondrial en 6 semanas (dependiendo de la modalidad y el
estmulo respectivo), pero la vida media de de una protena es de 1 semana, lo que
indica que se necesita un entrenamiento continuo para mantener el contenido
mitocondrial.
La biognesis mitocondrial es un proceso altamente regulado y coordinado, que
implica la interaccin de genomas mitocondrial y nuclear. Cada uno de estos genomas
aporta material para el contenido proteico final de la mitocondria, siendo el genoma
nuclear el que aporta mayor cantidad de genes (aproximadamente el 95% del total).
Adems de considerar el genoma nuclear y mitocondrial como determinantes en la
calidad y cantidad de mitocondrias y protenas mitocondriales, es de vital importancia
tambin considerar la maquinaria que regula el transporte de protenas precursoras del
citosol a la mitocondria.

El aumento de la densidad mitocondrial o del reticulum mitocondrial en el msculo esqueltico es

regulado por un complejo proceso que requiere la expresin coordinada de un gran nmero de genes.
Por lo tanto, factores de transcripcin y traduccin, comunes a todo proceso de sntesis de protenas en
las clulas, tambin representan un rol esencial en la regulacin de la biognesis mitocondrial.
Para la expresin gnica mitocondrial, son esenciales, como en otros fenmenos de
expresin gnica, los factores de transcripcin y sus co-activadores transcripcionales.
No hay un factor de transcripcin nico que determine este proceso, sino varios
de ellos parecieran ser importantes:

Egr-1 (early growth response: gen de respuesta de crecimiento

temprano). Asociado fundamentalmente con la sntesis de citocromo C
oxidasa.
NRF 1 & 2 (Factores nucleares de respiracin 1 y 2 ): Implicados en el
control de genes de factores de transcripcin genes mitocondriales y el
factor de transcripcin mitocondrial A (Tfam)

PGC-1alfa (PPAR gama co-activador 1 del receptor): Co-activador de

diversos factores de transcripcin mitocondrial, regulacin del metabolismo
lipdico.

Se ha propuesto a PGC-1 como potencial regulador master de la biognesis

mitocondrial. Experimentos donde se ha sobreexpresado PGC-1 han demostrado un
gran aumento en la cantidad y funcionalidad de las fibras tipo I, as como aumento del
contenido mitocondrial y aumento en la actividad de Tfam. Debe destacarse que Tfam
es activada tanto por NRF 1 & 2 como por PGC-1 por lo que pareciera estar asociada
al ensamblaje de protenas mitocondriales.

La biognesis y mantencin de la cantidad y volumen mitocondrial es controlada por

mecanismos de fusin (A) y fisin (B) para lo cual existe una protena llamada
mitofusina que ha sido fuertemente implicada en estos procesos.
Wang y col. en ratas transgnicas con una sobre expresin de PPAR poseen un
contenido de DNA mitocondrial 2 a 3 veces superior, una mayor cantidad de
fibras del tipo I y un 90% de mayor capacidad fsica.

Podemos concluir que PGC-1a, no est solo asociada a la regulacin del

metabolismo aerbico, sino tambin a la calidad mitocondrial y a la
transformacin de fibras rpidas a lentas. Como resultado de la actividad fsica, y
en consonancia con los procesos que se suceden vemos que:

Endurance --> Potente estimulador gnico y de PGC-1

Sobrecarga --> Menor efecto en la expresin de mRNA y de PGC-1

Expresin de genes asociados al metabolismo:

Sumado a la biognesis mitocondrial se expresan protenas relacionadas al

metabolismo, esto implica a enzimas y transportadores asociados al
metabolismo de carbohidratos y lpidos, tales como hexoquinasa, lipoproten lipasa y
carnitina palmitoil-transferasa.
El entrenamiento de endurance produce un aumento marcado en la abundancia
y transcripcin del mRNA asociado a una variedad de genes asociados metabolismo en
el perodo de recuperacin post-ejercicio. Esta actividad parece llegar a un mximo
algunas horas despus del entrenamiento y generalmente vuelve a niveles basales
luego de 24h. Este hecho tambin permite decir que el ejercicio repetido
sistemticamente permite un efecto acumulativo que favorece procesos de hipertrofia
estructural y funcional.
Respuestas moleculares al ejercicio de sobrecarga:

Las adaptaciones fisiolgicas como consecuencia del entrenamiento de

sobrecarga se pueden resumir en:

Aumento de la seccin transversal del msculo

Alteracin del patrn de reclutamiento de fibras

El aumento de la seccin transversal se da como consecuencia del aumento de la

sntesis proteica en relacin con la degradacin de protenas. En este aspecto
podemos distinguir que dicho aumento es por un aumento de la sntesis de protenas
en relacin a la degradacin, o que tambin puede estar dirigida o determinada por una
disminucin en los fenmenos catablicos o de degradacin de protenas sin que
necesariamente aumente la sntesis.

Por otro lado, el entrenamiento con sobrecarga tiene efecto en la disminucin de la

activacin de las vas que activan la atrofia muscular. Agregado a esto, la hipertrofia se
da no solo por el aumento de protenas celulares sino tambin por la aparicin de
nuevas clulas musculares.
Nuevamente sabiendo de la diferenciacin que existira entre el tipo de protenas que
se sintetizan dependiendo del tipo de esfuerzo, los fenmenos de sntesis de protenas
poseen en bases generales los mismos procesos.
La actividad fsica contra resistencia (o sobrecarga) produce valores especficos de los sealadores
putativos primarios, lo que lleva a una respuesta especfica de los mensajeros secundarios, lo que
finalmente termina repercutiendo en la regulacin de la atrofia e hipertrofia por alteracin de la
maquinaria de expresin gnica y por tanto en el aumento o disminucin de protenas musculares

Hipertrofia:

En la sntesis proteica el aumento de las protenas ribosomales es fundamental,

ya que el aumento en las protenas ribosomales implica un aumento marcado en la
cantidad de protenas sintetizadas por cada porcin de ARN mensajero conteniendo
informacin sobre las protenas contrctiles. La regulacin de la sntesis proteica est
regulada por 3 procesos: iniciacin de la traduccin, elongacin y terminacin. Dado
que el proceso clave es la iniciacin, resulta ser el punto que determina la sntesis
global de protenas en el msculo, y suele ser el paso mayormente regulado por las
vas de control de la traduccin.
Tanto IGF-1 como la protena de unin a IGF (IGF binding protein) tienen un rol
fundamental en la hipertrofia, ya que, entre otros podemos ver que desencadenan los
siguientes procesos:

- Aumento del inicio de la traduccin (aumento de sntesis proteica).

- Aumento de kinasas relacionadas con la maquinaria de traduccin
- Aumento de reclutamiento de clulas satlite (del potencial proliferativo y
de su sobrevida).
De todas maneras los resultados de experimentos con humanos han dado resultados
ambiguos, ya que en ciertos casos la cantidad de ARN mensajero aument, en otros
disminuy o se mantuvo sin cambios. Sin embargo no hemos de desilusionarnos con
estos resultados, ya que otro estudio ha asociado el aumento de fuerza con
polimorfismos del promotor de IGF-1 luego de un entrenamiento de 10 semanas de
entrenamiento con sobrecarga.

Con respecto a las clulas satlite, adems del ya nombrado rol en la hipertrofia por la
adicin de nuevas clulas musculares, vemos que estn asociadas a la reparacin y
mantenimiento de las clulas musculares. Un componente regulador fundamental de
las clulas satlite es un grupo de factores de la familia del factor regulador miognico
(MRF), que se expresa asociado al dao muscular. Son un grupo de factores
transcripcionales y quinasas que inducen la transicin de la quiescencia de las clulas
satlite a la activacin, proliferacin y diferenciacin. La respuesta que inducen estos
factores parece no disminuir como resultado de largos perodos de entrenamiento.
Los MRFs tambin se han visto expresados como resultado del entrenamiento
de endurance. Pero dado que los ejercicios de endurance no producen mayor dao
muscular, estos factores estaran asociados a procesos de biognesis mitocondrial.

Las seales resultantes de la actividad fsica activan factores de transcripcin nucleares que
producen la expresin de ciertos genes a nivel nuclear, los que pueden dar tanto protenas estructurales,
enzimas o factores (como TFAM) que tendrn efecto sobre el metabolismo glicoltico y lipdico tanto por
la produccin de enzimas citoslicas, como por un aumento de la actividad de las mitocondrias, dado por
un aumento de su calidad y cantidad . TOM y TIM son transportadores que ingresan preprotenas
sintetizadas en el citosol hacia la mitocondria.
La sobredosis localizada y consiguiente sobre-expresin de IGF-1 induce hipertrofia
muscular. IGF involucra PI3K, Akt y mTOR, todas ellas seales mediadas por p70 S6K
y 4E-BP1. Todo esto hace posible responsabilizar a IGF-1 y sealarlo como un
regulador multifactorial potente de la hipertrofia

Atrofia:

Caracterizada por una disminucin en las protenas estructurales y

contrctiles del msculo, y el dimetro del msculo. No se trata del caso inverso
a la hipertrofia, sino que en ella se aprecia una serie de vas de sealizacin propias.
En este caso la degradacin de protenas, excede a la sntesis de protenas.

Se podran nombrar al menos 3 sistemas que regulan la protelisis:

Sistema de protenas asociadas al desensamblado

Sistema de Ubiquitina
Sistema represor de hipertrofia (por miostatina)

En este grafico podemos observar la interrelacin que existe entre el estimulo del
ejercicio, las modificaciones de Ca y otros mecano receptores que regulan
los niveles de miostatina.
Sistema de protenas asociadas al desensamblado:
Formado fundamentalmente por 3 grupos distintos de protenas con
funcionalidades distintas pero todas en general tienen como funcin, de forma
coordinada, romper los componentes de la fibra muscular en porciones ms pequeas
que las originales, a saber podemos encontrar:

Familia Calpainas dependiente de Ca Desensamblado miofibrilar

Caspasas Desensamblado de actino-miosina.
Catepsina Degradacin de receptores, canales y transportadores de membrana.

Sistema de Ubiquitina-proteasoma:

Hay una serie de ubiquitinas en el msculo que se ligan a la protena antes de su

degradacin (ubiquitinas llamadas astrogina-1 y MuRF)y su presencia es regulada
durante el proceso de atrofia. La presencia de estas ubiquitinas ha sido asociada con
diabetes mellitus, uremia, prdida de inervacin, liberacin de glucocorticoides e
inactividad muscular. El proteasoma denominado as al lugar donde se lleva a cabo la
destruccin de protenas. Entre otras protenas, las ubiquitinas han de actuar sobre las
MRFs (ver hipertrofia) por lo que tambin estaran afectando la proliferacin de las
clulas satlite.Si bien no se sabe exactamente cules son los procesos que median el
inicio de la sntesis de las ubiquitinas, se supone que est dado va: FoxO, TNF ,
MAPK y NFB.

Sistema de inhibicin de la hipertrofia (por Miostatina):

La miostatina o factor 8 de crecimiento y diferenciacin, no es en s un inductor

de la atrofia, sino que inhibe la hipertrofia. Tal cosa queda patente al visualizarse un
marcado aumento de la masa muscular en animales y humanos deficientes de esta
protena. Segn parece la miostatina ejerce su efecto sobre las clulas satlite: sobre su
capacidad de proliferacin, diferenciacin y renovacin. Todava no est del todo claro
cmo la actividad fsica activa o inactiva estos procesos. Sintticamente, lo que se ha
observado, es un aumento en la cantidad de Ubiquitina en la respuesta inmediata a los
ejercicios de sobrecarga, pero se ha documentado una disminucin de un mnimo de un
40% en la cantidad de ARN mensajero de ubiquitina como consecuencia de una sola
sesin entrenamiento de sobrecarga y luego de un perodo de desuso muscular de entre
2 y 6 semanas.
La respuesta muscular a los procesos de atrofia dependera fundamentalmente
de la historia de entrenamiento, ya que un msculo falto de entrenamiento luego de un
entrenamiento de sobrecarga tendra como consecuencia dao muscular y por tanto
actividad proteoltica pro-remodelacin, pero a largo plazo se producira una inhibicin
de los procesos de atrofia pudiendo mejorar la capacidad hipertrfica del msculo.
 Respuestas moleculares al entrenamiento mixto:

Se llama entrenamiento mixto a la integracin de entrenamientos de endurance y

sobrecarga en un plan de entrenamiento regular. Son pocos los estudios que han
buscado descubrir los mecanismos que se suceden para que el organismo se adapte a
este tipo de esfuerzos, y los resultados que se han obtenido en general son ambiguos,
ya que se han documentado una gran variedad de adaptaciones como consecuencia del
entrenamiento mixto.
Es comprensible que haya tal variedad de resultados dada la naturaleza compleja
de las vas de sealizacin y la expresin gnica. Es lgico sugerir que las adaptaciones
especficas de cada uno de los modos de entrenamiento resultan incompatibles al
menos a nivel celular y molecular. Cabe tambin sealar que esto posiblemente
dependa del estado de entrenamiento del msculo ya que al parecer, el msculo que
recin se inicia en un proceso de entrenamiento, se observan cambios de ambos tipos o
referentes a ambos tipos de estmulos (lo que pudiera ser el caso de nuestra sociedad
actual). Entre las incompatibilidades de los distintos tipos de adaptaciones podemos
nombrar:

Entrenamiento de sobrecarga pesado no induce biognesis mitocondrial

El aumento de la seccin transversal de las miofibrillas aumentan la reas
de intercambio de oxgeno y otros substratos (adems el entrenamiento de
endurance no tiene un efecto marcado en el tamao de las miofibrillas)
La alteracin de las concentraciones de AMP y Ca2+ y la consecuente
fatiga residual tendran efecto negativo en los procesos de sntesis proteica
y en la habilidad para generar fuerza.

La gran mayora de estudios realizados han buscado encontrar tan solo la consecuencia
de los procesos de entrenamiento (como por ejemplo el VO2max o los niveles de fuerza
mxima), pero no cuales son los procesos intermedios que permiten llegar a una mejora
de esos valores.
Entre los datos que se han obtenido ltimamente, podemos encontrar un trabajo como
el de Riedy y cols. en el que no encontraron diferencias en la actividad de succinato
deshidrogenasa comparando msculos hipertrofiados con msculos normales en
roedores. Pero, contrapuesto a este resultado encontramos el trabajo de Stone, donde
encontraron una disminucin de los niveles de citrato sintasa en donde haba hipertrofia.
Sumado a esto Putman y cols. vieron disminuidos los niveles de fuerza cuando se
realizaba entrenamiento mixto en comparacin al entrenamiento de fuerza solo. Sumado
a esto, es de considerar que fenotipos altamente especializados retienen la capacidad
de generar adaptaciones del polo opuesto del continuum adaptativo.
Hay que tener en cuenta que no slo existe diferencia entre fenotipos relacionados a
rendimientos especficos, sino que tambin los eventos moleculares son divergentes
ello es lo que tiene como consecuencia esa diferencia estructural y funcional. Un
posible mecanismo que regule la especificidad del entrenamiento puede ser la fase de
elongacin en la traduccin del cdigo proteico ya que ste resulta ser el paso que
limita la velocidad de la sntesis proteica. Un componente clave para ello es el factor de
elongacin 2 de eucariotas (eEF2), que media la traslocacin de los ribosomas a lo
largo del ARNm, el cual es inactivado cuando es fosforilado por la kinasa eEF2K, la
cual parecera estar regulada upstream por Calmodulina y por AMPK (kinasas
asociadas a la respuesta al entrenamiento de endurance). En concordancia con lo que
muestra la siguiente figura, se ha documentado que el entrenamiento tipo endurance
(90 minutos de ciclismo a 67% de VO2max ) ha demostrado un aumento de calmodulina
y una consecuente fosforilacin e inactivacin de eEF2, disminuyendo as el proceso de
traduccin, disminuyendo la sntesis proteica.

A la inversa se ha demostrado que seales de IGF-1, p70 S6K y mTOR como

consecuencia del entrenamiento de sobrecarga, aumentan la actividad de eEF2,
aumentando de esa forma la sntesis proteica.

Tomado de esta forma la regulacin mediada por eEF2 representara el punto de

divergencia en el control de la sntesis proteica.
Otro punto importante a considerar es a FoxO como factor transcripcional, el cual ha
sido implicado en promover la abundancia de ARNm de genes relacionados a la
biognesis mitocondrial y a la degradacin de protenas miofibrilares. FoxO ejerce su
efecto en regiones promotoras e inicia la transcripcin de genes como PGC-1 y MuRF.
La actividad nuclear de FoxO est regulada por Akt. La activacin de Akt como
resultado de entrenamiento con sobrecarga llevara a la fosforilacin de FoxO y a la
traslocacin de ste del ncleo hacia el citosol (y tambin degradado en el citosol por el
proteasoma citoslico), dejando as de ejercer su efecto como promotor de genes
asociados la capacidad aerbica). Por otro lado la ubicacin de FoxO llevara a la
disminucin de la sntesis neta de protena por el aumento de la expresin del gen de
Ubiquitina. Por lo tanto la expresin alterada de FoxO como consecuencia de formas
opuestas de entrenamiento, llevara a generar la expresin de mecanismos
contradictorios de expresin gnica, y esto finalmente tendra como consecuencia la
prdida de la especificidad en la adaptacin.

Sin embargo el mecanismo ms convincente que mediara la especificidad de

adaptacin al entrenamiento y la subsecuente interaccin dada por el entrenamiento
mixto, el de AMPK-Akt como switch-mster, hiptesis propuesta por Atherton (ver Fig
siguiente). Se ha observado una relacin recproca en la activacin de AMPK y Akt
como resultado de estmulos divergentes. Visto de esta forma, segn el predominio del
estimulo, el msculo adquirira un fenotipo ms aerbico o hipertrfico.
Conclusin:

Esta sntesis de los procesos y fenmenos moleculares del ejercicio, permite ver
el inmenso campo que resta aun por conocer sobre la extraordinaria plasticidad
del tejido muscular, entendindose a este como un tejido que se adapta positiva
y negativamente al uso y desuso. Dichos cambios son de una dependencia
multifactorial en que las caractersticas del ejercicio son especficas siendo la
intensidad y la duracin, las variables que ms inciden en el tipo de adaptacin
que el msculo puede experimentar. Por otro lado, nos permite plantear el
tremendo desafo consistente en disear modelos de entrenamiento basados en
los mecanismos celulares y moleculares publicados en la literatura cientfica.
Esto es vlido no solo en los deportistas donde las orientaciones son
frecuentemente empricas, sino que tambin para modificar nuestras
recomendaciones de ejercicio para la salud o aplicar los conocimientos como
base del tratamiento de las enfermedades crnicas. Ese es el desafo que
abordaremos en los mdulos siguientes.