Informaii generale i recomandri pentru efectuarea PlGF
Preeclampsia este o complicaie obstetrical caracterizat prin hipertensiune arterial de novo i
proteinurie ( 300 mg proteine/urina din 24 ore sau raport proteine/creatinin urinar 0.3) aprute dup sptmna 20 de sarcin. Este considerat grav dac tensiunea arterial i proteinuria sunt semnificativ ridicate sau apar semne de deteriorare organic (inclusiv restricie de cretere a ftului). Preeclampsia apare la 2-8% din sarcini i conduce la o morbiditate i mortalitate matern i fetal semnificative. Manifestrile clinice pot varia de la forme uoare la forme severe, culminnd cu sindromul HELLP (hemoliz, creterea enzimelor hepatice i trombocitopenie). n majoritatea cazurilor, preeclampsia apare la femeile aflate la prima sarcin. n plus, unele afeciuni medicale asociaz un risc mai mare de preeclampsie, precum HTA, diabetul zaharat i bolile renale. Preeclampsia se poate dezvolta dup sptmna 20 de sarcin i pn la 48 h postpartum; cel mai frecvent este ns diagnosticat dup 34 sptmni de gestaie. Boala declanat timpuriu (< 34 sptmni) este nsoit de un risc perinatal i complicaii materne mai mari1;2. Dei mecanismul patogenic al preeclampsiei nu este complet elucidat, se consider c manifestrile clinice ale bolii sunt rezultatul rspunsului matern la placentaia anormal. Mai muli factori imunologici i genetici sunt implicai precoce n sarcin, alturi de ischemia placentei, stresul oxidativ i ali factori ce conduc la anomalii vasculare, disfuncia celulelor trofoblastice, implantarea anormal a placentei i rezistena crescut la nivelul arterelor uterine. Hipoperfuzia placentei i stresul oxidativ local vor genera compui polipeptidici activi ce vor ajunge n circulaia matern i vor produce un spasm al arterelor sistemice mici, cu ischemia organelor int3. Cercetrile din ultima decad s-au axat pe identificarea gravidelor ce prezint un risc crescut de a dezvolta preeclampsie, cu scopul unei monitorizri mai intensive i al unei intervenii farmacologice intite. Cu toate acestea, prin abordarea tradiional a screening-ului preeclampsiei pe baza caracteristicilor demografice materne i a istoricului medical pot fi detectate doar 35% din toate cazurile de preeclampsie i 40% din cazurile de preeclampsie cu debut precoce, la o rat de rezultate fals pozitive de 10%. Avnd n vedere aceste limitri, identificarea unor biomarkeri de preeclampsie ct mai timpuriu n sarcin ar permite o stratificarea mai bun a gravidelor n funcie de risc, ceea ce ar duce n final la reducerea complicaiilor i a mortalitii4;5. Studii recente au atribuit un roluri biologice importante n dezvoltarea timpurie a vaselor placentei i invazia trofoblastului factorilor proangiogenici derivai din placent6. Dintre acetia se remarc PlGF (engl. placental growth factor factorul de cretere placentar), membru al familiei VEGF (engl. vascular endothelial growth factor factorul de cretere a endoteliului vascular) ce include de asemenea VEGF- A (VEGF), VEGF-B, VEGF-C i VEGF-D. Spre deosebire de VEGF care interacioneaz att cu receptorul VEGFR-1 (denumit i FLT1, engl.fms-like tyrosine kinase-1) ct i cu receptorul VEGFR-2 (denumit i Flk1/KDR, engl. fetal liver kinase), PlGF se leag doar de FLT1 i sFLT1, acesta din urm fiind forma solubil natural a receptorului, cruia i lipsesc domeniile transmembranar i intracelular. PlGF prezint efecte biologice complexe, activitatea proangiogenic manifestndu-se prin creterea proliferrii, migrrii i supravieuirii celulelor endoteliale. Iniial, s-a considerat c PlGF promoveaz angiogeneza indirect prin deplasarea VEGF de pe FLT1 i legarea acestuia la receptorul mai potent VEFGR-2. Datele experimentale sugereaz ns existena unor mecanisme adiionale. Astfel, PlGF crete expresia factorilor angiogenici VEGF, FGF2 (engl. basic fibroblast growth factor, factorul bazic de cretere a fibroblastelor), PDGFB (engl. platelet-derived growth factor , factorul de cretere derivat din plachete) i MMPs (engl. matrix metalloproteinases, metaloproteinaze matriceale). Mai mult, activarea FLT1 de ctre PlGF induce o comunicare intermolecular FLT1:VEGFR-2 ce amplific semnalizarea VEGF/VEGFR-2, indicnd faptul c celulele endoteliale ar fi capabile s-i accentueze responsivitatea fa de VEGF prin eliberarea de PlGF7. n sarcina normal concentraiile serice de PlGF, sintetizat de sinciiotrofoblast, cresc n primele dou trimestre, atingnd un maxim n sptmnile 26-30 i scad pe msur ce sarcina se apropie de termen, acest factor asigurnd funcionarea adecvat a placentei8. Mai grupuri de cercettori au artat c nivelurile serice de PlGF au inregistrat scderi semnificative comparativ cu lotul martor la femeile care au dezvoltat ulterior preeclampsie, reducerile fiind i mai mari n cazul preeclampsiei severe9;10;11;12. Recent, a fost dezvoltat un algoritm de screening pentru predicia precoce a preeclampsiei (n trimestrul I de sarcin: 11-13 sptmni) ce utilizeaz teorema lui Bayes pentru a combina riscul a priori, derivat din caracteristicile demografice materne i istoricul medical, cu rezultatele msurrii unor parametrii biofizici i biochimici: indicele de pulsatilitate al arterelor uterine, presiunea arterial medie, nivelurile serice PlGF i ale proteinei plasmatice A asociat sarcinii (PAPP-A) exprimate ca multiplii de median (MoMs). n sarcinile ce dezvolt preeclampsie se nregistreaz valori crescute ale indicelui de pulsatilitate al arterelor uterine i presiunii arteriale medii, n timp ce valorile MoM pentru PlGF i PAPP- A sunt sczute. Devierile tutoror celor 4 parametrii sunt mai mari n preeclampsia cu debut precoce. Acest algoritm poate permite predicia a 75% din cazurile de preeclampsie precoce i 47% din cazurile de preeclampsie cu debut tardiv la o rat a rezultatelor fals-pozitive de 10%. Concluzia autorilor este c prin combinarea factorilor materni cu msurarea biomarkerilor se obine o rat de detecie a preeclampsiei superioar celei furnizate de screening-ul bazat doar pe factorii materni5. Pentru PlGF au mai fost propuse i alte aplicaii clinice: predicia morii fetale in utero n sptmnile 19-24 de sarcin: valorile MoM pentru PlGF mpreun cu factorii materni, indicele de pulsatilitate al arterelor uterine i scorurile Z ale biometriei fetale pot permite predicia a 58% din toate cazurile de moarte fetal in utero i 84% din cazurile datorate placentatiei imperfecte la o rat a rezultatelor fals-pozitive de 10%13; predicia morii fetale in utero n sptmnile 11-13 de sarcin: valorile MoM pentru PlGF mpreun cu factorii materni, indicele de pulsatilitate al arterelor uterine i indicele de pulsatilitate pentru vene al ductului venos fetal pot permite predicia a 42% din toate cazurile de moarte fetal in utero i 61% din cazurile datorate placentatiei imperfecte la o rat a rezultatelor fals-pozitive de 10%14.