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PSICOFARMACOLOGÍA II

ANTIDEPRESIVOS Y OTROS
Carlos Bernardo Cano Uria
ccanou@usmp.pe

Salud Mental
Índice o tabla de contenidos
• 1º GENERALIDADES
• 2º HISTORIA,
• 3º CLASIFICACION
• 4º GENERALIDADES
• 5º FARMACOCINÉTICA, FARMACODINÁMIA
• 6.-EFECTOS ADVERSOS
• 7.- INTERACCIONES
• 8.-MECANISMOS DE ACCIÓN
• 8.-USOS.
Generalidades
La depresión ha acompañado al ser humano durante toda
su existencia, pero es en el siglo XX cuando eclosiona la
industria farmacéutica y es entonces cuando los estudios
contra la depresión se hacen más intensos.
Los antidepresivos
• Importante progreso en el
tratamiento de la depresión.
• Numerosos estudios han
demostrado clara eficacia de los El Trastorno Depresivo mayor
afecta a mas del 8% de la
antidepresivos en el tratamiento población durante sus vidas.
de la depresión mayor.
• Investigaciones farmacológicas
recientes en otras condiciones
8%
mórbidas importantes efectos y
resultados.
• Suficiente evidencia sobre
eficacia de A.D. en depresiones
atípicas y refractarias.
Generalidades
• Esta continua investigación lleva a la compresión de los
mecanismos farmacológicos, fisiológicos y bioquímicos de
la depresión posibilitando el desarrollo de la teoría de las
monoaminas.

• La evidencia de que la depresión mejoraba al tratarla con


fármacos que incrementan las concentraciones sinápticas
de monoaminas por diferentes mecanismos dio lugar a
esta hipótesis.
Generalidades
La teoría afirma que la depresión se debería a un déficit de
los sistemas centrales de noradrenalina, dopamina y/o
serotonina (5HT) cuya funcionalidad debería ser
restaurada por los tratamientos antidepresivos .
Generalidades
La psiquiatría clínica cuenta con más de 30 antidepresivos
altamente eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes
mecanismos de acción, farmacocinética y farmacodinamia.

Antidepresivos exhiben eficacia similar, diferenciándose


principalmente en:
• Perfil de efectos colaterales
• Cualidades farmacocinéticas
• Eficacia en otras patologías psiquiátricas
• Sus mecanismos de acción
No olvidar que…..
• La depresión no siempre se trata con antidepresivos.

• Ser cautos al prescribir antidepresivos en personas con


depresión, sobre todo cuando padecen trastorno afectivo bipolar.

• Existen personas con trastorno bipolar que debutan con


depresión, el empleo de antidepresivos en ellos puede ocasionar
viraje hacia la manía

• La enfermedad depresiva moderada o severa se trata con


medicación antidepresiva ,y tratamiento psicoterapéutico

• La enfermedad depresiva leve o en la depresión reactiva se trata


en la mayoría de casos solo con psicoterapia
SERENDIPITY: Que designa un descubrimiento realizado
tanto por accidente como por sagacidad a propósito de algo
que no se buscaba
Luego, fue una serendipia tal hallazgo de la función
ANTIDEPRESIVA

HORANCE WALPOLLE 1754

MEDICINA PRETÉCNICA

EL ORIGEN DEL TRATAMIENTO


ANTIDEPRESIVO CON
ANTIDEPREIVOS
Historia
Siglo VI a.C.):
En la civilización Mesopotámica se conocían los efectos de la amapola sobre la
alegría y la embriaguez.
Siglo XIX):
Se usa hidrato de cloral (hipnótico), bromuro de hioscina (antipsicótico), morfina
(PMD), picrotoxina(antidepresivo).
Década de 1940.
Haflinger y Schindler sintetizaron una serie de derivados Iminodibencilo para ser
usado como antihistamínio, sedante, analgésicos.
Fue la IMIPRAMINA uno de ellos, un compuesto de la dibenzazepina
originalmente se utilizaba para el tratamiento de la tuberculosis, sus propiedades
antidepresivas fueron descubiertas en 1952, cuando diversos investigadores
notaron que aquellos pacientes tratados con isoniazida se volvían
"inapropiadamente felices” Kuhn (1858)
1950 Aparecen los A. Tricíclicos (ADT)
1960 Aparecen las Sales de litio
Historia
• En la década de los 70 aparecen los llamados antidepresivos
atípicos, heterocíclicos o de segunda generación.
• Es a partir de la mitad de la década de los 80 que son
desarrolladas nuevas familias de fármacos más selectivos y que
supusieron una revolución en el tratamiento de la depresión.
Primero fueron los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS).
• Sucesivamente, surgieron los inhibidores reversibles de la
monoaminooxidasa (RIMA),
• Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRND)
• Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRNS)
llamados también antidepresivos duales.
• Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA)
• Inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN)
• Agonista melatoninérgico.
Historia

• Los agentes antidepresivos actuales tienen un efecto


serotoninérgico o catecolaminérgico, ya sea actuando a
nivel presináptico o bien actuando como agonistas o
antagonistas de los receptores postsinápticos.
• Estos mecanismos finalmente concluyen en la misma vía
común, cual es, favorecer la transmisión monoaminérgica.
• La teoría catecolaminérgica del origen de las depresiones,
planteada originalmente por Schildkraut en 1965, suponía
un defecto del sistema noradrenérgico del locus
coeruleus.
• En 1967 Coppen describe por vez primera la teoría de
una deficiencia serotoninérgica.
Generalidades
• La psiquiatría clínica cuenta con más de 30
antidepresivos eficaces, selectivos o mixtos, con
diferentes mecanismos de acción, farmacocinética y
farmacodinamia.

• Todos los antidepresivos exhiben eficacia similar,


diferenciándose principalmente en su perfil de efectos
colaterales, en sus cualidades farmacocinéticas, en su
eficacia en otras patologías psiquiátricas o en sus
mecanismos de acción
• Los sistemas Noradrenérgico y Serotoninergico no son
independientes, sino que interactúan íntimamente.

• El efecto sobre las neuronas es inmediato, mediato y a


largo plazo, coincidiendo así con la respuesta
antidepresiva.

• Las acciones a mediano y largo plazo son aquellas que


están más directamente relacionadas con las
adaptaciones de los receptores presinápticos alfa y beta
noradrenérgicos como así también los receptores 5HT1
serotoninérgicos.
• Adaptaciones intracelulares se producen durante un
tratamiento antidepresivo a largo plazo y que
comprometen los sistemas ligados a las proteínas G.

• La mayoría de los antidepresivos parecen actuar a través


de la modulación de proteínas G y de un sistema
mensajero secundario, influyendo así en la expresión
genética.
Generalidades
• Por otro lado, una nueva teoría acerca del mecanismo de
acción de los antidepresivos ha sido planteada
recientemente, apoyada en evidencia empírica.

• Se trata de numerosos indicios que sugieren que los


antidepresivos tendrían un efecto inductor sobre la
síntesis de factores neurotróficos en determinadas
regiones cerebrales, como p.ej. el hipocampo y la corteza
prefrontal.
Uso clínico múltiple, desigual perfil
de acción en los trastornos
depresivos
Usos clínicos generales
Junto al efecto antidepresivo original se ha observado que estos agentes
farmacológicos son altamente eficaces para pacientes con:

• trastorno obsesivo-compulsivo • trastornos de la atención /hiperactivos


(inhibidores de la recaptación de (tricíclicos, bupropión, IMAOs),
serotonina y clomipramina), • tabaquismo (bupropión),
• trastornos de pánico (tricíclicos y • autismo (serotoninérgicos)
serotoninérgicos), • trastornos disfóricos de la fase luteal
• bulimia y anorexia (tricíclicos, tardía (serotoninérgicos),
serotoninérgicos e IMAOs), • trastornos de la personalidad (ISRS,
IMAOs),
• distimia (serotoninérgicos y • abuso de alcohol (ISRS),
moclobemida), • abuso de cocaína (ISRS, desipramina y
• depresión bipolar (asociados con un bupropión),
estabilizador del ánimo), • eyaculación precoz (ISRS), disfunción
• fobia social (serotoninérgicos), sexual inducida por antidepresivos
• trastorno por estrés post traumático (bupropión, nefazodona, mirtazapina),
(serotoninérgicos, IMAOs, Nefazodona), • síndrome de fatiga crónica (bupropión) y
• colon irritable (tricíclicos), • en el tratamiento del insomnio
(mirtazapina, trazodona, trimipramina,
• enuresis nocturna (tricíclicos), nefazodona, amitriptilina)
• dolor neuropático (tricíclicos),
• migraña (tricíclicos y serotoninérgicos),
Clasificación de los A.D.
• Los antidepresivos se pueden clasificar, por el momento histórico de su
aparición, por su estructura química o por su actividad sobre los receptores.

1.-Antidepresivos Tricíclicos (ATC)

2.-Inhibidores de la MAO (IMAOs)

3.- Inhibidores selectivos de recaptación de Serotonina


(ISRS)

4.- Otros
Antidepresios tricíclicos
• Propiedades Farmacológicas - Inhiben la recaptación de
SEROTONINA 5-HT y NORADRENALINA NA.
• Las terciarias además inhiben: alfa 1 adrenérgicos,
muscarínicos e histaminérgico (H1)
• Farmacocinética - Semivida: 8 a 80 hs
Dosis una vez al día
• Son metabolizados por las CYP
• Ventana terapéutica estrecha (se puede monitorizar en
plasma)
• Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina
• En el Perú contamos con Clomipramina de 25 mgs.
Los antidepresivos tricíclicos
• Absorben vía oral, biodisponibilidad es generalmente
baja.
• Se fijan fuertemente, en el 80-95 %, a proteínas
plasmáticas.
• Alta liposolubilidad atraviesan la barrera placentaria y
también pasan a la leche materna, pudiendo alcanzar
concentraciones elevadas.
• Semivida de eliminación alta, 10-20 horas, puede llegar a
80 horas, o más en pacientes de edad avanzada.
• En función de esta alta semivida, suelen ser suficientes 1-
2 administraciones diarias de fármaco para conseguir un
efecto terapéutico.
Antidepresivos tricíclicos
• Efectos adversos - Sedantes (H1 y alfa-1) → Tolerancia - Cognitivos, visión
borrosa, boca seca, taquicardia (Muscarínicos) → Cierta tolerancia - Hipotensión
ortostática (alfa-1) - Pueden bajar umbral para convulsiones. - Son cardiotóxicos
(sobretodo arritmias!!!) Intoxicación aguda → Grave, puede llevar a la muerte!!!
(excitación e inquietud breves, crisis tónico-clónicas, distonías, coma con
respiración deprimida, hipoxia reflejos disminuidos, hipotermia e hipotensión.)
• Los antidepresivos tricíclicos ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de las bombas de
recaptación de serotonina y de noradrenalina, con mayor o menor potencia de cada una de ellas
según el fármaco, pero el bloqueo de otros receptores es la causa de sus efectos secundarios.
• Entre los efectos secundarios derivados de los tricíclicos se destacan la sedación, y el aumento de
peso, como consecuencia del bloqueo histaminérgico, los efectos anticolinérgicos (sequedad de
boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, agitación, confusión), los efectos
cardiovasculares (hipotensión ortostática, taquicardia, arritmias), la hipertrofia prostática, y el
glaucoma de ángulo cerrado.
• La hipotensión postural deriva del bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos, mientras que la
taquicardia se produce como consecuencia del bloqueo de la recaptación de noradrenalina y del
efecto antimuscarínico.
• También se comprobó que disminuían el umbral convulsivo, con la aparición de crisis epilépticas,
sobre todo en pacientes suceptibles.
Interacciones
• Con: ISRS, antipsicóticos, antiarrítmicos tipo 1C (aumentan concentración de
ATC).

• NO usar en conjunto con IMAO (porque potencian sus efectos sobre las
aminas simpaticomiméticas!!!)

• Etanol, benzodiacepinas, antihistamínicos y algunos hipnóticos potencian el


efecto sedante de los antidepresivos tricíclicos y pueden agravar la acción
tóxica de los mismos. Igualmente sucede con los analgésicos opiáceos.

• Aplicaciones Terapéuticas - Utilidad limitada en Depresión hoy por su


seguridad

• Se utilizan como coadyuvantes para dolor oncológico o neuropático (a dosis


bajas)
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS)
• Actúan predominantemente sobre el neurotransmisor
serotonina.

• En la actualidad se dispone de fluoxetina, fluvoxamina,


citalopram, escitalopram, sertralina y paroxetina.

• La acción de los ISRS tiene que ver con la inhibición de la


recaptación de la serotonina y con cambios en la activación
de los receptores 5-HT1A presentes en el cuerpo de las
células serotoninérgicas (receptores somatodendríticos).
Stahl S. Essential
Phychopharmacology

MAO

BOMBA
RECAPTADORA
DE
SEROTONINA
Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina y
noradrenalina (IRSN)
• También denominados de acción dual: venlafaxina,
milnaciprán, duloxetina y sibutramina.

• No ejercen acción sobre los receptores α- adrenérgicos,


histaminérgicos o muscarínicos.
Inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO)
• Estos a su vez, pueden clasificarse en: IMAO no selectivos:
fenelzina, nialamida, tranicilpromina.

• IMAO selectivo A reversible (RIMA): moclobemida.

• Los antidepresivos de tipo IMAO inhiben el metabolismo


neuronal de las aminas biógenas.

• La enzima monoaminooxidasa existe en dos formas: la MAO-A


y la MAO-B.

• La primera cataboliza el metabolismo de la noradrenalina y la


serotonina y la segunda preferentemente la dopamina.
Inhibidores selectivos de la
recaptación de noradrenalina (ISRN):
• Reboxetina.

• La capacidad de los antidepresivos para inhibir la


recaptación de la noradrenalina o la serotonina, de mayor
a menor, iría en este orden: reboxetina, maprotilina,
desipramina, nortriptilina, viloxacina, imipramina,
amitriptilina, clormipramina, trazodona, fluoxetina,
sertralina, paroxetina, escitalopram y citalopram.

• Es decir, reboxetina sería de predominio noradrenérgico y


citalopram, serotoninérgico.
8 Otros
• Mirtazapina: bloquea los receptores adrenégicos α2
presinápticos y los 5-HT2A postsinápticos
(noradrenérgicos y serotoninérgicos), con afinidad
histaminérgica moderada.

• Trazodona: inhibidor no selectivo de la recaptación de


serotonina como su próximo, nefrazodona, retirado.
• Bupropión: inhibidor de la recaptación de la noradrenalina
y la dopamina.

• Psicoestimulantes como dextroanfetamina o metilfenidato.


¿Qué ocurre en la sinapsis neuronal
con la depresión y con los
antidepresivos?
ENZIMA MAO DEGRADANDO NEUROTRANSMISOR
AL NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

BOMBA DE RECAPTACIÓN RECEPTOR


DE MONOAMINAS

ESTADO NORMAL: AUSENCIA DE DEPRESIÓN


ENZIMA MAO DEGRADANDO NEUROTRANSMISOR
AL NEUROTRANSMISOR MONOAMINICO

BOMBA DE RECAPTACIÓN RECEPTOR


DE MONOAMINAS

DEPRESIÓN: CAUSADA POR DÉFICIT DE NEUROTRANSMISOR


EL INHIBIDOR DE LA MAO INHIBE LA ENZIMA NEUROTRANSMISOR
EVITANDO QUE DEGRADE AL NT MONOAMINICO
MONOAMÍNICO

BOMBA DE RECAPTACIÓN RECEPTOR


DE MONOAMINAS

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL


ENZIMA MAO NEUROTRANSMISOR
MONOAMINICO

EL ANTIDEPRESIVO TRICÍCLICO
INHIBE LA BOMBA DE RECAPTACIÓN
RECEPTOR

EL AUMENTO DE LOS NT. RESTABLECE EL ESTADO NORMAL


ENZIMA MAO NEUROTRANSMISOR
MONOAMINICO

BOMBA DE RECAPTACIÓN RECEPTOR


DE MONOAMINAS

MERMA DE NEUROTRANSMISOR MONOAMÍNICO


ENZIMA MAO NNEUROTRANSMISOR
MONOAMINICO

RECEPTOR
BOMBA DE RECAPTACIÓN
DE MONOAMINAS

HIPÓTESIS DEL RECEPTOR MONOAMINÉRGICO DE LA DEPRESIÓN


ENZIMA MAO NEUROTRANSMISOR
MONOAMINICO

RECEPTOR
HIPÓTESIS DEL RECEPTOR
MERMA DE NEUROTRANSMISOR MONOAMÍNICO = AUMENTO DE
RECEPTORES = DEPRESIÓN
EL INHIBIDOR DE LA MAO INHIBE LA ENZIMA NEUROTRANSMISOR
EVITANDO QUE DEGRADE AL NT MONOAMINICO
MONOAMÍNICO

BOMBA DE RECAPTACIÓN RECEPTOR


DE MONOAMINAS

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL


EL INHIBIDOR DE LA MAO NEUROTRANSMISOR
MONOAMINICO

ANTIDEPRESIVO TRICÍCLICO RECEPTOR DISMINUYE

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL


NEURONA NA.

AUTORECEPTORES
ALFA 2 PRE
SINAPTICO (FRENO)

RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
ALFA 1 BETA 1 ALFA 2 POST
POST SINAPTICO
SINATICO
RECEPTORES DE DOPAMINA.

D1 D3 D4
D D5
2
SÍNTESIS DE SEROTONINA

TRIPTÓFANO NEURONA
SEROTONINÉRGICA

5HTP AAADC
BOMBA DE TRANSPORTE TRY OH
DE TRIPTÓFANO
5HT
DEGRADACIÓN DE SEROTONINA

MAO

BOMBA DE TRANSPORTE PRESINAPTICO,


SELECTIVA PARA SEROTONINA
(RECAPTACIÓN)
RECEPTORES DE SEROTONINA.

5HT 1 D REGULADOR
DE LA LIBERACIÓN
DE 5HT ANTI MIGRAÑOSO

5HT 2 A 5HT Y

5HT 3 5HT X
5HT 1 A
5HT 2 C 5HT 4 5HT Z
RECEPTORES post sinapticos
En las neuronas serotoninérgicas.

5HT

5HT 1 D REGULADOR
DE LA LIBERACIÓN
DE 5HT ANTI MIGRAÑOSO

5HT 2 A
5HT Y

5HT 3 5HT X
5HT 1 A
2DO MENSAJEROS 5HT Z
FACTORES DE TRANSCRIBCIÓN (GENES NEURONALES)
ACCIÓN DE LOS ISRS

NEURONA
SEROTONINÉRGICA

5HT
Noradrenalina

Serotonina

Dopamina
RECEPTORES 5 HT 1A PRESINAPTICOS, O AUTORRECEPTORES
SOMATODENDRÍTICO
ESTIMULACIÓN
DE RECEPTORES
5HT 1 A 5HT 1 A
ACCIÓN:

ANTIDEPRESIVO

ANSIOLÍTICO
(TOC TP FS
BULIMIA)

TEMPERATURA
SEROTONINA
ESTIMULACIÓN
DE RECEPTORES
5HT 2 A
ACCIÓN:

ANTIDEPRESIVO

5HT 2 ANSIEDAD

TEMPERATURA

FUNCIÓN SEXUAL

SUEÑO

BULIMIA

ALUCINACIONES

PSICOSIS

PÁNICO

ACATISIA-AGITACIÓN
SEROTONINA
ESTIMULACIÓN
DE RECEPTORES
5HT 3
ACCIÓN:

NAUSEAS
5HT 3
APETITO

MOTILIDAD
GASTROINTESTINAL

DIARREA

CEFALEA

RECEPTORES 5HT3: SNC (CENTRO DEL VÓMITO EN


EL TRONCO CEREBRAL Y LAS VÍAS HIPOTALÁMICAS)
FUERA DEL SNC ;INTESTINO
INHIBICIÓN DE INHIBICIÓN DE
RECAPTACIÓN DE RECAPTACIÓN
NORADRENALINA DE SEROTONINA

VENLAFAXINA
VÍAS SEROTONÍNICAS FARMACOLOGÍA DE LA POTENTE DESINHIBICIÓN
DE LA 5HT EN CUATRO VÍAS CLAVE

CORTEZ PREFRONTAL
(DEPRESIÓN)
1

GANGLIOS
RAFE BASALES
2 (TOC)

3
4
HIPOCAMPO (T. DE PÁNICO)

HIPOTÁLAMO (BULIMIA)

5
Perfil de efectos secundarios de
los ISRS: Consecuencia de la
estimulación de los receptores
5HT 2
Resultado de la estimulación de los receptores 5HT
2 por los ISRS
• AGITACIÓN
• ACATISIA (VÍA 2)
• ANSIEDAD(VÍA 3)
• ATÁQUES DE PÁNICO (VÍA 3)
• INSOMNIO (VÍA 5)
• DISFUNCIÓN SEXUAL(VÍA 5)

Resultados de la estimulación de los receptores


5HT3 por los ISRS

• NÁUSEAS (VÍA 4)
• TRASTORNOS GASTROINTESTINALES( 5HT 3 INTESTINO)
• DIARREA( 5HT 3 INTESTINO)
• CEFALEA
Resumen
• Los antidepresivos tienen dos mecanismos básicos de
acción:
1.-Actúan en la sinapsis impidiendo la recaptación y
manteniendo, por tanto, más neurotrasmisor biodisponible
en el espacio intersináptico
2.-Impiden su destrucción en el interior del citoplasma con
lo cual se aumenta la cantidad de estos que se libera
desde la terminal presináptica.
Fuentes de información
1.-SCHATZBERG A. NEMEROFF CH. TRATADO DE
PSICOFRMACOLOGÍA MASSON. 2006.PAG 233-433
2.-Maldonado J. Galan E. EVOLUCIÓN DE LOS
ANTIDEPRESIVOS UTILIZADOS EN LA HISTORIA
RECIENTE
http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/EVA%20GALA
N%20RAMOS.pdf
3.-Heerlein A. Tratamientos farmacológicos
antidepresivos, Rev. chil. neuro-
psiquiatr. v.40 supl.1 Santiago oct. 2002
http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000500003

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