Fisiopatologa de la gota.
UNIDAD 02 Riesgo cardiovascular
Carmen Gmez Vaquero
2.1. Fisiopatologa de la gota
La gota representa el paradigma de inflamacin
aguda y se desencadena por la interaccin entre los
cristales de uratos y el entorno tisular. Los macr-
fagos reaccionan fagocitando los cristales de urato
monosdico (UMS) y esto tiene como resultado la
2.1. Puntos clave
La
inflamacin articular inducida por cristales de uratos es el paradigma de la reaccin inflamatoria
aguda.
Se produce una reaccin de defensa del organismo mediada por la inmunidad natural.
La IL-1 es la citocina clave en la inflamacin por cristales de urato monosdico (UMS).
2.1.1 Hiperuricemia: factores predisponentes
La hiperuricemia (generalmente definida como con-
centracin srica de cido rico superior a 6,8 mg/dl
o 405 mol/l) es el factor de riesgo ms importante
para el desarrollo de la gota. La concentracin sri-
ca de cido rico es el resultado del equilibrio entre
diversos factores: el aporte mediante la dieta, la sn-
tesis endgena y la excrecin renal de cido rico.
Aparte de la dieta rica en purinas, una dieta hiperca-
lrica y la obesidad aumentan la uricemia. La ingesta
proteica de origen animal, pero no la procedente de
los lcteos, los huevos o los vegetales, se asocia a un
aumento de la incidencia de gota. La ingesta de eta-
nol eleva la uricemia por un doble mecanismo: au-
menta la produccin endgena de purinas e induce
una disminucin de la excrecin renal de cido rico.
La hiperuricemia por aumento de la sntesis de ci-
do rico supone un 10% de los casos de gota. En
la mayora de ocasiones, no es posible realizar un
diagnstico metablico concreto. Infrecuentemente,
se describen casos de pacientes con enfermedades
heredofamiliares por trastornos del metabolismo de
las purinas que cursan con hiperproduccin de cido
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activacin del inflamasoma y la secrecin de inter-
leucina-1 (IL-1).
Las manifestaciones inflamatorias de la gota se desen-
cadenan tras el reclutamiento de neutrfilos y la libe-
racin de mediadores de la inflamacin secundarios a
la estimulacin endotelial y sinovial por la IL-11.
rico, como los trastornos asociados a deficiencia de
fosfofructoaldolasa o de hipoxantina-guanina fos-
forribosiltransferasa, completa (sndrome de Lesch-
Nyhan) o parcial (sndrome de Kelley-Seegmiller).
Otros defectos an ms infrecuentes son la hiperac-
tividad de nucletido sintetasa o las glucogenosis,
especialmente de tipo I (heptica o de Von Gierke)
o de tipo V (hepatomuscular o de McArdle). Las en-
fermedades crnicas que cursan con un aumento del
recambio celular, como la psoriasis, las enfermeda-
des mieloproliferativas o linfoproliferativas y las ane-
mias hemolticas crnicas, pueden dar lugar a la apa-
ricin de hiperuricemia y gota ( TABLA 2-1 ).
La hiposecrecin renal de cido rico es la causa de
aproximadamente el 90% de los casos de gota. El
transporte renal de urato consiste en la filtracin glo-
merular, la reabsorcin casi completa, la secrecin y
la reabsorcin posterior. El balance entre la reabsor-
cin y la secrecin de cido rico est ntimamente
relacionado con la eliminacin neta de cido rico
en la orina. Ciertos polimorfismos de los genes que
codifican protenas transportadoras renales de cido
rico en las clulas del epitelio del tbulo proximal
pueden dar lugar a una disminucin de la secrecin
tubular de cido rico y a hiperuricemia.
1
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TABLA 2-1 La insuficiencia renal se asocia a una disminucin

del aclaramiento de cido rico, pero nicamente
Hiperuricemia por aumento de la sntesis de cido rico
se produce hiperuricemia y gota cuando el filtrado
Trastornos del metabolismo de las purinas que cursan
con hiperproduccin de cido rico glomerular est muy reducido. Los frmacos implica-
dos con mayor frecuencia en hiperuricemia por alte-
Deficiencia de fosfofructoaldolasa.
racin del transporte renal de cido rico son los diu-
Sndrome de Lesch-Nyhan: deficiencia de hipoxantina-
guanina fosforribosiltransferasa completa. rticos y la ciclosporina.
Sndrome de Kelley-Seegmiller: deficiencia de
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa parcial.
Hiperactividad de nucletido sintetasa.
Glucogenosis:
Tipo I (heptica o de Von Gierke).
Tipo V (hepatomuscular o de McArdle).

Enfermedades con aumento del recambio celular

Psoriasis.
Enfermedades mieloproliferativas o linfoproliferativas.
Anemias hemolticas crnicas.

2.1.1. Puntos clave

La hiperuricemia es el factor de riesgo ms importante para el desarrollo de la gota.

La
concentracin srica de cido rico resulta del equilibrio entre el aporte diettico, la sntesis
endgena y la excrecin renal de cido rico.
La
dieta rica en purinas (especialmente la ingesta proteica de origen animal), la dieta hipercalrica,
la obesidad y el etanol aumentan la uricemia.
La
hiperuricemia por aumento de la sntesis de cido rico supone slo un 10% de los casos
de gota.
La hiposecrecin renal de cido rico es la causa del 90% de la gota.
La
insuficiencia renal se asocia a hiperuricemia y gota cuando el filtrado glomerular est
muy reducido.
Los
frmacos ms frecuentes que ocasionan hiperuricemia por alteracin del transporte renal
de cido rico son los diurticos y la ciclosporina.

2.1.2. Propiedades fisiolgicas biolgicos como el plasma. Los humanos no tene-

del cido rico soluble
El cido rico se encuentra tanto en forma soluble
como cristalina. Durante aos, se ha asumido que el
cido rico soluble es biolgicamente inerte pero,
ms recientemente, se le est atribuyendo un pa-
pel en la regulacin de la homeostasis oxidacin-
reduccin.
El cido rico soluble tiene propiedades antioxi-
dantes en el medio ambiente hidrfilo de fluidos
mos uricasa, una enzima heptica que transforma el
cido rico en alantona, un producto ms soluble. El
Homo sapiens adquiri una mutacin en la secuen-
cia del gen de la uricasa que silenci su expresin y
funcin, y que tuvo como consecuencia un aumento
significativo en la concentracin srica de cido ri-
co. Los estudios genticos han sugerido que la pr-
dida de uricasa tuvo un efecto positivo en la evolu-
cin de los primates y que proporcion una ventaja
de supervivencia durante el Mioceno. En ese mo-
mento, los homnidos dejaron de sintetizar vitamina

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C debido a una mutacin en un gen clave implicado
en su produccin, y se ha postulado que el cido ri-
co podra haber reemplazado a las propiedades an-
tioxidantes de la vitamina C. En concordancia con es-
ta posible funcin antioxidante, el cido rico podra
tener un efecto protector en diversas condiciones
como el accidente cerebrovascular agudo, la escle-
rosis mltiple y la enfermedad de Parkinson.
En contraste, el cido rico elevado puede convertir-
se en prooxidante mediante la formacin de radica-
les libres tras reaccionar con otros oxidantes.

2.1.2. Puntos clave

El cido rico se encuentra tanto en forma soluble como cristalina.

Loshumanos no poseemos uricasa, una enzima heptica que transforma el cido rico en
alantona, y como consecuencia, tenemos una mayor concentracin srica de cido rico.
El cido rico soluble tiene propiedades antioxidantes.
El
cido rico, por su efecto antioxidante, tendra un efecto neuroprotector en el accidente
cerebrovascular agudo, la esclerosis mltiple y la enfermedad de Parkinson.

2.1.3. Cristalizacin del cido rico
Una concentracin srica de cido rico por encima
de 6,8 mg/dl se considera por encima del nivel de
saturacin que predispone a la formacin de crista-
les de uratos.
Sin embargo, la mayora de las personas que tienen
hiperuricemia no desarrollan gota, lo que sugiere
que existen otros factores involucrados en la regula-
cin de la formacin de cristales o de su actividad in-
flamatoria. Estudios in vitro han identificado sustan-
cias fisiolgicas (el lquido sinovial de pacientes con
gota, las gammaglobulinas sricas) que promueven
la cristalizacin del cido rico.
Como factores desencadenantes de brotes recurren-
tes, se incluyen el uso de diurticos, el consumo de
alcohol, la hospitalizacin y la ciruga. Un estudio re-
ciente ha aportado informacin sobre los mecanis-
mos biolgicos que subyacen en la asociacin entre
el consumo excesivo de alimentos y la aparicin de
gota, con la demostracin de una relacin sinrgica
entre los cidos grasos libres y los cristales de ura-
tos para la activacin de la produccin de interleuci-
na-1 (IL-1). Es posible, adems, que existan muta-
ciones en los genes implicados en la activacin del
inflamasoma o alteraciones en el microambiente de
oxidacin-reduccin que conduzcan a la activacin
del inflamasoma y que resulten en una mayor predis-
posicin a presentar ataques de gota.

2.1.3. Puntos clave

La cristalizacin del cido rico se produce por encima de su nivel de saturacin de 6,8 mg/dl.
La mayora de las personas que tienen hiperuricemia no desarrollan gota.
Estudios in vitro han identificado factores que promueven la cristalizacin del cido rico (como el
lquido sinovial de pacientes con gota o las gammaglobulinas sricas).
Losfactores desencadenantes de brotes recurrentes de gota ms conocidos son el uso de
diurticos, el consumo excesivo de alcohol y alimentos, la hospitalizacin y la ciruga.

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2.1.4 Propiedades inmunolgicas
de los cristales de uratos
Las clulas que mueren por vas distintas de la apop-
tosis liberan seales de peligro que alertan al orga-
nismo e inician una respuesta inflamatoria que pro-
mueve la reparacin de los tejidos y las defensas del
husped. La liberacin fisiolgica de cido rico por
las clulas daadas puede constituir una seal de pe-
ligro para el sistema inmune, y este efecto adyuvan-
te del cido rico requiere cristalizacin. De hecho,
se ha sugerido que el cido rico liberado desde el
citoplasma de clulas nucleadas cristaliza cuando
entra en contacto con las altas concentraciones de
sodio presentes en el medio extracelular.
Los fagocitos, los monocitos y los macrfagos son
los principales componentes celulares implicados
en la deteccin de cristales de uratos. El sistema in-
mune innato se caracteriza por su capacidad para
reconocer y responder a una serie de agentes pa-
tgenos (incluyendo virus, bacterias y hongos) y a
molculas endgenas liberadas por las clulas da-
adas (ADN de doble cadena, ATP extracelular y
cristales de cido rico) como consecuencia de cier-
tas condiciones patolgicas (necrosis, infecciones,
lesiones de membrana, dao lisosomal), gracias
a la deteccin de patrones moleculares asociados a
peligro (DAMP).

2.1.4. Puntos clave

Lasclulas daadas liberan fisiolgicamente cido rico, creando una seal de peligro que alerta
al organismo e iniciando una respuesta inflamatoria para la reparacin de los tejidos.
Elsistema inmune innato (mediado por polimorfonucleares y por clulas fagocitarias, como
monocitos y macrfagos) tiene capacidad para reconocer y responder a los cristales de uratos
liberados por las clulas daadas, gracias a la deteccin de patrones moleculares asociados
a peligro (DAMP).

2.1.5 Deteccin de los cristales de urato
monosdico y activacin del inflamasoma
La deteccin de patrones moleculares DAMP est
mediada por receptores de reconocimiento de pa-
trones. Entre las familias de receptores de recono-
cimiento de patrones que han sido descritas hasta
la fecha, se incluyen los receptores de tipo Toll (TLR)
asociados a membranas extracelulares (TLR 1, 2, 5, 6
y 10) o endosomales (TLR 3, 7, 8, y 9), y los receptores
intracelulares como las helicasas RIG-like (RLH) y los
receptores NOD-like (NLR).
Los receptores TLR contribuyen a la produccin de
citocinas proinflamatorias tras la estimulacin por
cristales de cido rico, aunque no detectan los cris-
tales directamente y no son esenciales para producir
esta respuesta proinflamatoria. Tras su activacin, se
desencadenan cascadas de sealizacin que median
la produccin de los factores de transcripcin NF-B,
AP-1 e IRF-3, que, a su vez, median la transcripcin
de citocinas proinflamatorias.
Los dos RLH conocidos, RIG1 y MDA5, son sensores
de ARN viral que, tras la estimulacin, activan NF-kB
e IRF3/7 que conducen a la transcripcin de los inter-
ferones tipo I.
Los NLR intracelulares, al igual que los TLR, son ca-
paces de reconocer los patrones moleculares DAMP
y se han convertido en un punto de atencin para la
investigacin de la respuesta inmune a las molculas
endgenas y exgenas. Los NLR se caracterizan por
presentar tres dominios: el dominio sensor C-termi-
nal, el dominio central de unin a nucletidos (NOD),
que regula la autooligomerizacin, y el dominio de
interaccin N-terminal, que media interacciones pro-
tena-protena con mediadores de sealizacin. El
dominio N-terminal se utiliza para clasificar los NLR
en 5 subfamilias. De ellas, la mejor caracterizada y la
ms importante en la patogenia de la gota son los
NLRP y, en particular, NLRP3, tambin conocido co-
mo criopirina, involucrados en el reconocimiento de
numerosos ligandos exgenos y del husped, inclu-
yendo ARN bacteriano, ATP y toxinas microbianas.

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Los NLR responden a los DAMP a travs de la for-
macin de inflamasomas, que actualmente se cree
que tienen un papel fundamental en el desarrollo de
enfermedades autoinflamatorias y funciones adicio-
nales en el control de la infeccin, el desarrollo de
patologas inmunes y el reconocimiento de daos
en los tejidos. El trmino inflamasoma describe un
complejo de alto peso molecular que se localiza en
el citoplasma de las clulas y presenta una actividad
enzimtica que activa la citocina IL-12.
Se cree, generalmente, que los cristales de UMS
activan el inflamasoma indirectamente a travs de
la liberacin de seales secundarias que alcanzan
el citoplasma celular. Un primer mecanismo de ac-
tivacin se basa en la capacidad del inflamasoma
de detectar perturbaciones inicas citoplasmticas,
como la reduccin de la concentracin de potasio
producida por la supresin del flujo de entrada de
potasio en la clula. Otro posible mecanismo con-
siste en la deteccin por los inflamasomas del dao
lisosomal y la liberacin de catepsina B. Los crista-
les de UMS son demasiado grandes para ser efi-
cientemente fagocitados y, por lo tanto, inducen la
llamada fagocitosis frustrada en la superficie de la
clula, provocando alteraciones en su membrana y
liberacin de parte de su contenido al citoplasma;
la liberacin de catepsina B por los lisosomas da-
ados parece ser que activa los inflamasomas y la
produccin de radicales libres. Los cristales de UMS
producen radicales libres, que pueden ser detecta-
dos directamente por el inflamasoma, o indirecta-
mente mediante protenas citoslicas que modulan
la actividad del inflamasoma.
La actividad enzimtica del inflamasoma se consigue
mediante el reclutamiento de caspasas. Las caspa-
sas son proteasas que se producen en las clulas en
su forma inactiva y que se someten a procesamiento
proteoltico durante la activacin. Los inflamasomas
activan una clase de caspasas iniciadoras, conocidas
como caspasas inflamatorias; la caspasa mejor carac-
terizada es la caspasa-1.
Por lo general, los NLR estn reprimidos por el do-
minio central NOD. La estimulacin por un agonista
exgeno despliega el inflamasoma y permite la inte-
raccin con la procaspasa-1. La protena que acopla
NLRP3 a la procaspasa-1 (ASC) tiene 2 dominios prin-
cipales: un dominio PYD, que interacta con NLRP3, y
un dominio CARD, que interacta con la procaspasa-1.
El reclutamiento de una segunda procaspasa-1 resul-
ta en la formacin de un dmero procaspasa-1, con la
consiguiente autoactivacin de la caspasa-13.
Los principales sustratos de la caspasa-1 identifi-
cados hasta la fecha son citocinas como la IL-1 e
IL-18, dos mediadores conocidos de la respuesta in-
flamatoria que requieren de un procesamiento para
ser funcionales.

2.1.5. Puntos clave

Ladeteccin de patrones moleculares asociados a peligro (DAMP) est mediada por receptores
de reconocimiento, entre los que se incluyen:
--Receptores Toll (TLR). Tras la estimulacin por cristales de UMS, desencadenan la transcripcin
de citocinas proinflamatorias.
--Receptores intracelulares (NLR). Se clasifican en subfamilias; la ms importante en la patogenia
de la gota son los NLRP y, en particular, el NLRP3, tambin conocido como criopirina.
El
NLPR3 forma un complejo proteico de alto peso molecular conocido como inflamasoma,
que actualmente se cree que tiene un papel fundamental en el desarrollo de enfermedades
autoinflamatorias, funciones adicionales en el control de la infeccin, el desarrollo de patologas
inmunes y el reconocimiento de daos en los tejidos.
Los cristales de UMS inducen la produccin de IL-1 a travs de la activacin de la caspasa 1 por
el NLRP3. El inflamasoma se localiza en el citoplasma de las clulas y su activacin permite que
la caspasa 1 active la interleucina IL-1.
Seguidamente, la IL-1 se unira a sus receptores para estimular la produccin de otras quimocinas
y citocinas proinflamatorias reclutadoras de PMN.

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2.1.6. Episodio agudo FIGURA 2-1

de inflamacin
CRISTALIZACIN DEL CIDO RICO
El desencadenante del episodio Deteccin
agudo de inflamacin (EAI) go- de los
toso es la cristalizacin del ci- TLR Inflamasoma cristales
de UMS
do rico, y su caracterstica pato- Monocito
lgica, la afluencia de neutrfilos
IL-1 Activacin
a la membrana y al lquido sino- del
vial. Dado que los neutrfilos no inflamasoma
estn presentes en la articulacin
normal, el mecanismo patognico NF-B
fundamental es la interaccin de
los cristales de UMS con las clulas Sinoviocito
Quimocinas reclutadoras
residentes, principalmente las c- de neutrfilos
lulas de revestimiento sinovial. La
activacin de la respuesta inmune
innata mediante inflamasomas tie- INFLAMACIN AGUDA
ne como consecuencia la produc-
cin de citocinas proinflamatorias,
en particular IL-1. La unin de la Macrfago? Resolucin del ataque
IL-1 a sus clulas diana (posible-
mente sinoviocitos) activa factores
de transcripcin, como el NF-B.
Esquematizacin de la patogenia del ataque de gota.
Esta va de transcripcin promue-
ve la produccin y liberacin de El desencadenante del ataque de gota es la cristalizacin del cido rico,
y su caracterstica patolgica, la afluencia de neutrfilos a la membrana
mediadores inflamatorios, como y al lquido sinovial. Dado que los neutrfilos no estn presentes en la
quimocinas reclutadoras de neu- articulacin normal, el mecanismo patognico fundamental es la interaccin
de los cristales de UMS con las clulas residentes, principalmente las clulas
trfilos ( FIGURA 2-1 ).
de revestimiento sinovial. Los cristales de UMS pueden actuar como una
seal de peligro en las clulas del sistema fagoctico mononuclear de una
Por ltimo, se ha sugerido una ga- manera similar a los patgenos microbianos. La deteccin de la presencia de
cristales de UMS y la posterior activacin de la respuesta inmune innata se
ma de posibles mecanismos que produce mediante inflamasomas, con la consecuente produccin de citocinas
conducen a la resolucin del EAI4: proinflamatorias, en particular IL-1. La unin de la IL-1 a sus clulas diana
(posiblemente sinoviocitos) activa factores de transcripcin, como el NF-B.
Esta va de transcripcin promueve la produccin y liberacin de mediadores
a) Disolucin de los cristales de inflamatorios, como quimocinas reclutadoras de neutrfilos.
UMS.
b) Eliminacin de los cristales de
UMS por las clulas del sistema mononuclear fa- formadas nicamente por dominios CARD o PYD,
goctico. que impiden el acoplamiento de ASC y la procas-
c) Maduracin de los monocitos a macrfagos, que pasa-1 al NRLP3.
expresan el TGF-1, una citocina antiinflamatoria, f) Inhibicin de la va del inflamasoma mediante:
en respuesta a los cristales de UMS. f1) Caspasa-12.
d) Aclaramiento de leucocitos apoptticos por los f2) Clulas T CD4+ de memoria que regulan nega-
macrfagos. tivamente la actividad del inflamasoma de una
e) Unin de los cristales de UMS a protenas inhibido- manera CD40L-dependiente.
ras del inflamasoma. Se han identificado protenas

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2.1.6. Puntos clave

Eldesencadenante del episodio agudo de inflamacin (EAI) es la cristalizacin del cido rico,
y su caracterstica patolgica, la afluencia de neutrfilos a la membrana y al lquido sinovial.
La activacin de la respuesta inmune innata mediante inflamasoma tiene como consecuencia
la produccin de citocinas proinflamatorias, en particular IL-1, que promueve la produccin
y liberacin de quimocinas reclutadoras de neutrfilos.
Enla resolucin del EAI se han sugerido diversos mecanismos, especialmente a travs de la
diferenciacin de monocitos a macrfagos. Dicha diferenciacin permite adquirir la capacidad
de producir citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF- tras haber fagocitado los primeros PMN
apoptticos.

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2.2. Riesgo cardiovascular5
A pesar de que hace mucho tiempo que se acepta
que existe un vnculo entre las enfermedades car-
diovasculares y la gota, la investigacin en cuan-
to a la naturaleza especfica de esta asociacin ha
sido descuidada en gran medida hasta hace rela-
tivamente poco. Esto se debe, en parte, al hecho
de que muchos investigadores consideran que el
vnculo entre la gota y las enfermedades cardio-
vasculares es un factor de confusin ms que cau-
sal. Los niveles elevados de cido rico se observan
con frecuencia entre pacientes que ya presentan
un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular;
tener sndrome metablico, por ejemplo, confiere
una gran probabilidad de ser hiperuricmico. Los
datos del estudio NHANES III mostraron que los in-
dividuos con concentraciones sricas de cido rico
inferiores a 6 mg/dl tuvieron una prevalencia de sn-
drome metablico del 18,9%, aumentando la preva-
lencia al 36,0% si la concentracin estaba entre 6 y
6,9 mg/dl, al 40,8% si estaba entre 7 y 7,9 mg/dl, y al
59,7% si estaba entre 8 y 8,9 mg/dl. La hipertensin
arterial y la enfermedad renal tambin han sido aso-
ciadas con hiperuricemia.
La conciencia de una asociacin entre la gota y una
variedad de enfermedades y patologas se ha con-
solidado en los ltimos aos por la evidencia de
datos epidemiolgicos y clnicos que confirman la
participacin de la gota con una serie de comorbili-
dades. Estas comorbilidades se componen, en gran
medida, de factores de riesgo de enfermedad car-
diovascular.
La mayor parte de la evidencia epidemiolgica en
los seres humanos es compatible con la hiptesis de
que la hiperuricemia es un factor patognico para el
desarrollo de hipertensin arterial, sndrome meta-
blico, diabetes tipo 2 e insuficiencia renal, as co-
mo de arteriosclerosis y sus manifestaciones clnicas,
las enfermedades cardiovasculares (ictus, infarto de
miocardio y muerte cardiovascular). Los factores del
husped, como la inflamacin intrnseca y el estrs
oxidativo, son los principales determinantes de si las
concentraciones sricas elevadas de cido rico so-
luble son inocuas o bien promueven situaciones pa-
tolgicas, incluso en ausencia de formacin de cris-
tales de UMS.
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Los resultados de estudios in vitro y modelos anima-
les sealan hacia los efectos patgenos de la hipe-
ruricemia y la xantina oxidasa mediante la produc-
cin de disfuncin endotelial. En el ser humano, el
cido rico no es un producto final inerte del cata-
bolismo de las purinas, ya que puede actuar como
prooxidante o como antioxidante. La xantina oxida-
sa, la enzima que genera el cido rico en la va de
degradacin de las purinas, tambin produce radi-
cales libres. El cido rico interacta con el superxi-
do (O2-), con el vasodilatador xido ntrico (NO), con
el potente oxidante de larga duracin derivado del
NO peroxinitrito (ONOO-) y con la mieloperoxidasa
(MPO). Los productos finales derivados de estas re-
acciones del cido rico pueden detectarse en la ori-
na humana. No est claro si poseen actividades de
importancia biolgica en los pacientes con hiperu-
ricemia, pero podran ser utilizados como biomarca-
dores para cuantificar la relacin del cido rico con
el estrs oxidativo6.
Estudios in vivo han demostrado que el cido ri-
co puede provocar disfuncin endotelial al ejercer
efectos antiproliferativos sobre el endotelio y dis-
minuir la produccin de xido ntrico. El cido ri-
co se comporta como un prooxidante en las c-
lulas vasculares, lo que aumenta la oxidacin de
lpidos, impidiendo la vasodilatacin dependiente
del endotelio y, por lo tanto, puede aumentar el
riesgo de presentar enfermedades cardiovascula-
res. La naturaleza dual del cido rico con respec-
to al estrs oxidativo se aplica tambin a su efecto
sobre las LDL oxidadas, con las cuales puede ac-
tuar como prooxidante y como antioxidante: en
un estudio in vitro, el cido rico funcion como
antioxidante en presencia de LDL de plasma hu-
mano, pero, en respuesta a LDL ligeramente oxi-
dado, cido rico se convirti en un oxidante. En
los seres humanos, los anticuerpos contra la LDL
oxidada estn elevados en los pacientes con en-
fermedad arterial coronaria. Esto se ha demostra-
do tambin en pacientes con gota; adems, estos
anticuerpos disminuyen al administrar tratamiento
para reducir el cido rico.
A pesar de que la fase aguda de la gota es auto-
limitada en el tiempo, los cristales de UMS perma-
necen en el lquido sinovial durante el periodo in-
tercrtico, causando inflamacin persistente de bajo
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grado. Esto se ha evidenciado mediante un estudio
por resonancia magntica y ecografa que revel in-
flamacin subclnica en las articulaciones durante el
periodo intercrtico.
La existencia de un componente gentico en la rela-
cin de la gota con la aterosclerosis sigue siendo un
rea emergente de investigacin. En un anlisis del
genoma de 1.955 pacientes hipertensos, se demos-
tr una heredabilidad del 63% para la hiperuricemia.
La asociacin se mantuvo despus de controlar por
posibles factores de confusin, como el sexo, el con-
sumo de alcohol, la presin arterial, la creatinina s-
rica y el uso de diurticos.

2.2. Puntos clave

La evidencia epidemiolgica avala que la hiperuricemia es un factor patognico para

el desarrollo de hipertensin arterial, sndrome metablico, diabetes tipo 2, insuficiencia renal
y las enfermedades cardiovasculares (ictus, infarto de miocardio y muerte cardiovascular).
Estudiosin vivo han demostrado que el cido rico puede provocar disfuncin endotelial al ejercer
efectos antiproliferativos sobre el endotelio y disminuir la produccin de xido ntrico.
Elcido rico en humanos se comporta como un prooxidante en las clulas vasculares, lo que
aumenta la oxidacin de lpidos, impidiendo la vasodilatacin dependiente del endotelio
y aumenta el riesgo cardiovascular.
Los cristales de UMS permanecen en los tejidos durante el periodo intercrtico, causando
inflamacin persistente de bajo grado que se ha evidenciado mediante resonancia magntica
y ecografa. A dicha inflamacin subclnica se le atribuye un papel etiopatognico en el incremento
de riesgo cardiovascular en la gota.

2.2.1. Hiperuricemia, gota y factores cardiovasculares, diabetes e hipertensin. Se ob-

de riesgo cardiovascular
En 9.482 pacientes con hiperuricemia y gota de los
Estados Unidos, las comorbilidades ms frecuen-
tes fueron hipertensin arterial (57,9%), dislipemia
(45,3%), afecciones respiratorias (35,3%) y diabetes
mellitus (19,9%). Estas tasas de hipertensin y diabe-
tes son aproximadamente el doble de las de la po-
blacin general, mientras que la tasa de dislipemia
es aproximadamente el triple.
Un anlisis de los registros de pacientes de los m-
dicos generales en el Reino Unido (2,5 millones de
pacientes) y Alemania (2,4 millones de pacientes)
identific 34.797 pacientes con gota y encontr pa-
trones similares de comorbilidad: las comorbilida-
des ms frecuentes fueron obesidad, enfermedades
serv una correlacin positiva entre las concentra-
ciones sricas de cido rico y la prevalencia de co-
morbilidades.
En un estudio longitudinal a largo plazo basado en un
cuestionario realizado a ms de 47.000 profesionales
de la salud seguidos forma prospectiva, se identifica-
ron 730 casos confirmados de gota. La presencia de
hipertensin arterial se asoci a la gota con un riesgo
relativo (RR) de 2,31 (IC95%: 1,96-2,72). Un ndice de
masa corporal de 30 a 34,9 kg/m2 se asoci a un RR
de 3,26 (IC95%: 2,28-4,65), mientras que un ndice de
masa corporal igual o superior a 35 kg/m2 confiere
un RR de 4,41 (IC95%: 2,59-7,51). El aumento de pe-
so se asoci adems con un riesgo elevado de gota,
mientras que la prdida de peso dio lugar a una re-
duccin de este riesgo.

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2.2.1. Puntos clave

En pacientes con hiperuricemia y gota, las tasas de hipertensin y diabetes son aproximadamente el
doble de las de la poblacin general, mientras que la tasa de dislipemia es aproximadamente el triple.
En
pacientes con gota, las comorbilidades ms frecuentes son obesidad, enfermedades
cardiovasculares, diabetes e hipertensin, existiendo una correlacin positiva entre las
concentraciones sricas de cido rico y la prevalencia de comorbilidades.
La
presencia de HTA se asocia a la gota con un riesgo relativo de 2,31 (IC95%: 1,96-2,72).
El aumento de peso se asocia con un riesgo elevado de gota, mientras que la prdida de peso
se asocia a una reduccin de dicho riesgo.

2.2.2. Hiperuricemia, gota y marcadores
subrogados de enfermedad cardiovascular
En un estudio en el que se sigui durante 15 aos
a unos 3.000 hombres y mujeres sin enfermedades
cardiovasculares, con una edad media de 40 aos,
la hiperuricemia aument de forma estadsticamen-
te significativa el riesgo de desarrollar arteriosclero-
sis subclnica, diagnosticada por la presencia de cal-
cificaciones en las arterias coronarias. Este efecto se
observ incluso despus de controlar por factores
de confusin, como el sndrome metablico, la dia-
betes, la hipertensin y la hiperlipidemia.
Tambin se ha demostrado una asociacin entre la
hiperuricemia y la presencia de placas de ateroma en
las arterias cartidas en un estudio en 4.866 hombres
y mujeres; la asociacin se observ en los hombres
pero no en las mujeres despus de controlar por fac-
tores de confusin.

2.2.2. Puntos clave

La
hiperuricemia aumenta significativamente el riesgo de desarrollar arteriosclerosis subclnica,
diagnosticada por la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias (tras ajustar por factores
de confusin, como el sndrome metablico, la diabetes, la hipertensin y la hiperlipidemias).
Se
ha demostrado una asociacin entre la hiperuricemia y la presencia de placas de ateroma en las
arterias cartidas en un estudio en 4.866 hombres (tras controlar por factores de confusin).

2.2.3. Hiperuricemia, gota 1,06-1,72; p=0,01). El HR de muerte por infarto agudo

y enfermedad cardiovascular
La asociacin de hiperuricemia y gota con las enfer-
medades cardiovasculares es consistente. Un anli-
sis de los datos del estudio de Framingham, con un
seguimiento de 32 aos, demostr que los hombres
con gota eran un 60% ms propensos a presentar
una enfermedad cardiaca coronaria que aquellos sin
gota, fundamentalmente por tener un doble riesgo
para tener angina de pecho.
En 9.105 hombres con edades entre 41 y 63 aos y
riesgo elevado de enfermedad coronaria, el hazard
ratio (HR) para la mortalidad relacionada con car-
diopata isqumica fue de 1,35 entre las personas
con gota respecto a las que no tienen gota (IC95%:
de miocardio fue de 1,35 (IC95%: 0,94-1,93; p=0,09),
mientras que el de la muerte por enfermedad car-
diovascular fue de 1,21 para los hombres con gota
(IC95%: 0,99-1,49; p= 0,06). El anlisis de riesgo de
mortalidad para los hombres con hiperuricemia, pe-
ro no gota, no mostr una correlacin significativa
con la mortalidad relacionada con enfermedad coro-
naria, la mortalidad por infarto agudo de miocardio
ni la mortalidad por enfermedad cardiovascular.
En un anlisis especfico de infarto agudo de mio-
cardio efectuado en casi 13.000 sujetos con riesgo
elevado de presentar enfermedad coronaria que ha-
ban sido seguidos durante una media de 6,5 aos,
el odds ratio (OR) para presentar un infarto agudo
de miocardio fue de 1,26 (IC95%: 1,14-1,40; p<0,001)

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para los hombres con gota y de 1,11 (IC95%: 1,08-
1,15; p<0,001) para los hombres con hiperuricemia
(con o sin gota). El anlisis de subgrupos de estos
datos determin que existe una asociacin esta-
dsticamente significativa entre el infarto agudo de
miocardio y tanto la gota como la hiperuricemia, in-
cluso despus de ajustar por posibles factores de
confusin, tales como el uso de aspirina, el consumo
de alcohol o la presencia de sndrome metablico.
Valorados conjuntamente, estos datos apuntan a la
posibilidad de que algo en la naturaleza de la gota,
en oposicin a la hiperuricemia por s misma, ejerce
un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad car-
diovascular.
Datos prospectivos procedentes de ms de 51.000
profesionales de la salud confirman estos datos de
mortalidad. Durante un perodo de 12 aos, el RR de
muerte relacionada con enfermedad cardiovascular
fue de 1,38 para los hombres con gota (IC95%: 1,15-
1,66) y de 1,55 para la mortalidad relacionada con
enfermedad coronaria (IC95%: 1,24-1,93). Adems, el
RR de infarto de miocardio no mortal en los hombres
con gota fue de 1,59 (IC95%: 1,04-2,41).

2.2.3. Puntos clave

La
asociacin de hiperuricemia y gota con las enfermedades cardiovasculares es consistente.
Los hombres con gota son un 60% ms propensos a presentar una enfermedad cardiaca coronaria
que aquellos sin gota.
Lamortalidad relacionada con cardiopata isqumica es ms elevada entre las personas con gota
respecto a las que no tienen gota.
Existeuna asociacin estadsticamente significativa entre el infarto agudo de miocardio y tanto
la gota como la hiperuricemia, incluso despus de ajustar por posibles factores de confusin.

2.2.4. Tratamiento de la gota y factores
de riesgo cardiovascular
La induccin de hiperuricemia en ratas mediante el
cido oxnico, inhibidor de la uricasa, produjo hi-
pertensin despus de 3 semanas; la presin arte-
rial permaneci normal en un grupo control de ratas.
Posteriormente, las ratas hipertensas fueron tratadas
con alopurinol o con retirada del cido oxnico y, en
ambos casos, disminuyeron la concentracin srica
de cido rico y la presin arterial. El tratamiento con
febuxostat en ratas con hiperuricemia e hipertensin
arterial inducidas dio como resultado disminucin de
las concentraciones sricas de cido rico y una re-
duccin de la presin arterial.
La capacidad de alopurinol para reducir la hiperten-
sin arterial en sujetos hiperuricmicos ha sido bien
demostrada. El alopurinol tambin ha demostrado
efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad
renal crnica: adems de reducir la hiperuricemia,
los pacientes tratados con alopurinol experimenta-
ron una tasa ms lenta de progresin de su enferme-
dad renal que los pacientes del grupo control.

2.2.4. Puntos clave

Lainduccin de hiperuricemia en ratas produce hipertensin. Posteriormente, las ratas hipertensas

tratadas con alopurinol disminuyen la concentracin srica de cido rico y la presin arterial.
Eltratamiento con febuxostat en ratas con hiperuricemia e hipertensin arterial inducida disminuye
las concentraciones sricas de cido rico y la presin arterial.
Lacapacidad del alopurinol para reducir la hipertensin arterial en sujetos hiperuricmicos ha sido
bien demostrada.
El
alopurinol tambin ha demostrado efectos beneficiosos en pacientes con enfermedad renal
crnica: adems de reducir la hiperuricemia, los pacientes tratados con alopurinol experimentaron
una tasa ms lenta de progresin de su enfermedad renal que los pacientes del grupo control.

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2.2.5. Tratamiento de la gota y marcadores
subrogados de enfermedad cardiovascular
En tratamiento con alopurinol, las ratas con arritmias
inducidas por reperfusin presentaron fibrilacin
ventricular en una proporcin significativamente me-
nor (p<0,01), as como una reduccin en la duracin
de la fibrilacin ventricular en comparacin con ratas
tratadas con placebo. Sin embargo, estos resultados
no coinciden con los de dos estudios diferentes en
los que el tratamiento con alopurinol en arritmias in-
ducidas por reperfusin y en infarto de miocardio en
perros no ejerci un efecto protector, especialmente
en respuesta a los perodos ms graves de isquemia.
En seres humanos, el alopurinol tiene un efecto bene-
ficioso sobre la funcin endotelial en pacientes hipe-
ruricmicos. Los pacientes hiperuricmicos con insufi-
ciencia cardiaca congestiva que recibieron alopurinol
experimentaron una mejora en la capacidad vasodi-
latadora y sobre el flujo sanguneo. En los pacientes
con insuficiencia cardiaca congestiva que tenan nive-
les normales de cido rico, el tratamiento con alopu-
rinol no tuvo esos efectos sobre la funcin endotelial.
El alopurinol mejor la funcin endotelial en 11 pa-
cientes normouricmicos con insuficiencia cardiaca
crnica. Para determinar el mecanismo por el cual me-
jor la funcin endotelial, en un primer estudio, los
investigadores compararon los efectos de 300 y 600
mg/da de alopurinol en 30 pacientes con insuficiencia
cardiaca crnica de leve a moderada: mientras que sus
efectos reductores del cido rico fueron similares, la
mejora de la funcin endotelial (basada en el aumen-
to del flujo sanguneo del antebrazo en respuesta a la
acetilcolina) fue significativamente mejor en la dosis
mayor respecto a la dosis menor y al placebo (ambos
p<0,001). En un segundo estudio, el cido rico se re-
dujo de forma similar que con el alopurinol en 26 pa-
cientes con insuficiencia cardiaca congestiva de leve
a moderada a los que se administr tratamiento con
probenecid, pero esto no se tradujo en una mejora
en la funcin endotelial. En ambos estudios se admi-
nistraron dosis muy elevadas de vitamina C para de-
terminar el efecto de los tratamientos sobre el estrs
oxidativo. Mientras que el alopurinol reduce el estrs
oxidativo, el probenecid no tuvo ningn efecto en ab-
soluto sobre el mismo, por lo que se puede concluir
que las mejoras en la funcin endotelial son el resul-
tado de una reduccin en el estrs oxidativo y no de
la reduccin de urato en s. Parece ser que la disminu-
cin de cido rico puede potencialmente tener un
impacto beneficioso sobre la funcin endotelial, pe-
ro si es as, debe ocurrir en caso de disminucin de la
concentracin srica de cido rico superior a la del
44% lograda durante este estudio.
Entre los pacientes sometidos a ciruga de revascu-
larizacin coronaria, el tratamiento previo con alopu-
rinol se ha demostrado que reduce la peroxidacin
lipdica y mejora la recuperacin del gasto cardiaco,
en comparacin con el placebo.

2.2.5. Puntos clave

En los seres humanos, el alopurinol tiene un efecto beneficioso sobre la funcin endotelial de pacientes
hiperuricmicos. Los pacientes hiperuricmicos con insuficiencia cardiaca congestiva que recibieron
alopurinol experimentaron una mejora en la capacidad vasodilatadora y sobre el flujo sanguneo.
Entre
los pacientes sometidos a ciruga de revascularizacin coronaria, el tratamiento previo
con alopurinol se ha demostrado que reduce la peroxidacin lipdica y mejora la recuperacin
del gasto cardiaco, en comparacin con el placebo.

2.2.6. Tratamiento de la gota y eventos

cardiovasculares

En un estudio doble ciego aleatorizado en 140 pa-

cientes con cardiopata isqumica, el tratamiento
con alopurinol se asoci a un aumento de la inciden-
cia de la extensin del infarto.

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2.2.7. Mortalidad y gota7 aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular y

A pesar de las diferencias entre las poblaciones de
los estudios realizados hasta el momento, existe una
asociacin independiente entre la gota, la mortali-
dad cardiovascular y la mortalidad global, hecho que
convierte a los pacientes gotosos en una poblacin
de riesgo. Los datos disponibles no permiten extraer
conclusiones sobre las causas de esta asociacin.
Los pacientes en quienes se diagnostic la gota poco
despus de un trasplante renal tuvieron un aumento
del riesgo de mortalidad global, mientras que esta
asociacin no fue significativa en pacientes con tras-
plante renal con antecedentes de gota. Otro estu-
dio confirm el impacto de la gota en la mortalidad
global, as como en la mortalidad cardiovascular, en
pacientes con trasplante renal tratados con dilisis.
Una asociacin independiente entre la gota y la mor-
talidad global, as como la mortalidad cardiovas-
cular, tambin se encontr en pacientes con gota,
independientemente de las comorbilidades cardio-
vasculares. Otro estudio confirm la asociacin entre
la gota y la mortalidad global en pacientes con in-
suficiencia cardiaca previa y ataques de gota aguda
dentro de los 60 das antes de su muerte. Los pacien-
tes gotosos con hiperuricemia tambin tuvieron un
global. Por ltimo, un estudio de una poblacin asi-
tica sin comorbilidades especficas obtuvo el mismo
resultado: la gota se asocia con mortalidad cardio-
vascular y global.
El impacto de las caractersticas de los pacientes y
las comorbilidades sobre la asociacin entre gota
y mortalidad se ha estudiado mediante anlisis de
subgrupos. Existe un mayor riesgo de mortalidad en
los afroamericanos, paralelo al mayor riesgo de gota
entre este grupo tnico. El riesgo de mortalidad glo-
bal fue mayor en mujeres que en hombres: se pue-
de concluir que la gota es menos comn, pero ms
grave, en las mujeres. Los pacientes gotosos con
diabetes tienen un riesgo de mortalidad ligeramen-
te menor que aquellos sin esta comorbilidad; la jus-
tificacin de esta aparente incongruencia podra ser
que el control es mejor en pacientes con diabetes.
El efecto de la duracin de la gota sobre el riesgo de
mortalidad se ha evaluado en dos estudios, que re-
portaron un mayor riesgo de mortalidad en pacien-
tes con gota de reciente diagnstico y un riesgo li-
geramente menor en los pacientes con duracin ms
prolongada de la gota. Estos datos subrayan la nece-
sidad de una intervencin temprana en el tratamien-
to de la gota.

2.2.7. Puntos clave

Existe
una asociacin independiente entre la gota, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad
global, hecho que convierte a los pacientes gotosos en una poblacin de riesgo.
Lospacientes con debut de gota tras un trasplante renal tienen mayor riesgo de mortalidad global,
mientras que esta asociacin no se observa en pacientes con trasplante renal con antecedentes
de gota.
Existe
un impacto de la gota en la mortalidad global, as como en la mortalidad cardiovascular,
en pacientes con trasplante renal tratados con dilisis.
La
gota se asocia con mortalidad cardiovascular y global en una poblacin asitica sin
comorbilidades especficas.
Existe
un mayor riesgo de mortalidad en los afroamericanos, paralelo al mayor riesgo de gota entre
este grupo tnico.
El
riesgo de mortalidad global es mayor en mujeres que en hombres: la gota es menos comn,
pero ms grave en mujeres.
Seha demostrado un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con gota de reciente diagnstico
y un riesgo ligeramente menor en los pacientes con duracin ms prolongada de la gota. Estos
datos subrayan la necesidad de una intervencin temprana en el tratamiento de la gota.

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2.3. Conclusiones tiempo, la adherencia de los pacientes a su rgimen

De los resultados de los estudios expuestos, puede
concluirse que existe una asociacin independiente,
tanto para la gota como para la hiperuricemia, con
las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, la
asociacin no prueba la causalidad.
A pesar de su creciente prevalencia, la gota sigue sien-
do tratada de forma subptima8. Esto es, en parte,
consecuencia de la baja prescripcin de los mdicos
de los tratamientos basados en la evidencia. Al mismo
de medicacin tambin se ha demostrado que es no-
tablemente baja. Las consecuencias de un tratamien-
to subptimo y una baja adherencia de los pacientes
constituyen un problema de salud cuando se conside-
ra la posibilidad del aumento de enfermedades cardio-
vasculares como resultado de la gota y la hiperuricemia
asintomtica no tratadas. Aun cuando el riesgo de en-
fermedad cardiovascular en estos pacientes puede ser
relativamente pequeo, la poblacin en cuestin es tan
sustancial que las posibles consecuencias para la mor-
bilidad y la mortalidad son motivo de preocupacin.

2.3. Puntos clave

Existe
una asociacin independiente, tanto para la gota como para la hiperuricemia,
con las enfermedades cardiovasculares.
La
consecuencia de un tratamiento subptimo de la gota es un aumento de riesgo
de enfermedades cardiovasculares.
Auncuando el riesgo de enfermedad cardiovascular en estos pacientes puede ser relativamente
pequeo, la poblacin gotosa es tan grande que las consecuencias para la morbilidad
y la mortalidad son alarmantes.

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