Sunteți pe pagina 1din 86

CURS

• SISTEMUL COMPLEMENT
• REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE
• BOLILE AUTOIMUNE
Sistemul Complement

• Ce este sistemul complement?

• Care este rolul sistemului


Complement in cadrul raspunsului
imun?
Sistemul Complement
Sistemul Complement
Sistemul Complement
• Indicatii ale testarii:
• Unitati:g/l sau mg/l • Suspiciunea de LES (C3,C4)
• Valori normale: • Suspiciunea de deficit imun
al C (C3,C4, C hemolitic)
- C3: 0,68-1,80 g/l • Suspiciunea de AE (C2,C4,
- C4: 0,18-0,60 g/l C1INH – activitate si
functional)
• Monitorizarea LES si a bolilor
prin complexe imune (boala
serului)
Sistemul Complement
• Interpretare:
- Deficitul imun al C este frecvent intalnit (in special
C2 si C4) predispune la infectii recurente cu
neisseria, infectii bacteriene (C3def.) si la boli prin
complexe imune (“lupus-like”)
- Evaluarea C3 – valoroasa in monitorizarea LES
- ↓ C4 (intercritic), C2 (in context acut) – def C1-INH
• !C3 si C4 sunt proteine de faza acuta (pot exprima
valori normale chiar si in afectiunile ce evolueaza
cu un consum rapid de C)
Angioedemul ereditar
C1-INH

• Indicatiile testarii:
• De electie la pacientii de orice varsta, cu
angioedem izolat, neinsotit de urticarie

• !Testul screening pt AE = C4
C1-INH interpretare
• C1-INH = proteina “control” a caii clasice de
activare a C
• Deficitul C1-INH cauzeaza AE
• Angioedemul ereditar:
• AE tipul I (cel mai frecvent, 80%): absenta C1-
INH immunochimic
• AE tipul II (rar): C1-INH prezent si nefunctional
(mutatii punctiforme la nivelul situsului enzimativ);
valori normale/elevate ale C1-INH
• Transmitere AD
Cauze rare ale deficitului imun
dobandit de C1-INH
• LES
• Mielom
• Limfoame
• Boli limfoproliferative
• Neoplazii
Afectiunile autoimune
GENERALITATI
• Caracteristica esentiala a sistemului imun
este de a face distinctia dintre “self” si
“nonself”

• Printre populatiile de celule care mediaza


aceasta discriminare, rolul major le revine
limfocitelor T care recunosc peptidele
antigenice in asociere cu MHC (complexul
major de histocompatibiliate)
MHC(complexul major de
histocompatibiliate)
• MHC cls. I- pe suprafata tuturor celulelor
nucleate din organism, prezinta epitopii
rezultati din fragmentarea antigenelor
exogene limfocitelor Tc

• MCH cls. II- pe suprafata celulelor


prezentatoare de antigen (APC): monocit,
macrofag, limfocit B, celule dendritice
prezinta epitopii rezultati din
fragmentarea antigenelor exogene
limfocitelor Th
Limfocitele T

reactioneaza la:
• Peptidele straine asociate cu MHC
propriu
• ! Nu la peptidele proprii asociate cu
MHC propriu, caz in care se produce
o blocare functionala a sistemului
imun- toleranta, anergie
Boli autoimune
• Autoimunitatea: reactie imuna dirijata
impotriva antigenelor proprii

• Boli autoimune: reactia autoimuna


provoaca leziuni ale tesuturilor

• Auto-anticorpi (Auto-Ab): Ab impotriva


propriilor Ag (de regula IgG sau IgM)
Reactia autoimuna

• Naturala – pana la un anumit grad


• Realizabila pentru a indeparta auto-Ag
nedorite (“imbatrinite”, “ineficiente”,
“alterate”), sau a reduce raspunsul imun
in exces
• Ly T, prin prezentare cuplata cu MHC
stimularea ly B secretie de Auto-Ab
Toleranta imuna

• Duce la deletia sau inactivarea ly T


autoreactive
1. Toleranta centrala: cel T si B imature
devin tolerante fata de Ag proprii –
deletie clonala (are loc in cursul
maturarii timice, de regula ireversibila,
duce la selectie pozitiva, respectiv
negativa)
Toleranta imuna

• Duce la deletia sau inactivarea ly T


autoreactive

2. Toleranta periferica: are loc in


organele limfoide secundare (Anergia
clonala) – ly li se inhiba functiile de
proliferare, secretie prin lipsa costimulilor
Toleranta imuna

• Duce la deletia sau inactivarea ly T


autoreactive

3. Activarea unor mecanisme


supresoare: cel Ts (supreseaza cel
citotoxice, moartea cel autoreactive)
Ipoteze ale autoimunitatii

• Teoria Ag sechestrat (in sistemul


nervos, cristalin, tiroida, spermatozoizii,
bila)
• Teoria clonei interzise (o eroare in
deletia ly autoreactive in cursul vietii
fetale). Clone interzise pot aparea si prin
mutatii somatice (care in mod normal sunt
eliminate)
Figure 13-13 part 1 of 2
Figure 13-13 part 2 of 2
Ipotezele autoimunitatii

• Teoria anergiei clonale: derivata din


teoria clonei interzise, clonele care
intalnesc Ag self nu sunt eliminate, doar
supresate (raspunsul apare la doze mari
de Ag, sau la mentinerea lui pe perioade
lungi)
Ipotezele autoimunitatii

• Teoria deficitului imunologic: exista


inhibitia functionala a cel supresoare, care
nu mai blocheaza fenomenele
autoagresive
Recunoasterea Imuna

• Specificitate mare de organ

• Fara specificitate de organ (reactii


sistemice)
Auto-Ab

• Anti-molecule Complexe imune (CI)


depoziteaza in vase, glomeruli
(colagenoze; SLE)
• Anti-cel (Ag din membrane)
citotoxicitate (activarea C’) sau mediata
celulara (CCAD) sau fagocitoza
• Anti-receptor celular stimularea
functiei sau neutralizarea receptor
(miastenie, hipertiroidism)
Autoanticorpii

• Sute de autoAc raportati


• Nu toti au valoare clinica (sens. si specif.
scazute – ex. Factorul reumatoid)
• ! Intotdeauna se interpreteaza in context
clinic
Autoanticorpii
• Izotipuri:
• Orice clasa
• Majoritatea sunt IgG
• IgM (sunt in general nesemnificativi, cu
exceptia titrului persistent crescut)
• IgA (rar, ex. IgA anti-endomisium – utili in
dg bolii celiace)
• Autoanticorpii apar frecvent in:
• Infectii virale (EBV, HIV, adenovirusuri)
• Infectii bacteriene acute/cronice
• Dispar in general dupa aprox. 6 luni
• in general lipsiti de relevanta clinica
• Medicamentele pot induce sinteza de autoAc
(ce pot media anumite afectiuni, persista
dupa excluderea medicamentului din schema
terapeutica)
• ANA (anti-histone) – procainamida,
hidralazina, minociclina, IECA,
clorpromazina,..
Limfocite T autoreactive

• Demonstrat in encefalita experimentala


murina

• Cel NK – de regula suprimate (se pierde


rolul lor reglator, de diminuare a
raspunsului imun)
Factori favorizanti

• Factori genetici:

HLA-B27 cu spondilartrita anchilozanta

- in alte afectiuni, importanta factorilor


genetici este mai redusa
Asocierea boli autoimune si HLA
Boala Autoimuna Gena HLA Risc

Spondilartrita anchilozanta B27 87,4%


Sindromul Reiter B27 37%
Sd. Goodpasture DR2 15,9%
SLE DR3 15
Diabet zaharat juvenil DR3/DR4 25%
Scleroza in placi DR2 5%
Boala Basedow DR3 3,7%
Tiroidita Hashimoto DR3 3,2%
Miastenia gravis DR3 2,5%
Artrita reumatoida DR4 4%
Psoriazis vulgar DR4 14%
Factori favorizanti

• Varsta: frecvent la varstnici, dar


colagenozele mai ales la tineri (SLE, AR)

• Sex: femei (SLE – raportul F/B = 10/1; B.


Basedow: 7/1; spondilita – mai ales la
barbati)
Factori favorizanti

• Infectii (“mimetism antigenic”) :


virale (vi: Epstein-Barr, Cocksakie;
microbi: mycoplasma, Klebsiella, Borrelia
burgdorferi etc)

• Medicamente: procainamida, hidralazina


(fen lupus-like)
LUPUS ERITEMATOS
SISTEMIC
Definitie

• Afectiune cu etiologie necunoscuta,


in care tesuturile sunt lezate prin
Autoanticorpi si Complexe Imune
Epidemiologie
• 90% sunt Femei, virsta 20-30 ani

• Mai frecventa la populatia neagra, urmata


de hispanici, asiatici

• Prevalenta 15-50/100.000 (SUA)


Fiziopatologie

• Lez. Induse de AutoAb, CI

1. Hiperactivitatea limfocite T, B
2. Indusa genetic
3. Mediul: virusuri, bact, medicamente
Fiziopatologie
Indusa genetic:

- mai frecvent la monozigoti (25 - 58%) fata dizigoti


(0-6%)
- mai frecvent in familiile cu un bolnav
- mai frecvent la cei cu defect sau deletia alele clasei
III C4AQO (40-50% dintre pts)
- mai frevcent la homozigotii cu defecte ale C’ (C1q,
C2, C4) (< 5% dintre pts)
- haplotipul B8.DR3.DQw2.C4AQO predispuse la SLE
in populatia nord Europeana

• Predispozitie genetica pentru lupus indus


medicamentos: dependenta de acetilarea
medicamentului
Fiziopatologie
Factori de mediu:
- UV-B si mai rar UV-A (70% dintre pts sunt
fotosensibili)
- Substante Chimice (hidralazina, isoniazida,
clorpromazina, D-penicilamina, practolol,
metildopa, quinidina, IFN-, hidantoina,
etosuximide, contraceptive orale)
- Infectii virale/retrovirale 
- Hormonii sexuali (la femei, in perioada
procreativa)
Forme clinice
• Lupus eritematos sistemic

• Lupus eritematos discoid – lez.


cutanate desfigurante (atrofie centrala
cutanata) – 20%

• Lupus eritematos subacut – lez.


cutanate de tip vasculitic
Simptome

Debut
• Un organ (ulterior multisistemice)

• Multisistemice (mai frecvent: oboseala,


stare de rau, febra, anorexie, scadere in
greutate)

Severitatea: usoara severa


Simptome
• Musculare, articulare, osoase:
- mialgii, artralgii (maj. pts):
 artrita intermitenta mai ales simetrica :
interfalangiene proximale, metacarpo-
falangiene, carpiene, genunchi etc
 tenosinovite
 miopatii inflamatorii (sau secundare trat:
hipopotasemiei, corticoterapiei,
hidroxiclorochinei etc)
 Necroze ischemice la niv. osos: sold,
genunchi, umar (post-corticoterapie)
Simptome
• Cutanate si mucoase:
- Rash fotosensibil “fluture” nivelul obrajilor
- Fara cicatrici (numai in lupusul discoid)
- Teleangectazii
- Calvitie (tranzitorie, definitiva in leziunile de
lupus discoid)
- Rar: urticarie, bule, eritem multiform, lichen plan,
paniculita (= lupus profund)
- Leziuni de tip vasculitic (SLE sistemic, discoid,
lupus cutanat subacut): purpura, noduli
subcutanati, infarcte la nivelul unghiilor, ulcere,
urticarie vasculitica, paniculita, gangrena
degetelor
- Mucoase: Ulcere la nivelul mucoasei bucale,
nazale
Simptome

•Renale:
- ½ pts dezv. Glomerulonefrita (maj. pts au
depozite de Ig in glomeruli)
- Manifestata ca o g-n focala, pana la
scleroza renala
- Precoce asimptomatice sau edem nefrotic
- Hematurie, cilindrurie, proteinurie, pana la
Insuficienta renala
Simptome

• Neurologice:
- orice zona: meningita, maduva spinarii, nervi
centrali si periferici
- Asociat lezarii altor organe
- Tulburari cognitive usoare (cel mai frecvent),
cefalee (tip migrena sau nespecifica), contracturi
- Rar: psihoza, stari confuzionale acute, tulburari
de demielinizare, tulb cerebr—vasculare, menigita
aseptica, mielopatie, mono-polineuropatie,
polineuropatie acuta demielinizanta (Guillan-
Barré), hemoragie subarahnoidiana, depresie,
anxietate
Simptome

• Vasculare:
- tromboze in orice vase (Ab anti
fosfolipide: anticoagulant (LA),
anticardiolipina favorizeaza coagularea
fara vasculita)
- Vasculita
- Emboli cerebrali (din endocardita Libman-
Sacks)
- Lez. Vasculare cerebrale si prin CIC si
hiperlipidemie (indusa de terapia cu
corticoterapie) – in afectiunea cronica
Simptome

• Hematologice:
- Anemie – cronica la majoritatea pts
- hemolitica – rar la cei cu
Test Coombs +
- Leucopenie (limfopenie)
- Trombocitopenie (rar cu purpura)
- Rar Ab anti-factori coagulare (VIII, IX)
singerari
Simptome

• Cardiopulmonare:
- Pericardita
- Miocardita – tulb. ritm
- Endocardita (Libman-Sacks)
- Pleurita – pleurezie
- Lez. Pulm: cel mai frecvent Infectii, dar si
Pneumonita lupica, Fibroza pulm,
Hipertensiune pulm (rar), Hemoragie
intraalveolara masiva (rar), Sd. Detresei
respiratorii (rar)
Simptome
• Gastrointestinale:
- Greata, diaree, disconfort abd
- Peritonita
- Vasculita niv. Int
- Pseudoobstructie int
- Lez. similare sclerodermiei (tulb.
motilitate)
- Pancreatita acuta (prin boala, terapia cu
corticoizi sau azatioprina)
- Cresterea transaminazelor (fara lez.
hepatice semnificative)
Simptome
• Oculare:
- Vasculita retiniana - orbire

- Conjunctivita

- Episclerita,
- Nevrita nn optic

- Sd. sicca
Investigatii

• Ab anti nucleari (ANA): + la > 95%


(sunt + si la normal, alte boli imune,
infectii vi, infectii cr, medicamente). ANA
neg. nu exclude, dar putin probabil

• Ab anti –ADN dublu catenar (Ab anti –


dsDNA) si anti Sm - +
Investigatii
• C’ scazut (semn de activitate a bolii)
• Anemie (normocroma, normocitara, uneori
hemolitica), leucopenie, limfopenie,
trombocitopenie
• VSH – corelat cu activitatea bolii (uneori)
• Proteinurie, hematurie, creatinina serica poate 
(investigarea renala obligatorie periodic la pts)
Autoanticorpi
Incidenta Ag Importanta clinica
Antinucleari 98% nucleu diagnostici
Anti-ADN 70% ADN Spf, lez. renale,
(ds) index activit.

Anti-Sm 30% Prot. spf


cuplate la
ARN nucl.
Anti-RNP 30% Prot. In sd. Overlap cu
Legate de SLE, polimiozita,
U1ARN sclerodermie, b.
mixta tes. conj.
Ar proteja de lez.
renale
Autoanticorpi
Incidenta Ag Importanta clinica
Anti-Ro 30% Prot. Sd. Sjögren, lupus
(SS-A) Cuplate la subacut cut.,
deficitele de C’, lupus
y1-y5 ARN
cu ANA- neg, lupus
neonatal,
Lez. renale
Anti-La 10% Fosfopro- Asociat cu Anti-Ro
teina totdeauna
(SS-B)
Sd. Sjögren
Rar nefrita
Anti- 70% Histone SLE indus
histone medicamentos
Autoanticorpi
Incidenta Ag Importanta clinica
Anti- 50% Fosfolipide 3 tipuri: lupus-
Fosfolipid Anticoagulant (LA)
Anticardiolipin (aCL)
Fals + sifilis (BFP)
Anti- 60% Eritocite Hemoliza (nu la toti)
eritrocit
Anti- 30% Suprafata si Trombocitopenie
trombocite citoplasma (15%)
Tr
Anti- 70% Supraf. Ly. Leucopenie, anomalii
limfocite ly T
Autoanticorpi

Incidenta Ag Importanta
clinica
Anti- 60% Suprafata Lez. difuza a SNC la
neuronali neuroni si a titruri mari
ly
Anti- 20% Prot. P Lez. SNC, psihoza,
ribosomali P ribosomala depresie
Diagnostic
• Criterii diagnostic ARA (1997):
4 criterii (dg. + 98% spf si 97% sensib.)
1. Rash obrajilor
2. Rash discoid
3. Fotosensibilitate
4. Ulcere orale
5. Artrita
6. Serozita
7. Afectare renala
8. Afectare neurologica
9. Anomalii hematologice
10. Anomalii imunologice
11. Anticorpi antinucleari
Evolutie

• Spre remisie – rar

• 25% au SLE usor - fara risc vital

• ciclica (perioade de activare si remisie)


Tratament
• Nu exista un tratament curativ
• Forme usoare:
• preferabil fara corticosteroizi
• NSAD -
• COX-2 inhibitori
• Antimalarice: hidroxiclorochin (400 mg/zi)
• Creme solare
• Topic sau intralezional: cortico, quinacrina,
retinoizi, dapsona
• la cel indus medicamentos – oprirea
medicament (rar cura scurta de corticoizi)
Tratament
• Forme severe (renale, neurologie etc):
• Corticosteroizi:
- 1-2 mg/kg/zi (la debut in 2-3 doze, la
8-12 ore; eventual puls terapie cu
metilprednisolon 1000 mg/zi iv, citeva zile)
- si ulterior matinal, in zile alternative cu
corticoizi cu durata scurta: prednison,
prednisolon, metilprednisolon cu doze de
intretinere: cea mai mica fara simptome
Tratament

• Forme severe (renale, neurologie etc):


Reducerea efectelor sec. ale corticoiziilor:
• vaccinare
• supliment Vit D, Calciu, Calcitonina,
Bifosfonati
• asocierea cu alte terapii
Tratament
• Forme severe (renale, neurologie etc):
• Agenti citotoxici (imunosupresive):
Azatioprina 2-3 mg/kg/zi p.o., Clorambucil,
Ciclofosfamida 10 -15 mg/kg/zi iv la 4 sapt si 1,5-
2,5 mg/kg/zi p.o., Metotrexat 5-20 mg/zi, o
data/sapt, p.o. sau s.c.
• reduc doza necesara de corticoizi: dubla, tripla
asociere (ciclofosfamida + azatioprina)
• mai ales in formele renale (cortico + ciclofosfamida
iv - cel mai eficient, cel mai toxic)
• se incearca reducerea dozelor cind boala este
controlata, pina la suprimarea lor
Tratament

• Forme severe (renale, neurologie etc):


• Anticoagulante (warfarina)
• Ig iv
• plasmafereza (asociata cu citotoxice)
• ciclosporina
Prognostic
• Prognostic bun la cei cu lupus indus medicamentos
(medicamentele se pot administra la cei cu lupus
idiopatic)
• Remisie (frecvent tranzitorie) – la 20%
• Supravietuirea la 2 ani: 90-95%
• la 5 ani: 71-80%
• la 10 ani: 63-75%
• Prognostic sever ; lez. renala (mortalitate 50% la 10
ani), lez. SNC
• Prognostic mai rezervat la cei cu valori mici ale C’,
trombocitopenie
• Deces prin: boala activa, infectii in prima decada si prin
tromboembolii in a doua decada
Poliartrita reumatoidă
• boală inflamatorie cronică, sistemică, ce
afectează în primul rând articulaţiile, dar şi
alte organe: piele, cord, plămân.
• sinovită iniţial exudativă, ulterior
proliferativă, nesupurativă, cu localizare
periferică, simetrică şi care în timp duce la
distrucţia cartilajului articular sau chiar la
anchiloză .
Poliartrita reumatoidă
afectare articulara
 artrita simetrica de tip inflamator-
articulatii mici-:
• durere
• tumefactie
• sensibilitate la atingere
• redoare generalizata (matinala)
• impotenta functionala pana la anchiloza
Explorari
• FR > 1/80 (nu are
sensibilitate mare), stabileste
prognosticul
• Rdg. maini bilateral-
ingustarea spatiului articular,
eroziuni, osteoporoza
juxtaarticulara, contur
complet deformat
• Biopsia sinoviala
• Lichidul articular- nr crescut
de PMN
Criterii de diagnostic (ACR)- minim 4
• Redoare matinala >1h, >6 sapt
• Tumefiere >3artic, >6 sapt
• Tumefiere artic. carpiene, metacarpiene,
interfalangiene prox >6 sapt
• Tumefiere artic. simetrica
• Modificari radiologice tipice (osteoporoza,
eroziuni)
• Nodulii reumatoizi
• FR
Factorul Reumatoid
• autoAc circulanti – tinta antigenica Fc IgG RFs ar
• Formeaza complexe imune ce activeaza complementul si
induc inflamatie – sinovita cronica
Factorul reumatoid

• Aprox 70% x AR = seropozitivi ; titrul pozitiv poate


preceda debutul clinic
• Formele seronegative tind sa asocieze o evolutie clinica
usoara
• ! FR nu este test diagnostic, absenta nu exclude boala
Anti-CCP
– diagnostic precoce de boala, inaintea
debutului clinic
- indica progresia si severitatea afectarii
articulare
ANA pozitiv
• Systemic lupus erythematosus 95
• Systemic sclerosis 70
• Sjögren’s syndrome 80
• Polymyositis and dermatomyositis 40
• Rheumatoid arthritis 30
• Other diseases
• Autoimmune hepatitis 100
• Drug-induced lupus > 95
• Myasthenia gravis 50
• Diabetes mellitus 25
• Infectious mononucleosis 5–10
• Normal population 8
Management
• Diagnostic precoce - esential
• Terapie:
- Simptomatica : AINS, corticoterapie
- DMARD – patogenica: medicamente
antireumatice – reduc inflamatia, inhiba sint
citok proinflamatoare, impact favorabil clinic
si paraclinic – amelioreaza simptomatologia si
sdr inflamator (sulfasalazina, leflunomide,
methotrexat, agenti biologici)