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2.

ALZHEIMER
a) Sugira um tratamento farmacolgico inicial e justifique.
Um tratamento farmacolgico inicial de Alzheimer preferencialmente deve ser
feito com algum medicamento dos Inibidores da Acetilcolinesterase (Donepezil,
Rivastigmina, Galantamina), visto que os desse grupo so recomendados para
casos leves a moderados de Alzheimer (para casos mais graves, os mais
recomendados so os medicamentos inibidores seletivos e incompletos de
NMDA). A escolha dos Inibidores da Acetilcolinesterase justificada pelo fato de
que esses medicamentos inibem a acetilcolinesterase, enzima que degrada a
acetilcolina- e a diminuio de acetilcolina (neurotransmissor envolvido na
memria e aprendizagem) uma das causas da doena de Alzheimer. O uso de
tais medicamentos eleva a comunicao entre as clulas nervosas, ao retardar
a degradao da acetilcolina, reduzindo os efeitos degenerativos do Alzheimer.
b) Que tipo de exame pode contribuir para o diagnstico?
O diagnstico definitivo para a doena de Alzheimer, embora fundamental
escolha de um tratamento adequado, s pode ser feito a partir de uma autpsia
na bipsia. Nesse sentido, um conjunto de exames psiquitricos-
comportamentais e neurolgicos so fundamentais para enquadrar com preciso
um caso de Alzheimer, bem como para diferenci-lo de outras demncias.
Assim, faz-se uso da avaliao mental do paciente com suspeita de Alzheimer,
j que a doena est associada a modificaes comportamentais e
funcionais. Um histrico do paciente, unido a relatos de familiares, podem ser
instrumentos valiosos para que a suspeita se concretize.
Alm disso, os exames mais promissores do momento envolvem tcnicas de
neuroimagem. Dentro dessas, podemos destacar a tomografia
computadorizada e o PET (Positron Emisson Tomography) e SPECT (Single
Proton Emisson Computed Tomography). No paciente com a doena, a primeira
denuncia sinais de atrofia cerebral, sobretudo nas reas do hipocampo e no
crtex entorrinal. Os sulcos cerebrais tambm podem aparecer mais
acentuados, e os ventrculos mais dilatados. J o PET e SPECT consistem na
emisso de partculas de substancias radioativas, por exemplo, a glicose,
usadas como marcadores. Nesse caso, dado que a meia vida extremamente
pequena, no h risco de complicaes. Fazendo uso de tais marcadores, esses
exames mapeiam as reas cerebrais cujas atividades metablicas se encontram
mais ou menos ativas. No paciente com Alzheimer, ocorre um hipometabolismo
nos lobos temporal e parietal, assim como a rea do hipocampo.
c) Descreva as principais caractersticas neuropatolgicas e moleculares.
O peptdeo -amiloide Surge a partir do processamento de uma protena
chamada de Protena Precursora Amiloide (APP). Esta uma protena
transmembrana presente nas clulas neuronais, a qual clivada por enzimas
chamadas secretases (alfa, beta e gama).
Normalmente, a APP clivada em pontos especficos, dando origem a
fragmentos proteolticos no citotxicos (sAPP, P3, AICD) . Porm, a enzima
beta secretase cliva a APP em um ponto distinto, de modo a produzir
peptdeos -amiloides, de 42 ou 40 aminocidos. A - amiloide-42 a mais
citotxica.
Posteriormente, tais monmeros iro se unir e formar oligmeros que so
reconhecidos como um corpo estranho e, portanto, mobilizam clulas da glia,
principalmente a micrglia (macrfagos). Estas tentam digerir as placas beta-
amiloide, e ao o fazerem so ativadas, produzindo citosinas inflamatrias e
alterando a sobrevida de neurnios, por meio da ativao de mecanismos de
morte celular.

A - amiloide afeta receptores e canais da membrana ps-sinptica


(nicotnicos, NMDA, canais de Clcio do tipo L, entre outros), prejudicando a
potenciao de longa durao, que uma otimizao na transmisso de
sinal entre dois neurnios vinculado ao processo de memorizao. Sua
disfuno leva ao dficit cognitivo leve.

Os oligmeros de beta-amiloide tambm ativam de diversas quinases, e


principalmente a JSK quinase causa a hiperfosforilao da protena Tau.
essa uma protena que estabiliza o microtbulo. Caso esteja
hiperfosforilada, esse carter estabilizador perdido, de modo que os
monmeros dos microtbulos perdem a adeso e a clulas percam sua forma
e funo. A transmisso de molculas e de neurotransmissores
comprometida e, assim, os neurnios entram em colapso. Aps a
desestabilizao dos microtbulos, as protenas Tau hiperfosforiladas ficam
livres no citoplasma dos neurnios e comeam a se unir, formando
emaranhados neurofibrilares.

d) Qual o papel do Ca+2 na degenerao neural?


Estudos mostram que o influxo de Ca+2 para o meio intracelular a principal
razo para a neurotoxicidade das protenas -Amilide. Ocorre que tais
peptdeos abrem canais inicos nas membranas celulares das clulas neuronais,
os quais no so seletivos e, por isso, permitem uma entrada descontrolada de
ons clcio. Esse influxo onico em um primeiro momento pode comprometer o
impulso eltrico do neurnio, visto que desfaz o potencial de membrana.
Alm disso, o Ca+2 pode abrir canais inicos dentro da prpria mitocndria
(MAC), prejudicando a homeostase dessa organela e consequentemente
desregulando a atividade mitocondrial. Uma consequncia dessa desregulao
a ativao de enzimas que catalisam a produo de radicais livres. Um
exemplo a xido-ntrico-sintase que produz xido-ntrico a partir de L-arginina.
Os radicais livres podem ser tanto de Oxignio como de Nitrognio, mas em
ambos os casos se ligam de forma estvel aos citocromos da cadeia respiratria,
o que prejudica a respirao celular. A mitocndria danificada libera um
citocromo C no citoplasma celular, o qual ativa o ciclo das caspases (por meio
da ativao da pr-caspase-3), culminando em apoptose (morte celular).
Pontos Importantes:
- Influxo de Ca+2 prejudica a homeostase do neurnio.
- Atuam principalmente sobre a mitocndria (estresse oxidativo).
- Desregulao inica ativa enzimas indesejadas (como aquelas que produzem
radicais livres).
- Radicais livres se ligam as ferro protenas da cadeia respiratria e dificultam ou
impedem a respirao.
- Mitocndria sinaliza por meio do citocromo C que a clula deve sofrer
apoptose (ciclo das caspases ciclo de morte celular).

e) Quais os principais marcadores biolgicos e teorias em estudo?


O substrato neuropatolgico da doena de Alzheimer a presena de placas
amiloides e emaranhados neurofibrilares, bem como as perdas sinpticas,
degenerao neuronal (apoptose), infiltrado inflamatrio, angiopatia amiloide. Os
principais biomarcadores presentes no LCR so A-beta42/A-beta40, t-Tau, p-
Tau181. O principal marcador gentico para DA de Incio tardio o alelo ApoE4,
e para a Doena de Alzheimer de incio precoce so as mutaes nos genes da
Protena Precursora da b-amilide, PSEN1, PSEN2 e trissomia do 21.Os
principais marcadores de neurodegenerao so a atrofia de lobo temporal, 18F-
FDG PET, TAU PET e Amiloide PET.
A mais estudada protena envolvida na Doena de Alzheimer de Incio Tardio
a apolipoprotena E (apoE). Existem trs alelos principais do gene apoE,
decorrentes de apenas duas alteraes no DNA, chamados de e2, e3 e e4. A
identificao da variante e4 do gene apoE como o fator gentico de risco mais
comum para a DA de incio tardio sugere que o colesterol deva ter um papel
direto na patognese da doena, provavelmente por acmulo de colesterol no
crebro. A apoE4 promove a fibrilognese in vivo e in vitro do peptdio b-
amilide. A apoE3 liga-se protena Tau, diminuindo a sua taxa inicial de
fosforilao e a formao de filamentos.
A DA de incio precoce est ligada ao gene da Protena Precursora da b-
amilide (21q21.3), sua mutao altera a ao da enzima BACE-1 e do
complexo enzimtico gama-secretase, elevando os nveis de beta-amilide (42-
neurotxico). Tambm envolvidas so as protenas transmembrana presenilina
1 (PSEN1: presenilin 1- 14q24.3) e Presenilina 2 (PSEN2: presenilin 2 - 1q31-
q42), essas so componentes crticas do complexo gama-secretase.
Existe, ainda, uma relao da DA com a Sndrome de Down (ou Trissomia do
cromossomo 21). Sabe-se que o gene responsvel pela codificao da APP
est alocado no cromossomo 21, o que torna a interseco entre elas
aparentemente bvia. Pelo fato de contarem com um cromossomo 21 extra,
portadores da sndrome expressam o gene da APP mais intensamente, o que
leva a um maior acmulo de resduos amiloides. Portadores da Sndrome de
Down desenvolvem a Doena de Alzheimer por volta dos 40 anos de idade,
sendo encaixada como uma forma de incio precoce.
f) O frmaco Memantina aprovado pela FDA para o tratamento de DA.
Comente seus efeitos e mecanismo de ao.
A Memamtina faz parte do grupo se medicamentos inibidores seletivos e
incompletos de NMDA. Ela funciona, desse modo, inibindo parcialmente os
NMDAs, que so receptores de glutamato. Eles devem ser inibidos parcialmente
j que, na AD, h uma exposio excessiva das clulas nervosas ao glutamato.
Esse exagero de exposio pode causar a chamada excitotoxicidade (morte
neuronal por exposio excessiva a um agente- em questo, o glutamato).
Porm, no devem ser inibidos todos os receptores de glutamato; caso contrrio,
os neurnios teriam dficit dele. A inibio parcial a adequada para evitar a
excitotoxicidade e atenuar a AD.
g) Ensaios clnicos com portadores de DA testaram a eficcia do frmaco
tarenflurbil, um inibidor da gama-secretase. Comente.
Em um primeiro momento, pode parecer estranho que um frmaco esteja
direcionado a agir sobre a gama-secretase, visto que a beta-secretase a
grande responsvel pela formao de peptdeos beta-amiloide. No entanto, a
gama-secretase, tambm faz um corte na APP (Protena Precursora Amiloide)
antes da formao dos peptdeos beta-amiloides. Em sntese, a gama-secretase
est envolvida tanto com os cortes corretos e no citotxicos, quanto com os
cortes em pontos inadequados que geraro peptdeos neurotxicos. Logo, um
medicamento que inibe a gama-secretase poderia apresentar um futuro
promissor para a cura ou conteno da DA, por meio da conteno da formao
de placas beta-amiloide. No entanto, resultados em testes mais avanados
mostraram que a eficcia do tarenflurbil no alcanou as expectativas, pois no
apresentava efeitos benficos maiores que os do placebo. A concluso foi de
que a quantidade de medicamento que consegue passar atravs da barreira
hematoenceflica era insuficiente, com nveis entre 0,5% e 1,0%, ou de que sua
atividade farmacolgica no fosse to eficiente contra a formao beta-amiloide
em meio ao liquor cerebral.
Pontos-chave:
Alfa e Gama Secretase -> clivam a protena precursora amiloide (APP)
em pontos corretos que no produzem produtos neurotxicos.
Beta e Gama Secretase -> quando atuam juntas formam o peptdeo beta-
amiloide.
Perceba que a Gama Secretase produz tanto produtos neurotxicos
quanto no-neurotxicos. (A Beta secretase o grande problema, mas inibindo
a Gama-Secretase tambm poderamos, na teoria, reduzir a formao de
peptdeo beta amiloide).
Frmaco fracassou -> baixa penetrao na barreira hematoenceflica ou
efeitos reduzidos no fluido cerebral e espinal.

3. PARKINSON
a) Como age a L-Dopa? Por que o tratamento mais eficaz?
A Doena de Parkinson caracterizada pela degenerao dos neurnios
dopaminrgicos da substncia negra mesenceflica, que agem sobre neurnios
nos ncleos da base. Os ncleos da base facilitam movimentos voluntrios
atravs da inibio de movimentos indesejados; ou seja, bloqueiam os
movimentos que no devem ser feitos para que a ao seja executada de forma
satisfatria. No ncleo estriado, h dois receptores dopaminrgicos: D1 e D2. Os
receptores D1 so excitatrio e esto ativos na presena de dopamina. Por outro
lado, os receptores D2 so inibitrios e permanecem inativos em quantidades
adequadas do neurotransmissor. Na Doena de Parkinson, os receptores D2
tornam-se ativos pela insuficincia de dopamina. Com a via indireta (D2) ativada,
o corpo estriado inibe, por meio do Gaba, o globo plido externo, o que ir liberar
o ncleo subtalmico de sua inibio. O ncleo subtalmico ir, assim, fazer
sinapse glutamatrgica com o globo plido interno que, por fim, ir inibir o tlamo
e este no far sinapse com o crtex, impedindo o controle fino dos movimentos.
O frmaco L-Dopa o tratamento mais eficaz pois restaura os nveis adequados
de dopamina no sistema nervoso, impedindo que a via indireta seja ativada e o
tlamo seja bloqueado. O L-Dopa convertido em Dopamina dentro do prprio
sistema nervoso pela enzima Dopa-descarboxilase. O neurotransmissor no
diretamente administrado pois ele no capaz de ultrapassar a barreira
hematoenceflica.
b) O tratamento na fase inicial pode ser feito com anticolinrgicos (ex.:
trihexafenidil). Explique.
A ao da dopamina nos receptores D2 nos interneurnios colinrgicos diminui
a liberao de ACh atravs do disparo desse interneurnio e por inibir a entrada
de Ca +2 que permite a liberao da Ach (via indireta). Quando se reduz a
liberao de Ach na via indireta, os receptores D2 diminuem a excitabilidade
nesta via e complementam o efeito da excitabilidade na via direta. Com a
diminuio dos nveis de dopamina com a doena de Parkinson, h um excesso
na liberao de ACh e, consequentemente, a estimulao da via indireta,
dificultando o controle motor.
Os frmacos anticolinrgicos tem como mecanismo de ao o bloqueio dos
receptores muscarnicos (receptores metabotrpicos acoplados a protena G)
dos neurnios colinrgicos da via nigroestriatal, diminuindo a liberao excessiva
(anteriormente citada) de ACh e, com isso, resultando na melhora dos tremores
causados pela doena de Parkinson.

c) Explique duas das possveis causas de degenerao dopaminrgica na


DP.

A ideia prevalente no campo da Doena de Parkinson para a degenerao dos


neurnios dopaminrgicos a Hiptese Dopaminrgica, que defende que a
dopamina age como uma toxina natural, e que sua oxidao a 6-hidroxi-DA e
outros metablitos danificam mitocndrias dos neurnios da substncia negra.
Tal hiptese seria, entretanto, incongruente com o fato de se administrar L-Dopa
em pacientes parkinsonianos, tendo em vista que esta convertida a dopamina
no interior das clulas. Portanto, acredita-se que o on clcio tenha papel
fundamental no estabelecimento da Doena de Parkinson. Hipteses atuais
defendem que a sinuclena, componente principal dos Corpos de Lewy, seja
capaz de abrir poros inicos nas membranas celulares, induzindo o influxo de
Ca+2. O influxo contnuo do on clcio cria uma atividade metablica excessiva
nos neurnios do SNC, tornando-os vulnerveis a desregulaes mitocondriais
e consequentes danos mitocondriais secundrios que promovem a liberao de
Citocromo C no citoplasma, ativando o ciclo das caspases, que promove a
apoptose. Tal dano secundrio pode ser, por exemplo, o estresse oxidativo
causado pela oxidao da dopamina, que juntamente ao papel do on clcio, so
duas causas possveis da degenerao dopaminrgica da Doena de Parkinson.
d) Quais os principais aspectos genticos da doena?
As causas genticas do Parkinson no so ainda totalmente conhecidas, mas
alguns genes j foram identificados como facilitadores da doena.
A forma autossmica dominante se d principalmente pelas mutaes no gene
SNCA, o qual codifica a alfa-sinuclena. A alfa-sinuclena uma protena pr-
sinptica que modula a liberao de neurotransmissores (a dopamina, no caso
dos neurnios da substncia negra) e a reciclagem das vesculas. As mutaes
genticas do gene SNCA (3 j identificadas: A53T, A30P e E46K) aumentam a
tendncia de formao de agregados de alfa-sinuclena, formando os Corpo de
Lewy, principal marcador da Doena de Parkinson. A duplicao e triplicao de
partes de cromossomos que codificam o gene SNCA tambm causam uma
forma autossmica dominante da doena.
Mutaes no gene LRRK2 so a causa mais comum do Parkinson
monogentico. Essa anomalia causa a codificao de kinases ricas em leucina,
que causam problemas na sinalizao de rotas intracelulares.
As formas autossmicas recessivas da doena apresentam diversos genes j
identificados. Os principais so: PARK2 - sinaliza que protenas devem ser
degradadas, e sua disfuno causa uma degradao excessiva de dopamina.
BST1 - problemas na homeostase do clcio, que juntos a abertura excessiva de
poros de clcio pela alfa-sinuclena, leva ao estresse oxidativo das mitocndrias.
GBA e MAPT - facilitam o agregamento da alfa-sinuclena para a formao de
Corpos de Lewy.

e) Em pacientes refratrios, ao tratamento pode ser indicada neurocirurgia


especfica. Explique.
Alm das terapias medicamentosas para a Doena de Parkinson, existe tambm
a terapia cirrgica. Ela consiste na implantao de eletrodos em reas
especficas do crebro visando diminuir os sintomas da DP. conhecida pelo
nome de "Deep Brain Stimulation - DBS" e funciona basicamente como um
marcapasso que fornece estmulos eltricos para determinada parte do encfalo.
uma terapia que surge como alternativa para pacientes que no respondem
bem ao tratamento medicamentoso por j possurem certa resistncia a ele ou
ento por apresentarem muitos efeitos colaterais. Os eletrodos instalados nas
reas subcorticais permitem o controle externo dos tremores to caractersticos
da doena de Parkinson, melhorando a qualidade de vida dos pacientes que
fazem uso da DBS. Ajuda a diminuir tambm a rigidez e as contraes
musculares involuntrias da doena, por mecanismos ainda bastante discutidos
na comunidade cientfica. Geralmente a DBS atua estimulando o globo plido
interno ou o ncleo subtalmico.
f) O que so os Corpos de Lewy e qual o papel da alfa-sinuclena na
degenerao dopaminrgica?
Corpos de Lewy so agregados anormais de alfa-sinuclena (protofibrilas) no
corpo celular de neurnios, causados por mutaes genticas, principalmente
no gene LRRK2. Essas protofibrilas de alfa-sinuclena abrem canais de ons na
membrana plasmtica, permitindo uma maior entrada de clcio, o que causa
estresse oxidativo mitocondrial, principalmente em neurnios dopaminrgicos da
substncia negra, levando-os a morte e causando uma deficincia progressiva
de dopamina.
g) Pacientes com DP podem apresentar sintomas cognitivos e depressivos.
Comente.
Os sintomas de depresso e perda cognitiva chegam ao acometido pela doena
de Parkinson em estgios mais avanados da doena, quando ela j deixou de
afetar somente o mesencfalo (substncia negra) e se espalhou para outros
locais (como, por exemplo o neocrtex). Isso se explica pelo fato de que
inicialmente, os corpos de Lewy encontram-se mais condensados
numericamente nas reas mesenceflicas e, com a progresso da doena,
esses depsitos de alfa-sinuclena acabam chegando a reas corticais
responsveis pela cognio. Essa protena, que naturalmente encontrada nos
nossos encfalos, pode encontrar-se desordenada e, dessa forma, formar os
agregados (corpos de Lewy), que, por sua vez, acabam levando morte dos
neurnios das reas associativas do encfalo (causando a demncia da DP).
Alm disso, a depresso um sintoma tambm comum na doena de Parkinson.
Ela gerada basicamente por um desbalano dos neurotransmissores (como a
serotonina, por exemplo) gerado pelo desbalano inicial de dopamina (pela
morte dos neurnios dopaminrgicos da substncia negra pars compacta).

4. DEPRESSO
a) Quais os mecanismos de ao dos ISRS? Por que o efeito
comportamental pode demorar at 6 semanas para aparecer?
A Flouxetina, juntamente com a Sertralina e o Citalopram, chamada de ISRS,
que quer dizer Inibidores Seletivos da Recaptao de Serotonina. Esses
frmacos atuam na sinapse serotonrgica inibindo os Transportadores de
Serotonina (SERT), que so responsveis pela sua recaptao e se localizam
na membrana pr-sinptica. Eles representam pouca afinidade por receptores
de Histamina, Acetilcolina e Alfa-adrenergicos, por isso so chamados de
seletivos.
A Fluoxetina, entretanto, tem uma ao lenta no organismo pois precisa
estimular os neurnios a produzirem BDNF, que um fator neurotrfico que
induz plasticidade neuronal e neurognese (vale lembrar que na depresso os
nveis de BDNF esto baixos j que a grande quantidade de glicocorticoides
liberados no organismo inibem a sua sntese). Isso ocorre pois a serotonina atua
sobre o ncleo da clula estimulando a sntese de BDNF, para ele, ento, criar
novos brotos dendriticos e novas sinapses. O nico problemas que esse
processo demorado, em torno de 6 semanas para surgirem os efeitos.
Importante ressaltar que o BDNF, em si, tambm tem ao direta na regulao
emocional.
b) Qual a relao entre estresse e depresso?
O estresse crnico conduz a concentrao atipicamente altas de cortisol
circulante, o que causa uma perturbao dos receptores serotonrgicos.
A resposta do organismo a estmulos estressantes multifatorial, mas a
elevao dos nveis de cortisol uma das mais importantes. O estresse atua
sobre o hipocampo e o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA),
aumentando, neste ltimo, a secreo do cortisol. Se liberado em doses
espordicas, o cortisol um hormnio absolutamente vital sobrevivncia do
organismo, uma vez que coordena aes do esquema de luta ou fuga. Em
doses crnicas, todavia, a secreo de cortisol conduz a uma srie de quadros
no-fisiolgicos, como hiperglicemia, hipertenso e imunodeficincia.
Neste sentido, um dos seus efeitos cnicos a disfuno dos receptores de
serotonina, hormnio protagonista na regulao do humor, do sono, apetite e
outras funes biolgicas bsicas. Com efeito, uma das principais causas da
depresso a hipofuncionalidade da serotonina, quadro que pode ser causado
tanto por uma queda na sua produo (nos ncleos da rafe do tronco enceflico)
como por uma disfuno na sua recepo ps-sinptica. A maioria dos
medicamentos antidepressivos so justamente da classe ISRS (inibidores
seletivos da recaptao da serotonina), ajudando na permanncia prolongada
da serotonina na sinapse para garantir seus efeitos na manuteno da
homeostase.
c) Que resultado voc esperaria do Teste de Supresso da Dexametasona?
Explique.
O teste de supresso de dexametasona consiste na administrao de uma dose
desse glicocorticide, a fim de suprimir a liberao hipotalmica de
CRH(Hormnio Liberador de Corticotrofina), hipofisria de ACTH(Hormnio
adrenocorticotrpico) e,consequentemente, a secreo de cortisol pela glndula
adrenal atravs de um sistema feedback negativo que sinaliza a inibio. Em
pacientes depressivos pode no ocorrer esse mecanismo de supresso, visto
que h hipteses de uma falta desses receptores por causas genticas ou
neurodegenerativas que comprometem o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal e
sua sinalizao, sendo assim pode ocorrer uma liberao autnoma de cortisol
a despeito da administrao de dexametasona.(Resposta pelo grupo 5,
aceitando correes e melhorias pelo grupo 4 ou qualquer outro.)
d) Os inibidores da MAO tambm so antidepressivos. Qual seria ento
uma possvel causa da depresso?
Pelo fato de que as enzimas da MAO so destruidoras de monoaminas, as quais
esto envolvidas no processo de neurotransmisso nas vias da depresso -
como a Noradrenalina, Dopamina e Serotonina -, uma possvel hiperfuno das
enzimas MAO pode ser considerada um fator que poderia desencadear
episdios de depresso. Nesse sentido, ocorreria a falta de monoaminas
necessrias para realizar a neurotransmisso que desencadearia as respostas
que acarretariam a elevao do humor.
e) Como agem os antidepressivos atpicos? Em quais casos so
utilizados?
Todo antidepressivo que no seja ISRS, Tricclico ou inibidor da MAO
considerado atpico. O mecanismo de ao da maioria dos antidepressivos
atpicos funciona com a regulao, alm da serotonina, tambm da
NORADRENALINA no SNC. Reduzem a sensibilidade dos receptores
noradrenrgicos, o que leva a um efeito mais rpido. A indicao dos atpicos
geralmente feita quando os efeitos colaterais dos ISRS se manifestam com
muita fora, ou quando o tratamento no mostra efeito.
f) Qual a indicao para o uso de ECT na depresso? Discuta provveis
mecanismos.
A eletroconvulsoterapia (ECT), um tratamento extremamente eficaz e seguro
indicado para alguns tipos de depresso. O mtodo utilizado normalmente
quando as medicaes no surtem o efeito esperado ou quando h efeitos
colaterais exacerbados das mesmas. Alm disso, tal tratamento utilizado em
alguns casos de sintomas depressivos extremos, como: risco iminente de
suicdio, desnutrio que pe em risco a vida do paciente, sintomas catatnicos,
sintomas psicticos graves e, tambm, em alguns casos de mania,
esquizofrenia, epilepsias, psicoses funcionais e doena de Parkinson. O
mecanismo de funcionamento da ECT consiste em disparos eltricos rtmicos no
crebro; assim, ocorre um equilbrio entre os principais neurotransmissores
cerebrais, como a serotonina, dopamina, noradrenalina e glutamato, os quais
so responsveis pela propagao de impulsos nervosos e a manuteno da
sensao de bem-estar. Em sntese, como se a eletroconvulsoterapia
promovesse uma reorganizao cerebral de forma anloga a um restart em um
computador, o que permite que o crebro volte ao seu funcionamento normal
com todos os seus neurotransmissores em estado de equilbrio.
g) Comente o uso de sais de Ltio em pacientes com Mania e doena bipolar
O uso de sais de Ltio no tratamento de Mania e Transtorno Bipolar difundido
devido propriedade estabilizadora de humor que o on possui, alm de agir com
importncia na preveno do suicdio entre pacientes bipolares. Embora
descoberto ao acaso, acredita-se atualmente que o Ltio atue na Via do
Fosfoinositdeo, diminuindo a concentrao de inositol, molcula associada a
episdios de Mania e comprovadamente presente em maiores concentraes
nas plaquetas de pacientes em episdio de mania. Atualmente, proibida a
prescrio de ISRS para pacientes em quadros depressivos sem a conjunta
prescrio de Ltio, a fim de prevenir eventuais viradas manacas.

5. ESQUIZOFRENIA
a) Qual o mecanismo de ao dos frmacos antipsicticos?
O mecanismo de ao pelo bloqueio dos receptores dopamina D2 e
serotoninrgicos 5-HT2. O bloqueio dos receptores D especificamente na via
2

dopaminrgica mesolmbica reduz a hiperatividade em tal via, que considerada


a causadora dos sintomas positivos da psicose. O bloqueio simultneo de
receptores dopaminrgicos D e serotoninrgicos 5-HT2A. A serotonina (5-HT)
2

inibe a liberao de dopamina nos axnios terminais nas vrias vias


dopaminrgicas, mas o grau de controle difere de uma via para outra.
Ao dos antipsicticos atpicos na via nigroestriatal: Os antipsicticos
atpicos bloqueiam os receptores D e os receptores 5-HT2A aumentando a
2

liberao de dopamina na fenda sinptica, o que ir promover uma disputa entre


a dopamina extra e o antipsictico, reduzindo o bloqueio de receptores D para
2

70 a 80% o que suficiente para se ter eficcia antipsictica reduzindo a


manifestao dos sintomas extrapiramidais.
Ao dos antipsicticos atpicos na via mesocortical nesta via teremos
maior nmero de receptores 5-HT2A do que receptores D , sendo mais evidente
2

o aumento na liberao de dopamina, o que aumenta a disputa entre a dopamina


e o antipsictico pelos receptores D , aumentando a reverso do bloqueio D
2 2

Ao dos antipsicticos atpicos na via tuberoinfundibular A dopamina


inibe a secreo de prolactina ao atuar sofre receptores D , aumentando os
2

nveis de prolactina. J a serotonina aumenta a liberao de prolactina pela


estimulao de receptores 5-HT2A. Nos antipsicticos atpicos, o bloqueio
duplo, fato que diminui a hiperprolactinemia por bloqueio de D . A Clozapina,
2

atpico e bloqueia os receptores serotoninrgicos e alfa-adrenrgicos e a


Clorpromazina tpico tem ao sobre D2.

b) Comente os possveis efeitos colaterais de seu uso crnico em doses


elevadas.
Os antipsicticos, utilizados no tratamento da esquizofrenia, so divididos em
duas categorias principais: os tpicos e os atpicos. Os medicamentos tpicos, ou
clssicos, so aqueles que atuam nos sintomas positivos da esquizofrenia, como
alucinaes e delrios. O frmaco mais utilizado a Clorpromazina. Essa droga
atua sobre os receptores dopaminrgicos inibindo-os (o receptor D2
principalmente), e isso gera alguns dos principais efeitos colaterais de
medicamentos tpicos: o tremor e a rigidez (efeitos semelhantes aos sintomas da
doena de Parkinson); a Acatisia, que uma sensao de tenso interna que
dificulta o incio dos movimentos; a Discinesia Tardia, que so movimentos
involuntrios rpidos das extremidades. Outros efeitos adversos pelo uso crnico
so: sonolncia e ganho de peso (inibio dos receptores histaminrgicos);
diminuio de presso arterial e impotncia (inibio dos receptores
adrenrgicos); efeitos atropnicos (secura da boca, reteno urinria) e
constipao (inibio dos receptores colinrgicos).
Os antipsicticos atpicos, por outro lado, atuam nos sintomas negativos da
esquizofrenia, como isolamento e falta de iniciativa. Os principais atpicos so
Clozapina, Risperidona, Olanzepina, Sertindol e Haloperidol. Essas drogas
atuam nos receptores serotoningicos, nos receptores alfa-adrenrgicos ou
moderadamente nos receptores dopaminrgicos. Os medicamentos atpicos no
geral tem como efeitos colaterais mais comuns: sedao/sonolncia, tontura,
taquicardia, constipao, hipersalivao; outras reaes adversas mais graves
so: agranulocitose (diminuio da produo de glbulos brancos), convulses,
efeitos cardiovasculares e febre. O medicamento atpico mais utilizado a
Clozapina, que age bloqueando especialmente os receptores serotonrgicos e
alfa-adrenrgicos, poupando os receptores D2, o que se reflete na ausncia de
sintomas extrapiramidais.
c) O que nos ensinam os estudos genticos?
Algumas pesquisas no campo da esquizofrenia podem indicar que existe
tambm um fator gentico relacionado patologia. A probabilidade de uma
pessoa desenvolver esquizofrenia maior se houver histrico familiar: se um dos
pais for esquizofrnico, foi constatado que a prevalncia da doena nos filhos
de 12%; se ambos os pais forem, a taxa sobe para 40%. Estudos com gmeos
tambm trazem algumas informaes valiosas: a prevalncia da doena em
gmeos fraternos (geneticamente como quaisquer outros irmos) de 17%;
entre gmeos idnticos (teoricamente geneticamente iguais), contudo, de 48%.
Esses dados nos permitem inferir que existe um fator gentico relacionado
esquizofrenia, embora a doena no seja totalmente determinada por ele, mas
tambm muito influenciada por fatores ambientais, uma vez que a maioria dos
casos acontece na ausncia de qualquer histrico na famlia.
Um dos principais genes j identificados ao desenvolvimento da esquizofrenia
foi batizado de DISC1 (disrupted in schizophrenia). Ele induz a sntese da
protena de mesmo nome, e essa protena est relacionada a uma ampla de rede
de funes do desenvolvimento neurolgico: proliferao e migrao de
neurnios, axo- e dendrognese, e transporte e migrao de mitocndrias. Vale
observar que este gene tem relao com a esquizofrenia, mas disfunes nele
tambm esto relacionadas com predisposio do indivduo depresso e ao
transtorno bipolar tambm.
Apenas por curiosidade: li num artigo que esse um gene presente em todos
(ou pelo menos a maioria) dos mamferos superiores.
d) O PCP (fenciclidina) uma substncia de abuso que causa alucinaes.
Este fato pode ajudar a entender a esquizofrenia?
Sim, pois a fenciclidina, conhecida como p de anjo, anula quase que
completamente as ondas de baixa frequncia que sincronizam os circuitos
neuronais, promovendo assim uma desorganizao no circuito cerebral. Com o
uso de fenciclidina, pesquisadores puderam observar como surgem as
alucinaes e conseguiram reverter esse quadro atravs da administrao de
medicamentos antipsicticos como haloperidol e clozapina que controlaram
esses efeitos da droga. Alm disso, experimentos mostraram que o PCP atua
sobre o crtex pr-frontal, especialmente sobre os receptores ionotrpicos
do tipo NMDA, causando sua hipofuno e pelo mecanismo de feedback
aumento de glutamato na fenda sinptica com posterior hiperfuno dos
receptores no-NMDA (AMPA e Kainato). Tal situao seria responsvel
pelo aparecimento dos principais sintomas da esquizofrenia, positivos e
negativos.
e) Quais so as caractersticas que sugerem que a esquizofrenia uma
doena do desenvolvimento?
Podemos dizer que h dois tipos de evidncias ligadas compreenso da
esquizofrenia como uma doena do neurodesenvolvimento.
O primeiro tipo de evidncia se refere idade de manifestao dos sintomas
(age at onset): a grande maioria dos pacientes comea a apresentar os sinais
tpicos da esquizofrenia no perodo que compreende o final da adolescncia.
Trata-se de um perodo de maturao final do desenvolvimento do corpo como
um todo (sistema nervoso central includo), durante o qual insultos qumicos,
biogrficos ou ambientais podem desempenhar um papel determinante.
Isto nos leva ao segundo tipo de evidncia, que so os achados post mortem em
pacientes esquizofrnicos. Embora no haja um padro definido, muitos
pacientes esquizofrnicos apresentam pequenas variaes anatmicas
(atrofias) em diferentes regies enceflicas, sugerindo algum tipo disfuno
neurolgica. Isto particularmente relevante para a hiptese do
neurodesenvolvimento uma vez que em muitos pacientes tambm foram
constatadas diferentes concentraes ou expresses de protenas ligadas ao
neurodesenvolvimento, como a BDNF (brain-derived neurotrophic factor).
Somados, estes dois tipos de evidncias permitem construir um quadro de
interpretao da esquizofrenia como uma doena do neurodesenvolvimento.
f) Como a neuroepigentica pode contribuir para o entendimento da
esquizofrenia e seu tratamento?
Os mecanismos neuroepigenticos podem contribuir para o entendimento da
esquizofrenia porque analisam as vias de interao entre o genoma e o ambiente
e explicam em termos biolgicos o modo como se conjugam as influncias
oriundas do meio externo e a carga gentica dos indivduos gerando o fentipo
da doena. No campo neurocientfico, a noo de epigentica est atrelada s
noes de neurodesenvolvimento e plasticicidade cerebral. Processos anormais
de desenvolvimento do crebro, que tem incio anos antes do estabelecimento
da patologia propriamente dita, conduziriam a modificaes funcionais, como
dficits cognitivos, alteraes comportamentais, dificuldades de aprendizagem,
entre outros, que contribuem para o aumento da vulnerabilidade doena e
indicam a possibilidade de seu aparecimento futuro.
Estudos tentam entender como a clula neuronal pode ter dois mecanismos
aparentemente opostos: a capacidade de manter modificaes estveis (a
memria celular) e a capacidade de exibir modificaes de curto prazo (a
plasticidade neuronal). Espera-se compreender com o uso da neuroepigentica
como ocorre a interao entre os fatores ambientais e a disposio gentica dos
mecanismos moleculares de funcionamento do crebro e as variaes
probabilsticas e individualizadas para a formao patolgica. Dessa forma, o
modelo epigentico oferece uma explicao geral para a construo gradativa
da vulnerabilidade, que tem incio com a exposio a fatores ambientais
prejudiciais em perodos precoces do desenvolvimento, passa pela modificao
da expresso gentica em funo desta exposio, e chega a alteraes na
fisiologia celular e no funcionamento do organismo que conferem risco
aumentado para a formao da doena.
O entendimento dos transtornos mentais como transtornos do
neurodesenvolvimento vem sendo valorizado como forma de explicar o carter
crnico e progressivo das patologias mentais buscando os meios de conexo
entre os acontecimentos experimentados na infncia e adolescncia e a
patologia adulta, em consonncia com os resultados de estudos
epidemiolgicos.
A vulnerabilidade aos transtornos psiquitricos surge a partir da exposio a
fatores ambientais durante perodos crticos de desenvolvimento do crebro. A
hiptese epigentica surge aqui como principal aposta dos pesquisadores para
explicar como os efeitos ambientais alteram o desenvolvimento e imprimem
marcas qumicas no crebro, influenciando a sade individual. As mudanas
epigenticas oferecem um mecanismo por meio do qual as experincias
precoces poderiam ser integradas ao genoma para programar as respostas
hormonais e comportamentais do adulto.
O primeiro estudo neurocientfico a apresentar evidncia de modificaes
epigenticas no crebro resultantes de variaes nos cuidados maternos foi
publicado na Nature Neuroscience em 2004. A pesquisa de Weaver et al. , 37

realizada com roedores, mostrou que o aumento dos cuidados maternos na


primeira semana de vida - no caso, amamentar, lamber e carregar o filhote -
produziu alteraes na metilao do DNA no hipocampo dos descendentes.
Essas alteraes resultaram em respostas diferenciadas ao estresse e se
mostraram estveis ao longo do desenvolvimento, influenciando os padres
comportamentais exibidos posteriormente. Alm disso, os filhotes das roedoras
pouco "cuidadosas", ao serem separados da me biolgica e criados por outra
efetivamente "cuidadosa", exibiram transformaes biolgicas ajustadas ao
padro de cuidados da me adotiva, transformaes estas que se mantiveram
estveis ao longo da vida adulta.
Ainda que a neuroplasticidade se mantenha ao longo da vida, cada regio
do crebro tem janelas crticas de desenvolvimento que ocorrem em momentos
especficos. Essa especificidade considerada estratgica para os
pesquisadores, uma vez que a compreenso mais detalhada dos fenmenos
nela envolvidos poderia dar ensejo a intervenes precoces, preventivas ou
estimular o desenvolvimento de instrumentos de diagnstico e terapias mais
eficazes.

g) Comente a hiptese de disfuno mitocondrial na esquizofrenia.


As mitocndrias tm caractersticas diferenciadas quando localizadas em
neurnios, pois variam de posio e de densidade ao longo de seu tempo de
vida. Alm de ser o centro metablico dos organismos, as mitocndrias tambm
realizam axognese e, por isso, quaisquer alteraes em sua atividade ou seu
trnsito ao longo do corpo neuronal pode gerar impacto na diferenciao e na
maturao neuronal. Estudos recentes mostraram que essas perturbaes no
funcionamento das mitocndrias podem gerar uma srie de inflamaes, pois
alteram a diferenciao, a maturao hormonal e a plasticidade cerebral, alm
de influenciar na produo intensa de citocinas e na morte celular por apoptose.
Sabe-se que situaes imuno-inflamatrias na dinmica cerebral tem influncia
direta na origem da esquizofrenia. Dficit mitocondrial, balano redox alterado e
inflamaes brandas crnicas so evidentes na esquizofrenia. Outras situaes
afetam a ao mitocondrial, causando inflamaes cerebrais. Uma delas a
mutao que altera a enzima hexoquinase 1 e causa o seu desprendimento da
protena canal-dependente da membrana externa da mitocndria, o que gera
escassez de ATP aerbio e excesso de lactato. Outra alterao acontece no
gene DISC1, que tambm gera deficincia no seu funcionamento.

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