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Patología mamaria II
Patología ginecológica Dra.Mª José Mayol Belda
Clase Nº6 - (29/09/17)
PATOLOGÍA MAMARIA II
CONTENIDO Y OBJETIVOS
1.
LO
LESIONES EPITELIALES BENIGNAS......................................................................................................................................... 1
2.
3.
4.
CARCINOMA DE MAMA............................................................................................................................................. 2
TUMORES ESTROMALES.......................................................................................................................................... 8 C
patologíía de la mama masculina................................................................................................................................................ 9
En este apartado se agrupan tres tipos de lesiones: alteraciones no proliferativas o fibroquísticas, enfermedad mamaria
proliferativa (ambas vistas en la clase anterior) y la hiperplasia atípica.
A. HIPERPLASIA ATÍPICA
Son lesiones proliferativas en las que se cumplen algunos, pero no todos los criterios de carcinoma in situ.
Muestra algunas alteraciones genéticas presentes también en el carcinoma in situ. Incluye la hiperplasia ductal
atípica y la hiperplasia lobulillar atípica.
La hiperplasia ductal atípica se reconoce por su semejanza histológica con el carcinoma ductal in situ
(CDIS). Consiste en una proliferación relativamente monomorfa de células dispuestas de forma regular, a
veces con espacios cribiformes. Se diferencia del Ca in situ (CDIS) por su extensión limitada y porque sólo
rellena los conductos de forma parcial.
La hiperplasia lobulillar atípica se define como una proliferación de células idénticas a las del
carcinoma lobulillar in situ, pero las células no llenan ni distienden más del 50% de los ácinos dentro
de un lobulillo. La hiperplasia lobulillar atípica también puede afectar a conductos contiguos en la que las
células lobulillares atípicas están situadas entre la membrana basal ductal y las células epiteliales ductales
normales supraadyacentes.
En el 5-17% de las biopsias de mama realizadas por calcificaciones se observa hiperplasia ductal atpica. La
hiperplasia lobulillar atípica representa un hallazgo incidental. El diagnóstico diferencial en estos casos es realmente
importante porque conlleva consigo riesgo de desarrollo de carcinoma.
A. Hiperplasia ductal atípica. Un conducto está lleno con una población mixta de células consistente en células cilíndricas orientadas en la
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periferia y células más redondeadas dentro de la porción central. Aunque algunos espacios son redondos y regulares, los espacios
periféricos son irregulares y similares a hendiduras. Esas características resultan muy atípicas, pero no resultan suficientes para el
diagnóstico de CDIS.
B. Hiperplasia lobulillar atípica. Una colección de células monomórficas, pequeñas, redondas y sueltas llena parcialmente un lobulillo. Se
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pueden ver algunas luces intracelulares. Aunque las células son morfológicamente idénticas a las células de CLIS, la extensión de la
afectación no es suficiente para establecer ese diagnóstico.
- LIGERO AUMENTO DEL RIESGO DE CARCINOMA (1,5-2%): Hiperplasia moderada florida y papilomatosis ductal.
- AUMENTO SIGNIFICATIVO DEL RIESGO DE CARCINOMA (4-5%): Hiperplasia atípica ductal y lobulillar, CDIS o CLIS
(8-10%).
2. CARCINOMA DE MAMA
La mujer tiene un riesgo de 1:8 de desarrollar un cáncer de mama, convirtiéndose en la segunda causa de muerte por
cáncer en las mujeres. Sin embargo, se ha producido una reducción de la mortalidad en las tres últimas décadas por la
mejora del tratamiento y del cribado.
En cuanto a su patogenia, juegan un papel importante los cambios genéticos, influencias hormonales y variables
medioambientales:
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea con una amplia gama de aspectos histológicos, con un perfil
genético y molecular. Requiere de un diagnóstico adecuado y preciso porque cada variante tiene un tratamiento y un
pronóstico distinto.
Todos los carcinomas de mama se originan en células en la unidad lobulillar de conductos terminales. En un principio, la
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distinción entre carcinoma ductal y lobulillar se basaba en la semejanza de los espacios afectados, es decir dependía
del sitio donde se originara el carcinoma o del tipo de célula de origen. Sin embargo, ahora se reconoce que los
patrones de crecimiento in situ reflejan diferencias en la biología de las células tumorales, como el que las células
tumorales expresen o no la proteína de adherencia E-cadherina, por lo tanto la distinción entre ductal o lobulillar
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depende también de las características biológicas de dichas células tumorales.
Por lo que un carcinoma puede ser in situ o invasivo y a su vez cada uno de ellos puede ser ductal o lobulillar.
El CDIS se divide en 5 subtipos arquitecturales: papilar, comedocarcinoma, sólido, cribiforme y micropapilar. Algunos
casos de CDIS tienen un solo patrón de crecimiento, pero la mayoría muestran una mezcla de patrones. El CDIS con
microinvasión del estroma se diagnostica cuando existe un área de invasión a través de la membrana basal en el
estroma menor de 1 mm de grosor. Esto es característico del subtipo comedocarcinoma. Puede ser único o múltiple y
existe riesgo de metástasis a ganglios linfáticos, por lo que siempre se estudia el ganglio centinela. El CDIS sin
tratamiento correcto puede progresar a carcinoma, mientras que con el tratamiento correcto, ya sea mastectomía o
tratamiento conservador con radioterapia y tamoxifeno, el riesgo de recidiva en la misma mama es sólo ligeramente
mayor que el riesgo de carcinoma subsiguiente en la otra mama.
estromales que produzcan densidades mamográficas. Como resultado, su incidencia (1-6% de todos los carcinomas)
no ha sido afectada por la introducción de la detección selectiva mamográfica. Cuando se biopsian ambas mamas, el
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CLIS es siempre un hallazgo incidental en la biopsia, puesto que no se asocia a calcificaciones o reacciones
CLIS es bilateral en el 30% de los casos. El CLIS es más frecuente en mujeres jóvenes, y el 80-90% de los casos ocurren
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antes de la menopausia. Es multicéntrico en un 70% de los casos. Generalmente ocupa el cuadrante supero externo
(CSE) y el cuadrante supero interno (CSI). Al ser un carcinoma lobulillar la tinción con e-caderina será negativa.
En un periodo de 20 años, un tercio de las mujeres con CLIS desarrollarán un carcinoma invasivo, por lo que es
un marcador de mayor riesgo de carcinoma en ambas mamas. Las
posibilidades de tratamiento incluyen mastectomía profiláctica bilateral,
tamoxifeno, o más frecuentemente, vigilancia clínica estrecha y detección
selectiva estrecha. Con respecto a la anatomía patológica del CLIS, están
formados por células monomórficas no cohesivas con núcleos redondos y
nucleolos pequeños que llenan y expanden los acinos de los lobulillos. Las
células carecen de la proteína E-cadherina de adherencia celular, lo que
conduce a un aspecto redondeado sin conexiones con las células
adyecentes. Suelen existir células en anillo de sello positivas para mucina.
El CLIS rara vez distorsiona la arquitectura subyacente y los ácinos afectos
permanecen reconocibles como lobulillos. El CLIS casi siempre expresa RE y
receptores de progesterona. No se observa expresión de HER2/neu.
Existen diferentes tipos, pero el más frecuente es el carcinoma invasivo ordinario (NOS) que supone el 70-80% de los
casos.
-Macroscópicamente, se trata de tumores firmes y duros (debido al carácter fibroso del estroma blanquecino) y
presentan bordes irregulares.
-Microscópicamente, son adenocarcinomas con un grado variable de diferenciación. Para clasificarlos se utiliza el índice
de Scarff Bloom, que combina la apariencia general del tumor (diferenciación) , las áreas de mayor atipia
(pleomorfismo nuclear) y el número de mitosis.
1. Clásico/Ordinario/NOS (70-80%): Siempre habrá que indicar si es de bajo grado, intermedio o grave
3. Cribiforme
6. Enf. Paget
7. Papilar invasivo
9. Secretor: Carcinoma juvenil
- CLASIFICACIÓN SEGÚN CLÍNICA O EXTENSIÓN: No hace referencia a ningún tipo histológico concreto, son
variantes clínicas por su forma de presentación:
1. Carcinoma inflamatorio
Se presenta como una mama eritematosa tumefacta y con piel de naranja, secundaria a la invasión y obstrucción de los
conductos linfáticos dérmicos por parte de células tumorales. La infiltración del parénquima suele ser difusa sin
formación de masa palpable. Eso puede llevar a la confusión (diagnóstico diferencial) con procesos inflamatorios
verdaderos y a retraso diagnóstico. Tiene un pronóstico desfavorable.
2. Enfermedad de Paget
El pronóstico de la enfermedad de Paget depende de las características del carcinoma subyacente y no depende de la
presencia o ausencia de CDIS en la piel, cuando se compara con otros factores pronósticos.
Su probabilidad de bilateralidad es igual a la del CDI (5-10%). Microscópicamente, se observan células tumorales, no
cohesivas, que infiltran el estroma en hileras (en fila india). La desmoplasia (crecimiento de tejido fibroso) puede ser
mínima o ausente. Además, se caracteriza por la pérdida de E-cadherina, (molécula de adherencia celular que funciona
como supresor tumoral) y variabilidad en la expresión del RE y HER2/neu.
Se distinguen 5 subtipos básicos: el clásico (es el descrito en el párrafo anterior), pleomorfico, histiocitoide, anillo de
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sello y el túbulo-lobulillar.
Foto izda: Crecimiento de células tumorales en torno a un ducto (CLI). Foto dcha: Las células tumorales son pequeñas y
uniformes con núcleos redondeados y crecen en fila india (CLI).
1. Bien y moderadamente diferenciado: son diploides, RE (receptor estrógeno) + y asociados a CLIS. Rara vez son
HER2/neu +.
A igualdad de grado y estadio, los CLI tienen el mismo pronóstico que los CDI.
Se utiliza esta clasificación ya que en los carcinomas lobulillares es difícil clasificarlos en bajo grado, intermedio o grave.
Los CLI muestran un patrón de metástasis diferente al de otros cánceres de mama. Las metástasis tienden a ocurrir en
el peritoneo y el retroperitoneo, las meninges, el tubo digestivo, los ovarios y el útero.
D. DIFERENTES PATRONES
El avance de las tecnologías de análisis genómico ha permitido clasificar los carcinomas de mama en cuatro patrones,
que tienen importancia clínica porque guardan relación con el pronóstico y tratamiento.
1. Luminal A (40-55% de los CDI NOS). Es el grupo más grande y más común. Se caracterizan por expresar el gen
del receptor estrogénico (RE +) y ser negativos para HER2/neu (HER2/neu -). Son de crecimiento lento, suelen
darse en postmenopáusicas y ser bien o moderadamente diferenciados. Al presentar receptores estrogénicos
responden bien a tratamiento hormonal con tamoxifeno; pero no así a la quimioterapia.
2. Luminal B (15-20%) RE + y HER2/neu + (triples positivos), son de grado alto y tienen una tasa de proliferación
elevada. También mayor riesgo de metástasis ganglionar.
3. Fenotipo basal (13-25%). RE- y HER2/neu - (triples negativos), en cambio expresan marcadores de células
mioepiteliales (citoqueratinas 5 y 6, p63) . Tienen un patrón epidemiológico distinto, y es que la mayoría
aparecen en mujeres con mutación del BRCA1. Corresponden a este grupo los tipos medulares y metaplásicos.
Siguen un curso agresivo con metástasis en vísceras y encéfalo y su pronóstico es desfavorable, aunque un 15-
20% responden bien a quimioterapia.
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4. HER2/neu positivos (7-12%). RE- RP- HER2/neu+. Poco diferenciados con tasa de proliferación elevada y
asociación frecuente con metástasis cerebrales. Usamos trastuzumab + quimioterapia. Tienen mal pronóstico.
En los patrones luminal A y luminal B se hacen dos tipos de test moleculares pronósticos: Oncotype y Mammaprint.
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Ambos test nos indican si el tumor es de bajo o alto grado para determinar con ello si son susceptibles o no de QT. Los
de bajo grado no responden a QT y en los de alto grado sí que se aplicará la QT.
E. VÍAS DE EXTENSIÓN
- Extensión directa: más frecuente en el carcinoma lobulillar. Importante desde el punto de vista terapéutico por la
frecuencia de recidiva focal, ya que los márgenes quirúrgicos macroscópicos no son los mismos que los microscópicos.
6. Tipo histológico
2. Expresión de receptores hormonales (estrógeno y progesterona): RE y RP son los que mejor responden al
tratamiento hormonal. Los RE son los principales marcadores predictivos. Para su detección se emplea
inmunohistoquímica (IHQ). Es muy poco frecuente que un carcinoma RE- se transforme en RE+, pero que
ocurra lo contrario es más común, sobre todo si se emplea un tratamiento con tamoxifeno. Sirven para valorar
la respuesta del tumor a la HT (hormonal) y a la QT.
3. Sobreexpresión de HER2/neu: Se trata de un oncogen que codifica una proteína transmembrana con actividad
tirosinquinasa. Su sobreexpresión se identifica con IHQ y FISH y guarda relación con una menor supervivencia.
Tiene valor predictivo para respuesta a QT y a trastuzumab.
3.
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TUMORES ESTROMALES
Los dos tipos de estroma en la mama, intralobulillar e interlobulillar, dan lugar a distintos tipos de neoplasias:
a) Estroma INTRAlobulillar: da origen a los tumores bifásicos específicos de la mama, fibroadenoma y tumor
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filodes. Ese estroma especializado puede elaborar factores de crecimiento para las células epiteliales, lo cual
determina su proliferación. Estos dos tipos los detallamos a continuación.
A. FIBROADENOMA
Es el tumor benigno más frecuente de la mama femenina (la mayoría en mujeres de 20-35 años). Aumenta de tamaño
durante el embarazo (el aumento de estrógenos parece ser el factor contribuyente a su desarrollo). En un 20% de los
casos se presentan varios fibroadenomas, tanto en una como en las dos mamas (fibroadenoma múltiple), pero en el
resto de los casos la tumoración es única. En las mujeres jóvenes se suele
presentar con una masa palpable y las mayores con una densidad o con
calcificaciones mamográficas.
Un 20% de los fibroadenomas presentan anomalías cromosómicas clonales que afectan al componente estromal, con
un riesgo de transformación maligna muy bajo (1%). En caso de que ocurra se produce en componente epitelial y en
forma de carcinoma in situ.
B. TUMOR FILODES
Se presentan principalmente en mujeres de 45-60 años, como
una masa palpable, de tamaño variable y bien circunscrita.
Histológicamente parten de una similitud con el fibroadenoma
pero con mayor proliferación del componente estromal y
epitelial de la mama. La celularidad, el pleomorfismo, el número
de mitosis y los márgenes infiltrantes determinan su benignidad
o malignidad. La mayoría son tumores de bajo grado que
pueden recidivar localmente, pero sólo rara vez producen
metástasis. Las raras lesiones de grado alto se comportan de
forma agresiva, con metástasis hematógenas distantes (hueso y
pulmón), en los que sólo metastatiza el componente estromal. El
tratamiento consiste en la extirpación con márgenes amplios o
mediante mastectomía para evitar recidivas locales.
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La forma benigna es similar al fibroadenoma; y la forma maligna es similar al sarcoma (por ello las metástasis son al
hueso y al pulmón).
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4. PATOLOGÍA DE LA MAMA MASCULINA
Edad Similar
Única Única/múltiple
Aguda Crónica
Dolorosa No doloroso
Estas características no son totalmente específicas de estas patologías, ya que por ejemplo una ginecomastia
podría no presentar dolor. El diagnóstico se haría mediante una PAAF o una BAG.
El carcinoma de mama más frecuente en el varón es el carcinoma ductal invasivo y es frecuente la presencia de
RE+. Puesto que el epitelio mamario se limita en los hombres a los conductos grandes cercanos al pezón, los carcinomas
se suelen presentar como una masa subareolar unilateral palpable, con 2-3 cm de diámetro, generalmente excéntrica
al pezón (a diferencia de la ginecomastia que se trata de una masa centrada). Frecuentemente está asociado a telorrea
sanguinolenta e infiltra precozmente la piel y la pared torácica por lo que la asociación con ulceraciones en la piel y
enfermedad de Paget y es más frecuente que en mujeres.
Se debe diferenciar entre ginecomastia y pseudoginecomastia. La primera está causada por un desequilibrio
hormonal y la segunda por el exceso de grasa corporal.
Bibliografía