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Autor(es)
Rodolfo Delfini Cançado1
Out-2010
Denomina-se célula de Reed-Sternberg que origina-se, na expressiva maioria dos casos (98%),
do linfócito B do centro germinativo do gânglio linfático.
Trata-se de:
• célula de tamanho grande;
• citoplasma abundante;
• binucleada ou multinucleada;
• presença de processo inflamatório reativo intenso;
• positividade para o vírus Epstein-Barr (±70%);
• imunohistoquimica: CD 15 e CD 30 positivos.
1
Professor Assistente da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Santa Casa de Misericórdia de São Paulo;
Coordernador do Programa de Anemias e Médico Responsável pelo Ambulatório de Anemias do
Departamento de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo;
Consultor Ad Hoc da Brazilian Journal of Hematology and Hemotherapy,
Membro da Comissão Técnico-Científica de Hematologia e do Comitê de Qualidade e Acreditação em
Bancos de Sangue da Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia.
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Figura 1. À esquerda: célula de Reed-Sternberg em material de medula óssea. À direita célula de Reed-
Sternberg em linfonodo. Célula de tamanho grande, citoplasma abundante, binucleada (setas azuis) e
nucléolos evidentes (setas vermelhas).
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12 - Quais as principais características clínicas e patológicas da doença de Hodgkin tipo
esclerose nodular?
A esclerose nodular e a celularidade mista respondem por aproximadamente 90% dos casos
de DH.
A esclerose nodular caracteriza-se por apresentar nodularidade densa de fibras de colágeno
dividindo células em sessões. Corresponde a 60% a 70% dos Linfomas Hodgkin, acomete
igualmente homens e mulheres e predomina em adolescentes e adultos jovens. Na maioria das
vezes a doença é localizada ao diagnóstico (estádio I ou II), sendo os linfonodos cervicais,
supraclaviculares e mediastinais os mais cometidos. A presença de massa mediastinal é fator
de prognóstico adverso. Seu prognóstico é melhor do que na celularidade mista ou na
depleção linfocítica.
Tem pior prognóstico, habitualmente com doença avançada ao diagnóstico (estádio III ou IV).
Sintomas B geralmente presentes, esplenomegalia ocorre em 30%, hepatomegalia em 3%,
com comprometimento de medula óssea em 10%. Seu prognóstico é ruim.
14 - Quais as principais características clínicas e patológicas da doença de Hodgkin tipo
depleção linfocítica?
Caracteriza-se por forma difusa rica em células de Reed Sternberg e com menor quantidade de
linfócitos reacionais. Corresponde a 5% dos Linfomas de Hodgkin, sendo mais frequenente em
pacientes mais idosos e no sexo masculino (75%).
Doença clínica avançada ao diagnóstico ocorre em 70% dos casos, com sintomas B em 80%
dos casos e comprometimento da medula óssea em 50%. Não há envolvimento de linfonodos
periféricos e o prognóstico é ruim.
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Figura 2
Figura 3. Frequência de acometimento em paciente com linfoma de Hodkgin de acordo com região.
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18 - Quais as principais características dos linfonodos acometidos no linfoma de
Hodgkin?
As características dos linfonodos no linfoma de Hodgkin são:
• localizados ou generalizados;
• polilinfonodomegalia: > 3 regiões;
• consistência fibroelástica ou de “borracha”;
• raramente fistuliza.
19 - Quais os principais itens que devem fazer parte da avaliação do paciente antes de se
iniciar o tratamento?
A avaliação do paciente com linfoma de Hodgkin deve incluir:
• História e exame clínico;
• Hemograma, VHS, ureia, creatinina, função hepática, DHL, eletroforese de proteína,
beta-2-microglobulina;
• Biópsia de medula óssea;
• Radiografia de tórax;
• Ecocardiograma;
• Tomografia computadorizada (tórax, abdome e pelve);
• Mapeamento de corpo inteiro com gálio67;
• Ressonância nuclear magnética pode ser necessária para avaliação de locais
particulares;
• Tomografia com emissão de pósitron (PET) em casos selecionados (sobretudo para a
detecção de doença residual) e dependendo da disponibilidade.
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Tabela 4. Divisão dos estádios conforme a presence ou não de sintomas
constitucionais
Sintomas Descrição
A Ausência de perda de peso, febre e sudorese
B Perda de peso inexplicável de mais de 10% do peso habitual nos últimos 6
meses e/ou febre inexplicada e persistente ou recorrente acima de 38 OC
e/ou sudorese noturna profusa
Acrescenta-se a letra X nos casos de doença volumosa, denominada massa “bulky”,
caracterizada pela presença de linfonodomegalia maior que 10 cm de diâmetro ou maior que
um terço do diâmetro transverso interno do tórax (a nível de T5 e T6).
22 - Quais os critérios utilizados para definição de doença localizada e doença avançada
no linfoma de Hodkgin?
Os estádios IA, IB e IIA correspondem à doença localizada, enquanto os estádios IIB a IV
representam doença avançada.
No Brasil, estima-se que 20% a 30% dos pacientes com linfoma de Hodgkin apresentam-se
com doenças localizada e 70% a 80% dos pacientes com doença avançada.
23 - Qual o maior dilema do tratamento do linfoma de Hodgkin?
A controvérsia atual em torno da melhor abordagem terapêutica do linfoma de Hodgkin gira em
torno do dilema fundamental entre a eficácia e a toxicidade das diversas opções de tratamento
disponíveis. Como o linfoma de Hodgkin acomete predominantemente adultos jovens, a
toxicidade do tratamento a longo prazo adquire particular importância nas decisões
terapêuticas, já que os pacientes curados sobrevivem por muitas décadas.
Boa parte destes eventos adversos é atribuída ao uso de medicamentos com potencial
oncogênico, dentre eles a mostarda nitrogenada e alquilantes, como a procarbazina e o
etoposide. Ademais, a adição de doses elevadas de radioterapia em campos estendidos,
padrão de tratamento durante quase duas décadas, parece potencializar o risco de
carcinogênese, sendo que adolescentes que receberam irradiação torácica apresentaram risco
de câncer de mama 56 vezes maior do que a população geral. Portanto, a associação
poliquimioterapia e radioterapia aumenta significativamente o risco de carcinogênese.
25 - Quais as principais complicações hematológicas relacionadas ao tratamento
quimioterápico e⁄ou radioterápico do paciente com linfoma de Hodkgin?
Leucemia aguda e mielodisplasia, cujo risco é de dez a oitenta vezes maior nos indivíduos
tratados do que na população geral.
26 - Quais as complicações tardias secundárias ao tratamento quimioterápico no linfoma
de Hodgkin?
Embora os pacientes que sobrevivem mais de 15 anos estejam curados da doença, eles
continuam a apresentar mortalidade elevada em decorrência de neoplasia secundária, com o
aparecimento frequente de novos casos, com predomínio de tumores sólidos em diversos
órgãos.
27 - Qual a solução para o dilema descrito entre eficácia versus toxicidade do tratamento
do linfoma de Hodgkin?
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Uma solução para o dilema descrito estaria no estabelecimento de critérios de identificação a
priori dos pacientes com doença de baixo risco, que podem receber tratamento de baixa
intensidade, e dos pacientes de alto risco, que requerem tratamento intenso sob pena de se
tornarem resistentes ao tratamento. Por meio de uma série de estudos prospectivos, a
Organização Européia para a Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e o Grupo de Estudo
Alemão do Linfoma de Hodgkin (GHSG) identificaram fatores semelhantes em pacientes com
doença localizada. Algumas recomendações terapêuticas podem ser feitas com base nestes
critérios.
28 - Quais os principais fatores indicativos de prognóstico favorável no linfoma de
Hodgkin localizado?
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30 - Quais são as taxas de sobrevida livre de doença em 5 anos e de sobrevida global em
5 anos de acordo com o número de fatores desfavoráveis presentes no paciente com
Linfoma de Hodgkin com doença avançada?
Já que as células Reed Sternberg nestes pacientes expressam o antígeno CD20, uso do
anticorpo monoclonal anti-CD 20 pode ser considerado.
34 - Qual a definição de doença localizada favorável e doença localizada desfavorável do
linfoma de Hodgkin clássico?
O tratamento da doença localizada evoluiu substancialmente na última década. O tratamento
convencional das formas localizadas do linfoma de Hodgkin era a radioterapia em campos
estendidos. Este tratamento, entretanto, apresenta diversas desvantagens, em particular na
região do tórax, levando ao risco aumentado de complicações cardíacas, disfunção da tireóide,
pneumonite de radiação e de neoplasias de mama, tireóide e pulmão. Por estes motivos,
diversos estudos que avaliaram a alternativa de tratamentos quimioterápicos curtos seguidos
de radioterapia com campos mais restritos praticamente eliminaram a necessidade de
irradiação com campos estendidos no Linfoma de Hodgkin localizado.
Estudos prospectivos multicêntricos demonstraram que estes pacientes podem ser tratados
com quatro a seis ciclos de quimioterapia (ABVD=doxorubicina bleomicina, vinblastina,
dacarbazina) seguidos de radioterapia dos campos envolvidos com 36-40 Gy nos sítios que
inicialmente apresentaram-se com “massa” bulky.
No estudo EORTC H8U, 995 pacientes foram randomizados em três tratamentos: seis ciclos de
MOPP/ABV seguido de radioterapia dos campos envolvidos, quatro ciclos de MOPP/ABV
seguidos de radioterapia dos campos envolvidos e quatro ciclos de MOPP/ABV seguidos de
irradiação nodal subtotal. Após tempo mediano de acompanhamento de 39 meses, os
resultados preliminares sugerem que a combinação de quatro ciclos de quimioterapia com
irradiação dos campos envolvidos é tão eficaz quanto os outros tratamentos, com sobrevida
livre de falha em torno de 90%.
Em Milão, 136 pacientes com linfoma de Hodgkin com doença localizada desfavorável foram
tratados com quatro ciclos de ABVD e randomizados para radioterapia de campos envolvidos
com 36 Gy ou irradiação nodal subtotal. As taxas de remissão e de sobrevida foram
semelhantes (remissão completa 97% versus 100%, sobrevida livre de falha 94% versus 97%,
p>0,05), mas houve duas neoplasias secundárias no grupo tratado com irradiação nodal
subtotal.
Uma outra alternativa, desenvolvida por Connors e cols., do Instituto Nacional do Câncer do
Canadá, foi a incorporação das sete drogas mais ativas destes dois protocolos em um
protocolo "híbrido" MOPP/ABV. As drogas do MOPP são administradas no primeiro dia, e o
ABV é administrado no oitavo dia de cada ciclo, de modo a expor as células neoplásicas ao
maior número possível de drogas no menor período tempo. Em estudo do ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group), que comparou o regime híbrido MOPP/ABV com o tratamento
com MOPP/ABVD em 737 pacientes, o híbrido foi superior na sobrevida livre de falha (64%
versus 54%) e na sobrevida global (79% versus 71%).
Estudos prospectivos multicêntricos demonstraram que estes pacientes podem ser tratados
com seis a oito ciclos de quimioterapia (ABVD=doxorubicina bleomicina, vinblastina,
dacarbazina). Em casos selecionados, recomenda-se consolidação do tratamento com
radioterapia dos campos envolvidos com 36-40 Gy nos sítios que inicialmente apresentaram-se
com “massa” bulky. Nos pacientes que atingiram remissão completa ao final da quimioterapia,
não houve vantagem em adicionar radioterapia; por outro lado, nos pacientes em remissão
parcial no final do sexto ciclo, a administração de 30 Gy sobre as áreas com doença residual e
24 Gy sobre as áreas em remissão completa permitiu que estes pacientes atingissem
resultados finais idênticos aos dos pacientes que atingiram remissão completa somente com a
quimioterapia.
Com base na hipótese de que a resistência tumoral pode ser evitada pela administração de
doses altas de quimioterápicos em rápida sucessão, o GHSG desenvolveu uma variante
intensificada do esquema híbrido, que denominou "BEACOPP escalado". A mais recente
análise dos resultados, com um acompanhamento mediano de 51 meses, mostra uma taxa de
remissão completa de 96% com o protocolo BEACOPP escalado, de apenas 2% de resistência
primária, e uma sobrevida livre de falha de 87% em cinco anos. Entretanto, estes excelentes
resultados têm um preço elevado: transfusões de eritrócitos e plaquetas foram necessárias
com freqüência, e fator de crescimento granulocítico foi administrado ao longo de todo o
tratamento. Pacientes com idade acima de 65 anos toleraram mal o tratamento. Quase todos
os pacientes ficaram inférteis. O mais preocupante, entretanto, é o potencial oncogênico do
tratamento - já ocorreram nove casos de leucemia aguda e mielodisplasia no braço com
tratamento escalado, e o tempo de acompanhamento relativamente curto indica que novos
casos poderão advir. Por estes motivos, o BEACOPP vem sendo recebido com reservas nas
instituições européias e americanas com maior tradição no tratamento da DH. Talvez, o grupo
de pacientes que mais se beneficiaria do uso desse esquema quimioterápico seja os pacientes
com quatro ou mais fatores de risco desfavoráveis. Entretanto, esta hipótese precisa ser melhor
estudada e confirmada.
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39 - Quais são as principais questões em aberto no tratamento da doença de Hodgkin
(DH) avançada?
O papel da radioterapia no tratamento da DH avançada requer melhor definição. A EORTC
publicou recentemente os resultados de um estudo envolvendo 739 pacientes para avaliar a
necessidade da radioterapia de consolidação. Este estudo chegou a duas conclusões
principais: nos pacientes que atingiram remissão completa ao final da quimioterapia, não houve
vantagem em adicionar radioterapia; por outro lado, nos pacientes em remissão parcial no final
do sexto ciclo, a administração de 30 Gy sobre as áreas com doença residual e 24 Gy sobre as
áreas em remissão completa permitiu que estes pacientes atingissem resultados finais
idênticos aos dos pacientes que atingiram remissão completa somente com a quimioterapia.
Pacientes com resistência primária têm um péssimo prognóstico, com taxas de sobrevida
global de 0% a 10% com os regimes de resgate convencionais. O Registro de Transplantes de
Sangue e Medula relatou taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global de 38%
e 50%, respectivamente, em pacientes que nunca entraram em remissão completa. Na
Universidade de Colônia, Alemanha, pacientes com resistência primária tratados com
quimioterapia em altas doses apresentaram uma taxa de sobrevida global em cinco anos de
53%, ao passo que não houve sobreviventes entre aqueles tratados convencionalmente.
41 - Qual o fator mais importante para a maior chance de obtenção de resposta favorável
com o transplante autólogo de medula óssea nos pacientes com linfoma de Hodgkin
recidivados?
Os pacientes que apresentam quimiossensibilidade, mesmo que parcial, são aqueles com
melhores chances de resposta favorável com o transplante autológo de medula óssea.
42 - Leitura recomendada
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