Introduccin

Los seres humanos son totalmente dependientes de otros organismos para convertir el
nitrgeno atmosfrico en las formas disponibles para el cuerpo. La fijacin de nitrgeno
es realizada por las nitrogenasas bacterianas que forman nitrgeno reducido, NH4+ el
cul puede ser entonces utilizado por todos los organismos para formar los aminocidos.

Descripcin del flujo de nitrgeno en la biosfera. El nitrgeno, los nitritos y los

nitratos son utilizados por las bacterias (fijacin de nitrgeno) y las plantas y nosotros
asimilamos estos compuestos como protena en nuestra dieta. La incorporacin del
amonaco en los animales ocurre a travs de acciones de la glutamato deshidrogenasa
y de la glutamina sintasa. El glutamato desempea el papel central en el flujo de
nitrgeno en los mamferos, sirviendo como donante y receptor de nitrgeno.
 El nitrgeno reducido ingresa al cuerpo humano como aminocidos libres
dietticos, protena, y amonaco producido por las bacterias del tracto intestinal. Un par
de enzimas principales, la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa, se
encuentran en todos los organismos y efectan la conversin de amonaco en los
aminocidos glutamato y glutamina, respectivamente. Los grupos amino y amido de
estas 2 substancias son libremente transferidos a otros esqueletos de carbono por
reacciones de transaminacin y transamidacin.

Reaccin representativa catalizada por aminotransferasa

Las aminotransferasas existen para todos los aminocidos excepto para la treonina y la
lisina. Los compuestos ms comunes implicados como donante/receptor en las reacciones
de transaminacin son el glutamato y el -cetoglutarato (-KG), que participan en
reacciones con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas sricas tales como
glutamato-oxaloacetato-aminotransferasa (SGOT) (tambin llamada aspartato
aminotransferasa, AST) y glutamato-piruvato aminotransferasa srica (SGPT) (tambin
llamada alanina transaminasa, ALT) han sido utilizadas como marcadores clnicos de
dao tisular, con los niveles sricos aumentados indicando un extenso dao celular. La
alanina transaminasa tiene una importante funcin en la entrega de esqueletos de carbono
y nitrgeno del msculo esqueltico (bajo la forma de alanina) al hgado. En el msculo
esqueltico, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo as una ruta adicional de
transporte de nitrgeno del msculo al hgado. En el hgado, la alanina transaminasa
transfiere el amonaco al -KG y regenera piruvato. entonces ser entregado en la
gluconeognesis. Este proceso es referido como el ciclo de glucosa-alanina.

El ciclo de la glucosa-alanina es utilizado sobre todo como un mecanismo para

eliminar el nitrgeno del msculo esqueltico mientras que se reabastece su fuente de
energa. La oxidacin de glucosa produce el piruvato que puede experimentar la
transaminacin a alanina. Esta reaccin es catalizada por la alanina transaminasa, ALT.
Adems, durante perodos de ayuno, la protena del msculo esqueltico es degradada
por el valor energtico de los carbonos del aminocido y la alanina es un aminocido
importante en la protena. La alanina entonces entra en la corriente sangunea y es
transportada al hgado. Dentro del hgado la alanina es convertida de nuevo a piruvato
que es entonces una fuente de tomos de carbono para la gluconeognesis. La glucosa
recin formada puede entonces entrar a la corriente sangunea para ser entregada
nuevamente al msculo. El grupo amino transportado del msculo al hgado en la
forma de alanina es convertido a urea en el ciclo de la urea y es excretado.
La Reaccin de Glutamato Deshidrogenasa
La reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa es:

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucletido de

nicotinamida; NAD+ en la direccin de la liberacin del nitrgeno y NADP+ para la
incorporacin del nitrgeno. En la reaccin haca adelante como se muestra la
glutamato deshidrogenasa es importante en la conversin de amonaco libre y -KG a
glutamato, formando uno de los 20 aminocidos requeridos para la sntesis de
protenas. Sin embargo, se debe reconocer que la reaccin reversa es un proceso crucial
anapletrico que enlaza el metabolismo del aminocido con la actividad del Ciclo del
TCA. En la reaccin reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de
carbono oxidable usada para la produccin de energa as como un reducido portador
de electrones, NADH. Segn lo esperado para un punto de ramificacin de la enzima
con un importante acoplamiento al metabolismo energtico, la glutamato
deshidrogenasa es regulada por la carga de energa celular. El ATP y el GTP son
efectores alostricos positivos de la formacin de glutamato, mientras que el ADP y el
GDP son efectores alostricos positivos de la reaccin reversa. As, cuando el nivel de
ATP es alto, la conversin de glutamato a -KG y a otros intermediarios del ciclo del
TCA es limitada; cuando la carga de energa celular es baja, el glutamato es convertido
a amoniaco y a intermediarios oxidables del ciclo del TCA. El glutamato es tambin
un principal donante amino para otros aminocidos en reacciones de transaminacin
subsecuentes. Los mltiples papeles del glutamato en el balance del nitrgeno lo
convierten en una puerta entre el amonaco libre y los grupos aminos de la mayora de
los aminocidos.
La Reaccin de Glutamina Sintasa
La reaccin catalizada por la glutamina sintetasa es:

La reaccin de la glutamina sintetasa es tambin importante en varios aspectos. Primero

produce la glutamina, uno de los 20 aminocidos principales. Segundo, en animales, la
glutamina es el principal aminocido encontrado en el sistema circulatorio. Su papel ah
es llevar el amonaco a y desde varios tejidos pero principalmente de tejidos perifricos
al rin, donde el nitrgeno amida es hidrolizado por la enzima glutaminasa (reaccin
abajo); este proceso regenera el glutamato y el in amoniaco libre, que se excreta en la
orina.
Observe que, en esta funcin, el amonaco presente en el tejido perifrico es llevado en
una forma no ionizable que no tiene ninguna de las caractersticas neurotxicas o de
generacin de alcalosis del amonaco libre.
El hgado contiene ambas glutamina sintasa y glutaminasa pero las enzimas estn
localizadas en diferentes segmentos celulares. Esto asegura que el hgado no sea ni
productor ni consumidor neto de glutamina. Las diferencias en la localizacin celular de
estas dos enzimas permiten que el hgado limpie el amonaco que no ha sido incorporado
en la urea. Las enzimas del ciclo de la urea estn localizadas en las mismas clulas que
las que contienen glutaminasa. El resultado de la distribucin diferenciada de estas dos
enzimas hepticas hace posible controlar la incorporacin del amonaco en la urea o la
glutamina, el ltimo conduce a la excrecin del amonaco por el rin.
Cuando ocurre acidosis el cuerpo desva ms glutamina del hgado al rin. Esto permite
la conservacin del in bicarbonato puesto que la incorporacin del amonaco en la urea
requiere de bicarbonato (vase abajo). Cuando la glutamina entra al rin, la
glutaminasa libera un mol de amonaco generando glutamato y entonces la glutamato
deshidrogenasa libera otra mol de amonaco generando -KG. El amonaco se ionizara
a in amoniaco (NH4+) que es excretado. El efecto neto es una reduccin en la
concentracin del in hidrgeno, [H+], y as un incremento en el pH (vase
tambin Riones y Balance cido-Base).
Nitrgeno del Tracto Digestivo
Mientras que la glutamina, el glutamato, y los aminocidos no esenciales restantes
pueden ser producidos por los animales, la mayora de los aminocidos que se
encuentran en tejidos humanos necesariamente vienen de fuentes dietticas (sobre 400g
de protena por da). La digestin de protenas comienza en el estmago, donde una
proenzima llamada pepsingeno es secretada, autocatalticamente convertida a Pepsina
A, y utilizada para el primer paso de la proteolisis. Sin embargo, la mayora de la
proteolisis ocurre en el duodeno como consecuencia de las actividades enzimticas
secretadas por el pncreas. Todas las serin proteasas y las zinc peptidasas de las
secreciones pancreticas son producidas bajo la forma de sus respectivas proenzimas.
Estas proteasas son endopeptidasas y exopeptidasas, y su accin combinada en el
intestino conduce a la produccin de aminocidos, de dipptidos, y de tripptidos, todos
los cuales son tomados por los enterocitos de la pared mucosa.
Una va reguladora indirecta que conduce a la secrecin de proenzimas en el intestino
es accionada por la presencia de alimentos en el lumen intestinal. Las clulas
endocrinas mucosas especiales secretan las hormonas peptdicas colecistocinina (CCK)
y secretina en el sistema circulatorio. Junto, CCK y secretina causan la contraccin de
la vescula biliar y la secrecin exocrina de un lquido alcalino rico en bicarbonato, que
contiene proenzimas proteasas del pncreas en el intestino. Un segundo papel parcrino
de la CCK es estimular las clulas intestinales adyacentes para que secreten
enteropeptidasas, una proteasa que rompe al tripsingeno para producir tripsina. La
tripsina tambin activa al tripsingeno as como todas las otras proenzimas en la
secrecin pancretica, produciendo proteasas y peptidasas activas que hidrolizan los
polipptidos dietticos.
Subsiguiente a la hidrlisis luminal, pequeos pptidos y aminocidos son transferidos
a travs de los enterocitos a la circulacin portal por difusin, difusin facilitada, o
transporte activo. Varios sistemas de transporte de aminocidos dependientes de
Na+ con especificidad sobrepuesta para los aminocidos han sido descritos. En estos
sistemas de transporte, el Na+ y los aminocidos en el lumen son co-transportados bajo
su gradiente de concentracin al interior de la clula. La bomba de Na+/K+ dependiente
de ATP intercambia el Na+ acumulado por el K+ extracelular, reduciendo los niveles de
Na+ intracelular y manteniendo la alta concentracin de Na+extracelular (alta en el
lumen intestinal, bajo en los enterocitos) requerida para mantener este proceso de
transporte.
Los mecanismos de transporte de esta naturaleza son ubicuitos en el cuerpo. Pequeos
pptidos son acumulados por un proceso de transporte estimulado por protones (H+) e
hidrolizados por peptidasas intracelulares. Los aminocidos en el sistema circulatorio
y en los fluidos extracelulares son transportados dentro de las clulas del cuerpo por lo
menos por 7 diferentes sistemas de transporte activos que requieren de ATP con
especificidades sobrepuestas del aminocido.
El Desorden de Hartnup es un dao autosmico recesivo del transporte de aminocidos
neutros que afecta los tbulos renales y el intestino delgado. Se cree que el defecto se
sita en un sistema especfico responsable del transporte de aminocidos neutros a
travs del borde en cepillo de la membrana del epitelio renal e intestinal. El defecto
exacto todava no ha sido caracterizado. El diagnostico caracterstico presentado por el
desorden de Hartnup es una dramtica hiperaminoaciduria neutra. Adems, los
individuos excretan compuestos indlicos que se originan de la degradacin bacteriana
por el triptfano no absorbido. La reducida absorcin intestinal y la creciente prdida
renal del triptfano conducen a una reducida disponibilidad del triptfano para la
biosntesis del nucletido de niacina y de nicotinamida. Por consiguiente los individuos
afectados exhiben con frecuencia erupciones como pelagra.
Muchos otros compuestos nitrogenados se encuentran en el intestino. La mayora
son productos bacterianos de la degradacin de protenas. Algunos tienen fuertes
efectos farmacolgicos (vasopresor).
Productos de la actividad bacteriana intestinal
Substratos Productos
Aminas Vasopresoras Otro
Lisina Cadaverina
Arginina Agmatina
Tirosina Tiramina
Ornitina Putrescina
Histidina Histamina
Triptfano Indol y escatol
Todos los aminocidos NH4+
Los procariotas, como la E. coli pueden formar los esqueletos de carbono de los 20
aminocidos y transaminar esos esqueletos de carbono con nitrgeno de la glutamina
o del glutamato para completar las estructuras del aminocido. Los seres humanos no
pueden sintetizar las cadenas de carbono de los aminocidos ramificados o los sistemas
de anillo que se encuentran en la fenilalanina y en los aminocidos aromticos; ni
tampoco incorporar azufre en las estructuras de unin covalente. Por lo tanto, los 10
llamadosaminocidos esenciales (vase la Tabla abajo) deben ser provistos de la dieta.
Sin embargo, debe reconocerse que, dependiendo de la composicin de la dieta y del
estado fisiolgico de un individuo, uno u otro de los aminocidos no esenciales puede
tambin convertirse en un componente diettico requerido. Por ejemplo, la arginina es
solo considerada como aminocido esencial durante el desarrollo de la niez porque en
los adultos se produce en suficiente cantidad por el ciclo de la urea.
Para tomar un diferente tipo de ejemplo, la cisteina y la tirosina se consideran no
esenciales, pero se producen de los aminocidos esenciales metionina y fenilalanina,
respectivamente. Si suficiente cisteina y tirosina estn presentes en la dieta, los
requerimientos para la metionina y la fenilalanina estn marcadamente reducidos;
inversamente, si la metionina y la fenilalanina estn presentes solo en cantidades
limitadas, la cisteina y la tirosina pueden convertirse en componentes dietticos
esenciales. Finalmente, debe ser reconocido que si los -cetocidos que corresponden
a los esqueletos de carbono de los aminocidos esenciales son administrados en la
dieta, las aminotransferasas en el cuerpo convertirn los cetocidos a sus respectivos
aminocidos, proveyendo en gran parte las necesidades bsicas.
A diferencia de las grasas y de los carbohidratos, el nitrgeno no tiene ningn depsito
designado para almacenarse en el cuerpo. Puesto que la vida media de muchas
protenas es corta (en el orden de horas), insuficientes cantidades en la dieta de al menos
un aminocido pueden limitar rpidamente la sntesis y bajar los niveles de muchas
protenas esenciales. El resultado de la sntesis limitada y de ndices normales de
degradacin de protenas es que el balance en la ingestin y excrecin del nitrgeno
sea alterado rpida y significativamente. Adultos normales sanos, estn generalmente
en balance de nitrgeno, con la ingestin y la excrecin bien acopladas. Nios en
crecimiento, adultos recuperndose de enfermedades importantes, y mujeres
embarazadas estn a menudo en balance nitrogenado positivo. La ingesta de nitrgeno
excede su prdida mientras que procede la sntesis neta de la protena. Cuando se
excreta ms nitrgeno que el que se incorpora al cuerpo, el individuo est en balance
nitrogenado negativo. Cantidades insuficientes incluso de un aminocido esencial son
adecuadas para convertir a un individuo con balance nitrogenado normal en uno con
balance nitrogenado negativo.
El valor biolgico de las protenas dietticas se relaciona con el grado al cual
proporcionan todos los aminocidos necesarios. Las protenas de origen animal
generalmente tienen un alto valor biolgico; las protenas vegetales tienen una amplia
gama de valor que va de ninguno a completamente alto. En general, las protenas
vegetales son deficientes en lisina, metionina y triptfano y son mucho menos
concentradas y digeribles que las protenas animales. La ausencia de lisina en protenas
cereales de grado inferior, utilizadas como base diettica en muchos pases
subdesarrollados, conduce a una inhabilidad para sintetizar protenas (debido a la falta
de aminocidos esenciales) y en ltima instancia a un sndrome conocido
como kwashiorkor, comn en nios en estos pases.

Aminocidos Esenciales vs. no Esenciales

No Alanina, Asparragina, Aspartato, Cisteina, Glutamato, Glutamina, Glicina,
Esenciales Prolina, Serina, Tirosina
Arginina*, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina*,
Esenciales
Fenilalanina*, Treonina, Triptfano, Valina
* Los aminocidos arginina, metionina y fenilalanina son considerados esenciales
por razones no directamente relacionadas con la carencia de la sntesis. La arginina es
sintetizada por las clulas mamferas pero en un rango que es insuficiente para resolver
las necesidades de crecimiento del cuerpo y de la mayora que se sintetiza es procesada
para formar la urea. La metionina es requerida en grandes cantidades para producir
cisterna, si el ltimo aminocido no es adecuadamente provisto en la dieta.
Similarmente, la fenilalanina es requerida en grandes cantidades para formar tirosina,
si el ltimo aminocido no es adecuadamente provisto en la dieta.

Remocin del Nitrgeno de los Aminocidos

Las reacciones dominantes implicadas en remover el nitrgeno de los aminocidos
del cuerpo son conocidas como transaminaciones. Esta clase de reacciones concentra
el nitrgeno de todos los aminocidos libres en una pequea cantidad de compuestos;
entonces, o son deaminados por medio de oxidacin, produciendo amonaco, o sus
grupos aminos son convertidos en urea por el ciclo de la urea. La transaminacin
implica mover un grupo -amino desde un -aminocido donador al carbono ceto de
un -cetocido receptor. Estas reacciones reversibles son catalizadas por un grupo de
enzimas intracelulares conocidas como aminotransferasas, que generalmente emplean
como cofactor covalentemente unido al fosfato de piridoxal. Sin embargo, algunas
aminotransferasas emplean el piruvato como cofactor.
Las aminotransferasas existen para todos los aminocidos excepto para la treonina y la
lisina. Los compuestos comnmente implicados como pares donantes/receptores en las
reacciones del transaminacin son el glutamato y el -KG, que participan en reacciones
con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas sricas tales como la glutamato-
oxaloacetato-aminotransferasa srica (SGOT) (tambin llamada aspartato
aminotransferasa, AST) y la glutamato piruvato aminotransferasa srica (SGPT)
(tambin llamada alanina transaminasa, ALT) han sido utilizadas como marcadores
clnicos de dao tisular, el aumento en los niveles sricos indica un dao extenso. La
alanina transaminasa tiene una importante funcin en la entrega de carbono y de
nitrgeno (en la forma de alanina) del msculo esqueltico al hgado. En el msculo
esqueltico, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo as una ruta adicional
de transporte de nitrgeno del msculo al hgado. En el hgado, la alanina transaminasa
transfiere el amonaco a -KG y regenera el piruvato. El piruvato puede entonces ser
desviado a la gluconeognesis. Este proceso se refiere como ciclo de la glucosa-
alanina.
Debido a la participacin de -KG en numerosas transaminaciones, el glutamato es un
prominente intermediario en la eliminacin de nitrgeno as como en las vas
anablicas. El glutamato, formado en el curso de la eliminacin de nitrgeno, es
deaminado por medio de la oxidacin por la glutamato deshidrogenasa heptica
formando amoniaco, o convertido a glutamina por la glutamina sintasa y transportada
a las clulas de los tbulos renales. All la glutamina es secuencialmente deaminada
por la glutaminasa y deaminada por la glutamato deshidrogenasa renal.
El amonaco producido en las dos ltimas reacciones es excretado como NH4+ en la
orina, donde ayuda a mantener el pH urinario en el rango normal de pH 4 a pH 8. La
produccin extensa de amonaco por el tejido perifrico o la glutamato deshidrogenada
heptica no es factible debido a los efectos altamente txicos del amonaco circulante.
Las concentraciones normales del amonio srico estn en el rango de 20 - 40M, y un
incremento en el amonaco circulante cerca de 400M causa alcalosis y
neurotoxicidad.
 Una reaccin final til, relacionada teraputicamente con los aminocidos es la
amidacin del cido asprtico para producir asparragina. La enzima asparragina sintasa
cataliza la reaccin de transamidacin que requiere de ATP demostrada abajo:

La mayora de las clulas realizan esta reaccin para producir toda la asparagina que
necesitan. Sin embargo, algunas clulas de leucemia requieren asparagina exgena, que
obtienen del plasma. La quimioterapia usando la enzima asparaginasa se aprovecha de
esta caracterstica de las clulas de leucemia mediante la hidrolizacin de la asparagina
srica a amonaco y a cido asprtico, as privando a las clulas neoplsicas de la
asparagina que es esencial para su caracterstico rpido crecimiento.

En los peroxisomas de los tejidos de mamferos, especialmente en el hgado, existe una

menor via enzimtica para la remocin de los grupos aminos de los aminocidos. La L-
aminocido oxidasa esta ligada a la FMN y tiene amplia especificidad para los L-
aminocidos.
Un nmero de sustancias, incluyendo el oxgeno, pueden actuar como receptores de
electrones de las flavoprotenas. Si el oxgeno es el receptor el producto es el perxido
de hidrgeno, que es entonces rpidamente degradado por las catalasas que se
encuentran en el hgado y otros tejidos.
La ausencia o la biognesis defectuosa de peroxisomas o de la L-aminocido oxidasa
causa hiperaminoacidemia e hiperaminoaciduria generalizados, generalmente
conduciendo a neurotoxicidad y muerte temprana.

El Ciclo de la Urea

Previamente fue conocido que la glutaminasa renal era la responsable de convertir

el exceso de glutamina del hgado a amoniaco urinario. Sin embargo, aproximadamente
el 80% del nitrgeno excretado est en la forma de urea que se produce exclusivamente
en el hgado, en una serie de reacciones que se distribuyen entre la matriz mitocondrial
y el citosol. La serie de reacciones que forman la urea es conocida como Ciclo de la
Urea o Ciclo de Krebs-Henseleit.
 Diagrama del ciclo de la urea. Las reacciones del ciclo de la urea que ocurren en
la mitocondria estn contenidas en el rectngulo rojo. Todas las enzimas estn en rojo,
CPS-I es cabamoil fosfato sintetasa-I, OTC es ornitina transcarbamilasa.

Las caractersticas esenciales de las reacciones del ciclo de la urea y su regulacin

metablica son como sigue: la arginina de la dieta o del metabolismo de las protenas es
rota por la enzima citoslica arginasa, generando urea y ornitina. En reacciones
subsecuentes del ciclo de la urea un nuevo residuo de urea es construido sobre la
ornitina, regenerando arginina y perpetuando el ciclo.
Ornitina, que surge en el citosol, se transporta a la matriz mitocondrial a travs de la
accin de translocasa ornitina codificada por el ORNT1 gen. El transportador ORNT1
es un miembro del familia de transportadores de solutos transportistas y como tal
tambin se identifica como SLC25A15. En la ornitina mitocondrias transcabamoylase
cataliza la la condensacin de ornitina con fosfato carbamoilo, citrulina produciendo. la
energa para la reaccin es proporcionada por el anhdrido de alta energa de carbamolo
fosfato. Concomitante con el transporte de ornitina dentro de la mitocondria es la
exportacin de citrulina, por SLC25A15, al citosol donde el Las reacciones restantes del
ciclo tendr lugar. Tambin es importante en la funcin del ciclo de la urea es el
transportador mitochodrial llama citrina. Citrin est implicado en la captacin
mitocondrial de glutamato y el aspartato y la exportacin de tales funciones, como en la
lanzadera malato-aspartato. Citrin es un Ca2+-dependiente del transportador
mitocondrial soluto que es tambin miembro de la portadora de soluto familia de
transportadores identificados como SLC25A13.
La sntesis de citrulina requiere una activacin previa de carbono y de nitrgeno como
carbamoil fosfato (CP). El paso de activacin requiere 2 equivalentes de ATP y de la
enzima carbamoil fosfato sintetasa-I (CPS-I) de la matriz mitocondrial. Hay dos CP
sintetasas: una enzima mitocondrial, CPS-I, que forma el CP destinado para la inclusin
en el ciclo de la urea, y una sintetasa citoslica CP (CPS-II), que est envuelta en
la biosntesis del nucletido de pirimidina. La CPS-I es regulada positivamente por el
efector alostrico N-acetil-glutamato, mientras que la enzima citoslica es independiente
del acetilglutamato.
En una reaccin de 2 pasos, catalizada por la arginino succinato sintetasa citoslica, la
citrulina y el aspartato son condensados para formar el arginino succinato. La reaccin
implica la adicin de AMP (a partir de ATP) al amido carbonil de citrulina, formando
un intermediario activado en la superficie de la enzima (AMP-citrulina), y la adicin
subsiguiente del aspartato para formar arginino succinato.
La arginina y el fumarato son producidos a partir del arginino succinato por la enzima
citoslica arginino succinato liasa (tambin llamada arginino succinasa). En el paso final
del ciclo la arginasa se libera la urea del arginino, regenerando ornitina citoslica, que
puede ser transportada a la matriz mitocondrial para otra ronda de la sntesis de la urea.
El fumarato, generado va la accin de la arginino succinato liasa, es reconvertido a
aspartato para usarlo en la reaccin de la arginino succinato sintetasa. Esto ocurre a
travs de las acciones de las versiones citoslicas de las enzimas del Ciclo del TCA,
fumarasa (que produce malato) y malato deshidrogenasa (que produce oxaloacetato). El
oxaloacetato es entonces transaminado a aspartato por medio de la AST.
Comenzando y terminando con la ornitina, las reacciones del ciclo consumen 3
equivalentes de ATP y un total de 4 fosfatos de nucletido de alta energa. La urea es el
nico compuesto nuevo generado por el ciclo; todos los otros intermediarios y reactantes
son reciclados. La energa consumida en la produccin de urea es ms que la recuperada
por la liberacin de la energa formada durante la sntesis de los intermediarios del ciclo
de la urea. El amonaco liberado durante la reaccin de la glutamato deshidrogenasa esta
acoplado a la formacin del NADH. En adicin, cuando el fumarato se convierte de
nuevo a aspartato, la reaccin de la malato deshidrogenasa usada para convertir el malato
a oxaloacetato genera un mol de NADH. Estas dos moles de NADH, as, son oxidadas
en la mitocondria produciendo 6 moles de ATP.

Regulacin del Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea funciona solo para eliminar el exceso de nitrgeno. En las dietas de
alto contenido proteico los esqueletos de carbono de los aminocidos son oxidados para
energa o almacenados como grasa y glicgeno, pero el nitrgeno amino debe ser
excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea son controladas a
nivel del gen. Se han observado cambios en las concentraciones en las enzimas del ciclo
de hasta 20 veces ms con cambios a largo plazo en la cantidad de protena diettica.
Cuando las protenas dietticas aumentan significativamente, las concentraciones de las
enzimas se elevan.
De regreso a una dieta balanceada, los niveles de las enzimas decrecen. Bajo condiciones
de inanicin, los niveles de las enzimas se elevan mientras las protenas son degradas y
los esqueletos de carbono de los aminocidos son usados para proporcionar energa,
incrementando as la cantidad de nitrgeno que debe ser excretado.
La regulacin a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I, que esta inactiva
en ausencia de su activador obliga N-acetilglutamato. La concentracin del estado
estacionario de N-acetilglutamato esta determinado por la concentracin de sus
componentes acetil-CoA y glutamato y por la arginina, la cual es un efector alostrico
positivo de N-acetilglutamato sintasa.

Desrdenes del Ciclo de la Urea (siglas en Ingls: UCD)

Una carencia completa de cualquier enzima del ciclo de la urea dar lugar a muerte
temprana despus del nacimiento. Sin embargo, deficiencias en cada una de las enzimas
del ciclo de la urea, incluyendo la N-acetilglutamato sintasa han sido identificadas. Estos
desrdenes se refieren como desrdenes del ciclo de la urea o UCDs. Ms informacin
sobre los UCDs individuales pueden ser encontrados en las pginas Errores innatos en
el metabolismo. Una condicin comn a la mayora de UCDs es la hiperamonemia que
conduce a la intoxicacin con amonaco con las consecuencias descritas debajo. La
qumica sangunea tambin mostrar elevaciones en la glutamina. Adicionalmente a la
hiperamonemia, todos los UCDs se presentan con encefalopata y alcalosis respiratoria.
La presentacin ms dramtica de los sntomas de UCD ocurre en neonatos entre las 24
y 48 horas despus del nacimiento. Los infantes afectados exhiben sntomas progresivos
de deterioro debido a los niveles elevados de amoniaco. Las deficiencias en arginasa no
conducen a hiperamonemia sintomtica tan severa o tan comnmente como en otros
UCDs. Las deficiencias en carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), ornitina
transcarbamoilasa, arginino succinato sintetasa y arginino succinato liasa abarcan los
UCDs neonatales comunes. Al hacer un diagnostico de UCD neonatal basado en los
sntomas presentados y de la observacin de hiperamonemia, es posible hacer un
diagnostico diferencial en cuanto a cual de las cuatro deficiencias de las enzimas es la
causa como se demuestra en la figura abajo:
 Esquema para el diagnostico diferencial (DDx) de UCD neonatal. La
presentacin de hiperamonemia entre 24 y 48 hrs. despus del nacimiento (pero no
antes de 24 hrs. despus del nacimiento) indicara probablemente un UCD. Este
diagnostico puede ser confirmado por la ausencia de acidosis o de cetosis. La primera
prueba diagnstica es ensayar los niveles plasmticos de citrulina. Niveles
moderadamente altos son indicativos de deficiencia de arginino succinato liasa (ALD)
y niveles extremadamente altos indicativos de deficiencia de arginino succinato
sintetasa (ASD). Si no existe citrulina o los niveles son bajos entonces se puede utilizar
el anlisis del cido ortico en la orina para distinguir la deficiencia de CPS I (CPSD)
o de OTC (OTCD).
Los sntomas clnicos son ms severos cuando el UCD est en el nivel de carbamoil
fosfato sintetasa I. Los sntomas de los UCD se presentan en el nacimiento y abarcan
generalmente, ataxia, convulsiones, letargo, alimentacin pobre y eventualmente coma
y muerte si no son reconocidos y tratados adecuadamente. De hecho, el ndice de
mortalidad es del 100% para UCD que son dejados sin diagnostico. Varios UCD se
manifiestan con inicio tardo por ejemplo en la edad adulta. En estos casos los sntomas
son hiperactividad, hepatomegalia y una evasin de los alimentos de elevado valor
proteico.
En general, el tratamiento de UCD tiene como elementos comunes la reduccin de
protena en la dieta, remocin del exceso de amonaco y reemplazo de los intermediarios
que faltan del ciclo de la urea. La administracin de levulosa reduce el amonaco por su
accin de acidificar el colon. Las bacterias metabolizan la levulosa para acidificar los
subproductos que entonces promueven la excrecin de amonaco en las heces como
iones de amoniaco, NH4+. Los antibiticos pueden ser administrados para matar a las
bacterias que producen amonaco intestinal. El benzoato de sodio y el fenilacetato de
sodio pueden ser administrados para unirse covalentemente a la glicina (formando
hipurato) y a la glutamina (formando fenilacetilglutamina), respectivamente. Estos
ltimos compuestos, que contienen el nitrgeno del amonaco, son excretados en las
heces. El Ammunol es una solucin intravenosa de 10% de benzoato de sodio y 10%
de fenilacetato de sodio aprobada por la FDA, usado en el tratamiento de
hiperamonemia aguda en pacientes con UCD. Sin embargo, la hemodialisis es el nico
medio eficaz para reducir rpidamente el nivel de amonaco circulante en pacientes con
UCD. El Buphenyl es una medicacin oral aprobada por la FDA para la terapia
adjunta crnica de hiperamonemia en pacientes con UCD. La suplementacin diettica
con arginina o citrulina puede aumentar el ndice de la produccin de urea en ciertos
UCDs.
Tabla de UCDs
Deficiencia de la
UCD Sntomas/comentarios
enzima
Con 24h72h despus del nacimiento el
infante se pone letrgico, necesita
estimulacin para alimentarse, vomita, se
Hiperamonemia Carbamoilfosfato incrementa el letargo, la hipotermia y la
Tipo I, CPSD sintetasa I hiperventilacin; sin la medida de los niveles
de amonaco srico y apropiada intervencin
el infante morir: el tratamiento con arginina
que activa la N-acetilglutamato sintetasa
Severa hiperamonemia, hiperamonemia
moderada asociada con coma profundo,
Deficiencia de N-
N-acetilglutamato acidosis, diarrea recurrente, ataxia,
acetilglutamato
sintetasa hipoglucemia, hiperornitinemia: el
sintetasa
tratamiento incluye la administracin de
carbamoil glutamato para activar la CPS I
La mayor UCD que comnmente ocurre,
solamente ligado al X UCD, el amonaco y
los aminocidos elevados en suero, cido
ortico elevado en suero debido al
carbamoilfosfato mitocondrial entrando al
citosol y siendo incorporado en los
Hiperamonemia Ornitina
nucletidos de pirimidina que conducen a un
Tipo 2, OTCD transcarbamoilasa
exceso de produccin y consecuentemente
exceso de productos catablicos: el
tratamiento con alta cantidad de
carbohidratos, dieta proteica baja,
desintoxicacin de amonaco con fenilacetato
de sodio o benzoato de sodio
Hiperamonemia episdica, vomito, letargo,
ataxia, convulsin, eventual coma: tratar con
Citrulinemia Arginosuccinato
administracin de arginina para realzar la
clasica, ASD sintetasa
excrecin de citrulina, tambin con benzoato
de sodio para la desintoxicacin de amonaco
Sntomas episdicos similares a citrulinemia
Arginosuccinato
Argininosuccinil clsica, arginino succinato elevado en plasma
liasa
aciduria, ALD y liquido espinal: tratamiento con arginina y
(argininosuccinasa)
benzoato de sodio
UCD raro, cuadriplegia espstica progresiva
y retraso mental, amonaco y arginina
elevados en lquido espinal cerebral y suero,
Hiperargininemia,
Arginasa altos niveles de arginina, lisina y ornitina en
AD
orina: el tratamiento incluye dieta de
aminocidos esenciales excepto arginina,
dieta proteica baja
La Homeostasis de Nitrgeno en el Cerebro
El amonaco es una neurotoxina graves y como tales trastornos que conducen a niveles
elevados de amonaco circulante, como la UCD, as como la disfuncin heptica severa,
puede resultar en graves consecuencias para el sistema nervioso central sistema (SNC;
siglas en Ingls: CNS) e incluso la muerte. Hiperamonemia ejerce principales efectos
negativos sobre el sistema nervioso central a travs de acciones que alteran el
metabolismo y la funcin de las clulas protectoras gliales llamadas astrocitos.
El amonaco de entrar en el cerebro de la circulacin es inicialmente incorporado en
glutamina formador de glutamato a travs la accin de la glutamina sintetasa. Este
proceso puede afectar los niveles de glutamato en las neuronas sinpticas.
Dentro del SNC glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal. Las neuronas que
responden al glutamato se conocen como neuronas glutaminrgico. Postsinpticos
neuronas glutaminrgico poseen tres tipos distintos de receptores que el glutamato se
unen liberada por las neuronas presinpticas. Estos receptores se han identificado sobre
la base de sus afinidades de unin para ciertos sustratos y son, por lo tanto referido como
el kainato el, 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalone cido propinico (AMPA) y N-
metil-D-aspartato (NMDA). Glutaminrgico neuronas son responsables de la mediacin
de muchos procesos vitales tales como la codificacin de la informacin, la formacin
y la recuperacin de la memoria, el reconocimiento espacial y el mantenimiento de la
conciencia. El exceso de excitacin de los receptores de glutamato se ha asociado con
la fisiopatologa de la lesin hipxico, hipoglucemia, accidente cerebrovascular y la
epilepsia.
Dentro del SNC hay una interaccin entre el flujo sanguneo cerebral, las neuronas, y
los astrocitos de proteccin que regula el metabolismo del glutamato, glutamina y
amoniaco. Este proceso se conoce como elglutamato-glutamina ciclo y es un proceso
metablico crtico central para el metabolismo general glutamato cerebral. Uso de las
neuronas presinpticas como punto de partida el ciclo comienza con la liberacin de
glutamato de las vesculas secretoras presinpticos en respuesta a la propagacin de un
impulso nervioso a lo largo del axn. La liberacin de glutamato es un proceso
dependiente de calcio que implica la fusin de glutamato que contiene vesculas
presinpticas con la membrana neuronal. Luego de la liberacin del glutamato en la
sinapsis que debe ser rpidamente eliminado para evitar el exceso de excitacin de la las
neuronas postsinpticas. Glutamato sinptica se elimina por tres procesos diferentes. Se
puede tomar hasta inot la postsinptica celular, que puede someterse la recaptacin en
la clula presinptica de la que se libera o se puede tomar hasta por tercera no neuronal
de clulas, a saber, los astrocitos. Las neuronas postsinpticas eliminar el glutamato de
la sinapsis poco y aunque no se activa la recaptacin en las neuronas presinpticas este
ltimo proceso es menos importante que el transporte en los astrocitos. El potencial de
la membrana de los astrocitos es mucho menor que la de las membranas neuronales y
esto favorece la absorcin de glutamato por el astrocito. Captacin de glutamato por los
astrocitos est mediada por los sistemas de sodio-independientes y dependientes de
sodio. Los sistemas de sodio-dependientes tienen una alta afinidad por glutamato y son
el predominante glutamato mecanismo de absorcin en el sistema nervioso central.
Existen dos tipos de astroctico dependiente del sodio los transportadores de glutamato
identificado como EAAT1 (en Ingls Excitatory AminoAcid Transporter 1; tambin
llamado GLAST) y EAAT2 (tambin llamado GLT-1).
 Cerebro glutamato-glutamina ciclo. Ion amonio (NH4+) en la sangre es tomada
por los astrocitos e incorporado en glutamato a travs glutamina sintetasa. La glutamina
luego se transporta a travs de las neuronas presinpticas SLC38A7 (tambin llamado
sodio-acoplado transportador de aminocidos neutros 7, SNAT7). Dentro de la neurona
presinptica de glutamato est formado a partir de la glutamina a travs la accin de la
glutaminasa. El glutamato se empaqueta en vesculas secretoras para la liberacin
despus de la activacin de un potencial de accin. Glutamato en la hendidura sinptica
puede ser absorbido por los astrocitos a travs de los EAAT1 y EAAT2 transportistas
(transportadores de aminocidos excitatorios 1 y 2, tambin conocida como gliales
transportadores de alta afinidad glutamte). Dentro de la astrocyter el glutamato se
convierte de nuevo a glutamina. Algunos de la glutamina astrocito puede ser
transportado en la sangre a travs de la accin de la SLC38A3 transportador (tambin
llamado sodio acoplado transportador de aminocidos neutros 3, SNAT3).
Despus de la absorcin de glutamato, los astrocitos tienen la capacidad de disponer
de los aminocidos a travs de la exportacin a la de sangre por los capilares que lindan
con los procesos de los pies de los astrocitos. El problema con la eliminacin de
 glutamato a travs este mecanismo es que eventualmente se traducira en una prdida
neta de carbono y nitrgeno desde el SNC. De hecho, el resultado de la captacin de
glutamato astroctico es su conversin a la glutamina. La glutamina lo tanto, sirve como
un "depsito" para el glutamato pero en la forma de un no-neuroactivo compuesto. La
liberacin de glutamina a partir de astrocitos permite que las neuronas glutamato
derivan de este compuesto de origen. Los astrocitos fcilmente convertir glutamato a
glutamina a travs de la reaccin catalizada por la glutamina sintetasa como este
microsomal enzima es abundante en estas clulas. En efecto, los datos demuestran que
histoqumicas la gla son esencialmente las nicas clulas del SNC que llevan a cabo
la reaccin de la glutamina sintetasa. El amonaco que se utiliza para generar glutamina
se deriva de la sangre o cualquiera de los procesos metablicos que ocurren en el
cerebro. Como se seala ms adelante, durante los perodos de glutamina
hiperamonemia astroctica los niveles pueden aumentar de manera tan abrupta que la
gla puede hincharse que resulta en dao celular y la muerte.

Al igual que la captacin de glutamato por los astrocitos, productos neuronales de

captacin de glutamina a travs de ambos mecanismos de sodio-dependientes y sodio-
independiente. El transportador de glutamina importante tanto en las neuronas
excitadoras e inhibidoras es el sistema N transportador de aminocidos neutros
SLC38A7 (tambin llamado SNAT7). El destino metablico predominante de la
glutamina tomada por las neuronas es la hidrlisis de glutamato y amonaco a travs de
la accin de la enzima mitocondrial, fosfato dependiente de la glutaminasa (siglas en
Ingls: PAG). El fosfato inorgnico (Pi) necesario para esta reaccin se deriva
principalmente de la hidrlisis de ATP y su funcin es reducir el KM de la enzima de la
glutamina. Durante la despolarizacin se produce un aumento repentino en el consumo
de energa. La hidrlisis de ATP por lo tanto favorece la hidrlisis comcomitant de
glutamina a glutamato por resultado aumento de Pi. Debido a que existe una necesidad
de reponer el ATP pierde durante metablica despolarizacin neuronal Las reacciones
que debe generar ATP debe aumentar. Se ha encontrado que no todos glutamato
neuronal que se deriva de glutamina se utiliza para reponer la piscina neurotransmisor.
Una porcin del glutamato puede ser oxidado dentro de las clulas nerviosas despus de
transaminacin. La reaccin de transaminacin principio implica la aspartato
aminotransferasa (AST) y los rendimientos -cetoglutarato (2-oxoglutarato) que es un
sustrato en el ciclo de Krebs. La glutamina, por lo tanto, no es simplemente un precursor
de glutamato neuronal pero un combustible potencial, que, como glucosa, apoya la
energa neuronal requisitos.
El glutamato, un neurotransmisor que se libera como, es tomado por los astrocitos, se
convirti al glutamina, liberada de nuevo a neuronas donde se convierten de nuevo a
glutamato representa la completa glutamato-glutamina ciclo. La importancia de este
ciclo para la manipulacin cerebral glutamato es que promueve varios procesos crticos
de la funcin del SNC. El glutamato se elimina rpidamente de la sinapsis mediante la
absorcin de los astrocitos con ello prevenir la sobre-excitacin de la neurona
postsinptica. dentro de el glutamato astrocitos se convierte en glutamina, que es, en
efecto, un compuesto no-neuroactivo que puede ser transportado de nuevo a las
neuronas. La captacin de glutamina por las neuronas proporciona un mecanismo para
la regeneracin de glutamato que se ve aumentada por la generacin de Pi, como
resultado del consumo de ATP durante la despolarizacin. desde las neuronas tambin
necesitan para regenerar el ATP perdida, el glutamato puede servir como un esqueleto
de carbono para la oxidacin en el ciclo de Krebs. Por ltimo, pero significativamente,
la incorporacin de amonaco en glutamato en el astrocito sirve como un mecanismo
para amortiguar cerebro amonaco.
El ciclo glutamato-glutamina no representa el destino nico de glutamato en el SNC. El
cerebro activamente oxida glutamato. De hecho, los datos demuestran que la tasa de
oxidacin de glutamato puede ser tan alta que el aminocido tericamente podran
sustituir a la glucosa como fuente de energa. El principal mecanismo de oxidacin de
glutamato parece ser la AST reaccin como se ha indicado anteriormente. Dentro del
SNC ambas neuronas y astrocitos tambin puede oxidar glutamato a travs de la reaccin
catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Aunque esta ltima reaccin puede
representar un gran las rutas de tomos de carbono de glutamato que se oxidan a travs
del ciclo de Krebs, los estudios han demostrado que cuantitativamente la reaccin ms
importante para la oxidacin catalizada por el glutamato es un por AST.
Durante los perodos de glucosa metabolismo basal sirve como el principal combustible
metablico del cerebro. Durante el hambre, la cetoacidosis los resultados debido a una
mayor oxidacin de cidos grasos en el hgado. El cerebro extrae los cuerpos cetnicos,
-hidroxibutirato y acetoacetato, desde la sangre a utilizar como combustibles
principales durante los perodos en que la glucosa es escasa. Aunque, como se indica, el
cerebro oxida glutamato, hay poco pasaje de cualquiera de glutamato o glutamina travs
de la barrera sangre-cerebro. Por lo tanto, ninguno de aminocidos puede servir como
un sustrato metablico convencional. Sin embargo, ambos compuestos son importantes
a la produccin total de energa del cerebro. Durante los perodos de hipoglucemia, el
consumo de los incrementos de glutamato y glutamina. Del mismo modo, durante los
perodos de acidosis, cuando el flujo glucoltico est restringida, los astrocitos aumentan
consumo de ambos glutamato y glutamina. Aunque el ciclo glutamato-glutamina
implica una liberacin neta de glutamina por los astrocitos, estas clulas tambin puede
oxidar glutamina. Tal como se ha descrito anteriormente para las neuronas, los astrocitos
se pueden convertir glutamina volver al glutamato a travs de la reaccin catalizada
PAG. La oxidacin de glutamato por los astrocitos aumenta a medida que los niveles de
este aumento de aminocidos.
La evidencia experimental indica que si nerviosas reacciones de transaminacin de
clulas se inhiben hay una inhibicin concomitante en la oxidacin de glutamato junto
con aumentos significativos en la intracelular los niveles de este aminocido. Por lo
tanto, ya que el cerebro puede oxidar glutamato (y de manera similar glutamina) hay un
requisito para una fuente de nitrgeno para compensar el glutamato y glutamina
consumida durante el proceso de oxidacin. La glutamina tambin pueden ser
transportados fuera del SNC, un mecanismo que puede reflejar el mantenimiento del
equilibrio metablico general. La principal fuente de tomo de carbono para el glutamato
y glutamina sntesis es la glucosa. La glucosa es el sustrato ideal para este proceso, ya
que pasa fcilmente de la sangre al cerebro a travs de GLUT3 mediada por el transporte
y en el cerebro se oxida a travs del ciclo de Krebs a 2-oxoglutarato, que se transaminado
travs de AST para dar glutamato. La fuente principal de los grupos amino en el
glutamato es probable que sea otro aminocido (o aminocidos) desde poco o ningn
glutamato cruza la barrera sangre-cerebro barrera. La razn obvia para un bloque para
el transporte de glutamato en el cerebro es que las cantidades relativamente grandes de
glutamato en el espacio extracelular del cerebro podra causar despolarizacin
inadecuado de neuronas susceptibles. Por lo tanto, una fuente alternativa de grupos
amino para apoyar la sntesis de cido glutmico necesita para ser puesto a disposicin
del sistema
Los aminocidos de cadena ramificada (siglas en Ingls: BCCA; leucina, isoleucina y
valina) son candidatos ideales como los aminocidos de los donantes cerebro sntesis
glutamato. Todos los tres aminocidos son fcilmente transportados a travs de la la
barrera hematoenceflica con leucina cruzar de manera ms eficiente que cualquier otro
aminocido cido. Dentro de muchos tejidos perifricos los BCAA se sabe que son
fuentes importantes de los grupos amino en glutamato. El cerebro tiene abundante
actividad de aminocidos de cadena ramificada aminotransferasa y los astrocitos son un
tipo de clula principal implicada en el metabolismo de BCAA y cetocidos
correspondientes. La evidencia experimental ha demostrado que hasta un 25-30% del
nitrgeno en presnet glutamato cerebral y glutamina es, de hecho, derivados de leucina
solo. La reaccin aminotransferasa de cadena ramificada es libremente reversible y el
cido amino primario se regenera fcilmente desde el cetocido correspondiente. La
interrelacin entre el cerebro y la leucina glutamato sugiere que es posible que haya un
ciclo de leucina-glutamato que funciona en concierto con el ciclo glutamato-glutamina.
La interaccin de estos ciclos refleja el hecho de que cerebro leucina entrar desde la
periferia es transaminado para dar un cetocido y glutamato. El glutamato se puede
convertir en glutamina, que se libera a las neuronas y hay reconvertido al glutamato.
Adems, el cetocido formado a partir de leucina, en el curso de la reaccin BCAA
aminotransferasa, tambin es liberado desde astrocitos y es captada por las neuronas.
Dentro de las neuronas del cetocido puede transaminado con el glutamato para
regenerar leucina. La leucina puede ser transportado de vuelta a los astrocitos, que
completa la supuesta leucina-glutamato ciclo. Los beneficios metablicos de este ciclo
propuesto son relacionado con el hecho de que presenta un mecanismo eficaz para la
absorcin de nitrgeno amino de la periferia y la sntesis posterior de glutamato y
glutamina. Adems, puesto que la reaccin BCAA aminotransferasa es libremente
reversible, el reamination de una cadena ramificada cetocido a unos resultados de cido
amino primarios en la red consumo de glutamato que sirve como un tipo de tampn
glutamato.
Una consideracin final en el contexto de la homeostasis del nitrgeno del SNC es el
medio por el cual el dispone del cerebro de residuos de nitrgeno ya que el cerebro no
puede sintetizar la urea. El cerebro genera amonaco y su nivel de generacin aumenta
considerablemente durante la despolarizacin neuronal. La fuente del amonaco durante
este proceso es la hidrlisis enzimtica de glutamina (derivado de los astrocitos) dentro
de las neuronas a travs de la reaccin catalizada PAG. Una fraccin ms pequea de la
generacin de amonaco cerebro es el resultado de la desaminacin oxidativa de
glutamato a travs de la reaccin catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Por lo
tanto, la sntesis de glutamina por los astrocitos y su transporte a la sangre proporciona
una mecanismo importante para la eliminacin de exceso de nitrgeno desde el cerebro.
Neurotoxicidad Asociada al Amonaco
Anteriormente fue observado que el amonaco era neurotxico. Se observa marcado
dao cerebral en casos de falla en la produccin de urea por via del ciclo de la urea o
por falla en la eliminacin de urea a travs de los riones. El resultado de cualquiera de
estos acontecimientos es una acumulacin de niveles circulantes del in de amoniaco.
Aparte de su efecto sobre el pH sanguneo, el amonaco atraviesa fcilmente la barrera
sangunea cerebral y en el cerebro es convertido a glutamato por va de la glutamato
deshidrogenasa, agotando al cerebro de -KG. Mientras que la -KG se agota, el
oxaloacetato cae correspondientemente, y la actividad del ciclo del TCA se detiene. En
ausencia de fosforilacion oxidativa aerbica y de actividad del ciclo del TCA, los
irreparables daos celulares y la muerte de las clulas nerviosas sobrevienen.
Adems, el incremento de glutamato conduce a la formacin de glutamina. Esto agota
las reservas de glutamato que se necesitan en el tejido nervioso puesto que el glutamato
es un neurotransmisor y un precursor para la sntesis de -aminobutirato: GABA, otro
neurotransmisor. Por lo tanto, las reducciones en el glutamato cerebral afectan la
produccin energtica as como la neurotransmisin.
Otras consecuencias adversas de la hiperamonemia se han atribuido a una aumentar la
concentracin de glutamina neuronal. Volumen celular astrocito es controlado por el
metabolismo intracelular osmolito orgnica. Una osmolito orgnica importante en estas
clulas es glutamina. Como aumentar los niveles de glutamina en el cerebro,
concomitante con el aumento de amoniaco absorcin es la hiptesis de que el volumen
de fluido dentro las clulas gliales se aumento resultante en el edema cerebral visto en
nios con hiperamonemia causada por defectos del ciclo de la urea. Sin embargo, existen
algunos problemas con este modelo en particular. En primer lugar, las cuentas de
glutamina para no ms de 1,5% de la suma de todos los osmolitos dentro de la en el
cerebro. En segundo lugar, una significativa proporcin de la glutamina recin
sintetizado puede salir rpidamente debido a los astrocitos tanto difusin y mediante la
accin de los transportadores especficos de glutamina. La glutamina astrocito primaria
transportador es el sodio acoplado aminocido neutro (sistema N / A) transportador 3
(SNAT3: un miembro de la familia de transportadores de solutos de los
transportadores tambin identificado como SLC38A3). El resultado de la difusin y el
transporte es un reduccin de la sobrecarga de glutamina dentro de los astrocitos.
Adicionalmente, un aumento de la glutamina cerebro durante otras causas de
hiperamonemia, tales como encefalopata heptica, se ha demostrado ser acompaada
por la prdida de diferentes osmolitos MW bajas, incluyendo mio-inositol, taurina y
betana.
Un concepto actual de la funcin de la concentracin de glutamina en el cerebro de la
neurotoxicidad asociada con hiperamonemia se refiere a sus efectos adversos sobre la
funcin mitocondrial. En el laboratorio animales se ha demostrado que la inhibicin de
la sntesis de glutamina por metionina sulfoximina (MSO) resulta en la supresin de
amonaco-inducida por la formacin de oxgeno reactivo las especies (siglas en Ingls:
ROS). Adems, cuando la glutamina se aade directamente a los cultivos celulares de
astrocitos hay una la induccin resultante de transicin de permeabilidad mitocondrial
(siglas en Ingls: mPT) y la hinchazn de las mitocondrias. Este efecto de la glutamina
puede ser bloqueada por la adicin de la ciclosporina A (CsA), que es un conocido
inhibidor de mPT, as como por la inhibicin de la captacin de glutamina mitocondrial
por histidina. De la nota es el hecho de que la administracin de histidina puede prevenir
el edema cerebral durante inducida por frmacos insuficiencia heptica en los roedores.
Adems, los estudios han demostrado que cuando se administra glutamina en ausencia
de exceso de amonaco se produce un aumento dependiente de la dosis en la produccin
de ROS por los astrocitos. Este ltimo efecto puede ser bloqueado por la administracin
de CsA. A la inversa, se amonaco no induce inflamacin mPT o mitocondrial lo que
indica que su entrada directa en la mitocondria puede no ser lo suficientemente eficaz
para ejercer un efecto deletreo sobre la funcin mitocondrial. Sin embargo, la elevacin
en amonaco intracelular conduce a una mayor captacin mitocondrial de la glutamina.
Dentro de la mitocondria de la glutamina se degrada con el glutamato y amonaco por
una glutaminasa fosfato-activado (siglas en Ingls: PAG) dando lugar a nuevos
aumentos en los niveles de amonaco intramitocondriales. Que la accin PAG es
significativo para la glutamina-inducida hinchazn astrocitos se demuestra por el hecho
de que la inhibicin de PAG previene la inflamacin de las mitocondrias bajo
hiperamonmica condiciones. Estos resultados sugieren un modelo en el cual, bajo
condiciones de hiperamonemia, la acumulacin de amoniaco en las clulas del cerebro
(en particular, los astrocitos) potencia glutamina la toxicidad, facilitando su absorcin
dentro de la mitocondria. El aumento de la captacin mitocondrial de glutamina conduce
a aumento de la produccin de amonaco mitocondrial provocando deterioro
mitocondrial, y una cadena subsiguiente de eventos perjudiciales que llevan a disfuncin
de los astrocitos, edema hinchazn y el cerebro.