Depresia este o stare patologica ce se manifesta printr-o tristete excesiva,

asociata cu agitatie, ingrijorare si/sau o reducere a activitatii psihomotorii.

Afectiunile depresive si cele maniaco-depresive reprezinta modificari
patologice ale afectivitatii si difera de fluctuatiile zilnice normale ale
dispozitiei.
Depresia apare atat la barbati, cat si la femei si poate avea caracter cronic
sau recurent, influentand in mod negativ calitatea vietii pacientului.
Depresia majora (endogena sau unipolara) se caracterizeaza prin perioade de
remisie si de recidiva. Frecventa ei este de 15-17%, fiind de doua ori mai des
intalnita la femei. Varsta medie de aparitie a depresiei este la 25-35 de ani,
insa se poate instala indiferent de varsta sau de categoria sociala.

Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii, incidenta acestei

afectiuni este in crestere, pana in anul 2020 se va situa pe locul al doilea
dupa bolile cardiovasculare.

Depresia maniacala (bipolara) se caracterizeaza prin alternarea episoadelor

de manie cu cele de depresie. Studiile
epidemiologice au evidentiat faptul ca, in 50% din cazuri, factorul genetic
este cel incriminat in aparitia bolii. Pe langa
acesta, factori precum stresul, traumele emotionale, infectiile virale si
anumite modificari neurochimice de la nivelul SNC pot contribui la aparitia
depresiei.

In momentul de fata, pe piata farmaceutica se comercializeaza un numar

foarte mare de medicamente antidepresive, care
apartin unor grupe variate:

antidepresive triciclice clasice (ADT),

inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS),
inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (ISRSNE),
inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO).
Antidepresivele triciclice clasice (ADT) au fost mult timp preferate in locul
IMAO, datorita interactiunilor medicamentoase mai reduse si a faptului ca
nu necesita precautii stricte in ceea ce priveste regimul alimentar.

ADT cu proprietati sedative sunt indicate pacientilor agitati si anxiosi, iar

cele cu efect sedativ scazut sunt recomandate in etapele premergatoare
intreruperii tratamentului antidepresiv sau la pacientii apatici. Din pacate,
ADT (amitriptilina,
doxepina, imipramina) prezinta numeroase efecte adverse; cele
anticolinergice si cardiotoxice, fiind mai greu tolerate de
pacienti, limiteaza utilizarea lor. De aceea, cercetarile realizate in clasa
antidepresivelor au avut drept scop obtinerea de
noi substante cu efecte adverse cat mai reduse, dar care sa pastreze eficienta
ADT.

Astfel, au aparut compusii triciclici de generatia a doua (tianeptina) si cei

tetraciclici (mianserina, mirtazapina si maprotilina), care prezinta
cardiotoxicitate mai scazuta comparativ cu cea a ADT.

In continuarea cercetarilor s-a mers pe ideea de a obtine antidepresive care

sa influenteze cat mai selectiv diversii neurotransmitatori. Astfel, s-a ajuns la
inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS): fluvoxamina,
introdusa in terapie in 1983, urmata de fluoxetina, paroxetina, sertralina,
citalopram si enantiomerul sau mai activ, escitalopramul.
Descoperirea lor a constituit un succes, oferind o alternativa in tratamentul
depresiei. Aceasta noua clasa de antidepresive
determina mai putine efecte adverse de tip anticolinergic si cardiotoxic, iar
studiile clinice au demonstrat ca prezinta o eficacitate comparabila cu a ADT
si o tolerabilitate crescuta. In unele studii recente a fost semnalata existenta
unei legaturi intre utilizarea ISRS si tendinta spre suicid, insa aceasta ipoteza
trebuie sa fie confirmata prin cercetari suplimentare.

Neurotransmitatorul serotoninergic este implicat in multe mecanisme

fiziopatologice, afectand somnul, apetitul, perceperea durerii, reglarea
termica, functia sexuala, functia cognitiva, dispozitia, functia psihomotorie.
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei au un efect mai selectiv si mai
puternic asupra recaptarii serotoninei decat asupra recaptarii norepinefrinei
si a dopaminei. Dintre ISRS, citalopramul este cel mai selectiv, inhiband
recaptarea serotoninei de 3.000 de ori mai intens decat recaptarea
norepinefrinei si de 22.000 de ori mai puternic decat recaptarea dopaminei.

In ceea ce priveste puterea de inhibare a recaptarii serotoninei, citalopramul

este urmat de sertralina si paroxetina.
Sertralina blocheaza in plus si recaptarea dopaminei. In general, ISRS au o
afinitate scazuta pentru receptorii α-adrenergici, histaminergici,
dopaminergici, GABA-ergici si, cu exceptia paroxetinei, si asupra
receptorilor muscarinici.
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei sunt considerati agenti
terapeutici de prima alegere in diferitele afectiuni psihice, ce includ
depresia majora, tulburarile de natura anxioasa, afectiunile obsesiv-
compulsive, fobia sociala, precum si in prevenirea atacurilor de panica cu
sau fara agorafobie.

In depresia majora, unipolara, eficacitatea ISRS este comparabila cu cea a

antidepresivelor triciclice clasice, avand un profil de siguranta superior
acestora si fiind mai bine tolerate in cazul supradozarilor. Fluoxetina este
utilizata in

tratamentul depresiei, fiind eficienta si in tratamentul anxietatii asociate

starilor depresive. Paroxetina, sertralina si citalopramul sunt, de asemenea,
recomandate in terapia depresiei, studiile clinice sugerand faptul ca
fluoxetina si sertralina au o eficacitate similara.

In schimb, paroxetina prezinta avantajul instalarii mai rapide a efectului,

comparativ cu fluoxetina, iar citalopramul ofera alternativa administrarii
intravenoase, in cazul pacientilor la care calea orala nu este
recomandata.

Initierea tratamentului se face utilizand doza cea mai scazuta, care poate fi
crescuta treptat in cazul unui raspuns nesatisfacator. Efectul antidepresiv se
instaleaza in general dupa 2-6 saptamani, exceptie face escitalopramul, cand
sunt observate rezultate favorabile inca din prima saptamana de tratament.
Dupa imbunatatirea simptomelor depresiei, pentru evitarea recidivelor,
terapia trebuie continuata pentru cel putin 4-6 luni (8-12 luni in cazul
varstnicilor). Pacientii cu un
istoric de depresie recurenta trebuie sa continue terapia timp de minimum 5
ani sau chiar pe intreaga durata a vietii.

Supradozaj
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei par a nu crea probleme majore in
cazul supradozarii, daca sunt administrati
singuri. Simptomele ce apar in acest caz sunt hipotensiune, tahicardie,
ameteli, greata, vomismente, agitatie, convulsii.
Fobia sociala

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei s-au dovedit a fi eficienti si in

tratamentul fobiei sociale. Şi in aceste cazuri, dozele sunt mai mari decat
cele administrate la pacientii cu depresie. Un studiu clinic recent a
demonstrat eficacitatea paroxetinei la 77% dintre pacientii cu fobie sociala.

Depresia la varstnici

Administrarea ISRS, in tratamentul depresiei la varstnici, s-a dovedit a fi

eficienta, iar incidenta scazuta a reactiilor
adverse de tip cardiotoxic si anticolinergic a determinat reducerea numarului
de pacienti care intrerup terapia cu
antidepresive, crescand astfel complianta la terapie. Trebuie, insa, sa se tina
seama de caracteristicile farmacocinetice ale
ISRS si de posibilele interactiuni medicamentoase, avand in vedere faptul ca
de cele mai mute ori varstnicii se afla sub
politerapie. In ceea ce priveste profilul farmacocinetic, acesta este
neschimbat in cazul administrarii fluoxetinei la pacienti
varstnici, insa au fost sesizate modificari in farmacocinetica sertralinei si a
paroxetinei, recomandandu-se administrarea
unor doze mai scazute.

Depresia la copiii peste 8 ani

Fluoxetina este utilizata si in tratamentul depresiei la copiii peste 8 ani. Insa

efectele negative ale ISRS asupra starii psihice, au determinat autorizarea de
EMEA, a administrarii lor doar in cazul copiilor si adolescentilor care au
fost diagnosticati cu depresie severa sau moderata si nu au raspuns la
tratament psihologic.

Printre primele constatari, observate la administrarea inhibitorilor selectivi ai

recaptarii serotoninei, a fost lipsa efectelor
sedative. Unii clinicieni au vazut acest aspect ca fiind dezavantajos, in
special la pacientii care manifesta stari de agitatie

sau anxietate. Insa, studiile retrospective si cele prospective recente au

demonstrat eficacitatea ISRS in reducerea anxietatii, a simptomelor somatice
si a tulburarilor de somn, care insotesc adesea starea depresiva. De exemplu,
fluoxetina este eficienta in terapia depresiei, indiferent de nivelul activitatii
psihomotorii sau a prezentei simptomelor de tipul anxietatii sau insomniei.
Concluzii similare au fost obtinute si in cazul paroxetinei. Studiile clinice
referitoare la fluvoxamina au demonstrat o eficacitate similara cu a
benzodiazepinelor in tratamentul de lunga durata al anxietatii
asociate cu depresie, iar escitalopramul, ultimul agent al clasei introdus in
terapie, prezinta eficacitate superioara benzodiazepinelor si paroxetinei in
tratamentul de scurta sau lunga durata al anxietatii generalizate.

Tulburari ale personalitatii

In afectiunile obsesiv-compulsive, FDA a autorizat administrarea

fluvoxaminei, fluoxetinei, paroxetinei si sertralinei la
adulti; fluvoxamina si sertralina au fost autorizate si in cazul copiilor si
adolescentilor. In tratamentul tulburarilor obsesiv-
compulsive, ISRS se administreaza in doze crescute si pentru o durata mai
lunga de timp decat in cazul tratamentului
depresiilor majore, insa remisia este greu de obtinut. Obiectivul
tratamentului este reducerea severitatii simptomelor care
insotesc aceasta afectiune.

Ghidurile terapeutice recomanda administrarea ISRS la pacientii cu afectiuni

obsesiv-compulsive ca agenti de prima alegere; in cazul unui raspuns partial
la terapie, se recomanda ajustarea dozelor pacientilor care nu raspund
corespunzator dupa 10 saptamani de terapie, li se inlocuieste produsul, fie cu
un alt agent terapeutic al clasei, fie cu clomipramina.

In cazul atacurilor de panica cu sau fara agorafobie ISRS au fost utilizati cu

succes, existand studii recente ce le
demonstreaza eficacitatea. Dintre inhibitorii selectivi ai recaptarii
serotoninei, paroxetina si sertralina au fost autorizate de
FDA pentru prevenirea si tratamentul atacurilor de panica. Eficacitatea
paroxetinei a fost demonstrata in diferite studii, la
doze initiale de 5-10 mg, ce au fost crescute treptat pana la doze de 50 mg,
frecventa si severitatea reactiilor adverse fiind
scazute. Sertralina prezinta, de asemenea, eficacitate crescuta in cazul
pacientilor cu atacuri de panica, insa incidenta
reactiilor adverse este mai mare. Fluvoxamina a fost investigata in
tratamentul atacurilor de panica, insa efectul terapeutic
maxim se obtine abia dupa 12 saptamani de terapie.

Cercetarile clinice au condus si la alte posibile indicatii ale ISRS. S-au

obtinut rezultate bune la administrarea lor in tratamentul bufeurilor, a starilor
depresive ce pot aparea in cazul femeilor cu cancer de san, aflate sub
tratament chimioterapic, in sindromul disforic premenstrual, in simptomele
negative din schizofrenie, in faza depresiva din
tulburarile bipolare, in tratamentul tulburarilor de tip autistic, in
hiperactivitate cu deficit de atentie.
Fluoxetina esteindicata si in bulimia nervoasa, iar fluvoxamina si
citalopramul reduc frecventa crizelor care apar la pacientii diagnosticati
cu „Binge-eating”. Intreruperea brusca a tratamentului
Simptomele ce apar la intreruperea tratamentului cu ISRS sunt
frecvente, atunci cand se renunta brusc la terapie.
Paroxetina si fluvoxamina sunt agentii ce ridica cel mai multe probleme in
acest sens, chiar si atunci cand intreruperea terapiei se face treptat.
Simptomele ce apar includ ameteli, parestezii, letargie, greata, insomnie si
anxietate; aceste simptome pot fi rezolvate prin reinceperea terapiei cu ISRS.
Reactii adverse
In ceea ce priveste aparitia reactiilor adverse, inhibitorii selectivi ai
recaptarii serotoninei sunt raspunzatori de efecte
nedorite la nivel gastrointestinal, greata, diaree, dispepsie. Spre deosebire de
antidepresivele triciclice clasice, in general,
ISRS nu cauzeaza efecte adverse anticolinergice severe, hipotensiune
ortostatica si nici reactii adverse la nivel cardiac.
Totusi, paroxetina poate fi responsabila de aparitia unor simptome
anticolinergice cum ar fi uscaciunea gurii si
constipatie, precum si de cresteri in greutate. La nivelul sistemului nervos
central, reactiile adverse sesizate au fost
tulburarile de somn, anxietate, agitatie, dureri de cap, tremor. La 60% dintre
pacientii tratati cu ISRS apar disfunctii
sexuale (lipsa orgasmului, perturbari de ejaculare, impotenta). Multe dintre
reactiile adverse semnalate la administrarea
ISRS dispar dupa 2-4 saptamani de terapie. In aceasta categorie se
incadreaza durerile de cap, tulburarile digestive,
somnolenta sau starile de agitatie. Dintre reactiile adverse mai putin comune,
raportate la administrarea ISRS, se numara
efectele adverse extrapiramidale, mania, prelungirea timpului si cresterea
tendintei de sangerare. Incidenta reactiilor
adverse in cazul inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei este
prezentata in tabelul 1.

Victor MARINESCU,
Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. dr. Al. Obregia" Bucuresti

Mai putin de jumatate dintre depresivi sunt recunoscuti ca avand tulburarea

si doar jumatate dintre cei cu diagnostic de
depresie primesc tratament, iar dintre ei, doar aproximativ o treime ating
remisiunea simptomatica totala, adica un scor
Hamilton DRS de mai putin de 7 (Angst, 2002). Se contureaza din ce in ce
mai clar ca depresia se incadreaza in modelele
de boala cronica din punct de vedere al abordarii clinice, nivelului de
provocare clinica si puterii aliantei terapeutice si a
resurselor necesare pentru un management optim. De aceea, tratamentul
depresiei trebuie sa cuprinda 3 faze: tratament
acut, de continuare si de mentinere.
Medicamentele utilizate in tratamentul depresiei pot fi impartite in patru
categorii in functie de actiunea farmacologica acuta:
1. potentatori selectivi ai transmisiei noradrenergice (ex. desipramina,
reboxetina);
2.potentatori selectivi ai transmisiei serotoninergice (ex. clasa de inhibitori
selectivi de recaptare a serotoninei);
3.potentatori neselectivi ai transmisiei noradrenergice si serotoninergice (ex.
fenelzina, amitriptilina, mirtazapina);
fara efecte farmacologice puternice cunoscute pe potentarea noradrenergica
sau serotoninergica (ex. bupropion, nefazodone).
Categoria a treia nu este omogena, caci mecanismele de actiune includ
inhibarea MAO, inhibarea recaptarii atat a nA, cat si a 5HT sau
antagonizarea receptorilor
alfa.
La pacientii depresivi neselectati, nu pare sa existe vreo diferenta in
eficacitate intre AD cu diferite mecanisme de actiune.
Acest fapt poate sa nu fie adevarat in cazul diferitelor subgrupe de depresivi
(Frazer, 2000).
In ciuda descoperirilor realizate in domeniu, exista putine date de aplicare
clinica generala care sa permita realizarea unei
predictii privind care molecula AD va fi eficienta la un pacient dat.
Evidentele sunt disparate si putin sustinute de probe
concludente. Orientativ, din datele curente se poate vorbi de mai multe
caracteristici la care ar exista recomandari aparte.
Astfel, profilul simptomatic, adica anumite caracteristici clinice ale
tulburarii (inhibitie, anxietate, slab control al impulsului, neliniste etc.) ar
trebui sa ofere o orientare utila pentru clinician in alegerea medicamentului.
Alta caracteristica este tipicitatea, deoarece exista date certe care
demonstreaza utilizarea IMAO in depresia atipica
(caracterizata prin hipersomnie, hiperfagie si apetenta pentru glucoza). in caz
de bipolaritate, se discuta despre capacitatea
tratamentului de a produce viraje maniacale la pacientii cu depresie bipolara.
Unele date afirma ca ISRS si bupropion
induc mania cu o frecventa mai mica. Prezenta fenomenelor psihotice in
contextul unui episod depresiv va orienta spre
utilizarea concomitenta a AD cu antipsihotice sau aplicarea ECT. Daca
vorbim de gravitatea tulburarii depresive,
numeroase studii clinice (mai ales cele de aprobare a AD) nu observa
diferente majore intre molecule sau fata de AD de
referinta ca imipramina. Realitatea clinica nu confirma adesea aceste
afirmatii si exista lucrari care sustin ideea ca ISRS ar
fi mai putin eficace in tratamentul tulburarilor depresive grave spitalizate.

S-au publicat informatii care sustin superioritatea venlafaxinei la acest grup

de pacienti. O metaanaliza recenta a lui Thase
(2001) subliniaza ca agenti duali ca AD triciclice sau venlafaxina au rate de
remisiune mai inalte in studiile controlate
decat ISRS. Totusi, chiar si ratele de remisiune pentru venlafaxina ating un
nivel maxim de aproximativ 45%. Ratele de
remisiune pentru ISRS sunt de 30-35%. Aceste limite alaturi de obstacolele
mentionate anterior fac ca ratele de succes in
tratamentul depresiei sa fie substantial mai mici decat idealul.
Una din caracteristicile antidepresivelor care influenteaza frecvent luarea
deciziei terapeutice este spectrul de efecte
secundare si interactiuni medicamentoase, foarte important mai ales la
pacientii varstnici. Astfel, alegerea AD se face in
functie de tulburarile concomitente ale pacientului sau tratamentele pe care
le primeste pentru aceste tulburari. Deci in
prim plan trece tolerabilitatea, ca prim pas in instaurarea unui tratament AD
suficient ca doza sau timp de administrare. De
exemplu, pacientii au probabilitate mai mica de a intrerupe tratamentul cu
ISRS decat cu AD triciclice (Barbui, 2002); cu
toate acestea, nu exista diferente semnificative statistic in eficacitate intre
ISRS si AD triciclice (Geddes, 2002). Este
important de notat ca, desi s-au modificat practicile de prescriere a AD,
unele din motivele pentru care sunt preferate noile
AD nu sunt substantiate.
De exemplu, nu stim daca populatia de pacienti care ia noile AD are o rata
de suicid mai mica, in ciuda unor diferente
intre riscurile de fatalitati. Doua studii efectuate in Danemarca (Danish
University Antidepressant Group, 1990; 1986) au
gasit procentul de raspuns la AD triciclic mai mare decat la ISRS. Un studiu
american din 1994 (Roose 1994) arata, de
asemenea, raspuns mai bun la AD triciclice decat la ISRS. Acest studiu s-a
bazat pe doua cohorte diferite, distantate in
timp si fara loturi cu randomizare.
Intr-o proportie semnificativa din situatii, rezultatele din aplicarea clinica
raman in urma eficientei dovedite de studiile
clinice. in plus, apar deseori activare, agitatie, anxietate sau viraj
hipomaniacal/maniacal care ridica semne de intrebare cu
privire la validitatea paradigmelor de boala si tratament actuale. Remisiunea
simptomatica completa si sustinuta este
scopul managementului depresiei. Studiile functionale arata ca doar pacientii
cu remisiune simptomatica functioneaza la
niveluri comparabile cu control sanatos (Miller si colab., 1998).
Este necesara monitorizarea atenta a pacientului in toate fazele
tratamentului, cu evaluarea centrata pe simptomele de
nucleu ale depresiei si simptomele vegetative si cognitive asociate.
Utilizarea scalelor de evaluare a depresiei cum ar fi HDRS si MADRS
presupune pentru remisiune scoruri de mai putin de
7, respectiv 8. Aceste scale sunt completate de utilizarea unor evaluari
functionale cum ar fi GAF din DSM IV (Frank,
1991). Ballenger (1999) a sugerat pentru remisiune scorul de 1 pe CGI sau o
reducere de 70% pe o scala standard de
evaluare. Cu toate ca aceste definitii sunt arbitrare, e de notat ca foarte
putine persoane sanatoase, inalt functionale au mai
mult de 1- 2 simptome depresive minore.

Tratamentul acut

Exista cateva reguli generale referitoare la conducerea tratamentului

antidepresiv. Tratamentul se incepe prompt dupa
diagnosticarea depresiei. Se mentine doza initiala cel putin 3-4 saptamani
inainte de a o creste. Este necesara o proba
terapeutica de 6-8 saptamani la doza maxima (sau doza maxim tolerata)
pentru a confirma succesul sau esecul
tratamentului (APA - Practice guideline for the treatment of patients with
major depressive disorder in adults 2000;
Crismon si colab., 1999; Quitkin, 1984). De obicei, o ameliorare se remarca
dupa 2-6 saptamani de tratament. in functie
de severitatea depresiei, se programeaza vizite saptamanale sau lunare
pentru pacienti in timpul fazei initiale de tratament.
Numeroase studii au aratat ca procentul de raspuns la tratamentul initial este
de doar 50-60%, dar mai mult de 80% dintre
depresivi vor raspunde la cel putin un medicament (Whooley, 2000). in ceea
ce priveste raspunsul placebo, acesta este
deosebit de variabil, este adesea substantial si a crescut in ultimii ani. intr-o
analiza a 75 de studii desfasurate intre anii
1981 si 2001, proportia medie de pacienti din grupa placebo care au raspuns
(adica mai mult de 50% ameliorare pe
HDRS) a fost de 29,7%, comparativ cu 50,1% in grupa cu medicatie activa
(Walsh, 2002). Efectul placebo poate reflecta
o anumita combinatie de asteptari ale pacientului, evolutia naturala a
depresiei cu remisiuni spontane posibile si limite ale
metodelor de studiu. Tratamentul AD este eficient comparativ cu placebo si
in depresia secundara afectiunilor medicale
(Gill, 2002), scopul tratamentului fiind si in acest caz remisiunea
simptomatica.

Alegerea antidepresivului

Cu toate ca au fost introduse in ultimii ani mai multe clase noi de

medicamente pentru depresie, in prezent fiind
disponibile mai mult de 20 de substante cu aproximativ 7 mecanisme
farmacologice, experienta nu a demonstrat o crestere
semnificativa a eficacitatii. O treime dintre pacientii diagnosticati cu
depresie majora prezinta simptome care raman
rezistente la interventia farmacologica. in aceste conditii, teoretic, alegerea
unui AD ar fi de facut tinand cont de spectrul simptomelor pacientului
comparativ cu profilul de efecte secundare ale medicamentelor sau folosind
un antidepresiv la care pacientul sau o ruda a acestuia au raspuns favorabil in
trecut. Acest model nu s-a dovedit superior oricarui alt model
de selectare a AD, dar este sustinut clinic, farmacodinamic si de diferite
raportari de cazuri. Pe de alta parte, o comparatie

randomizata prospectiva a ISRS-urilor paroxetina, fluoxetina si sertralina a

gasit eficacitate si tolerabilitate similara intre
acesti compu si (Kroenke, 2001). Aceasta sugereaza ca individualizarea
tratamentului bazata pe comorbiditati sau efecte
secundare probabile poate sa nu fie atat de utila atunci cand se face alegerea
intre diferite ISRS-uri.

Alegerea unui medicament care este eficient, comod de administrat si bine

tolerat va ameliora probabilitatea atingerii si mentinerii unei
remisiuni complete. Datele privind efectele adverse sunt disponibile si bine
intelese. Alegerea AD se poate baza pe caracteristicile individuale ale
pacientului. Astfel, daca depresia nu e complicata de alte conditii clinice,
alegerea initiala ar fi de obicei un ISRS, dar la fel de adecvate ar fi
nefazodona, mirtazapina, bupropionul sau venlafaxina in doze joase.
Daca exista anxietate generalizata, agitatie si insomnie, nefazodona si
mirtazapina sunt alegeri excelente (Stahl, 1998;
Hartmann, 1999). Adesea, se utilizeaza ca sedativ trazodona, in combinatie
cu alte AD.

Daca se doreste cresterea ponderala, se utilizeaza mirtazapina. Daca scopul

secundar este oprirea fumatului, se prefera bupropion.

Cei care au hipersomnie, depresie cu lentoare cognitiva si pseudodementa

vor beneficia de bupropion sau venlafaxina (Kroenke,
2001; Stahl, 1996). La pacienti cu depresie mai severa, venlafaxina ar putea
oferi avantajul mecanismului dual la doze
moderat - inalte (Clerc, 1994; Thase, 2001; Schweitzer, 1994).

AD triciclice si mirtazapina sunt, de asemenea, utile in depresia severa, cat si

in sindroame dureroase cronice (Stahl, 1998).
Uneori, e vorba nu de selectare, ci de evitarea unor AD in situatii specifice.
Astfel, la pacientii cu hipersomnie si retardmotor se va evita nefazodona
si mirtazapina. in caz de obezitate, se evita mirtazapina si AD triciclice
(Stahl, 1998;
Hartmann, 1999). Daca disfunctia sexuala precede depresia, se evita ISRS si
venlafaxina (Cohen, 1997). La cei cu agitatie si insomnie se vor evita
bupropionul si venlafaxina.
Crizele convulsive sunt o contraindicatie pentru bupropion, hipertensiunea
este contraindicatie relativa pentru venlafaxina,
in caz de probleme hepatice se evita nefazodona, problemele cardiace si
riscul suicidar crescut sunt contraindicatii relative
pentru AD triciclice. O data ce noile AD au mai putine efecte vegetative si
sedative, ar trebui sa fie administrate, de
asemenea, la pacientii cu tulburari depresive predispusi la accidente
(Edwards, 1995) sau care au boli cardiovasculare. Un
indicator comun al tolerabilitatii este procentul de intreruperi din cercetarile
clinice. in ciuda afirmatiilor ca noile AD sunt
mai bine tolerate decat vechile triciclice, cum ar fi imipramina sau
amitriptilina, doar cu 1-5% mai putini pacienti care
primesc ISRS fata de AD ies din studii, ceea ce ar presupune o importanta
clinica indoielnica (Anderson, 1997). in plus,
adesea este dificil de a sti de ce pacientii intrerup tratamentul (Edwards,
1995). Metaanalizele privind eficacitatea si ratele
de intrerupere au sugerat ca exista diferente semnificative intre
medicamente, insa metodele acestor metaanalize au fost
criticate (Anderson, 1997).
Un aspect important in alegerea AD este siguranta in administrare. Decesul
este mai probabil sa se produca din cauza
supradozelor vechilor triciclice decat de la noile AD (Henry, 1997). Cu toate
acestea, doar aproximativ 4% din totalul
suicidelor sunt cauzate de supradoze de AD si nu se stie care este proportia
acestor supradoze luate in timpul tratamentului
(cand alegerea substantei este relevanta). in plus, o mai mare rata de suicid la
pacientii care iau AD triciclice ar putea fi
pusa pe seama doctorilor care prescriu aceste medicamente mai frecvent la
pacienti care sunt predispu si la suicid
(Isacsson, 1994). Rata globala de suicid (prin orice metoda) la pacientii
tratati cu AD vechi si noi este similara (Jick,
1995).

Tratamentul de continuare si mentinere

Depresia este o tulburare cu tendinta inalta de recidiva, iar riscul de a suferi

noi episoade creste notabil cu fiecare noua
recadere si recurenta.
Mai mult de jumatate dintre depresivi vor avea pe parcursul vietii o
recurenta a depresiei si de aceea ei trebuie preveniti
asupra acestui risc.
Dupa Angst, aproximativ 70% dintre persoanele care au avut un episod
depresiv vor suferi un al doilea episod, iar dintre
acestea, intre 80 si 90% vor suferi un al treilea episod. Al treilea episod
necesita un tratament de mentinere nedefinit din
cauza procentului de recurenta de 90% (Cohen, 1997; APA Practice
guideline for the treatment of patients with major
depressive disorder in adults, 2000). Cu aparitia noilor episoade, se produce
un efect cumulativ defavorabil asupra
functionarii personale, profesionale si sociale a pacientului. Studii
comparative au semnalat ca depresia majora produce o
deteriorare in aceste planuri, superioara celor produse de alte tulburari ca
HTA, DZ sau artrita.
Aceasta sustine ideea necesitatii realizarii unui tratament care sa evite
recaderile si problemele asociate cu acestea. in
aceste conditii, administrarea unui tratament de lunga durata (impartit
teoretic in 2 etape, de continuare si de mentinere) la
pacientii cu risc crescut de recurenta depresiva devine esentiala. Tratamentul
de continuare ajuta la consolidarea
recuperarii din episodul depresiv si prevenirea recurentei (agravarea
episodului care continua sau a celui tratat de curand),
iar tratamentul de mentinere (profilactic) ajuta la prevenirea aparitiei unor
noi episoade si de obicei se recomanda pentru
pacienti care au avut cel putin trei episoade depresive in cei cinci ani
precedenti. Distinctia intre tratamentul de continuare
si mentinere este pe undeva arbitrara si poate sa nu reflecte procesele
biologice subiacente, dar majoritatea cercetatorilor

sunt de acord ca 4-6 luni de remisiune sunt necesare pentru a putea vorbi
ulterior de o recurenta. Un tratament AD se
poate considera optim daca are drept consecinta remisiunea, adica pacientul
se fie asimptomatic si daca aceasta stare va
persista fara recaderi sau recurente ale tulburarii. Exista o legatura stabilita
intre prezenta simptomelor reziduale si
recaderea sau recidiva tulburarii.
Paykel si colab. (1995) au aratat ca prezenta simptomelor reziduale (adica
HDRS mai mare de 7) se asociaza cu un risc de
recadere de 76% in comparatie cu 25% la cei fara simptome reziduale. Judd
si colab. (1998) arata ca pacientii cu
simptome reziduale recad de trei ori mai rapid decat cei care au fost
recuperati total.

Combinarea farmacoterapiei cu psihoterapia

Exista date care sustin prin probe empirice utilitatea terapiei interpersonale,
a celei cognitive (TC) si psihoterapiei
psihodinamice in depresie (Hollon 1993, Andreoli 2000), cu unele efecte ale
TC in prevenirea recaderii si recurentei
(Jarrett, 2001; Paykel si colab., 1999).
Combinarea farmacoterapiei cu psihoterapia poate fi mai eficienta decat
oricare dintre modalitati in monoterapie, iar
ghidurile din literatura psihiatrica bazate pe experienta clinica recomanda
utilizarea concomitenta a psihoterapiei si
medicamentelor (Keller, 2000; Evans, 1992; Fava, 1998; Reynolds, 1999).
Pentru pacientii cu simptome persistente dupa
6-8 saptamani de administrare de AD, psihoterapia concomitenta
amelioreaza complianta, satisfactia si rezultatele in
comparatie cu ingrijirea obisnuita (Katon, 1999) si in plus psihoterapia a
dovedit ca duce la scaderea riscului recaderii
dupa remisiunea simptomelor (Fava, 1998).

Victor MARINESCU,
Spitalul Clinic de Psihiatrie "œProf. dr. Al. Obregia" Bucuresti

Depresia rezistenta la tratament (DRT) si depresia refractara la tratament

sunt termeni definiti in diferite modalitati, dar
frecvent utilizati intersanjabil si se refera la acelasi fenomen - pacienti care
nu raspund initial favorabil la tratamentul
antidepresiv. Termenul de DRT ar trebui utilizat intr-un context specific de
tratament, astfel ca vom putea spune ca
pacientul respectiv este rezistent la un antidepresiv (AD) particular utilizat
intr-o proba terapeutica adecvata. Pentru a face
inteleasa definitia rezistentei la tratament, trebuie explicati termenii. O proba
adecvata presupune o doza de antidepresiv
crescuta la limita superioara a intervalului terapeutic administrata timp
suficient pentru a produce raspuns. Numerosi
experti sunt de acord ca o proba terapeutica trebuie sa dureze cel putin 4-6
saptamani. O proba mai lunga creste
probabilitatea raspunsului, pe cand probe repetate de scurta durata pot
contribui la rezistenta la tratament prin aparitia un
sentiment de demoralizare.

Dozele mai mari de AD, daca sunt tolerate acceptabil, de asemenea, cresc in
general probabilitatea raspunsului. Conceptul
de depresie rezistenta la tratament (DRT) se poate defini in termenii lipsei de
raspuns la un curs standard de tratament
somatic cu putine referiri la subtipurile diagnostice sau factorii psihosociali
relevanti (Wilhelm si colab., 1994). Principala
problema conceptuala consta in confundarea descrierii sindromului cu
asteptarile clinicienilor privind raspunsurile la
tratament (Dyck, 1994). Cu toate ca tratamentele farmacologice ale depresiei
sunt mai sigure, mai comode si mai usor de
tolerat decat in trecut, studiile controlate arata rate de remisiune de obicei
sub 50%, ceea ce inseamna ca ramane o
simptomatologie considerabila inca netratata. Pacientii rezistenti la tratament
reprezinta o problema frecventa in
tratamentul depresiei (Souery, 1999; O"™Reardon, 1998; Nelson, 1998).
Acum 30 de ani, in 1974, Kielholz a revizuit
prevalenta si tratamentul DRT si a tras concluzia ca aproximativ 85% dintre
toti depresivii au raspuns la probe seriale de
AD si ECT. in 1995, Thase si Rush (1994/1995) au revizuit literatura
acumulata la acel moment si au tras concluzia ca 5-
10% dintre pacienti raman depresivi in ciuda multiplelor probe terapeutice.
O data ce depresia este putin recunoscuta in
practica si putini primesc tratament adecvat, prezentarea unei depresii severe
pentru tratament se face la un moment cand
cronicitatea si rezistenta la tratament pot fi mai curand regula decat exceptia.
Un studiu care a evaluat aspecte clinice si de
diagnostic diferential ale depresiei rezistente a evidentiat cateva probleme si
caracteristici specifice legate de DRT
(Nelsen, 1995) - diagnosticarea gresita a subtipului depresiv, utilizarea rara a
TEC, probele terapeutice cu AD au fost
adesea prea scurte sau cu dozare inadecvata. Determinarea adecvantei
tratamentului anterior este esentiala o data ce exista
date numeroase care indica faptul ca o mare parte a pacientilor depresivi
sunt subtratati, ceea ce duce la prelungirea
episoadelor si aparitia unei "pseudo-rezistente" .

Cu toate acestea, rezistenta este adesea trecuta cu vederea, la aceasta

contribuind mai multi factori. Uneori, se stabilesc
obiective inadecvate de tratament, pacientul si medicul multumindu-se cu un
raspuns incomplet sau nici macar nu isi dau
seama ca este vorba de fapt doar de un raspuns incomplet, fiind amagiti de
ameliorarea produsa sau pacientii intrerup
prematur tratamentul. Nu trebuie uitat ca raspunsul incomplet poate duce la
un risc crescut de suicid. De aceea, este foarte
important de distins depresia rezistenta de depresia insuficient tratata
(Sackeim, 2001). Adecvanta tratamentului trebuie
definita in termeni de prag de dozare si durata tratamentului, complianta si
rezultat clinic.

Thase si Rush au propus un sistem stadial pentru DRT care se intinde de

la esecul unui singur medicament (stadiul 1) la
multiple esecuri de medicamente si ECT (stadiul 5). Clasificarea stadiala a
lui Thase si Rush ar fi completata de evaluarea
statutului medical, complianta si adecvanta tratamentului ca si integrarea
fiziopatologiei tulburarii.
in practica, definitia minima a DRT presupune (daca ne folosim de repere
din stadializarea Thase si Rush) stadiul 2 de
rezistenta, adica esecul a cel putin doua probe terapeutice cu medicamente
din clase farmacologice distincte, desi termenul
de depresie refractara ar trebui rezervat pacientilor in stadiul 5. Cu toate ca
nu s-a ajuns la un consens, parerea comuna
este ca se poate vorbi de DRT daca s-au efectuat doua-trei probe terapeutice
adecvate ca timp si doza folosind AD din trei
clase diferite (O"™Reardon, 2001; Thase, 2002). Se prefera, in general,
utilizarea termenului de refractar doar daca
pacientul a avut e- securi terapeutice la mai multe AD si ECT. Este
important de a nu declara rezistenta la tratament pana
cand nu au fost evaluate atat expunerea adecvata la tratament (doza si
durata), cat si complianta adecvata. Pacientii au
adesea o rezistenta doar aparenta datorata faptului ca antidepresivul nu a fost
utilizat timp suficient (cel putin 6 saptamani)
sau la doze suficient de inalte. Remisiunea urmeaza tipic raspunsului in
cateva saptamani sau chiar dupa 1-2 luni pentru
depresii mai cronice (Koran, 2001). Astfel, probele terapeutice trebuie sa
continue uneori cel putin 12 saptamani pentru a
se determina daca survine remisiunea. intre pacientii etichetati cu depresie
rezistenta la tratament, unii nu au primit nici un
AD administrat timp suficient sau in doza suficienta. Parametrii care trebuie
inclusi in evaluare sunt: probe terapeutice
anterioare si raspunsul la acestea, adecvanta tratamentului si complianta la
acesta, factori diagnostici - acuratetea
diagnosticului, subtipul de tulburare depresiva, comorbiditatile cu tulburarile
de personalitate sau alte afectiuni psihiatrice
(Iskandar, 2003; Scott, 1991; Priest, 1993). O serie de factori prezic
rezistenta la tratament si cronicitatea, intre care varsta
mai inaintata, sexul feminin, riscul de suicid, trasaturile melancolice,
severitatea simptomelor, statutul de internat,
depresia bipolara fata de unipolara, psihoza, functia tiroidiana, durata sau
doza de tratament inadecvate, tulburarile de axa
II, stresorii sociali (Scott, 1991; Priest, 1993). Heterogenitatea definitiilor
DRT duce la dificultati in compararea
rezultatelor studiilor. Lipsa unor studii dubluorb, cu control placebo, poate
crea confuzie clinicianului pus in fata deciziei
unei paradigme terapeutice (Dyck, 1994). Utilizarea istoricului raspunsurilor
anterioare la tratament ale pacientului are
probabilitatea de a fi mai putin exacta decat evaluarea prospectiva a
rezultatelor tratamentelor.

Problema noncompliantei. Pentru clinicieni, complianta inseamna de obicei

"in ce masura ia pacientul tratamentul ce i se
indica" . in locul acestui termen s-a propus termenul de aderenta, care creste
povara clinicianului, acesta trebuind sa

realizeze o alianta terapeutica cu pacientul care va conduce ulterior la

cresterea compliantei comportamentale si posibil va
amplifica efectul terapeutic al medicatiei. Aceasta tendinta la plasarea unei
mai mari responsabilitati pe clinician pentru a
obtine complianta sau aderenta la tratament a dus la mai multe strategii.
Acestea includ explicarea bolii si logica utilizarii
unor medicamente pentru tratamentul acesteia, intreband despre ezitarile si
fricile pacientului in ceea ce priveste
medicatia, educand pacientul si apartinatorii despre posibilele efecte
secundare. Abordul este diferit in cazul pacientului
care are o depresie rezistenta la tratament, care are nevoie de un sprijin
intens si mentinerea sperantei pentru a continua un
tratament care pana in prezent nu a dat rezultate pozitive.
Pana la 70% dintre pacientii tratati cu AD nu sunt complianti la medicatie.
Studiile sugereaza ca aderenta la tratament este
problematica la multi dintre pacienti, mai ales dupa 10-12 saptamani de
tratament (Demyttenaere si colab., 2001; Katon si
colab., 2001; Barbui si colab., 2000). Se socoteste ca noncomplianta este
raspunzatoare de cel putin 20% dintre cazurile
considerate ca rezistente la tratament (Mac- Ewan, 1988; Souery, 1998).
Metaanaliza studiilor cu dozare unica sau
multipla arata ca un motiv de esec al tratamentului este in 30% dintre cazuri
complianta deficitara si ca simplificarea
administrarii ar duce la o mai buna complianta la tratament (Yildiz, 2002).
Daca datele se confirma, procentul de 30%
dintre pacienti definiti ca rezistenti la tratament ar putea fi supraestimat si
incorect (Souery si Mendlewicz, 1998).
De aici decurge concluzia ca problema compliantei trebuie avuta in vedere
in timpul tuturor fazelor de tratament la
pacientii rezistenti, iar strategiile care au ca scop optimizarea compliantei
pot avea implicatii importante pentru
managementul depresiei rezistente la tratament. Severitatea bolii,
comorbiditatea cu tulburari de pe axa I si II si bolile
cronice sunt intre variabilele-cheie ale pacientilor cu DRT, dar acestea sunt,
de asemenea, importante in influentarea
compliantei.
in cazul stabilirii unei DRT, se aplica cinci strategii terapeutice - optimizarea
timpului de aplicare sau dozei, substitutia,
combinarea, augmentarea antidepresivului si TEC. Educarea pacientilor la
inceputul tratamentului este asociata cu o mai buna complianta la AD
(Fawcett, 1995).
Cand rezistenta la tratament a unui pacient este inalta, este necesara
persistenta tratamentului cu utilizarea dozelor maxim tolerate ale
tratamentului ales si scopul sa devina raspunsul deoarece nivelurile crescute
de rezistenta scad probabilitatea remisiunii

Antidepresivele
Reprezinta substante psihotrope care restabilesc dispozitia depresiva (actiune
timoanaleptica) pana la normalizarea ei, fie
chiar pana la inversiunea ei (excitatie maniacala). Se admite ca depresia s-ar
datora unui deficit de noradrenalina si/sau
serotonina la nivelul receptorilor sistemelor respective. Acest deficit poate fi
combatut in doua feluri. In primul rand, prin
inhibitia recaptarii celor doi transmitatori din fanta sinaptica, astfel incat va
creste cantitatea lor in fanta cu exercitarea
unei activitati fiziologice mai intense. In al doilea rand, prin inhibitia
catabolizarii intracerebrale a neurotransmitatorilor,
prin inhibitia unor enzime ce participa la acest proces. Nu exista diferente
mari de eficacitate intre diferitele clase de
antidepresive. Cu toate acestea, profilul de efecte secundare ale acestor
medicamente difera si aceste profiluri pot deveni
unul dintre factorii principali in decizia de prescriere a unui anumit
antidepresiv.
O sinteza a grupelor de antidepresive a fost realizata de Poldinger:
1. antidepresivele ciclice; triciclice, tetraciclice, ciclice atipice;
2. antidepresivele de tip inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei;
3. antidepresivele de tip inhibitor ai recaptarii noradrenalinei;
4. antidepresivele de tip inhibitor ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei;
5. antidepresivele de tip inhibitor ai recaptarii noradrenalinei si dopaminei;
6. antidepresivele de tip antagonisti ai receptorilor noradrenergici si
serotoninergici;
7. antidepresivele de tip antagonisti ai receptorilor serotoninergici si
inhibitori ai recaptarii noradrenalinei si serotoninei;
8. antidepresivele de tip inhibitori ai monoaminooxidazei.

Tipul de deficit, in functie de simptomatologie

NA
Inhibitie psihomotorie; .
insomnie de adormire; ;
scadere ponderala;
deshidratare;bradicardie;
tendinta la colaps;
hipersomnie diurna
5HT
1depresie anxioasa:
neliniste; hiperfagie, bulimie
2. depresie ostila:
tendinte la acte antisociale;
comportament suicidar;
interferente alcoolice si toxicomanice
DA
depresie inhibata;
somn agitat,
treziri multiple in timpul noptii;
albirea precoce a parului;
semne discrete extrapiramidale

ACH

aspect polimorf,
instabil, variabil intimp;
deficit cognititv obiectivabil

5HT/NA/DA
polimorfism al simptomelor;
predominanta elementelor ostile;
comportament suicidal recurent;
depresie productive deliranta

Primele medicamente antidepresive au fost cele triciclice (tip Imipramina -

mai dezinhibanta sau Amitriptilina - mai
sedativa). Ele raman inca in arsenalul terapeutic, fiind extrem de ieftine.
Cresterea lenta a dozelor din trei in trei zile cu un
sfert din doza medie scade mult din frecventa efectelor secundare:
hipotensiune ortostatica cu tahicardie si efectele
anticolinergice (constipatie, incetosarea privirii, gura uscata, retentii
urinare). Antidepresivele triciclice sunt contraindicate
la prostatici si glaucomato si, iar in cazul batranilor se permit doze reduse.
Noile antidepresive aduc o serie de avantaje in
modul de actiune si in spectrul efectelor secundare, fiind utile si in alte
patologii ca: depresia atipica, anxietate, tulburarea
obsesiv compulsiva. Acestea sunt ISRS, care determina blocarea recaptarii
5HT, prin efecte inhibitorii pe transportul
Na/K dependent, avand ca rezultat cresterea transmisiei serotoninergice. Din
aceasta categorie fac parte: Fluoxetina
(Prozac), Sertralina (Zoloft), Paroxetina (Seroxat), Fluvoxamina (Fevarin).
Antidepresivele aparute in ultimul timp includ
antidepresivele bifocale: Venlafaxin si Mirtazapina. Venlafaxina are o tripla
actiune farmacologica presinaptica,
amplificand transmisia serotoninergica, noradrenergica si dopaminergica.
Realizeaza o blocare potenta a recaptarii 5HT si
a recaptarii NA si o slaba blocare a recaptarii DA. Mirtazapina are o actiune
duala, actionand atat la nivel pre, cat si
postsinaptic, amplificand transmisia 5-HT si NA. Reboxetina actioneaza la
nivel presinaptic, inhiband selectivm ecanismele de recaptare NA. Are o
actiune unimodala, de inalta specificitate: realizeaza amplificarea unui
singur semnal
de neurotransmitator (NA).
In cazul depresiei majore, indiferent de antidepresivul administrat, doar 60-
70% dintre pacienti vor raspunde la tratament,
iar adesea raspunsul se instaleaza la 2 saptamani de la introducerea
antidepresivului. Din cauza riscului crescut de
recurenta, se recomanda continuarea tratamentului cu un antidepresiv inca 6-
12 luni dupa remisia primului episod. Prin
aceasta metoda se scade incidenta recurentelor de la 60% la mai putin de
20%. In cazul depresiei cronice, este obligatorie
si interventia psihoterapica: psihoterapia cognitiva, psihoterapia
comportamentala, psihoterapia familiala, psihoterapia
interpersonala, psihoterapia analitica, psihoterapia dinamica scurta.
Avantajele interventiei psihoterapeutice sunt: cresterea
eficientei si a duratei tratamentului, absenta efectelor secundare fiziologice,
posibila eficacitate la unii pacienti
chimiorezistenti, posibilitatea teoretica de a favoriza prevenirea recaderilor
printr-o mai buna intelegere si informare
asupra bolii.
Principalele mecanisme de actiune a antidepresivelor:
1. mecanisme presinaptice:
• blocarea recaptarii monoaminelor, in principal 5HT si nA;
• antagonizarea inhibitiei presinaptice, prin autoreceptorii alfa2 si 5HT1A.
2. mecanisme postsinaptice:
• desensibilizarea receptorului beta postsinaptic;
• desensibilizarea receptorului 5HT2;
• mecanisme de transductie intracelulara, prin intermediul formarii de
mesageri secundari intracelulari si a activitatii
tirozinkinazelor;
3. mecanisme de modulare hormonala, in principal legate de glucocorticoizi;
4. variatii in expresia genetica, in special prin inducerea genelor c-fos in
diferite localizari cerebrale;
5. actiune asupra plasticitatii neuronale, evitand distrugerea neuronala si
protejand homeostazia sinaptica

Reactualizarea psihofarmacologica a sertralinei (zoloft

Reactualizarea psihofarmacologica a sertralinei (zoloft) Prof. dr. Dragos

Marinescu, U.M.F Craiova Tulburarile afective,
din care fac parte depresia si tulburarile de anxietate, reprezinta o patologie
cu caracter cronic, recurent si cu o incidenta in
crestere continua, afectand categorii populationale din ce in ce mai diverse si
determinand o dezinsertie socio-economica
grava si costuri insemnate. Se estimeaza ca pana in anul 2025 tulburarile
psihice vor constitui principala cauza de
invaliditate in lume, depasind ca incidenta patologia cardiovasculara si
neoplaziile. Ghidurile terapeutice actuale plaseaza
inhibitorii recaptarii serotoninei (din care face parte si Zoloft - sertralina) in
prima linie terapeutica la pacientii cu depresie
si/sau tulburari de anxietate, acestia reprezentand standardul de eficienta in
conditii de tolerabilitate net superioara
antidepresivelor clasice (triciclicelor), asigurand astfel o reinsertie socio-
profesionala superioara, scaderea costurilor totale
legate de boala. Deficitul neurotransmisiei serotoninergice este modelul
biologico-biochimic cel mai relevant pentru
tulburarea depresiva. Descifrarea mecanismelor serotoninergice in depresie a
evidentiat cel putin trei modele
psihofarmacologice: depresia presinaptica, in care deficitul se coreleaza cu
hiperactivitatea transporterilor serotoninei (5-
HTT) dependenta de autoreceptorii presinaptici 5-HT1A/1B/1D; depresia
postsinaptica legata de ineficienta sistemului
receptoral 5-HT2A/2C sau a mecanismelor mesagerilor secundari si tertiari;
depresia mixta, in care exista o implicare
bimodala pre- si postsinaptica. Din punct de vedere clinic, depresia prin
deficit de serotonina imbraca predominant doua
forme: depresia ostila si depresia anxioasa. Ambele forme sunt responsabile
de o rata inalta a riscului suicidar, studiile
neurobiologice evidentiind markeri ai acestui deficit in studiile post-mortem:
cresterea numarului receptorilor 5-HT2 in
cortexul frontal; nivelul scazut in LCR al 5-HIAA. Potentialul autolitic al
depresiei este accentuat de implicarea secundara
a deficitului dopaminic (depresia dopamino-dependenta Mouret, 1988), lipsa
dopaminei constituind si un factor important Reactualizarea
psihofarmacologica a sertralinei (zoloft) Prof. dr. Dragos Marinescu, U.M.F
Craiova Tulburarile afective,
din care fac parte depresia si tulburarile de anxietate, reprezinta o patologie
cu caracter cronic, recurent si cu o incidenta in
crestere continua, afectand categorii populationale din ce in ce mai diverse si
determinand o dezinsertie socio-economica
grava si costuri insemnate. Se estimeaza ca pana in anul 2025 tulburarile
psihice vor constitui principala cauza de
invaliditate in lume, depasind ca incidenta patologia cardiovasculara si
neoplaziile. Ghidurile terapeutice actuale plaseaza
inhibitorii recaptarii serotoninei (din care face parte si Zoloft - sertralina) in
prima linie terapeutica la pacientii cu depresie
si/sau tulburari de anxietate, acestia reprezentand standardul de eficienta in
conditii de tolerabilitate net superioara
antidepresivelor clasice (triciclicelor), asigurand astfel o reinsertie socio-
profesionala superioara, scaderea costurilor totale
legate de boala. Deficitul neurotransmisiei serotoninergice este modelul
biologico-biochimic cel mai relevant pentru
tulburarea depresiva. Descifrarea mecanismelor serotoninergice in depresie a
evidentiat cel putin trei modele
psihofarmacologice: depresia presinaptica, in care deficitul se coreleaza cu
hiperactivitatea transporterilor serotoninei (5-
HTT) dependenta de autoreceptorii presinaptici 5-HT1A/1B/1D; depresia
postsinaptica legata de ineficienta sistemului
receptoral 5-HT2A/2C sau a mecanismelor mesagerilor secundari si tertiari;
depresia mixta, in care exista o implicare
bimodala pre- si postsinaptica. Din punct de vedere clinic, depresia prin
deficit de serotonina imbraca predominant doua
forme: depresia ostila si depresia anxioasa. Ambele forme sunt responsabile
de o rata inalta a riscului suicidar, studiile
neurobiologice evidentiind markeri ai acestui deficit in studiile post-mortem:
cresterea numarului receptorilor 5-HT2 in
cortexul frontal; nivelul scazut in LCR al 5-HIAA. Potentialul autolitic al
depresiei este accentuat de implicarea secundara
a deficitului dopaminic (depresia dopamino-dependenta Mouret, 1988), lipsa
dopaminei constituind si un factor important de rezistenta terapeutica. De
mentionat faptul ca deficitul serotoninic presinaptic insuficient corectat, ca si
scaderea concomitenta a eficientei transmisiei dopaminice par a fi
responsabile de modificarile neurobiologice structurale cerebrale
obiectivate CT: atrofia hipocampica, frontala si largirea ventriculara.
Aparitia in dinamica evolutiva a tulburarii depresive
a acestor modificari neurostructurale constituie un marker important de non-
raspuns si rezistenta terapeutica. In contextul
argumentelor prezentate, Sertralina (Zoloft) prezinta un profil particular
psihofarmacologic in cadrul clasei de inhibitori
selectivi de recaptare a serotoninei. Sertralina are o actiune bimodala
presinaptica asupra inhibitiei transporterilor
serotoninergici in principal si a celor dopaminergici secundar. Raportul de
comorbiditate a depresiei cu infarctul
miocardic si excelenta toleranta a sertralinei (substanta cu actiune practic
nula de interferare a izoenzimelor citocromului
P450), precum si proprietatile particulare antiagregante sustin lipsa de
cardiotoxicitate si mai ales ideea de cardioprotectie,
cu atat mai mult cu cat sertralina nu influenteaza activitatea nitroxisintetazei.
Datele prezentate de Mamdani si
Schatzberg1-2000 scot in evidenta faptul ca prescriptia de substante
antidepresive din cadrul clasei SSRI a crescut de la
9,3% in anul 1993 la 45,1% in anul 2000. Din aceste considerente,
reevaluarea sertralinei (Zoloft) o consideram utila
pentru a sublinia calitatile speciale ale acestei molecule si a faptului ca in
clasa SSRI sunt incluse substante cu modalitati
psihofarmacologice de actiune diferentiate. Datele prezentate sunt sustinute
de studii clinice: Tratamentul cu Zoloft a fost
cel putin la fel de eficient si semnificativ mai bine tolerat comparativ cu
antidepresivele triciclice2; Administrarea Zoloft
la pacientii cu depresie anxioasa a demonstrat ca aduce beneficii fata de
administrarea altor SSRI3. Zoloft si-a dovedit
eficienta pe termen lung in prevenirea recidivelor episodului depresiv
major4 (este singurul SSRI inregistrat in indicatia
de prevenire a recidivelor episodului depresiv/tulburarilor de anxietate).
Acest fapt se traduce in beneficii socio-
economice importante, prin reducerea absenteismului de la locul de munca si
o reinsertie socio-profesionala superioara
fata de pacientii tratati cu alte antidepresive. Eficienta Zoloft este similara la
toate categoriile de varsta. Zoloft este
alegerea ideala pentru pacientii varstnici datorita eficientei in ameliorarea
rapida si de durata a simptomelor depresive,
efectelor pozitive in ameliorarea cognitiei, riscului minim de interactiuni
medicamentoase, sigurantei terapeutice
excelente in caz de supradozaj, simplitatii in administrare. In plus, Zoloft
este unicul SSRI care si-a dovedit eficienta si
siguranta terapeutica la pacientii cu depresie si comorbiditati de tipul
patologiei cardiovasculare severe (sindroame
coronariene acute, infarct miocardic acut - studiul SADHART) sau depresiei
asociate cu diabet zaharat5, 6. Zoloft este
alegerea ideala si pentru pacientii tineri (inclusiv copii si adolescenti), pentru
ca in afara eficientei sale remarcabile nu
afecteaza functia cognitiva, nu determina efecte de sedare, crestere in
greutate, disfunctie sexuala7. Doza de 50 mg pe zi
(doza de initiere) in administrare unica zilnica este doza optima in
tratamentul tulburarilor depresive8. In concluzie,
ZOLOFT (sertralina) reprezinta o optiune terapeutica cu beneficii certe,
dovedite in tratamentul tulburarilor afective.
Accesul pacientilor la medicatia moderna faciliteaza succesul actului
medical in acest domeniu al tulburarilor afective,
elemente esentiale in conditiile actuale ale starii de sanatate a populatiei.
Disponibilitatea formei de prezentare solutie
pentru administrare orala 20 mg/ml, cu pret de referinta si compensat 90%
(cost platit de pacient dupa compensare 6,67
RON) garanteaza complianta terapeutica a adultilor si copiilor la tratamentul
cu sertralina originala, in conditiile
mentinerii proprietatilor farmaco-clinice de exceptie. Referinte Mamdani M.
si col. Am J Psychiat. 157, 9, 360-367, 2000Hoehn Saric R. si col. Arch.
Gen. Psychiatry 2000; 57: 76-82. Fava M. si col. J of Affective Disorders 59
(2000): 119-
116. Keller B. si col. JAMA 1998; 280: 1665-1672. Glassmann A.H. si col.
JAMA 2002; 282: 701-709. Goodnick P.J. si
col. Psychopharmacology Bulletin Vol. 33, No.

General Guidelines For Prescribing Antidepressant Drugs (For

Physicians)
* Prescribe the newer, nontricyclic antidepressants whenever possible to
minimize side-effects and the risk of death from overdose (since tricyclics
have more side-effects and a greater risk of cardiotoxicity). [22] [23]
* If a patient is at high risk for suicide, keep their medications locked up and
dispensed daily
by another responsible person (i.e., family member or friend).
* Tell the patient to always feel free to bring along a friend or relative to any
discussion or
examination.
* Inform the patient and family of the risks and benefits of antidepressant
therapy. Emphasize that antidepressant therapy usually takes 2-4 weeks
before any significant improvement appears (and 2-6 months before
maximal improvement appears).
2, 1997. Fava M. si col. J Clin. Psychiatry 2000; 61 (suppl 11): 37-4.
Zoloft, Sumarul caracteristicilor produsului 2005.

Stress that antidepressant medications are nonaddictive

* First Choice Antidepressant: The SSRI antidepressants, fluoxetine

(Prozac), paroxetine
(Paxil), fluvoxamine (Luvox), or sertraline (Zoloft), are excellent choices as
the patient's first
antidepressant because of their low incidence of side-effects (especially
weight gain) and their
low lethality if taken in an overdose. All SSRI antidepressants are equally
effective. [28] [29] [30]
* Anxiety And Depression: Many patients with major depression also suffer
from intense

anxiety.
o Fluvoxamine (Luvox) is as effective as lorazepam (Ativan) [44] in
reducing anxiety in
mixed anxiety-depression. Fluvoxamine usually is given with food at
bedtime.
 o Both fluoxetine (Prozac) and paroxetine (Paxil) tend to be
stimulating; hence patients with mixed anxiety-depression can often
dramatically benefit from the addition of clonazepam (Klonopin, Rivotril) to
the fluoxetine (Prozac) or paroxetine (Paxil) therapy [31].

* Drug Interactions: All the SSRI antidepressants can cause an increase in

previously stable
plasma levels of other cyclic antidepressants (thus, can increase their
toxicity).
* Initiation:

o Start fluoxetine (Prozac) or paroxetine (Paxil) at 10 mg at breakfast,

then 3-5 days later
increase to 20 mg at breakfast. Experience has shown that starting with 20
mg causes
unacceptable side-effects for many patients (and a 21% premature
termination of treatment).
[26]

o Start fluvoxamine (Luvox) at 50 mg at bedtime (with food), then increase

to 100 mg
after 5-7 days.
o Start sertraline (Zoloft) at 50 mg daily (AM or PM), then increase to 100
mg after 5-7
days.
* If Not 25% Improved After 2 Weeks:

o Increase fluoxetine (Prozac) or paroxetine (Paxil) from 20 mg to 40

mg at breakfast. If still severely or moderately depressed after another 2-4
weeks on 40 mg/day, increase to 60 mg/day. [32]

o Increase fluvoxamine (Luvox) or sertraline (Zoloft) from 100 mg to

150 mg (as a single
dose). If still severely or moderately depressed after another 2-4 weeks on
150 mg/day, increase
to 200 mg/day (50 mg at breakfast and 150 mg at bedtime).

* After 4-6 Weeks On Antidepressant Therapy:

 o If Successful: Continue the SSRI antidepressant for 6 to 12 months.
Antidepressant
therapy should not be withdrawn before there have been 4 to 5 symptom-
free months.
Withdrawal from antidepressant therapy should be gradual.

o If Unsuccessful: Discontinue the first SSRI antidepressant

gradually (over one week),
then substitute another SSRI antidepressant or SNRI antidepressant
(venlafaxine [Effexor]).
Fluvoxamine (Luvox), sertraline (Zoloft), or venlafaxine (Effexor) often are
effective for fluoxetine
or paroxetine nonresponders (and visa versa). [33] [34] [35]

Failure Of A Drug Trial (For Physicians)

If an antidepressant has been used for four weeks at maximal dosages

without a therapeutic
effect, the clinician should consider either: (1) trying another antidepressant,
(2) supplementing
the current antidepressant with lithium or liothyronine (T3 or L-
triiodothyronine) (Cytomel), (3)
supplementing the SSRI antidepressant with a tricyclic antidepressant, (4)
supplementing or
replacing the current antidepressant with carbamazepine (Tegretol), (5)
supplementing the
current antidepressant with d-amphetamine (Dexedrine) or methylphenidate
(Ritalin), (6)
supplementing the antidepressant with phototherapy if the patient has
seasonal major
depression, (7) supplementing the antidepressant with an antipsychotic
medication if the patient

has a psychotic major depression, (8) trying electroconvulsive therapy

(ECT), or (9) stopping
pharmacotherapy and proceeding only with psychotherapy.

Research has shown that adding lithium or liothyronine (T3 or L-

triiodothyronine) (Cytomel) to an
antidepressant often is successful in overcoming nonresponse. The addition
of 25-50 mcg/day of
liothyronine (T3 or L-triiodothyronine) (Cytomel) to an antidepressant
regimen for 7 to 14 days
may convert antidepressant nonresponders into responders. The adverse
effects of T3 are minor
but may include a headache and feeling warm. If T3 augmentation is
successful, the T3 should
be continued for two months and then tapered at the rate of 12.5 mcg a day
every three to
seven days. [36] [37]

Recently, research is showing that combination of a SSRI antidepressant

with a tricyclic
antidepressant markedly improves the outcome. [38]

More recently, the anticonvulsants carbamazepine (Tegretol) and valproate

(Epival, Depakote,
Depakene) have been found effective in preventing the return of major
depression [6] [39]. Two
psychostimulants, d-amphetamine (Dexedrine) and methylphenidate
(Ritalin), have also been
found to be effective in the treatment of major depression when used to
augment antidepressant
medication [40].

Patients with seasonal (winter) major depression often benefit from bright
light phototherapy.
[41]

Patients with psychotic depression usually require an antipsychotic

medication in addition to
their antidepressant regimen. The antipsychotic medication can be tapered
and stopped when
the psychosis has subsided. [42]

When rapid lifting of the depression is deemed necessary to prevent suicide,

electroconvulsive therapy may be a treatment of choice. Research, however,
has yet to show that ECT is superior to antidepressant medication. [4]
Ordinary ECT treatment should be unilateral, on the nondominant side, and
should be given for
several sessions beyond remission of the depressive symptoms. Stopping the
treatments as soon
as remission occurs is associated with a higher incidence of relapse. The
total number of
treatments is usually between eight and 12, given at a rate of about three per
week. ECT may be
given in combination with antidepressant or antipsychotic drugs. ECT may
cause severe
confusion (delirium) when used in combination with lithium. [43]

to top

======================================================
===
Antidepresivele de prima linie sunt cele din grupa inhibitorilor ai recaptarii
selective de
serotonina (SSRI). Printre acestea, enumeram sertralina (50-100 mg/zi),
paroxetina (20 mg/zi),
fluoxetina (20 mg/zi), fluvoxamina (50-100 mg/zi), citalopramul (20-6 0
mg/zi) si escitalopramul
(10-20 mg/zi). Alte antidepresive folosite sunt inhibitori ai recaptarii
serotoninei si norepinefrinei
(SNRI) cum ar fi venlafaxina (75-150 mg/zi), milnacipramul (50-150 mg/zi)
si duloxetina (60-120
mg/zi), inhibitori ai recaptarii norepinefrinei si dopaminei (NDRI), cum ar fi
bupropionul (150
mg/zi) sau cele specifice noradrenergice si serotoninergice (NaSSA), cum ar
fi mirtazapina (15-45
mg/zi). De asemenea, sunt folosite si antidepresivele triciclice (TCA), cum
ar fi clomipramina (25-

100 mg/zi), amitriptilina (25-150 mg/zi), maprotilina (25-75 mg/zi),

doxepinul (25-75 mg/zi) si
tianeptina (37,5 mg/zi).

=======================================
Depresia este o stare patologica ce se manifesta printr-o tristete excesiva,
asociata cu agitatie,
ingrijorare si/sau o reducere a activitatii psihomotorii. Afectiunile depresive
si cele maniaco-
depresive reprezinta modificari patologice ale afectivitatii si difera de
fluctuatiile zilnice normale
ale dispozitiei.
Depresia apare atat la barbati, cat si la femei si poate avea caracter cronic
sau recurent,
influentand in mod negativ calitatea vietii pacientului.
Depresia majora (endogena sau unipolara) se caracterizeaza prin perioade de
remisie si de
recidiva. Frecventa ei este de 15-17%, fiind de doua ori mai des intalnita la
femei. Varsta medie
de aparitie a depresiei este la 25-35 de ani, insa se poate instala indiferent de
varsta sau de
categoria sociala. Conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii, incidenta
acestei afectiuni este in
crestere, pana in anul 2020 se va situa pe locul al doilea dupa bolile
cardiovasculare.