1.

CANCERUL BRONHOPULMONAR

Neoplasmul bronhopulmonar reprezintă cea mai comună şi letală neoplazie, fiind una din
principalele cauze de deces în cele mai multe ţări ale lumii.
Cancerul pulmonar a fost semnalat pentru prima oară, fără a fi bine individualizat în secolul al
XVI-lea de Paracelsius şi Agricola ca “ mall metallorum ” la minerii din Schneberg (1531 în
Saxonia). Denumirea de cancer pulmonar a fost introdusă în anul 1843 de către Walsche, iar
diagnosticul a fost pus mult mai târziu de Hesse şi Harting în anul 1879.
Prima lobectomie a fost realizată de Harold Brunn în anul 1929, iar prima pneumonectomie a
fost efectuată în anul 1933 de către Graham şi Singer, într-un caz de carcinom bronhopulmonar.
Această intervenţie a fost considerată mult timp ca un triumf al chirurgiei dar şi al tratamentului
adjuvant. După pneumonectomie s-a efectuat un implant de Radon la nivelul bontului operator.
Cu toate că la nivelul piesei de rezecţie au existat doi ganglioni pozitivi, pacientul a supravieţuit
timp de 23 ani.
În perioada 1930 – 1950 intervenţia chirurgicală a fost considerată singura modalitate
terapeutică cu scop curativ.
În anul 1949 Albert Daniels a efectuat prima biopsie prescalenică, iar Eric Carlens a descris
prima mediastinoscopie anterioară.
Prima stadializare TNM a fost adoptată de către American Joint Commission on Cancer în
anul 1986.
Radioterapia a devenit o metodă terapeutică utilă după anul 1950 când acceleratoarele liniare
au devenit disponibile pentru lumea medicală. Prima asociere terapeutică între radioterapie şi
chirurgie a fost prezentată în anul 1950.
Chimioterapia a fost utilizată pentru prima dată în perioada 1940 – 1950, primul preparat fiind
nitrogen mustardul. Primul trial de chimioterapie adjuvantă a fost realizat în anul 1957.

Epidemiologie :
Cancerul pulmonar reprezintă principala cauză de deces prin boli neoplazice la bărbaţi şi
probabil în curând va ocupa primul loc şi la femei.
În ultimele decenii morbiditatea prin cancer pulmonar a crescut constant şi independent de
perfecţionarea mijloacelor de diagnostic sau creşterea duratei de viaţă a populaţiei.

4
 În perioada 1960 – 1980 morbiditatea prin cancer în general a crescut la bărbaţi cu 55%, din
care cancerul pulmonar are o creştere de 73%, iar la femei morbiditatea generală prin cancer a
crescut cu 40% din care cea prin cancer pulmonar a înregistrat o creştere de 135%.
În SUA cancerul pulmonar reprezintă în prezent principala cauză de deces atât la bărbaţi cât şi
la femei. Incidenţa şi mortalitatea prin cancer pulmonar a înregistrat o scădere în rândul
bărbaţilor începând cu anul 1990, dar a înregistrat o continuă creştere în rândul femeilor.
În România, în anul 1980, incidenţa cancerului bronhopulmonar a întrecut-o pe cea a
cancerului gastric, care s-a aflat mult timp pe primul loc. În anul 1988 cancerul pulmonar a
ocupat locul I la bărbaţi cu 5116 decese ( mortalitate 45,2‰o) şi locul al IV-lea la femei cu 988
decese ( mortalitate 8,5‰o ).
În anul 1991 ţara noastră era situată pe locul 31 în ceea ce priveşte decesele la bărbaţi prin
cancer pulmonar şi pe locul 35 la femei, statistică efectuată de Institutul Naţional de Cancer din
SUA pe un număr de 46 ţări.
Cel mai înalt nivel al mortalităţii la bărbaţi a fost înregistrat în anul 1996, când au murit 5.397
de persoane, majoritatea având cancer bronhopulmonar, 29% din totalul deceselor prin cancer la
sexul masculin, ceea ce sugerează că „epidemia“ de decese cauzate de tutun este în plină
expansiune.
În anul 2000 au fost estimate aproximativ 2.000.000 de cazuri noi/an/glob, ceea cea a
reprezintat populaţia unui oraş de mărimea Bucureştului.
În anul 2005 incidenţa cancerului bronhopulmonar în judeţul Sibiu a fost de 46,8‰oo de
locuitori.
În anul 2025 O.M.S. a estimat că numărul de decese determinate de fumat va fi peste
10.000.000, din care decesele determinate de cancerul bronhopulmonar vor reprezenta cel puţin
30%.

Etiologie :
Incidenţa cancerului bronhopulmonar este în mod semnificativ asociată cu fumatul şi unii
factori de risc din mediu sau profesionali.
Fumatul :
Fumatul este principalul factor etiologic acceptat în cancerul bronhopulmonar. Studii efetuate
de Institutul Naţional de Cancer din SUA au evidenţiat faptul că fumatul este incriminat, în
etiologia cancerului pulmonar, la bărbaţi în 91% din cazuri, iar la femei în 77% din cazuri.
În secolul XX consumul deţigări a devenit un obicei mai întâi la bărbaţi, iar apoi s-a extins şi
la femei, iar generaţiile succesive au început să fumeze la vârste tot mai tinere. În SUA consumul
de ţigări pe persoană a crescut de la 54 în anul 1900, la 4345 de ţigări în anul 1963. Începând cu

5
anul 1965, prevalenţa fumatului în SUA a scăzut cu aproximnativ 50%. În anul 2000 aproximativ
23% din populaţia SUA era fumătoare. Prevalenţa fumătorilor în rândul bărbaţilor a scăzut de la
52% la 23% în această perioadă. Prevalenţa fumătoarelor a scăzut de la 28% la 23% în aceeaşi
perioadă. În ultimii ani prevalenţa fumătorilor, în r-ndul polulaţiei adulte, a rămas constantă la
valoarea de 23%. Din păcate a crescut incidenţa fumătorilor în rândul persoanelor adolescente şi
în special în rândul tinerelor fete.
Riscul de a dezvolta un cancer pulmonar creşte cu numărul de ţigări fumate pe zi, durata
fumatului, vârsta debutului obiceiului de a fuma, tipul de ţigări fumate, amplitudinea inhalării,
tipul de tutun şi gudronul din ţigări.
În general un fumător de 40 ţigări pe zi are şanse să trăiască cu opt ani mai puţin decât un
nefumător. Un studiu efectuat pe un lot de 40.000 medici britanici, urmăriţi timp de 20 ani, a
constatat că abandonarea fumatului a dus după 25 ani la scăderea riscului de cancer la jumătate
sau chiar la valori egale cu ale nefumătorilor, dacă abandonarea s-a făcut precoce, după
maximum şapte ani de fumat. Cei care fumează intens mai mult de 20 ani şi abandonează
fumatul rămân cu acelaşi risc cu al celor care continuă să fumeze.
Inhalarea pasivă a fumului de tutun este la fel de nocivă ca şi fumatul activ. Un studiu efectuat
la Atena a evidenţiat riscul pe care îl au femeile al căror bărbaţi sunt mari fumători .
Consumul de tutun are implicaţii economice, sociale şi medicale. Dacă incidenţa cancerului
bronhopulmonar la bărbaţi( în SUA sau UE) are tendinţa de a se menţine în platou sau chiar să
scadă, la femei se observă o creştere continuă a incidenţei.
Azbestul :
Azbestul este larg utilizat în industria materialelor izolante şi în confecţionarea de
îmbrăcăminte ignifugă.
Fibrele de azbest sunt responsabile de producerea mezotelioamelor pleurale ( adevărată
“ boală profesională “ ) şi sunt de asemenea implicate în producerea cancerului bronhopulmonar,
crescând riscul carcinoamelor de 3 – 4 ori.
Radiaţiile :
Cancerul pulmonar este cea mai veche formă de neoplazie indusă de radiaţiile ionizante.
Observaţii clinice şi epidemiologice arată că frecvenţa cancerului pulmonar la minerii din minele
de uraniu este direct proporţională cu doza de expunere.
Radonul :
Radonul este un gaz inert ce reprezintă produsul de dezintegrare al uraniului 238. Doi dintre
produşii de dezintegrare al radonului emit particule ionizante alfa, care produc leziuni ale
mucoasei respiratorii. Radonul este prezent în sol şi în unele roci de construcţie.
Concentraţia radonului în locuinţe variază foarte mult într-o clădire. În unele cazuri poate să

6
atingă valori asemănătoare cu cele obţinute în expunerea profesională.
Alţi carcinogeni chimici :
Beriliu, nichelul, cromul, compuşii anorganici ai arsenului, poluanţii atmosferici sunt de
asemenea incriminaţi în etiologia cancerului pulmonar.
Susceptibilitatea genetică :
Există date care indică o agregare familiară în cancerul pulmonar. Fumătorii care au un
metabolism crescut al medicamentelor antihipertensive de tip debrisoquină, au un risc de 2,5 – 8
ori mai mare de cancer pulmonar, comparativ cu cei cu metabolism lent. Acest fapt se explică
prin fenomenul de cooperare genetică între gena care codifică debrisoquin – hidroxilaza şi
oncogenele implicate în carcinogeneza pulmonară.
Alte afecţiuni pulmonare :
Sclerodermia şi cicatricile granulomatoase.
Existenţa unui alt cancer :
Prezenţa unui cancer în sfera ORL în antecedentele personale ale unei persoane poate atrage
atenţia asupra riscului apariţiei unei a doua localizări neoplazice la nivel pulmonar.

Simptomatologie :
În stadiul incipient boala este de regulă asimptomatică sau oligosimptomatică, confundându-se
cu cele de bronşită tabagică. Această fază poate să dureze de la mai multe luni până la mai mulţi
ani. Ulterior apar simptomele majore ale bolii determinate de tumoră ca atare, de metastazele ei
sau de anumite complicaţii.
Debutul clinic al bolii se poate prezenta sub tablouri variate acute ( pneumonie ), subacute
( pseudogripal, pleuretic ) sau discrete ( spute hemoptoice, astenie ).
Starea generală a bolnavului se menţine multă vreme bună, chiar mai mulţi ani, înainte de
apariţia simptomelor manifeste.
Astenia :
Iniţial este discretă, dar în fazele mai avansate devine constantă şi profundă.
Scăderea în greutate :
Greutatea corporală se menţine staţionară în fazele iniţiale iar apoi scade continuu.
Tusea :
Reprezintă simptomul cel mai constant şi mai precoce ( 73 – 90% din cazuri ). Tusea poate fi
seacă sau productivă şi interpretată adesea ca tuse tabagică. Este un simptom care impune
întotdeauna un control oncologic.
Expectoraţia :
Expectoraţia este muco – purulentă în cazurile în care coexistă cu o bronşită cronică sau

7
 survine pe un proces supurativ secundar.
Antibioterapia poate să amelioreze tusea şi expectoraţia dată de o bronşită cronică dar nu şi
cele date de procesele neoplazice.
Hemoptizia :
Survine în aproximativ 30% din cazuri sub formă de spute hemoptoice dar persistente.
Prezenţa sputelor hemoptoice impune obligatoriu investigaţii radiologice şi bronhoscopice.
Dispneea :
Survine în 58% din cazuri ca un simptom de debut. Poate să fie dată şi de un BPOC
preexistent sau de o cardiopatie asociată.
Dispneea este mai rară în tumorile periferice şi mai frecventă în cele centrale sau cu
compresiune pe bronşiile mari şi trahee.
Instalarea sau accentuarea bruscă a dispneei traduce obstrucţia unei bronşii primitive cu
atelectazia plămânului respectiv.
Wheezingul :
Respiraţia şuierătoare unilaterală denotă fenomene de obstrucţie parţială a unei bronşii
principale sau a traheei.
Durerea toracică :
Durerea toracică este mai rar prezentă în stadiile iniţiale, fiind determinată de afectarea pleurei
parietale şi a peretelui toracic.
Durerea persistentă în umăr survine în tumorile de vârf pulmonar în cadrul sindromului
Pancoast – Tobias datorită relaţiilor dintre modificărilor neoplazice şi ganglionii sateliţi cervicali.
Este reprezentat de edem şi dureri în umăr , liza de arcuri costale, sindrom Claude Bernar –
Horner ( mioză, enoftalmie, ptoză palpebrală ).
Febra :
Survine relativ frecvent ( 15 – 20% ) în caz de complicaţii inflamatorii, supurative. Se poate
asocia cu apariţia metastazelor hepatice, sau poate fi determinată de un proces pneumonic
intercurent.
Tulburări psihice :
Tulburările de memorie, de comportament, tulburările motorii, atrag atenţia asupra unor
metastaze cerebrale.
Sindromul de compresiune de venă cavă superioară :
Edemul cervical şi periorbitar, turgeşcenţa venelor jugulare, dispneea, disfagia, cefaleea,
cianoza feţei şi circulaţia colaterală survin frecvent în cancerele pulmonare de tip non – small .
Aritmii, insuficienţă cardiacă, tamponadă :
Prezenţa aritmiilor cardiace, a insuficienţei cardiace şi tamponadei atrag atenţia asupra unei

8
 posibile invazii a procesului neoplazic în pericard sau cord.
Sindroame paraneoplazice :
Simptome sistemice : anorexie – caşexie, febră, imunodeficienţă.
Endocrine : hipercalcemie ( secreţie ectopică de PTH ); hiponatremie ( secreţie inadecvată de
ADH ); sindrom Cushing ( secreţie ectopică de ACTH ).
Aparat – locomotor : osteoartropatie hipertrofică ( periostită ).
Neurologice – miopatice : miastenie ( sindrom Eaton Lambert ), neuropatie periferică,
degenerescenţă cerebeloasă subacută, degenerescenţă corticală, polimiozită.
Coagulare : CID, tromboflebită migratorie, endocardită trombozantă subacută.
Cutanate : dermatomiozită, acantozis nigricans.
Hematologice : anemie, granulocitoză, leucoeritroblastoză.

Examenul clinic :
În fazele incipiente ale bolii semnele obiective sunt necaracteristice şi nu sunt relevante pentru
diagnostic.
În fazele mai avansae se pot pune în evidenţă :
- examenul sistemului ganglionar limfatic : la palpare se pot pune în evidenţă adenopatii
izolate sau multiple – supraclavicular, axilar, cervical.
- examenul aparatului locomotor : puncte sensibile osoase, tumefieri de părţi moi, impotenţă
funcţională.
- examenul obiectiv al aparatului respirator : procese de condensare pulmonară, colecţie
pleurală, atelectazie, tumoră.
- examenul abdomenului : hepatomegalie
- examenul neurologic : semne de hipertensiune intracraniană, semne de focar.
- examenul ORL : precizează existenţa unei pareze recurenţiale.

Examinări paraclinice :
Investigaţia radiologică are un rol primordial în depistarea şi diagnosticul cancerului
bronhopulmonar şi aceasta datorită lipsei de specificitate a simptomatologiei clinice, mai mult
chiar a unei lipse de simptomatologie clinică în fazele incipiente sau chiar mai avansate.
O serie de neoplasme bronhopulmonare sunt descoperite cu ocazia unor afecţiuni respiratorii
acute când efectuându-se un examen radiografic pulmonar sunt depistate imagini ce duc la
recunoaşterea unui neoplasm bronhopulmonar.
De multe ori, tumora astfel descoperită este mult avansată, fiind de dimensiuni destul de mari.

9
 În multe cazuri neoplasmele bronhopulmonare se manifestă clinic printr-o serie de simptome
determinate de complicaţii. Un procent însemnat de cancere pulmonare diagnosticate prezintă
simptomele clinice şi chiar radiologice cu totul diferite de a unei tumori pulmonare.
Învestigaţia radiologică reprezintă metoda de elecţie în depistarea neoplasmului
bronhopulmonar.
Din păcate însă, în absenţa bronhoscopiei pozitive ( reală sau datorită imposibilităţii de
abordare a formaţiunilor tumorale bronşice ) o serie de tratamente radio – chimioterapice sau
explorări chirurgicale se fac numai pe baza examenului clinic şi radiografic. Lipsa unei
certitudini bioptice şi histologice, poate fi urmată de incertitudini diagnostice şi complicaţii.
De temeinicia şi corectitudinea tehnicii radiografice, urmată de o interpretare competentă,
depinde valoarea şi ponderea diagnostică a investigaţiei radiologice în neoplasmele pulmonare.
Experienţa clinicianului ( ca acţiune de depistare şi diagnostic ), a radiodiagnosticianului ( ca
acţiune de depistare imagistică ) şi a endoscopistului rămâne piatra de încercare a diagnosticului
precoce.
Principalele metode radiologice şi imagistice utilizate în diagnosticul neoplasmului
bronhopulmonar sunt următoarele :
1. Radioscopia toracică
2. Radiografia toracică standard în două incidenţe
3. Tomografia pulmonară convenţională
4. Computer tomografia
5. Imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară
6. Scintigrafia pulmonară
7. Bronhografia
8. Bronhoscopia
9. Explorarea angiografică
10. Ecografia
11. Mediastinoscopia

1. Radioscopia toracică :
Radioscopia toracică reprezintă un examen primar ce poate fi efectuat în investigaţia
neoplaziilor aparatului respirator.
Radioscopia permite investigarea elemtului funcţional şi anume excursiile respiratorii,
mobilitatea diafragmului, deplasarea în grade variate a mediastinului ( atracţii sau deplasări
contralaterale ) mai bine evidenţiabile cu fazele respiratorii, depistarea unui emfizem cu caracter
obstructiv şi ventil.

10
 Radioscopia dă posibilitatea de a stabili la ecranul radioscopic poziţii şi incidenţe optime
pentru efectuarea radiografiilor ţintite.
După părerea multor autori radioscopia toracică este inutilă, redusă ca sursă de informaţie
diagnostică şi periculoasă ca iradiere atât pentru bolnav cât şi pentru examinator.
Radioscopia toracică trebuie să rămână o examinare pur orientativă atât morfologică cât şi
funcţională, să fie de foarte scurtă durată şi nic un caz nu trebuie să reprezinte sau să fie privită
ca element de bază în diagnostic.

2. Radiografia toracică standard :

Radiografia toracică standard este o examinare indispensabilă ce trebuie efectuată sistematic
în incidenţă postero – anterioară şi de profil.

Fig.1 - 1 : Poziţionarea pacientului în incidenţă PA şi LL

Radiografia pulmonară de profil este o complectare necesară a radiografiei de faţă. Cu ajutorul

imaginilor de profil se poate aprecia cu exactitate sediul unei leziuni, fapt ce nu poate fi stabilit
decât cu aproximaţie pe radiografia în incidenţă postero – anterioară.
Radiografia este un document obiectiv care poate fi examinat de mai mulţi specialişti deodată

11
sau la distanţă în timp.
Radiografia toracică oferă posibilitatea să se constate dinamica procesului neoplazic în cursul
tratamentului complex al neoplasmului pulmonar. Radiografiile de control vor fi efectuate la
acelaşi aparat, în aceleaşi condiţii, altfel compararea dimensiunilor nu are nici o valoare sau
poate duce la concluzii false.
În ciuda avansului impresionant pe care computer tomografia l-a obţinut în imagistică,
radiografia toracică standard păstrează încă un rol important în evaluarea neoplasmului
bronhopulmonar.
Când tumora devine vizibilă radiografic ( diametrul aproximativ 6 mm pentru tumorile
periferice şi de 2 cm pentru tumorile centrale) ¾ din viaţa acesteia s-a epuizat deja. Deocamdată
noi surprindem stadiul final şi nu debutul sau perioada de stare a neoplasmului bronhopulmonar.

3. Tomografia pulmonară convenţională :

Tomografia pulmonară convenţională are scopul de a disocia imagini pulmonare tumorale
suprapuse, complexe sau asociate cu alte imagini pulmonare nespecifice.

Fig. 1 - 2 : Tomografia convenţională evidenţiază adenopatii hilare

Tomografia pulmonară convenţională se poate efectua în plan frontal, sagital, oblic sau în plan
bronşic, în ortostatism sau decubit ventral.
Tomografia urmează în mod obligatoriu după radiografia standard toracică în incidenţă faţă şi
profil. Aceste radiografii sunt absolut necesare pentru localizarea regiunii care urmează a fi

12
supusă tomografiei, pe de o parte, iar, pe de altă parte, pentru a fixa profunzimile necesare şi
intervalele la care se execută tomografia.
Tomografia pulmonară convenţională ( indiferent de variantele folosite ) pune în evidenţă
următoarele elemente mai pregnante :
- caracterele radiografice ale formaţiunilor tumorale pulmonare: conturul, extinderea,
reacţiile perifocale, excavaţiile centrale sau periferice.
- caracterele radiologice ale arborelui bronşic : devieri ale direcţiei, amputări , strâmtări
neregulate sau anfractuoase ale lumenului bronşic, excreşcenţe intraluminale sau
compresiuni extrinseci.
- mase ganglionare paratraheale şi hilare : tomografia oblică efectuată în unghi de 55° s-a
dovedit a fi o metodă de investigaţie importantă pentru hilul pulmonar. Această tehnică
prezintă o acurateţe de 95% în evidenţierea adenopatiilor hilare.

Fig. 1 - 3 : Tomografia efectuată în oblic stâng sub un unghi de 55° evidenţiază prezenţa
adenopatiilor hilare şi atelectazia LSD prin obstrucţia completă a bronhiei lobare
superioare drepte

4. Computer tomografia :
Computer tomografia este metoda imagistică neinvazivă de elecţie în diagnosticul şi
stadializarea neoplasmului bronhopulmonar.

13
 Fig. 1 – 4 : Aspect schematic al nivelelor de secţiune CT

a) b)

Fig. 1 – 5 : a) secţiune anatomică la nivelul toracelui

b) aspectul computer tomografic

Examenul computer tomografic depistează cu randamentul diagnostic superior oricărei metode

atraumatice tumorile pulmonare şi mediastinale, extinderea în ţesuturile vecine, metastazele şi
asigură controlul biopsiei transtoracice.

14
 a) b)
Fig. 1 – 6 :a) Radiografie standar în incidenţă PA ; b) CT a permis o localizare mai exactă a
tumorii, ce se situează anterior şi lateral faţă de artera pulmonară şi bronhia
principală dreaptă

Computer tomografia decelează cu acurateţe leziunile pulmonare difuze sau localizate,

inclusiv nodulii subpleurali mai mari de 2 – 3 mm.
Computer tomografia evidenţiază cu 50% mai mulţi noduli pulmonari decât tomografia
convenţională, descoperă tumorile pulmonare la 65% din cazurile cu examen radiografic
standard normal iar în medie suplimentează semnificativ informaţia radiologică la 50% din
cazuri.
În ceea ce privesc adenopatiile hilare, computer tomografia deţine maximum de acurateţe
diagnostică dintre metodele imagistice, 94% faţă de 64% pentru radiografia standard şi 80%
pentru tomografia convenţională.
Computer tomografia se realizează efectuând secţiuni cu o grosime de 8 – 10 mm pornind de
la vârful pulmonului şi coborând în abdomen până la nivelul glandelor suprarenale.
Administrarea de substanţă de contrast se face pentru o mai bună vizualizare a elementelor
vasculare ale hilului pulmonar şi ale mediastinului.
Principalul merit al computer tomografiei este că depistează adenopatiile paratraheale,
subaortice, postero – inferioare ale carinei, invizibile chiar şi pentru mediastinoscopie.
Computer tomografia şi mediastinoscopia sunt complementare şi se practică în succesiunea
computer tomografie – mediastinoscopie, dacă computer tomografia este normală şi există
suspiciunea de afectare mediastinală.
În general, faţă de explorările radiologice clasice, computer tomografia a restadializat 32%
din stadiile N şi a crescut în medie toate tipurile de carcinoame cu celule de tip non – small cu
20%.

15
 Computer tomografia are randamentul diagnostic bun în evaluarea extinderii tumorale la
peretele toracic, inclusiv în sindromul Pancoast – Tobias. De asemenea prezintă un randament
bun în depistarea metastazelor suprarenaliene.
În general computer tomografia are un rol important în stadializarea neoplasmului
bronhopulmonar, în stabilirea planului terapeutic şi în urmărirea evoluţiei postterapeutice.
Pacienţii supuşi unei pneumonectomii pot fi mai bine urmăriţi în postoperator. Investigaţia
computer tomografică poate pune în evidenţă eventuale complicaţii postoperatorii precoce .

5) Imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară :

Rezonanţa magnetică nucleară reprezintă o investigaţie imagistică cu un cost mult mai ridicat
faţă de computer tomografie şi mai puţin accesibilă.
Avantajul rezonanţei magnetice nucleare faţă de computer tomografie este reprezentat de
faptul că poate efectua şi alte secţiuni decât cea axială. Regiunile anatomice ce au o orientare mai
mult verticală, cum ar fi vârful pulmonului, fereastra aorto – toracică, sunt adesea mai bine
vizualizate prin rezonanţa magnetică nucleară. Rezonanţa magnetică nucleară este utilă în
evaluarea sindromului Pancoast – Tobias.

Fig. 1 - 7 : Aspect RMN al unui neoplasm bronhopulmonar – sindrom Pancoast – Tobias

Rezonanţa magnetică nucleară permite o mai bună vizualizare a invaziei peretelui toracic, a
elementelor osoase şi a invaziei directe a mediastinului.Rezonanţa magnetică nucleară permite
vizualizarea mai bună a invaziei tumorale în pericard sau cord.
Aportul rezonanţei magnetice nucleare în evidenţierea metastazelor cerebrale este bine stabilit.
Rolul rezonanţei magnetice nucleare în diagnosticul metastazelor din glandele suprarenale nu

16
este încă în totalitate stabilit. În prezent este mai puţin costisitor şi mai eficient efectuarea unei
puncţii bioptice ghidate computer tomografic decât studierea suprarenalelor prin rezonanţă
magnetică nucleară.

6. Scintigrafia pulmonară :
Scintigrafia pulmonară este o metodă specializată, analitică care permite studiul perfuziei
pulmonare şi raportul dintre ventilaţie şi perfuzie. Scintigrafia prin posibilităţile sale de
investigare a perfuziei pulmonare depăşeşte posibilităţile examenului radiologic standard.
Studiul scintigrafic este de multe ori dificil de interpretat, iar discordanţele cu radiografia
pulmonară standard sau tomografia convenţională pot fi derutante.
Scintigrafia cu galiu poate fi utilă în diagnosticul diferenţial a neoplasmului bronhopulmonar.
Astfel galiu-67 se fixează în tumora primară într-un procent de 64 – 100% din cazuri. Trasorul se
fixează preponderent în carcinoamele nediferenţiate, mai puţin în carcinoamele epidermoide şi
mai puţin în adenocarcinoame.
Prezenţa necrozelor tumorale, a patologiei pulmonare asociate şi a tratamentului citostatic pot
să reprezinte cauzele rezultatelor fals negative.
Datorită specificităţii scăzute a scintigrafiei cu galiu un rezultat pozitiv nu aduce informaţi
diagnostice esenţiale, iar un rezultat negativ al unei leziuni pulmonare periferice sugerează
prezenţa unei tumori benigne sau a unei determinări secundare
Scintigrafia îşi aduce un aport mai important în urmărirea evoluţiei unui neoplasm pulmonar.
Efectele secundare ale radioterapiei pot fi puse în evidenţă cu ajutorul scintigrafiei de perfuzie.
Urmărirea cazurilor ce au beneficiat de pneumonectomie, radioterapie şi chimioterapie, se face
cu ajutorul scintigrafiei cu galiu, radiografia convenţională fiind în acest caz în imposibilitatea de
a diferenţia o fibroză de o recidivă tumorală.
Scintigrafia pulmonară cu galiu este considerată ca o metodă complementară ce poate fi
utilizată în stadializarea neoplasmului pulmonar, alături de radiografia standard, computer
tomografie şi mediastinoscopie.
Scintigrafia pulmonară permite vizualizarea limfangitei carcinomatoase ce determină alterări
ale perfuziei pulmonare. Modificările incipiente determinate de limfangită pot fi astfel
vizualizate. Totuşi ele nu trebuie interpretate ca embolii pulmonare.

7. Bronhografia :
Bronhografia efectuată cu lipiodol realizează un mulaj al arborelui bronşic şi conductului
traheal. Ea se execută, de regulă, după efectuarea în prealabil a unei bronhoscopii. Introducerea
substanţei de contrast se face sub control radioscopic. Bronhografia poate evidenţia aspectul

17
stopului bronşic care poate fi total, sau parţia, precum şi starea pereţilor bronşici sau a bronşiilor
afectate, fapt mai bine vizibil în momentul injectării substanţei de contrast. În bronşiile cu
pereţii infiltraţi substanţa de contrast progresează continuu ca într-un tub de sticlă şi nu sacadat
cum se petrece în bronşiile normale.
În prezent indicaţiile brohografiei s-au restrâns foarte mult, fiind înlocuită de metodele
imagistice noi şi anume de computer tomografie şi rezonanţa magnetică nucleară.

8. Bronhoscopia :
Bronhoscopia este metoda de vizualizare directă a modificărilor macroscopice a arborelui
traheobronşic :

Fig. 1 – 8 : Anatomia arborelui traheobronşic

Bronhoscopia a fost utilizată pentru prima oară de G.Killian în anul 1897. Această metodă de
investigaţie a intrat în practica medicală în anul 1915, o dată cu proiectarea primului bronhoscop
rigid de către Jackson :

Fig. 1- 9 : Bronhoscopie cu bronhoscopul rigid

18
 În anul 1964 Ikeda a introdus bronhoscopul flexibil cu fibră optică, astfel încât bronhoscopia a
devenit o metodă diagnostică indispensabilă în diagnosticul cancerului pulmonar.

Fig. 1 – 10 : Fiberbronhoscop

Avantajele şi dezavantajele bronhoscopului flezibil :

- necesită doar o anestezie locală
- permite vizualizarea bronşiilor segmentare până la ordinul 4 – 8, iar bronşiile lobare
superioare se vizualizează excelent
- permite recoltarea de material bioptic, fragmente mici şi din leziuni periferice.
- aspiraţia secreţiilor este însă modestă
- riscul de morbiditate este foarte rar
- riscul de mortalitate este excepţional de rar
- durabilitatea instrumentului este limitată
Indicaţiile, contraindicaţiile şi complicaţiile :
Indicaţii :
- diagnosticul şi urmărirea cancerului pulmonar
- hemoptizia
- evaluarea tusei şi a dispneei
- pneumonia şi bolile pulmonare interstiţiale difuze la pacienţii imunodeprimaţi
- terapia endobronşică a atelectaziei lobare sau segmentare
Contraindicaţii absolute :
- infarctul miocardic
- aritmiile cardiace severe
- hipercapneea
Contraindicaţii relative :
- pulmonare - astmul bronşic în criză
- hipoxemia

19
 - obstrucţia traheală parţială
- abcesul pulmonar
- cardiace - angina pectorală
- hipertensiunea severă refractară la tratament
- neurologice - hipertensiunea intracraniană
- alte cauze - sindrom de compresiune a venei cave superioare
- pacient necooperant
- debilitate generală severă
Contraindicaţiile biopsiei bronşice :
- risc de hemoptizie masivă
- trombocitopenii
- diateză hemoragică necorectată
- uremia
- ciroza hepatică
- hipertensiunea pulmonară severă
- sindrom de decompresiune a venei cave superioare
- risc de pneumotorax - ventilaţie mecanică
- risc de inundaţie bronşică - biopsia tumorilor traheale obstruante
- abces pulmonar şi chist hidatic neevacuat

Tehnici de recoltare :

1) Biopsia bronşică :
Permite obţinerea materialului pentru examenul histologic cu ajutorul unei pense introduse pe
canalul de lucru al bronhoscopului. Procentul de confirmare histologică în tumorile evidenţiabile
bronhoscopic este de 55 – 85% din cazuri. Cele mai frecvente erori sunt reprezentate de
diagnosticul incorect al carcinomului pavimentos sau adenocarcinomului cu cel al carcinomului
nediferenţiat cu celule mari.
2) Aspiratul bronşic :
Aportul aspiratului bronşic este redus. Cauza majoră a rezultatelor fals pozitive o constituie
metaplazia pavimentoasă, interpretată ca un carcinom pavimentos sau hiperplazia celulară
columnară, ce sugerează un adenocarcinom.
3) Brosajul bronşic :
Împreună cu bipopsia bronşică are un aport important în diagnostic ridicând procesul

20
confirmărilor citohistologice la 93%.Cea mai mare contribuţie diagnostică o aduce în tumorile
infiltrative unde biopsia este adesea inoperabilă.
4) Puncţia biopsie transtoracică :
A fost introdusă în 1958 de Schiepatii şi adaptată de Wang pentru utilizarea pe
fibrobronhoscop.
Indicaţiile sunt următoarele :
- puncţia adenopatiilor hilare şi mediastinale
- tumori dezvoltate în submucoasă
- tumori compresive şi necrotice
- în definirea marginilor proximale de rezecţie chirurgicală
5) Lavajul bronhoalveolar :
Prin spălarea căilor respiratorii distale se antrenează odată cu secreţiile şi celule exfoliate de la
acest nivel. Indicat în diagnosticul tumorilor periferice.

Diagnosticul cancerului pulmonar prin bronhoscopie :

Diagnosticul leziunilor centrale :

Semnele directe sunt reprezentate de proliferările endobronşice şi infiltrative ale pereţilor
bronşici.

Fig. 1 – 11 : Tumoră ulcero – vegetantă – aspect bronhoscopic

Semnele indirecte sunt reprezentate de :

- compresiunea extrinsecă fără infiltrarea pereţilor
- hipervascularizaţie
- granulaţie, îngroşarea, pierderea luciului şi paloarea mucoasei

21
 - sângerarea spontană
- rigiditatea pereţilor bronşici
Carcinoamele pavimentoase şi cele cu celule mici sunt localizate mai frecvent central şi dau
cel mai adesea semne directe la examenul bronhoscopic, iar procentul confirmărilor
histopatologice la biopsia bronşică este cel mai crescut ( 88% şi respectiv 85% ).
Adenocarcinomul şi carcinomul cu celule mici, cu prezentare mai frecventă periferică, dau la
inspecţia bronhoscopică mai ales semne indirecte şi cu un procent mai scăzut de confirmări
histopatologic (55% şi respectiv 57%).

Diagnosticul leziunilor periferice :

Aportul bronhoscopului a crescut prin introducerea unor tehnici noi de recoltare, ca de
exemplu : biopsia transbronşică ghidată fluoroscopic, lavajul bronhoalveolar, endoscopia
ultrafină.

Fig.1 – 12 : Biopsie transbronşică

Cea mai utilizată metodă “ non – bronhoscopică “ în diagnosticul tumorilor periferice este
puncţia biopsie transtoracică ghidată fluoroscopic, ecografic, computer tomografic, în tumorile
periferice cu contact pleural.

22
 Fig. 1 – 13 : Tumoră bromhopulmonară periferică situată în lobul inferior stâng

Puncţia biopsie transtoracică ghidată computer tomografic a confirmat prezenţa unui

adenocarcinom bronhopulmonar.
Procentul de confirmări diagnosticată este până la 95% din cazuri chiar şi la tumori cu diametru
sub 2 cm.

9. Explorarea angiografică :
În general, investigaţia angiografică este folosită în chirurgia toracică pentru stabilirea
rezecabilităţii tumorilor pulmonare invadante. Angiografia permite evaluarea invaziei
mediastinale a neoplasmului pulmonar.
Neoplasmele centrohilare sunt mai propice pentru studiul angiografic evidenţiind invazia sau
ocluzia vaselor. O ocluzie a venei azigos este în strânsă corelaţie cu invazia mediastinală a
neoplasmului pulmonar.
Neoplasmele pulmonare ce dezvoltă în evoluţie procese atelectatice, prezintă o diminuare
reflexă a debutului arterial pulmonar în urma obstrucţiei bronşiei şi defectelor de oxigenare.
Angiografia pulmonară necesită o aparatură şi personal calificat şi nu reprezintă o investigaţie
de rutină.

10. Ecografia :
Ecografia aparatului respirator este relativ limitată datorită condiţiilor neprielnice de
transmisie a sunetului prin conţinutul aerian al toracelui. Ecografia poate fi utilizată doar în
studio maselor solide pulmonare sau a peretelui thoracic. Ecografia cordului poate pune în evi –
denţă cu uşurinţă prezenţa lichidului în sacul pericardic, element important în stabilirea stadiului

23
şi a conduitei terapeutice.

Fig. 1 – 14 : Ecocardiografia a pus în evidenţă lichid pericardic în cantitate mare şi o formaţiune

tumorală intrapericardică

În unele cazuri ecografia poate să pună în evidenţă prezenţa metastazelor intracardiace.

Ecografia permite evaluarea metastazelor la distanţă, la nivelul ficatului, suprarenalelor.

11. Mediastinoscopia :
Mediastinoscopia a fost utilizată pentru prima oară de Carlens în 1959. Utilizând un abord
cervical, mediastinoscopul permitea vizualizarea structurilor adiacente traheei, carinei, a venei
cave superioare şi a regiunii proximale hililor pulmonari. Medistinoscopia nu permite
evidenţierea ganglionilor retrotraheali, carinari, mediastinali posteriori şi subaortici.

Fig. 1 – 15 : Reprezentarea schematică a mediastinoscopiei

24
 Mediastinoscopia urmează şi nu precede examenul computer tomografic. Mediastinoscopia
este rezervată cazurilor cu un examen computer tomografic al mediastinului echivoc sau normal,
la care se suspectează prezenţa adenopatiilor mediastinale.
Mediastinoscopia este utilă în diferenţierea preoperatorie a cazurilor cu adenopatii N2, în
marea lor majoritate greu abordabile chirurgical şi cu un prognostic rezervat de supravieţuire.
Această investigaţie relativ invazivă face posibilă limitarea intervenţiilor chirurgicale cu scop
curativ şi care se dovedesc inoperabile sau a rezecţiilor incomplete.

Clasificarea histopatologică :

Principalele forme histopatologice întâlnite în neoplasmele bronhopulmonare sunt următoarele :

- carcinom epidermoid ( pavimentos, spinocelular )
- adenocarcinom - acinar
- papilar
- bronhioloalveolar
- mucosecretant
- carcinom nediferenţiat cu celule mari - cu celule gigante
- cu celule clare
- carcinom nediferenţiat cu celule mici :
- celule în boabe de ovăz
- tip intermediar ( mixt : celule mici şi mari )
- combinat : celule mici + epidermoid
celule mici + adenocarcinom

Clasificarea histopatologică şi formele anatomoclinice :

1) Carcinomul epidermoid :
Carcinomul epidermoid este cel mai frecvent tip histopatologic, ocupând primul loc la bărbaţi
( 45 – 55% ) şi locul al II-lea la femei ( 20 – 30% ) după adenocarcinom.
Localizarea cea mai frecventă este în bronşiile principale.

25
 Fig. 1 - 16 : Aspect macroscopic al unui carcinom epidermoid centrohilar drept

Aspectul radiografic cel mai frecvent este de tumoră hilară şi perihilară, corespunzând
localizării în bronşia principală.

Fig. 1 – 17 : Aspect radiografic convenţional în incidenţă PA al unui carcinom epidermoid

bronhopulmonar centrohilar drept

Într-un procent de 20% din cazuri tumora este localizată periferic, se necrozează frecvent şi
excavează.

26
 Fig. 1 – 17 : Aspect macroscopic al unui carcinom epidermoid necrozat şi excavat

Fiind localizat predominant pe bronşiile principale este mai uşor abordabil bronhoscopic.
Furnizează procentul cel mai ridicat de neoplasme bronhopulmonare rezecabile.
Evoluţia este lentă cu tendinţă de creştere locală.
Carcinomul epidermoid se asociază frecvent cu atelectazii.

a) b)
Fig. 1 – 18 : Carcinom epidermoid lob superior drept
a) aspect radiografic convenţional – incidenţă PA
b) aspect computer tomografic

27
 Recidivează local după chirurgie sau radioterapie. Metastazează mai frecvent în ganglionii
supraclaviculari şi tardiv în ficat, suprarenale sau oase.

2) Adenocarcinomul :
Adenocarcinomul este cea mai frecventă tumoră pulmonară la femei. În 70% din cazuri se
prezintă ca o leziune periferică.

Fig. 1 – 19 : Aspect macroscopic al unui adenocarcinom bronhopulmonar

Fig. 1 – 20 : Aspect radiografic convenţional şi computer tomografic al unui adenocarcinom

bronhopulmonar
Prezenţa unei formaţiuni periferice la femei trebuie să atragă însă atenţia în primul rând asupra
unei posibile metastaze cu punct de plecare de la nivelul sânului sau ovarului.
Evoluţia este locală cu interesarea pleurei şi se asociază frecvent cu o colecţie pleurală.

28
 a) b)
Fig. 1 – 21 : Adenocarcinom bronhopulmonar stâng asociat cu pleurezie
a) aspect radiografic convenţional- incidenţă PA
b) computer tomografia evidenţiază pleurezia şi tumora pulmonară stîngă

Adenocarcinomul pulmonar metastazează pe cale hematogenă, iar prognosticul este rezervat.

3) Carcinomul nediferenţiat cu celule mari :

Reprezintă 6 – 14% din totalul tumorilor pulmonare.
Localizarea cea mai frecventă este la nivel periferic, subpleural.

Fig. 1 – 22 : Aspect radiografic convenţional şi computer tomografic al unui carcinom

nediferenţiat cu celule mari
Evoluţia este lentă, de multe ori asimptomatică. Metastazează pe cale limfatică şi hematogenă.

4) Carcinomul nediferenţiat cu celule mici :

Carcinomul nediferenţiat cu celule mici reprezintă aproximativ 20% din neoplasmele
bronhopulmonare.
Aspectul radiografic este în 60 – 70% de tumoră hilară sau perihilară şi mediastino – hilară.

29
 Fig. 1 – 23 : Aspect macroscopic al unui carcinom nediferenţiat cu celule mici

Formele periferice sunt mai rare.

Evoluţia este extrem de rapidă şi agresivă.
Metastazează frecvent în ficat, SNC, suprarenale, măduva osoasă. Într-un procent de 15% din
cazuri metastazele cerebrale sunt prezente deja în momentul diagnosticului tumorii primare. În
10% din cazuri debutul poate fi acut sub forma unui sindrom de compresiune a venei cave
superioare.
Carcinomul cu celule mici este singurul tip de cancer bronhopulmonar ce determină metastaze
osteoblastice.

Bilanţul preterapeutic:
După stabilirea diagnosticului de malignitate sunt necesare investigaţii specifice pentru
stabilirea extinderii reale a leziunilor, aprecierea agresivităţii bolii şi reacivitatea bolnavului.
Bilanţul preterapeutic constă din :
Examen clinic general :
- anamneza care să evidenţeize factorii de risc, indicele tabagic, simptomatologia.
- examenul sistemului limfatic care să pună în evidenţă prezenţa adenopatiilor
supraclaviculare, axilare sau cervicale.
- examenul aparatului locomotor care să pună în evidenţă dureri osoase, tumefierea de părţi
moi sau impotenţe funcţionale.
- examenul abdomenului poate pune în evidenţă prezenţa unei hepatomegalii.

30
- examenul neurologic poate evidenţia semne de focar sau de hipertensiune intracraniană.
- precizarea indicelui de performanţă şi a scăderii ponderale.
Precizarea extensiei bolii :
- radiografie toracică standard efectuată în două incidenţe.
- computer tomografie cu secţiuni până la nivelul abdomenului superior pentru a surprinde
eventualele metastaze hepatice sau suprarenaliene.
- ecografie pentru abdomenul superior
- computer tomografie cerebrală în prezenţa semnelor neurologice
- radiografii osoase ţintite în caz de dureri, tumefieri de părţi moi sau impotenţă funcţională.
- scintigrafie osoasă în caz de suspiciuni de metastaze osoase
- examinări uzuale de laborator :hemoleucograma, probe hepatice, explorarea funcţiei renale.
- markeri ( opţional ) : CYFRA 21 – 1 : carcinomul epidermoid; ACE : adenocarcinom; NSE :
small cell; LDH : volumul tumoral

Stadializarea T.N.M. :

T – tumora primară :
Tx – tumora primară nu poate fi apreciată, sau tumora evidenţiată prin prezenţa celulelor
maligne în spută sau în lavajul bronşic, dar nu poate fi vizualizată prin metodele
imagistice sau bronhoscopice
To – fără tumora primară
Tis – carcinom in situ
T1 – tumoră de 3 cm diametru sau mai mică în dimensiunea cea mai mare, înconjurată de
ţesut pulmonar sau pleura viscerală fără semne fiberbronhoscopice de invazie procesului
tumoral mai proximal decât bronhia lobară ( fără afectarea bronşiei principale ).

31
T2 – tumora primară peste 3 cm diametru cel mai mare, afectează bronhia principală la mai mult
de 2 cm de carină, invazia pleurei viscerale, asociată cu atelectazie sau pneumopatie
obstructivă ce se extinde în regiunea hilară dar nu afectează întreg plămânul .

T3 – tumoră de orice dimensiune ce invadează direct : peretele toracic( inclusiv tumorile

vârfului), diafragmul, pleura mediastinală, pericardul parietal ;sau tumora se situează în
bronhia principală la mai puţin de 2 cm de carină ; sau pneumopatie obstructivă a
întregului plămân .

T4 – tumora de orice dimensiune ce invadează : mediastinul, vasele mari, traheea, esofagul,

corpii vertebrali, noduli tumorali în acelaşi lob, pleurezie cu citologie malignă-

32
N – ganglionii limfatici regionali :
Nx – ganglionii limfatici nu pot fi apreciaţi
No – fără adenopatii metastatice
N1 – metastaze în ganglionii homolaterali peribronşici şi/sau homolaterali hilari şi ganglionii
intrapulmonari.

33
 N2 – metastaze în ganglionii mediastinali homolaterali şi/sau subcarinari

N3 – metastaze în ganglionii mediastinali contralaterali, ganglionii hilari contralaterali, homo-

sau contralaterali scalenici, supraclaviculari.

M – metastaze la distanţă
Mx – metastazele nu pot fi apreciate
Mo – fără metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă, inclusiv nodulii tumorali în alţi lobi ( homolaterali sau
contralaterali )

34
pTNM – stadializarea post – chirurgicală :
pNo – se vor examina obligatoriu 6 sau mai mulţi ganglioni hilari şi mediastinali

G – gradingul histopatologic :
Gx – gradingul nu poate fi apreciat
G1 – bine diferenţiat
G2 – moderat diferenţiat
G3 – slab diferenţiat
G4 – nediferneţiat
Stadializarea :
Carcinom ocult Tx No Mo
Stadiul I Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1 N1 Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T1 N2 Mo
T2 N2 Mo
T3 N1;N2 Mo
Stadiul IIIB oriceT N3 Mo
T4 oriceN Mo

35
 Stadiul IV oriceT oriceN M1
În cazul carcinoamelor bronhopulmonare cu celule mici din punct de vedere practic este
folosită şi o clasificare mai simplă :
Boală limitată : la un hemitorace, inclusiv ganglionii supraclaviculari, care pot fi cuprinşi în
câmpul de iradiere
Boală extinsă : toate celelalte cazuri

Factorii de prognostic :
Factorii cei mai importanţi sunt stadiul bolii, indicele de performanţă şi curba ponderală.
Pentru stadiile I şi II are importanţă volumul tumoral.
În stadiul IIIA, grupul de bolnavi fără adenopatii sau cu adenopatii hilare ( No – N1 ) are un
prognostic mai bun decât a celor cu adenopatii mediastinale ( N2 ). Majoritatea studiilor relevă o
diferenţă de prognostic între stadiul IIIA şi IIIB.
În stadiul IV prognosticul este influenţat de sediul metastazelor, fiind mai rezervat pentru cele
hepatice şi cerebrale şi mai bun pentru metastazele pulmonare.
Există controverse asupra semnificaţiei prognostice a tipului histologic, ca şi a sexului,
prognosticul fiind mai bun pentru femei în unele studii.

Categoriile terapeutice :
Din punct de vedere al tratamentului este importantă distincţia a două prupe terapeutice :
I . Carcinoame bronhopulmonare cu celule de tip non – small
II. Carcinoame bronhopulmonare cu celule de tip small cell
I. Carcinoamele bronhopulmonare non – small cell (CBPNSC)
Bolnavii sunt subâmpărţiţi în trei categorii terapeutice :
1. Forme localizate
2. Forme avansate loco – regional
3. Forme metastatice

1.Formele localizate :

 Tratament chirurgical
 Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatin este indicată la pacienţii cu boală stadiul II
sau IIIA şi poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi cu boală stadiul IB (T > 4
cm).
 La pacienţii cu boală stadiul IIIA (N2) poate fi luată în considerare chimioterapia
neoadjuvantă pe bază de cisplatin.
 Când nu se realizează rezecţie radicală poate fi luată în considerare radioterapia
postoperatorie.

36
 Chirurgia :
Tratamentul de elecţie este cel chirurgical la pacienţii cu status de performanţă bun reprezentat
de lobectomie sau pneumonectomie asociat cu + biopsiere sistematică a limfoganglionilor
mediastinali limfadenectomie mediastinală.
Dacă ţinem cont că după toracotomie ¼ din cazuri sunt declarate nerezecabile şi că dintre cei
operaţi ¾ recidivează local sau dezvoltă metastaze la distanţă, rezultă că majoritatea cazurilor
sunt substadializate preoperator şi că numai 7% dintre bonavi sunt curabili chirurgical.
Bolnavii operabili sunt consideraţi cei din stadiile I şi II, dar şi din stadiul IIIA – T3No şi N2
inaparente clinic” pe radiografia standard şi numai intraoperator.
Tipurile de intervenţie chirurgicală sunt reprezentate de lobectomie ( cea mai utilizată în No
sau N1 ), bilobectomie sau pneumonectomie.
Tratament diferenţiat pentru stadiul III A în funcţie de categoria N2 conform clasificării
Robinson:
 Pentru N2 neevidenţiat imagistic/negativ la CT sau PET-CT (doar intraoperator) şi
tumoră periferică (T1-3) = stadiul III A1 (N2 microscopic) şi III A2 (macroscopic
invadaţi găsiţi postoperator la examenul histopatologic) : chirurgie + chimioterapie
adjuvantă sau radioterapie
 Pentru N2 neevidenţiat imagistic/negativ la CT sau PET-CT şi tumoră periferică (T1-3),
sau tmoră centrală, sau adenopatii hilare sau N2 discret măriţi (N0-N1, N2/ o singură
staţie ganglionară)= stadiul III A3: potenţial rezecabil + tratament adjuvant multimodal
(chimioterapie, radioterapie)
 N2 extensiv măriţi sau N3 imagistic- nerezecabil-tratament multimodal (chimioterapie,
radioterapie)=stadiul III A4
Contraindicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt legate de tumora primară şi de riscul pentru
anestezia generală.
Contraindicaţiile legate de tumora primară :
- interesarea traheeii
- tumora la mai puţin de 2 cm de carină
- colecţie pleurală
- sindrom de compresiune a venei cave superioare
- adenopatii supraclaviculare, hilare contralaterale
- metastaze hematogene
Contraindicaţiile determinate de riscul anestezic :
- cardiopatie ischemică dureroasă
- infarct miocardic acut în antecedente ( < 6 luni )
37
 - aritmii necontrolate
- hipertensiune pulmonară
- probe respiratorii alterate (VEMS < 40% )
- indice de performanţă 3 – 4
- scădere ponderală > 10% în ultimele 3 luni
- vârsta peste 75 ani
Complicaţiile chirurgicale sunt mai frecvente după pneumonectomie şi sunt reprezentate de
fistula bronşică, bronhopneumonii, insuficienţă respiratorie şi aritmii.
Riscul de deces postoperator este de 1 – 7% în cazul pneumectomiilor şi la bolnavii peste 70
ani.
Chimioterapia :
Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatin este indicată la pacienţii cu boală stadiul II sau
IIIA şi poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi cu boală stadiul IB (T > 4 cm).
La pacienţii cu boală stadiul IIIA (N2) poate fi luată în considerare chimioterapia
neoadjuvantă pe bază de cisplatin.
Tratamentul standard pentru anumiţi pacienţi cu boală local-avansată nerezecabilă (stadiul III)
şi funcţie pulmonară normală este reprezentat de chimioterapia pe bază de săruri de platină,
preferabil administrată concomitent cu radioterapia toracică.
a) Chimioterapia neoadjuvantă ( preoperatorie ) :
Chimioterapia neoadjuvantă asigură reconvertirea pentru rezecţia radicală în 25 – 50% din
cazuri bolnavii cu “ N2 clinic”.
Protocol de chimioterapie :
EP ( etoposide + cisplatin ) :
VP16 - 100mg/m² - iv. perfuzie de 2 ore – ziua 1,2,3
Cisplatin - 100mg/m² -iv.perfuzie de 2- 4 ore + hidratare –ziua 1
b) Chimioterapia adjuvantă ( postoperatorie ) :
Chimioterapia adjuvantă se efectuează 3 – 4 cicluri de polichimioterapie.
Protocoale de chimioterapie :
EP ( etoposide + cisplatin ) :
VP16 - 100mg/m² - iv.perfuzie de 2 ore - ziua 1,2,3
Cisplatin –100mg/m² - iv.perfuzie de 2- 4 ore + hidratare –ziua 1
PV ( vinblatin + cisplatin ):
Vinblatin - 6mg/m² - iv. în bolus - ziua 1,8,15
Cisplatin - 100mg/m² - iv. în perfuzie 2-4 ore + hidratare- ziua 1
Cisplatin + Navelbin :

38
 Cisplatin – 100mg/m² - iv în perfuzie 2- 4 ore + hidratare -lunar
Navelbin - 25mg/m² iv. săptămânal
PC
Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30 minute) ziua 1
Se repetă la 21 de zile

Radioterapia :
a) Radioterapia adjuvantă postoperatorie :
Radioterapia postoperatorie este indicată la bolnavii care au prezentat intraoperator adenopatii
N1 sau N2 şi au fost extirpate adenopatii mediastinale, ori au avut marginile de rezecţie a piesei
operatorii pozitive.
Iradierea se efectuează la DT – 40Gy cu supraimpresiune 15Gy.
b) Radioterapia exclusivă :
Radioterapia exclusivă este indicată la pacienţii inoperabili din cauze medicale.
Iradierea se efectuează la DT - 60Gy.

Rezultate :
Chirurgia :
Carcinoamele epidermoide T1No operate au o supravieţuire de 70% la 5 ani, iar
adenocarcinoamele T3N2 au o supravieţuire de numai 10% la 5 ani. Recăderile apar în 50% din
cazuri şi sunt corelate cu categoria pN şi T. Prima recidivă apare în 10% din cazuri la nivelul
sistemului nervos central; în 2/3 din cazuri vor avea metastaze la distanţă fără semne de recidivă
locală, iar în 1/3 din cazuri apare recidiva locală.
Chimioterapia adjuvantă :
Ameliorează supravieţuirea cu 5% la 5 ani faţă de intervenţia chirurgicală exclusivă.
Radioterapia postoperatorie :
Ameliorează controlul local fără a influenţa supravieţuirea.
Radioterapia exclusivă :
Asigură o supravieţuire la 5 ani de numai 20% , fiind jumătate din cea obţinută prin chirurgie
şi este dependentă de volumul tumoral.

2) Formele avansate loco – regional :

Bolnavii incluşi în această categorie sunt din stadiile clinice IIIA şi IIIB.

39
 Tratamentul acestor bolnavi, consideraţi, cu rare excepţii, inoperabili, l-a constituit în mod
clasic radioterapia exclusivă.
Standardul actual de tratament este controversat şi este nuanţat în funcţie de categoriile
terapeutice diverse ale stadiului III.
Stadiul IIIA formează o categorie heterogenă, în care sunt identificabile mai multe subseturi
de pacienţi cu prognostic diferit.
Aşa cum am arătat mai sus, categoria T3 No-N1 reprezintă un subset de pacienţi pentru care
intervenţia chirurgicală radicală este încă realizabilă la marea majoritate a bolnavilor. Ei sunt
consideraţi potenţial operabili “d’emblee”, sau “marginali operabili“ în cazul invaziei peretelui
toracic,a pericardului sau a diafragmului. În aceste cazuri chimioterapia neoadjuvantă s-a dovedit
că ameliorează rezultatele.
În stadiul III, interesarea ganglionilor mediastinali homolaterali (N2) este considerată în
general o contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală. Aşa cum am arătat , există însă o
categorie pentru care intervenţia chirurgicală s-a dovedit realizabilă şi utilă şi anume “ N2
inaparent clinic “, pe radiografia toracică convenţională sau la bronhoscopie şi diagnosticată doar
prin mediastinoscopie sau intraoperator.
Chimioterapia neoadjuvantă asigură posibilitatea reconversiei pentru rezecţie radicală a unui
procent de 25 – 50% din cazuri. Beneficiul unei astfel de conduite în termenii supravieţuirii nu
este încă definitiv precizat.
Pentru stadiul IIIB există consens, fiind considerat inoperabil de cvasitotalitatea autorilor.
Bolnavii cu boală locoregională avansată , stadiul IIIB şi stadiul IIIA cu “ N2 clinic aparent “,
cu adenopatii mediastinale multiple, dar cu factori de prognostic favorabili ( indice de
performanţă 0 – 2 , scăderea ponderală < 10% în ultimile 3 luni ) sunt candidaţi pentru
tratamentul complex chimio- radioterapic, care ameliorează prognosticul acestei categorii de
bolnavi faţă de radioterapia exclusivă.
În stadiul IIIA tratamentul standard constă în :
a) Chimioterapie neoadjuvantă :
Protocoalele de chimioterapie sunt următoarele :
EP ( Etoposide + Cisplatin )
VP16 – 100mg/m² iv. în perfuzie de 2 ore – ziua 1,2,3
Cisplatin- 100mg/m² iv.în perfuzie de 2-4ore+hiperhidratare-ziua 1
cicluri la 21 zile
Carboplatin +VP16 :
VP16 – 100mg/m² iv.în perfuzie de 2 ore –ziua 1,2,3
Carboplatin AUC =5 iv. în perfuzie de 1 oră - ziua 2

40
 Această schemă este indicată în cazul în care există contraindicaţii pentru Cisplatin şi anume
la pacienţii care nu tolerează
PC
Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30 minute) ziua 1
Se repetă la 21 de zile
hiperhidratarea, sau prezintă patologie renală preexistentă.

PV ( Vinblatin + Cisplatin ) :
Vinblastin 6 mg/m² iv. în bolus – ziua 1,8,15
Cisplatin 100mg/m² iv.în perfuzie de 2-4 ore+hiperhidratare ziua 1
cicluri la 21 zile
Se efectuează 2 – 3 cicluri de polichimioterapie după care se face o reevaluare a bolnavului
clinică, radiografică , computer tomografică şi bronhoscopică.
În cazul în care se consideră convertit la operabilitate se efectuează intervenţia chirurgicală
radicală, urmată de radioterapie postoperatorie pentru pN1 – pN2.
În cazul în care răspunsul la chimioterapie este parţial se efectuează radioterapia cu scop
curativ, urmată apoi de încă 3 cicluri de polichimioterapie.
b) Radioterapie exclusivă cu scop curativ :
Radioterapia exclusivă era considerat tratamentul standard pentru stadiile III înainte de
publicarea datelor privind asocierile chimio- radioterapice.
În stadiul IIIA radioterapia exclusivă cu scop curativ este indicată în caz de refuz al bolnavului
sau contrindicaţie pentru chimioterapie.
Tehnica de iradiere standard :
Delimitarea câmpurilor de iradiere se realizează cu ajutorul imagisticii şi a simulatorului :

41
 Fig. 1 – 24 : Poziţionarea pacientului pe simulator

Volumul iradiat cuprinde : - tumora primară, hilul homolateral, mediastinul şi ganglionii

supraclaviculari

Fig. 1 – 25 : Geometria câmpurilor utilizate pentru iradierea neoplasmului bronhopulmonar în

funcţie de localizarea tumorii primare
Limitele volumului ţintă sunt :
- superoir : marginea superioară a manibriului sternal, când există numai adenopatii hilare.
În prezenţa adenopatiei mediastinale, la un bolnav cu stare generală bună, cu
şanse de supravieţuire de lungă durată, este recomandabil să se iradieze şi
ganglionii supraclaviculari şi limita superioară se ridică la marginea superioară
a cartilajului tiroid.
- inferior : pentru lobii superiori şi mijlociu cu prezentare hilară limita inferioară este la 5 –
6 cm sub carenă, iar în tumorile lobului inferior, limita inferioară este nivelul
diafragmului.
- lateral : 2 cm în afara volumului tumoral şi limita mediastinului de partea opusă.

Fig. 1 – 26 : Delimitarea câmpurilor de iradiere la simulator

42
 Bolnavul este iradiat în decubit dorsal, prin două fascicole antero-posterioare opuse. la doza de
40Gy / 4 săptămâni / 20fracţiuni, iradierea se continuă cu un fascicol oblic posterior, a cărui
orientare se stabileşte pe conturul bolnavului şi care evită măduva spinării şi pe cât posibil
cordul, cu încă 20Gy în 2 săptămâni .

Fig. 1 – 27 : Exemplu de combinaţie cu un fascicol oblic posterior şi curbele de izodoze rezultate

cu un sistem de planing bidimensional

Fig. 1- 28 : Aspectul în 3 D a geometriei iradierii

În stadiul III B cu IP : 0 – 2 tratamentul standard :

a) Radioterapia concomitentă cu Cisplatin cu scop de radiosensibilizare :
Cisplatinul se administrează în doză de 30mg/m² în perfuzie de 1 oră cu hidratare, în
administrare săptămânală.
b) Radioterapie / polichimioterapie concomitentă :
Chimio-radioterapia concomitentă rămâne deocamdată recomandată doar în cadrul unor
trialuri clinice, sau în cazuri selecţionate.
c) Radioterapie exclusivă cu scop curativ :

43
 Se administrează 40Gy la nivelul formaţiunii tumorale şi a mediastinului adiacent, apoi se
continuă cu un fascicol oblic, a cărui orientare se stabileşte pe conturul bolnavului şi care evită
măduva spinării şi pe cât posibil cordul, cu încă 20Gy în 2 săptămîni .

d) Polichimioterapie exclusivă :
Se efectuează în caz de contraindicaţii pentru radioterapie şi anume prezenţa unei colecţii
pleurale asociate sau a unei formaţiuni tumorale abcedate.
Protocoalele de chimioterapie sunt următoarele:
EP ( Etoposide + Cisplatin )
VP16 100mg/m² iv.în perfuzie de 2 ore ziua I – III
Cisplatin 100mg/m² iv.în perfuzie de 2- 4 ore+hiperhidratare ziua I
Vinorelbine + Cisplatin :
Vinorelbine - 25mg/m² săptămânal
Cisplatin – 100mg/m² iv perfuzie 2- 4 ore + hiperhidratare – lunar
Vinorelbin + Cisplatin
Cisplatin 80-120 mg/m² I.V. ziua 1
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10 minute) zilele 1,(8),(15)
Se repetă la fiecare 21 sau 28 de zile
Paclitaxel + Cisplatin :
Paclitaxel –175mg/m² iv. în perfuzie de 3 ore- la interval de 3 săpt.
Cisplatin- 80mg/m² iv.perfuzie 2-4 ore+hiperhidratare – la 3 săpt.
Taxotere (Docetaxel):
Taxotere –75 – 100mg/m²iv.în perfuzie de o oră - la interval de 3 săptămâni
Taxotere – 50mg/m² iv.în perfuzie de o oră -ziua 1 şi 8 cicluri la 21 zile
Taxotere –30 – 35mg/m² iv.în perfuzie de o oră - săptămânal
Gemcitabine + Cisplatin :
Gemzar – 1gram/m² - ziua 1,8,15
Cisplatin 100mg/m² iv.în perfuzie 2-4 ore+hiperhidratare- ziua 1
PC
Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30 minute) ziua 1
Se repetă la 21 de zile
Pemetrexed - Cis
Pemetrexed* 500 mg/m2 I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m2 I.V. ziua 1

44
 Se repetă la fiecare 3 săptămâni, 6 cicluri

Pacienţi cu indice de performanţă scăzut

Vinorelbină monoterapie
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10 minute) zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV
Gemcitabină monoterapie
Gemcitabină 1000-1250 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,(15)
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.
Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV
Linia a II-a de tratament
Docetaxel monoterapie
Docetaxel 75 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri).
Pemetrexed monoterapie
Pemetrexed* 500 mg/m2 P.O. ziua 1
Se repetă săptămânal.
Tratamentul standard în stadiul IIIA sau IIIB cu IP : 3- 4 :

a) Radioterapie cu fracţionare modificată :

Se efectuează iradierea la DT =30Gy/10fracţiuni/12zile la nivelul formaţiunii tumorale.
b) Tratament simptomatic :
În cazul în care starea generală a bolnavului este alterată şi nu permite efectuarea unui
tratament iradiant paliativ ( cu fracţionare modificată ), se efectuează doar un tratament
simptomatic pentru ameliorarea calităţii vieţii.

Rezultate :
Studii randomizate recente de chimio + radioterapie secvenţială versus radioterapie exclusivă
au demonstrat o ameliorarea semnficativă a supravieţuirii în favoarea tratamentului combinat.
Beneficiul este de 4% la 2 ani. Chimioterapia a prelungit supravieţuirea mediană cu 20
săptămâni faţă de radioterapia exclusivă în cancerul bronhopulmonar avansat locoregional.
Rezultatele radioterapiei exclusive în stadiul III sunt mediocre şi anume supravieţuirea la 1 an
este de 39% în stadiul IIIA şi de numai 17% în stadiul IIIB. Supravieţuirea globală la 5 ani este
sub 5%.

45
 Cauzele de eşec sunt reprezentate atât de apariţia metastazelor la distanţă, cât şi datorită unui
control local insuficient.
4) Formele metastatice :
Tratamentul standard în stadiul IV cu IP: 0 – 2 :
a) Chimioterapie :
Se efectuează maximul 6 cicluri, dacă există un răspuns obiectiv. Tratamentul
standard de primă linie pentru pacienţii cu status de performanţă bun este chimioterapia de
asociere care include săruri de platină şi un alt agent citostatic cu eficacitate dovedită
(vinorelbină, gemcitabină, taxani, sau pemetrexed (Alimta) la pacienţii cu tumori al căror
subtip histologic este predominant non-epidermoid-adenocarcinom. Ca tratamente alternative
pot fi luate în considerare combinaţii de medicamente cu eficacitate dovedită, dar care nu
includ săruri de platină.
b) Tratamentul antingiogenic:
Asocierea bevacizumabului la combinaţia paclitaxel-carboplatin conduce la creşterea
supravieţuirii comparativ cu chimioterapia singură.
În cazul pacienţilor cu stare generală alterată şi la cei cu status de performanţă 2 poate fi
luată în considerare monochimioterapia . Momentul iniţierii şi durata tratamentului paliativ
de primă linie: chimioterapia ar trebui iniţiată când pacientul are încă status de performanţă
bun. Durata tratamentului cu un dublet al platinei va fi limitata la 4-6 cicluri.
Terapia ţintită:
Termenul de terapie moleculară ţintită ( molecular targeted therapy) desemnează o nouă clasă
din ce în ce mai numeroasă de agenţi care ţintesc specific mecanismele moleculare ale celulei
canceroase precum: căile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul
ciclului celular, proteinele, apoptoza şi angiogeneza. Aceste terapii nu sunt în general curative şi
sunt asociate cu dezvoltarea rezistenţei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenţii
chimioterapici convenţionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora
Toate tumorile pulmoare non-small trebuie testate pentru mutaţii EGFR. Mutaţiile genei EGFR
(gena receptorului facctorului de creştere epidermal) în domeniul tirozin kinazei sunt găsite ţntr-
o proporţie de 10%-16% din cazurile pacienţilor europeni cu cancer non-small. Cauzele mutaţiei
nu sunt pe deplin cunoscute, dar nu se datorează carcinogenezei în relaţie cu fumatul.
Poate fi utilizată ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer pulmonary NSCLC
metastatic şi care prezintă mutaţii EGFR. Anticorpul monoclonal anti EGFR TKI (inhibitor
tirozinkinazic) se numeşte Erlotinib (Tarceva) şi se administrează per os , în doză unică zilnică
de 150 mg. Acest tratament este viabil şi pentru pacienţii cu status de performanţă alterat (PS 3).
Terapia poate fi continuată şi după prima progresie a bolii, având un beneficiu clinic.

46
 Rearanjamentul genelor ALK apare în 3-5 % din cazurile de adenocarcinom şi reprezintă
predicţia la răspunsul therapeutic pentru inhibitorii ALK-tirozin kinazici (crizotinib).
Crizotinibul poate fi utilizat în tratamentul cancerului NSCLC metastatic la pacienţii care
prezintă mutaţii ALK.
Pemetrexed-ul (Alimta) este un alt anticorp monoclonal, un triplu inhibitor enzymatic: timidilat
sintetaza, dihidrofolat reductaza şi formiltransferaza (inhibă astfel formarea de purine şi
pirimidine) indicat în tratamentul adenocarcinomului BP avansat locoregional şi metastatic în
prima şi a doua linie terapeutică, asociat chimioterapiei cu cisplatin.
Terapia de mentenanţă
Se referă la tratamentul de menţinere pentru boala stabilizată după chimioterapia de inducţie.
Erlotinibul şi Premetrexed-ul sunt utilizaţi ca agenţi în această secvenţă terapeutică.
b) Radioterapia paliativă :
În cazul metastazelor osoase se efectuează iradierea paliativă cu scop antialgic la DT –
20Gy/4fracţiuni/4zile, asigurând analgezia în aproximativ 80% din cazuri.
În cazul metastazelor cerebrale se efectuează iradierea paliativă a encefalului la DT-
30Gy/10fracţiuini/12zile, cu ameliorarea calităţii vieţii.
c) Tratament simptomatic :
Constă în tratament antialgic şi suportiv.
Tratamentul standard în stadiul IV cu IP: 3 – 4 : tratament simptomatic
d)Tratamentul de linia a doua
La pacienţi bine selecţionaţi ar trebui luat în considerare tratamentul sistemic de linia a doua
(docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienţii cu tumori al căror subtip histologic este
predominant non-epidermoid) .

Rezultate :
Protocoalele de chimioterapie existente ameliorează semnificativ statistic supravieţuirea
bolnavilor, însă magnitutinea efectului este mic, obţinându-se prelungirea supravieţuirii în medie
cu 11 săptămâni ,iar beneficiul absolut este de 10% la un an.
Datele privind ameliorarea calităţii vieţii prin chimioterapie sunt pozitive, dar insuficiente.
Există puţine studii cost- beneficiu care să aducă date convingătoare pentru utilizarea
chimioterapiei la bolnavii din stadiul IV cu indice de performanţă bun, în raport cu tratamentul
simptomatic.

II. Carcinoamele bronhopulmonare de tip small – cell

47
 Boală limitată :
Tratamentul standard în boala limitată :
Pacienţii cu boală limitată ar trebui trataţi prin administrarea a patru-şase cicluri tip
etoposid/derivat de platină (preferabil etoposid/cisplatin), în combinaţie cu radioterapie toracică:
Protocoalele de polichimioterapie :
EP ( Etoposide + Cisplatin ):
VP16 100mg/m² iv.în perfuzie de 2 ore – ziua I – III
Cisplatin –100mg/m² iv.în perfuzie 2-4 ore+hiperhidratare ziua I
cicluri la 21 zile
CAV ( Ciclofosfamidă +Farmorubicin + Vincristin ) :
Ciclofosfamida 1000mg/m²iv.în perfuzie de 30min.- ziua I
Farmorubicin 100mg/m² iv. în perfuzie de 30 min –ziua I
Vincristin 1,4mg/m² iv. în bolus –ziua I
cicluri la 21 zile
Se efectuează 4 cicluri de polichimioterapie şi radioterapie concomitentă precoce ( de la ciclul
I sau II de chimioterapie ) la doza totală de 40 – 50Gy.
Opţional se discută în literatura de specialitate efectuarea radioterapiei profilactice la nivelul
cutiei craniene la doza de 24Gy, la cei în remisiune completă.
De asemenea obţional se poate continua tratamentul polichimioterapic până la 6 cicluri.
Pacienţilor cu boală limitată la care se obţine răspuns clinic major ar trebui să li se ofere
posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce riscul
de apariţie a metastazelor cerebrale şi creşte supravieţuirea . La pacienţii cu boală foarte limitată
(T1-2, N0) poate fi luat în considerare tratamentul chirurgical urmat de chimioterapie adjuvantă
şi iradiere craniană profilactică.
Tratamentul standard în boala extinsă :
La pacienţii cu boală extinsă se recomandă administrarea a patru-şase cicluri de
chimioterapie tip cisplatin/carboplatin în asociere cu etoposid [II, A].
Pacienţilor la care se obţine răspuns după chimioterapie ar trebui să li se ofere
posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce riscul
de apariţie a metastazelor cerebrale şi creşte supravieţuirea.
Chimioterapie :
Protocoalele de chimioterapie :
EP ( Etoposide + Cisplatin )
CAV ( Ciclofosfamida + Farmorubicin + Vincristin )
VP16 oral :

48
 VP16 100mg/m² per os ziua I –V
ciclul la 21 zile
Radioterapie paleativă : pentru metastazele cerebrale, epidurale sau osoase.

Chimioterapia de linia a doua

Pacienţii cu status de performanţă bun care prezintă recidivă după obţinerea răspunsului la
chimioterapia de primă linie ar trebui consideraţi candidaţi pentru chimioterapia de linia a doua,
deoarece acest tratament conduce la creşterea supravieţuirii. Pentru linia a doua nici un regim de
chimioterapie nu s-a dovedit superior celorlalte.
Evaluarea răspunsului la tratament
Răspunsul la tratament trebuie evaluat în timpul şi după finalizarea tratamentului. Ar trebui
utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticată tumora iniţial.

Rezultate :
În boala limitată asocierea chimio-radioterapiei asigură o supravieţuire de 10 – 30% la 4 ani şi
sub 17% la 5 ani.
În boala extinsă cu IP : 0 – 2 chimioterapia obţine răspunsuri complete în 15 – 30% din
cazuri, supravieţuirea la 5 ani fiind însă sub 1% .
Radioterapia paliativă asigură analgezia în 80% din cazuri, iar radioterapia metastazelor
cerebrale asigură o supravieţuire mediană de aproximativ 6 luni.

Criterii de apreciere a răspunsului terapeutic în cancerul bronhopulmonar :

1) Supravieţuirea la 1 ; 2 sau 5 ani

2) Supravieţuirea mediană : momentul în care supravieţuirea respectivului grup de bolnavi atinge
50%
3) Ameliorarea stării generale, exprimată în IP
4) Regresiunea tumorală obiectivă :
-remisiune completă : dispariţia tuturor leziunilor
-remisiunea parţială : regresiunea peste 50% a uneia sau mai multor leziuni, sau regresiunea
peste 75% a unor leziuni evaluabile, dar nemăsurabile, în absenţa unor
leziuni evolutive sau apariţia unor noi.
-boală staţionară : regresiunea mai puţin de 50%, fără apariţia unor leziuni noi.
-boala în evoluţie : apariţia unor leziuni noi, creşterea leziunilor existente mai mult de 50%,

49
 prezenţa semnelor generale: scăderea în greutate peste 10% în curs de o
lună sau scăderea indicelui de performanţă cu 1 – 2 nivele, chiar dacă
leziunea evaluabilă regresează sau este staţionară.

Bibliografie selectivă :

1. Armstrong P. Torax în Armstrong P. , Wastie L.M. ( Editors ) Diagnostic and

Interventional Radiology in Surgical Practice , Chapmann & Hall Medical 1977 , p:
475– 520
2. Barcan F. Investigaţia radiologică în depistarea şi diagnosticul cancerului
pulmonar în Anastasatu C , Eskenasy Alex. ( Editori ) Cancerul bronhopulmonar , Cluj
– Napoca 1986, p: 130 - 158
3. Ciuleanu T. E. Carcinoamele bronhopulmonare – principii şi practică , Editura
Medicală Universitară “ Iuliu Haţieganu ” Cluj – Napoca 2003
4. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group.
Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in
resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2002; 20: 247–253.
5. Dobbs J. , Barrett Ann Bronchu în Practical Radiotherapy Planning Third Edition 1999
p: 174 - 186
6. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus
observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer
(Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7: 719–27. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 7:797.
7. Erridge Sara C., Toy Elizabeth Lung mesotheloma and thymoma , în Hoskin P. ( Editor )
External Beam Therapy , Oxford University Press 2006 , p: 95 - 116
8. Ghilezan N. Tumorile toracelui în Cobaltoterapia , Editura Medicală 1983, p :253 – 272
9. Ginsberg J.R. Lung cancer în Amererican Cancer Society Atlas of Clinical Oncology
BC Decker Inc Hamilton London 2002
10. Horvat T., Dediu M., Ţârlea Cancerul bronhopulmonar , Universul S.A. 2000
11. Ordeanu A. Radiodiagnosticul localizărilor tumorale pleuropulmonare şi ale
Mediastinului în Cancerul – radiodiagnostic Colecţia de Enciclopedie Oncologică ,
Cluj- Napoca 1982, p: 81 – 128

50
12. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin-based
adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2004; 350: 351–360.
13. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial
Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med. 352. 2005; 2589–2597.

2. CANCERUL MAMAR

51
 Tumorile maligne mamare, reprezintă în prezent cea mai frecventă localizare pentru sexul
feminin şi una dintre principalele cauze de deces.

Epidemiologie :
Cancerul de sân, cea mai comună afecţiune oncologică în rândul femeilor. La nivel mondial se
înregistreazã aproximativ 1,8 milioane de cazuri noi anual şi 464.000 de decese, astfel încât una
din 18 femei fac acest tip de cancer.
În Europa,cancerul de sân a ajuns să facă un număr record de victim. În Uniunea Europeană
fiecare s-au înregistrat 338.000 de cazuri noi în anul 2008. Altfel spus, o femeie europeană din
zece s-ar putea îmbolnăvi de cancer, într-un anumit moment din viaţă.
Analizând evoluţia cazurilor de cancer de sân în mai multe ţări europene, statisticile rămân
sumbre.
În România cancerul de sân ocupa primul loc ca incidenţã din totalitatea cazurilor de cancer la
femei (7895 cazuri noi in 2013), locul 3 faţã de numãrul total de cazuri de cancer, dacã ne
raportãm la ambele sexe. Mortalitatea cancerului de sân în 2013, în ţara noastrã a ocupat locul 4
(2880) în rândul deceselor prin cancer pentru ambele sexe si primul loc la mortalitatea prin
cancer la femei (2805).
Săptămânal, în Franţa anului 1996, au murit de cancer de sân aproape 200 de femei, iar numărul
de îmbolnăviri noi diagnosticate în acelaşi an a fost de 26.201. În Italia, în aceeaşi perioadă, au
fost diagnosticate 24.762 de cazuri noi, aproape jumătate dintre femeile bolnave decedând, ceea
ce presupune o dinamică de aproximativ 220 de decese săptămânal. În comparaţie cu Italia,
incidenţa cazurilor de cancer de sân a fost aproape dublă în Germania, raportat la populaţia ţării,
ajungând la 45.882 de cazuri noi, frecvenţa săptămânală a deceselor fiind de 360. Numărul
îmbolnăvirilor este mai mare la femeile de peste 30 de ani, înregistrând o creştere rapidă odată cu
instalarea menopauzei.
În SUA cancerul mamar ocupă primul loc ca incidenţă şi al doilea ca mortalitate. În anul 1996
s-au luat in evidenţă un număr de 184.300 de cazuri noi de cancer mamar, ocupând locul al II –
lea după cancerul de prostată şi înaintea cancerului colo – rectal.
Tendinţa actuală este de creştere continuă, dar cu menţinerea constantă a mortalităţii, de 60 –
70% faţă de incidenţă.
Rezultatele Global Burden of Cancer, un amplu studiu de epidemiologie a cancerului, arată că în 2013
neoplasmul mamar a urcat pe locul al doilea ca număr de decese la nivel mondial, după bolile
cardiovasculare. În România, numărul cazurilor de cancer de sân şi cel al deceselor provocate de acesta
este în creştere mai mare faţă de media regională şi globală. Creşterea incidenţei cancerului de sân se
explică prin creşterea şi îmbătrânirea populaţiei, ca şi prevalenţei crescute a unor factori de risc precum
supraponderea, obezitatea, fumatul, consumul de alcool şi hipertensiunea .
52
 Aproximativ 25 % din cancerele de sân la femei apar înainte de vârsta de 50 de ani, sub 5%
înainte de 35 de ani, incidenţa maximã fiind înregistratã în perioada de menopauzã.
La nivel mondial se constatã o incidenţã crecutã a cancerului de sân dupã instalarea menopauzei,
la femei cu vârsta cuprinsã între 60-80 de ani, în comparaţie cu numãrul mai redus de cazuri în perioada
de premenopauzã (20-40 de ani).

Fig.nr Evoluţia în funcţie de vârstã a incidenţei cancerului de sân la femei la nivel European, analizã
statisticã efectuatã între anii 1990-2013 (the Global Burden of Cancer 2013).
Cancerul de sân la bãrbaţi este rar, aproximativ 1% din totalitatea cazurilor. Annual se înregistrează
aproximativ 100 000 cazuri noi de cancer mamar la bărbaţi.
Screening-ul cancerului mamar (depistarea precoce a cazurilor de neoplazie de sân)
În ţãrile dezvoltate incidenţa cancerului de sân a crescut datoritã depistãrii active prin introducerea
mamografiei ca metoda de screening.
La noi în ţară, unde screeningul mamografic este doar un vis care începe să capete contur, iar
acţiunile de informare a populaţiei sunt în cel mai bun caz modeste, frecvenţa cancerului mamar
avansat loco – regional domină net celelalte categorii ale bolii. Aproximativ 2/3 din bolnave
aparţin acestei categorii.
În ţările Europei de Vest în care există programe eficiente de depistare a cancerelor mamare
proporţia stadiilor avansate variază între 9 – 11% , în timp ce în România procentul de depistare
a stadiilor avansate este de 60 – 70%.
Recomandãrile europene pentru programul de screening al cancerului mamar sunt urmãtoarele:
1. femeile tinere între 20-30 ani : examen clinic (inspecţie şi palpare) la un interval de 3 ani
2. femeile peste 40 de ani : examen clinic anual
3. femeile cu vârsta cuprinsã intre 50 şi 69 ani : mamografie şi examen clinic la un interval
de 2 ani

53
 Femeile cu antecedente genetice necesitã un examen clinic şi imagistic (mamografie) mai
frecvent corespunzãtor intervalelor de vârstã. Autoexaminarea sânilor (inspecţia şi autopalparea)
se impune de la vârsta de 20 ani în sus. Pentru ca programul de screening sã fie eficient rata de
participare minima a populaţiei femiine recomandata este de minimum 70% (raport cost-
eficienţã).

Factori de risc :

În SUA riscul unei femei de a face cancer mamar în cursul vieţii este de 11% , iar 3 – 4% din
acestea vor deceda prin această neoplazie.
Cu toate că se cunosc numeroşi factori de risc pentru cancerul mamar, 70% din femeile ce
dezvoltă această neoplazie nu prezintă un factor de risc cunoscut.
a) Pentru cancerul de sân, este dovedit ca factor de risc important agregarea familialã.
Susceptibilitatea familială la cancerul de sân este responsabilă de până la 20% din totalitatea
cazurilor de cancer mamar. BRCA1 şi BRCA2 sunt gene cu penetranţă mare care predispun la
cancerul de sân, identificate prin analiza indirectă a ADN-ului (analiza linkajului genetic) şi
clonare poziţională. Riscul unei femei de a dezvolta un cancer mamar este de 1,5 – 3 ori mai
mare dacă mama sau sora (rude de gradul I) au prezentat un cancer mamar. Riscul este şi mai
mare dacă o soră geamănă a prezentat un neoplasm mamar. Un procent de 85 % din cancerul de
mamar cu transmitere ereditara au mutaţii ale genelor BCRA 1 sau BCRA2. Femeile cu mutatii
BCRA au 50-85% neşansa de a dezvolta cancer de sân. BCRA 1 şi BCRA 2 pot creşte riscul de
dezvoltare a cancerului atât mamar,dar şi a celui ovarian. Este posibil ca aceste gene să fie
transmise de la părinte la copil. O a treia genă (TP53) este, de asemenea, asociată cu risc crescut
de cancer mamar. Sunt necesare teste genetice şi consiliere genetică pentru femeile cu istoric
familial de cancer mamar.
b) Expunerea la estrogeni : exo şi endogenă. Majoritatea tuorilor mamare au nevoie de
estrogen ca să crească. Fără estrogen se opresc din creştere sau se dezvoltă mai lent, astfel încât
majoritatea factorior de risc este legată de acest hormon.
Din antecedentele personale fiziologice reţinem:
- vârsta primei menstruaţii : menarha precoce, înainte de 12 ani. Un studiu indică o scădere
cu 20% a riscului pentru fiecare an cu care se întârzie prima menstruaţie
- vârsta menopauzei : riscul de cancer mamar creşte cu înaintarea în vârstă - femeia care
intră în menopauză înainte de 45 ani are un risc mai scăzut faţă de cele care intră la
menopauză la 45 – 55 ani, deoarece a fost expusă la estrogen pentru o perioadă
îndelungată.
- numărul sarcinilor şi vârsta primei sarcini : riscul este cu atât mai mic cu cât vârsta primei
sarcini este mai mică. Prima sarcină la o vârstă mai înaintată creşte riscul de cancer
mamar.
- femeile nemăritate şi cele nulipare au un risc de 1,4 ori mai mare de a face cancer mamar,
în raport cu femeile măritate şi cu mai mulţi copii.

54
 - avorturile nu au un efect protector, chiar favorizând neoplasmul mamar
- utilizarea anticoncepţionalelor : cresc riscul de cancer mamar, în caz de utilizare
îndelungată
- utilizarea estrogenilor în postmenopauză fără progestative după unele studii creşte riscul
de cancer mamar cu 3,1% cu fiecare an de administrare
Din antecedentele personale patologice reţinem :
- bolile benigne ale sânului nonproliferative ( macro şi micro- chiste, ectazii ductale,
fibroadenoame, mastita ) nu reprezintă un risc crescut
- bolile benigne ale sânului proliferative ( hiperplazii atipice, papilomatoza, carcinomul
lobular in situ) prezintă un risc crescut pentru neoplazie.
- hiperplazia atipică asociată cu antecedente heredocolaterale ridică riscul de 11 ori faţă de
femeile cu leziuni nonproliferative.
- neoplasmul mamar în antecedente

Densitatea imagisticã crescută a sânilor:

Sânii sunt alcătuiţi din mii de glande de dimensiuni mici (lobuli), care produc lapte în perioada
de lactaţie. Ţesutul glandular cu densitate crescută conţine o concentraţie mai mare de celule
mamare. Femeile cu ţesut mamar mai dens pot avea un risc mai mare de a dezvolta cancer
mamar, pentru că există mai multe celulele care se pot transforma neoplazic. Ţesutul mamar dens
poate face ca o mamografie să fie mai dificil de interpretat pentru că face ca orice noduli sau
zone de ţesut anormal mai greu de depistat. Femeile mai tinere tind să aibă sâni cu o densitate
mai mare, fizologic. Odată cu înaintarea în vârstă, cantitatea de ţesut glandular din sâni scade şi
este înlocuită de grăsime, astfel încât aceştia devin mai puţin denşi.

Din condiţiile de viaţă reţinem :

- dieta bogată în grăsimi, obezitatea creşte riscul de cancer mamar în special în perioada de
postmenopauzã. Supraponderabilitatea sau obezitatea după menopauză determină producerea
unei cantităţi mai mari de estrogen.
- consumul de alcool: cercetările arată că, pentru fiecare 200 de femei care în mod obişnuit
consumă două băuturi alcoolice pe zi, există trei femei cu cancer mamar comparativ cu femeile
care nu consumă alcool deloc.
- fumatul
- activitatea fizicã redusã
- radiaţiile ionizante :- radioscopiile toracice efectuate pentru TBC ( expunere mare )
- expunerile radiografice cu scop diagnostic rare ori cumulate ajung să

55
 reprezinte un factor de risc.

- terapia de substituţie hormonală (TSH) este asociată cu un risc uşor crescut de a dezvolta
cancer mamar. Atât terapia combinată TSH, cât şi terapia TSH doar cu estrogen poate creşte
riscul de dezvoltare a cancerului mamar. Se estimează că ar exista în plus 19 cazuri de
cancer mamar pentru fiecare 1.000 de femei care urmează TSH combinată timp de 10 ani.
Riscul continuă să crească uşor cu atât mai mult cu cât se administrează TSH, însă revine la
normal dacă încetează administrarea acestui tip de terapie.

Factorii de risc pentru apariţia cancerului de sân la bărbaţi sunt determinate de:

- afecţiuni clinice care provoacă un dezechilibru al balanţei hormonale: ciroză, ginecomastie

-radiaţiile

-predispoziţia genetică

Forme histopatologice :
1)Carcinomul ductal invaziv :
Este forma tipică de adenocarcinom al sânului, cu punct de plecare epiteliul ductal, cu diferite
grade de malignitate. Este cel mai frecvent tip histologic de adenocarcinom mamar, reprezentând
aproximativ 70% din totalul tumorilor. Se caracterizează prin posibilitatea apariţiei sincrone sau
metacrone de multiple leziuni în acelaşi sân.
2) Carcinomul lobular invaziv :
Este mai rar întâlnit ( 5 – 10% ) şi are tendinţă de a se bilateraliza.
3) Carcinomul medular :
Poate atinge dimensiuni mari şi este de obicei incapsulat şi are un prognostic mai favorabil
decât formele de carcinom ductal invaziv.
4) Carcinomul coloid sau mucinos :
Este în general de dimensiuni mici dar cu axila frecvent pozitivă
5) Boala Paget :
Reprezintă extinderea unui carcinom pornit din ductele galactofore principale. Se manifestă
iniţial ca o leziune eczematiformă a mamelonului şi a areolei care în timp devine ulcerativă şi
hemoragică. În 50% din cazuri leziunea mamelonară este asociată cu o tumoră glandulară
palpabilă.
6) Tumora filodă :
Este o tumoră rară, ce se dezvoltă dintr-un fibroadenom pericanalicular sau intracanalicular şi
poate ajunge la dimensiuni enorme, până la 17 cm, aproape întotdeauna localizată.
7) Carcinomul adenoid chistic :
Este un tip histologic mai frecvent la bărbaţi decât la femei, care se extinde rapid în ganglionii

56
regionali.
Diagnosticul :
Autoexaminarea sânilor :
Pentru familiarizarea cu aspectul normal şi consistenta sânilor, autoexaminarea trebuie
efectuată lunar. E important ca examenul să se facă aproximativ în aceeasi zi a fiecărei luni.
Dacă femeia se află în perioada menstruatiei, examinarea se face în ultima zi a menstrei, când
sânii sunt mai putin sensibili la palpare şi mai putin tumefiati. În caz de sarcină sau menopauză,
se alege o zi la întâmplare, de exemplu prima zi din lună, în care se va face examinarea.
Primii trei pasi se concentrează asupra :
Pasul 1:

Fig. 2 – 1 : Autoexaminarea – inspecţia sânilor în faţa obglinzii

Se face inspectia sânilor în faţa oglinzii, cu braţele de-a lungul corpului. Se insistă asupra unor
aspecte neobisnuite, cum ar fi o zonă proeminentă, retracţia pielii, escoriaţiile, mărirea în volum
a sânilor, orice modificare în aspectul unui nerv. Se verifică existenţa unei scurgeri mamelonare,
a unor modificări în poziţia şi aspectul mamelonului.
Pasul 2:

Fig. 2 – 2 : Autoexaminarea – inspecţia sânilor în faţa obglinzii

57
 Cu mâinile ridicate deasupra capului, se examinează sânii în oglindă, urmărindu-se aceleaşi
obiective ca la pasul 1.
Pasul 3:

Fig. 2 – 3 : Autoexaminarea – inspecţia sânilor în faţa obglinzii

Cu mâinile pe şolduri, se apasă şi se inspectează sânii. Se înclină uşor corpul spre oglindă şi
se observă existenşa oricărei proeminente sau depresiuni cutanate.
Următorii paşi urmăresc modificările de consistentă ale sânului

Pasul 4:

Fig. 2 – 4 :Tehnica de autopalpare a sânului

Cu braţul drept ridicat se examinează sânul drept folosind mâna stângă. Cu degetele întinse,
începând de la marginea externă, se presează ferm în cercuri mici, mişcându-se mâna în jurul

58
sânului în cercuri din ce în ce mai mici până când se atinge mamelonul. Se stoarce uşor
mamelonul pentru a vedea dacă apare vreo scurgere. Trebuie acordată atenţie zonei dintre sân şi
axilă, precum şi zonei axilare. E important să se examineze fiecare parte a sânului. Se repetă
procedura pentru sânul stâng.
Pasul 5:

Fig. 2 – 5 : Tehnica de autopalpare a sânului

În poziţia culcat, cu braţul drept sub cap şi cu o pernă sau un prosop sub umărul drept, se
examinează sânul drept cu mâna stângă, folosindu-se aceeaşi mişcare circulară descrisă mai sus.
Se inversează procedura, folosind mâna dreaptă pentru sânul stâng.

Examenul clinic al sânului :

Examenul clinic al sânului trebuie efectuat de un medic avizat.

Examenul obiectiv local :

Cuprinde examenul clinic al glandelor mamare şi al ariilor ganglionare axilare, sub şi
supraclaviculare bilateral. Ambii sâni sunt examinaţi prin inspecţie şi palpare.
La inspecţia sânilor se pot constata modificări de volum a unui sân, modificări ale
tegumentului ( prezenţa unui eritem, a edemului în coajă de portocală sau a unei ulceraţii ) sau
modificări la nivelul mamelonului ( prezenţa retracţiei , eroziuni sau scurgeri patologice ).

Fig. 2 – 6 : Carcinom inflamator sânul stâng

59
 Fig. : Carcinom mamar cu retracţie mamelonarã

Se va nota , dacă este cazul, prezenţa unui edem al braţului.

La palparea sânilor se poate pune în evidenţă prezenţa unei formaţiuni tumorale, la care
trebuie stabilite dimensiunile, localizarea ( cadran, distanţa de areola mamară ), consistenţa şi
prezenţa sau nu a adereţei de tegumentele supraiacente sau de planurile profunde.
La palparea ariilor ganglionare axilare, sub şi supraclaviculare pot fi puse în evidenţă
adenopatii la care se va nota numărul lor, dimensiunile, consistenţa, aderenţa între ei, de
tegument şi de planurile profunde.
Metode imagistice de diagnostic pentru tumorile mamare sunt:
 Mamografia
 Ecografia Doppler
Metode diagnostice imagistice care pot fi utilizate în cazuri selecţionate sunt:
 Elastografia (ecografie mãriã a sânului)
 RMN nu este indicat de rutină, ci în cazurile de cancer mamar familial asociat cu
mutaţii BCRA, implanturi în sân (silicon), suspiciune de multifocalitate/multicentricitate,
discrepanţă între examenul clinic şi imagistică, uneori înainte de chimioterapia
neoadjuvantă pentru evaluarea răspunsului la chimioterapie cu acurateţe pentru leziuni
neconcludente la imagistica convenţională (exemplu- adenopatie axilara confirmată
histologic fără a se putea găsi tumora primară)
 Mamografia 3 D –metodã modernã de diagnostic a tumorilor de mici dimensiuni şi la
femeile cu densitate crescută - nu este implementată de rutină
 Ecografia 3 D - nu este implementată de rutină

Examenul mamografic :

Examenul mamografic reprezintă investigaţia de referinţă în depistarea precoce a

neoplasmului mamar. Screeningul mamografic este efectuat pentru a evidenţia o imagine
anormală ( suspectă ). Mamografia efectuată cu scop diagnostic are rolul de a evalua în

60
continuare imaginile suspecte ( evidenţiate în acţiunile de screening) sau persoanele cu
simptome sau semne de boală mamară manifeste.

Fig. 2 – 7 : Mamograf

Mamografia se efectuează în două incidenţe standard :

a) cranio – caudal
b) latero – laterală.

Fig. 2 – 8 : mamografie în
a) incidenţa cranio – caudală b) incidenţa latero - laterală

Criteriile directe de diagnostic sunt reprezentate de :

a) prezenţa unei opacităţi stelate cu următoarele caractere :
- o zonă centrală densă neomogenă de obicei de mici dimensiuni, depăşind rare ori 3

61
 cm în diametru. Se recunoaşte uşor în sânii cu structură predominant grăsoasă şi
greu sesizabile în structurile fibroase.
- la periferia opacităţii există prelungiri spiculiforme în parenchim. Cînd spiculii se
fixează pe faţa profundă a dermului pielea supraiacentă îşi pierde supleţea şi se
retractă
- întregul ansamblu este conţinut într-o zonă de radiotransparenţă de“edem
peritumoral”.
- discordanţa clinico – radiografică între volumul tumoral şi imaginea radiografică.
b) prezenţa unei opacităţi circumscrise cu următoarele caractere:
- opacitate cu contururi bine delimitate, omogenă densă, cu o imagine de incizură şi
presărată de calcifieri fine. În unele părţi ale conturului apar, totuşi, semen de
malignitate.
- microcalcifieri

Criterii indirecte de diagnostic sunt reprezentate de :

- prezenţa unei îngroşări cutanate cu următoarele caractere :
- orice îngroşare cutanată difuză sau segmentară chiar minimă, când este asociată cu
o opacitate tumorală aparent benignă, trebuie suspicionată de o infiltrare cu
caracter malign, dacă nu este justificată de alte antecedente.
- aspectul de “ coajă de portocală “.
- prezenţa unei retracţii cutanate :
- retracţia este cu atât mai precoce cu cât leziunea este situată mai superficial.
- retracţia mamelonului
- microcalcifierile din neoplasmul mamar sunt dezordonate ca formă, dimensiune, topografie

Rata rezultatelor mamografice fals negative este aprecită ca fiind de 8% - 10% din cazuri.
Studii retrospective au evidenţiat însă că rata rezultatelor fals negative este mai mare, fiind de
aproximativ 35% din cazuri. Prezenţa unei imagini de neoplasm mamar poate fi omisă în cazul
în care opacitatea determinată de glanda mamară înglobează opacitatea tumorală; când există
deficeinţe de tehnică, de poziţionare a sânului şi în cazurile în care imaginile suspecte sunt
interpretate eronat.

Examenul ecografic :
Este indicat la femeile tinere cu sân denşi la care interpretarea mamografică este dificilă.

62
 Ecografia permite diagnosticul diferenţial al imaginilor transsonice de cele solide, fiind de
asemenea utilă în efectuarea puncţiilor ghidate.

Fig.2 – 9 : Ecografia mamară

a) b)
Fig.2 – 10 : Aspecte ecografice de : a) chist mamar ; b) neoplasm mamar
Trebuie remarcat faptul că în ciuda răspândirii şi perfecţionării ecografiei mamare, această
investigaţie nu înlocuieşte mamografia în scop diagnostic şi mai ales de screening.

Examenul citologic :

Indicaţiile tehnice ale puncţiei cu ac fin :

1) Femei în premenopauză :
Ţesutul glandular situat predominant în cadranul supero – extern al sânului prezintă modificări
ciclice. Aceste nodulaţii fiziologice nu trebuie să fie o indicaţie pentru examen citologic.
Mastodinia în absenţa unei mase tumorale palpabile nu trebuie să fie o indicaţie pentru
examen citologic.
Dacă se palpează o masă tumorală ea trebuie puncţionată pentru a se vedea dacă nu este un
chist, care trebuie evacuat. Chistul trebuie biopsiat doar dacă lichidul este hemoragic, dacă
recidivează frecvent. Carcinomul intrachistic este foarte rar, doar în 1% din cazuri.

63
 Celelalte formaţiuni ce se palplează într-un sân la femeile în premenopauză trebuie
puncţionate sau biopsiate.
2) Femei în post – menopauză :
Examinarea sânului este mai puţin dificilă deoarece glanda este atrofiată. În lipsa unui
tratament substitutiv estrogenic în postmenopauză nodularitatea glandei se atrofiază.
Prezenţa unei formaţiuni nodulare impune efectuarea unei puncţii citologice sau a unei biopsii.
Puncţia aspirativă cu ac fin are avantajul de a fi uşor de executat, rapidă, relativ nedureroasă
şi ieftină. Necesită pentru interpretare un citolog cu experienţă.
Există riscul rezultatelor fals negative. Rezultate fals pozitive sunt într-un procent de sub 1%
din cazuri.
Prezenţa unui rezultat citologic negativ, o mamografie ce indică o formaţiune benignă şi un
examen clinic ce evidenţiază o formaţiune benignă, prezintă un ris de sub 1% de a nu
diagnostica un cancer mamar. Uneori puncţia aspirativă cu ac fin este neconcludentă.
Biopsia este necesarã pentru confirmarea diagnosticului de cancer mamar şi caracterizarea
histopatologicã a tumorii.
Biopsia poate fi efectuatã în mai multe moduri în funcţie de dimensiunile tumorii:

- Ghidata ecografic pentru leziunile foarte mici

- Excizionala pentru tumorile mici
- Incizionala în cazuri formaţiunilor tumorale mari, mastita carcinomatoasa
- Biopsie punctatã cu through – cat

Bilanţul preterapeutic :
După stabilirea diagnosticului de malignitate sunt necesare investigaţii specifice pentru
stabilirea extinderii reale a leziunilor, aprecierea agresivităţii bolii şi reactivitatea bolnavei.
Extensia loco – regională :
Aprecierea extensiei loco – regionale are ca scop precizarea localizării şi dimensiunii tumorii,
relaţia cu ţesuturile învecinate, interesarea ganglionilor limfatici de drenaj.
Extensia locală :
Examenul clinic indică dimensiunile tumorii, localizarea, raporturile cu tegumentul ( aderenţă,
invazie, piele “ în coajă de portocală “ ), mobilitatea în raport cu muşchiul pectoral sau grilajul
costal. Tumora se măsoară pe tegument în două dimensiuni perpendicular, cu o riglă obişnuită
pentru a putea aprecia răspunsul în timpul administrãrii tratamentului.
Mamografia permite evaluarea mai obiectivă a dimensiunilor tumorii.
Extensia limfatică :

64
 Examenul clinic al axilei a fosei sub- şi supraclaviculare permite aprecierea extensiei
limfatice.
Aprecierea clinică sau prin metode neinvazive a adenopatiilor regionale este destul de relativă,
cu o rată de evaluare fals negativă între 15 – 30% . Datorită acestei lipse de acurateţe, se recurge
tot mai mult la explorarea chirurgicală în scop diagnostic, de verificare histologică a
ganglionilor.
Extensia hematogenă :
Aprecierea extensiei hematogene la distanţă se realizează prin următoarele examinări
obligatorii : radiografie pulmonară, ecografie abdominală, examinări de laborator
(hemoleucogramă, probe hepatice, fosfataza alcalină ).
La bolnavele simptomatice se adaugă după caz scintigrafia, radiografii osoase ţintite,
computer tomografie toracică sau cerebrală.
Aprecierea agresivităţii bolii :
Aprecierea agresivităţii bolii poate fi stabilită : anamnestic ( date privind creşterea în dimensiune
a tumorii ), clinic ( prezenţa semnelor inflamatorii locale ) şi obiectiv ( prin măsurarea directă a
tumorii ).
Stadializarea :
Rolul stadializării este includerea bolnavelor în grupe cu caracteristici prognostice şi conduită
terapeutică asemănătoare.

Existã o stadializare clinicã-cTNM care se stabileşte în urma examenului clinic (se mãsoarã
tumora pe tegument cu o riglã obişnuitã) şi a examenelor imagistice pentru extinderea la distanţã
a bolii şi o stadializare postchirurgicala-pTNM (în urma examenului histopatologic
postchirurgical al tumorii).

Clasificarea T.N.M. :
T – tumora primară
Tx – tumora primară nu poate fi pusă în evidenţă
To – fără evidenţă a tumorii primare
Tis – carcinom in situ ; carcinom intraductal; carcinom lobular in situ sau boala Paget a
mamelonului, fără tumoră palpabilă ( boala Paget cu tumoră palpabilă se stadializează
conform dimensiunilor tumorii)
-Tis (DCIS)-carcinom ductal in situ
-Tis (LCIS)-catcinom lobular in situ
T1 – tumoră mai mică sau egală cu 2 cm în cel mai mare diametru.
T1a – mai mică sau egală cu 0,5 cm

65
 T1b – mai mare de 0,5 cm dar cel mult egală cu 1 cm
T1c – mai mare de 1 cm dar cel mult egală cu 2 cm

T2 – mai mare de 2 cm dar cel mult egală cu 5 cm

T3 – tumoră mai mare de 5 cm

T4 – tumoră indiferent de dimensiuni, cu extindere directă la peretele toracic sau piele

T4a – extensie la peretele toracic

66
 T4b – ulceraţia pielii şi/sau edem (coajã de portocalã) şi/sau noduli de permeaţie limitaţi la
tegumentul sânului (ipsilateral, adicã la nivelul sânului cu tumora)

T4c = T4a + T4b

67
T4d – carcinom inflamator

N – adenopatia regională
Nx - adenopatia regională nu poate fi demonstrată
No – fără metastază ganglionară regională
N1 – ganglioni axilari homolaterali mobili

68
 N2 – ganglioni axilari homolaterali fixaţi între ei sau la alte structuri, sau metastaze în
ganglionii mamari interni homolaterali în absenţa clinică a metastazelor în ganglionii
axilari
N2a - ganglioni axilari homolaterali fixaţi între ei ( bloc ganglionar ) sau la alte structuri
N2b – metastaze în ganglionii mamari interni clinic manifeste şi absenţa clinică a
metastazelor în ganglionii axilari
N3 – metastaze în ganglionii infraclaviculari cu sau fără afectarea ganglionilor axilari , sau
metastaze clinic manifeste în ganglionii mamari interni homolaterali şi în ganglionii
axilari, sau metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali cu sau fără metastaze
în ganglionii axilari sau mamari interni
N3a – metastaze în ganglionii infraclaviculari homolaterali
N3b – metastaze în ganglionii mamari interni homolaterali şi în ganglionii axilari
N3c – metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali
M – metastaze la distanţă
Mx – prezenţa metastazelor nu poate fi demonstrată
Mo – fără metastaze la distanţă
M1 – prezenţa metastazelor la distanţă ( incluzând ganglionii supraclaviculari homolaterali )

Clasificarea patologică :
În cazul în care chirurgia este prima secvenţă terapeutică, informaţia adusă de examenul
histopatologic al piesei de exereză completează stadializarea clinică ( cTNM ) şi această
stadializare histopatologică ( pTNM ) devine principala fundamentare a deciziei terapeutice în
continuare.
Clasificarea histopatologică pT corespunde categoriilor T
Clasificarea patologică pN
pNx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi ( neextirpaţi pentru evaluare
morfopatologică sau îndepărtaţi anterior )
pNo – fără metastaze ganglionare evidenţiate histologic şi fãrã sã se fi determinat ITC (celule
tumorale izolate), celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul maxim
sub 0,2 mm, ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare
pN0(i-)- fără metastaze ganglionare, IHC (imunohistochimie negativã)
pN0(i+)-micrometastaze în ganglionii regionali >0,2 mm (imunohistochimie pozitivã)
pN0(mol-)- fără metastaze ganglionare, fãrã elemente moleculare pozitive

69
 pN0(mol+)- elemente moleculare positive, dar fãrã metastaze ganglionare detectate
histopatologic sau imnuohistochimic
pN1 – metastaze în 1 – 3 ganglioni axilari şi / sau ganglionii mamari interni cu
micrometastaze evidenţiate prin disecţia ganglionul santinelă, dar fără a fi clinic
manifeste
pN1mi – micrometastaze, peste 0,2 mm dar nici una mai mare de 2mm
pN1a – metastaze in 1 – 3 ganglioni axilari
pN1b – micrometastaze în ganglionii mamari interni evidenţiate prin disecţia ganglionului
santinelă, fără a fi clinic manifeşti
pN1c – metastaze în 1 - 3 ganglioni şi în ganglionii mamari interni evidenţiate prin disecţia
ganglionului santinelă, fără a fi clinic manifeşti ( dacă sunt mai mult de 3 ganglioni
axilari, ganglionii mamari interni sunt clasificaţi ca fiind pN3b)
pN2 – metastaze în 4 – 9 ganglioni axilari, sau în ganglionii mamari interni clinic
manifeşti în absenţa metastazelor ganglionare axilare
pN2a - metastaze în 4 – 9 ganglioni axilari, cel puţin una mai mare de 2mm
pN2b - metastaze în ganglionii mamari interni manifeşti clinic, în absenţa metastazelor
ganglionare axilare
pN3 – metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni axilari, sau în ganglionii infraclaviculari ,
sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic manifeşti în prezenţa
metastazelor în unul sau mai mulţi ganglioni axilari ; sau metastaze în mai mult de
3 ganglioni axilari cu micrometastaze în ganglionii mamari interni; sau metastaze în
ganglionii supraclaviculari homolaterali
pN3a - metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni axilari, cel puţin un depozit >2 mm, sau
metastaze în ganglionii infraclaviculari
pN3b - metastaze în ganglionii mamari interni homolaterali clinic manifeşti în prezenţa
unei sau mai multor metastaze în ganglionii axilari, sau metastaze în mai mult de 3
ganglioni axilari cu micrometastaze în ganglionii mamari interni
pN3c - metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali

Gruparea pe stadii clinice :

0 Tis No Mo
IA T1 No Mo
IB To N1mi M0
IIA To N1 Mo

70
 T1 N1 Mo
T2 N2 Mo
IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
IIIA To N2 Mo
T1 N2 Mo
T2 N2 Mo
T3 N1 N2 Mo
IIIB T4 orice N Mo
IIIC orice T N3 Mo
IV orice T orice N M1

Factori de prognostic :

După stabilirea diagnosticului de malignitate şi a extensiei bolii ( stadializarea ), un alt

moment important, înaintea deciziei terapeutice îl reprezintă identificarea factorilor de
prognostic.
Factorul de prognostic este definit ca orice parametru clinic sau biologic care asociat cu
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea generală la momentul diagnosticului sau chirurgiei în
absenţa terapiei adjuvante.
Există mai multe clasificări ale factorilor de prognostic în cancerul mamar :
I) Factori de prognostici “ clasici ”
II) Factori de prognostici de “ generaţia a II – a ”

I )Factorii de prognostic “ clasici ” :

Principalii factori de prognostic clasici în cancerul mamar sunt :
1) Clinic :
- vârsta sub 35 de ani
- dimensiunea tumorii primare peste 3 cm precum şi semnele inflamatorii locale reprezintă
factori de prognostic negative. Mărimea tumorii prezintă o corelaţie strânsă cu afectarea
ganglionară

2) Histologici :
a) forma histologică

71
 - carcinomul ductal invaziv este cel mai frecvent tip histologic de adenocarcinom şi este
caracterizat prin posibiliatea apariţiei sincrone sau metacrone de multiple leziuni în
acelaşi sân
- carcinomul lobular invaziv este mai rar întâlnit şi are tendinţa de a se bilateraliza
- carcinomul medular poate atinge dimensiuni mari şi are un prognostic mai bun decât
carcinomul ductal invaziv
b) invazia ganglionară
– este cel mai semnificativ factor histologic, riscul recidivelor loco – regionale şi a
metastazelor crescând odată cu numărul acestora .
- intervalul liber de boală la 5 ani este :
 70% pentru bolnavele pNo
 55 – 60% pentru 1 – 3 ganglioni invadaţi
 35% pentru mai mult de 4 ganglioni invadaţi
c) gradul de diferenţiere histologică
- grad 1 - un prognostic bun
- gradele 2 şi 3 - prognostic mai rezervat : potenţial crescut de metastazare

Factorii de prognostic pentru recidiva locală :

- tumoră mai mare sau egală cu 2 cm în diametru
- tumori multicentrice
- invazia în ţesutul mamar peritumoral
- invazia microscopică în tegument, mamelon, limfatice perineurale, vase sanguine şi
limfatice
- marginile de rezecţie pozitive
- componentă intraductală extensivă
- invazia limfatică (L)
- G2/G3 de malignitate
- invazie ganglionară axilară > 4 ganglioni
- vârsta < 35 ani
- incertitudini asupra corectitudinii bilanţului iniţial, a examenului histologic sau calităţii
intervenţiei.
Factorii de prognostic pentru evoluţia la distanţă :
- tumora > 2 cm
- invazia vasculară (V)
- G2/G3 de malignitate
72
 - N+
- vârsta < 35 ani
3) Statusul receptorilor estrogenici şi progesteronici : ER, PgR
- prezenţa receptorilor estrogenici şi în special cei progesteronici au o semnificaţie
prognostică bună : tendinţă de creştere a supravieţuirii fără semne de boală şi a suparvieţuirii
generale.
- prezenţa receptorilor estrogenici indică un răspuns la hormonoterapie în 60% din cazuri.
4) Indicele de proliferare: KI 67: -se exprimã procentual şi este direct proporţional cu
activitatea proliferativă
 0-10% activitate proliferativã scãzutã
 10-20% activitate proliferativã intermediarã
 >20% activitate proliferativã crecutã

II ) Factori de prognostici noi ( de generaţia a II- a )

1) Receptorul HER – 2 neu ( c – erbB2 )
- HER 2/neu este o proteină sintetizată de gena c – erb – B2 localizată pe cromozomul 17 ,
tirozin kinaza transmembranară ce este receptorul pentru o familie de peptide ligand ce
stimulează creşterea.
- HER 2/ neu este supraexprimată în 16 – 26% din carcinoamele ductale in situ şi în 66%
din formele comedo ale carcinoamelor ductale in situ.
- pacientele cu tumori mamare HER 2/neu positive obţin rezultate mai bune în ceea ce
priveşte intervalul liber de boală cu chimioterapia adjuvantă cu antracicline ( protocol CA sau
CAF) faţă de CMF.
- pacientele cu expresie crescută c – erb B2 sunt mai susceptibile să răspundă la taxani şi
antracicline în stadiile metastatice.
- pacientele cu expresie crescută a c – erb B2 prezintă o rată de răspuns crescută la
anticorpii anti – erb 2 ( Herceptin ).
- pacientele ale căror tumori exprimă her – 2 / neu nu ar trebui să primească Tamoxifen
chiar dacă sunt RE+.
2) Factorul de creştere epidermoid ( EGF )
- EGF- R este adesea supraexprimat în cancerul mamar, fapt corelat cu un prognostic
nefavorabil.
3) Expresia p53
- se consideră că supraexpresia sau anomaliile de p53 se corelează cu un prognostic
nefavorabil.
4) Proteina CA – 15 – 3
73
 - este utilizată ca factor predictive în cancerul mamar, în special pentru monitorizarea
răspunsului la tratament.
5) Indicele de proliferare: KI 67: -se exprimã procentual
 0-10% activitate proliferativã scãzutã
 10-20% activitate proliferativã intermediarã
 >20% activitate proliferativã crescutã
III) Definiţia categoriilor de risc pentru pacienţii cu cancer mamar operat

1)Risc scăzut Fără invazie limfoganglionară şi îndeplinirea Riscul de recurenţă

tuturor estimat la 10 ani
criteriilor de mai jos: (%)
 pT ≤ 2 cm <10
 Grad 1
 Absenţa invaziei vaselor peritumorale
 ER şi PgR pozitivi
 HER2 negativ
 Vârstă ≥ 35 ani
3) Risc Fără invazie limfoganglionară şi îndeplinirea a cel
intermediar puţin unul din criteriile de mai jos:

 pT> 2 cm 10-50%
 Grad 2 sau 3
 Prezenţa invaziei vaselor peritumorale
 ER şi PgR absent
 HER2 supraexprimat sau amplificat
 Vârstă < 35 ani
SAU

Invazia a 1-3 limfoganglioni ŞI HER2 negativ ŞI ER

şi/sau PgR prezenţi
4) Risc crescut Invazie a 1-3 limfoganglioni şi HER2 pozitiv
ŞI

 ER şi PgR absenţi > 50

SAU
 HER2 supraexprimat sau amplificat
SAU

Invazie a ≥ 4 limfoganglioni

Categorii terapeutice :
Conduita terapeutică este condiţionată de stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal şi
de prezenţa receptorilor hormonali.

74
 În funcţie de prima secvenţă terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting
următoarele categorii :
Carcinomul non-invaziv
Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie limitată
(intervenţie chirurgicală conservatoare) dacă se pot obţine margini de siguranţă cu ţesut sănătos.
Carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc pentru apariţia carcinomului invaziv în
ambii sâni.

Cancerul mamar invaziv se divide în:

a) cancer mamar incipient (stadiile 0, I, I)

b) cancer avansat locoregional (IIIA, B, III C)
c) cancer mamar metastatic (IV)

a) Cancerul mamar incipient

Secvenţa terapeutică iniţială este chirurgia, pentru cazurile de cancer mamar incipient cu
tumori ≤ 2 cm şi un tratament sistemic neoadjuvant pentru tumorile peste 2 cm urmat în timpul
al doilea de chirurgie, cu precizarea conduitei ulterioare în funcţie de informaţia histopatologică.
Chirurgia poate fi limitată (conservatoare: sectorectomie cu disecţie axilară) sau radicală
(mastectomie +/- reconstrucţie).
Tratamentul adjuvant postoperator pentru cancerul mamar incipient se aplică în funcţie de
factorii predictive histopatologici, care clasifică tumorile mamare în mai multe subtipuri după
cum urmează:

ER-
pozitiv
PgR – Tratament adjuvant hormonal
intens pozitiv
Chimioterapie pentru >4 ganglioni , T3 , Grad 3 de
Luminal A HER2- malignitate
negativ
Ki67
redus (<20%)
Risc
scăzut
Luminal B Chimioterapie şi hormonoterapie
HER2-
Her2 negativ
negativ
 ER-
pozitiv
 Ki67
ridicat
 PgR
75
 scăzut
 Risc
crescut
HER2-pozitiv
 ER-
pozitiv
Luminal B
Chimioterapie, hormonoterapie şi anti Her 2 (trastuzumab)
Her 2 pozitiv  Ki67
oricare
 PgR
oricare

HER2-
pozitiv
HER2   Chimioterapie şi anti Her 2 (trastuzumab)
supraexpresie
ER şi
PgR
absenţi/negativi
Bazal-like ER şi PgR
Triplu absenţi/negativi Chimioterapie
-negativ    HER2-
negativ

b) Cancer mamar avansat loco – regional :

Neoplasmul mamar local avansat se refera la boala non-metastatica care include variante clinice
diferite:
a) Tumori peste 5 cm diametru care intereseaza tegumentul sau peretele toracic
b) Adenopatie axilara homolaterala fixata
c) Adenopatie supraclaviculara homolaterala
d) Adenopatie infraclaviculara homolaterala
e) Interesarea ganglionilor mamari interni homolaterali
f) Toate aceste aspecte clinice se incadreaza in stadiile III si un subset al stadiului II B
(T3N0). Carcinomul inflamator este considerat o forma de neoplazie de san local
avansata, dar se discuta separat datorita trasaturilor biologice si comportamentului clinic.

În această categorie sunt incluse leziunile din stadiile II B, IIIA ( T0 N2 ) , IIIB ( T4No-2 ) şi
IIIC
( To – N3c ). Cancerul mamar avansat loco – regional reprezintă o categorie terapeutică largă
care cuprinde tumorile de dimensini mari, din punct de vedere tehnic operabile, dar datorită
gravităţii bolii, tratamentele loco – regionale vor avea un efect mai redus asupra ratei de
supravieţuire. Tot din această categorie fac parte şi tumorile iniţial inoperabile datorită extensiei

76
locale sau limfatice şi mastita carcinomatoasă. Toate cazurile au în comun prezenţa unuia sau
mai multor factori de gravitate care anunţă iminenţa manifestărilor clinice a metastazelor.
Majoritatea bolnavelor prezintă o evoluţie naturală lungă şi chiar indolentă. Oscilând între
teama de a cunoaşte diagnosticul cu prognosticul său sumbru şi riscul tratamentelor cunoscute ca
mutilante, femeile îşi neglijează boala, care evoluează pe fondul unui psihic aparte.
În momentul prezentării unei bolnave cu un cancer mamar avansat loco – regional s-a
consumat deja mai mult de 4/5 din evoluţia naturală a bolii.
Diagnosticarea unei femei cu boală locoregional avansată necesită un bilanţ preterapeutic
atent pentru a exclue prezenţa metastazelor: examen clinic atent, analize de laborator, de preferat
CT (computer tomograf) toraco-abdomino-pelvin, scintigrafie osoasă. PET-CT poate fi utilizat,
dar nu este de top pentru stadializarea bolii locoregional avansate (de preferat metodele
imagistice enumerate anterior).
Iniţial este obligatorie biopsia cu caracterizarea tumorii, obligatory pentru alegerea tipului de
tratament.
Secvenţa terapeutică iniţială constă într-un tratament sistemic ( citostatic sau hormonal ).
Necesită scăderea volumului tumoral în prim timp se administrează chimioterapie cu antracicline
şi taxani pentru cazurile triplu negative, pentru her 2 pozitiv se administrezã taxani concomitent
cu anti her 2 (trastuzumab), dacã se dministreazã şi antracicline acestea trebuie să fie secvenţiale
terapiei cu anticorp monoclonal, datoritã cumulării toxicităţii cardiace.
Tratamentul multimodal permite ameliorarea controlului loco – regional şi sistemic.
Supravieţuirea la 5 ani după intervenţia chirurgicală şi radioterapie exclusivă sau asociată este de
aproximativ 29 – 36% . Asocierea şi a chimioterapiei neoadjuvante creşte rata de supravieţuire
la 5 ani la aproximativ 60%. Asocierea chimioterapie neoadjuvante cu tratamentele loco –
regionale ( chirurgie şi radioterapie ) reprezintă standardul terapeutic actual.
Pacientele cu receptori hormonali pozitivi pot beneficia de chimioterapie sau de tratament
hormonal. Alegerea ţntre chimioterapie şi hormonoterapie se va face în funcţie de gradul de
malignitate, biomarkeri, statusul menopauzal, statusul de performanţă, comorbidităţi.
Chimioterapia neoadjuvantă a demonstrat o creştere a răspunsului clinic şi a intervenţiilor
conservative.
A) Dacă se constată o regresiune a tumorii primare < 4 cm, sunt posibile următoarele
alternative :
- sectorectomie cu evidare axilară, urmată de iradierea sânului la DT – 50Gy/ 5 săptămâni şi a
regiunilor ganglionare la DT – 40Gy.
- mastectomie radicală, urmată de iradierea peretelui toracic la DT – 46Gy/4 săptămâni şi a
regiunilor ganglionare la DT – 40Gy.

77
 Examenul histopatologic al axilei stabileşte indicaţiile pentru continuarea chimioterapiei :
- în cazul No nu se continuă chimioterapia.
- în cazul N+ ( 1 – 3 ganglioni ) şi modificări post chimioterapie la nivelul tumorii primare,
se continuă chimioterapia cu încă două cicluri.
- chimioterapie de linia a II- a în cazurile fără răspuns
B) Dacă se constată un răspuns parţial, boală staţionară sau în evoluţie, alternativele, în funcţie
de situaţia clinică, sunt :
- mastectomie radicală cu scopul de a asigura controlul local în cazurile cu risc de exulcerare
şi hemoragii, deoarece nu oferă nici un alt beneficiu.
- radioterapie exclusivă la DT – 60 - 70Gy la nivelul sânului şi 40Gy la nivelul regiunilor
ganglionare.
- schimbarea schemei de chimioterapie, pentru o combinaţie mai agresivă ( taxani,
antimetaboliţi, molecule noi ) ; hormonoterapia de linia a II-a
În cazul unui răspuns favorabil se recurge la chirurgie ( de cele mai multe ori mastectomie
radicală modificată ), urmată de radioterapie la DT- 50Gy. Dacă răspunsul este nefavorabil
tratamentul sistemic este urmat de radioterapie . Un răspuns bun la iradiere va permite, în
continuare, o mastectomie radicală modificată. Dacă răspunsul nu este suficient de bun pentru a
face chirurgie se va continua radioterapia până la DT- 70Gy.

c) Cancer mamar metastazat / recidivat :

În această categorie sunt incluse stadiile IV ( M+ ) şi cazurile recidivate loco – regional şi/ sau
la distanţă după tratamente anterioare. Pentru cazurile care se prezintă iniţial cu metastaze, fără
nici un tratament anterior, decizia terapeutică este condiţionată de starea generală a bolnavei
exprimată prin indicele de performanţă, numărul şi tipul localizărilor metastatice
Cele mai frecvente localizări metastatice sunt la nivelul osului, plămânului, ficatului sau
sistemului nervos central. Mai puţin frecvente sunt la nivelul ovarului, tiroidei, pericardului,
glandei suprarenale sau măduvei .
Marea majoritate a acestor metastaze aproximativ 75% apar în primii 5 ani, restul de 25% se
distribuie în timp până la 20 – 30 ani de la tratamentul primar.
Carcinomul ducatal invaziv va disemina mai probabil în os, ficat, plămân, iar carcinomul
lobular invaziv va disemina mai probabil în peritoneu, pleură, uter sau ovar.
Persoanele cu o vârstă mai înaintată în momentul diagnosticului, cu un lung interval liber de
boală, cu receptori estrogeni pozitivi şi cu metastaze osoase au o supravieţuire mediană de 48 de
luni, cu 1/3 din bolnave cu o supravieţuire de peste 5 ani. Spre deosebire de acestea, bolnavele

78
tinere, ciclice, cu metastaze viscerale, cu localizări metastatice multiple, receptori estrogenici
negativi, au o evoluţie rapid progresivă, cu o supravieţuire mediană de numai 6 luni.
Pentru pacientele care au evoluat cu leziuni la distanţă, deci nu cele nou diagnosticate este utilă
o nouă biopsie din leziunea metastatică, deoarece trăsăturile histologice ale tumorii se modifică
frecvent în momomentul metastazării.
Factori care trebuie luaţi în considerare pentru stabilirea riscului şi stabilirea deciziilor
terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic/ recidivat:

Factori care ţin de boală Factori care ţin de pacientă

Interval liber de boală lung Preferinţele pacientei
Tipul şi răspunsul la tratamentul utilizat anterior Vârsta biologică
Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali Statusul menopauzal
şi HER2) Comorbidităţile asociate şi statusul de
Încărcarea tumorală (numărul şi localizarea performanţă
metastazelor) Factori socio-economici şi sociali
Necesitatea iniţierii rapide a unui tratament
adresat bolii sau simptomatologiei
Terapiile disponibile în ţara pacientului
Din punct de vedere practic, pacientele cu stadiu metastatic sunt împărţite în două grupe :
1) paciente cu stadiu metastatic cu risc scăzut
2) paciente cu stadiu metastatic cu risc crescut.
1) Pacientele cu stadiu metastatic cu risc scăzut sunt :
- pacientele ce dezvoltă metastaze după un interval liber de boală lung
- pacientele cu RE şi RP pozitivi
- paciente numai cu metastaze osoase
- paciente fără prezenţa metatsazelor visceral
2) Paciente cu boală rapid progresivă
- paciente cu metastaze viscerale
- paciente cu homonorezisteţă
- paciente cu RE şi RPg –
Cancer mamar metastatic triplu negativ sau hormonorezistent tratat anterior cu antracicline şi
taxani, vor beneficia de chimioterapie cu Paclitaxel (aparţine grupei farmacologice a taxanilor).
Toate celelalte categorii terapeutice (Luminal A, Luminal B, supraexptesie de Her 2 ) vor
respecta criteriile terapeutice prezentate anterior. Dacă posibilită;ile terapeutice s-au epuizat
(pacienta a fost tratată cu mai multe linii terapeutice), aceasta poate fi introdusă cu
consimţământul informat al acesteia într-un studio clinic cu medicamente investigaţionale (noi).
Tratamentele hormonale care au câştigat teren în ultima vreme prezintă o paletă largă de
mecanisme de acţiune, unele mediate prin receptorii hormonali, sau mecanismele non – receptor
mediate prin scăderea nivelurilor de factori de creştere cum ar fi tamoxifenul, prin inhibarea
enzimelor periferice, cum ar fi inhibitorii de aromatază, sau inhibiţiile ovariene medicale cu
79
ajutorul LHRH. Hormonoterapia în general bine tolerată, cu efecte secundare minime şi
administrate convenabilă o indică ca primă linie de tratament în boala metastatică la vârsta a III-
a.

Strategii terapeutice :
1) Chirurgia în cancerul mamar operabil (cancerul mamar incipient şi cel
avansat locoregional convertit la operabilitate în urma unei terapii sistemice
iniţiale) :

Noţiunea de cancer mamar operabil a avut o evoluţie de peste 100 de ani, de la conotaţiile pur
tehnice chirurgicale, spre cele de istorie naturală şi biologie tumorală.
Progresele majore înregistrate în ultimii 30 de ani în elucidarea istoriei naturale şi a biologiei
cancerului mamar, au permis elaborarea unor scheme de tratament complex pentru cancerul
mamar operabil, rezultând două consecinţe majore. Prima constă în abandonarea treptată a
operaţiilor mutilante ( mastectomia radicală modificată ) în favoarea celor conservatoare
( sectorectomie cu limfadenectomie axilară ), cu ameliorarea evidentă a calităţii vieţii. A doua
constă în introducerea tratamentelor adjuvante ( iradiante şi mai ales sitemice), rezultatul fiind
ameliorarea ratelor de supravieţuire.

A) Chirurgie conservatoare :
Poate fi aplicată în cazul tumorilor sub 3,5cm şi când dimensiunea sânului permite un bun
efect cosmetic.
Chirurgia conservatoare constă din sectorectomie ( excizie locală largă, cu verificarea
marginilor de rezecţie ) cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I şi II. Pentru stadializarea
morfopatologică a axilei este nevoie de examinarea cel puţin a nivelului I.

Fig. 2 – 11 : Chirurgie conservatoare : sectorectomie plus evidare axilară

80
 Disecţia axilară :
- oricare ar fi opţiunea chirurgicală, o intervenţie eficientă trebuie să îndepărteze un număr
de minimum 10 ganglioni axilari.
- disecţia ganglionilor axilari furnizează informaţii prognostice exacte. Status-ul
ganglionilor axilari rămâne cel mai important factor prognostic : supravieţuirea la 10 ani
este de 70% la No, de 40% la 1 + ganglioni pozitivi şi sub 20% la pacientele cu 4 – 10
ganglioni pozitivi.
- disecţia axilară permite obţinerea unei baze raţionale pentru decizia aplicării terapiei
adjuvante.
În ultimul deceniu s-a conturat ipoteza “ biopsiei ganglionului santinelă ” cu scopul de a
reduce morbiditatea determinată de disecţia axilară. Ganglionul “ santinelă ” este primul
ganglion în drenajul limfatic al sânului. Dacă ganglionul santinelă este negativ, atunci şi alţi
ganglioni axilari prezintă probabilitatea ridicată de a fi negativi şi se poate evita disecţia
ganglionilor axilari. Ganglionul santinelă poate fi identificat prin injectarea peritumorală
( intradermică sau intraparenchimatos ) mamară a unui colorant vital sau particole coloidale de
substanţă radioactivă, după o incizie subdermică.

Fig. 2 – 12 : Tehnica ganglionului santinelă

A- injectarea peritumoral a unui colorant vital ; B- ganglionii axilari nivelul I ; C – ganglionii
axilari nivelul II ; D- ganglionii axilari nivelul III

Contraindicaţiile absolute ale chirurgiei conservatoare :

- existenţa a două sau mai multe tumori situate în cadrane diferite sau prezenţa de
microcalcifieri difuze cu aspect malign.
- o iradiere a regiunii pectorale în antecedentele personale, la o doză care cumulată cu doza
postoperatorie necesară de 50Gy ar duce la o doză totală inacceptabilă ( > 70Gy )
- prezenţa unei sarcini, mai ales în primele 6 luni

81
 - existenţa unor imagini pozitive ale piesei de sectorectomie, în situaţia în care o nouă
excizie ar compromite rezultatul cosmetic al intervenţiei
Contraindicaţii relative ale chirurgiei conservatoare :
- existenţa unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos
- prezenţa mai multor tumori macroscopice în acelaşi cadran sau a unor micro – calcifieri cu
semnificaţie incertă
- existenţa unui sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziţiei pe masa
de iradiere şi omogenitatea dozei nu pot fi asigurate.
Examenul histopatologic trebuie să precizeze interesarea microscopică sau nu a marginilor de
rezecţie, importanţa extensiei intraductale a leziunii tumorale şi numărul ganglionilor invadaţi.
Supravieţuirea după chirurgia conservatoare este echivalentă cu cea după mastectomia
radicală, cu toate că după sectorectomie şi evidare ganglionară axilară recidivele locoregionale
sunt în medie cu 10% mai frecvente. În cazul recidivei apărute după un tratament chirurgical
conservator, se indică mastectomia de salvare.
Intervenţia conservativă reprezintă o alternativă viabilă a mastectomiei, cu rezultate cel puţin
la fel de bune în ce priveşte supravieţuirea. În condiţiile avantajelor pe care le conferă, traduse în
principal printr-un confort psihic superior şi prin eliminarea sechelelor postoperatorii, chirurgia
conservativă se dovedeşte superioară mastectomiei.

B) Mastectomia radicală :
Mastectomia radicală modificată cu păstrarea muşchilor pectorali şi cu evitarea evidării
ganglionilor situaţi în vârful axilei reduce riscul limfedemul braţului . Se practică evidarea
axilară de nivel I şi II, iar nivelul III se rezecă în cazurile în care intraoperator se evidenţiază
adenomegalii sugestive pentru metastaze.

Fig. 2 – 13 : Mastectomie radicală modificată

82
 Tumorile localizate în interiorul distanţei de 2 – 2,5 cm faţă de complexului areolo –
mamelonar prezintă o probabilitate de invazie a acestuia într-un procent de 40 – 50% . S-a
demonstrat că tumorile localizate central care invadează areola şi sunt operate conservativ
prezintă un risc crescut de recidivă. Invazia complexului areolo – mamelonar face ca opţiunea la
aceste cazuri să fie mastectomia.
Prezenţa focarelor macroscopice de ţesut tumoral la nivelul marginilor de rezecţie reprezintă
un factor de prognostic corelat cu un risc crescut de recidivă în chirurgia conservativă. Pentru
aceste cazuri mastectomia reprezintă indicaţia de elecţie.
Prezenţa componentei intraductale extensive se asociază cu o rată crescută a recidivelor la
cazurile operate conservator, motiv pentru care indicaţia în aceste cazuri este mastectomia.
Mastectomia radicală este indicată şi în cazul carcinoamelor lobulare in situ, riscul de recidivă
locală fiind de 15 – 20% din cazuri, iar cel al bilateralizării fiind de 10 – 15% din cazuri.
Mastectomia radicală este indicată în recidivele loco – regionale după chirurgie conservatoare.
C) Mastectomia de curăţenie:
Este indicată pentru tumorile exulcerate, suprainfectate, hemoragice pentru asigurarea calităţii
vieţii pacientei şi nu în scop terapeutic. Se excizează sânul fără a se practica disecţia axilară.
2) Tratamentul sistemic neoadjuvant: chimioterapie sau hormonoterapie în funcţie de
factorii predictivi
Este indicată în cazul tumorilor mamare incipiente dar peste 2 cm şi celor local avansate,
inclusiv boala inflamatorie, în scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecţia
limitată. Înainte de iniţierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomandă efectuarea unei
biopsii pentru a determina tipul histologic şi a putea evalua factorii predictivi.
a) Chimioterapie secvenţială EC 4 cicluri + Docetaxel 4 cicluri (o evaluare
intermediară după 3-4 cicluri pentru aprecierea răspunsului şi o evaluare finală).
Dacă după 3-4 cicluri tumora este staţionară sau creşte în dimensiuni se modifică
schema de chimioterapie pentru a obţine răspunsul optimal pentru cazurile
incipiente şi conversia la operabiliate pentru cazurile avansate locoregional.
b) Hormonoterapia este alegerea pentru cazurile cu ER şi PgR intens pozitivi asociat
unui indice de proliferare scăzut (KI 67).
c) Trastuzumabul/Herceptine (anticorp monoclonal anti Her 2) trebuie să fie luat în
considerare pentru pacientele cu tumori HER2 pozitive. Este o terapie ţintită care
se asociază chimioterapiei în secvenţa neoadjuvantă pentru acest grup terapeutic.
Asocierea se face cu taxani datorită cardiotoxicităţii ampificate în asocierea cu
antracicline.
3) Tratamente adjuvante :

83
 a) Radioterapia :

Chirurgia conservatoare este urmată de radioterapia adjuvantă postoperatorie a glandei

mamare la DT – 50Gy/ 5 săptămâni.
Dacă ganglionii axilari nu sunt invadaţi, iradierea regiunilor ganglionare nu este necesară cu
excepţia ganglionilor mamari interni când tumora primară, mai mare de 2 cm, a fost situată
central, sau în cadranele interne.
Dacă au fost > 4 ganglioni axilari invadaţi este necesară iradierea ganglionilor
supraclaviculari, iar ganglionii mamari interni +/- dacă sunt 1 – 3 ganglioni +.
Iradierea postoperatorie cu energii înalte este capabilă să distrugă focarele microscopice de
boală, reducând riscul de recidivelor locale.
Mastectomia radicală este urmată de radioterapie postoperatorie. Radioterapia adjuvantă a
peretelui toracic după mastectomie este indicată la pacientele cu risc crescut de recidivă locală,
cu tumori mari, fixate de peretele toracic. Doza necesară este de 40- 45Gy/4 săptămâni pentru
peretele toracic.
Dacă ganglionii axilari nu au fost invadaţi iar :
- tumora mamară a fost > 5 cm sau marginile de rezecţie au fost positive, se iradiază
peretele toracic +/ - ganglionii supraclaviculari
- tumora mamară a fost < 5 cm cu marginile de rezecţie < 1 mm, se iradiază peretele toracic
- tumora mamară a fost < 5 cm cu marginile > 1mm, nu este necesară iradierea adjuvantă
postoperatorie
Radioterapia postoperatorie trebuie începută imediat când plaga operatorie este cicatrizată, dar
în cazul unei chimioterapii adjuvante, se poate administra secvenţial, după terminarea acesteia,
sau în cazul unor factori de risc multiplii pentru recidivă se poate administra concomitent,
intercalată între administrările de citostatice.

84
 Fig. 2 – 14 : Poziţia pacientei în timpul iradierii
A- sânul iradiat ; B- fascicolul de radiaţii ; C- sursa de radiaţii ; D- suportul de braţ

b)Chimioterapia adjuvantă :

Chimioterapia adjuvantă este în general indicată pacientelor cu risc intermediar sau crescut
pentru pacientele cu cancer mamar operabil .
Necesitatea tratamentului chimioterapic adjuvant este indicat de rezultatul examenului
histologic.
Scopul tratamentului sistemic adjuvant este eradicarea micrometastazelor oculte ( boala
minimă reziduală ) prezente la momentul diagnosticului la 25 – 30% din pacientele cu ganglionii
axilari negative ( No) şi la 75% din pacientele cu ganglioni axilari pozitivi ( N%+ ).
Examenul histopatologic specifică existenţa factorilor de risc pentru recidiva locală sau
evoluţia la distanţă şi prezenţa sau absenţa receptorilor hormonali.
Factorii de prognostic pentru recidiva locală :
- tumoră mai mare sau egală cu 5 cm în diametru
- tumori multicentrice
- invazia în ţesutul mamar peritumoral
- invazia microscopică în tegument, mamelon, limfatice perineurale, vase sanguine şi
limfatice
- marginile de rezecţie positive
- componentă intraductală extensivă
- invazia limfatică

85
 - G2/G3 de malignitate
- invazie ganglionară axilară > 4 ganglioni
- vârsta < 35 ani
- incertitudini asupra corectitudinii bilanţului iniţial, a examenului histologic sau calităţii
intervenţiei.
Factorii de prognostic pentru evoluţia la distanţă :
- tumora > 2 cm
- invazia vasculară
- G2/G3 de malignitate
- N+
- vârsta < 35 ani
- receptori hormonali negativi
Cel mai puternic factor de prognostic este interesarea ganglionară.
Bolnavele cu ganglioni No, deşi cu prognostic favorabil, vor avea totuşi aproximativ 20%
recidive la distanţă ale bolii în funcţie de următorii factori de risc : dimensiunea tumorii, statusul
receptorilor hormonali, gradul de malignitate histologică şi vârsta tânără.
Cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare, cu atât creşte riscul de recidivă loco –
regională şi evoluţie la distanţă. Între 1 – 3 ganglioni invadaţi riscul este scăzut, între 4 – 9
ganglioni invadaţi riscul este intermediar, iar pentru 10 ganglioni invadaţi riscul este ridicat.
Se recomandă administrarea antraciclinelor tuturor pacienţilor dar mai ales pacienţilor cu
HER 2 amplificat. La pacienţii vârstnici, sau cei cu contraindicaţii cardiace se pot administra
regimuri care nu conţin antracicline (CMF).
Durata optimă a tratamentului nu este cunoscută. Standardul terapeutic este chimioterapia
secvenţială 8 cicluri (18-24 săptămâni), cu 2 regimuri diferite: 4 cicluri cu antracicline şi 4
cicluri cu taxani. Chimioterapia cu durată mai scurtă (12-16 săptămâni) poate fi administrată
pacienţilor vârstnici.
Regimuri de chimioterapie adjuvantă
- FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida)
- FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)
- CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)
- AC urmat de Docetaxel la 3 săptămâni
- AC urmat de Paclitaxel la 3 săptămâni
- EC (Epirubicin/Ciclofosfamida)
- A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida) la 2
săptămâni cu suport G-CSF
- FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel)
- Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 săptămâni
- AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel săptămânal
- TC (Docetaxel/Ciclofosfamida)
- AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida)
Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab:

86
 - AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel
concomitent cu Trastuzumab)
- TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab)
Alte regimuri adjuvante:
- Docetaxel + Trastuzumab urmat de FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)
- Chimioterapie urmată de Trastuzumab secvenţial
- AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab

Exemple de scheme de chimioterapie utilizate în tratamentul cancerului de sân :

1. EC :
Farmorubicin (FADR) 100mg/m² iv. ziua 1
Ciclofosfamida(CTX) 600mg/m² iv. ziua 1
cicluri la interval de 21 zile (4 cicluri urmate de 4 cicluri de Docetaxel, în chimioterapia
secvenţială)
2. Docetaxel (taxotere): 100 mg/mp ziua I la 21 de zile interval
3. FEC :
5-Fluorouracil (5FU) 600mg/m² iv. ziua 1
Farmorubicin (FADR) 75 – 100mg/m² iv. ziua 1
5Fluorouracil (5FU) 600mg/m² iv. ziua 1
cicluri la interval de 21 zile (6 cicluri)
4.CMF :
Ciclofosfamida (CTX) 600mg/m² iv. ziua 1 ; 8
Metotrexat (MTX) 40mg/m² iv. ziua 1 ; 8
5-Fluorouracil (5FU) 600mg/m² iv. ziua 1 ; 8
ciclul la interval de 28 zile ( 6 cicluri)
5.AC :
Adriamicină ( Doxorubicin ) 60mg/ m² iv. ziua 1
Ciclofosfamida(CTX) 600mg/m² iv. ziua 1
cicluri la interval de 21 zile
6. PP-TAX
Paclitaxel 175 mg/mp
Carboplatin AUC 5
cicluri la interval de 21 zile
7. Paclitaxel: 80 mg/mp săptămânal
8. Capecitabina 2500 mg/mp de 2x/zi x 14 zile po, 7 zile de pauză

c) Hormonoterapia :

87
 Hormonoterapia este indicată tuturor categoriilor de bolnave care prezintă receptori
estrogenici şi/ sau progesteronici pozitivi.
Unele bolnave în premenopauză pot beneficia de ablaţie ovariană : radiologică, chimică
( analogi LH-RH) sau chirurgicală , urmată de tamoxifen.
Bolnavele în postmenopauză, prima linie de tratament hormonal este tamoxifenul în doză de
20mg/zi, care se administrează timp de 2-3 ani, urmat de un inhibitor de aromatază încă 2-3 ani.
Hormonoterapia adjuvantă :
Hormonoterapia se recomandă tuturor pacientelor ale căror tumori exprimă RE şi/ sau RP +.
Aproximativ 75% din cancerele mamare sunt hormonoresponsive. Tamoxifenul a fost cel mai
important preparat care s-a apreciat că a salvat vieţile a aproximativ 50.000 de femei anual.
Obiectivul hormonoterapiei este prevenirea stimulării hormonale a celulelor maligne de către
estrogeni.

Fig. 2 – 15 :Celulă cu receptori estrogenici : A- receptorii estrogenici; B- estrogenul ;

C- proteina helper ; D- nucelul celular ; E- ADN –ul

Scopul este reprezentat de scăderea producţiei de estrogeni de către ovare ( prin metode
chirurgicale sau chimice ), prin interferarea legării hormonului de receptorul său ( cu tamoxifen
şi noua generaţie de modulatori de receptori) sau prin blocarea producţiei de estrogeni din alţi
produşi steroidieni, precum androgenii prin inhibiţia enzimei de conversie.
Inhibiţia ovariană :
Se poate obţine fie pe cale chirurgicală ( ooforectomie laparoscopică ), fie prin iradierea
pelvină, fie prin utilizarea agoniştilor precursorilor hormonali luteinici Gn – RH ( castrare
chimică ).
Ablaţia ovariană se asociază cu o scădere semnificativă a recidivelor ( 6% ) şi a deceselor la
femeile în post – menopauză ( sub 50 ani ).
Castrarea chimică utilizează analogii de hormoni gonadotrofin releasing ( Gn – RH ) precum
Leuprolid ( Lucrin depot 3,75mg s.c. o dată pe lună ) sau Goserelin ( Zoladex 3,6mg s.c. o dată

88
pe lună ) reprezintă o metodă atractivă de supresie ovariană, doarece poate fi administrată pe o
perioadă limitată de timp de minimum 2 ani.
Tipuri de terapii hormonale utilizate în tratamentul cancerului mamar neoadjuvant sau
adjuvant, cât şi în boala metastatică cu condiţia ER, PgR pozitiv :
Tamoxifenul :
Tamoxifenul reprezintă tratamentul adjuvant standard actual la femeile cu tumori mamare cu
receptori estrogenici pozitivi, în postmenopauză şi premenopauză. În prezent Tamoxifenul se
utilizează ca tratament adjuvant asociat analogilor LH-RH (Zoladex) la femeile cu neoplasm
mamar în premenopauză (standard therapeutic hormonal în premenopauză).

Fig. 2 – 16 : Celulă cu receptori estrogenici blocaţi de tamoxifen

A- receptorul estrogenic; B – tamoxifenul; C - proteina helper a estrogenului; D- proteina helper
pentru tamoxifen; E- nucleul celular; F- ADN-ul celular
Hormonoterapia la pacientele în postmenopauză
În postmenopauză sunt indicaţi tamoxifenul (TAM) şi inhibitorii de aromatază (IA). Dozele
recomandate sunt: TAM 20 mg/zi, anastrozol 1 mg/zi, exemestan 25 mg/zi, letrozol 2,5 mg/zi.
Tratamentul cu IA poate fi iniţiat de la început pe o durată de 5 ani; pe o durată de 2 - 3 ani urmat
apoi de TAM până la 5 ani, sau după 2 - 3 ani de TAM. Utilizarea IA fie de la început fie după 2 -
3 ani de TAM creşte DFS (intervalul liber de boală). Supravieţuirea globală nu este semnificativ
influenţată de nici una dintre strategii. Durata tratamentului hormonal general acceptată este de 5
ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau
continuarea tratamentului cu IA după 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare.
Hormonoterapia la pacientele aflate în premenopauză
Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinaţia tamoxifen +/-
inhibiţie ovariană. Folosirea supresiei ovariene ca unică metodă de tratament poate fi luată în

89
considerare dacă pacienta doreşte prezervarea fertilităţii. Supresia funcţiei ovariene se poate
realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu există consens în ceea ce priveşte durata
tratamentului cu analogi GnRH. Studiile clinice au evaluat LH-RH agonişti timp de 3 - 5 ani.
Folosirea în adjuvantă a combinaţiei GnRHA cu inhibitori de aromatază (IA) la pacientele în
premenopauză nu este indicată în afara trialurilor clinice. LH-RH agonişti - doza recomandată
este de: Goserelin 3,6 mg sc 1 dată la 28 de zile.
Pacientele fără RE şi RP pozitivi nu trebuie să primească Tamoxifen. Nu se pot face nici un fel
de recomandări cu privire la utilizarea concomitentă sau secvenţială a Tamoxifenului cu
chimioterapia sau radioterapia adjuvantă.
Tamoxifenul administrat adjuvant determină reducerea procentului de recidive cu 47% şi rata
anuală de decese cu 26%.
Reacţii adverse: tamoxifenul poate induce proliferarea endometrului la aproximativ 30% din
pacientele cu tratament de lungă durată. Cancerul de endometru survine de două ori mai frecvent
la pacientele în tratament cu Tamoxifen. Se impune controlul periodic prin ecografie
intravaginală. Orice hemoragie după Tamoxifen trebuie investigată. Complicaţiile
tromboembolice sunt mai frecvente la femeile vârstnice. Se impune în timpul tratametului un
consult ginecologic annual, profilactic.
Inhibitorii de aromatază :
Aromataza este o enzimă responsabilă de conversia androgenilor ( precum androstendionei şi
testosteronului ) la estrogeni, în ovare ( la femeile în premenopauză ) şi în sediile extragonadale
precum ţesutul adipos, muşchi, piele, stroma mamară şi tumorile mamare.
Inhibitorii de aromatază de generaţia a III- a : Anastrazol ( Arimidex ) , Letrozol ( Femara ),
Exemestan ( Aromasin ) pot fi utilizaţi în primă linie numai la femeile în postmenopauză cu RE
+, cu contraindicaţii la Tamoxifen ( antecedente de tromboembolism pulmonar ).
Dacă tumora răspunde iniţial la hormonoterapie şi apoi progresează, a doua manipulare
hormonală este recomandată. Cei mai folosiţi agenţi hotmonali de linia a II –a sunt : inhibitorii
de aromatază (Arimidex/Anastroxzol , Femara/Letrozol , Aromasin/Exemestan ) ,
progestativele ( Megestrol acetate ) sunt rezervate pentru linia a III-a . Terapia hormonală
continuă până la apariţia bolii progresive sau a toxicităţii.
Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic

Clasele de medicamente
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Tamoxifen, toremifen
Agenţi care scad expresia receptorilor estrogenici Fulvestrant
(down-regulator)
Analogi al hormonului eliberator de hormon Goserelin, leuprorelin,
luteinizant
Inhibitori de aromatază de generaţia a treia Anastrozol, letrozol
90
 - Nesteroidieni Exemestan
- Steroidieni
Progestine Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
Androgeni
Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat)

d) Tratamentul cu bifosfonaţi
Bifosfonaţii se administrează în cazul în care pacienta prezintă metastaze osoase, mai ales
osteolitice sau cele care fac tratament cu inhibitori de aromatază. Pentru acestea din urmă
tratamentul nu este încă aprobat în cadru programului naţional de oncologie în România,
pacientele fiind nevoite să suporte terapia profilactică bifosfonaţi adiţională tratamentului cu
inhibitori de aromatază ( risc de osteoporoză ca reacţie secundară frecventă).
Exemple de bifosfonaţi:
 acid zoledronic 4 mg iv 15 minute
 pamidronat 90 mg iv 2 ore
 clodronat 1500 mg iv sau 1600 mg po/zi
 ibandronat, administraţi la 3 - 5 săptămâni
Bifosfonaţii reduc hipercalcemia, ameliorează simptomele şi scad riscul de producere a
fracturilor în os patologic. Durata tratamentului este de 24 de luni. Pe perioada tratamentului cu
bifosfonaţi trebuie monitorizate funcţia renală şi nivelul calcemiei.
Bifosfonaţii se pot administra concomitent cu hormonoterapia şi/sau chimioterapia. Bifosfonaţii
se pot asocia cu Calciu 1200 - 1500 mg/zi şi vitamina D3 400 - 800 UI/zi.

Evaluarea răspunsului intraterapeutic timpul tratamentului chimioterapic sau hormonal

în neoadjuvanţă pentru boala avansată locoregional şi în tratamentul boliii metastatice:

 Se recomandă ca după 3 luni de tratament hormonal sau după două/trei cicluri de

chimioterapie răspunsul la tratament să fie evaluat clinic, subiectiv (de către pacient, prin
descrierea simptomelor), prin analize şi prin repetarea investigaţiilor imagistice care iniţial au
pus în evidenţă leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluări trebuie să fie
individualizat în funcţie de necesităţile clinice ale pacienţilor şi de agresivitatea bolii.
 La monitorizarea răspunsului, în cazul leziunilor secundare dificil de măsurat, poate
contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar această analiză nu ar trebui utilizată ca
justificare unică pentru deciziile terapeutice.
 Rolul PET/PET-CT în evaluarea răspunsului nu este încă clar stabilit.

d) Terapia ţintită ,neoadjuvantă, adjuvantă sau pentru boala metastatică pentru femeile cu
cancer mamar, HER-2 pozitive :tratuzumab
Receptorul factorului de creştere epidermal Her- 2 ( numit şi erb- B2 sau Her-2/neu ) este
supraexprimat în 20 – 30% din cancerele mamare şi este asociat cu o supravieţuire mai scurtă.
Trastuzumab ( Herceptin ) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă selective de
domeniul extracelular al Her – 2 şi care s-a dovedit o moleculă activă atât în monoterapie cât şi
în asociaţia cu chimioterapia.
Pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2 (3+) sau prezintă amplificare a genei HER2
pot obţine beneficii în urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Pe baza analizelor de

91
farmacocinetică, administrarea o dată la 3 săptămâni (6 mg/kg) este considerată echivalentă cu
administrarea săptămânală (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu trastuzumab nu a fost
încă stabilită, în prezent fiind acceptat intervalul de 1 an.
Administrarea de trastuzumab poate fi începută concomitent cu cea de taxani, dar nu se
recomandă asocierea cu antracicline. Chiar şi atunci când se administrează după regimuri care
includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel încât funcţia cardiacă ar trebui
monitorizată de rutină. Administrarea trastuzumabului în asociere cu hormonoterapia, fără
chimioterapie nu este susţinută de dovezi din studiile clinice. Cardiotoxicitatea trastuzumabului
se monitorizează prin evaluarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng la fiecare 3 luni. O
scădere cu peste 20% din valoarea iniţială, sau cu 10 - 15% sub limita normală impune
întreruperea trastuzumabului; FEVS este reevaluată după 4 săptămâni, iar dacă valoarea nu se
normalizează tratamentul este întrerupt definitiv.

f) Tratamentul antiangiogenic în cancerul mamar metastatic triplu negativ

Bevacizumabul (Avastin) se poate administra în prima linie de tratament, în asociere cu
paclitaxelul sau docetaxelul la pacientele cu neoplasm mamar metastatic triplu negative. Doza de
bevacizumab este 10 mg/kg la 2 săptămâni sau 15 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu docetaxel
80 - 100 mg/mp sau paclitaxel 175 mg/mp la 3 săptămâni sau 80 mg/mp săptămânal. Asocierea
bevacizumabului la CHT creşte rata de răspuns şi intervalul liber dar nu influenţează
supravieţuirea. Efectele secundare de grad 3/4 induse de bevacizumab sunt: hipertensiunea
arterială, ischemia cerebrală, proteinuria, infecţiile. Monitorizarea tratamentului presupune
reevaluare imagistică după 3 luni, precum şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse (măsurarea
periodică a tensiunii arteriale, evaluarea proteinuriei). Tratamentul se opreşte după progresia
bolii sau dacă apar complicaţii severe (perforaţie gastrointestinală, fistulă traheobronşică,
evenimente tromboembolice arteriale, sau embolism pulmonar).

Urmărirea postterapeutică :
Urmărirea postterapeutică a bolnavelor se face la 3 luni în primii 2 ani de la diagnostic şi
tratamentul primar, la 6 luni în anii 3 – 5 şi annual până la 10 ani. Scopurile monitorizării sunt
diagnosticarea precoce a recurenţelor locale sau la sânul controlateral, evaluarea posibilelor
complicaţii legate de tratament (cum ar fi simptomele produse de menopauză sau osteoporoză) şi
tratarea lor, precum şi oferirea suportului psihologic şi a informaţiilor necesare reîntoarcerii la o
viaţă normală după cancerul mamar.
Examinarea va cuprinde examenul clinic, hemoleucograma, fosfataza serică alcalină. Anual se
efectuează radiografia pulmonară, ecografia abdominală şi un consult ginecologic .
Indiferent de conţinutul protocolului de monitorizare sau de frecvenţa vizitelor, la fiecare
control periodic trebuie medicul trebuie să efectueze:

92
  anamneză completă, interogarea simptomelor cele mai frecvente
 examen fizic
De asemenea, se recomandă efectuarea mamografiei ipsilaterale (după practicarea exciziei
limitate) şi controlaterale la intervale de 1 an în cazul femeilor în premenopauză şi la 1-2 ani la
femeile în postmenopauză. Se impune efectuarea osteodensitometriei la femeile aflate ţn
tratament cu inhibitori de aromatază. Testele de laborator: hemoleucograma şi biochimia nu aduc
în plus elemente utile pentru monitorizare, excepţie făcând pacientele simptomatice. Se impugn
testele de dislipidemie pentru pacientele aflate ţn tratament cu tamoxifen.
CT scan, scintigrafie osoasă nu se justifică la pacientele asimptomatice şi fără determinări
secundare la distanţă. Sunt utile însă pentru femeile cu simptomatologie şi pentru cele cu boală
metastatică diagnosticată şi tratată pentru monitorizarea intra şi postterapeutică.

Bibliografie selectivă:
1. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus
paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior
anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:
3950–3957.
2. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and
vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2001; 19: 2722–2730.
3. Bădulescu Adriana, Bădulescu F., Comănescu V. Schenker M.: Tumorile maligne ale
glandei mamare în Bădulescu Adriana, Bădulescu F (editori ), Curs de clinică şi
chirurgie oncologică, Editura Medicală Universitară Craiova 2004, p: 33 – 73
4. Donovan Ellen, Coles Charlotte Breast în Hoskin P. ( editor ) External Beam Therapy,
Oxford University Press 2006 p: 41 – 94
5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year
survival : an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687–1717.
6. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal from the
European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16:9–10.
7. https//www.adjuvantonline.com/breast.jsp.
8. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in
first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:3912–3918.
9. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic breast
cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.
10. Ghilezan N.,Rancea A.C.,Vitoc Cristina,Peltecu Gh.,Anghel Rodica,Dediu M. ,Minea
Laurenţia Cancerul mamar : ghid de diagnostic şi tratament Radioterapie &
Oncologie Medicală nr. 1 , 2006 p: 16 – 26
11. Global Burden Cancer 2103: JAMA Oncol. 2015; 1(4): 505-527.
doi:10.1001/jamaoncol.2015.0735.
93
12. Hershman DL, McMahon DJ, Crew KD et al. Zoledronic acid prevents bone loss in
premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage breast
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4739–4745
13. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus paclitaxel alone
for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:2666–2676.
14. Miron L. : Cancerul mamar în Miron. L., Ingrith Miron ( editori ) , Oncologie
Clinică Editura Egal 2001 , p. : 310 – 391
15. Miron L. Cancerul mamar în Miron. L., Ingrith Miron ( editori ), Chimioterapia
cancerului. Principii şi practică , Editura Kolos 2005, p.: 323 - 374
16. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer,
Version 2. In Edition 2008
17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast
Cancer V.3.2015. Available at: http://www.nccn.org. Accessed August 28, 2015.
18. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus
docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced
breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20:2812–2823.
19. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant
chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: 1659–1672.
20. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management of breast cancer
treatment -induced bone loss: A consensus position statement from a UK Expert Group.
Cancer Treat Rev 2008; 34 (Suppl 1): S3–S18.
21. Tănăsescu R. : Cancerul mamar în Nagy Viorica, Ghilezan N. ( editori ), Curs de
Oncologie pentru studenţi , Editura Mediamira Cluj Napoca, p: 103 –

94