DETECCIN DE OXGENO, HOMEOSTASIS Y ENFERMEDAD

La hipoxia desempea un papel crtico en el incancer, el accidente

cerebrovascular y la enfermedad pulmonar crnica, que son
responsables del 60% de las muertes en los Estados Unidos. Esta
revisin resume los avances en nuestra patologa no patolgica de las
enfermedades del corazn, entendiendo cmo las clulas perciben y
responden a los cambios en la disponibilidad de oxgeno y las
consecuencias fisiolgicas o patolgicas de estas respuestas en el
contexto de las enfermedades crnicas. El papel de la hipoxia en los
trastornos inflamatorios fue recientemente revisado en el Journal1 y, por
lo tanto, no se discute aqu.

MECANISMO DE SEAL TRADUCTORA EN HIPOXIA

Los seres humanos han desarrollado complejos sistemas circulatorios,

respiratorios y neuroendocrinos para asegurar que los niveles de
oxgeno se mantienen con precisin, ya que un exceso o deficiencia
puede resultar en la muerte de clulas, tejidos o el organismo. Como se
analiza a continuacin, la homeostasis del oxgeno representa un
principio organizador para comprender la evolucin, el desarrollo, la
fisiologa y la enfermedad. Histricamente, se pensaba que la deteccin
del oxgeno estaba limitada a las clulas especializadas, como las
clulas glmicas del cuerpo carotdeo, que se despolemizaban en
milisegundos en respuesta a la hipoxemia mediante mecanismos
incompletamente comprendidos.2 Ahora reconocemos que todas las
clulas nucleadas En el sentido del cuerpo y responder a la hipoxia. En
condiciones de menor disponibilidad de oxgeno, el factor inducible por
hipoxia 1 (HIF-1) regula la expresin de genes que median respuestas
adaptativas.3-6 En las clulas hipxicas, se incrementa la transcripcin
de varios cientos de ARN mensajeros (ARNm) y la expresin De un
nmero igual de mRNAs se reduce. Los cambios son dependientes de
HIF-1 en ambos casos, pero HIF-1 vinculante se detecta slo en los
genes con mayor expresin. HIF-1 disminuye la expresin de mRNA
indirectamente mediante la regulacin de los represores
transcripcionales y microRNAs.
HIF-1 se identific por primera vez en las clulas humanas como un
regulador de la eritropoyetina, la hormona que controla la produccin de
glbulos rojos; Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que
estimula la angiognesis; Y las enzimas glicolticas, que adaptan el
metabolismo celular a condiciones hipxicas.6 La HIF-1 est
compuesta por una subunidad HIF-1 expresada constitutivamente y
una subunidad HIF-1 regulada por oxgeno.7 En condiciones aerobias,
HIF-1 es Hidroxilado por las protenas del dominio de la prolil
hidroxilasa (PHDs), que utilizan oxgeno y -cetoglutarato como
sustratos y contienen Fe2 + en su centro cataltico.8 HIF-1 hidroxilado
interacta con la protena von Hippel-Lindau (VHL), el reconocimiento
del suero Subunidad de una ubiquitina-protena ligasa que se dirige a
HIF-1 para la degradacin pro-teasomal (Figura 1B). En condiciones
hipxicas, se inhibe la hidroxilacin y se acumula HIF-1. La actividad
transcripcional de HIF-1 se regula mediante la inhibicin de factor HIF-
1 (FIH-1), una asparaginil hidroxilasa que bloquea la interaccin de HIF-
1 con la protena coactivadora p300.6.8 Por lo tanto, HIF-1
hidroxilacin proporciona una Mecanismo para transducir cambios en la
disponibilidad de oxgeno al ncleo como cambios en la transcripcin
gnica.

Los embriones de ratn HIF-1 / / que carecen de HIF-1, son detenidos

en su desarrollo en la gestacin media y mueren por defectos cardacos
y vasculares y disminucin de la eritropoyesis, lo que indica que los tres
componentes del sistema circulatorio son dependientes de HIF-1 para
respuestas hipxicas development. normales tambin estn mediadas
por HIF-2, un heterodmero compuesto de HIF-1 y HIF-2 (un para
Logue de HIF-1 tambin que es regulado por dependiente de oxgeno
hidroxilacin). HIF-1 est presente en todas las clulas con listones
ahora- de todas las especies de metazoos, mientras que la expresin
de HIF-2 est restringida a ciertos tipos de clulas dentro de las
especies de vertebrados y juega un papel importante en la eritropoyesis
molestando y vascularizacin.

REGULACION DEL METABOLISMO CELULARPOR HIF-1

Incluso el gusano simple Caenorhabditis elegans, que consta de unas

1000 clulas y no contiene sistemas especializados para el suministro
de oxgeno, expresa HIF-1, indicando que la funcin primordial de HIF-
1 fue mediar respuestas adaptativas que permiten a las clulas
sobrevivir a la privacin de oxgeno . Una forma en la que HIF-1
promueve la supervivencia celular en condiciones de hipoxia es
mediando un cambio del metabolismo oxidativo al glicoltico. Las
enzimas glicolticas convierten la glucosa en piruvato, que puede
convertirse en acetil coenzima A (CoA) para la oxidacin en el ciclo de
cido tricarboxlico o en lactato como producto final glicoltico (figura 2).
HIF-1 activa la expresin de lactato deshidrogenasa A y piruvato
deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1), inclinando as el equilibrio del
metabolismo oxidativo al glucoltico.
En comparacin con la gluclisis, el meta- bolismo oxidativo produce 18
veces ms ATP por mol de glucosa consumida. Aunque es la sabidura
convencional de que las clulas respiran hasta que el oxgeno se agota,
momento en el que cambian a la gluclisis, ahora sabemos que este
modelo de regulacin metablica es incorrecto. Los fibroblastos HIF-1-
/ - no son capaces de cambiar del metabolismo oxidativo al glico- ltico
cuando pasan de condiciones aerobias de 95% de aire y 5% de dixido
de carbono (20% de oxgeno, con una presin parcial de oxgeno [PO2]
140 mm Hg) a condiciones hipxicas (1% de oxgeno, con una PO2 de
aproximadamente 7 mm Hg) .16 Los niveles de ATP son mayores en
las clulas HIF-1- / - con 1% de oxgeno que en las clulas HIF-1 + /
+ a 20 % De oxgeno, lo que indica que el 1% de oxgeno no limita la
produccin de ATP.16 Sin embargo, los fibroblastos HIF-1- / -
mantenidos a 1% de oxgeno o menos morirn debido a los niveles
txicos de las especies reactivas de oxgeno.14,16 En condiciones
aerbicas , Los electrones se transfieren de NADH y dinucletido de
adenina de flavina (FADH2) (generado por oxidacin de acetil CoA) al
complejo mitocondrial I o II, luego al complejo III, y finalmente al
complejo IV, donde reaccionan con oxgeno para formar agua. Bajo
condiciones hipxicas, la liberacin de electrones aumenta antes de la
transferencia al complejo IV, dando como resultado la formacin de
superxido 17, que se convierte a perxido de hidrgeno y otras
especies de oxgeno reactivo txico. Por lo tanto, existe suficiente
oxgeno para que la fosforilacin oxidativa se produzca en fibroblastos
hipxicos, pero a costa de una prdida de homeostasis redox. Queda
por determinar en qu medida estos hallazgos se aplican a estados
patolgicos, como el cncer y la hipertensin pulmonar.

El EJE PHD VHL- HIF EN ERITROCITOSIS HEREDITARIA

La eritrocitosis hereditaria (policitemia congnita) es un trastorno
caracterizado por el exceso de produccin de glbulos rojos. A niveles
altos de hematocrito, el flujo sanguneo capilar est alterado, colocando
a las personas afectadas en mayor riesgo de trombosis vascular
cerebral y perifrica. Las personas con policitiasis de Chuvash son
homocigticas para una mutacin errnea que perjudica parcialmente
la unin de la protena VHL a las subunidades HIF-1 hidroxiladas,
dando como resultado una actividad de HIF que se eleva
inadecuadamente a cualquier nivel dado de PO 2. 18 Cambios
inducidos por hipoxia En la res- piracin y el tono vascular pulmonar se
producen a niveles ms altos de PO2 en las personas afectadas que en
los controles, lo que refleja un defecto generalizado en la deteccin de
oxgeno.19 Los casos de eritrocitosis hereditaria debido a una mutacin
errnea en la protena PHD2 o HIF- 2, lo que perjudica la hidroxilacin
de HIF-1, HIF-2 o ambos. 18,20,21 Por lo tanto, la va PHD-VHL-HIF
se ha saturado con mutaciones, lo que indica su papel clave en
Eritropoyesis y otros sistemas fisiolgicos diseados para mantener la
homeostasis del oxgeno.
Adaptacin fallida a la hipoxia en enfermedad cardiovascular isquemica
La estenosis aterosclertica de las arterias en el corazn y en las
piernas produce isquemia cardiaca e isqumica de los miembros,
respectivamente, a medida que el flujo sanguneo corriente abajo de la
estenosis se restringe. En los ratones jvenes y sanos, la ligadura de la
arteria femoral da como resultado la induccin local de HIF-1, seguida
por la activacin transcripcional de genes que codifican VEGF y otros
factores an- giognicos dentro de la extremidad isqumica y despus
de varias semanas, Se restablece la perfusin normal.22 Esta
respuesta vascular adaptativa se ve afectada por la agresin22 y la
diabetes23,24, que son los principales factores de riesgo de la
enfermedad arterial coronaria y la enfermedad arterial perifrica.
Mientras que los ratones HIF-1- / - estn sujetos a muerte embrionaria,
los ratones HIF-1 +/- se desarrollan nor- malmente, pero tienen una
recuperacin deteriorada de la perfusin y un dao tisular ms grave
despus de la ligacin arterial.
VEGF y otros factores secretados (Fig. 3) activan las clulas vasculares
para promover la angiognesis (brotacin de nuevos capilares de los
vasos existentes) y la arteriognesis (la remodelacin de los vasos
sanguneos colaterales para aceptar el flujo aumentado, Conducto
arterias) 25,26. Los factores angiognicos tambin alcanzan la
circulacin y estimulan la movilizacin de clulas angiognicas
derivadas de la mdula sea (BMDACs), que albergan tejido isqumico
y participan en la angiognesis y la arteriognesis22,27. Descritas como
clulas progenitoras endoteliales, la mayora de las BMDAC son clulas
mieloides. En lugar de diferenciarse en clulas que se incorporan a los
vasos de re-modelado, las clulas mieloides producen factores
parcrinos que estimulan el remodelado vascular28,29. Para promover
el remodelado vascular, los BMDAC deben movilizarse desde la mdula
sea y otros tejidos y La sangre perifrica, el hogar del tejido isqumico,
se conserva dentro del tejido isqumico por adherencia al endotelio
vascular y extravasacin del vaso y sobrevive lo suficiente dentro de
este tejido para iniciar respuestas vasculares. Con el envejecimiento, la
prdida de la expresin inducida por isquemia de factores angiognicos
conduce a un fracaso de la movilizacin de la BMDAC y el homing.22
Despus de la ligadura arterial en ratones de 2 a 8 meses de edad, la
administracin intramuscular de un adenovirus recombinante (AdCA5)
es suficiente para estimular la movilizacin de BMDAC y el homing,
mejorando la recuperacin de la perfusin.22 AdCA5 tambin mejora el
resultado despus de la ligacin arterial en ratones con un receptor de
leptina mutante (Lepr Db / db), un modelo para la diabetes tipo 2.30
AdCA5 no es suficiente para recuperar la perfusin en ratones de 13 a
17 meses de edad; En estos ratones, la terapia gnica AdCA5 seguida
por la administracin intravenosa de BMDACs da como resultado la
recuperacin del flujo sanguneo, pero slo cuando los BMDAC han sido
pretratados con dimetiloxalilglicina (DMOG), un antagonista de -
cetoglutarato que induce actividad HIF-1 inhibiendo Prolyl.31,32 La
activacin de HIF-1 en BMDACs conduce a la expresin de integrinas
2 que promueven la adherencia vascular y la retencin de tejido 31,
as como enzimas metablicas, transportadores de membrana y
reguladores de pH que promueven la supervivencia de BMDAC En
tejido isqumico.
HIF-1 tambin juega un papel importante en la enfermedad arterial
coronaria. La induccin de HIF-1 ocurre tempranamente en el curso
del infarto de miocardio, como lo demuestra el examen de muestras de
biopsia ventricular obtenidas de pacientes con infarto agudo.33 Los
ratones transgnicos con sobreexpresin miocrdica de HIF-1 han
reducido el tamao del infarto, mejorado la funcin cardiaca , Y el
aumento de la densidad capilar despus de la ligadura de la arteria
coronaria.34 Los vasos colaterales se identifican en la angiografa en
aproximadamente dos tercios de los pacientes con enfermedad
coronaria crtica en la que el grado de estenosis arterial ( 70%) es
suficiente para causar sntomas. No se han identificado los factores que
determinan si se desarrollarn colaterales en pacientes con estenosis
crtica. Sin embargo, cuando la ruptura de la placa causa oclusin
coronaria total e infarto de miocardio, los pacientes con vasos
colaterales tienen infartos ms pequeos y tienen ms probabilidades
de sobrevivir que aquellos sin vasos colaterales.35,36 Polimorfismos de
un solo nucletido en el HIF-1 Locus estn asociados con la ausencia
de vasos colaterales coronarios en pacientes con estenosis crtica37 y
en pacientes con sndromes coronarios agudos que presentan angina
estable en lugar de infarto.38 Por lo tanto, la variacin gentica puede
afectar la actividad HIF-1 y por lo tanto Alteran la presentacin de la
enfermedad coronaria. En los ratones, el HIF-1 es necesario para el
acondicionamiento isqumico, un fenmeno en el que la exposicin del
corazn a varios episo- dios cortos (por ejemplo, de 5 minutos) de
isquemia y reperfusin proporciona proteccin contra los efectos
perjudiciales de un tratamiento subsiguiente Prolongado (por ejemplo,
30 minutos) de isquemia.39,40 Los ratones con niveles aumentados de
HIF-1 y HIF-2 cardacos debido a la disminucin de la actividad de
PHD2 estn protegidos contra el infarto de miocardio en ausencia de
precondicionamiento. Los resultados sugieren que HIF-1 no slo regula
la perfusin y el suministro de oxgeno, sino que tambin desempea
un papel crtico en la capacidad del corazn para sobrevivir a episodios
de privacin de oxgeno, lo que puede implicar cambios en el
metabolismo energtico En los modelos de accidente cerebrovascular
de roedores, el pretratamiento con inductores farmacolgicos de la
actividad del HIF resulta en una reduccin del tamao del infarto
cerebral y varios genes diana HIF son candidatos para mediar la
neuroproteccin.44-47 Entre los residentes de alta altitud en Suiza, la
muerte De enfermedad arterial coronaria o accidente cerebrovascular
es menos comn que en la poblacin general, lo que sugiere que vivir
en hipoxia crnica proporciona cierta proteccin.48 Los datos
preclnicos que vinculan la activacin del sistema PHD-HIF con la
adaptacin isqumica proporcionan una base para intentos teraputicos
para aumentar HIF O disminuyen la actividad del PHD en pacientes con
enfermedad arterial coronaria y enfermedad arterial perifrica. En un
estudio de pacientes con isquemia crtica de extremidades (una
condicin en la cual la perfusin es inadecuada para mantener la
viabilidad del tejido), se encontr que los niveles de HIF-1 aumentaban
en las clulas endoteliales vasculares pero no en las clulas musculares
isqumicas 49, lo que sugiere una respuesta fisiolgica alterada A la
isquemia. En los ensayos clnicos de fase 1, a los pacientes con
enfermedad arterial perifrica o de arteria coronaria se les dio un
adenovirus recombinante que codifica una protena quimrica que
contena la mitad N-terminal de HIF-1 fusionada con la protena
transactivadora de herpesvirus VP16. No se observaron consecuencias
adversas en estos dos estudios en los que se administraron inyecciones
intramusculares a 34 pacientes con isquemia crtica de extremidades y
en los que se administraron inyecciones intramiocar- bales a 10
pacientes en el momento de la ciruga de revascularizacin
coronaria50,51 Sin embargo, no ha habido informes de la eficacia de
dicho tratamiento en pacientes con arteriopata perifrica o coronaria,
posiblemente porque la protena quimrica no retiene todas las
actividades de HIF-1; La terapia gnica sola es insuficiente para
mediar una respuesta vascular en estos pacientes, que tienden a ser
ancianos; O las protenas adenovirales o VP16 induce una respuesta
inflamatoria confusora. Una estrategia alternativa para el tratamiento de
la enfermedad arterial perifrica 52, isquemia cerebral, 44-47 y otros
trastornos isqumicos sera el desarrollo de frmacos que inhiben las
prolil hidroxilasas y, de este modo, activan HIF.47,53 Estos frmacos,
Est presente en el centro cataltico de las hidroxilasas, o, al igual que
DMOG, compite con -cetoglutarato para unirse al sitio cataltico. Ms
de 60 diferentes dioxigenasas usan hierro y -cetoglutarato, 54 y el
desarrollo de inhibidores especficos de una hidroxilasa particular (por
ejemplo, uno de los PHD) sera altamente deseable para aplicaciones
clnicas. Sin embargo, en los pacientes con policitemia de Chu- vash,
incluso un aumento modesto de la sealizacin de HIF prolongada y
sistmica tiene efectos patolgicos.55 Por lo tanto, la aplicacin clnica
de tales agentes debe ser abordada de manera cuidadosa y
conservadora.
Otra estrategia alternativa sera el uso de productos de genes-objetivo
de HIF como agentes teraputicos, lo que nos lleva de nuevo a donde
comenz la historia, con la clonacin del gen de eritropoyetina56,57 y
la produccin de eritropoyetina humana recombinante para
administracin en pacientes con Insuficiencia renal crnica cuyos
riones no producen suficiente eritropoyetina para mantener una masa
normal de glbulos rojos.58 Aunque la eritropoyetina es altamente
eficaz en la estimulacin de la eritropoyesis, la administracin de un
nico factor angiognico, como VEGF, ha fallado como medio De
estimular el remodelado vascular, un proceso que requiere la accin
coordinada de mltiples factores angiognicos dependientes de HIF.22
Una ventaja potencial del uso de protenas aguas abajo como agentes
teraputicos es que actan inmediatamente, mientras que los efectos
de HIF-1 La terapia gnica o los inhibidores de PHD se retrasan debido
a que requieren transcripcin y traduccin de productos de genes diana.
En modelos animales, la eritropoyetina, que funciona como un factor de
supervivencia para muchos tipos de clulas, ha mejorado la
recuperacin de un evento isqumico cuando se administr
inmediatamente antes o despus del evento.59-62 Se informaron
resultados positivos en un pequeo ensayo clnico de eritropoyo-
Estao en pacientes con ictus isqumico agudo 63, pero los estudios
de seguimiento no demostraron eficacia y el uso de eritropoyetina en
combinacin con activador de plasmingeno tisular dio como resultado
un aumento de la mortalidad.64,65 Los inhibidores de PHD, que
inducen la expresin de supervivencia mltiple y angiognica Pueden
ser ms eficaces, pero son necesarios ensayos clnicos para confirmar
esta hiptesis.

Adaptacin cooperativa a la hipoxia en el cancer

En la enfermedad cardiovascular isqumica, la induccin de la actividad

HIF es adaptativa, y los esfuerzos teraputicos se dirigen hacia el
aumento de la respuesta. En el cncer, la co-optacin de las respuestas
fisiolgicas a la hipoxia juega un papel importante en la progresin de
la enfermedad y los esfuerzos teraputicos se dirigen hacia la inhibicin
del HIF. Folkman estableci el papel crtico de la angiognesis en el
crecimiento de los tumores primarios y sus metstasis.66 Los vasos
tumorales son estructural y funcionalmente anormales, e incluso los
cnceres altamente vascularizados pueden contener reas de hipoxia
severa. En el cncer de mama, la PO2 media es de 10 mm Hg (en
comparacin con> 60 mm Hg en el tejido mamario normal) y una PO2
de menos de 10 mm Hg en el tumor primario est asociada con un
mayor riesgo de metstasis y muerte. La hiperexpresin de HIF-1 en
el tumor primario tambin se asocia con un aumento de la mortalidad
en cncer de mama y otros cnceres comunes (Fig. 4) .68 HIF-1 activa
la transcripcin de genes que desempean papeles crticos en la
angiognesis, 70 evasin inmune, 71 reprogramacin metablica, 72-
74 invasin y metstasis, 75,76 resistencia a la radiacin, 77 y
mantenimiento de clulas madre.78 Aunque HIF-1 tiene el potencial de
regular cientos de genes diana, slo un subconjunto ser regulado por
HIF-1 en cualquier cncer. Al igual que con cualquier protena implicada
en el cncer, se pueden encontrar ejemplos contradictorios que
sugieren que HIF-1 est involucrado en limitar el crecimiento tumoral o
no tiene ningn efecto en absoluto. El desafo es entender el papel de
HIF-1 en el cncer de un paciente en particular para determinar si puede
ser dirigido teraputicamente, y si es as, cmo. La hipoxia intratumoral
es un mecanismo principal por el cual se activa HIF-1 en los cnceres
humanos, pero los HIF tambin se activan como consecuencia de la
prdida de funcin del tumor supresor o de la ganancia oncognica.68
El ejemplo ms dramtico de esto es la prdida de funcin de la BVS ,
Lo que resulta en la sobre- expresin constitutiva de HIF-1 y HIF-2.79
A diferencia de las personas con policitemia de Chuvash, homocigotas
de una mutacin missense en la BVS que perjudican parcialmente su
capacidad de ubiquitinar HIF, muchas personas con el sndrome VHL
Tipo 1, 2A o 2B) son heterocigotos para una mutacin que produce
prdida de funcin. Mutacin somtica o inactivacin epigentica de los
otros bloques de los alelos HIF ubiquitinacin y degradacin. Estos
pacientes tienen un alto riesgo de tumores (particularmente carcinomas
renales de clulas claras y hemogloblastomas cerebelosos) altamente
vascularizados debido a los altos niveles de VEGF y otros factores
angiognicos regulados por HIF.
Se ha demostrado que un nmero creciente de agentes
quimioteraputicos funcionan como inhibidores de HIF-1 a travs de
una variedad de mecanismos moleculares.68,80 Los frmacos tales
como topotecan se administran intermitentemente a dosis mximas
toleradas como agentes citotxicos, pero cuando se administran a dosis
ms bajas Dosis diarias, inhiben las vas HIF-1 y descendentes como la
angiognesis en los modelos de xeno-injerto tumoral80. Varios
frmacos que se usaron previamente para el tratamiento de
enfermedades distintas del cncer, incluyendo glucsidos cardiacos
tales como di- goxina , Han demostrado inhibir la actividad de HIF-1 y
bloquear el crecimiento tumoral en ratones 81, pero si lo hacen dentro
del intervalo de dosis limitado tolerado por los seres humanos, no se
conoce. Otros agentes bloqueadores de HIF-1 que estn siendo
investigados en ensayos clnicos de tratamiento del cncer (inhibidores
de histona desacetilasas, protena de choque trmico 90 y diana de
mamfero de rapamicina [mTOR]) inhiben la actividad de muchas otras
protenas; La medida en que la inhibicin de HIF-1 contribuye a su
eficacia teraputica es desconocida, pero puede variar mucho de un
paciente a otro. La inclusin de un frmaco que inhibe HIF-1 como parte
de un rgimen quimioteraputico multiagente probablemente
beneficiara a un subconjunto de pacientes con cncer, pero la dificultad
para comparar las poblaciones de pacientes con las combinaciones de
frmacos adecuadas sigue siendo el mayor obstculo para el
tratamiento eficaz de la enfermedad metastsica.
Respuesta desadaptativa a la hipoxia en hipertensin pulmonar

La hipertensin pulmonar hipxica es una complicacin progresiva ya

menudo fatal de la enfermedad pulmonar crnica. A diferencia de las
arteriolas sistmicas, que se dilatan en respuesta a la hipoxemia con el
fin de aumentar la perfusin tisular, las arteriolas pulmonares se
contraen con el fin de derivar la sangre lejos de las regiones del pulmn
que no estn ventiladas. Se trata de una respuesta adaptativa en
pacientes con neumona lobar, pero no en aquellos con enfermedad
pulmonar crnica, en los que se produce hipoxia alveolar en los
pulmones, con hipertensin pulmonar que conduce a insuficiencia
cardaca derecha e hipoxemia progresiva. HIFs regulan los genes
objetivo que desempean un papel clave en la patognesis de la
hipertensin pulmonar (Fig. 5]. 82-84 En comparacin con sus literas
silvestres, los ratones HIF-1 +/- o HIF-2 +/- tienen una hipertensin
pulmonar menos grave cuando se someten a una hipoxia prolongada.
85,86 Por el contrario, las personas con eritrocitosis hereditaria debido
a mutaciones que estabilizan la protena HIF-2 tienen presiones
arteriales pulmonares elevadas bajo condiciones normoxicas. 87 Las
alteraciones mediadas por HIF-1 en el metabolismo energtico del
msculo liso arterial pulmonar88 y las clulas endoteliales89 pueden
desempear un papel patgeno importante en la hipertensin pulmonar
hipxica (grupo III de la Organizacin Mundial de la Salud) y la
hipertensin pulmonar idioptica (grupo I de la OMS ). La alteracin de
la homeostasis redox tambin desempea un papel importante en la
hipertensin pulmonar90,91. La inactivacin epigentica de la
expresin de superxido dismuta- sasa 2 se ha implicado en la
induccin de la expresin de HIF-1 en clulas de msculo liso arterial
pulmonar de ratas con capucha, Que son un modelo para la
hipertensin pulmonar idioptica.

Adapatcion evolutiva del tibetano a grandes alturas

Por miles de aos, los seres humanos han vivido en la meseta tibetana
en altitudes que superan los 3000 m. En comparacin con los residentes
a nivel del mar, donde la PO2 atmosfrica es de 150 mmHg, los
habitantes de las tierras altas tibetanas, donde la PO2 es de 110 mmHg
o menos, viven en condiciones de hipoxia crnica y han evolucionado
adaptaciones nicas a su entorno. Normalmente, cuando los pulmones
se someten a hipoxia a gran altitud, el aumento del tono vascular
pulmonar se convierte en una respuesta maladaptativa que conduce a
hipoxemia e insuficiencia cardiaca. Cuando la hipoxemia se debe a la
anemia, la eritrocitosis es una respuesta adaptativa, mientras que
cuando se debe a hipoxia ambiental, un aumento adicional de la masa
de glbulos rojos no puede corregir el problema y puede empeorarlo
debido a la hiperviscosidad asociada con policitemia. En los tibetanos
adaptados, estas respuestas a la hipoxia son embotadas y muchos
tibetanos tienen presin arterial pulmonar normal y niveles de
hemoglobina. Adems, los tibetanos adaptados con xito tienen un
metabolismo aerbico normal a pesar de la hipoxemia. Con el
advenimiento de poderosos mtodos de secuenciacin de ADN, se hizo
posible identificar los lugares en los que la seleccin gentica se ha
producido en los montaeses tibetanos en relacin con la poblacin de
las tierras bajas de la que surgieron. Cabe destacar que la evidencia
ms fuerte de seleccin se encontr en el locus que codifica HIF-2a.93-
95. Tambin se ha reportado evidencia de seleccin en los loci que
codifican PHD2, HIF-1 inhibidor de factor (FIH-1) y genes objetivo de
HIF .95,96 No se conoce cmo las variantes genticas seleccionadas
alteran la funcin de estas protenas. Las variantes pueden dar como
resultado una actividad reducida de PHD2 y HIF-2, cuyo efecto neto
sera alterar el equilibrio entre HIF-2, que media las respuestas
vasculares y eritropoyticas frente a hipoxia, y HIF-1, que media As
como respuestas vasculares. En cualquier caso, estos hallazgos
subrayan el papel central del sistema PHD-HIF en el mantenimiento de
la homeostasis del oxgeno.

Conclusions

La deteccin de oxgeno y las respuestas dependientes de HIF a la

hipoxia son esenciales para el desarrollo prenatal y la fisiologa
posnatal. Pueden desempear papeles protectores o patgenos en las
enfermedades crnicas que son las causas de muerte ms comunes en
la poblacin de los Estados Unidos, as como en muchas otras
condiciones (incluida la neovascularizacin ocular y el trasplante de
rganos99,100) que no pueden ser discutidas En esta breve resea. La
focalizacin de HIFs y PHD representa una estrategia novedosa para el
tratamiento de estas enfermedades, siempre que se puedan obtener
efectos teraputicos sin efectos secundarios adversos. Estas
condiciones se cumplirn ms fcilmente si la terapia es local, es de
corta duracin y se combina con otros tratamientos que amplifican
selectivamente las consecuencias de la modulacin de la actividad del
HIF en el tejido enfermo.