V.

Ibanez

Les maladies neuro-dégénératives : problèmes cliniques.

Vicente Ibanez Unité de Neuroimagerie - Départment de Psychiatrie

Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG)
- Suisse -

Résumé
La maladie de Parkinson (MP) et la maladie d’Alzheimer (MA) sont les plus fréquentes
des maladies neurodégénératives (MNDs). La prévalence des MNDs, en particulier des démen-
ces et des maladies du système moteur, ne cesse d’augmenter en raison de l’allongement de l’espé-
rance de vie. Des problèmes majeurs de prise en charge des patients sont à craindre dans un
avenir proche.
Le diagnostic de la MP idiopathique nécessite la confirmation neuropathologique d’une
dépigmentation et d’une perte neuronale dans la substance noire ainsi que de la présence de
corps d’inclusion intraneuronaux. Le début de la MA est insidieux, avec un déclin progressif des
fonctions intellectuelles associé à des troubles de mémoire dont se plaignent les patients. L’exa-
men neuropathologique, mise à part une perte neuronale touchant principalement les grands
neurones, et une perte synaptique, met en evidence des lésions neurofibrillaires, et des plaques
séniles.
La tomographie par émission de positons (TEP) permet d’étudier in vivo certaines fonc-
tions métaboliques ainsi que la cinétique de différents systèmes de neurotransmetteurs dans les
MNDs, grâce à des radioligands tels que le (18F)-déoxyglucose et la (18F)-dopa. Dans la MP, on
constate une diminution de la densité de terminaisons dopaminergiques plus importante dans la
partie postérieure du putamen que dans sa partie antérieure et que dans le noyau caudé. Par
contraste, la perte des terminaisons dopaminergiques est massive et homogène au niveau de ces
structures dans la paralysie supranucléaire progressive. Dans le vieillissement, le métabolisme
glucidique régional est relativement préservé si l’on tient compte du degré d’atrophie cérébrale. A
l’inverse, le métabolisme glucidique est globalement réduit dans la MA, et de façon plus spécifi-
que dans le cortex associatif pariétal et temporal externe. L’imagerie cérébrale a démontré son
utilité dans l’étude des processus neurochimiques cérébraux des MNDs, mais son potentiel est
encore largement inexploité, et dépend de la production de nouveaux ligands permettant le dia-
gnostic précoce et le suivi des traitements.

Métabolisme du glucose / Alzheimer /Parkinson / TEP / Maladies Neurodégénératives / Imagerie

Correspondance :Vincente Ibanez

2, chemin du Petit-Bel-Air CH-1225 Chêne-Bourg, Genève, SUISSE.
Tel. 41-22-3055378 - Email : vibanez@sim.hcuge.ch

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4 213

 Les maladies neuro-dégénératives : problèmes cliniques
LES MALADIES
NEURODÉGÉNÉRATIVES
!L’âge est un facteur capital dans les
maladies neurodégénératives (MNDs)
du système nerveux central, car ces
maladies apparaissent dans des éta-
pes tardives de la vie. La prévalence
des MNDs, et en particulier les dé-
mences et les maladies du système
moteur, ne cesse d’augmenter. Ceci
résulte de l’évolution démographi-
que des sociétés modernes dans les-
quelles nous vivons. En effet, l’espé-
rance de vie augmente et une évolu-
tion de la pyramide des âges avec une
augmentation de la proportion des su-
jets âgés est inévitable. Ceci engen-
dre des problèmes de santé et des
moyens importants sont mis en
oeuvre pour faire face aux consé-
quences de ces maladies.
D’un point de vue clinique, la dé-
mence et le parkinsonisme sont les
deux entités nosologiques représen-
tatives des MNDs. La démence est un
déclin cognitif progressif, défini dans
le "Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders" (DSM-IV) [1]
comme un syndrome caractérisé par
"le développement de déficits cogni-
tifs multiples (y compris les troubles
de mémoire) provoqués par des ef-
fets physiologiques, une atteinte cli-
nique générale, les effets persistants
d’une substance, ou dérivant de mul-
tiples étiologies". La maladie d’Alzhei-
mer (MA) est la plus fréquente des
démences neurodégénératives. Le
parkinsonisme est un terme qui en-
globe la rigidité motrice, la
bradykinésie, le tremblement de re-
pos et l’instabilité posturale. Parmi les
maladies neurodégénératives avec
parkinsonisme, la maladie de Parkin-
son (MP) est la plus fréquente.
D’un point de vue épidémiologique,
la démence touche entre 6 et 8 % de
la population au-dessus de 65 ans, et
la maladie d’Alzheimer (MA) con-
cerne environ les deux tiers de ces
cas [2]. Les MNDs avec parkinsonisme
touchent environ entre 1% et 2 % de
la population au-dessus de 65 ans.
La MA et la MP se différencient aisé-
ment, mais elles peuvent avoir en
214
commun des signes cliniques. Ces
signes se situent le plus souvent dans
la sphère des troubles du comporte-
ment, mais peuvent aussi correspon-
dre à des altérations des systèmes de
neurotransmetteurs et à des lésions
neuropathologiques. Il est donc fré-
quent de constater un recouvrement
des symptômes touchant les MNDs.
Par exemple, la rigidité, la brady-
kinésie, le tremblement de repos et
l’instabilité posturale peuvent parfois
être présents dans la MA, à degré va-
riable. D’un autre côté, le déclin co-
gnitif progressif inéluctable dans la
MA peut se rencontrer aussi chez des
patients atteints de MP [3-6]. La dé-
mence à corps de Lewy, ces derniers
désignant des lésions anatomopatho-
logiques observées dans la MP, cons-
titue un autre exemple de ces recou-
vrements [7-10]. Les plaques séniles
et les lésions neurofibrillaires obser-
vées dans la MA peuvent être présents
également dans la MP.
Puisque MA et MP représentent le
pourcentage le plus élevé de patients
ayant une MND, il n’est pas étonnant
de constater que la plupart des re-
cherches sont consacrées à leur
étude.
Ainsi, le rôle du vieillissement nor-
mal ou pathologique, le diagnostic
positif et différentiel avec d’autres
MNDs, le traitement et la prise en
charge des patients représentent le
quotidien du clinicien spécialiste.
La Maladie d’Alzheimer
!La Maladie d’Alzheimer (MA) est-
elle un processus accéléré de vieillis-
sement ? Cette question a été fré-
quemment posée, et c’est pourquoi
les études neuroscientifiques de la
MA sont souvent couplées à celles
du vieillissement. On a longtemps cru
que la MA n’était qu’une forme de
vieillissement, et ce sentir populaire
a été paraphrasé par Drachman dans
cette célèbre phrase : "If we live long
enough, will we all be demented?"
[11].Aujourd’hui on admet que la MA
n’est pas un processus de vieillisse-
ment, bien que l’âge soit un facteur
de risque majeur.
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
La MA sporadique apparaît vers la
septième décade de la vie, et se ca-
ractérise par une dégénérescence des
neurones provoquant des troubles
des fonctions supérieures et évoluant
de façon progressive vers une dé-
mence incurable. La cause primaire
de la MA demeure inconnue, mais des
facteurs génétiques et environne-
mentaux ont été mis en cause dans
l’apparition de cette maladie, facteurs
qui seraient à l’origine d’une cascade
d’altérations neuropathologiques et
biochimiques.
Le début de la MA est insidieux, avec
un déclin progressif des fonctions
intellectuelles caractérisées par un
trouble de mémoire progressif, des
troubles du langage, une apraxie et
des agnosies d’objets et de visages.
La perte de mémoire, qui coexiste
avec une vigilance normale, consti-
tue le symptôme principal dont se
plaignent les patients [12]. Une dé-
sorientation temporelle et spatiale
peut être observée. Des troubles
neuropsychiatriques variés, habituel-
lement moins étudiés, s’associent au
cours de l’évolution. Ces troubles
peuvent aller de l’anxiété et l’agita-
tion aux syndromes psychotiques de
type délire ou hallucinations ainsi
qu’aux troubles affectifs [13-17].
Le diagnostic de la MA est principa-
lement clinique [1, 18], basé sur les
symptômes précédemment décrits.
Toutefois, le diagnostic définitif n’est
établi qu’après étude neuropatholo-
gique post-mortem [18]
La MA en elle-même n’est pas fatale,
mais le handicap intellectuel et la
détérioration physique progressive
s’associent pour provoquer le décès,
le plus souvent des suites d’une
pneumonie, après environ 10 à 15 ans
d’évolution.
Lors de l’examen neuropathologique,
on constate une perte neuronale tou-
chant principalement les grands neu-
rones, une perte synaptique, une ac-
cumulation des lésions neuro-
fibrillaires, des plaques séniles, une
inflammation et une angiopathie
amyloide [19, 20, 21-25].
Les plaques sont constituées de dé-
pôts extracellulaires de peptide bêta
amyloïde, accumulation liée à une
dérégulation de la protéolyse de la
protéine précurseur du peptide. La

perte neuronale, responsable d’une
atrophie cérébrale, est diffuse mais
touche principalement le cortex as-
sociatif et le cortex limbique. Des
structures telles que le cortex
enthorinal, l’hippocampe, l’amygdale
et le locus cœruleus sont générale-
ment atteintes [26].
Bien que plusieurs systèmes de
neurotransmission soient touchés,
c’est le système cholinergique qui est
le plus atteint, surtout dans les pha-
ses plus évoluées de la maladie ; la
dégénérescence du noyau basal de
Meynert est en cause [27, 28-30].
Macroscopiquement, il existe une
atrophie corticale pouvant être déce-
lée en Imagerie par Résonance Magné-
tique. Elle concerne essentiellement
les aires cérébrales associatives fron-
tales, pariétales et temporales, voire
hippocampiques, avec diminution du
volume de la substance grise. Cette
atrophie s’accompagne d’une dilata-
tion ventriculaire et d’un élargisse-
ment des sillons.
Le début de la MA étant sournois, les
erreurs diagnostiques sont inévita-
bles surtout dans les stades précoces,
en présence de troubles cognitifs lé-
gers .
La Maladie de Parkinson
!La MP et d’autres maladies avec
parkinsonisme telles que la paralysie
supranucléaire progressive [33] et
l’atrophie multisystématisée [34], se
caractérisent par une altération
physiopathologique des noyaux de
la base : le striatum (noyaux caudé et
putamen), le noyau sous-thalamique,
le globus pallidus et la substance
noire. La dégénérescence du système
dopaminergique par perte neuronale
de la substance noire (pars compac-
ta) et de ses projections vers le stria-
tum constitue l’affection principale.
Cette dégénérescence engendre une
diminution de la libération de dopa-
mine au niveau des noyaux caudé et
putamen.
Le début de la MP est progressif, mais
à l’apparition des premiers symptô-
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
mes il existe déjà une perte d’envi-
ron 60%-80% des neurones de la subs-
tance noire. La triade, tremblement de
repos bradykinésie et rigidité consti-
tuent les éléments essentiels du dia-
gnostic clinique. Les signes peuvent
se présenter au début de façon unila-
térale ou bien être asymétriques. Le
diagnostic de la MP idiopathique né-
cessite la constatation neuropatholo-
gique post-mortem d’une perte des
cellules dopaminergiques avec dépig-
mentation de la substance noire, et la
présence d’inclusions neuronales
intracytoplasmiques, les corps de
Lewy [35, 36].
Les lésions neuropathologiques sont
suffisamment différentes entre la MP
et les MNDs avec parkinsonisme pour
permettre un diagnostic post-mortem
correct [37-40]. Cependant, comme
pour la MA, il n’est pas rare d’obser-
ver des erreurs de diagnostic clini-
que surtout en début de maladie, car
de nombreux patients répondent au
traitement avec la L-Dopa [41, 42].
Le diagnostic différentiel se fait aussi
par rapport au tremblement essentiel
[43], et au syndrome parkinsonien
d’origine iatrogène [44].
L’APPORT DE L’IMAGERIE
AU DIAGNOSTIC
DES MALADIES
NEURODÉGÉNÉRATIVES
!Au cours des 15 dernières années,
l’imagerie cérébrale in vivo des ma-
ladies neurodégénératives a connu
un développement considérable. Les
études des maladies MNDs ont
d’abord été conduites pour mettre en
évidence des anomalies cérébrales
permettant le diagnostic positif et dif-
férentiel de ces maladies. Puis des
études sur les effets thérapeutiques
ont été progressivement entamées.
Parmi les techniques d’imagerie, ce
sont la tomographie par émission de
positons (TEP) et la tomographie
d’émission monophotonique (TEMP)
qui permettent l’approche des fonc-
tions hémodynamiques et métaboli-
ques, ainsi que de différents systèmes
de neurotransmetteurs. Pour certai-
nes pathologies et en fonction des
marqueurs utilisés, il est possible de
déterminer des anomalies individuel-
V. Ibanez
les qui serviront au diagnostic clini-
que. Pour d’autres pathologies, les
anomalies ne peuvent être étudiées
qu’au niveau des groupes de patients
et l’application au diagnostic clinique
est plus difficile.
Le vieillissement normal
!L’imagerie cérébrale in vivo avec la
TEP et la TEMP peut aider à mettre en
évidence des différences entre le
vieillissement normal et la MA ou
d’autres démences [45, 46]. Des di-
minutions du débit sanguin cérébral
(DSC) et du métabolisme du glucose
ont été décrites avec l’âge [47, 48].
Toutefois, ces études n’avaient pas
pris en compte l’existence concomi-
tante d’un élargissement des sillons
dû au vieillissement : ces diminu-
tions ne demeurent pas lorsqu’une
correction des mesures métaboli-
ques qui tient compte de la présence
de liquide céphalorachidien est effec-
tuée [49].
La maladie d’Alzheimer et
autres démences
!Dans la MA, le métabolisme du glu-
cose étudié avec le (18F)-deoxyglu-
cose est réduit de façon globale, mais
aussi de façon plus spécifique dans
le cortex associatif pariétal et tempo-
ral externe; le métabolisme frontal est
en général mieux préservé malgré la
présence d’une atrophie importante.
Ces anomalies sont bilatérales, parfois
asymétriques. Par contre l’incorpora-
tion membranaire observée avec la
(11C)-méthionine est intacte, ce qui
suggère une certaine intégrité
membranaire au moins au début de
l’évolution [50]. Des anomalies du
système cholinergique ont également
été observées avec la TEP [51].
La plupart des démences neurodégé-
nératives présentent essentiellement
une diminution du métabolisme du
glucose au niveau frontal, ce qui per-
met de les distinguer de la MA mais
rend difficile le diagnostic différen-
tiel entre elles. Toutes ces démences,
à l’égal de la MA, présenteraient une
215
 Les maladies neuro-dégénératives : problèmes cliniques
aggravation progressive des troubles
métaboliques avec l’évolution de la
maladie. La démence frontale se ca-
ractérise par une réduction du DSC
et du métabolisme du glucose dans
les aires frontales. La maladie de Pick
présente aussi une réduction du mé-
tabolisme frontal, atteignant parfois le
cortex temporal antérieur [52]. Enfin,
la maladie de Huntington s’accompa-
gne principalement d’une altération
du métabolisme au niveau du
striatum [53].
La maladie de Parkinson et les
autres maladies avec
parkinsonisme
!Dans la maladie de Parkinson avec
démence, il apparaît une diminution
du métabolisme du glucose dans les
régions pariétales et temporales, de
distribution similaire mais pas iden-
tique à celle observée dans la mala-
die d’Alzheimer [54-56]. L’imagerie
cérébrale met également en évidence
des anomalies du système dopami-
nergique. Ainsi, dans la MP et les
autres maladies avec parkin-sonisme,
on observe avec la (18F)-dopa une di-
minution de la densité de terminai-
sons dopaminergiques dans le stria-
tum.Toutefois le degré de ces anoma-
lies diffère entre les maladies. Par
exemple dans la MP la fonction
dopaminergique est relativement pré-
servée dans le noyau caudé et la par-
tie antérieure du putamen [57], alors
que dans la paralysie supra-nucléaire
progressive la perte des terminaisons
dopaminergiques est massive et ho-
mogène dans ces structures. Les ré-
cepteurs dopaminergiques étudiés
avec le (11C)-raclopride ont une den-
sité normale chez les patients non
traités souffrant d’une MP. Par contre
ces récepteurs sont en quantité bien
moindre dans la paralysie supra-nu-
cléaire progressive, ce qui suggère
des anomalies plus étendues du sys-
tème dopaminergique dans cette der-
nière maladie que dans la MP [58].
Les différents marqueurs utilisés en
TEP et en TEMP ont un rôle impor-
tant pour préciser la nature des MNDs.
Cependant, il semble de plus en plus
clair que l’utilisation d’un seul mar-
queur ne suffit pas pour établir le dia-
216
gnostic clinique. La précision et la
précocité du diagnostic bénéficieront
de la combinaison de différents mar-
queurs ainsi que de l’utilisation com-
plémentaire de diverses techniques
d’imagerie cérébrale.
LA PRISE EN CHARGE DES
PATIENTS ET LE DÉVELOPPE-
MENT DE LA RECHERCHE
!Les patients souffrant d’une MND
nécessitent une surveillance et des
soins médicaux qui vont s’intensifiant
avec l’évolution de la maladie. Géné-
ralement, les patients restent dans le
noyau familial au début et ce sont les
proches qui prennent en charge, si-
non les soins, du moins l’accompa-
gnement et la surveillance. A un mo-
ment critique, les patients présentant
des signes de démence doivent être
admis en milieu spécialisé. Cette ins-
titutionnalisation est déclenchée le
plus souvent par l’apparition et sur-
tout l’aggravation des troubles du
comportement [59]. Il peut aussi
s’agir de patients vivant seuls, dont
l’activité de tous les jours n’est plus
possible. Les coûts engendrés par ces
maladies varient selon les statistiques,
mais sont considérables et ne cesse-
ront d’augmenter étant donné l’évo-
lution démographique mentionnée
ci-dessus. L’augmentation des besoins
médicaux, et le manque parallèle des
institutions appropriées et du person-
nel soignant, vont générer sans aucun
doute un problème de santé majeur.
Devant l’ampleur du problème à ve-
nir, la recherche sur les MNDs devrait
être accélérée.
Le but de toute recherche devrait être
de mettre au point le traitement de la
maladie. Il faut malheureusement
constater que pour la MA et les autres
démences neurodégénératives, aucun
traitement n’est capable, à l’heure
actuelle, d’empêcher l’apparition ou
l’évolution de la maladie. Des essais
avec des anti-inflammatoires et des
anti-oxidants, ou avec des neurotrans-
metteurs entre autres, ont été réalisés
ou sont en cours mais sans succès
réel. Les antagonistes de l’acétyl-
cholinestérase, qui améliorent les
déficits des systèmes cholinergiques,
ne peuvent que retarder très discrè-
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
tement la progression des symptô-
mes cognitifs. Pour la MP et les autres
maladies avec parkinsonisme, le trai-
tement avec la L-dopa est bénéfique
en début de maladie. Rapidement, et
surtout pour les autres maladies avec
parkinsonisme, les effets secondaires
du traitement ainsi que la réduction
de l’effet thérapeutique vont handi-
caper le patient. Dans la MP des trai-
tements chirurgicaux avec des élec-
trodes de stimulations dans le noyau
sous-thalamique peuvent aussi être
envisagés.
Il apparaît capital de pouvoir établir
précocément le type de MND, étant
donné l’aspect progressif des modi-
fications cliniques et neuropatholo-
giques et la constatation d’une dégé-
nérescence neuronale très avancée au
moment du diagnostic. Le diagnostic
précoce doit permettre le développe-
ment de traitements mieux ciblés
permettant de corriger les troubles et
de retarder l’apparition des symptô-
mes. À défaut d’une guérison de ces
maladies, un retard dans leur appari-
tion améliorerait les conditions de
vie des patients et de leurs proches
et diminuerait le coût de la prise en
charge. La mise au point de stratégies
de diagnostic différentiel précoce par
identification des lésions histo-patho-
logiques dans la population à risque
représente donc un enjeu primordial.
Il faut encore souligner qu’il n’existe
pas de marqueur biologique pour ces
maladies neurodégénératives. Seul
l’établissement d’un trouble du sys-
tème dopaminergique est possible
pour la MP, quoique non spécifique.
Dans la MA par exemple, l’utilité de
nouveaux marqueurs des lésions
neurofibrillaires et des plaques, est à
l’étude [60, 61]. Un défi est donc
lancé à l’imagerie cérébrale afin que
de nouveaux marqueurs soient mis
au point dans le but d’établir un dia-
gnostic positif et différentiel précoce
avant que n’apparaissent des lésions
neuronales irréversibles [62, 63]. De
plus, l’imagerie devrait permettre
d’évaluer l’efficacité thérapeutique en
montrant une amélioration métaboli-
que et des systèmes cholinergiques
dans la MA, ou en mettant en évi-
dence des améliorations plus spéci-
fiques du système dopaminergique
dans la MP.
 V. Ibanez

Neurodegenerative diseases : clinical concerns.

Idiopathic Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD) are the main
neurodegenerative diseases (NDDs) seen clinically. They share some common clinical symptoms
and neuropathological findings. The increase of life expectancy in the developed countries will
inevitably contribute to enhance the prevalence of these diseases. Behavioral disorders, common
in NDDs, will produce major care management challenges.
Idiopathic Parkinson’s disease corresponds to a histopathological diagnosis, based on
the observation of a depigmentation and a neuronal loss in the substantia nigra, as well as on the
presence of intraneuronal inclusion bodies. AD is insidious with slowly progressive dementia in
which the decline in memory constitutes the main complaint. The diagnosis of definite AD requires
the presence of clinical criteria as well as the histopathological confirmation of brain lesions. The
two main lesions are the presence of senile plaques and neurofibrillary tangles.
Positron emission tomography (PET) explores cerebral metabolism and neurotransmitter
kinetics in NDDs using principally [18F]-deoxyglucose and [18F]-dopa. Nigrostriatal dopaminergic
function is altered in PD, as evidenced by the low uptake of [18F]-dopa in the posterior putamen
as compared to anterior putamen and caudate nucleus. In contrast, [18F]-dopa uptake is equally
depressed in all striatal structures in progressive supranuclear palsy. Regional glucose metabolism
at rest is preserved in elderly once cerebral atrophy is taken into account. On the contrary, glu-
cose metabolism is globally reduced in AD, with marked decrease in the parietal and temporal
regions. PET has proved to be useful to study in vivo neurochemical processes in patients suffering
from NDDs. The potential of this approach is still largely unexploited, and depends on new li-
gand production to establish early diagnosis and treatment follow-up.

Glucose metabolism / Alzheimer’s disease / Parkinson’es diseases / PET / Neurodegenerative diseases / Imaging

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