Gestacion y Hormonas

GESTACIÓN Y HORMONAS
Dirigida por:
Raúl Rigo Bonnin

Myriam Ben Abdelhanin
M.ª Ángeles Aniel-Quiroga Rodríguez
Eugenio Berlanga Escalera
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA

Y PATOLOGÍA MOLECULAR
GESTACIÓN Y HORMONAS
Dirigida por:
Raúl Rigo Bonnin
M.ª Ángeles Aniel-Quiroga Rodríguez
Comité de Comunicación
Sociedad Española de Bioquímica Clínica
y Patología Molecular
© Reservados los derechos de autor
Prohibida la reproducción total o parcial sin la autorización del editor
Editado por: Comité de Comunicación de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular
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Agosto 2016
Comité Científico de la Sociedad Española
de Bioquímica Clínica y Patología Molecular
Comisión de Hormonas
Rocío Alfayate Guerra
Elías Álvarez García
Gregori Casals Mercadal
Roser Ferrer Costa
Concepción García Lacalle
María Luisa Granada Ybern
Nieves López Lazareno (Presidenta)
Raúl Rigo Bonnin
Pilar M.ª Sánchez Martínez
María Eugenia Torregrosa Quesada
Eulàlia Urgell Rull
Monografías del Comité de Comunicación

de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica
y Patología Molecular
Comité de Comunicación
María del Mar Calvo Malvar
María del Patrocinio Chueca Rodríguez (Presidenta)
Roser Ferrer Costa
José Manuel González de Buitrago
Anna Padrós Fluvià
Juan Robles Bauza
Eulàlia Urgell Rull
A diferencia de los «Documentos de la SEQC», las monografías no se

han elaborado siguiendo un proceso de consenso. Por este motivo no
suponen una postura oficial de la SEQC. Representan, exclusivamente,
la postura o puntos de vista de sus autores.
Resumen explicativo de la Monografía
Esta monografía responde a la necesidad de actualizar y ofrecer una for-

mación amplia y específica, a la vez que actualizada, sobre la gestación.
Muchos profesionales de las ciencias de laboratorios clínicos trabajan en
entornos reducidos de personal y con pocas oportunidades de actualizar
sus conocimientos, por este motivo, la Comisión de Hormonas de la Socie-
dad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC) intenta
mejorar la formación continuada de los profesionales del Laboratorio Clíni-
co actualizando periódicamente diversos aspectos relacionados con la bio-
química hormonal (conocimiento de alteraciones fisiológicas, metabólicas, 7
hormonales, de nuevas magnitudes biológicas, etc.) y los apliquen en su
entorno de trabajo. Por otra parte, también es necesario conocer las últimas
innovaciones científicas, tecnológicas y asistenciales relacionadas con la
bioquímica hormonal y que las nuevas generaciones de profesionales en
ciencias de laboratorio clínico puedan alcanzar un elevado grado de com-
petencia profesional en el campo de la bioquímica hormonal.
Dada la elevada repercusión y preocupación que suscita el buen control de
la gestación en la sociedad son numerosos los estudios científicos que inten-
tan profundizar sobre los diferentes procesos biológicos que se producen en
la misma y, del mismo modo, las distintas guías clínicas elaboradas por las
diferentes sociedades científicas acreditadas en el tema recomiendan una
adecuación de las pautas de exploración bioquímica que permita llevar a
cabo los procesos de diagnóstico, pronóstico y seguimiento de la gestación
de una manera adecuada y fiable.
Índice de autores
Victoria Alcázar Lázaro Concepción García Lacalle

Servicio de Endocrinología y Nutrición Servicio de Análisis Clínicos
Hospital Universitario Severo Ochoa Hospital Universitario Severo Ochoa
Leganés Leganés
Rocío Alfayate Guerra M. Luisa Granada Ybern

Servicio de Análisis Clínico Servicio de Bioquímica
Hospital General Universitario Hospital Germans Trias i Pujol
Alicante Badalona
9
Elías Álvarez García Carmen Hernando de
Servicio de Análisis Clínicos Larramendi
Hospital Xeral-Complexo Hospitalario Servicio de Análisis Clínicos
Universitario Hospital Universitario Severo Ochoa
Vigo Leganés
Myriam Ben Abdelhanin Nieves López Lazareno

Servicio de Análisis Clínicos Servicio de Bioquímica
Hospital HM Universitario Sanchinarro Hospital Universitario Gregorio
Madrid Marañón
Madrid
Ana Cambra Conejero
Servicio de Bioquímica Montserrat Mauri
Hospital Universitario Gregorio Servicio de Análisis Clínico
Marañón Hospital General Universitario
Madrid Alicante
Raúl Rigo Bonnin Roberto Sertal Parcero
Laboratori Clínic Servicio de Análisis Clínicos
Hospital Universitari de Bellvitge Hospital Xeral-Complexo Hospitalario
L’Hospitalet de Llobregat Universitario
Vigo
Cecilia Schiuma
Servicio de Bioquímica
Hospital Universitario Gregorio
Marañón
Madrid
10
Índice
Resumen explicativo de la Monografía................................................. 7
Índice de autores............................................................................... 9
Capítulo 1. ENDOCRINOLOGÍA DE LA GESTACIÓN.............................. 17

1 Introducción......................................................................... 17
2 Fecundación........................................................................ 17 11
3 Implantación........................................................................ 18
4 Fisiología de la unidad fetoplacentaria..................................... 20
4.1 Hormonas peptídicas, citoquinas y factores de crecimiento . 20
Gonadotropina coriónica humana (hCG)......................... 20
Lactógeno placentario humano (hPL)................................ 21
Inhibina y activina....................................................... 22
Otras hormonas peptídicas............................................ 22
Citoquinas, factores de crecimiento y otros....................... 22
4.2 Hormonas esteroideas.................................................. 23
Progesterona.............................................................. 23
Estrógenos................................................................. 24
5. Parto.................................................................................. 26
5.1 Control endocrinológico del parto.................................. 26
Progesterona.............................................................. 26
Relaxina .................................................................... 27
Estrógenos................................................................. 27
Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal...................................... 27
Prostaglandinas........................................................... 28
Oxitocina................................................................... 29
6 Lactancia............................................................................ 29
6.1 Mamogénesis............................................................. 30
6.2 Lactogénesis............................................................... 31
7 Adaptaciones maternas al embarazo....................................... 32
7.1 Hipófisis.................................................................... 32
Adenohipófisis............................................................ 32
Neurohipófisis............................................................ 34
7.2 Glándula suprarrenal................................................... 35
7.3 Glándula paratiroidea y homeostasis del calcio................ 37
Bibliografía................................................................................. 39
Capítulo 2. FUNCIÓN TIROIDEA EN EL EMBARAZO.............................. 43

1 Introducción......................................................................... 43
2 Impacto de la gestación en la función tiroidea........................... 43
2.1 Los cambios en la concentración plasmática de las proteí-
nas transportadoras de hormonas tiroideas....................... 44
2.2 El efecto tirotrópico de la gonadotropina coriónica humana
(hCG)....................................................................... 46
2.3 La modificación en los requerimientos y en el aclaramiento
de yodo.................................................................... 47
2.4 Los cambios en la regulación autoinmune......................... 48
12 2.5 Los cambios en el metabolismo periférico de las hormonas
tiroideas.................................................................... 48
3 Peculiaridades de la medida e intervalos de referencia para las
magnitudes de la función tiroidea durante la gestación................ 50
4 Disfunción tiroidea en el embarazo.......................................... 56
4.1 Déficit de yodo e hipotiroxinemia materna....................... 56
4.2 Hipotiroidismo............................................................ 58
4.3 Autoinmunidad tiroidea y gestación................................ 63
4.4 Hipertiroidismo........................................................... 64
5 Evaluación de la disfunción tiroidea en el embarazo; cribado se-
lectivo vs universal................................................................ 66
Bibliografía................................................................................. 73
Capítulo 3. METABOLISMO FOSFOCÁLCICO EN EL EMBARAZO............. 79

1 Introducción......................................................................... 79
2 Homeostasis del calcio en el embarazo.................................... 79
2.1 Adaptaciones durante el embarazo................................ 80
2.1.1 Calcio y otros iones minerales............................ 80
2.1.2 Parathormona.................................................. 82
2.1.3 Calcidiol........................................................ 82
2.1.4 Calcitriol........................................................ 82
2.1.5 Calcitonina..................................................... 82
2.1.6 PTHrP............................................................ 83
2.1.7 Otras hormonas............................................... 83
2.1.8 Marcadores óseos........................................... 83
2.1.9 Absorción intestinal y excreción renal de calcio du-
rante la gestación............................................ 83
2.2 Adaptaciones durante la lactancia.................................. 84
2.2.1 Calcio y otros minerales.................................... 84
2.2.2 PTH............................................................... 84
2.2.3 PTHrP............................................................ 84
2.2.4 Calcitonina..................................................... 85
2.2.5 Estradiol......................................................... 85
2.2.6 Marcadores óseos........................................... 85
3 Trastornos en el metabolismo óseo y mineral en el embarazo y
lactancia............................................................................. 86
3.1 Hiperparatiroidismo primario......................................... 86
3.2 Hipercalcemia hipocalciurica familiar.............................. 87
3.3 Hipoparatiroidismo...................................................... 88
3.4 Pseudohipoparatiroidismo............................................. 88
3.5 Osteoporosis asociada al embarazo y la lactancia............ 89
3.6 Deficiencia de vitamina D............................................. 90 13
3.7 Déficit de calcio.......................................................... 91
4 Resumen............................................................................. 92
Bibliografía................................................................................. 92
Capítulo 4. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LA DIABETES GESTACIO-

NAL.......................................................................................... 95
1 Introducción......................................................................... 95
2 Adaptaciones metabólicas durante la gestación......................... 95
3 Prevalencia de Diabetes Gestacional....................................... 98
4 Cribado y diagnóstico de Diabetes Gestacional........................ 99
4.1 ¿Por qué es importante el cribado y el diagnóstico de la
DG?......................................................................... 100
4.1.1 Efectos fetales durante la gestación..................... 100
4.1.2 Efectos maternos durante la gestación.................. 102
4.2 ¿A quien hay que realizar el cribado y el diagnóstico de
DG?......................................................................... 102
4.2.1 Factores de riesgo............................................ 102
4.2.2 Recomendaciones ........................................... 105
4.3 ¿Cuándo hay que realizar el cribado y el diagnóstico de
DG?......................................................................... 106
4.4 ¿Cómo hay que realizar el cribado y el diagnóstico de
DG?......................................................................... 107
5 Control de la Diabetes Gestacional durante el embarazo............. 115
5.1 Control metabólico...................................................... 115
5.2 Métodos de tratamiento................................................ 116
6 Repercusiones postparto de la Diabetes Gestacional................... 117
6.1 Repercusiones y control en la madre............................... 117
6.1.1 Desarrollo de DM tipo 2................................... 117
6.1.2 Recurrencia de la Diabetes Gestacional............... 118
6.1.3 Seguimiento a largo plazo................................. 118
6.2 Repercusiones en el hijo............................................... 119
7 Resumen............................................................................. 120
Bibliografía................................................................................. 121
Capítulo 5. CRIBADO PRENATAL DE ANEUPLOIDÍAS............................. 129

1 Introducción......................................................................... 129
2 Cribado de aneuploidías....................................................... 130
2.1 Por qué hacerlo........................................................... 130
2.2 Cálculo de riesgo........................................................ 130
3 Marcadores bioquímicos y ecográficos.................................... 130
14 3.1 Marcadores bioquímicos.............................................. 130
3.1.1 Alfa-fetoproteína............................................... 131
3.1.2 Fracción b-libre de la gonadotropina coriónica...... 131
3.1.3 Estriol no conjugado......................................... 131
3.1.4 Inhibina-A....................................................... 131
3.1.5 Proteína plasmática A asociada al embarazo
(PAPP-A).......................................................... 132
3.1.6 Otros marcadores bioquímicos........................... 132
3.1.6.1 A desintegrin and metalloproteasa 12
(ADAM12)........................................ 132
3.1.6.2 Pro-proteína mielina básica (Pro-MBP)..... 132
3.2 Marcadores ecográficos............................................... 132
3.2.1 Translucencia nucal (TN).................................... 133
3.2.2 Otros marcadores ecográficos............................ 134
3.2.2.1 Presencia o ausencia de hueso nasal..... 134
3.2.2.2 Regurgitación tricúspide....................... 134
3.2.2.3 Ángulo fronto-maxilar.......................... 134
3.3 Factores de corrección................................................. 134
3.3.1 Raza u origen étnico......................................... 135
3.3.2 Consumo de tabaco......................................... 135
3.3.3 Diabetes Mellitus.............................................. 135
4 Opciones de cribado............................................................ 135
4.1 Cribado bioquímico del segundo trimestre....................... 135
4.2 Test combinado del primer trimestre................................. 136
4.3 Test integrado............................................................. 136
4.4 Test secuencial............................................................ 137
4.4.1 Progresivo....................................................... 137
4.4.2 Contingente.................................................... 137
5 Embarazos múltiples.............................................................. 137
5.1 Gemelar.................................................................... 138
5.1.1 Monocorial..................................................... 138
5.1.2 Bicorial.......................................................... 138
6 Perspectivas de futuro............................................................ 138
6.1 ADN libre fetal en la sangre materna.............................. 138
Bibliografía................................................................................. 138
Capítulo 6. FORMAS MOLECULARES DE CORIOGONADOTROPINA Y

EMBARAZO ............................................................................... 141
1 Introducción......................................................................... 141
2 Formas moleculares de la coriogonadotropina........................... 143
2.1 Coriogonadotropina intacta.......................................... 145
2.2 Coriogonadotropina sulfatada....................................... 145 15
2.3 Coriogonadotropina hiperglicosilada.............................. 146
2.4 b-Coriogonadotropina y b-Coriogonadotropina hiperglicosi-
lada.......................................................................... 146
3 Metabolismo y productos de degradación de las formas molecula-
res de la coriogonadotropina.................................................. 147
4 Valor semiológico de las magnitudes relacionadas con la coriogo-
nadotropina......................................................................... 148
4.1 Diagnóstico precoz del embarazo intrauterino.................. 148
4.2 Diagnóstico del embarazo intrauterino............................. 149
4.3 Diagnóstico del embarazo anormal................................ 149
4.4 Cribado del Síndrome de Down.................................... 150
4.5 Diagnóstico y seguimiento de la enfermedad trofoblástica
gestacional................................................................ 151
4.6 Diagnóstico y seguimiento de tumores no trofobásticos....... 152
5 Aspectos metodológicos relacionados con la medición de las mag-
nitudes relacionadas con la hCG............................................ 152
Bibliografía................................................................................. 156
Capítulo 7. INCRETINAS Y EMBARAZO.............................................. 161

1 El eje enteroinsular................................................................ 161
2 Péptidos gastrointestinales con acción a nivel de sistema nervioso
central................................................................................ 162
2.1 Neurorregulación de la ingesta alimentaria: neuropéptido
Y.............................................................................. 162
2.2 Péptidos con efecto a corto plazo: ghrelina...................... 163
2.3 Péptidos con efecto a largo plazo: leptina....................... 164
3 Incretinas............................................................................ 165
3.1 Concepto y definición de incretina................................. 165
3.2 GIP........................................................................... 166
3.3 GLP1........................................................................ 167
3.4 Funciones de las incretinas............................................ 167
3.4.1 Funciones extrapancreáticas............................... 167
3.4.2 Efectos pancreáticos......................................... 168
3.5 Regulación de la secreción........................................... 168
4 Incretinas y embarazo: controversia de los resultados.................. 169
5 Resumen............................................................................. 170
Bibliografía................................................................................. 171
16
Capítulo 1
ENDOCRINOLOGÍA DE LA GESTACIÓN
Nieves López Lazareno

Ana Cambra Conejero
Cecilia Schiuma
1 Introducción
El embarazo es un proceso fisiológico en el que se producen cambios,

tanto anatómicos como funcionales, cuya finalidad es adaptar el organismo
de la madre al crecimiento fetal y prepararla para el momento del parto y
la lactancia. Estos cambios adaptativos se producen como consecuencia 17
de la interacción entre la madre, el feto y la placenta. En este proceso de
intercambio de información juegan un papel esencial los mensajeros hor-
monales procedentes tanto de los tejidos maternos como de los fetales. Al
inicio del embarazo la mayoría de las modificaciones están inducidas por la
progesterona y el estradiol producidos por el cuerpo lúteo, así como por la
gonadotropina coriónica humana. A medida que avanza la gestación, las
hormonas esteroideas y peptídicas producidas por la unidad fetoplacentaria
toman el relevo.
2 Fecundación
La fecundación es una secuencia compleja de sucesos moleculares coordina-

dos con un control hormonal complejo y que comienza con el contacto de un
espermatozoide y un óvulo. La estructura y función del aparato reproductor
femenino está diseñado para el transporte de los gametos y la anidación
del embrión (1).
La fecundación se produce en la región ampular de la trompa de Falopio
cuando un espermatozoide penetra en el óvulo que se divide para formar el
óvulo maduro, denominado ahora pronúcleo femenino, y expulsar el segun-
do corpúsculo polar. El espermatozoide también experimenta modificacio-
nes, aumentando el tamaño de la cabeza para formar el pronúcleo masculi-
no. Ambos pronúcleos se fusionan en el óvulo fecundado que ya contiene la
dotación cromosómica completa y comienza a recorrer el resto de la trompa
de Falopio hacia la cavidad del útero (Figura 1). El óvulo fecundado ex-
perimenta diferentes ciclos de división antes de llegar a la cavidad uterina
(tercio medio o superior de la pared posterior) donde se producirá la implan-
tación. En este momento el cigoto está formado por más de 100 células y
se denomina blastocisto (2).
Figura 1. Fecundación del óvulo
18
De: “Ciencias para el mundo contemporáneo, 1º Bachillerato” Edición 2008.

Antonio Corts Piris (Ilustrador).
3 Implantación
La implantación comienza a los 5-7 días después de la fecundación por

acción de las células trofoblásticas, que se forman alrededor de la superficie
del blastocisto, sobre el endometrio. Estas células secretan enzimas proteolí-
ticas que digieren y licúan las células endometriales adyacentes, permitiendo
la adhesión del blastocisto al epitelio endometrial. Inmediatamente después,
este trofoblasto prolifera con rapidez para formar la placenta. Se diferencia
en dos capas, una interna que se denomina citotrofoblasto, y otra externa
que está en contacto con las células maternas, denominada sincitiotrofo-
blasto, que contacta con el sistema circulatorio de la madre para originar la
placenta y continuar así su desarrollo.
En este proceso de implantación interviene la progesterona secretada por el
cuerpo lúteo en el ovario, cuyo aumento rápido estimula el desarrollo de los
receptores de progesterona de la trompa, y después, los activa ejerciendo
un efecto relajante que favorece la penetración del blastocisto en el interior
del útero.
También se encuentran involucrados en la preparación del endometrio uteri-
no numerosos factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión
producidos tanto por el útero como por el embrión.
Las células del sincitiotrofoblasto empiezan a secretar gonadotropina co-
riónica humana (hCG) rápidamente tras la implantación, con la función
principal de impedir la involución del cuerpo lúteo durante los siguientes
meses (3).
En general, las señales endocrinas son esenciales para la implantación y el
mantenimiento de la gestación. Al progresar el embarazo, los niveles hormo-
nales varían (4) y existen dos fases de secreción hormonal:
19
• Fase del cuerpo lúteo: el cuerpo lúteo secreta progesterona, estradiol,
inhibina A, relaxina y factor de crecimiento derivado del endotelio
vascular (VEGF), con función promotora del crecimiento y desarrollo
del embrión, mantenimiento del endometrio y supresora de la folicu-
logénesis (5).
• Fase placentaria: la placenta a partir de las 7-8 semanas asume la
secreción hormonal para permitir la adaptación materna a la gesta-
ción, al parto y la lactancia.
La progesterona, con sus acciones genómicas y no genómicas, juega un

papel en la preparación del endometrio para la implantación, la regulación
de la invasión del trofoblasto y la migración. Las acciones genómicas de la
progesterona están mediadas por los receptores de la progesterona nuclear
clásicos, PR-A y PR-B. Además de sus acciones genómicas, los receptores
de progesterona nucleares también pueden desencadenar eventos de seña-
lización citoplasmática rápidos. Los receptores de progesterona unidos a la
membrana han sido implicados en las acciones rápidas no genómicas de
la progesterona.
Ambas acciones genómicas y extranucleares de la progesterona son crucia-
les para decidualización y adecuada implantación. La progesterona des-
empeña un papel en el establecimiento de la receptividad uterina por el
bloqueo del efecto proliferativo de los estrógenos, mediante la inducción de
los genes que permiten la unión del embrión al endometrio, y también actúa
como un regulador negativo de la invasión del trofoblasto mediante el con-
trol de la actividad de la metaloproteinasa de matriz (MMP) (6).
4 Fisiología de la unidad fetoplacentaria
La placenta es el primer tejido fetal que se diferencia, se comporta como

un órgano endocrino en sí mismo y constituye la unidad fetoplacentaria,
incorporando muchas de las funciones y capacidades biosintéticas del eje
hipotálamo-hipofisario-gonadal. Esta unidad permite el desarrollo de todo el
embarazo, adaptando y modulando su acción a las necesidades de cada
gestante.
La placenta secreta una amplia variedad de hormonas, tanto peptídicas
como esteroideas, que son importantes en el mantenimiento del embarazo y
20
en la preparación del organismo para el parto y la lactancia. Sintetiza hor-
monas específicas como el lactógeno placentario y la gonadotropina corió-
nica y aumenta la síntesis de las hormonas maternas y fetales, por ejemplo,
la hormona de crecimiento y los esteroides.
En la producción hormonal hay una comunicación o interacción entre el
feto, la placenta y la madre. La placenta recibe precursores o sustratos de la
madre y del feto para la biosíntesis y una vez elaboradas las hormonas en
la placenta, pasan al feto y a la madre (3, 4,5).
La placenta participa de la función endocrina, también en la difusión de los
productos nutritivos y del oxígeno desde la sangre materna al feto y en la
eliminación de los productos de desecho desde el feto a la sangre materna.
Tiene una importante función de protección biológica e inmunológica (7).
4.1 Hormonas peptídicas, citoquinas y factores de crecimiento
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
Es una glucoproteína con peso molecular de 36.000-40.000 Da. que

se compone de dos subunidades, a y b, unidas de manera no covalente
a través de puentes disulfuro. La subunidad a tiene una estructura prácti-
camente igual a la de otras hormonas glucoprotéicas, como la folitropina
(FSH), lutropina (LH) y tirotropina (TSH), por tanto, es la subunidad b la que
confiere especificidad y actividad biológica distintiva a la hormona.
La producción de hCG por el trofoblasto se inicia de forma muy tem-
prana, de modo que su detección en la sangre materna es posible 24
horas después de la implantación. Su producción y secreción son el re-
sultado de complejas interacciones entre los esteroides sexuales, citoqui-
nas, gonadoliberina (GnRH) y los factores de crecimiento. Su producción
máxima tiene lugar entre las 8-10 semanas de la amenorrea y luego
desciende a partir del tercer mes hasta cifras muy bajas, manteniéndose
así hasta llegar al término del embarazo. Tras la expulsión de la placenta
desaparece.
La función más importante de la hCG es el mantenimiento del cuerpo lúteo
hasta que la placenta sea capaz de producir los esteroides, aproximada-
mente hacia la décima semana de la gestación.A nivel materno inhibe la
síntesis de FSH y LH por parte del hipotálamo. Además posee actividad
inmunosupresora, impidiendo que la madre rechace al feto, presenta activi-
dad TSH-like y estimula la esteroidogénesis (8).
21
Utilizando métodos cualitativos o cuantitativos que midan la concentración
de la cadena b de hCG se puede confirmar la existencia o no del embara-
zo. También se utilizan los niveles en plasma de hCG para el cribado de las
cromosomopatías en el primer y segundo trimestre del embarazo y son útiles
para caracterizar dos situaciones patológicas importantes: el embarazo ec-
tópico y la enfermedad trofoblástica gestacional (9).
Lactógeno placentario humano (hPL)
También denominado somatomamotropina coriónica humana, es un polipép-

tido monocatenario de 191 aminoácidos y un peso molecular de 22.000
Da. Es secretado por el sincitiotrofoblasto hacia la 5.ª semana de embarazo
y tiene una estructura muy semejante a la somatotropina humana aunque
sólo presenta un 3% de su actividad.
La concentración de hPL en la circulación materna se correlaciona con el
peso fetal placentario y aumenta de manera constante hasta que alcanza
una meseta en las cuatro últimas semanas de la gestación. Aunque tienen
una estructura similar a la somatotropina, en su secreción no influyen la so-
matoliberina ni la somatostatina hipotalámicas.
Su acción principal es promover el anabolismo fetal y materno. En la madre
estimula la secreción de insulina y la producción del factor de crecimiento
insulínico tipo 1 (IGF-1) e induce la resistencia a la insulina y la intolerancia a
los hidratos de carbono. Disminuye la gluconeogénesis y moviliza los lípidos
en la forma de ácidos grasos libres. De esta manera se proporciona una
fuente de energía alternativa para el desarrollo del metabolismo materno y
aumenta la captación de la glucosa y los aminoácidos por el feto (10).
Inhibina y activina
Son hormonas glucoprotéicas relacionadas entre sí, producidas por el sinci-

tiotrofoblasto y el citotrofoblasto, con función reguladora de la producción
de GnRH, hCG y esteroides en el interior de la placenta y en el ovario.
La activina es estimuladora y la inhibina es inhibidora.
Las concentraciones de inhibina A están elevadas durante la mayor parte de
la gestación y, junto a los estrógenos, son los responsables de la profunda
supresión de las gonadotropinas maternas.
La activina empieza a sintetizarse a partir del segundo trimestre de la ges-
tación. Su función consiste en inhibir la síntesis trofoblástica de la inhibina.
22
Se ha postulado que la activina también puede desempeñar un papel en el
desencadenamiento del parto ya que estimula la producción de prostaglan-
dinas (11).
Otras hormonas peptídicas
La placenta humana contiene muchas hormonas liberadoras e inhibidoras

de tipo hipotalámico como la gonadoliberina (GnRH), corticoliberina (CRH),
tiroliberina (TRH), somatoliberina (GHRH) y somatostatina. También produce
hormonas con acción y estructura semejantes a las hormonas hipofisarias:
tirotropina coriónica humana, corticotropina coriónica humana y somatotro-
pina placentaria (12).
Citoquinas, factores de crecimiento y otros
La placenta sintetiza muchas proteínas que forman parte de la composición

normal de las células del organismo y que son importantes para el crecimien-
to y desarrollo embrionario y para la respuesta inmunitaria materna como
son interleuquina-1b, interleuquina-6, factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a),
interferones, factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I e IGF-II) y
factor de crecimiento epidérmico (EGF) entre otros.
Otros factores producidos por la placenta incluyen prostaglandinas, opioi-
des endógenos, aminas biógenas, neuropéptido y otras proteínas de origen
placentario, algunos con funciones no descritas actualmente (12).
4.2 Hormonas esteroideas
Progesterona
La progesterona se sintetiza principalmente en el cuerpo lúteo hasta la 7.ª-8.ª

semana. Después de un periodo de transición de función compartida, la pla-
centa empieza a sintetizar la progesterona y su concentración en la sangre
materna aumenta de manera progresiva. Para su síntesis la placenta utiliza
como precursor principalmente el colesterol del torrente circulatorio materno
y una pequeña parte de la pregnenolona materna. La mayor parte de la hor-
mona sintetizada penetra en la circulación materna. En comparación con los
estrógenos, la síntesis de la progesterona por la placenta es independiente
del precursor disponible, la perfusión útero-placentaria y el bienestar fetal.
23
El colesterol utilizado para la síntesis de la progesterona penetra en el trofo-
blasto a partir de la circulación materna en forma de colesterol transportado
por las lipoproteínas de baja densidad (LDL) mediante un proceso de endo-
citosis mediado por los receptores de LDL de membrana celular y potenciado
por los estrógenos.
Las acciones de la progesterona incluyen la estimulación de la secreción de
nutrientes por las glándulas endometriales en los primeros días de embarazo,
glándulas de las cuales depende el embrión recién formado. También influye
en la decidualización y la preparación del endometrio para la implantación
y mantenimiento de la gestación y para suprimir la respuesta inmunitaria
materna ante antígenos fetales, con lo que se impide el rechazo materno del
trofoblasto. Inhibe la contractilidad miometrial al inhibir la síntesis de prosta-
glandinas y disminuye la sensibilidad a la oxitocina, evitando la expulsión
prematura del feto.
La progesterona actúa como el sustrato para la producción de los glucocorti-
coides y mineralocorticoides en la glándula suprarrenal fetal, interviene en el
parto, como se comentará más adelante, y, después del parto, el descenso
de progesterona y los estrógenos circulantes desencadenará la secreción
láctea (12).
Estrógenos
Durante la gestación se produce un aumento progresivo de estradiol, estrona

y estriol. Hasta la séptima semana, el cuerpo lúteo aporta los estrógenos,
después es la placenta la que aporta más del 50% de los estrógenos presen-
tes en la circulación materna.
La producción de los estrógenos en el embarazo está bajo el control del feto y es
un método de señalización fundamental mediante el cual se regulan los procesos
fisiológicos importantes que afectan al bienestar fetal. Los estrógenos influyen en
la producción de progesterona, en el flujo sanguíneo útero-placentario, en el de-
sarrollo de la glándula mamaria y en la función de la glándula suprarrenal fetal.
Los precursores básicos de los estrógenos son los andrógenos de 19 áto-
mos de carbono procedentes del torrente circulatorio materno en los prime-
ros meses de gestación, pues la placenta carece de aromatasas (actividad
17a-hidroxilasa y 17-20 desmolasa). A partir de la 20.ª semana de la
gestación, la inmensa mayoría de los estrógenos se derivan ya de los andró-
genos fetales. La pregnenolona y progesterona sintetizadas por la placenta
pasan al feto donde se convierten en los andrógenos dehidroepiandroste-
rona (DHEAS) y 16 a-hidroxidihidroepiandrosterona (16-OH-DHEAS) en la
24
corteza suprarrenal fetal. Finalmente, estos andrógenos vuelven a la placen-
ta para convertirse en estrógenos (Figura 2).
Figura 2. Producción de estrógenos durante la gestación

El mecanismo protector que bloquea los efectos biológicos de los esteroides
presentes en elevadas cantidades que consiste en la conjugación rápida con
los sulfatos en los tejidos fetales (13).
El estriol es el estrógeno que se genera en mayor cantidad durante el
embarazo y el 90% deriva del feto; la estrona y el estradiol derivan por
igual de los precursores fetales y maternos. Durante el embarazo la excre-
ción de estrona y estradiol se incrementa unas 100 veces respecto a las
concentraciones en las mujeres no gestantes. Sin embargo, el aumento
de la excreción materna de estriol es aproximadamente de un millar de
veces.
Las acciones biológicas de los estrógenos incluyen el aumento de la sín-
tesis intraplacentaria de la progesterona, la estimulación del crecimiento
de los músculos uterinos y la relajación de los ligamentos pélvicos y las
articulaciones de la pelvis, para finalmente facilitar el paso del feto a
través del canal del parto. Por otra parte, facilitan la adaptación del apa-
rato cardiocirculatorio materno, incrementan el flujo útero-placentario y la
volemia, también estimulan el funcionamiento de la glándula suprarrenal
fetal y de otros órganos fetales. Tienen efecto sobre el crecimiento de la
glándula mamaria, preparándola para la lactancia y pueden estimular el
25
parto (Figura 4).
Figura 4. Control endocrinológico de la gestación y el parto

5. Parto
El parto es el proceso fisiológico en el que el feto es expulsado del útero.

Consiste en una serie, secuencial e integrada, de cambios que ocurren pro-
gresivamente, en un periodo que puede durar desde días a semanas, y
que producen un aumento en la contractibilidad miometrial. Este proceso se
podría dividir en varias fases (14):
• Primera fase de iniciación: desencadenada por la liberación de los

factores inhibitorios del embarazo sobre el útero, que lo mantienen
en un estado de quiescencia durante la mayor parte de la gestación.
Los factores inhibitorios son principalmente la progesterona, relaxina,
óxido nítrico y otros péptidos.
• Segunda fase de activación: el miometrio se activa en respuesta a los
estrógenos, aumentando la expresión de las proteínas relacionadas
con la contracción, los canales iónicos y la formación de uniones
intercelulares.
• Tercera fase de estimulación: intervienen factores mediadores auto-
crinos y paracrinos procedentes de la unidad fetoplacentaria con
26
efecto ureotónico, como son las prostaglandinas y la oxitocina, que
producen las contracciones que culminan en el parto.
• Posteriormente hay una etapa de involución del útero.
5.1 Control endocrinológico del parto
Progesterona
Durante la mayor parte del embarazo, la secreción de progesterona pla-

centaria supera a la de los estrógenos. Esto es vital para el mantenimiento
del embarazo, porque la progesterona actúa como un relajante miometrial
e impide la expulsión prematura del feto al inhibir la producción de prosta-
glandinas y la expresión de los genes relacionados con la contractibilidad
del miometrio. Por tanto, es la principal responsable del estado de «quies-
cencia» uterina del embarazo. Hay evidencias científicas de que el parto
espontáneo es precedido por una retirada fisiológica de la producción de la
progesterona a nivel del útero (14).
Relaxina
La relaxina es una hormona peptídica secretada por la placenta en la última

parte del embarazo. Relaja el miometrio, el cuello y los ligamentos pélvicos,
lo que permite el aumento del tamaño del útero y la distensión de la pelvis
en el parto. Actúa mediante la estimulación de las enzimas colagenasas que
destruyen el colágeno de estos tejidos (15).
Estrógenos
El embarazo se caracteriza por ser un estado hiperestrogénico en todos los

mamíferos. La placenta es la principal fuente de estrógenos y su producción
aumenta con la edad gestacional. Los estrógenos no tienen efecto sobre la
contractibilidad uterina pero provocan una serie de cambios en el miometrio,
como son el aumento de los receptores de la oxitocina, el número de las
uniones intercelulares tipo GAP y la expresión de las enzimas responsables
de la contracción muscular (quinasa de cadena ligera de miosina, calmodu-
lina), resultando en un aumento de la capacidad del miometrio para generar
las contracciones (15).
27
Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
Hacia el final del embarazo se produce la activación del eje hipotálamo-

hipófisis-adrenal fetal produciendo un aumento de liberación de cortisol fetal.
El cortisol es esencial para la maduración de los órganos fetales y su prepa-
ración para la vida extrauterina y además promueve la secreción de otras
hormonas fetales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la
oxitocina y las prostaglandinas (16).
La CRH, sintetizada por el hipotálamo y por la placenta, estimula la secreción
de la corticotropina (ACTH) hipofisaria y la producción de cortisol por la glándu-
la suprarrenal. En la madre, el aumento del cortisol fetal inhibe la liberación de
la CRH hipotalámica y la ACTH hipofisaria, mediante un mecanismo de retroa-
limentación negativa, en cambio, estimula la liberación de la CRH placentaria.
En un embarazo normal, la CRH placentaria aumenta los niveles de cortisol,
estableciéndose un potente mecanismo de retroalimentación positiva.
La CRH placentaria estimula la producción de las prostaglandinas por la
placenta y puede afectar directamente a la contractibilidad miometrial, por
lo que podría estar involucrado en el control del inicio del parto.
Se ha propuesto una hipótesis que considera la CRH placentaria como el
reloj biológico que marca la duración de la gestación. Su elevación sería
el factor desencadenante del parto ya que se han encontrado niveles au-
mentados de CRH y cortisol en las mujeres que tienen un parto prematuro.
Las concentraciones de la CRH están elevadas en las mujeres que tienen un
parto espontáneo comparadas con aquellas que requieren inducción (17).
Son las evidencias que apoyan esta hipótesis aunque queda por esclarecer
el mecanismo exacto mediante el cual los altos niveles de la CRH desenca-
denarían el parto (Figura 3).
Figura 3. Eje hipotálamo-hipofiso-adrenal materno y fetal y en el parto
28
MLCK: miosina cadena ligera kinasa; OTR: receptores de oxitocina
Prostaglandinas
Son hormonas paracrinas/autocrinas con un potente efecto uterotónico, es

decir, que producen la distensión del cuello uterino, factor que es importante
para el comienzo del parto. Se producen en el endometrio principalmente y
los estrógenos y la oxitocina favorecen su producción.
La decidua produce la prostaglandina F2a (PGF2a) que actúa en el miome-
trio aumentando la expresión de los receptores de la oxitocina y las uniones
intercelulares tipo GAP y favoreciendo las contracciones uterinas.
La prostaglandina E (PGE2) es de origen fetoplacentario y su efecto es más
importante en la maduración del cérvix y la rotura espontánea de las mem-
branas fetales (18).
Oxitocina
La oxitocina es una hormona peptídica secretada por la neurohipófisis que

produce específicamente la contracción del útero y que aumenta considera-
blemente en el momento del parto. Durante el embarazo aumenta el número
de receptores de la oxitocina en la pared del útero, siendo así más sensible
a la concentración de oxitocina.
Al acercarse el momento del parto, el número de receptores de oxitocina
es suficientemente alto para causar las contracciones de los músculos lisos
del útero en presencia de las pequeñas cantidades de oxitocina producidas
29
hacia el final de la gestación. Por otra parte, la oxitocina estimula la produc-
ción de las prostaglandinas por las membranas fetales.
Todos estos factores aumentan las contracciones uterinas en frecuencia e
intensidad.
Se ha propuesto una teoría que explica la iniciación del parto a través de
la retroalimentación positiva. En esta teoría, el movimiento del feto hacia el
cuello de la matriz provoca una distensión que produce un reflejo neuróge-
no, estimulando los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y
por tanto se estimula la liberación de la oxitocina por la hipófisis posterior.
La presencia de más oxitocina produce contracciones cada vez más fuertes
que empujan al feto hacia delante, lo que distiende más el cuello y mantiene
el proceso de retroalimentación positiva. Este proceso se repite hasta que el
feto es obligado a salir por el cuello y el bebé nace (19) (Figura 4).
6 Lactancia
El control endocrino de la lactancia es uno de los mecanismos fisiológicos

más complejos de la reproducción humana. Durante el embarazo, las glán-
dulas mamarias experimentan cambios preparatorios que estaran regulados
por las hormonas de la placenta, la hipófisis y las glándulas suprarrenales.
Este control hormonal se sucede en dos etapas:
• Mamogénesis, que tiene por objeto el correcto desarrollo del tejido

glandular mamario.
• Lactogénesis, que consiste en el proceso de la producción láctea.
6.1 Mamogénesis
Al contrario de lo que ocurre con la mayoría de los órganos que inician su

desarrollo en las etapas prenatales, la glándula mamaria presenta la mayor
parte de su morfogénesis en las etapas de la adolescencia y la edad adulta
(20).
Inicialmente, las mamas comienzan a desarrollarse en la pubertad, estimu-
ladas por los estrógenos de los ciclos sexuales mensuales femeninos, que
despiertan el crecimiento de la glándula mamaria, además de favorecer en
ella el depósito de grasa, que aumenta el volumen mamario.
Posteriormente, durante el embarazo se produce un crecimiento mucho ma-
30
yor y sólo entonces el tejido glandular queda preparado y desarrollado por
completo para secretar la leche.
En la gestación la influencia de los distintos factores hormonales en la mama
causan cambios profundos. Durante las primeras semanas del embarazo
las hormonas luteínicas y placentarias (hPL, hCG, prolactina, estrógenos y
progesterona) producen un aumento en el número de conductos y lobulillos
mamarios. La prolactina y la progesterona son esenciales para completar el
desarrollo lobulillar-alveolar de la glándula, para la maduración de los al-
véolos y el desarrollo de las características secretoras de las células alveola-
res. La producción de la leche durante esta etapa se encuentra inhibida por
los niveles de la progesterona que impiden a la prolactina ejercer su efecto
sobre la excreción de la leche (21).
La prolactina está formada por una única cadena polipeptídica compuesta
por 198 aminoácidos con tres puentes disulfuro entre los diversos puntos de
la cadena. Es secretada por la adenohipófisis de la madre, y su concentra-
ción plasmática se eleva constantemente desde la 5.ª semana de embarazo
hasta el parto, momento en el que ha alcanzado un nivel de 10 a 20 veces
mayor al de una mujer no embarazada. Sin embargo, los elevados niveles
de estrógenos y progesterona actúan a nivel de la célula alveolar interfirien-
do la acción de la prolactina e impidiendo la formación prematura de la
leche.
6.2 Lactogénesis
La lactogénesis o iniciación de la producción de la leche implica un com-

plejo proceso neuroendocrino con la interacción de diversas hormonas. La
lactogénesis puede dividirse en tres etapas:
– La lactogénesis I es la etapa inicial y comprende desde la mitad del em-

barazo (alrededor de la 16.ª semana) hasta el tercer día postparto. Sola-
mente son secretadas pequeñas cantidades de leche, como resultado de
los efectos inhibitorios de los estrógenos y la progesterona placentarios.
En esta etapa empieza la diferenciación secretora y hay una disminu-
ción de sodio y cloruro, un incremento en lactosa, enzimas, proteínas e
inmunoglobulinas y un incremento en la cantidad de grasa en las células
mamarias.
Además la placenta secreta grandes cantidades de hPL que contribuye a
este desarrollo mamario durante el embarazo (22).
31
– La lactogénesis II es la segunda etapa, iniciada 2 o 3 días después del
parto y se asocia a un descenso significativo de la progesterona y los
estrógenos que provoca el estímulo lactógeno por parte de la prolactina
que se mantiene elevada. En pocos días las mamas comienzan a secre-
tar de forma paulatina grandes cantidades de leche.
La secreción de leche también está influenciada por la acción de otras
hormonas como la hormona de crecimiento, el cortisol, la hormona pa-
ratiroidea y la insulina, que proporcionan los sustratos (aminoácidos,
ácidos grasos, glucosa y calcio) para la formación de la leche. Durante
los primeros 10 días la composición de leche experimenta importantes
modificaciones, pasados los cuales se establece la «leche madura» en la
siguiente etapa (23).
– La lactogénesis III (o galactopoyesis) consiste en el mantenimiento de la

secreción láctea durante el tiempo que dura la lactancia. Se produce a
través del reflejo neuroendocrino de la eyección de la leche, mediado
por la oxitocina. Las concentraciones de la prolactina son necesarias
para el mantenimiento de la lactancia.
Después del parto, la concentración de la prolactina tiende a volver a
los valores previos al embarazo. Sin embargo, la estimulación del pezón
asociada a la succión favorece la liberación de la prolactina, cuyos
niveles aumentan unas 10-20 veces sobre su valor de referencia y per-
manecen elevados alrededor de 1 hora (23) .
Cada vez que la madre amamanta al niño, la estimulación mecánica
asociada a la succión despierta un reflejo en el hipotálamo, con libera-
ción de la prolactina y la oxitocina por la hipófisis posterior. La oxitocina
llega a la mama con la sangre y estimula la contracción de las células
mioepiteliales que rodean los conductos. La contracción aumenta la pre-
sión de la leche que ocupa los conductos, haciendo que esta fluya desde
el pezón al niño.
En general, sólo cuando se succiona el pezón comienza a salir la leche
de la mama.
En la mayoría de las madres que amamantan a sus hijos, el ciclo ovárico
y la ovulación no se reanudan hasta unas semanas después de dejar de
amamantar. Esto se debe a que las mismas señales nerviosas que llegan
al hipotálamo e inducen la secreción de prolactina durante la succión,
inhiben la secreción por el hipotálamo de la GnRH, con la consiguiente
32
anulación de la síntesis de LH y FSH (23).
7 Adaptaciones maternas al embarazo
Casi todas las glándulas endocrinas maternas excepto las gónadas, reaccio-
nan intensamente al embarazo. Esto se debe a la mayor carga metabólica
que la gestación produce en la madre y también a los efectos que las hor-
monas placentarias ejercen sobre la hipófisis y otras glándulas.
7.1 Hipófisis
Adenohipófisis
La hipófisis sufre importantes cambios anatómicos e histológicos durante

la gestación. Se produce un gran aumento de su volumen (hasta 3 ve-
ces) y su peso se incrementa hasta un 40%. La perfusión también está
incrementada aunque la arquitectura microvascular no se modifica (24)
(Tabla 1).
Tabla 1. Cambios en las hormonas hipofisarias durante la gestación
Número Factores Proteinas

Hormonas Fuente de las Hormonas
de células hipotalámicos y de unión y
hipofisarias hormonas diana
hipofisarias placentarios metabolitos
ACTH  Hipófisis CRH hipotalá- Cortisol libre CBG 
Corticotropas Unidad feto- mico  CRH-BG 
inalteradas plecentaria CRH placentario Cortisol total Cortisol
 urinario 
GH  GH hipofisa- GHRH hipotalá- IGF-I ligera- GHBP 
ria suprimida mico mente 
Somatotropas GH-V  GHRH placen- IGF-I produ-
tario (estimula la cido por la
disminuidas
Gh hipofisaria, placenta
no tiene efecto
en la GH-V
PRL  Hipófisis Dopamina
Decidual hipotalámica
Lactotropas (inhibe la PRL
aumentadas hipofisaria7 sin
efecto en la PRL
decidual)
FSH, LH  Descienden GnRH (la res- Estrógenos  SHBG 
por el incre- puesta de las Progesterona
Gonadotropas
mento de gonadotrofinas  (de origen 33
disminuidas
hormonas al GnGH está placentario)
sexuales disminuida)
TSH  en Disminución TRH (la respues- T4 total  TBG 
Tireotropas el primer debido a la ta está conser- T4 libre 
inalteradas trimestre similitud entre vada)
en el primer
TSH y HCG
trimestre
De: Karaca Z, Tanriverdi F, Unluhizarci K, Kelestimur F. Pregnancy and pituitary disorders. Eur
J Endocrinol. 2010;162(3):453-75.
Histológicamente el aumento del volumen puede atribuirse a un aumento de

las células lactotropas que se hiperplasian e hipertrofian, llegando a repre-
sentar el 50% del número total. Además del incremento en número, las célu-
las lactotropas presentan un incremento de los gránulos de secreción de la
prolactina, en paralelo con la mayor expresión de su mRNA. Estos cambios
hacen que la secreción de prolactina sea hasta 10 veces superior a la de la
mujer no gestante. La causa más probable de este incremento sería los altos
niveles de estrógenos que serían los responsables tanto de la hiperplasia
como de la hipersecreción, mediante mecanismos de estimulación directa,
de disminución del tono dopaminérgico hipotalámico y de la inducción de
cambios vasculares. Después del parto, si no se produce lactancia, la pro-
lactina se normaliza al cabo de unas 6 semanas (25).
El resto de los tipos celulares de la hipófisis sufre cambios menos marcados.
El número de células somatotropas se reduce ligeramente, en correlación con
la supresión de la secreción de somatotropina (GH) durante la gestación.
La placenta segrega una variante de GH (GH-V) que está presente en la
circulación materna y mantiene las concentraciones normales de IGF-I y más
elevadas de IGF-II; además, segrega somatomamotropina coriónica u hor-
mona lactógeno-placentaria, también con acción somatotropa. La placenta
produce también somatoliberina (GHRH) y seguramente IGF-1, cuya función
de regulación metabólica y del crecimiento fetal se desconoce porque la
placenta segrega una variante de GH que está presente en la circulación
materna y que produce su supresión, y por otra parte también segrega el
hPL, con acción somatotropa (26).
Las células gonadotropas se reducen mucho. La FSH y LH disminuyen hasta
niveles indetectables, se produce una retroacción negativa por los niveles
elevados de estrógenos, progesterona e inhibina hasta después del parto.
A los 2-3 meses posteriores al parto se produce la recuperación de la res-
puesta normal a la GnRH y la producción de LH y FSH, lo que conduce al
34
restablecimiento del ciclo menstrual.
Las células tirotropas y corticotropas se mantienen en la misma situación que
en la mujer no gestante, aunque los niveles de ACTH y cortisol aumentan
de forma progresiva a lo largo del embarazo, debido al CRH placentario.
El lóbulo intermedio de la hipófisis aumenta también su volumen durante la
gestación aumentando de forma paralela las concentraciones de melanotro-
pina (MSH). Este aumento está asociado a la tendencia a la hiperpigmenta-
ción de las gestantes (27).
Neurohipófisis
Al inicio del embarazo, el umbral de estimulación de los osmorreceptores

hipotalámicos disminuye, tanto en relación con la secreción de vasopresina
como con la aparición de la sed. En consecuencia, la osmolalidad plasmá-
tica desciende 5-10 mOsm/kg y la concentración plasmática de sodio cae
alrededor de 5 mEq/L. Además, la placenta produce vasopresinasa, que
aumenta el aclaramiento metabólico de la vasopresina. Como resultado de
estos cambios, se produce el aumento del agua corporal (alrededor de 3 L),
con la consiguiente hemodilución
La oxitocina se mantiene estable durante la gestación.
La oxitocinasa placentaria tiene un papel importante en su inactivación. Una
vez desencadenado el parto, en estadios avanzados sus concentraciones
aumentan marcadamente, posiblemente con participación de la oxitocina
fetal; además, en ese momento se producen los cambios profundos en la
sensibilidad de sus receptores miometriales; este mecanismo, entre otros,
determina el paso del útero «quiescente» a activado. La acción estimuladora
de la oxitocina sobre la contracción miometrial es esencial para la expulsión
del feto y la placenta. Después del parto, la secreción de oxitocina estimu-
lada por la succión del pezón es el factor galactocinético más potente al
favorecer la contracción de las células mioepiteliales ductales de la mama y
la expulsión de la leche (28).
7.2 Glándula suprarrenal
El embarazo se relaciona con importantes cambios en el eje hipotálamo-hi-

pófisis-adrenal materno. No se observa un aumento significativo de tamaño
de las glándulas suprarrenales en la madre, aunque se aprecia un aumento
de la zona fasciculada, productora fundamentalmente de glucocorticoides
35
(29).
Durante el embarazo las concentraciones séricas de cortisol aumentan de
forma paulatina a partir del segundo trimestre, manteniéndose el ritmo cir-
cadiano. Por ello, el embarazo se considera un estado de hipercortisolismo
frente al cual el feto se encuentra protegido gracias a la acción de la enzima
placentaria 11b-hidroxiesteriode deshidrogenasa 2 (11b-HSD 2) que con-
vierte el exceso de cortisol en cortisona (30) .
Parte de este aumento de la concentración de cortisol se debe al incremento
de los estrógenos y al aumento de la principal proteína transportadora del
cortisol (CBG). La CBG se sintetiza en el hígado por la influencia del nivel
de los estrógenos y, aumenta notablemente durante el embarazo, llegando
a duplicarse al sexto mes. Existe también un aumento moderado del cortisol
libre (no unido a proteína) paralelamente al cortisol total (Figura 5).
La concentración plasmática de ACTH materna suele ser normal, si bien du-
rante el embarazo puede estar reducida o aumentada. Hay un incremento
progresivo al final del embarazo y durante el parto. El aumento de cortisol
también se explica por la disminución de su aclaramiento renal y por el
cambio en la sensibilidad del mecanismo de retroalimentación negativa del
cortisol sobre la ACTH hipofisaria (31).
Figura 5. Eje hipotálamo-hipofiso-adrenal durante la gestación
El CRH hipotalámico estimula la secreción de la ACTH materna que a su vez es-

timula la secreción adrenal de cortisol. El CRH placentario contribuye de manera
importante al estimular la ACTH de la unidad feto-placentaria y así incrementar la
producción adrenal de cortisol. El efecto del CRH placentario sobre la hipófisis
materna no está claro. Hay un feed-back positivo entre la CRH y el cortisol. Los
estrógenos incrementan la CBG y tanto el cortisol total como el libre están elevados.
La progesterona tiene un efecto anti-glucocorticoide en la madre y la 11b-HSD 2
protege al feto del hipercortisolismo materno ( – estimulación, −−−−− inhibición;
CRH: hormona liberadora de corticotropina; ACTH: corticotropina; POMC Propio-
melanocortina; CBG: proteína de unión de corticoesteroides; 11b-HSD 2: 11b-
Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2).
36
De: Karaca Z, Tanriverdi F, Unluhizarci K, Kelestimur F. Pregnancy and pituitary disorders. Eur
J Endocrinol. 2010;162(3):453-75.
Sin embargo, el origen de la elevación de la ACTH y el cortisol plasmáticos
parece ser la secreción de CRH de origen placentario. Fue aislado por
primera vez de una placenta humana en 1988 por el grupo de A. Sasaki
y descrita como idéntica a la CRH hipotalámica en la estructura, inmuno-
rreactividad y actividad biológica. Empieza a sintetizarse a partir de la 7.ª
semana de la gestación y su secreción no sigue un ritmo circadiano. Se de-
tecta un aumento de su síntesis hacia las últimas 5 semanas de la gestación
en la que se multiplica su concentración hasta en 20 veces, de manera que,
como ya se ha comentado, se ha relacionado con el inicio del parto (32).
Los mineralocorticoides también se elevan progresivamente durante el em-
barazo debido a la reducción de la resistencia vascular y la disminución
de la presión sanguínea, que disminuye en 10 mmHg a partir del segundo
trimestre.
Se observa un aumento notable en los niveles de aldosterona, que llegan a
superar de 4-6 veces los niveles de una mujer no gestante, por estimulación
de la actividad de la renina plasmática que aumenta los niveles de angio-
tensina II (18). Al parecer existe una competencia de la aldosterona con la
progesterona en la unión a los receptores de los mineralocorticoides durante
el embarazo, por lo que el aumento de la aldosterona sería un efecto com-
37
pensatorio del efecto natriurético producido por la progesterona, el péptido
natriurético auricular y el aumento de la filtración renal, y conduce una mayor
retención de agua (33).
Además existe un aumento de los niveles de desoxicorticosterona (DOCA)
que empieza a aumentar hacia la mitad del embarazo, alcanzando su máxi-
mo nivel plasmático en el tercer trimestre. Los niveles de DOCA no respon-
den a la estimulación con ACTH ni se suprimen con la dexametasona o la
ingesta de sal. Esto sugiere una producción autónoma de DOCA a nivel
fetoplacentario, como responsable del aumento de los niveles plasmáticos
maternos de dicha DOCA (34).
7.3 Glándula paratiroidea y homeostasis del calcio
La concentración de calcio en el feto está regulada por la transferencia

del calcio de la madre a través de la placenta. Los cambios en el compar-
timento materno permiten la acumulación de calcio. Estos cambios de de-
ben al aumento de calcio en la ingesta materna y al aumento (hasta llegar
a duplicarse) de la absorción intestinal de calcio hacia la 12.ª semana de
gestación.
El aumento en los niveles de 1,25 hidroxivitamina D y el incremento en los
niveles de hormona paratiroidea (PTH) en la madre son los responsables del
crecimiento óseo del feto.
La bomba de calcio de la placenta crea un gradiente de calcio y fósforo a
favor del feto y así se asegura el aporte correcto de calcio. Los niveles de
calcio y fósforo en la circulación fetal aumentan de forma constante durante
toda la gestación. Los niveles de calcio, total y libre, y de fósforo del feto son
más elevados que los de la madre cuando el embarazo esta a término. De
hecho, los niveles de calcio total y fósforo disminuyen en el plasma materno,
mientras que los niveles de calcio libre permanecen sin cambios, debido a
los bajos niveles de albúmina que se observan durante la gestación por la
hemodilución (35).
El gran incremento de la absorción intestinal de calcio de la madre en el
primer trimestre de la gestación supera las necesidades de calcio del feto
en ese periodo de tiempo, por lo que se interpreta que el exceso de calcio
debe ser almacenado a nivel óseo por la madre o secretado en la orina.
Los elevados niveles de calcitonina serían los responsable del incremento
del calcio en orina de 24 horas y por lo tanto del mayor riesgo de cálculos
renales durante el embarazo. Por otro lado, el almacenamiento de calcio a
38
nivel óseo por parte de la madre en el primer trimestre de la gestación sería
utilizado más tarde por el feto y el neonato para la mineralización de su
sistema óseo.
Aproximadamente en la semana 10-12 de gestación las glándulas pa-
ratiroideas fetales segregan PTH. Los niveles plasmáticos en el feto son
bajos durante la gestación y aumentan después del parto. En cambio,
mientras los niveles plasmáticos de calcitonina de la madre no sufren
cambios, en el feto aumentan debido a una mayor producción en la
glándula tiroidea. La PTH no atraviesa la barrera feto-placentaria y por lo
tanto los cambios en los niveles de calcio fetal de deben a los cambios
en los niveles de PTH y calcitonina fetales que preservarían y estimula-
rían el crecimiento óseo fetal. También se ha planteado la hipótesis de
otras hormonas relacionadas con el embarazo tales como los esteroides
sexuales, prolactina, lactógeno placentario IGFs podrían contribuir a la
homeostasis del calcio (36).
Después del nacimiento, los niveles séricos de calcio y fósforo neonatales
caen y los niveles de PTH comienzan a elevarse 48 horas después del naci-
miento. Los niveles de calcio y fósforo aumentan durante los siguientes días,
con alguna dependencia de la ingesta dietética neonatal de leche.
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41
Capítulo 2
FUNCIÓN TIROIDEA EN EL EMBARAZO
Elías Álvarez-García
M. Luisa Granada Ybern
Roberto Sertal Parcero
1 Introducción
Las alteraciones de la función tiroidea son más frecuentes en la mujer que

en el varón, en especial durante la edad fértil, por lo que no resulta sorpren-
dente que se presenten durante el embarazo. Después de la diabetes, la
patología tiroidea constituye la endocrinopatía más frecuente en la gestante. 43
El hipotiroidismo es mucho más prevalente que el hipertiroidismo pero ambas
entidades pueden tener graves consecuencias tanto para la madre como
para el feto, por lo que la evaluación correcta del estado de la función tiroi-
dea de la gestante es de suma importancia.
En este capítulo se hace un repaso de la fisiología tiroidea, haciendo hin-
capié en los cambios inherentes a la gestación, que justifican la necesidad
de valores de referencia para la tirotropina (TSH) y la tiroxina (T4) libre
específicos para este estado fisiológico. Se detallan los diferentes tipos de
disfunción tiroidea relevantes en el embarazo y el patrón bioquímico que ca-
racteriza su diagnóstico. Por último, se evalúan las magnitudes y los algorit-
mos útiles para el diagnóstico bioquímico de la disfunción, así como los pros
y contras del cribado universal frente al cribado selectivo de la disfunción
tiroidea durante el embarazo.
2 Impacto de la gestación en la función tiroidea
La gestación tiene un importante impacto en la glándula tiroidea y en su

función. Una muestra de ello es que el tamaño de la glándula se incrementa
en aproximadamente un 10% durante el embarazo en los países con aportes
nutricionales adecuados de yodo, y entre un 20-40% en las mujeres gestan-
tes que viven en países deficientes en yodo.
Para responder al incremento metabólico que supone el embarazo, la fun-
ción tiroidea se adapta a través de cambios en la economía de las hormo-
nas tiroideas y de la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. Estos
cambios se traducen en una variación de la concentración periférica de las
hormonas tiroideas y la tirotropina, lo que hace necesario el establecimiento
de los valores de referencia diferenciados, y específicos para cada trimestre,
para las pruebas de función tiroidea.
Los cambios que ocurren en la función tiroidea materna durante la gestación
normal son el resultado de la combinación de los siguientes factores:
• Los cambios en la concentración plasmática de las proteínas trans-

portadoras de las hormonas tiroideas.
• El efecto tirotrópico de la gonadotropina coriónica humana (hCG).
• La modificación en los requerimientos y en el aclaramiento de yodo.
• Los cambios en la regulación autoinmune.
• Los cambios en el metabolismo periférico de las hormonas tiroideas.
44
2.1 Los cambios en la concentración plasmática de las proteínas
transportadoras de hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas se encuentran en la circulación fundamentalmente

unidas a sus proteínas de transporte, de modo que solo una cantidad míni-
ma de triyodotironina (T3) y T4 están en la forma libre, aproximadamente el
0,04% de T4 y el 0,5% de T3 (1). La fracción libre está en continuo equili-
brio con el pool de hormonas unidas de forma no covalente, a la proteína
transportadora de las hormonas tiroideas (TBG), a la transtiretina (o prealbú-
mina) y a la albúmina.
El incremento en la concentración de estrógenos se asocia a un marcado y
rápido incremento de la concentración de la TBG. Dicho aumento de la con-
centración se debe a la combinación de una mayor síntesis hepática, junto
con una mayor sialización de la proteína, que le confiere mayor vida media
por la disminución de su catabolismo. El aumento de TBG se produce a las
pocas semanas del inicio de la gestación, hasta llegar a su concentración
máxima (unas 2,5 veces el nivel de la concentración preconcepcional) hacia
la mitad del embarazo, y manteniéndose prácticamente sin cambios hasta
el parto (2) (Figura 1). Las otras dos proteínas transportadoras de las hor-
monas tiroideas, la albúmina y la transtiretina, mantienen su concentración
estable durante todo el embarazo, aunque pueden disminuir levemente al
final, debido a la hemodilución.
Figura 1. Evolución de la concentración de la proteína transportadora de hormo-

nas tiroideas (TBG) en función de la semana de gestación. Los datos se obtuvieron
de la medida de la TBG en una cohorte de 585 gestantes sanas eutiroideas con
un embarazo normal. Cada punto representa la media ± DS de la TBG para cada
semana de gestación. Los números entre paréntesis indican el número de mujeres a
las que se midió la concentración de TBG. La zona marcada en gris en el eje de
ordenadas indica el rango de referencia de TBG para mujeres no gestantes.
45
Edad gestacional (semanas)
De: Glinoer D et al. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine
adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev. 1997 Jun;18(3):404-33.
Aunque la TBG es la proteína que circula en menor concentración de las

tres, presenta mayor afinidad por las hormonas tiroideas, por lo que el au-
mento de su concentración lleva parejo el incremento en la concentración
sérica de la T4 y la T3 totales, sin modificar la relación T3/ T4.
Estos cambios requieren un incremento en la producción de las hormonas
tiroideas que, en estado de normalidad, conlleva un ajuste del eje tiroideo
sin consecuencias para la salud materna. Sin embargo, en las circunstancias
en que la glándula tiroidea no es capaz de alcanzar un ajuste adecuado,
debido a un déficit de yodo, a una tiroiditis autoimune o un hipotiroidismo
subclínico, se produce una elevación de la TSH.
2.2 El efecto tirotrópico de la gonadotropina coriónica humana

(hCG)
El efecto tirotrópico de la gonadotropina coriónica humana (hCG) se ex-

plica por la homología estructural entre las subnidades alfa de la TSH y la
de la hCG así como entre los receptores de LH/hCG y de TSH, de forma
que la gonadotropina coriónica posee una ligera acción estimulante en
la glándula tiroidea. Este efecto se hace significativo cuando la hCG se
encuentra en una elevada concentración. Se ha demostrado una relación
inversa entre la concentración de la hCG y la de TSH y una relación lineal
entre la concentración de hCG y la de T4 libre durante el primer trimestre
del embarazo.
Este efecto TSH-like o tiroestimulante es relativamente débil, se calcula que
por cada incremento de 10.000 UI/L de hCG circulante se produce un
incremento medio de 0,1 ng/dL de T4 libre y un descenso medio de 0,1
mUI/L de TSH. De tal forma que se estima que la supresión de la TSH suele
46
ocurrir a concentraciones superiores a 50.000 UI/L de hCG.
El descenso de la TSH es transitorio y se hace más notable al final del primer
trimestre, en torno a la semana 10.ª de la gestación, que es cuando se al-
canza la máxima concentración de la hCG (3) y una concentración de TSH,
habitualmente, por debajo de los valores de referencia para las no gestantes
(Figura 2).
En la mayoría de los embarazos, el efecto de la hCG sobre el incremento
transitorio de la T4 libre en el primer trimestre no se detecta, debido a que
el pico de la concentración de hCG es muy breve en el tiempo, durando
menos de una semana. Sólo en los casos en los que los niveles de concen-
tración de hCG son muy altos, o perduran en el tiempo, como en el caso de
la enfermedad trofoblástica, cáncer secretor de hCG e incluso en la hipe-
rémesis gravídica y algunos embarazos gemelares, la actividad tirotrópica
puede ser suficiente para causar hipertiroidismo.
Se considera a la hCG como un regulador normal de la función tiroidea
durante la gestación, cuyo efecto resultante es una elevación de la T4 libre
en el primer trimestre. Parece probable que este es el mecanismo por el cual
el feto se asegura la llegada de T4 de la madre durante el periodo de desa-
rrollo en el que ésta es su única fuente de hormona tiroidea.
Figura 2. Concentración de TSH (línea continua) y de hCG (línea discontinua) a
lo largo del embarazo
Semanas de gestación
47
De: Glinoer D, et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Me-
tab. 1990 Aug;71(2):276-87
2.3 La modificación en los requerimientos y en el aclaramiento de

yodo
Las necesidades nutricionales de yodo se incrementan durante el embarazo

como consecuencia, tanto de los cambios metabólicos y fisiológicos mater-
nos, como por las necesidades de la actividad tiroidea fetal.
Desde las primeras semanas de la gestación hay un aumento del filtrado
glomerular, que se traduce en un mayor aclaramiento renal del yodo. Esta
pérdida de yodo tiende a disminuir los niveles de concentración circulan-
tes, lo que provoca un aumento compensatorio del aclaramiento de yodo
por la tiroides (alrededor de más de 3,5 veces respecto a individuos nor-
males) y se traduce en un aumento de la concentración de yodo dentro de
la glándula.
El otro mecanismo que conduce a la depleción materna de yodo se debe
al paso transplacentario. La tiroides fetal empieza a captar yodo hacia las
semanas 8.ª a 10.ª de la gestación y a sintetizar hormonas tiroideas hacia
la semana 12.ª, si bien la producción es limitada hasta las semanas 18.ª
a 20.ª, momento en el que la captación de yodo por la célula folicular y la
concentración sérica de T4 comienza a incrementarse de forma constante
hasta las semanas finales del embarazo (4).
De igual manera, la lactancia es otra fuente importante de pérdida de yodo
para la madre. La glándula mamaria concentra el yodo circulante materno,
de modo que la leche materna contiene yodo, y es la única fuente de este
micronutriente para el lactante durante un periodo en el que sigue necesitan-
do T4 para el desarrollo cerebral.
Existe por tanto, un riesgo de deficiencia de yodo en la madre durante todo
el embarazo y el periodo de lactancia, sobre todo en el caso de las mujeres
que viven en áreas deficitarias en este micronutriente, lo que puede conducir
a la hipotiroxinemia materna con aumento de la relación T3/T4, e incluso
a hipotiroidismo clínico.
2.4 Los cambios en la regulación autoinmune
Durante el embarazo ocurren cambios en la función autoinmune que se ca-

racterizan por el paso de linfocitos CD4+ a CD8+, con la consecuente
48
disminución del cociente CD4+/CD8+ (5, 6). Hay una disminución de la
producción de citocinas tipo 1 (interferón gamma e interleucina 2, que po-
drían estar relacionadas con la disminución de células NK periféricas) y un
aumento de las citocinas tipo 2 como la interleucina 4 (IL4).
Los cambios en el sistema inmune están destinados fundamentalmente a au-
mentar la tolerancia inmunológica de la mujer embarazada hacia el feto. En
la última etapa del embarazo y en el postparto inmediato se produce una
marcada inmunosupresión. Las pacientes con enfermedades autoinmunes,
como la enfermedad de Graves-Basedow o la tiroiditis de Hashimoto, suelen
mejorar durante el embarazo, para recaer después del parto (7).
2.5 Los cambios en el metabolismo periférico de las hormonas

tiroideas
Durante el embarazo también se observan modificaciones en el metabolismo

periférico de las hormonas tiroideas, particularmente a nivel de la placenta.
Las formas libres de las hormonas tiroideas (T4 y T3) son las que pueden
entrar en las células, y de ellas la T3 es la que se une con más afinidad a los
receptores nucleares para producir sus numerosos efectos biológicos. En el
interior celular se metabolizan por diferentes vías, de las que las principales
y mejor conocidas son las vías de desyodación (8)
La desyodación de las hormonas tiroideas en el tejido humano es catalizada
por tres tipos de yodotironina desyodasas, la tipo 1 (D1), la tipo 2 (D2) y la
tipo 3 (D3), que se diferencian por sus preferencias por el sustrato, su distri-
bución en diferentes tejidos y sus inhibidores específicos.
Aunque la D1 puede desyodar las yodotironinas en el anillo interno, su
efecto habitual es desyodarlas en el anillo externo, el que contiene el grupo
fenólico, por lo que genera T3 a partir de T4, transformando intracelularmen-
te en T3 gran parte de la T4 secretada por la glándula tiroidea. Su actividad
aumenta cuando hay un exceso de hormonas tiroideas y disminuye cuando
estas escasean. La D2 también genera T3 a partir de T4 por desyodación
del átomo en la posición 5’, pero se regula de forma opuesta a la D1:
cuando disminuye la concentración de T4 aumenta la actividad del enzima
y viceversa. La D2 se encuentra entre otros tejidos en el cerebro, el tejido
graso marrón, la hipófisis y la placenta. La D3 desyoda la T4 y la T3 en la
posición 5 del anillo interno y transforma ambas yodotironinas en metaboli-
tos inactivos como son la T3 y T2 reversas (rT3 y rT2). La D3 placentaria es
muy activa durante toda la vida fetal (Figura 3) (9).
49
Figura 3. Cascada de activación e inactivación de la tiroxina por las desyodasas
De: Bianco AC, et al. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of
the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002 Feb;23(1):38-89.
Se considera que la D1 y la D2 tienen un importante efecto activador
intracelular de la T4 generando T3, mientras que el principal papel de
la D3 es la inactivación de las 2 hormonas. Para comprender el papel
indispensable de la T4 materna en el desarrollo del cerebro fetal, debe
tenerse en cuenta que en el cerebro predominan las isoformas D2 y D3, y
no se encuentra D1 en cantidades apreciables. El balance entre los efectos
opuestos de la D2 (activación) y de la D3 (inactivación) está determina-
do ontogénicamente y de forma específica en las diferentes estructuras
cerebrales, según sus diferentes necesidades en las diferentes fases del
desarrollo (10). La cantidad de T3 que llega a los receptores celulares se
adapta a cada momento y tipo celular para dar lugar a un efecto biológi-
co determinado.
Durante el desarrollo fetal y postnatal, toda la T3 que llega a unirse a los
receptores nucleares, presentes en los diferentes tipos celulares del sistema
nervioso, se genera a partir de la T4 por acción de la D2. La T3 circulante
no contribuye a la T3 intracelular que llega al receptor nuclear y, por tanto,
no ejerce un efecto biológico (9). Esta es la base de los posibles efectos
negativos que puede tener la hipotiroxinemia materna en el desarrollo neu-
rológico fetal. La transferencia materna constituye la principal fuente de T4
50
sérica fetal, incluso después del inicio de la secreción tiroidea fetal, y conti-
núa teniendo un importante papel protector en el desarrollo neurológico fetal
hasta el nacimiento (11).
La desyodasa tipo 2 placentaria, debido a que su actividad aumenta cuan-
do la disponibilidad de T4 está disminuida, se cree que representa un me-
canismo homeostático para mantener la producción de T3 en la placenta,
cuando la concentración de T4 materna está reducida como en el hipotiroi-
dismo o la deficiencia de yodo (2).
3 Peculiaridades de la medida e intervalos de referencia para

las magnitudes de la función tiroidea durante la gestación
En respuesta al incremento de las necesidades metabólicas que implica

la gestación, la glándula tiroidea materna debe adaptarse, respecto a la
economía tiroidea y a la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo.
Esto hace que la concentración de las magnitudes más usadas para la
evaluación de la función tiroidea, la TSH y la T4 libre, sea en las gestan-
tes diferente a la de las mujeres no embarazadas, lo que hace impres-
cindible el uso de rangos de referencia específicos para el embarazo,
a la hora de evaluar de forma correcta la función tiroidea durante este
periodo.
Lo ideal es disponer de los rangos de referencia para la TSH definidos
para cada trimestre de la gestación, para la población a evaluar y con una
ingesta de yodo óptima. Es de esperar que la TSH pueda alcanzar valores
de concentración más bajos durante la gestación, particularmente durante
el primer trimestre, cuando la concentración de TSH puede estar por deba-
jo de 0,4 mUI/L, sin implicar la presencia de patología tiroidea, debido
fundamentalmente al efecto tirotrópico de la hCG. Existe una ligera, pero
significativa, diferencia racial en cuanto a la concentración de TSH. Las
mujeres negras y asiáticas tienen valores de TSH más bajos que las mujeres
blancas, y esta diferencia persiste durante la gestación (12, 13). Benhadi et
al en un estudio realizado en los Países Bajos encontraron valores de la TSH
más bajos en las gestantes de ascendencia marroquí, turca o surinamesa,
que en las gestantes de ascendencia holandesa (14) . Por último, aunque
los métodos de inmunoanálisis utilizados para medir la concentración de
TSH en suero son bastantes robustos y están estandarizados, existen algunas
diferencias entre los rangos de referencia obtenidos en función del método
51
de inmunoanálisis utilizado (15), fundamentalmente debidos a la diferente
especificidad de los anticuerpos de medida frente a las distintas isoformas
de TSH.
La medida fiable de la concentración de T4 libre durante el embarazo no
es sencilla. Los métodos considerados más robustos son los directos, que se
basan en la separación previa por diálisis o ultrafiltración y la medida de
la tiroxina mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en
tándem. Usando estos métodos se ha confirmado que la concentración de
T4 libre asciende durante el primer trimestre de la gestación para descender
gradualmente con el avance del embarazo (16).
Usando la ultrafiltración a 25 ºC, seguida de cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC) acoplado a tándem masas con dilución isotópica
en una población de 98 gestantes sanas y 29 mujeres no embarazadas,
con la limitación de que no se realizó la medida de anticuerpos anti-
tiroideos ni la yoduria, se obtuvieron los siguientes rangos, expresados
como la media ± desviación estándar, para mujeres no gestantes 0,93 ±
0,25 ng/dL, 1,13 ± 0,23 ng/dL para el primer trimestre, 0,92 ± 0,30
ng/dL en el segundo y 0,86 ± 0,21 ng/dL para el tercer trimestre de
gestación (17).
Sin embargo, Holm y et al demostraron en una revisión, que los métodos
directos pueden producir resultados no comparables (18). Por lo que,
en un intento de estandarizar la medida de la T4 libre, un grupo de tra-
bajo de la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine, ha recomendado la medida de la T4 en el dializado obteni-
do por diálisis en equilibrio, con HPLC acoplada a tándem masas con
dilución isotópica, como método de referencia para la medida de T4
libre en suero, definiendo las condiciones de la diálisis de forma estricta
(realizada a 37 ºC, con un buffer a pH 7,4 y de composición fisiológi-
ca, etc.) (19).
No obstante, las características técnicas de estos métodos los hacen incó-
modos, muy lentos y caros, por lo que actualmente son inaccesibles para la
mayoría de los laboratorios clínicos.
Los inmunoanálisis se caracterizan por estimar la concentración de la hor-
mona libre en suero, en presencia de la T4 unida a proteínas. Son métodos
competitivos, pero bastante diferentes entre sí, pudiendo distinguir 3 grandes
grupos en función de su diseño:
• Métodos en dos pasos. Después de la incubación del suero con

52
un anticuerpo anti-T4 unido a la fase sólida, tiene lugar un lavado
que elimina los constituyentes del suero no unidos. En la segunda
etapa se añade el antígeno marcado, normalmente un análogo
de T4 que tiene menor afinidad por el anticuerpo de captura que
la hormona endógena, y que se une a las posiciones libres de los
anticuerpos.
• Métodos en un paso. Utilizan un análogo de T4 marcado que com-
pite con la T4 libre por unirse al anticuerpo de captura, a la vez
que tiene la propiedad de no unirse a las proteínas plasmáticas de
transporte.
• Métodos con anticuerpo marcado. En estos métodos el suero se aña-
de a un medio con anticuerpo anti-T4 marcado y T4 unida a una
fase sólida. En el periodo de incubación el anticuerpo se reparte
entre la unión a la T4 libre endógena y la T4 unida a fase sólida.
La cantidad de anticuerpo marcado que se une a la fase sólida es
inversamente proporcional a la concentración de T4 libre en el suero.
Aunque, en teoría estos métodos son sensibles a las mismas fuentes
de error que los demás inmunoanálisis, las diferencias físico-químicas
relacionadas con la unión del anticuerpo marcado a la fase sólida,
les confiere una cinética diferente, que resulta en una menor afinidad
de la hormona añadida (la unida a la fase sólida) a las proteínas de
unión endógenas y por tanto producen resultados más fiables (20,
21).
Este grupo de métodos es el más utilizado en los laboratorios de análisis

clínicos, pero son susceptibles de error, debido a que pueden alterar el
equilibrio original, que depende de la dilución, la temperatura, la compo-
sición del buffer, la afinidad y la concentración del anticuerpo de medida
anti-T4 y la capacidad de captura de T4, o del análogo, de la muestra de
suero. La clave de su validez es el uso de las condiciones que mantengan
el equilibrio entre la hormona libre y la unida a proteínas y que minimicen
la influencia de cualquier inhibidor endógeno que pueda estar presente en
el espécimen a analizar. De hecho, ningún inmunoanálisis mide la canti-
dad real de la hormona libre, el proceso de medida «secuestra» algo de
T4 libre de la muestra, lo que conduce a una cierta alteración del equilibrio
preexistente (22).
Las muestras con concentración elevada de TBG tienden a incrementar el
valor de la concentración de T4 libre y las muestras con baja concentración
53
de albúmina tienden a dar valores más bajos de T4 libre. La presencia de
una concentración elevada de ácidos grasos libres en suero tiende a elevar
artificialmente la concentración de T4 libre por inhibición de la unión de la
T4 a las proteínas séricas (23). Para disminuir la unión no específica y neu-
tralizar el efecto de los ácidos grasos no esterificados en la concentración
de T4 libre sérica algunos fabricantes añaden albúmina, sin embargo, la
albúmina se une a la T4 y cuando se añade en cantidad suficiente puede
distorsionar el equilibrio.
Las mujeres embarazadas poseen una elevada concentración de TBG y de
ácidos grasos no esterificados y una baja concentración de albúmina en
suero. El grado de interferencia, dependerá del diseño, el tipo de anticuerpo
y/o de análogo usado.
Existe controversia en cuanto a la fiabilidad de la medida de T4 libre durante
el embarazo usando inmunoanálisis (24). Afortunadamente disponemos de
rigurosos estudios en los que se comparan, con el método propuesto como
referencia, algunos inmunoanálisis de los más utilizados.
Anckaert et al (25) en un trabajo publicado en 2010 demuestran, que los 3
inmunoanálisis evaluados (Cobas, Immulite y Architect) presentan, aunque en
distinta medida, influencia por las alteraciones proteicas inherentes al emba-
razo, lo que se refleja en las diferencias entre las ecuaciones de correlación
obtenidas para las mujeres utilizadas como grupo control y para las gestan-
tes para cada uno de los inmunoanálisis, siendo mayor esta diferencia para
el analizador Architect. Sin embargo, este estudio también evidencia que el
patrón de concentración de T4 libre producido por dos de los inmunoanálisis
estudiados es comparable al producido por el método propuesto como refe-
rencia (diálisis en equilibrio y medida con HPLC tándem masas con dilución
isotópica), mostrando un descenso gradual de la concentración de T4 libre
desde el final del primer trimestre, que continua durante el segundo y se
estabiliza en el tercer trimestre del embarazo. Sin embargo, el método del
analizador Architect presenta un perfil algo diferente que puede explicarse,
por una mayor sensibilidad de este método a la alteración proteica inherente
al embarazo.
Sorprendentemente los resultados del estudio muestran una concentra-
ción de T4 libre más baja para las gestantes de primer trimestre que
la observada en las mujeres no embarazadas, (incluso para los datos
obtenidos con el tándem masas), en clara discrepancia con otros tra-
bajos que demuestran la elevación de la concentración de T4 libre
típica del primer trimestre de gestación (17) Los autores indican que
54
este efecto pueda ser debido que realizaron la extracción de sangre
muy tarde en el grupo de mujeres del primer trimestre (edad gestacional
media de 12,6 semanas en el momento de la extracción), después
del pico de concentración de hCG. En conclusión, los resultados de
este estudio de comparación indican la validez de, al menos, algunos
métodos de inmunoanálisis para la evaluación de la concentración de
T4 libre durante el embarazo. No obstante, siempre debemos tener en
cuenta las posibles fuentes de error en la medida de T4 libre, como la
presencia de competidores que pueden distorsionar la unión de la T4 a
sus proteínas transportadoras y que requieren una cuidadosa atención
a la historia clínica de la paciente, la medicación prescrita, o las ade-
cuadas medidas preanalíticas para prevenir la formación de algunos
competidores (22).
Algunos autores, especialmente críticos con los métodos de inmunoanáli-
sis, se decantan por la utilización de los índices de T4 libre, que se ba-
san en la medida de la T4 total, corregida por la concentración de TBG
(medida directamente o estimada por la captación de T3), o la medición
de la T4 total (usando el valor del rango de referencia de las mujeres no
gestantes multiplicándolo por 1,5). No obstante, también estos métodos
están influenciados por los cambios de la concentración de las proteínas
transportadoras. La T4 se une a otras proteínas diferentes a la TBG y el
grado de unión a ésta puede variar de forma significativa entre distintos
individuos, lo que hace que los valores de referencia solo sean válidos en
los casos en que la concentración de TBG varía relativamente poco, con
respecto a la media de la población de referencia. Los inmunoanálisis son
mucho más utilizados en la práctica clínica y existe evidencia de su razo-
nable fiabilidad (con notables diferencias entre ellos), al menos cuando se
usan los rangos de referencia específicos para el método y el trimestre de
gestación (22).
En resumen, la gestación induce importantes cambios en la fisiología tiroidea
que influyen en la concentración de la TSH y la T4 libre. Esta modificación
de la homeostasis tiroidea determina un patrón específico de la concentra-
ción de ambas magnitudes a lo largo del periodo gestacional. Además, este
patrón de concentración es método dependiente, de forma más marcada
para la T4 libre, debido a sus dificultades metodológicas y a la falta de es-
tandarización de los inmunoanálisis usados para medirla. La concentración
de la TSH y la T4 libre también depende del grupo étnico de la población
estudiada y de la ingesta de yodo.
55
Por tanto, una evaluación correcta de la función tiroidea durante la gesta-
ción requiere la existencia de intervalos de referencia específicos para la
gestación, estratificada por trimestres, para el método de medida usado y
la población a cribar. Habitualmente los fabricantes de los métodos no deta-
llan las características de la población usada para establecer sus rangos de
referencia y pueden diferir en cuanto a la ingesta de yodo y la raza, hasta
el punto de comprometer la idoneidad de adoptar esos valores en otras
poblaciones diferentes.
En los últimos años se está haciendo un importante esfuerzo para obtener
los intervalos de referencia para las magnitudes de la función tiroidea
durante el embarazo en la población española y con los métodos usados
en nuestros laboratorios (26-32). Cada vez se dispondrá de mayor infor-
mación gracias a la profusión de estudios de este tipo, con criterios de
inclusión cada vez más exigentes. En la Tabla 1 figuran los resultados
de los estudios publicados hasta la fecha, y a los que hemos podido
acceder, que incluyen población española. Es de destacar las notables
diferencias entre los intervalos de referencia obtenidos, aun contando
con la heterogeneidad en cuanto a los criterios de inclusión de los dis-
tintos estudios.
Tabla 1. Intervalo de los valores de referencia para TSH y T4 libre en el primer tri-
mestre de la gestación para la población de distintas áreas geográficas de España
Entre paréntesis las citas bibliográficas correspondientes.
4 Disfunción tiroidea en el embarazo

56
4.1 Déficit de yodo e hipotiroxinemia materna
El déficit de yodo desencadena procesos adaptativos de autorregulación en

la glándula tiroidea. A lo largo de la evolución se han desarrollado meca-
nismos de adaptación que permiten al organismo hacer frente a las posibles
carencias nutricionales de yodo.
La glándula tiroidea normal reacciona poniendo en marcha mecanismos que
conducen a un aumento del flujo sanguíneo y de la captación de yoduro, la
altura de los acinos y el peso de la glándula (bocio). En cuanto a la síntesis
de las hormonas tiroideas se produce una secreción preferente de la T3,
que sólo requiere tres átomos de yodo por molécula, en detrimento de la
síntesis y secreción de la T4, que necesita cuatro átomos de yodo, con el
consiguiente aumento del cociente T3/T4. Como consecuencia se produce
una situación de hipotiroxinemia, pero sin hipotiroidismo clínico o subclínico,
porque la concentración de T3 circulante suele ser normal o incluso elevada,
lo que evita el incremento de la concentración de TSH (33, 34).
La hipotiroxinemia aislada se define por una concentración de TSH dentro
del rango de referencia y una concentración de T4 libre por debajo del
percentil 5 ó 10 del rango de referencia.
Cuando además de la deficiencia de yodo, concurren otros factores que
interfieran en la capacidad de la glándula para autorregularse, se producirá
un hipotiroidismo clínico, concentración de T4 y T3 bajas y de TSH elevada.
Es el caso de la presencia de una enfermedad tiroidea autoinmune, que
puede no ser conocida previamente, o de factores ambientales como una
deficiencia de selenio, o la presencia de bociógenos en la dieta (9).
El grado de deficiencia de yodo en la dieta de la gestante determinará el
grado de la hipotiroxinemia materna. Como ya se ha mencionado en un
apartado anterior, la T3 necesaria para el desarrollo cerebral correcto del
feto procede exclusivamente de la desyodación de la T4 circulante. Por lo
tanto, un déficit de T4 materno podría acarrear problemas para el desarrollo
neurológico del feto, sobre todo durante el primer trimestre de gestación. En
este periodo la glándula tiroidea fetal todavía no es funcional y la disponibili-
dad de tiroxina depende únicamente de la transferencia materna. Durante la
segunda mitad del embarazo, cuando la tiroides fetal comienza a producir
sus propias hormonas, no se interrumpe el aporte materno, de forma que
sigue aportando T4 asequible al cerebro fetal. Esto se considera un meca-
nismo protector del correcto desarrollo neurológico fetal.
La importancia del déficit de yodo hace que deba asegurarse un aporte
57
nutricional adecuado durante toda la gestación y la lactancia. Por esto es
aconsejable aportar suplementos de yodo desde el inicio de la gestación, o
antes cuando se trate de embarazos programados, en las áreas en las que
no se haya demostrado que la yodación universal de la sal está implemen-
tada correctamente desde hace tiempo y se haya comprobado periódica-
mente la eliminación de la deficiencia de yodo, tanto moderada como leve,
incluso en las embarazadas (9).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda actualmente una
ingesta de yodo de al menos de 250 µg/día durante la gestación y la lac-
tancia (35). En las poblaciones con deficiencia de yodo la suplementación
con 150 a 200 µg de yodo garantiza alcanzar la ingesta recomendada.
La administración de suplementos de yodo durante el embarazo, de alrede-
dor de 200 µg/día, no tiene contraindicación alguna, ya que si el yodo ad-
ministrado no es necesario su exceso se elimina por la orina. Las cantidades
de yodo que pueden ser excesivas para una glándula tiroidea sana, en la
que funcionan correctamente los mecanismos de autorregulación, exceden
los varios gramos diarios (9). Distinto es la administración de medicamentos,
contrastes yodados, o soluciones desinfectantes que poseen concentraciones
muy superiores.
Para el diagnóstico correcto de la hipotiroxinemia materna tiene especial
relevancia la disponibilidad de valores de referencia de T4 libre específicos
para la gestación, en situación de suficiencia nutricional de yodo y para el
método de medida usado.
Se ha sugerido que para evitar los efectos indeseables de la hipotiroxinemia
materna, en las mujeres con adecuado aporte de yodo, ésta debe tratarse
con L-tiroxina lo antes posible (36). Pese a la existencia de estudios recientes
que relacionan la hipotiroxinemia materna con las alteraciones del desarrollo
intelectual de la prole (33, 36-38), e incluso con complicaciones gestacio-
nales (39), esta entidad no ha sido universalmente aceptada como una
enfermedad tiroidea independiente, ni existe consenso sobre el tratamiento
con hormona tiroidea (35, 40). Esta situación, quizá se deba en parte a la
carencia de los valores de referencia adecuados, que hacen un tanto arbi-
traria la definición de hipotiroxinemia. Los resultados del Controled Antenatal
Thyroid Screening study (CATS) (41), no han ayudado al esclarecimiento del
tema, pues no encuentran diferencias significativas entre los resultados del
cociente intelectual, evaluado durante el tercer año de vida, de los niños de
las madres con hipotiroxinemia sin tratar respecto a los tratados. No obstan-
te, esto puede ser debido al inicio tardío del tratamiento con hormona tiroi-
58
dea en el grupo de cribado universal, al final del primer trimestre, de forma
que ya no se pueden evitar los posibles efectos de la hipotiroxinemia durante
el periodo de desarrollo fetal más dependiente de la tiroxina materna.
En el momento actual no existe consenso para el tratamiento de la hipotiroxi-
nemia materna y las guías de práctica clínica o bien se pronuncian en contra
(35), o lo dejan al criterio del médico (42).
4.2 Hipotiroidismo
El hipotiroidismo clínico o franco, se define por la presencia de una con-

centración de la TSH por encima del valor de referencia (por encima del
percentil 97,5 de la población de referencia) y una concentración de T4
libre baja (por debajo del percentil 2,5 de la población de referencia). La
guía de la American Thyroid Association (ATA) del año 2011 (35) también
incluye en este grupo a las mujeres gestantes con una concentración de la
TSH superior a 10 mUI/mL, independientemente de la concentración de T4
libre, seguramente conscientes de las limitaciones de los métodos de medida
normalmente disponibles en los laboratorios clínicos y la carencia de unos
intervalos de referencia de la hormona libre apropiados para la gestación.
El hipotiroidismo subclínico (HSC) se define clásicamente por la existencia
de una concentración de la TSH por encima del rango de referencia y una
concentración normal de T4 libre. Según los criterios de la ATA, el HSC en
la gestación se caracteriza por una concentración de TSH por encima del
percentil 97,5 de la población de referencia, pero inferior a 10 mUI/mL y
con una concentración de T4 libre normal.
Se estima que entre un 0,3 a 0,5 % de las gestantes padecen un hipotiroi-
dismo franco, mientras que un porcentaje muy superior, entre un 2 y un 3%
sufren de hipotiroidismo subclínico.
Exceptuando el déficit de yodo, la causa más frecuente de hipotiroidismo
es la tiroiditis crónica autoinmune (tiroiditis de Hashimoto). Otras causas son
la cirugía tiroidea o la radioablación para tratar un hipertiroidismo o un
cáncer de tiroides o el hipotiroidismo congénito. De forma más excepcional,
el hipotiroidismo puede deberse a un fallo hipofisario, como en la hipofisitis
linfocitaria o el síndrome de Sheehan, o a un fallo hipotalámico.
El hipotiroidismo franco dificulta la fertilidad (43) y durante la gestación se
ha relacionado con complicaciones obstétricas tales como un incremento de
la prevalencia de abortos, anemia, hipertensión gestacional, desprendimien-
to prematuro de la placenta, hemorragia postparto y crecimiento intrauterino
59
retardado (44, 45). También se ha demostrado una clara relación entre el
hipotiroidismo clínico y los efectos adversos en el desarrollo neurocognitivo
fetal (46), siendo esta asociación ampliamente aceptada por la comunidad
científica (35, 42).
La relación entre el hipotiroidismo subclínico y las complicaciones obsté-
tricas no está tan bien establecida y existen estudios con resultados muy
variables, aunque la mayoría de los trabajos de calidad sugieren que el
hipotiroidismo subclínico incrementa el riesgo de complicaciones durante
el embarazo (35). Negro et al (47), en uno de los estudios mejor consi-
derados, obtienen datos que sugieren que el hipotiroidismo subclínico,
con anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (anti-TPO), incrementa el riesgo
de presentar complicaciones durante la gestación. Este estudio prospectivo
incluyó 4562 mujeres embarazadas de raza caucásica, del sur de Italia,
aleatorizadas en dos grupos; uno de cribado universal, en el que se evaluó
su función tiroidea con TSH, T4 libre y anti-TPO durante el primer trimestre,
y otro de cribado selectivo, en el que solo se evaluó la función tiroidea en
el primer trimestre de las mujeres consideradas con alto riesgo de padecer
disfunción tiroidea. A todas las mujeres se les realizó una extracción de
sangre en su primera visita al ginecólogo (semana 8±1,6 de gestación).
En el subgrupo de bajo riesgo, del grupo de cribado selectivo, aunque
también se realizó la extracción de sangre, se congelaron las muestras y se
analizaron en el postparto. Se consideró hipotiroidismo si la concentración
de TSH era superior a 2,5 mUI/mL y la de anti-TPO superior al punto de
corte, e hipertiroidismo si la concentración de TSH estaba suprimida y la
de T4 libre era elevada. Como se puede ver en los datos representados en
la Figura 4, no se obtuvieron diferencias significativas de las complica-
ciones obstétricas en los grupos de alto riesgo entre el grupo del cribado
universal y el de cribado selectivo, pero sí tuvieron más complicaciones las
mujeres de bajo riesgo de este grupo, en el que las pacientes con disfun-
ción tiroidea no fueron tratadas, porque no se conoció su situación hasta
después del parto. Estos resultados apoyan la utilidad del tratamiento para
reducir las complicaciones obstétricas en el HSC.
Figura 4. Proporción de complicaciones obstétricas en las gestantes con disfun-

ción tiroidea en función del grupo de estudio (cribado selectivo o universal) y del
riesgo de disfunción tiroidea dentro de cada grupo (alto o bajo riesgo). Proporción
para cribado selectivo: grupo de alto riesgo: 0,82; bajo riesgo: 1,67. Proporción
60 para el grupo de cribado universal: grupo de alto riesgo: 0,71; grupo de bajo ries-
go: 0,74. El estudio incluyó 4562 gestantes aleatorizadas en un grupo de cribado
selectivo (2282) y otro de cribado universal (2282).
De: Negro R, et al. Universal screening versus case finding for detection and treatment
of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2010
Apr;95(4):1699-707.
La asociación entre el hipotiroidismo subclínico y un desarrollo neurocogni-
tivo inadecuado del feto es biológicamente plausible (11) pero no ha sido
claramente demostrado. Los datos del gran estudio caso-control, llevado a
cabo por Haddow et al. (46), demostraron que los hijos de las madres con
una concentración de TSH elevada durante el embarazo, y no tratadas,
tenían un cociente intelectual inferior que la descendencia de las madres
eutiroideas. Encontraron un déficit en el cociente intelectual de 7 puntos,
además de retrasos motores, en el lenguaje y de la atención, en los niños,
evaluados a edades comprendidas entre los 7 y los 9 años, hijos de madres
hipotiroideas durante la gestación.
Curiosamente los datos del estudio CATS (41), recientemente publicados,
cuestionan estos hallazgos. El estudio incluyó casi 22.000 gestantes, distri-
buidas aleatoriamente en dos grupos iguales de unas 11.000 mujeres cada
uno. A todas ellas se les realizó una extracción de sangre alrededor de la
semana 12.ª de la gestación. En el grupo de cribado se realizó en ese mo-
mento la medida de TSH y T4 libre, y se trataron a las mujeres con resulta-
dos compatibles con un hipotiroidismo clínico o subclínico, mientras que las
muestras de las mujeres del grupo utilizado como control se congelaron y se
analizaron después del parto. En el grupo de cribado universal la proporción
61
de mujeres con alteración de la función tiroidea fue de 4,6% (499 mujeres),
de las cuales el 2,2 % (242) presentaban únicamente hipotiroxinemia, 2,1
% (232) tenían una elevación de la TSH y sólo el 0,2 % (25 mujeres) tenían
una TSH elevada y la T4 libre baja. Entre las gestantes del grupo control
un 5,0% (551) de las mujeres tenían una alteración de la función tiroidea,
de estas un 2,4 % (257) presentaban solamente hiportiroxinemia, el 2,4 %
(264) presentaban un hipotiroidismo subclínico y el 0,3 % (30 mujeres) se
clasificaron como hipotiroidismos clínicos. Sorprendentemente, no se encon-
traron diferencias en el cociente intelectual, evaluado al tercer año de vida,
entre los niños de las madres con alteraciones de la función tiroidea y trata-
das, comparándolos con los hijos de las madres con las mismas alteraciones
sin tratar, ni para la hipotiroxinemia, ni para el hipotiroidismo subclínico ni
para el hipotiroidismo clínico, aunque en este último grupo el efecto puede
atribuirse al bajo número de mujeres estudiadas.
Una limitación importante del estudio CATS es que el inicio del tratamiento
fue durante el segundo trimestre de embarazo (la mediana de edad gesta-
cional al inicio del tratamiento fue de 13 semanas y 3 días), excesivamen-
te tarde para tener una influencia importante en el desarrollo cerebral del
feto, puesto que el periodo más crítico para el neurodesarrollo fetal es el
primer trimestre de embarazo. Por otro lado, este estudio, a diferencia del
de Haddow et al (46), no compara la población de los hijos de madres hi-
potiroideas (tratadas y no tratadas) con un grupo de hijos de madres eutiroi-
deas. La ausencia de esta comparación deja el interrogante de si el retraso
en el diagnóstico y tratamiento puede haber dejado alguna secuela en el
desarrollo neuropsicológico de estos niños. Por tanto, este estudio no permite
descartar que el diagnóstico y tratamiento precoz (antes de la semana 10.ª)
de las mujeres hipotiroideas pueda reducir el riesgo de tener hijos con menor
cociente intelectual. Además, los resultados también pueden verse influidos
por la edad a la que se realizó la evaluación de los niños, que quizá haya
sido demasiado prematura, puesto que es posible que la valoración del
cociente intelectual a los 3 años sea insensible a los efectos del tratamiento
materno con tiroxina. En el estudio de Haddow et al (46) la valoración psi-
cológica se realizó entre los 7 y los 9 años de edad.
Existe unanimidad, en cambio, en la conveniencia del tratamiento del hipoti-
roidismo franco durante la gestación, teniendo en cuenta que la guía clínica
del año 2011 de la ATA (35) incluye en este grupo a las pacientes con
una concentración de TSH superior a 10 mUI/L, independientemente de la
concentración de T4 libre. La misma guía recomienda tratar el hipotiroidismo
62
subclínico sólo si la concentración de anti-TPO es positiva. En los casos de
HSC con anti-TPO negativos, si no se tratan, sugieren la posibilidad de se-
guirlos, midiendo la concentración de TSH y T4 libre cada 4 semanas hasta
la semana 20.ª de la gestación y al menos una vez entre las semanas 26.ª
a 32.ª del embarazo.
La guía clínica del año 2012 de la Endocrine Society (ES) (42), que distin-
gue entre el hipotiroidismo clínico y subclínico en función de si la concentra-
ción de T4 libre es baja o normal respectivamente, se inclina por indicar el
tratamiento en las gestantes con hipotiroidismo subclínico.
A la vista del ya comentado incremento de las necesidades de hormonas
tiroideas durante el embarazo, no es de extrañar que se haya demostrado
que las mujeres en tratamiento previo por un hipotiroidismo incrementen sus
necesidades de tiroxina, entre un 20 a un 50%, para mantenerse en el
rango eutiroideo (48). El nivel de la demanda de T4 depende en parte de
la etiología del hipotiroidismo, de forma que la probabilidad de una mayor
necesidad de incremento de la dosis se dará en las pacientes sin tejido
tiroideo (por ejemplo por tiroidectomía y radioablación), en comparación
con las que padecen una tiroiditis de Hashimoto, pero también influirá el
nivel de la concentración de TSH preconcepcional. Como el incremento de
la demanda empieza en las primeras semanas de la gestación el incremento
de la dosis debe hacerse lo antes posible, una vez confirmado el embarazo,
para reducir la probabilidad de entrar en hipotiroidismo.
Las pacientes hipotiroideas en tratamiento deben vigilarse estrechamente du-
rante el embarazo para optimizar la dosis de hormona administrada, de
modo que debe medirse la concentración de TSH aproximadamente cada
4 semanas durante la primera mitad del embarazo y al menos una vez entre
las semanas 26.ª y 32.ª de la gestación (35).
Después del parto, debe restaurarse la dosis de tiroxina a los valores precon-
cepcionales y debe medirse la concentración de la TSH aproximadamente
a las 6 semanas del nacimiento del niño. Más del 50 % de las mujeres con
tiroiditis de Hashimoto experimentan un incremento de sus necesidades con
respecto a los niveles preconcepcionales, probablemente debido a una exa-
cerbación de la disfunción autoinmune en el postparto (49).
4.3 Autoinmunidad tiroidea y gestación
Entre el 5 y el 15% de las mujeres en edad fértil presentan autoanticuerpos

contra la glándula tiroidea.
63
Se ha asociado la autoinmunidad tiroidea con un mayor riesgo de aborto es-
pontáneo (50-52), pero no se ha podido demostrar que exista una relación
causal, ni que el tratamiento con tiroxina en mujeres eutiroideas con anticuer-
pos positivos sea efectivo a la hora de reducir el número de abortos. Aunque
se han detectado bajos niveles de concentración de selenio en el pelo y en
los glóbulos rojos de las mujeres con abortos espontáneos recurrentes (53),
y algunos autores postulan que el tratamiento con selenio puede bajar la
concentración de anti-TPO en sujetos eutiroideos (54), no hay evidencia
científica suficiente para sustentar esta teoría.
Por todo ello no se recomienda el cribado de anticuerpos antitiroideos en el
primer trimestre de embarazo (35). Sin embargo, la positividad de los anti-
cuerpos antitiroideos en las mujeres eutiroideas, fundamentalmente anti-TPO,
se ha relacionado con una mayor probabilidad de desarrollar un hipotiroi-
dismo durante la gestación. Se ha comprobado que aproximadamente un
20 % de estas mujeres van a tener una concentración de TSH superior al
valor de referencia durante la gestación (55, 56). La presencia de autoin-
munidad tiroidea, puede alertar de la incapacidad de la tiroides de estas
mujeres para afrontar el estrés que supone el embarazo para dicha glándula
y por lo tanto indica la propensión al desarrollo de un hipotiroidismo. Esta
es la razón de que en la guía del año 2011 de la ATA (35) se recomiende
el seguimiento de las gestantes eutiroideas, pero con anticuerpos positivos,
midiendo la concentración de la TSH aproximadamente cada 4 semanas
durante la primera mitad del embarazo y al menos una vez entre las sema-
nas 26.ª y 32.ª de la gestación. En la misma línea, la Endocrine Society
(42) recomienda que en caso de conocer la positividad de los anticuerpos
antitiroideos en la mujer, se debe evaluar su función tiroidea preconcepcio-
nalmente y durante el primer y segundo trimestre del embarazo.
4.4 Hipertiroidismo
El hipertiroidismo en el embarazo es mucho menos frecuente que el hipotiro-

dismo, con una prevalencia entre el 0,1 y el 1% (43).
Tiene especial importancia para el diagnóstico correcto del hipertiroidismo
en la gestación el uso de los valores de referencia de TSH y T4 libre especí-
ficos para cada trimestre. Como ya se ha relatado, la concentración sérica
de la TSH cae durante el primer trimestre de la gestación normal, como una
respuesta fisiológica al efecto estimulador de la hCG, cuyo pico ocurre coin-
cidiendo con el nadir de la TSH, entre las semanas 7.ª y 11.ª del embarazo.
64
El uso de unos valores de referencia no ajustados a la edad gestacional
puede llevar al diagnóstico de falsos hipertiroidismos.
Ante la presencia de una concentración baja de TSH para la edad gesta-
cional debe medirse la concentración de la T4 libre, pues el diagnóstico del
hipertiroidismo franco se confirma cuando la concentración de esta hormona
está elevada.
La causa más frecuente de hipertiroidismo es la Enfermedad de Graves (39,
57), ya sea diagnosticada por primera vez durante el embarazo, o por una
recidiva de la enfermedad preexistente. La actividad de la enfermedad pue-
de fluctuar durante la gestación con una exacerbación en el primer trimestre
y con una mejoría gradual durante el segundo y el tercero. Con frecuencia
la enfermedad se agrava en el postparto. La tirotoxicosis no autoinmune es
mucho menos frecuente y entre sus causas figuran el bocio multinodular, el
adenoma tóxico y la tirotoxicosis facticia. La tiroiditis subaguda, dolorosa o
silente, es una causa rara de hipertiroidismo en la gestación.
El hipertiroidismo materno se ha asociado con riesgos obstétricos y fetales,
relacionados, tanto con la tirotoxicosis, como con el tratamiento médico de
la enfermedad. El exceso de hormonas tiroideas maternas se ha asociado
a abortos involuntarios, hipertensión gestacional, insuficiencia cardiaca con-
gestiva materna, parto prematuro, crecimiento intrauterino retardado, bajo
peso al nacimiento e incluso con hipotiroidismo central transitorio del recién
nacido (58). El sobretratamiento con fármacos antitiroideos puede producir
hipotiroidismo y bocio en el feto. Además todos los antitiroideos cruzan, en
mayor o menor medida, la barrera placentaria y la exposición al metimazol
se ha relacionado con la aparición de malformaciones. Cuando se usan
estos fármacos el objetivo del tratamiento es usar la mínima dosis necesaria
para mantener la concentración de T4 libre materna justo por encima del
valor límite alto de referencia para la edad gestacional. Esto hace que se
deba controlar exhaustivamente la función tiroidea materna, que debe ser
monitorizada con la medida de la TSH y T4 libre cada 2-4 semanas al ini-
cio del tratamiento y cada 4-6 semanas después de alcanzar los objetivos
terapéuticos (35).
Los anticuerpos anti-receptor de TSH (TSI) pasan la barrera placentaria y la
prevalencia de hipertiroidismo fetal o neonatal en los hijos de las mujeres
con enfermedad de Graves, activa o pasada, se encuentra entre el 1 y el
5%, y se asocia a una morbimortalidad aumentada en el caso de no ser
reconocida y tratada a tiempo (59). Este es el motivo por el que la guía de
la ATA recomienda cuantificar la concentración de anticuerpos anti-receptor
65
de TSH en toda gestante con historia presente o pasada de enfermedad
de Graves, en torno a las semanas 24.ª a 28.ª (35). Una concentración
superior a 3 veces el límite superior de referencia es una indicación para el
seguimiento estrecho del feto y del neonato. Algunos autores recomiendan
hacer una primera cuantificación de los anticuerpos durante el primer trimes-
tre, y si la concentración es elevada indican valorar la presencia de signos
de hipertiroidismo en el feto (frecuencia cardiaca aumentada, retraso de cre-
cimiento, bocio) y repetir la medida a las 22.ª-26.ª semanas de gestación,
teniendo en cuenta que el descenso en la concentración de anticuerpos
suele observarse hacia la semana 20.ª.
El hipertiroidismo gestacional se define como un hipertiroidismo transitorio,
limitado a la primera mitad de la gestación, y caracterizado por una concen-
tración de T4 libre elevada y una concentración baja o indetectable de TSH
y ausencia de marcadores séricos de autoinmunidad. Es más frecuente que
la enfermedad de Graves y normalmente se asocia a una concentración ele-
vada de hCG, como en la hiperémesis gravídica o en la gestación múltiple,
pero también se ha comunicado que una mutación del receptor de TSH, que
conduce a una hipersensibilidad a la hCG, puede producir hipertiroidismo
gestacional grave (60).
La hiperémesis gravídica se caracteriza por náuseas y vómitos graves en
la gestación temprana, que causan una pérdida de peso superior al 5%,
deshidratación y cetosis y ocurre entre el 0,5 al 10 por 1.000 de los em-
barazos. El agente etiológico de la estimulación tiroidea se considera que
es la hCG por sí misma y por esto también es frecuente la aparición de
hipertiroidismo en pacientes con una mola hidatiforme o un coriocarcino-
ma, que cursan con concentraciones muy elevadas de hCG. No obstante,
no se recomienda la evaluación de la función tiroidea de las gestantes con
hiperémesis gravídica, salvo que tengan datos clínicos de hipertiroidismo
(42).
Cuando se detecta un hipertiroidismo es de gran importancia el diag-
nóstico diferencial entre el hipertiroidismo gestacional y otras causas no
transitorias de tirotoxicosis. Además de la exploración y una cuidadosa
historia clínica (por ejemplo, la hiperémesis apoyaría el hipertiroidismo
gestacional y la oftalmopatía y el bocio la enfermedad de Graves), la
medida de la concentración de T3 libre y de anticuerpos anti-receptor de
TSH puede ayudar en gran medida. El hipertiroidismo gestacional no está
asociado con la presencia de anticuerpos anti receptor y frecuentemente
la concentración de T3 libre es normal, mientras que la enfermedad de
66
Graves suele asociarse con TSI positivos y una concentración elevada
de T3 (esta alteración de la concentración de T3 aislada también puede
caracterizar la tirotoxicosis por T3). El diagnóstico preciso es vital, debido
a que el tratamiento del hipertiroidismo gestacional es más conservador,
intentando no administrar fármacos antitiroideos, pues la recuperación de
la función tiroidea suele ocurrir, de forma espontánea, entre las semanas
de gestación 14.ª a 18.ª.
5 Evaluación de la disfunción tiroidea en el embarazo; cribado

selectivo vs universal
La utilidad del cribado de la disfunción tiroidea en la gestación, y si este

debe ser aplicado a todas las embarazadas o a una población de mayor
riesgo de padecer la enfermedad, ha sido durante los últimos años, y sigue
siendo actualmente, motivo de amplia controversia (61).
Para que el establecimiento de un programa de cribado esté justificado
idealmente deben cumplirse algunas premisas que se resumen en la Tabla
2 (62, 63).
Tabla 2. Premisas básicas que justifican el establecimiento del cribado de una
enfermedad
• La enfermedad tiene que suponer un problema de salud importante y debe

ser prevalente en individuos asintomáticos.
• Debe existir una prueba, fácilmente realizable y accesible, no agresiva y

bien aceptada por la población a cribar.
• La prueba debe ser fiable para la identificación de los individuos con esa
patología.
• Debe existir un tratamiento para la enfermedad y su administración precoz

debe demostrarse beneficiosa.
• El cribado y la intervención subsiguiente deben ser coste-efectivos.
La prevalencia de la disfunción tiroidea en la gestación se considera que es

suficientemente elevada para justificar el cribado y similar, o incluso mayor,
a la prevalencia de otras enfermedades en las que el cribado está comple-
tamente aceptado.
67
La medición de la TSH es relativamente barata, fácilmente accesible, la ex-
tracción de sangre poco molesta para la gestante y se puede hacer coincidir
con las pruebas serológicas del primer trimestre, de modo que no implique
añadir una extracción de sangre adicional al control analítico ya estableci-
do. Además, si se disponen de valores de referencia específicos para cada
trimestre de embarazo y el método de medida empleado, es una prueba
muy fiable para el diagnóstico.
La efectividad a la hora de tratar adecuadamente el problema de salud, una
vez ha sido identificado, es quizás el criterio más importante para justificar
un cribado. Si no se dispone de tratamiento para las fases iniciales de la
enfermedad que pueda cambiar el curso y el pronóstico de la misma, no
tiene sentido el establecimiento de dicho cribado.
Hay evidencia científica de que tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidis-
mo francos sin tratar son causa de complicaciones obstétricas y del desa-
rrollo fetal, que se pueden evitar con un tratamiento precoz adecuado. Las
consecuencias del hipotiroidismo subclínico y el beneficio de su tratamiento
precoz, no están tan bien definidas. Aunque la mayoría de los estudios
apuntan a la existencia de mayores complicaciones obstétricas en las ma-
dres con HSC no tratado, los resultados recientemente publicados del tan
esperado estudio CATS (41), no refrendan la relación de esta patología
con problemas en el desarrollo neurocognitivo verificada en estudios previos
(46). Una explicación para esto es que, como se expuso anteriormente,
los resultados del CATS podrían estar artefactados, porque las madres se
empezaron a tratar tarde, y los niños quizá se hayan evaluado a una edad
muy temprana para detectar algunos trastornos neurológicos evitables con el
tratamiento materno con tiroxina.
En cuanto a la hipotiroxinemia materna, pese a que los datos disponibles
parecen probar el efecto negativo de una concentración de T4 libre baja
(con concentración de tirotropina normal) durante el primer trimestre de ges-
tación, en el desarrollo intelectual de la descendencia, no hay estudios que
demuestren el beneficio de su tratamiento, por lo que actualmente las socie-
dades científicas no recomiendan el cribado universal con la medida de la
concentración de T4 libre en suero (35).
Otra condición indispensable para que el establecimiento de un cribado se
considere útil es que la detección precoz y el tratamiento de la enfermedad
deben representar una mejora sustancial en la salud de la población y un
balance económico favorable en las relaciones coste-beneficio y coste-efec-
tividad. Respecto a si el cribado de la disfunción tiroidea en el embarazo
68
es coste-efectivo existen pocos estudios y los que son favorables al cribado
universal (64) parten de la premisa, poco establecida científicamente, de
que el tratamiento del hipotirodismo subclínico durante la gestación mejora
el cociente intelectual de la descendencia. Hacen falta estudios prospectivos
controlados que evalúen si el diagnóstico y posterior tratamiento de la disfun-
ción tiroidea, como consecuencia del cribado, es coste-efectivo.
La ATA (35), considerando que hasta la fecha no existe una clara evidencia
de que el establecimiento del cribado universal produzca una disminución
global de los resultados adversos en la gestación, se decanta por recomen-
dar el cribado selectivo de la disfunción tiroidea en la gestación temprana,
en aquellas mujeres consideradas de alto riesgo de padecerla.
Más recientemente la Endocrine Society no consigue tomar una decisión
unánime para su guía (42), de forma que parte del comité apoya el cri-
bado universal de todas las gestantes, mientras que el resto de miembros
del comité se muestra partidario de la búsqueda activa y el cribado de las
mujeres con alto riesgo de disfunción. En ambas situaciones consideran que
la semana 9.ª de la gestación, o en su defecto la primera visita al médico,
es el momento idóneo para la extracción de sangre para la medida de la
concentración de TSH.
Las mujeres deben ser identificadas como de alto riesgo de padecer una dis-
función tiroidea durante el embarazo en función de sus antecedentes perso-
nales y familiares, la exploración física o sus datos analíticos previos. La ATA
y la ES consideran como de alto riesgo a toda mujer que cumpla alguno de
los requisitos expuestos en la Tabla 3 (35). A la vista de la prolija relación
de criterios que figuran en la tabla, y sobre todo dada la actual tendencia al
retraso en la edad de procrear de las mujeres de nuestra sociedad, no sería
de extrañar que no queden excluidas del cribado selectivo muchas mujeres.
También hay que considerar que la clasificación de la mujer según el grupo
de riesgo requiere ciertas habilidades, como la detección de la presencia
del bocio, y cierto tiempo y dedicación para realizar una detallada historia
clínica.
Tabla 3. Criterios propuestos en las últimas guías de la ATA (35) y de la

ES (42) (no contempla los 2 últimos) para considerar subsidiaria de cribado
selectivo a una gestante. Será clasificada como de alto riesgo de padecer una
disfunción tiroidea durante la gestación toda mujer que cumpla alguno de estos
requisitos
69
• Historia previa de disfunción tiroidea, incluyendo la presencia de anticuer-
pos anti-TPO, o de cirugía tiroidea.
• Edad superior a los 30 años.
• Síntomas de disfunción tiroidea o presencia de bocio.
• Diabetes tipo 1 o cualquier otra enfermedad autoinmune.
• Historia de aborto espontáneo o parto prematuro.
• Historia de irradiación de cuello o cabeza.
• Historia familiar de disfunción tiroidea.
• Infertilidad.
• Residir en un área de insuficiencia de yodo moderada o grave.
• Obesidad mórbida (IMC ≥ 40 Kg/m2).
• Uso de amiodarona, litio o administración reciente (en las 6 semanas ante-

riores) de contrate radiológico yodado.
La polémica continua, en una interesante entrevista a cuatro líderes de opi-
nión a nivel mundial sobre la disfunción tiroidea en la gestación publicada
recientemente (65). Tres de ellos (J. Haddow, R. Negro y J. H. Lazarous) se
posicionan claramente a favor del cribado universal con TSH, basándose
en que el cribado selectivo deja un elevado y nada desdeñable número de
gestantes con disfunción tiroidea sin diagnosticar y ellos se inclinan a pensar
que el tratamiento del hipotiroidismo, aunque sea subclínico, redunda en
unos mejores resultados de la salud materno-fetal. Sólo la Dra. Kilpatrick
(representando la opinión de los obstetras norteamericanos) se opone al cri-
bado universal y defiende el cribado selectivo de las mujeres con alto riesgo
de disfunción tiroidea, por tener más probabilidad de ser diagnosticadas y
tratadas de un hipotiroidismo franco, y al no considerar indicado el trata-
miento del hipotiroidismo subclínico, al menos si no va acompañado de una
concentración de anti-TPO en la circulación por encima del punto de corte.
La Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición y la Sociedad Española
(SEEN) de Ginecología y Obstetricia (SEGO) publicaron, en septiembre de
2012 un documento de consenso donde justifican el cribado universal (66).
Fundamentalmente se apoyan en que el cribado selectivo deja un número sig-
nificativo de mujeres con hipotiroidismo franco sin diagnosticar y en este grupo
70
de pacientes la efectividad y el beneficio del tratamiento no es discutible. Por
tanto, concluyen que el cribado universal de la disfunción tiroidea en la pobla-
ción gestante está justificado para detectar e iniciar un tratamiento precoz del
hipotiroidismo clínico (antes de la semana 10.ª de embarazo).
El cribado, selectivo o universal, debe hacerse durante el primer trimestre,
idealmente antes de la semana 10.ª de gestación. En cuanto a las pruebas
que se deben utilizar, la concentración de TSH es la prueba de primera
línea, pues es el marcador más sensible de la disfunción tiroidea, siempre
que dispongamos de los valores de referencia adecuados y específicos para
cada trimestre de embarazo, para el método, e idealmente, para la pobla-
ción a cribar. El valor de la concentración de tirotropina usado para definir
la presencia de disfunción tiroidea, sobre todo para definir el hipotiroidismo,
no está exento de polémica. La ATA en su guía del año 2011 propone, en
el caso de no disponer de los valores de referencia adecuados y específicos
para cada trimestre de la gestación y para el método empleado, usar como
límite alto de referencia de la TSH el valor de 2,5 mUI/L para el primer
trimestre y 3,0 mUI/L para el segundo y tercero.
Los trabajos publicados hasta el momento, tanto en la población española
(Tabla 1), como de otras nacionalidades, aunque no son muy numerosos
ni están exentos de limitaciones, fundamentalmente en cuanto a los criterios
de inclusión de la población usada como referencia (edad gestacional en
el momento de la extracción, ausencia de la medida de anticuerpos o de
yodurias), indican que los valores son método y población dependientes y
que los puntos de corte propuestos por la ATA pueden ser excesivamente
bajos. El uso indiscriminado de puntos de corte tan bajos puede redundar
en un sobretratamiento de las gestantes (67) por lo que el laboratorio debe
ser cuidadoso a la hora de elegir los valores de referencia más adecuados.
En el momento actual, salvo en las circunstancias especiales como la ad-
ministración de corticoides o la sospecha de una alteración en la función
hipotálamo o hipofisaria, no se recomienda la medida de la concentración
de T4 libre en primera línea. La razón fundamental es que no existen estudios
que demuestren el beneficio del tratamiento de la hipotiroxinemia aislada.
Las dificultades inherentes a la medida de la T4 libre durante el embarazo
y la poca disponibilidad de los valores de referencia adecuados durante
este período hacen difícil, e incluso en ocasiones poco fiable, el diagnóstico
de esta disfunción. La evolución actual del conocimiento de los métodos de
medida y la obtención de los valores de referencia adecuados, mejorará
pronto esta situación.
71
La medida de la concentración de la T4 libre es imprescindible en cambio
como test reflejo, en función de la concentración de TSH obtenida (Figura
5). Cuando la concentración de la TSH está por encima del valor de referen-
cia, debe medirse la concentración de T4 libre y la de anticuerpos anti-tiroi-
deos. Para los anticuerpos puede seguirse un algoritmo secuencial, midiendo
primero la concentración de anti-TPO, y si estos resultan negativos midiendo
la concentración de anti-tiroglobulina. El objetivo es clasificar el hipotiroidismo
en clínico o subclínico y la positividad de los anticuerpos antitiroideos puede
ayudar a la decisión de tratar el HSC. Si la concentración de tirotropina se
encuentra por debajo del intervalo de referencia, debe medirse la concentra-
ción de T4 libre, T3 libre y anticuerpos anti-receptor de TSH, para clasificar el
hipertiroidismo en clínico o subclínico y ayudar al diagnóstico diferencial entre
hipertiroidismo gestacional y la tirotoxicosis no transitoria.
El laboratorio clínico tiene una tremenda responsabilidad en el éxito del cribado
de la disfunción tiroidea durante la gestación. Debe aportar los métodos de
análisis y los rangos de referencia adecuados, que hagan posible un diagnós-
tico fiable de esta patología en un periodo tan trascendental para la vida de la
mujer y su descendencia. Esto evitará tanto las consecuencias de una alteración
tiroidea no tratada, como la iatrogenia producida por el sobretratamiento.
Figura 5. Posible algoritmo diagnóstico para el cribado de la disfunción tiroidea
en la gestación. Para definir la concentración de las hormonas como normal, eleva-
da o baja se deben usar los valores de referencia para la población y los métodos
empleados, específicos para cada trimestre de gestación.
72
TSH: tirotropina. T4L: tiroxina libre. T3L: triyodotironina libre. TSI: Anticuerpos frente al recep-
tor de TSH. HSC: hiportiroidismo subclínico. HC: hipotiroidismo clínico. Enf GB: Enfermedad
de Graves Basedow.
El hipertiroidismo gestacional es transitorio de modo que la concentración de hormonas tiroi-

deas suele descender en pocas semanas.
1
La positividad de los anticuerpos apoya el tratamiento en el caso de hipotiroidismo subclí-
nico.
La ATA define HC con TSH >10 mUI/L, independientemente de la concentración de T4L.

2
El hipertiroidismo gestacional es transitorio de modo que la concentración de hormonas tiroi-

deas suele descender en pocas semanas.
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Capítulo 3
METABOLISMO FOSFOCÁLCICO EN EL EMBARAZO
Rocío Alfayate
Montserrat Mauri
1 Introducción
El embarazo y la lactancia se asocian con cambios profundos en la fisiolo-

gía del calcio. Esto da lugar a que la interpretación de las pruebas bioquími-
cas sea difícil en esta etapa. Durante el embarazo, las enfermedades óseas
y del metabolismo del calcio no son frecuentes, pero cuando se producen
pueden ser severas. Además, estas enfermedades se complican por la ne- 79
cesidad de la consideración dual: salud materna y salud fetal. Los trastornos
relacionados con el metabolismo del calcio están mucho menos estudiados
que los que se producen fuera del embarazo lo que origina una reducción
de las pruebas disponibles para su correcto diagnóstico. En este capítulo se
revisarán los cambios en la fisiología del calcio que se producen en el em-
barazo y la lactancia, y se describirán los trastornos del calcio y la fisiología
paratiroidea que pueden ocurrir.
2 Homeostasis del calcio en el embarazo
En ausencia de embarazo, la homeostasis del calcio se mantiene por la

compleja regulación entre la hormona paratiroidea o parathormona (PTH)
y la vitamina D. Sin embargo, durante el embarazo y la lactancia se ne-
cesitan varias adaptaciones fisiológicas para suministrar el calcio reque-
rido, ya que aumentan sus necesidades de calcio. Durante la gestación,
el aumento de la absorción intestinal del calcio se regula positivamente
mediante una mayor producción de calcitriol (1,25(OH)2D) y en la lactan-
cia el mecanismo de compensación principal es la resorción ósea debido
a la mayor generación del péptido relacionado con la PTH (PTHrP) por la
mama.
2.1 Adaptaciones durante el embarazo
En la gestación, el feto es totalmente dependiente de la madre para adquirir

los minerales como el calcio, fósforo y magnesio, que se transportan activa-
mente en contra del gradiente de concentración a través de la placenta a
la circulación fetal. En las últimas semanas las concentraciones plasmáticas
de calcio y magnesio en el feto son incluso mayores que las de la madre.
A lo largo de todo el periodo de la gestación se requieren aproximadamente
de 30 a 35 g de calcio de la madre destinados al desarrollo del esquele-
to fetal, de los cuales el 80% es transferido al feto a través de la placenta
durante el último trimestre de la gestación. Debido a que el esqueleto fetal
se mineraliza rápidamente después de la segunda mitad del embarazo y
alcanza su tasa máxima durante el tercer trimestre, la necesidad de calcio
se eleva de 50 mg/día en la semana 20.ª a 330 mg/día en la semana
35.ª de la gestación. Este requerimiento elevado de calcio hace necesario
una serie de adaptaciones en la madre destinadas a cumplir la demanda
80
adicional de este mineral por parte del esqueleto fetal.
Durante la gestación, uno de los mecanismos más importantes para suplir
la necesidad de calcio adicional es el incremento temprano en la tasa de
absorción intestinal de este mineral, que se duplica durante el embarazo
mediante el incremento del calcitriol, la prolactina, el lactógeno placentario
y posiblemente otros factores (1).
La mayoría de los laboratorios no tienen intervalos de referencia específicos
para la gestación, con respecto a los iones y hormonas relacionados con el me-
tabolismo del calcio. En la Figura 1 se indican los cambios longitudinales de
calcio, fósforo y hormonas calciotropas durante el embarazo y la lactancia (1).
2.1.1 Calcio y otros iones minerales
La concentración del ion calcio se reduce durante el embarazo debido a la

disminución de la albúmina sérica por la expansión del volumen intravascu-
lar y la hemodilución, pero no tiene importancia fisiológica. La concentra-
ción corregida de calcio y los valores de calcio iónico permanecen normales
durante la gestación.
Las concentraciones de fósforo y magnesio se mantienen normales (2).
Figura 1. Cambios longitudinales del calcio, fosfato y hormonas calciotropas
durante el embarazo y la lactancia. Los rangos de referencia se indican por las
áreas sombreadas.
81
Adaptada de Kovacs CS. Calcium and bone metabolism disorders during pregnancy and
lactation. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011; 40(4):795-826
2.1.2 Parathormona
La concentración de PTH, medida por ensayos inmunométricos de segunda

generación, disminuyen a un valor normal bajo durante el primer trimestre,
aproximadamente del 10% a 30% de la media del valor normal en la
mujer no gestante, lo que puede representar una supresión modesta de
la glándula paratiroidea al inicio del embarazo. Posteriormente se van
incrementando, hasta llegar al nivel promedio normal al final de la ges-
tación. En algunos grupos de mujeres, con una ingesta pobre de calcio,
se ha encontrado que esta elevación de PTH al final del embarazo puede
superar los niveles normales, como un mecanismo para evitar la pérdida
renal de calcio (3).
2.1.3 Calcidiol
Las concentraciones de calcidiol (25 (OH) vitamina D) no cambian significa-

tivamente durante el embarazo.
2.1.4 Calcitriol
82
La concentración de calcitriol (1,25(OH)2D) se incrementa hasta el doble del
límite superior observado durante el primer trimestre y se mantiene este incre-
mento hasta el término del embarazo. Esta elevación es independiente de la
PTH y es debido principalmente al aumento de la actividad 1-a-hidroxilasa
en los riñones maternos. Las altas concentraciones de estrógenos, prolacti-
na, lactógeno placentario humano y PTHrP podrían también aumentar la
actividad de la enzima. La placenta y los riñones fetales también pueden ser
fuentes adicionales.
2.1.5 Calcitonina
Los niveles circulantes de calcitonina son elevados durante el embarazo.

Las fuentes más probables son las células C tiroideas hipertrofiadas y posi-
blemente la mama y la placenta. Aunque se postula que estos niveles altos
de calcitonina protegen al esqueleto frente a una resorción excesiva en el
embarazo, los datos disponibles en animales no han demostrado de manera
convincente ningún efecto significativo de la calcitonina en el metabolismo
del calcio en el embarazo (4).
2.1.6 PTHrP
La PTHrP es una prohormona que se fragmenta en varios péptidos, el N-termi-

nal, la molécula media y el C- terminal con diferentes actividades biológicas y
especificidades. Su concentración es indetectable en el adulto. En el embara-
zo, sus niveles empiezan a elevarse en la segunda mitad del primer trimestre,
producidos por la placenta en las primeras etapas del embarazo y en las fases
avanzadas por las glándulas paratiroides fetales. Según los modelos animales
se postulan varias funciones, como la transferencia del calcio fetal y la estimu-
lación de la 1-a-hidroxilasa en el riñón materno. Adicionalmente, el extremo
final carboxilo llamado «osteostatin» podría suprimir la actividad osteoclástica
y tendría un posible papel protector óseo durante el embarazo en la madre
(4,5). La PTHrP tiene además importantes funciones en la regulación del desa-
rrollo del hueso endocondral y en del esqueleto fetal (6).
2.1.7 Otras hormonas
Durante el embarazo se incrementan otras hormonas como los estrógenos,

la progesterona, la prolactina, el lactógeno placentario humano y el factor
83
de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) que afectan a la homeostasis mineral
ósea. Los efectos que estas hormonas pueden tener sobre la madre y el feto
no se han estudiado.
2.1.8 Marcadores óseos
En los dos primeros trimestres del embarazo se reducen los marcadores de

formación, como la fosfatasa alcalina ósea y la osteocalcina, a pesar de la
corrección por la hemodilución. Aparentemente el embarazo está asociado
con un incremento de la resorción ósea a pesar de los altos niveles de es-
tradiol.
La prolactina podría ejercer un efecto directo sobre las células osteoblásticas.
2.1.9 Absorción intestinal y excreción renal de calcio durante la

gestación
El incremento de la absorción intestinal de calcio parece ser el principal

mecanismo para compensar el elevado requerimiento durante la gestación
y está relacionado con el aumento del 1,25(OH)2D, con el consecuente
incremento de la calbindina y otras proteínas, que favorecen el transporte
de calcio a nivel intestinal. Se calcula que la fracción de calcio absorbido
se incrementa en un 50 a 56% en el segundo trimestre y en un 54% a 62%
en el tercer trimestre (7).
La excreción renal de calcio se encuentra incrementada, probablemente,
como resultado del aumento en la tasa de filtración glomerular, así como del
incremento en la absorción intestinal. Después del parto, la absorción de
calcio y la excreción urinaria retornan a los valores previos a la gestación.
2.2 Adaptaciones durante la lactancia
Las mujeres suelen perder 210 mg de calcio al día, a través de la leche

materna, y más si se amamanta a mellizos. La principal adaptación para
proporcionar calcio parece ser la resorción ósea, estimulada tanto por la
PTHrP producida por la glándula mamaría como por los niveles bajos de
estradiol. La absorción intestinal de calcio regresa a los niveles anteriores al
embarazo después del parto.
2.2.1 Calcio y otros minerales

84
Las concentraciones de calcio iónico y de calcio plasmático corregido por
albúmina están ligeramente más elevadas que antes del embarazo pero
permanecen en el rango de referencia.
El fosfato plasmático se incrementa y excede el rango de referencia en algunas
mujeres. Esta hiperfosfatemia leve está probablemente causada por el aumen-
to de la resorción ósea y de la reabsorción activa de fósforo en los riñones.
2.2.2 PTH
La concentración es baja durante los primeros meses de lactancia exclusiva

y es indetectable en muchas mujeres. En el destete vuelve al rango de refe-
rencia o es ligeramente superior.
2.2.3 PTHrP
Aumenta notablemente en las mujeres en el periodo de lactancia, tanto en

el plasma como en la leche, alcanzando una concentración plasmática
10.000 veces superior a la observada en mujeres no gestantes.
La PTHrP desempeña un papel central durante la lactancia por la estimula-
ción de la resorción del calcio del esqueleto materno, reabsorción tubular
renal del calcio e indirectamente la supresión de la PTH. Su principal fuente
es el tejido mamario y su liberación al torrente sanguíneo es estimulada por
la succión, la prolactina y el receptor del calcio. Entra en el torrente sanguí-
neo y junto con los bajos niveles de estrógenos estimula la resorción ósea,
liberándose calcio y fósforo, que llega a los conductos mamarios y bombea
activamente la leche materna.
La PTHrP también pasa a la leche materna pero se desconoce el papel que
desempeña en el metabolismo del calcio de neonato (1).
2.2.4 Calcitonina
Los niveles aumentan en las seis primeras semanas de la lactancia. La cal-

citonina podría proteger el esqueleto materno contra la resorción excesiva
durante la lactancia. Existe una producción extratiroidea de calcitonina en
la hipófisis y en el tejido mamario en los lactantes, por lo que las mujeres
tiroidectomizadas no son deficientes en esta hormona
85
2.2.5 Estradiol
La concentración de estradiol durante la lactancia está muy baja, en el ran-

go postmenopáusico menor de 150 pmol/L. La pérdida ósea en la lactan-
cia parece estar regulada en parte por la hipoestrogenemia, con pérdidas
entre 5-10% durante 2 a 6 meses.
La PTHrP actúa sinérgicamente con las concentraciones bajas del estra-
diol para aumentar la resorción ósea y estimular la reabsorción renal de
calcio.
2.2.6 Marcadores óseos
Las mujeres pierden del 3 al 10 % de la masa ósea trabecular y cantidades

más pequeñas en las zonas corticales durante los 2 a 6 meses de la lac-
tancia (8). Esta resorción ósea no se suprime por el aumento de la ingesta
dietética de calcio y la magnitud de la disminución de la densidad mineral
ósea (DMO) se correlaciona con la producción de la leche materna. Los
marcadores de resorción están muy aumentados durante la lactancia y los
marcadores de formación ósea también se incrementan.
Después del destete la densidad ósea se encuentra totalmente restaurada en
los siguientes 6 a 12 meses (1,8). El mecanismo para esta recuperación es
incierto y en gran parte está por estudiar. El agotamiento mineral óseo in-
ducido en la lactancia no es clínicamente importante a largo plazo, porque
la mayoría de los estudios epidemiológicos de mujeres premenopáusicas y
postmenopáusicas no han encontrado ningún efecto adverso de la historia
de la lactancia sobre la masa ósea máxima, la densidad ósea o el riesgo
de fractura de cadera (9). Por lo tanto, en una mujer con buena salud, los
cambios óseos producidos en el embarazo y en la lactancia no tienen efecto
a largo plazo sobre la salud ósea.
3 Trastornos en el metabolismo óseo y mineral en el embarazo y

lactancia
El embarazo se caracteriza por un aumento de la absorción intestinal de

calcio, con concentraciones de calcio ionizado y calcio corregido por albú-
mina normales, calcitriol alto, PTH baja, PTHrP en aumento gradual e hiper-
calcuria. Durante la lactancia el calcio iónico esta ligeramente incrementa-
86
do, la PTHrP se incrementa aun mas, el calcitriol y la absorción intestinal de
calcio son normales y se produce la resorción ósea. Estos diferentes cambios
hormonales pueden conducir a presentaciones no clásicas de los trastornos
del metabolismo óseo y mineral.
3.1 Hiperparatiroidismo primario
El hiperparatiroidismo materno durante el embarazo es un trastorno muy

grave con una significativa morbilidad materno- fetal y con una incidencia
del 60% y 80% de complicaciones maternas y neonatales/fetales respecti-
vamente. Es raro y el diagnóstico puede ser confundido por la disminución
normal asociada al embarazo de la albúmina sérica y de la PTH. Si el calcio
iónico, o ión calcio plasmático corregido por albúmina, se incrementan con
una concentración de PTH detectable, esto indica un hiperparatiroidismo
primario (1).
El embarazo normal se asocia con muchos síntomas no específicos que
coinciden con los que se presentan en la hipercalcemia, tales como náu-
seas, hiperémesis, estreñimiento, fatiga, debilidad y síntomas mentales. La
superposición de síntomas puede retrasar el diagnóstico del hiperparatiroi-
dismo (10). Los riesgos para la madre incluyen nefrolitiasis, nefrocalcinosis,
pancreatitis y preeclampsia. La hipercalcuria absortiva del embarazo nor-
malmente predispone a la nefrocalcinosis y es probable que se agrave por
el hiperparatiroidismo primario. La pancreatitis puede ser una manifestación
inicial en el 15% de los casos de hiperparatiroidismo primario en el emba-
razo y en general se produce en el segundo o tercer trimestre del embarazo
(11). La hipercalcemia severa o crisis paratiroidea suele ocurrir en el tercer
trimestre y especialmente en el postparto (12,13).
Las complicaciones para el feto incluyen pérdida fetal, retraso del crecimien-
to e hipocalcemia postnatal. El neonato tiene un alto riesgo de hipocalcemia
y tetania en el periodo perinatal como resultado de la supresión de las glán-
dulas paratiroideas en el útero y la permanencia de dicha supresión durante
semanas después del nacimiento (14). Aunque el hipoparatiroidismo neo-
natal normalmente se resuelve en los 3 a 5 meses después del nacimiento,
algunos niños se quedan con un hipoparatiroidismo permanente.
Debido a los riesgos maternos y fetales, se recomienda la paratiroidectomía
en el hiperparatiroismo primario durante el embarazo. El tratamiento quirúrgi-
co está asociado con una reducción de 70% del riesgo de complicaciones
neonatales y muerte (15). El momento más adecuado para realizar la cirugía
87
es normalmente el segundo trimestre ya que en el primero se asocia con un
mayor riesgo de aborto involuntario y la cirugía en el tercer trimestre con un
mayor riesgo de parto prematuro. Es evidente que la decisión de realizar
una intervención quirúrgica en el embarazo es difícil sobre todo si no ha
habido complicaciones. El riesgo del hiperparatiroidismo primario de la ma-
dre y el riesgo del feto está directamente relacionado con la concentración
del ión calcio materno. Una mujer embarazada con una concentración de
calcio superior a 2,85 mmol/L (11,4 mg/dL) tiene un alto riesgo de compli-
caciones maternas y de pérdida fetal, por lo que se aconseja la cirugía (16).
En los casos leves, la hidratación por si sola mejora los niveles de ión calcio
y en los casos graves, cuando no se pueda realizar la cirugía, deben consi-
derarse terapias alternativas (17). Las mujeres tratadas de forma conservado-
ra durante el embarazo deben someterse a cirugía en el periodo postparto.
3.2 Hipercalcemia hipocalciurica familiar
Es un trastorno autosómico dominante caracterizado generalmente por

grados leves de hipercalcemia, concentración de PTH inapropiadamente
normal y excreción urinaria de calcio baja. Es causada por mutaciones
inactivadoras del receptor sensible al calcio que se expresa generalmente
en la glándula paratiroidea y en el riñón. En contraste con el hiperparatiroi-
dismo su clínica es generalmente asintomática y no presenta riesgo para la
madre durante el embarazo. Los resultados para el feto son mucho menos
predecibles ya que dependerá del genotipo de la descendencia. En un niño
no afectado, la hipercalcemia materna puede causar la inhibición de las
glándulas paratiroideas fetales, seguida de hipocalcemia neonatal y tetania.
Los niños con mutaciones inactivadoras homocigotas del receptor del calcio
pueden tener una hipercalcemia neonatal severa (18).
3.3 Hipoparatiroidismo
La mayoría de las pacientes conocen su hipoparatiroidismo antes del emba-

razo. Durante la gestación se debe mantener el calcio iónico o corregido
por la albúmina sérica en el rango de referencia considerando las adapta-
ciones fisiológicas que ocurren. La primera aproximación consiste en consi-
derar que debido a que los niveles de calcitriol normalmente son el doble en
el primer trimestre, las mujeres con hipoparatiroidismo deberán recibir inicial-
mente una dosis aumentada de calcitriol; a medida que el embarazo progre-
88
sa, la dosis de calcitriol debe ajustarse en función del nivel de calcio iónico.
La hipocalcemia severa debe evitarse, ya que aumenta el riesgo de parto
prematuro y del hiperparatiroidismo secundario fetal y neonatal y provoca
la desmineralización del esqueleto. A la inversa, el tratamiento excesivo con
calcitriol produce hipercalcemia materna, supresión de las paratiroides feta-
les y neonatales, y existe la preocupación adicional de la teratogenicidad
que se ha demostrado con el tratamiento con dosis de vitamina D altas (19).
Los requerimientos de calcitriol y calcio en los pacientes con hipoparatiroi-
dismo disminuyen con la lactancia, de tal manera que las mujeres presentan
hipercalcemia a menos que se reduzcan sustancialmente los suplementos. La
PTHrP producida en la mama estimula la producción endógena de calcitriol
que unido a la resorción ósea provocada por la disminución de estrógenos
da lugar a la normalización de la homeostasis del calcio durante la lactan-
cia en las mujeres con hipoparatiroidismo (20).
3.4 Pseudohipoparatiroidismo
La resistencia genética a la PTH o pseudohipoparatiroidismo produce hi-

pocalcemia, hiperfosfatemia y PTH elevada. Se han descrito casos en los
que este trastorno mejora en el embarazo, convirtiéndose en normocalcé-
micas y no necesitando tratamiento con análogos de vitamina D (21). No
se conoce el mecanismo por el cual mejora el pseudohipoparatiroismo en
el embarazo, pero pueden influir los efectos del estradiol y otras hormonas
sobre la 1-a-hidroxilasa, ya que en el pseudohipoparatiroidismo los niveles
de 1,25(OH)2D son similares a los de las mujeres embarazadas sin esta
patología (22).
El efecto de la lactancia sobre el metabolismo del calcio en el pseudohi-
poparatiroidismo no está bien documentado. Estos pacientes no presentan
resistencia esquelética a la PTH y las necesidades de calcio y vitamina D
disminuyen secundariamente a la reabsorción ósea debido a los efectos
combinados de la PTH, la PTHrP y los estrógenos (23).
3.5 Osteoporosis asociada al embarazo y la lactancia
La osteoporosis suele presentarse como una fractura durante la última etapa

del embarazo o en los primeros meses de la lactancia. Estas mujeres nunca
han tenido una medida de referencia de la densidad ósea, por lo que en la
mayoría de los casos no está claro si la fractura osteoporótica se produjo en
89
un esqueleto previamente normal o si la resorción ósea durante el embarazo
y la lactancia causaron un compromiso en la fuerza del hueso.
El embarazo es un estado de recambio óseo relativamente alto y por lo
tanto puede causar un mayor deterioro de la densidad ósea en mujeres
ya predispuestas, y en la lactancia se produce una mayor resorción ósea
debido al aumento del PTHrP mamario y a la disminución de los estró-
genos, por lo que se pueden producir fracturas osteoporóticas en estas
situaciones.
La manifestación clínica más frecuente suele ser el dolor de espalda es-
pecialmente en la zona lumbar y puede estar asociado con fracturas por
compresión vertebral. Por lo general se presenta en el último trimestre o en
el periodo puerperal del primer embarazo. En la mayoría de los casos de
osteoporosis en el embarazo o la lactancia no hay una causa evidente, pero
pueden existir otras causas secundarias de perdida ósea como la anorexia
nerviosa, el hiperparatiroidismo, la osteogénesis imperfecta y la terapia con
corticoides o heparina (24).
El ión calcio plasmático, el fosfato y las concentraciones de las hormonas
calciotrópicas por lo general son normales en los casos de osteoporosis en
el embarazo y la lactancia.
Se deben tratar las causas secundarias de la osteoporosis aunque en la
mayoría de las pacientes no se identifican. El tratamiento suele ser conserva-
dor. En las mujeres con osteoporosis asociada al embarazo y la lactancia,
después de la lactancia la masa ósea aumenta sustancialmente, disminuye el
dolor, además no se suele encontrar osteoporosis en embarazos posteriores
(25,26).
3.6 Deficiencia de vitamina D
La concentración de calcidiol materno no cambia significativamente duran-

te el embarazo incluso en las mujeres con valores extremadamente bajos.
La deficiencia grave de calcidiol se manifiesta con hipocalcemia, hipopa-
ratiroidismo, hipofosfatemia secundaria, osteomalacia, debilidad muscular
y miopatía. El embarazo en una mujer con deficiencia grave de calci-
diol puede conducir a un empeoramiento de la hipocalcemia y también
a importantes problemas obstétricos durante el parto. Si se reconoce la
deficiencia en el embarazo debe tratarse con calcio y vitamina D para
aumentar el calcidiol al menos a 50 nmol/L (20 ng/mL). Se han propuesto
dosis más altas de vitamina D para tener beneficios no esqueléticos tales
90
como la reducción de partos prematuros, preclampsia e infecciones vagi-
nales (27).
Durante el embarazo el calcidiol atraviesa fácilmente la placenta de tal
manera que en la sangre del cordón los niveles de calcidiol son entre el 80
y 100% de las concentraciones maternas. El calcitriol y la vitamina D no
atraviesan la placenta hacia el feto en cantidades apreciables. Por lo tanto,
el recién nacido es dependiente de la fuente materna de calcidiol para
asegurar un adecuado nivel en el nacimiento, pero como su vida media es
corta (2-3 semanas), las concentraciones de calcidiol en los recién nacidos
disminuyen rápidamente durante el periodo neonatal a menos que se provea
de una fuente exógena de vitamina D.
En la lactancia cambia el patrón y sólo cruza fácilmente la vitamina D y
no las formas hidrolizadas, sólo el 1% de calcidiol y ninguna molécula de
calcitriol. La pequeña cantidad de calcidiol materno que cruza a la leche
materna proporciona un suministro constante de actividad antirraquítica que
es resistente a las variaciones diarias de 25(OH)D. En contraste, de un 20 a
un 30% de la vitamina D circulante aparece en la leche materna, pero salvo
que la madre haya estado expuesta recientemente a la luz, la actividad
antirraquítica es baja (28).
Por lo tanto la vitamina D materna es un factor importante para determinar el
estado de dicha vitamina D en el lactante y su riesgo de desarrollar deficien-
cia y raquitismo nutricional infantil. Como resultado, los bebes alimentados
con leche materna de madres con deficiencia de vitamina D que están sin
suplementar y que reciben poca exposición al sol están en alto riesgo de
desarrollar deficiencia de vitamina D o raquitismo (29).
En varios estudios realizados en diferentes países han observado la asocia-
ción entre la baja concentración de calcidiol materno y el estado de defi-
ciencia en sus hijos alimentados con leche materna. Esta asociación refleja
probablemente una combinación de dos factores principales: primero, la
falta de suficiente vitamina D en la leche materna por insuficiencia de la
madre y en segundo lugar, la exposición del bebé a los factores ambientales
similares a los que inducen la insuficiencia de 25(OH)D en la madre (princi-
palmente la falta de exposición solar).
La deficiencia de vitamina D en el recién nacido y el niño se puede prevenir
con suplementos de vitamina D en todas las embarazadas de alto riesgo y
en los lactantes (30).
3.7 Déficit de calcio

91
La duplicación de la absorción de calcio intestinal en la embarazada im-
plica que para la mayoría de las mujeres no hay necesidad de una mayor
ingesta de calcio durante el embarazo.
Un bajo consumo de calcio se ha asociado con un mayor riesgo de pre-
clampsia. Los ensayos individuales y los metaanálisis han demostrado que
los suplementos de calcio reducen la preeclampsia, pero sólo cuando el
calcio en la dieta es bajo porque si es adecuado no parece tener ningún
efecto (31).
Durante la lactancia, el calcio de la leche deriva principalmente de la resor-
ción ósea y la baja ingesta de calcio no reduce el contenido de calcio de la
leche materna ni acentúa la pérdida ósea materna. La ingesta alta de calcio
no reduce la magnitud de la pérdida ósea que se produce en la lactancia,
ni aumenta el contenido del calcio en la leche (32).
En general los cambios fisiológicos en el metabolismo del calcio y del hueso
durante el embarazo y la lactancia aseguran el crecimiento óseo y fetal y la
producción de la leche materna en las mujeres con ingestas razonables de
calcio. Esta conclusión se refleja en el «2011 Reference Dietary Intakes» del
Institute of Medicine (EEUU), que aconseja que la ingesta de calcio durante
el embarazo y la lactancia no debe ser mayor que en las mujeres no emba-
razadas de la misma edad (33).
4 Resumen
Las adaptaciones maternas difieren en el embarazo y la lactancia para satis-

facer las demandas minerales del feto para su crecimiento. En el embarazo
se duplica la absorción intestinal del calcio, se triplican los niveles de la
1,25(OH)2D y disminuye la PTH. En la lactancia aumenta la reabsorción
ósea y aumenta el PTHrP en la madre y en la leche. La pérdida de masa
ósea durante el embarazo y la lactancia es transitoria y se recupera total-
mente después del destete.
Es importante que el laboratorio conozca los valores de referencia para
los iones minerales y las hormonas calciotropas en estos periodos, para
diagnosticar de manera eficaz los trastornos del metabolismo fosfocálcico
durante estas etapas.
92
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Capítulo 4
DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LA DIABETES
GESTACIONAL
Concepción García Lacalle

Victoria Alcázar Lázaro
Carmen Hernando de Larramendi
1 Introducción
En el año 1999 la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió la

Diabetes Gestacional (DG) como una intolerancia a los hidratos de carbono
que da lugar a una hiperglucemia de severidad variable, de inicio o primer
reconocimiento durante el embarazo (1). 95
Esta entidad se asocia con una serie de efectos adversos tanto en la madre
como en el hijo durante la gestación, el parto y también a largo plazo.
La prevalencia de DG varía según las características de la población estu-
diada y los criterios diagnósticos utilizados que han ido variando a lo largo
de la historia. Inicialmente se basaban en la probabilidad de desarrollo fu-
turo de diabetes en la madre y actualmente, en la asociación con una serie
de efectos adversos perinatales.
El interés creciente sobre esta patología ha llevado a la realización de seis Inter-
national Workshop-Conferences on Gestational Diabetes Mellitus (IWC) durante
los últimos años, donde los paneles de expertos y grupos de trabajo han deba-
tido sobre diferentes aspectos relacionados con el cribado, el diagnóstico y el
tratamiento de la DG. Sin embargo, actualmente todavía no hay un consenso ni
unas recomendaciones universales en muchas de estas cuestiones (2).
2 Adaptaciones metabólicas durante la gestación
Desde el año 1952 se sabe que la hiperglucemia materna conlleva una

respuesta fetal exagerada de la insulina, la llamada hipótesis de Pedersen.
Durante el embarazo, la madre debe adaptar su metabolismo para man-
tener las demandas nutricionales del feto. Para ello se producen múltiples
adaptaciones metabólicas que están mediadas por una serie de hormonas
placentarias, por el incremento de los niveles de insulina y por los cambios
en la sensibilidad a la misma. Estos cambios afectan principalmente al meta-
bolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos para asegurar al feto un
aporte continuo de energía y nutrientes.
Las modificaciones metabólicas se hacen más patentes al final del embarazo
cuando se produce el máximo crecimiento fetal y por lo tanto un aumento
de la demanda de nutrientes por parte del feto. La respuesta materna a esta
necesidad da lugar a un cambio utilizando las grasas en vez de los hidratos
de carbono para cubrir sus propias necesidades, mediado por el aumento
en la resistencia a la insulina y el aumento de ciertas hormonas lipolíticas (3).
De este modo, la madre utiliza fuentes de energía alternativas a los hidratos
de carbono y reserva la glucosa, imprescindible para el desarrollo cerebral
fetal.
Durante el primer trimestre del embarazo, la prolactina y el lactógeno pla-
centario estimulan la hiperplasia de los islotes de las células b pancreáticas
y aumenta la secreción de la insulina.
96
A partir de la semana 20.ª y hacia el final del embarazo se establece un
estado de resistencia a la insulina, de manera que al término de la gestación
se estima que la actividad de la insulina se encuentra disminuida entre un
40 y 60%. Aunque los mecanismos que producen la resistencia a la insulina
no se conocen por completo, se sabe que en gran medida están mediados
por el efecto diabetógeno de las hormonas como el lactógeno placentario,
la prolactina, la progesterona, la hormona de crecimiento y la hormona
liberadora de cortisol.
Debido a estos cambios en la producción y sensibilidad a la insulina,
la homeostasis de la glucosa durante el embarazo muestra importantes
diferencias con respecto al estado de la mujer no gestante. Tras la inges-
ta, las embarazadas muestran hiperglucemia y una hiperinsulinemia más
prolongada, que es compatible con la resistencia periférica a la insulina
y sirve para asegurar un aporte postprandial sostenido de glucosa al feto.
Igualmente, existe un estado más pronunciado de hipoglucemia entre las
comidas y por la noche, debido al aumento en el depósito de la glucosa
en forma de glucógeno, al aumento de la utilización periférica de la glu-
cosa, a la disminución de la producción hepática y al consumo por parte
del feto.
La resistencia a la insulina y la hipoglucemia relativa también inducen un
aumento de la actividad lipolítica y el descenso de la actividad lipoproteí-
na lipasa del tejido adiposo, lo que permite a la madre utilizar las grasas
como fuente energética principal, preservar la mayoría de la glucosa y
de los aminoácidos disponibles para el feto y minimizar el catabolismo
proteico (4).
En la mayoría de los casos de DG existe una resistencia aumentada a la
insulina mediada principalmente por un mecanismo post-receptor (5).
La resistencia a la insulina en la DG tiene varios componentes.
• El primero es el pregestacional, en parte heredado y en parte adqui-

rido; la parte adquirida, al igual que ocurre en la diabetes mellitus
(DM) tipo 2 está determinada principalmente por la obesidad y me-
diada por los ácidos grasos libres.
• El segundo es el gestacional y ocurre en todas las mujeres durante
la segunda mitad del embarazo; está mediado principalmente por
las hormonas placentarias con efecto antiinsulínico y desaparece in-
mediatamente tras el parto. La resistencia a la insulina por sí sola no
suele ser suficiente como para producir un estado de diabetes, por
97
lo que las pacientes que desarrollan DG necesitan tener también una
secreción de insulina alterada. Numerosos estudios han demostrado
que las pacientes con DG presentan una alteración en la función de
las células b pancreáticas. Por lo tanto, la DG es el resultado de un
fallo en la capacidad de las células b pancreáticas para compensar
el aumento de la resistencia a la insulina que ocurre en la segunda
mitad de la gestación (6).
Este estado diabetógeno y el aumento de los requerimientos insulínicos son

los responsables de que, durante la gestación, puedan aparecer distintos
grados de intolerancia hidrocarbonada hasta entonces inadvertidos, o de
que en el segundo trimestre y tras una aparente mejoría, empeore el control
glucémico en las pacientes con diabetes ya conocida previamente.
Todas estas condiciones han determinado también que se modifiquen los
criterios diagnósticos y de control de la diabetes durante la gestación (7).
La DG se caracteriza por su heterogeneidad.
• Heterogeneidad genotípica relacionada con su asociación a de-

terminados marcadores genéticos y heterogeneidad patogénica ya
que puede presentarse como una DM tipo 1 con marcadores de
autoinmunidad que se pone de manifiesto durante la gestación, o
como una DM tipo 2 con disminución de la secreción de insulina e
insulinorresistencia.
• Heterogeneidad fenotípica ya que puede asociarse o no a la obe-
sidad y manifestarse de forma variable como una intolerancia de
hidratos de carbono, como una hiperglucemia basal asintomática o
como una hiperglucemia sintomática con cetosis.
3 Prevalencia de Diabetes Gestacional
La prevalencia de la DG se relaciona con la de la DM tipo 1 y 2 (8) de la

población estudiada.
Durante los últimos años se ha producido un aumento de la prevalencia de la
DG secundario a un aumento en la edad media de las gestantes, así como
de su peso. La prevalencia de la DG varía entre un 1 y un 14% en función
de la localización geográfica, del grupo étnico, de las pruebas empleadas
para su diagnóstico y de los criterios utilizados para el mismo (9,10).
98
De todos los factores implicados en la prevalencia de la DG, el grupo étni-
co, la edad materna y la obesidad son factores incuestionables (11).
La falta de consenso internacional en los programas de cribado y en los cri-
terios diagnósticos hace difícil comparar las prevalencias entre las diferentes
poblaciones.
La prevalencia actual de DG en Estados Unidos se estima entre un 2,5 y un
10,6% en función del origen étnico. En el Norte de Europa (Reino Unido,
Países Bajos, Suecia y Dinamarca) las tasas de prevalencia de DG oscilan
entre el 0,6 y el 3,6%.
En España el estudio de prevalencia más destacado por el número de
pacientes participantes es un estudio prospectivo y multicéntrico que in-
cluyó los datos de 16 hospitales del Servicio Nacional de Salud desde
los años 2002 a 2005, con 9.270 gestantes principalmente españolas,
aunque también incluyó algunas de raza africana, asiática y caribeña.
Los resultados confirmaron la prevalencia alta de DG en España (8,8%) y
determinaron que aumentaría aún más (hasta un 11,6%) si se aplicaban
los criterios diagnósticos propuestos por Carpenter y Coustan. Esta eleva-
da prevalencia es concordante con lo descrito en los estudios previos que
establecen una prevalencia más alta en las mujeres de origen mediterrá-
neo que en las de origen nórdico (12). Nuestro grupo ha confirmado un
aumento de la prevalencia de DG (que llega a ser del 13,4 %) y de las
complicaciones asociadas a la misma (principalmente macrosomía fetal
e ingresos en neonatología) cuando consideramos como diagnóstica una
glucemia basal mayor o igual a 92 mg/dL en el primer trimestre de la
gestación (13, 14).
Con la aplicación de los criterios del estudio Hyperglycemia and Adverse
Pregnancy Outcomes (HAPO) en España, la nueva prevalencia esperada
para la DG aumentaría aún más que con los criterios de Carpenter y Cous-
tan, por lo que probablemente sea necesario realizar un estudio español que
reproduzca la metodología del estudio HAPO, para aclarar si las cifras de
la glucemia asociadas a una morbilidad 1,75 veces superior a la media en
España, se corresponden a las propuestas con este estudio.
4 Cribado y diagnóstico de Diabetes Gestacional
El cribado y el diagnóstico de la DG ha sido un tema muy controvertido en

los últimos años (15,16), tanto por el posible beneficio del diagnóstico y el
99
tratamiento como por los diferentes criterios diagnósticos utilizados.
Para establecer el diagnóstico de la DG existen dos tendencias. Algunos
investigadores y en base a estudios observacionales grandes realizados en
seres humanos o extrapolando de los datos obtenidos de animales, piensan
que es necesario realizar un cribado de DG en todas las mujeres gestantes
y tratarlas en el caso de llegar a un diagnóstico de DG. Sin embargo, otros
autores (17) opinan que no hay que tomar medidas extraordinarias hasta
que no se tenga una evidencia de los riesgos y los beneficios de estas ac-
tuaciones.
Los beneficios del diagnóstico y tratamiento precoz de la DG se conocen
desde el año 1999 cuando Bevier y cols. demostraron una disminución de
las macrosomías, al tratar a las pacientes gestantes con un test de O’Sullivan
positivo pero con los resultados de la glucemia normales tras una curva de
Sobrecarga Oral (SOG) con 100 g de glucosa (18) sugiriendo que la hi-
perglucemia materna menor que la que diagnostica una diabetes manifiesta
con la SOG con 100 g, se asocia con un riesgo aumentado de eventos
adversos maternos y fetales.
En el año 2005 Crowther y cols. publicaron los resultados de la Australian
Carbohydrate Intolerante Study in Pregnant Women (ACHOIS) (19). En este
estudio randomizado se pone de manifiesto que el tratamiento específico de
las mujeres gestantes con una glucemia a las dos horas de la SOG con 75 g
entre 140 y 198 mg/dL (intolerancia a la glucosa según los criterios clásicos
fuera de la gestación) se asocia a una disminución de la muerte perinatal, la
distocia del hombro y las fracturas óseas.
Así mismo, en el año 2009 Landon y cols. también encuentran una reduc-
ción significativa de las complicaciones, fundamentalmente macrosomías, en
el grupo de las mujeres con diabetes leve en tratamiento (20) datos corrobo-
rados por otros autores posteriormente (21).
4.1 ¿Por qué es importante el cribado y el diagnóstico de la DG?
La presencia de una DG conduce a una serie de complicaciones que afec-

tan a la madre y al hijo, tanto durante la propia gestación y el parto como
posteriormente a largo plazo (22,23).
El riesgo de estos eventos aumenta de forma continua a medida que se in-
crementa la concentración de glucosa plasmática.
4.1.1 Efectos fetales durante la gestación

100
Cuando la madre presenta una hiperglucemia durante el periodo de la or-
ganogénesis, porque hay una diabetes pregestacional, aumenta el riesgo de
abortos y anomalías congénitas (24).
Durante el primer trimestre de la gestación, las alteraciones vasculares de la
placenta que se producen en la mujer diabética hacen que la frecuencia de
los abortos de repetición ascienda hasta el 6-29% de los casos. Además, es
más frecuente la teratogénesis y la aparición de las malformaciones congé-
nitas, posiblemente debido a la presencia de radicales libres secundarios a
una hiperglucemia mantenida en el tiempo.
El tipo de malformación producida dependerá del momento en que se inicie
la hiperglucemia durante el primer trimestre, siendo las más frecuentes las
cardíacas, las del sistema nervioso central y las esqueléticas, aunque la más
característica es la regresión caudal.
La macrosomía fetal es la complicación más frecuente asociada a la DG
(25).
Las características de la macrosomía fetal incluyen un peso superior al per-
centil 90 para la edad gestacional, una circunferencia abdominal con un
percentil superior al 75 desde la semana 29.ª a la 33.ª de la gestación.
La circunferencia abdominal refleja el tamaño del hígado y la cantidad
de tejido graso abdominal, estructuras muy sensibles a la acción de la
insulina.
Desde el punto de vista obstétrico, el mayor problema de la macrosomía
radica en el aumento de la frecuencia de las cesáreas o partos vaginales
instrumentalizados (20) y de complicaciones obstétricas fetales como la dis-
tocia de hombro, las lesiones del plexo braquial, la fractura de la clavícula,
la asfixia perinatal e incluso la muerte intrauterina fetal.
En un estudio reciente se aconseja inducir el parto en la semana 38.ª de la
gestación para evitar dichas morbilidades (26).
En la DG se han descrito una serie de factores predictivos de la macroso-
mía como son la edad materna, la etnia, la paridad, la historia previa de
alteraciones del metabolismo hidrocarbonado o de macrosomía fetal, el
peso materno al nacimiento y previo a la gestación, la talla materna, la
ganancia ponderal durante el embarazo, los niveles de triglicéridos y el
sexo fetal.
La hiperinsulinemia fetal es la causa de la mayoría de las alteraciones meta-
bólicas del neonato (27). Durante la vida intrauterina se produce la acumu-
lación de glucógeno en el hígado aumentando la actividad de las enzimas
101
hepáticas implicadas en la síntesis de los lípidos y la acumulación de grasa
en el tejido adiposo. El aumento del metabolismo fetal incrementa el con-
sumo del oxígeno y favorece la hipoxemia. La hipoxia crónica fetal tiene
una serie de consecuencias a corto y medio plazo, como es el aumento en
la síntesis de la eritropoyetina que provoca la poliglobulia detectable en el
recién nacido hasta en el 30 % de los casos. La destrucción de los glóbulos
rojos que se encuentran en exceso aumenta el riesgo de hiperbilirrubinemia.
También puede haber problemas en la maduración pulmonar fetal por las
alteraciones en la producción de surfactante, lo que aumenta el riesgo del
distrés respiratorio en el neonato.
De forma directa, el hiperinsulinismo fetal produce una hipoglucemia en las
primeras horas de vida del recién nacido, tras interrumpirse el suministro de
la glucosa desde la madre.
Se han descrito casos de hipocalcemia neonatal en relación con la concen-
tración baja de la hormona paratiroidea al nacimiento, secundaria al efecto
supresor que ejercen los niveles elevados de calcio plasmático.
La alteración de la perfusión feto-placentaria que puede producirse en la DG
es la responsable del crecimiento intrauterino retardado que se observa en
el 3-7% de los fetos.
4.1.2 Efectos maternos durante la gestación
La diabetes es la patología materna que se asocia con más frecuencia al

polihidramnios, posiblemente debido a un incremento de la diuresis fetal.
Se ha demostrado que las pacientes con una intolerancia leve a la glucosa
o con una DG leve presentan un riesgo ligeramente incrementado de pre-
sentar las alteraciones hipertensivas durante el embarazo (28). En el estudio
HAPO, el riesgo de desarrollar preeclampsia en las mujeres con elevación
del péptido C en ayunas (marcador de secreción de insulina fetal) fue 1,28
veces mayor que en aquellas con valores del mismo dentro del intervalo de
referencia. Dicho riesgo está influido por la duración de la enfermedad y por
el grado de control glucémico.
La hipertensión inducida por el embarazo podría estar favorecida por la
asociación de otros factores de riesgo como la edad y la obesidad materna.
En un estudio reciente se ha podido comprobar también en las gestaciones
gemelares una asociación entre la DG y la hipertensión o la preeclampsia
(29).
En la DG, el tejido adiposo secreta poca adiponectina (sensibilizador a la
insulina y antiinflamatorio) y mucho factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e
102
interleuquina 6 (IL6), lo que contribuye al estado proinflamatorio y de resis-
tencia a la insulina
4.2 ¿A quien hay que realizar el cribado y el diagnóstico de DG?
4.2.1 Factores de riesgo
Otro punto de controversia para realizar el diagnóstico de DG es si el cri-

bado se debe realizar de forma universal a todas las gestantes o de forma
selectiva a las que tienen factores de riesgo de desarrollarla.
Con los datos recogidos de la historia clínica se han intentado establecer los
grupos de riesgo, y en este sentido, en el año 1998 la American Diabetes
Association (ADA) (30) estableció como grupo de riesgo bajo a aquellas
mujeres que cumplen los siguientes criterios:
• Ser menores de 25 años.

• Tener un peso normal antes del embarazo.
• No tener historia de DM en los familiares de primer grado o altera-
ciones previas del metabolismo hidrocarbonado.
• Presentar ausencia de historia obstétrica complicada.
• No pertenecer a etnias de riesgo elevado de desarrollar DM.
• No haber presentado DG previamente.
• No estar en tratamiento habitual con glucocorticoides.
• No padecer hipertensión arterial esencial o relacionada con el em-
barazo.
Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de DG los más consen-

suados son:
1.– La obesidad. Ha sido considerada como un factor de riesgo clásico

para el desarrollo de DG que en la actualidad está ganando aún más im-
portancia debido a su carácter epidémico en los países desarrollados, pro-
movido por los cambios en los estilos de vida, la disminución de la actividad
física y el incremento del consumo calórico.
La asociación entre la obesidad y la resistencia a la insulina es lo que deter-
mina que exista un aumento del riesgo de DG. La obesidad previa al emba-
razo cuando el índice de masa corporal (IMC) pregestacional es ≥ 30 kg/
m2 o el peso pregestacional ≥ 110% del peso ideal y el excesivo incremento
103
de peso durante el mismo, predisponen a las mujeres a desarrollar una DG
y/o una DM tipo 2 de origen temprano.
El aumento excesivo de peso durante la primera mitad de la gestación se ha
asociado también con un resultado anormal en las pruebas de la SOG y una
mayor prevalencia de DG. El ejercicio regular antes de la gestación parece
disminuir el riesgo de desarrollar diabetes durante el embarazo, al igual que
de DM tipo 2 en la población de mujeres no gestantes. Distintos trabajos en
los que se han buscado estrategias para disminuir la incidencia de DG han
mostrado resultados dispares (31). La actividad física y la pérdida de peso
antes del embarazo son los factores que se han asociado de forma más
clara con una disminución del riesgo de desarrollar DG.
Recientemente se ha publicado que tanto la obesidad como la DG tienen
consecuencias adversas en la gestación de forma independiente y que su
combinación en la misma paciente incrementa el riesgo de macrosomía con
un Odds ratio (OR) de 3,45, (Intervalo de confianza: 2,05-5,81) y el de
cesárea con un OR 2,26 (Intervalo de confianza: 1,65-3,11) (32).
2.– La edad materna. El aumento de la edad materna (> 30-35 años) es

un factor de riesgo importante para el desarrollo de DG. La edad materna
en el momento del parto puede representar un factor determinante del incre-
mento de las tasas de prevalencia de DG en una determinada población a
lo largo del tiempo, así como las diferencias observadas entre las diferentes
poblaciones.
3.– DG en gestaciones previas. Las mujeres gestantes con una DG previa

tienen un riesgo de recurrencia del 33-50%.
4.– Grupo étnico con alta incidencia de DM tipo 2 y DG. El origen étnico
ha sido probado como un factor de riesgo independiente de la DG. La
prevalencia de la DM tipo 2 es un indicador de la prevalencia de la DG,
por tanto, las poblaciones étnicas y raciales que presentan una elevada
prevalencia de DM tipo 2 son también las que tienen un riesgo mayor de
padecer la DG. Las mujeres con mayor prevalencia de DG son las de raza
afroamericana, latina o hispanoamericana, americana nativa, las habitantes
de las islas del Pacífico, las del sureste asiático y las indígenas australianas.
En estas poblaciones la prevalencia de la DG se sitúa en torno al 14%. Los
cambios en la composición racial y étnica de una población, debidos a los
movimientos migratorios, pueden influir también en los cambios de la preva-
104
lencia de la DG a lo largo del tiempo en dicha población.
Otros factores que pueden predisponer a la gestante a padecer una DG y

en las que se debe realizar el cribado durante el primer trimestre son:
• La presencia de glucosuria en el primer trimestre de la gestación.

• Tener antecedentes familiares de DM en los familiares de primer gra-
do.
• Tener antecedentes de malos resultados perinatales (pérdidas gesta-
cionales sin causa conocida o malformaciones fetales).
• Tener antecedentes de macrosomía fetal en las gestaciones previas.
En la actualidad, se empiezan a considerar también otros factores de riesgo

para el desarrollo de una DG como son:
• El peso materno al nacimiento superior a 4.000 g o inferior a

2.700 g.
• El síndrome de ovario poliquístico.
• El uso de los corticoides durante la gestación.
• Los antecedentes personales de hipertensión arterial o los estados
hipertensivos inducidos por el embarazo.
Las dos Guías Clínicas publicadas en 2015, apoyan la realización del cri-
bado en el primer trimestre, en pacientes de riesgo.
En el caso de la Guía NICE mediante la SOG con 75 g, previo consenti-
miento informado, en pacientes con un IMC mayor de 30 Kg/m2, macro-
somía o diabetes gestacional previa, antecedentes familiares de primer
grado de DM o etnia de riesgo. Consideran diagnóstica una glucemia
basal ≥ 101 mg/dL o a las dos horas tras la sobrecarga ≥140 mg/dL.
En las pacientes con DG previa, proponen la alternativa de no realizar
la SOG y ofrecer automonitorización desde el principio de la gestación
(33).
En el caso de la Guía Clínica actualizada de Diabetes y Embarazo del
Grupo Español de Diabetes y Embarazo (GEDE), se propone el test de
O’Sullivan en el primer trimestre y su confirmación mediante la SOG con
100 g si ésta es positiva, en aquellas gestantes de alto riesgo considerando
como tales a las ya comentadas en el párrafo previo así como aquellas
mayores de 35 años (34).
105
4.2.2 Recomendaciones
Existen dos tendencias para abordar el despistaje de la DG.

Distintas guías defienden el realizarlo de manera universal y otras de forma
selectiva en las mujeres con factores de riesgo.
Los defensores del estudio selectivo se basan en que existen evidencias de
que hay una serie de características que son más frecuentes en la historia y
en la presentación clínica de la DG. Además consideran, que aunque el cri-
bado universal maximiza la sensibilidad, presenta un menor coste-beneficio
que el cribado selectivo.
Los defensores del estudio universal se basan en la importancia de diagnos-
ticar la DG para disminuir la morbilidad materna y fetal.
Las tres primeras IWC sobre DG apoyaron el cribado universal. Sin em-
bargo en la 4.ª y 5.ª IWC ratificadas por la ADA hasta el año 2010, se
recomendó el cribado selectivo en las mujeres que presentaban factores de
riesgo.
The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) (35) re-
conoce que el cribado universal es la actitud más sensata y práctica ya que
sólo el 10% de la población no se sometería a estudio, aunque apoya que
puede ser omitido en las mujeres con riesgo bajo.
La International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups
(IADPSG) (36) en sus recomendaciones publicadas en el año 2010 en base
a los resultados del estudio HAPO, aconseja la utilización del estudio univer-
sal como la estrategia más eficaz para mejorar los resultados perinatales, ya
que la hiperglucemia puede afectar al feto, incluso aunque la madre no ten-
ga criterios para el diagnóstico de DG. Estas directrices han sido aceptadas
por la ADA que en sus recomendaciones en el año 2011 incluye el cribado
universal de todas las mujeres gestantes.
La OMS (37) y el GEDE defienden igualmente el cribado universal en el
segundo trimestre de todas las gestantes no diagnosticadas en el primer
trimestre (34,38).
4.3 ¿Cuándo hay que realizar el cribado y el diagnóstico de DG?
Hay diferentes estudios que han investigado los efectos del avance de la
gestación en las pruebas de cribado (39) donde se pone de manifiesto, que
al menos en las mujeres de riesgo alto de desarrollo de la DG, la tolerancia
106
a la glucosa va disminuyendo a medida que avanza la gestación.
Si el cribado de la DG se hace de forma muy precoz y es negativo, se
debería repetir la prueba en el tercer trimestre para aumentar la sensibilidad
diagnóstica, lo que inevitablemente aumentaría los costes de los programas
de cribado. Por tanto, se ha llegado a un consenso de realizar el cribado
universal entre la semana 24.ª y 28.ª de la gestación, ya que es el momento
de mayor rentabilidad diagnóstica.
Si existe una sospecha alta de DM tipo 2 no diagnosticada (en mujeres
que presentan obesidad, glucosuria, historia de DG previa o fuerte historia
familiar de DM) el cribado se debe hacer de forma temprana en la primera
visita, y si es negativo, se repetirá entre la 24.ª-28.ª semana y entre la 32.ª-
36.ª semana de la gestación (40).
El estudio durante el tercer trimestre se limita a las mujeres gestantes que
no han sido estudiadas en el segundo trimestre, y a aquellas en las que el
estudio resultó negativo pero posteriormente desarrollan las complicacio-
nes que se suelen asociar a DG (macrosomía fetal o polihidramnios). En
estos casos se obvia la prueba del cribado y se realiza directamente una
prueba diagnóstica mediante una SOG con 100 g según el GEDE (34)
(Figura 1).
Figura 1. Estrategia para el diagnóstico de la Diabetes Gestacional. Grupo
Español Diabetes y Embarazo (GEDE)
107
TC: Cribado con Test de O´Sullivan;
SOG: Curva de sobrecarga oral con 100 g de glucosa;
*: Opcionalmente se puede repetir
Modificado de la Guía Clínica actualizada de Diabetes y embarazo. Grupo GEDE 2015.
4.4 ¿Cómo hay que realizar el cribado y el diagnóstico de DG?
No hay un estándar universal para la detección y el diagnóstico de la

diabetes durante el embarazo. Actualmente existen dos estrategias diag-
nósticas:
• Estrategia de dos pasos. Se basa en realizar una prueba de cribado,

y en caso de que ésta sea positiva realizar otra para confirmar el
diagnóstico
• Estrategia en un paso. Se utiliza una prueba única.
Para la detección de la DG se han barajado las siguientes pruebas diag-

nósticas:
• La presencia de factores de riesgo maternos recogidos de la historia
clínica
• La valoración de la glucosa en ayunas, al azar o postprandial
• La glucosuria
• La medición de la glucemia tras la administración oral de 50 g de
glucosa.
• La cuantificación de la hemoglobina glicada (HbA1c).
De todos ellas la más utilizada universalmente por su sensibilidad, coste y

facilidad de realización es la prueba que en el año 1973, O’Sullivan y cols.
propusieron para el cribado de la DG (41) y que se basa en la valoración
de la glucemia una hora después de la administración oral de 50 g de glu-
cosa, independientemente de la presencia previa de ayuno.
El estudio se realizó en una población de 752 mujeres gestantes en las
que se medía la glucosa con el método de Somogyi-Nelson en las mues-
tras de sangre total. Establecieron un punto de corte de 130 mg/dL a la
hora, con una sensibilidad del 79%, una especificidad del 87%, un valor
predictivo positivo del 14% y negativo del 99,4%. En todas las pacientes
se realizó una SOG con 100 g de glucosa para confirmar el diagnóstico
108
de DG.
La utilización de los distintos puntos de corte implica diferencias en la sensi-
bilidad y el número de pruebas diagnósticas que se deben realizar.
El valor de 140 mg/dL (7,8 mmol/L) fue establecido inicialmente de mane-
ra arbitraria y validado por la capacidad de predecir una SOG con 100
g positiva en la madre; es el valor más utilizado y el recomendado por el
GEDE. Con este umbral la prueba dará positiva en el 14-18% de las mujeres
gestantes y se detectarán el 80% de las DG.
Utilizando como punto de corte de la SOG de 50 g de glucosa unos valo-
res de glucemia ≥ 130 mg/dL (7,2 mmol/L) se mejora la sensibilidad. En
este caso la prueba será positiva en el 20-25% de las gestantes con una
sensibilidad del 90%.
Diferentes autores valoraron la influencia del ayuno en los resultados de la
prueba de cribado (42) y aunque hay algunas disparidades, en la actua-
lidad se ha llegado al consenso de que se puede realizar la prueba en
cualquier momento del día sin necesidad de que la paciente esté en ayunas.
Un resultado positivo en la prueba de cribado selecciona a la mujer gestante
con riesgo de desarrollar una DG, cuyo diagnóstico definitivo sería necesa-
rio confirmar con pruebas más sensibles.
Las pruebas utilizadas para el diagnóstico de DG son las siguientes:
1. Glucemia en ayunas ≥ 92 mg/dL (5,1 mmol/L) pero < 126 mg/dL

(7,0 mmol/L). Al igual que en la población no gestante, los valores de la
glucemia basal ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) o de la glucemia al azar ≥ 200
mg/dL (11,1 mmol/L), confirmada con una glucemia basal elevada o una
concentración de HbA1c ≥ 6.5 % son diagnósticos de diabetes franca.
En un estudio reciente en el que se valora la HbA1c antes de la semana 20.ª
de la gestación, se observa que los valores mayores del 5,7 % se asocian
a una mayor edad de la paciente, a una mayor tendencia a la obesidad y
a desarrollar una DG (27 % frente a 8 % con valores menores de esa cifra)
(43). La Guía Clínica actualizada en 2015 del GEDE propone como obje-
tivo en la gestación una HbA1c consistente en la media más dos desviacio-
nes estándar (4,8-5,7 %) (34).
2. SOG. Hay que destacar que es muy importante la estandarización de la

prueba para evitar los errores en el diagnóstico.
Para ello tendrán que mantenerse las siguientes condiciones: tomar una dieta
normocalórica con un aporte mínimo de 150-200 g de carbohidratos los
109
3 días previos a la prueba, realizar la SOG a primera hora de la mañana
tras un ayuno de 10-12 horas y permanecer en reposo y sin fumar durante
la misma.
La prueba más utilizada es la SOG con 100 g de glucosa, con medición
de la glucemia basal y al cabo de 1, 2 y 3 horas postsobrecarga. Para el
diagnóstico de la DG se requiere que 2 o más valores de la glucemia sean
iguales o superiores a los valores de corte, que han ido variando a lo largo
del tiempo (Tabla 1).
Los primeros datos provienen de la experiencia de O’Sullivan y Mahan del
año 1964 que publicaron los criterios diagnósticos de la DG basados en
los resultados obtenidos en las curvas de SOG con 100 g (de 3 horas de
duración) realizadas en 752 mujeres embarazadas no seleccionadas y va-
lidadas en base a su valor predictivo para el desarrollo posterior de DM.
Dividieron a la población en dos grupos, mujeres de raza blanca y de color.
La SOG se realizó en el 97% de los casos en el 2.º o 3.º trimestre de la ges-
tación. El valor predictivo (derivado del valor de la media más dos desvia-
ciones estándar) para el desarrollo futuro de DM, lo obtuvieron aplicando los
valores a una segunda población de 1013 mujeres no gestantes que habían
sido estudiadas durante los embarazos previos y seguidas durante al menos
8 años. Encontraron que el 29% de aquellas mujeres cuyos valores excedían
dos desviaciones estándar de la media (90 mg/dL para la glucosa basal,
170 mg/dL para la 1.ª hora, 145 mg/dL para la 2.ª hora y 125 mg/dL
para la 3.ª hora), desarrollaron diabetes dentro de los 7-8 años siguientes.
El diagnóstico de la DG se establecía cuando la mujer gestante presentaba
dos o más valores de la curva patológicos.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de la Diabetes Gestacional (curva de SOG

100 g)
CARPENTER y
O´SULLIVAN NDDC
COUSTAN SACKS
(1964) (1979)
(1982) (1998)
Sangre Total Plasma
M Enzimáticos
GLUCEMIA AYUNAS
mg/dL 90 105 95 96
mmol/L 5 5.8 5.5 5.3
GLUCEMIA 1 hora
mg/dL 170 190 180 172
mmol/L 9.5 10.6 10 9.5
110
GLUCEMIA 2 horas
mg/dL 145 165 155 153
mmol/L 8.1 9.2 8.6 8.4
GLUCEMIA 3 horas
mg/dL 125 145 140 131
mmol/L 7 8.1 7.8 7.2
Nº VALORES PATOLÓGICOS ≥2 ≥2 ≥2 ≥2
NDDG: National Diabetes Data Group.

SOG: Sobrecarga Oral de Glucosa.
Desde la publicación original se han realizado una serie de cambios a lo

largo de los años. El más crítico fue el cambio de la valoración de la glucosa
en sangre total a plasma o suero, cuya concentración de glucosa es apro-
ximadamente un 14% superior a la sangre total por lo que la NDDG en el
año 1979, publicó los valores corregidos de O’Sullivan (44) añadiendo un
14% a los valores de sangre total y redondeándolos a la cifra más próxima a
5 mg/dL, quedando estipulados en 105, 190, 165 y 145 mg/dL para la
glucosa basal, 1 hora, 2 horas y 3 horas postsobrecarga, respectivamente.
Estos valores fueron adoptados por la ADA (45) y el ACOG (46).
Posteriormente, los criterios de O’Sullivan sufrieron un nuevo cambio debido
a la adaptación del método de Somogyi-Nelson a los métodos enzimáticos
para la medida de la glucosa. Los métodos de Somogyi-Nelson en la sangre
total sobreestiman unos 5 mg/dL o más los valores de la glucosa realizados
con los métodos enzimáticos. Por este motivo, en el año 1982, Carpenter
y Coustan (47) convirtieron los valores de O’Sullivan restandole 5 mg/dL
(debido al cambio de método de medición de glucosa) y posteriormente
añadiendo un 14% (por la conversión de la sangre total al plasma) dando
lugar a los siguientes valores: 95, 180, 155 y 149 mg/dL para glucosa
basal, 1 hora, 2 hora y 3 horas postsobrecarga, respectivamente.
En el año 1989, Sacks y cols (48) establecieron unos criterios diferentes al
estudiar a un grupo de mujeres gestantes con una doble metodología (san-
gre total/Somogy-Nelson y plasma venoso/métodos enzimáticos) obtenien-
do resultados muy similares a los de Carpenter y Coustan.
Por otra parte, en el año 1980, la OMS propuso usar como prueba diag-
nóstica de la DG la SOG con 75 g de glucosa, con valoración de la glu-
cemia basal y a las dos horas de la sobrecarga y con los mismos puntos de
corte que los utilizados para la población general.
Al igual que sucede con la SOG de 100 g, los valores de corte de la SOG
111
de 75 g de glucosa también han variado a lo largo del tiempo (Tabla 2).
Tabla 2. Criterios diagnósticos de la Diabetes Gestacional (Curva de SOG 75 g)
LIND SACKS OMS GUIA NICE

HAPO
(1991) (1995) (1998) (2015)
GLUCEMIA AYUNAS
mg/dL 126 100 126 92 101
mmol/L 7 5.5 7 5.1 5.6
GLUCEMIA 1 hora
mg/dL 200 195 180
mmol/L 11 10.8 - 10
GLUCEMIA 2 horas
mg/dL 162 180 140 153 140
mmol/L 9 10 7.8 8.5 7,8
Nº VALORES
≥2 ≥2 ≥1 ≥1 ≥1
PATOLÓGICOS
OMS: Organización Mundial Salud.

HAPO: Hyperglycemia and Adverse Prenancy Outcome.
SOG: Sobrecarga Oral de Glucosa.
En la 5.ª IWC sobre la DG (22) también se contempló la posibilidad de
utilizar la SOG de 75 g utilizando unos criterios diagnósticos diferentes a
los de la OMS. Tomaron como referencia los criterios de Sacks et al (49)
construidos a partir de la normalidad estadística, y justificaron la modifica-
ción de los mismos en base a que la población estudiada, que incluyó 3505
mujeres gestantes de Los Ángeles, presentaba una elevada prevalencia de
obesidad y de historia familiar de DM tipo 2.
El IADPSG y la ADA también recomiendan la utilización de la SOG con 75
g de glucosa para el diagnóstico de la DG, a partir de los resultados del
estudio HAPO.
Inicialmente los criterios diagnósticos de DG se eligieron para identificar

a las mujeres que tenían riesgo de desarrollar una diabetes después de la
gestación. En el año 2008 se publicaron los resultados del estudio HAPO
(50).
A diferencia de otros ensayos controlados aleatorios, el estudio HAPO no
fue diseñado para evaluar la eficacia del tratamiento de la hiperglucemia
materna, sino para proporcionar datos que aclararan la relación entre las
concentraciones de la glucosa materna y los resultados perinatales adversos.
112
Fue un estudio prospectivo, ciego, multinacional y multiétnico para poder
aplicar los resultados de forma universal. En él se incluyeron 23.316 muje-
res de 15 centros y 9 países a las que se les realizó una SOG con 75 g de
glucosa entre las semanas 24.ª y 32.ª de la gestación. Si en el resultado
de dicha prueba presentaban una glucemia basal ≤105 mg/dL y a las 2
horas <200 mg/dL seguían en el estudio. Sólo se realizó una intervención
terapéutica en el caso de cumplir los criterios de DM para las mujeres no
gestantes. Las demás mujeres no recibieron una intervención específica,
por lo que la relación que se observó entre la tolerancia a la glucosa y
los resultados perinatales puede interpretarse como la historia natural de
la enfermedad.
En los resultados se encontró una asociación continua entre los valores de
la glucemia (basal, a la hora y a las 2 horas tras la SOG) y una serie de
eventos adversos que se dividieron en dos grupos:
• Primarios: El peso al nacer por encima del percentil 90 para la edad

gestacional, el nivel de péptido C del cordón por encima del per-
centil 90, la hipoglucemia neonatal clínica y el parto primario por
cesárea.
• Secundarios: El parto antes de la 37.ª semana de gestación, la dis-
tocia de hombro o el traumatismo perinatal, la hiperbilirrubinemia y
la preeclampsia.
Muchos esperaban que el estudio HAPO proporcionara un umbral de glu-

cemia materna a partir del cual se produjeran los efectos adversos, y que
podría utilizarse para llegar a un consenso en la definición de los criterios
de diagnóstico y los objetivos del tratamiento en la DG. Sin embargo, debi-
do a la naturaleza continua de las asociaciones encontradas, no se podía
establecer un umbral claro por encima del cual se produjeran dichos even-
tos adversos y se concluyó que era necesario alcanzar un consenso para
interpolar los resultados del estudio a la práctica clínica y en esa línea, el
IADPSG convocó la 6.ª IWC en Pasadena (36) de la que se obtuvieron las
siguientes directrices:
1. El diagnóstico de la DG se llevará a cabo con una estrategia en una

fase en la que se realizará de forma universal, una SOG con 75 g
de glucosa, obviándose la prueba de cribado. Este criterio fue acep-
tado por la ADA en sus recomendaciones del año 2011 (51).
113
2. Para hacer frente a la prevalencia creciente de la diabetes pre-exis-
tente en el embarazo, la IADPSG recomienda evaluar en la primera
visita gestacional a todas las mujeres con riesgo alto o a todas las
mujeres gestantes (según las características de la población) median-
te la medición de la glucemia en ayunas, la glucemia al azar o la
HbA1c.
El diagnóstico de diabetes franca se establecerá si la glucemia en
ayunas es >126 mg/dL, la glucemia al azar es >200 mg/dL o la
HbA1c >6,5%. Los valores de glucemia en ayunas entre 92 y 126
mg/dL (5.51 – 7.0 mmol/L) implican un diagnóstico de DG.
3. Se realizará un estudio entre las semanas 24.ª y 28.ª de la gestación
con una SOG con 75 g de glucosa tras ayuno nocturno, a todas las
mujeres gestantes a las que no se haya diagnosticado de DG duran-
te la primera visita.
4. Se utilizarán unos nuevos valores de corte para la SOG de 75 g
basal definidos como las cifras de glucosa a partir de las cuales la
morbilidad es 1,75 veces la de la media de la población en relación
a tres variables: el peso al nacimiento, la adiposidad subcutánea y la
concentración del péptido C del cordón superiores al percentil 90.
• Basal: 92 mg/dL (5,51 mmol/L)
• 1 hora: 180 mg/dL (9,99 mmol/L)
• 2 horas: 153 mg/dL (8,49 mmol/L)
Este cambio de criterios diagnósticos fue avalado por la ADA pero no por
el ACOG.
Si se siguen las recomendaciones de la IADSPG, el diagnóstico de la diabe-
tes pregestacional y la DG probablemente mejoraría, si bien se duplicaría el
número de mujeres gestantes diabéticas (52).
El impacto económico de estas nuevas directrices es incierto (53). Un estu-
dio reciente muestra que aplicar los criterios IADSPG en una población de
mujeres gestantes aumenta la prevalencia de la DG de un 6 a un 14,5 % y
predice mejor los resultados perinatales (54).
En las poblaciones con prevalencia alta de DG, realizar una única prueba
para llegar al diagnóstico es mejor en resultados de coste-efectividad. Sin
embargo, en la población gestante general, Meltzer (55) mostró en un ensa-
yo clínico randomizado que la estrategia diagnóstica en dos pasos era más
coste-efectiva que la estrategia en un paso. Actualmente se necesitan más
estudios de coste-efectividad que evalúen los dos métodos diagnósticos con
114
la finalidad de establecer cuál es más práctico en cada población.
Dada la escasez de datos prospectivos que muestren una reducción en los
resultados perinatales adversos con el tratamiento de la DG, parece necesa-
rio que se investigue más en los aspectos de coste-efectividad como se hizo
en el estudio ACHOIS (56).
La aplicación de las recomendaciones de la IADPSG tiene una serie de
inconvenientes, en gran medida derivados del número elevado de casos
diagnosticados (coste para el sistema sanitario y medicalización de la ges-
tación), de la posibilidad de yatrogenia asociada a la intervención y del
hecho de que se desconoce cual es el riesgo de desarrollar una DM futura
en las mujeres gestantes diagnosticadas de DG (57,58).
Para la OMS, la evidencia de dichos criterios es débil (60) y el NIHCC (Na-
tional Institute of Health Consensus Development Conference) no los acepta
(61).
En relación a los nuevos criterios diagnósticos de la DG recomendados a
partir del estudio HAPO, el GEDE considera que con la información actual
disponible parece difícil encontrar una solución satisfactoria y mientras tanto
sigue recomendando mantener los criterios de la NDDG (59,38) y lo hace
en base a los resultados de un estudio multicéntrico (12) que incluyó más de
9.000 mujeres gestantes, y que puso de manifiesto que las mujeres que cum-
plían los criterios de DG según Carpenter y Coustan y no según el NDDG
no presentaban aumento de macrosomías ni cesáreas, sólo presentaban
aumento en 2 de las 7 variables secundarias estudiadas.
Por otro lado, según el GEDE los nuevos criterios supondrían un aumento en
la prevalencia de la DG y en base a los datos previos obtenidos en nues-
tro medio posiblemente identificaría a un grupo de mujeres gestantes con
una morbilidad perinatal inferior a su objetivo, lo cual parece difícilmente
aceptable teniendo además en cuenta las implicaciones que este cambio
puede suponer para el sistema sanitario. Para aclarar estas cuestiones se
está contemplando la posibilidad de realizar un estudio en nuestro medio
reproduciendo la metodología del estudio HAPO para dilucidar si las cifras
de glucemia asociadas a una morbilidad 1,75 veces superior a la media
corresponden a las propuestas por los criterios del IADPSG o a unas cifras
más altas.
La Guía NICE del año 2015, basándose también en la falta de estudios
prospectivos que apoyen la adopción de los nuevos criterios así como en el
aumento de la prevalencia de la DG con los mismos y el aumento del coste
sociosanitario, propone la SOG con 75 g con valores de 101 y 140 mg/
115
dL para las muestras basal y a las 2h, respectivamente (33).
En el momento actual y debido a la escasa aplicabilidad de los criterios

HAPO en nuestra población así como a no haber sido testados dichos cri-
terios en un ensayo clínico, la nueva Guía Clínica del grupo GEDE 2015
mantiene los criterios de SOG 100 g según los criterios del National Diabe-
tes Data Group (34).
5 Control de la Diabetes Gestacional durante el embarazo
5.1 Control metabólico
Tiene como objetivo mantener la normoglucemia durante el embarazo. Se

debe intentar mantener los valores de la glucemia capilar semejantes a los
de la mujer gestante no diabética.
• Glucemia basal: 70-95 mg/dL (3,9-5,3 mmol/L).

• Glucemia postprandial (1 h): 90-140 mg/dL (5,0-7,8 mmol/L).
• Glucemia postprandial (2 h) < 120 mg/dL (6,66 mmol/L)
• HbA1c: media en la gestación ± 2 DE.
• Ausencia de cetonuria e hipoglucemia.
5.2 Métodos de tratamiento
Contemplan los siguientes aspectos (62):
• Adecuar la dieta al peso de la paciente, a las necesidades de la

gestación y al esquema terapéutico insulínico, dividiéndola en 5-6
comidas/día. El reparto de los diversos principios inmediatos, en
cuanto al aporte calórico global, deberá guardar los siguientes por-
centajes: hidratos de carbono (40-50%), proteínas (20%) y grasas
(30-40%), con predominio de las monoinsaturadas. Se evitarán las
dietas cetogénicas. El grupo GEDE sigue manteniendo dichas reco-
mendaciones en la última Guía Clínica de 2015 (34).
• Recomendar la práctica de ejercicio físico moderado diario, toman-
do suplementos nutricionales en caso de precisarlo y advirtiendo de
la posible aparición de hipoglucemias que hay que evitar en caso de
116
realizar ejercicio prolongado o de alta intensidad.
• Tratamiento adicional a la dieta y al ejercicio con insulina en caso de
precisarlo. Habrá que tener presente el aumento de la sensibilidad a
la insulina al inicio de la gestación y el aumento de la resistencia a la
insulina en la segunda mitad de ésta, con los consiguientes cambios
en los requerimientos. En la prescripción de tratamiento insulínico se
valorará no sólo las glucemias capilares, sino también la presencia
o no de macrosomía y polihidramnios. Así evitaremos, por ejemplo,
el tratamiento no indicado con insulina en el caso de la diabetes
monogénica. En determinados casos de resistencia a la insulina o
en la diabetes monogénica se puede valorar el tratamiento con los
antidiabéticos orales.
• Autocontrol domiciliario: se medirá la glucemia capilar mediante un
glucómetro. Una pauta mínima puede ser la realización de 3 glu-
cemias preprandiales diarias y 3 glucemias postprandiales en días
alternos, con una medición nocturna según las necesidades. Poste-
riormente, según la estabilidad y la adecuación de los controles y el
desarrollo fetal medido con el perímetro abdominal fetal a partir de
la semana 29.ª, se pueden valorar otras pautas como la realización
de los controles más espaciados en «escalera» (pre y postprandiales
alternando las diferentes ingestas). Se recomienda también realizar
un análisis de la cetonuria basal y en los casos de glucemia > 250
mg/dL para descartar cetosis/cetoacidosis.
• Medición de la HbA1c cada 4-8 semanas.
• Control oftalmológico, nefrológico y neurológico, si se precisa.
• En cuanto al parto, existen protocolos de distintas sociedades para
su manejo. En general se prefiere la infusión de insulina de forma
constante, al menos hasta la expulsión placentaria para minimizar el
riesgo de hipoglucemia fetal (34).
6 Repercusiones postparto de la Diabetes Gestacional
6.1 Repercusiones y control en la madre
6.1.1 Desarrollo de DM tipo 2
El perímetro de la cintura y el índice de masa corporal son las medidas

117
antropométricas más relacionadas con el desarrollo de una DM tipo 2 en
las pacientes con antecedentes de DG. Otros indicadores de riesgo son los
requerimientos de insulina durante el embarazo, el diagnóstico de la DG
a una edad gestacional precoz (menos de 24 semanas), la presencia de
autoanticuerpos o de hiperglucemia en ayunas durante el embarazo y el
puerperio inmediato, la hipoglucemia en el recién nacido, la historia familiar
de DM, la existencia de macrosomía y de DG en más de una gestación
(63,64).
Kim y cols. (65) en una revisión de 28 estudios, encontraron una incidencia
acumulada de DM tipo 2 que iba desde el 2,6% al 70%. Las diferencias
podrían explicarse por la selección de la población con DG, por los criterios
diagnósticos utilizados y por el tiempo de seguimiento de las pacientes. La
incidencia acumulada de la DM tipo 2 parece que aumenta rápidamente
en los primeros 5 años después del parto y se estabiliza a los 10 años. En
este estudio, el factor de riesgo más asociado con la aparición de la DM
tipo 2 fue la glucemia elevada en ayunas en la SOG realizada durante la
gestación.
En la revisión sistemática y en el meta-análisis de Bellamy publicado en
la revista Lancet en el año 2009 (66), se puso de manifiesto que las pa-
cientes con una DG tenían un aumento significativo del riesgo de padecer
una DM tipo 2 comparadas con aquellas pacientes con cifras normales
de glucemia durante el embarazo. El estudio incluyó 20 cohortes con un
total de 675.455 pacientes de las cuales 10.859 habían padecido una
DG durante el embarazo. El riesgo relativo de desarrollar la DM tipo 2 fue
de 7,43%.
Otro estudio observacional (67) describió que la incidencia de la DM tipo 2
en las pacientes con DG previa era de 3,7% a los 9 meses del parto, 4,9%
a los 15 meses, 13,1% a los 5 años y 18,9% a los 9 años.
En la población española se ha encontrado una incidencia acumulada de
DM e intolerancia hidrocarbonada en pacientes con una DG previa, del
13,8 y el 42,4% respectivamente, con respecto al 0% y 2,8% halladas en
los controles, tras 11 años de seguimiento (68). Los factores predictivos más
importantes de desarrollo de la DM fueron el índice de masa corporal pre-
gestacional, el número de puntos alterados en sobrecarga oral de glucosa
diagnóstica y la existencia de diabetes franca.
6.1.2 Recurrencia de la Diabetes Gestacional

118
La DG aumenta el riesgo de recurrencia en las gestaciones posteriores, por
lo que se debe informar a la paciente sobre este hecho así como de la pre-
caución en el uso de fármacos que pueden empeorar la tolerancia glucídica
(glucocorticodes, tiazidas, anticonceptivos orales, etc.).
Entre los factores condicionantes de la recurrencia de la DG se han descrito
la raza, la obesidad, el grado de alteración de la prueba para el diagnós-
tico de la DG, la necesidad de insulinoterapia durante la gestación, los an-
tecedentes de macrosomía, la edad, la paridad, la ganancia de peso entre
embarazos y la dieta seguida después de la gestación (69).
Se ha demostrado como, en mujeres procedentes de China con DG previa
que desarrollan diabetes tras el parto, la obesidad se correlaciona de forma
significativa con la causa de la misma; mientras que aquellas con normo-
peso que tuvieron una DG previa, presentan con más frecuencia disfunción
de las células beta como la causa del desarrollo posterior de diabetes (70).
6.1.3 Seguimiento a largo plazo
Todas las pacientes que han tenido una DG deben ser reevaluadas después
de la gestación.
El ACOG, la ADA y la 5.ª IWC recomiendan realizar una SOG con 75 g
de glucosa a todas las pacientes en las 6 a 12 semanas siguientes del parto
o una vez finalizado el período de la lactancia.
• Las pacientes con diagnóstico de DM deben recibir la educación nu-

tricional y el tratamiento oportuno, así como el asesoramiento respec-
to a los métodos anticonceptivos y la planificación de las próximas
gestaciones.
• Las pacientes con una intolerancia a la glucosa deben ser informadas
del riesgo de desarrollar una DM y asesoradas sobre la convenien-
cia de realizar una terapia nutricional o incluso recibir el tratamien-
to farmacológico. Estas pacientes deben intentar mantener su peso
ideal mediante la dieta y el ejercicio así como evitar los fármacos
que pueden alterar el metabolismo glucídico como los corticoides.
Se debe realizar la reevaluación anual del estado metabólico.
• Las pacientes con un resultado normal deben ser informadas del ries-
go de volver a padecer una DG en los embarazos sucesivos, así
como una DM tipo 2 en el futuro. El ejercicio y la pérdida de peso
disminuyen la incidencia de estas dos alteraciones
119
En el seguimiento a largo plazo de estas pacientes se recomienda una re-
visión metabólica anual en los casos de glucemia basal alterada o de in-
tolerancia a la glucosa, y cada tres años en las situaciones de tolerancia
a la glucosa normal; pero también se deben controlar otros componentes
del síndrome metabólico como el IMC, la tensión arterial y el perfil lipídico,
dada la frecuente asociación de DG con esta entidad.
6.2 Repercusiones en el hijo
Cada vez se están estudiando más los efectos que la hiperglucemia materna
puede tener en la descendencia a largo plazo.
Se ha comprobado que existe una mayor incidencia de intolerancia oral a
la glucosa, una secreción disminuida de insulina y mayor resistencia a la
insulina.
Los niños que han presentado un desarrollo intrauterino en un ambiente me-
tabólico hiperglucémico tienen un riesgo mayor de presentar obesidad, alte-
raciones del metabolismo hidrocarbonado e incluso un síndrome metabólico
en la adolescencia y la edad adulta (71,72).
A todas las edades, los fetos expuestos a la hiperglucemia intrauterina
tienen mayor incidencia de diabetes (un 40 % más de lo esperado). Esto
explicaría por qué la madre tiene más impacto en la herencia de la dia-
betes que el padre. Además, la descendencia de madres con DMG de-
sarrolla una DM a una edad más temprana que aquellos cuyas madres
desarrollaron la DM tras los embarazos. También presentan mayor riesgo
cardiovascular (73).
En un estudio reciente se observó que los niños con macrosomía presentaban
con mayor frecuencia una DM tipo 2 de jóvenes (en el caso de los varones)
y obesidad (en el caso de varones y mujeres) (74).
Algunos estudios reflejan que la DG puede repercutir en el desarrollo neu-
rológico y psicológico del neonato por lo que aconsejan un seguimiento
pediátrico encaminado a detectar las dificultades del aprendizaje y los tras-
tornos de la conducta.
7 Resumen
A raíz de los nuevos criterios diagnósticos de DG propuestos por la IADPSG

120
derivados de los resultados del estudio HAPO, se han planteado una serie
de cuestiones aún sin resolver como:
• Determinar el coste-efectividad de las estrategias terapéuticas de la

DG diagnosticada por los nuevos criterios de la IADPSG.
• Establecer los objetivos terapéuticos óptimos para el control de la
glucemia.
• Valorar las pautas de seguimiento adecuadas de las mujeres con
DG para determinar el riesgo de desarrollo a largo plazo de DM,
síndrome metabólico o riesgo cardiovascular.
• Definir los protocolos de seguimiento de los niños para determinar
la asociación potencial entre los valores de la glucosa maternos y el
desarrollo a largo plazo de obesidad, alteraciones del metabolismo
hidrocarbonado o riesgos cardiovasculares.
Posiblemente, en las poblaciones con un riesgo elevado para el desarrollo

de DG es más factible que se adopten los nuevos criterios diagnósticos de
DG de forma generalizada. Sin embargo, en las poblaciones con un riesgo
bajo es probable que haya más reticencia para la aplicación de los mismos.
En cualquier caso, no hay duda de que los resultados del estudio HAPO y
las directrices de la IADPSG derivadas de él, han servido para avanzar en
la discusión sobre el diagnostico y el tratamiento de la DG, y los estudios
resultantes de su aplicación servirán para un mejor conocimiento y manejo
de esta enfermedad.
Mientras todo esto se aclara, se han propuesto otros criterios diagnósticos en
otras poblaciones (33). En nuestro medio el GEDE continua con las recomen-
daciones de la NDDG y de momento no ha adoptado las nuevas recomen-
daciones de la IADPSG, a la espera de resultados más concluyentes (34).
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Capítulo 5
CRIBADO PRENATAL DE ANEUPLOIDÍAS
1 Introducción
Aproximadamente el 3% de los recién nacidos presentan algún tipo de ano-

malía congénita y una cuarta parte de estas son cromosomopatías.
Las aneuploidías se consideran como los trastornos cromosómicos más fre-
cuentes, ya que se presentan en el 3-4% de los embarazos y pueden afectar
a cualquiera de los cromosomas. 129
Se define como cribado a la prueba que permite identificar en una pobla-
ción aquellos individuos con un riesgo aumentado de padecer una determi-
nada patología.
El término de cribado o diagnóstico prenatal agrupa a todas aquellas accio-
nes diagnósticas encaminadas a descubrir durante el embarazo un defecto
congénito, entendiéndose como tal a toda anomalía del desarrollo morfoló-
gico, estructural, funcional o molecular presente al nacer (aunque pueda ma-
nifestarse más tarde), externa o interna , familiar o esporádica, hereditaria o
no, única o múltiple (1).
Una prueba de cribado debe tener la mayor sensibilidad manteniendo una
especificidad elevada.La prueba de cribado ha de ser reproducible, fácil de
aplicar, seguro (inocuo), con buena aceptación y de bajo coste.
No obstante, hay que tener en cuenta que el cribado no se considera una
prueba diagnóstica definitiva, sino que es necesario que los individuos con
un riesgo positivo se sometan a otras pruebas diagnósticas conocidas como
marcadores de segunda línea.
2 Cribado de aneuploidías
2.1 Por qué hacerlo
Las aneuploidías son las anomalías cromosómicas más frecuentes. El Síndro-

me de Down (SD) o trisomía 21 se considera la alteración cromosómica fetal
más común, afectando a uno de cada 700 nacimientos e incrementándose
la incidencia global de la enfermedad con el aumento de la edad materna.
Otras aneuploidías fetales incluidas en el cribado prenatal son las trisomías
que afectan a los pares 18 (trisomía de Edwards) y 13 (trisomía de Patau)
(2).
2.2 Cálculo de riesgo
La edad materna influye en el desarrollo de las aneuploidías fetales, por lo

que se ha establecido como un criterio para la selección de las gestantes y
se considera un riesgo a priori, junto a la edad gestacional, los antecedentes
de patología y/o embarazos previos afectados y la edad de la donante de
ovocitos en el caso de que se realice una técnica de reproducción asistida
130
(3-5). El riesgo ajustado por la edad materna con un punto de corte en las
gestantes con una edad ≥35 años, era considerado hasta hace pocos años
como un criterio de selección de las gestantes para realizar las técnicas
invasivas; sin embargo, sólo es capaz de detectar un 30% de los casos (6).
Por ello, ha sido necesario realizar un cribado de aneuploidías más espe-
cífico, con capacidad de detectar un mayor número de casos y de forma
más precisa.
Actualmente se utiliza el riesgo a priori ajustado por los marcadores bioquí-
micos y ecográficos.
3 Marcadores bioquímicos y ecográficos
3.1 Marcadores bioquímicos
Los marcadores bioquímicos materno-fetales son sustancias producidas por

el feto o bien a nivel placentario que pasan a la circulación materna donde
pueden ser cuantificadas.
3.1.1 Alfa-fetoproteína
La alfa-fetoproteína (AFP) se considera como la glicoproteína más abundante

en el feto. Su síntesis se realiza a nivel del saco vitelino en primera instancia
y posteriormente en el hígado fetal (6). Los valores en el suero materno au-
mentan progresivamente entre la semana 14.ª y la 21.ª. Se correlaciona de
forma directa con el incremento de desarrollar los defectos del tubo neural,
entre otras alteraciones.
Junto a la fracción b-libre de la gonadotropina coriónica (fb-HCG), se consi-
deran como los marcadores bioquímicos del segundo trimestre del embarazo.
La disminución de la AFP en el segundo trimestre del embarazo se asocia
con un mayor riesgo de presentar el Síndrome de Down, concretamente, el
30% de los fetos con SD presentan concentraciones bajas en el suero mater-
no, durante el segundo trimestre del embarazo (7).
3.1.2 Fracción b-libre de la gonadotropina coriónica
La fb-HCG es sintetizada por las células sincitio-trofloblásticas de la placenta. Se

puede medir a los 6-8 días del embarazo alcanzando su pico máximo a los 50-
131
60 días de la gestación y disminuye progresivamente hasta el final de la misma.
Se considera como un marcador de riesgo, tanto del primero como del
segundo trimestre del embarazo. Las concentraciones elevadas de fb-HCG,
tanto en el primero como en el segundo trimestre del embarazo, se relacio-
nan con un mayor riesgo asociado de trisomía 21 (8).
3.1.3 Estriol no conjugado
El estriol no conjugado (uE3) es una molécula esteroidea de origen feto-

placentario y que se conjuga en el hígado materno. En los embarazos nor-
males, su concentración se incrementa progresivamente conforme aumenta
la edad gestacional.
Unos niveles disminuidos de uE3 se relacionan tanto con un mayor riesgo de
tener un SD como de presentar las trisomías 18 y 13.
3.1.4 Inhibina-A
Es una hormona de naturaleza glicoprotéica perteneciente al grupo de los

factores transformadores de crecimiento tipo b. La produce inicialmente el
cuerpo lúteo, a partir de la semana 8.ª de la gestación es sintetizada por el
trofoblasto y en menor cantidad por las membranas fetales.
La inhibina-A se considera como un marcador bioquímico del segundo trimes-
tre y se encuentra más elevada en los fetos con una trisomía 21 o trisomía de
Patau entre la semana 14.ª -16.ª de la gestación (9). Las concentraciones
aumentadas en el segundo trimestre también se asocian con un retraso del
crecimiento fetal e hipertensión asociada al embarazo.
3.1.5 Proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A)
La PAPP-A es una glicoproteína secretada a nivel placentario.

Las concentraciones disminuidas en el primer trimestre del embarazo se rela-
cionan con un elevado riesgo de presentar el SD (10-11).
En la actualidad, se considera como el marcador más sensible del primer
trimestre del embarazo y junto a la fb-HCG, es la combinación más efectiva
y la que mejores resultados produce en el cribado de las aneuploidías.
3.1.6 Otros marcadores bioquímicos

132
3.1.6.1 A desintegrin and metalloproteasa 12 (ADAM12)
Al igual que la PAPPA-A, esta proteasa se encuentra disminuida en el primer

trimestre del embarazo en las trisomías 21 y 18 (12). Actualmente no existen
estudios que hayan confirmado de forma fehaciente su utilidad como un
marcador precoz de las aneuploidías en el primer trimestre (8.ª-9.ª semana)
(13), pero alberga muchas posibilidades.
3.1.6.2 Pro-proteína mielina básica (Pro-MBP)
Es el inhibidor natural de la PAPP-A a la cual se encuentra unida cuando está

presente en el suero materno. Se le estima una capacidad de detección muy
similar a la coriogonadotropina (HCG) y superior a la de la AFP y el uE3 en
el segundo trimestre.
3.2 Marcadores ecográficos
En función del tiempo de la gestación, se distinguen entre los marcadores

tempranos o del primer trimestre y los del segundo trimestre. También se di-
ferencia entre aquellos marcadores que se pueden valorar matemáticamente
en forma de una variable continua, con una distribución normal o gaussiana
(es el caso de los marcadores bioquímicos) o bien como una variable dico-
tómica (presente-ausente).
3.2.1 Translucencia nucal (TN)
La TN se define como el grosor de la zona econegativa de la nuca del feto

(14).Su presencia es transitoria, ya que aparece alrededor de la semana
9.ª-10.ª y disminuye progresivamente con la gestación hasta la semana
14.ª. Actualmente se considera como el mejor marcador ecográfico de las
aneuploidías fetales más comunes, y en especial del Síndrome de Down
(1). Descrita por primera vez en el año 1985 como el primer marcador de
una anomalía cromosómica por Becerraf (15), sigue siendo el marcador de
mayor efectividad.
Su aumento entre las semanas 11.ª-14.ª de gestación, se correlaciona con
la presencia de las aneuploidías y su utilidad como marcador se extiende
también a las trisomías 18 y 13, ya que los fetos afectados de síndrome de
Patau y síndrome de Edwards también presentan un incremento de la TN.
133
Con ello, la ecografía del primer trimestre es fundamental y la medición de la
TN se ha de realizar siguiendo los criterios de la Fetal Medecine Foundation
(www.fetalmedecine.com):
• Utilizar un aparato de ecografía de alta resolución.

• Dedicar al menos 10 minutos a cada exploración.
• Una correcta medición de la longitud cráneo-caudal (LCC).
• Que la LCC esté entre 45-84 cm.
• Obtener un buen corte sagital del feto.
• Ampliar la imagen hasta que abarque el 75% de la pantalla.
• Diferenciar la piel fetal del amnios.
• Medir entre el borde externo del tejido blando y el borde interno de
la piel.
• Utilizar la mayor de las tres mediciones valoradas en décimas de
milímetro.
• La cabeza fetal debe estar en una posición neutra respecto al torso.
Por otra parte, se precisa de una metodología muy estricta para su correcta
medición y realizar controles de calidad.
3.2.2 Otros marcadores ecográficos
3.2.2.1 Presencia o ausencia de hueso nasal
Como la mayoría de los marcadores ecográficos es necesaria una meto-

dología correcta para su valoración, pues además es uno de los rasgos
característicos descritos en el SD.
Se valora entre las semanas 11.ª-14.ª del embarazo y se utiliza como un
marcador de segunda línea, con el fin de disminuir la tasa de falsos positi-
vos.
3.2.2.2 Regurgitación tricúspide
Se define como la regurgitación presente en la válvula tricúspide durante la

sístole ventricular que ocupa más del 50% de la misma y con una velocidad
superior a 60 cm/s.
Al igual que la ausencia o presencia del hueso nasal, se utiliza como un
marcador de segunda línea, con una gran capacidad de detección, ya que
desde su uso como marcador del primer trimestre, se ha incrementado la
134
capacidad de detección a un 96% en el caso del SD (16).
Por tanto, la inclusión de este marcador ecográfico en el cribado del primer
trimestre puede mejorar el índice de detección, al reducir la tasa de falsos
positivos de un 5% a menos de un 3%.
3.2.2.3 Ángulo fronto-maxilar
La cara aplanada es uno de los rasgos de la trisomía 21 y el grado de apla-

namiento se puede valorar midiendo el ángulo fronto-maxilar.
Es un marcador que se puede utilizar tanto en el primero como en el segundo
trimestre de la gestación, ya que en los fetos afectados de SD, este ángulo
es más ancho con respecto a los fetos normales.
También se utiliza como un marcador de segunda línea, al igual que los
descritos anteriormente.
3.3 Factores de corrección
Existen varias variables que influyen en la medida de la concentración de los

marcadores bioquímicos. El software utilizado en el laboratorio debe de in-
corporar estos factores de corrección para la estimación del riesgo y deben
de figurar en la solicitud de los análisis bioquímicos.
3.3.1 Raza u origen étnico
El origen étnico de la mujer influye en los niveles de PAPP-A y fb-hCG. En la

raza afro-caribeña se observa un 57% de incremento en la concentración
de PAPP-A y un 12% en la cuantificación de fb-hCG. En el caso de la raza
asiática la influencia es menor (17 y 4% respectivamente), pero en ambos
casos puede haber una subestimación del riesgo si no se realiza la correc-
ción por la raza (17).
3.3.2 Consumo de tabaco
La concentración de PAPP-A se reduce un 20% en las mujeres embarazadas

fumadoras y se ha observado que existe una relación inversa entre el número
de cigarrillos diarios y la concentración de PAPP-A.
3.3.3 Diabetes Mellitus

135
En las mujeres gestantes con DM, la concentración de PAPP-A puede estar
reducida hasta un 15% (18).
Otros factores a tener en cuenta y que afectan a la concentración de los
marcadores son las técnicas de reproducción asistida como la fertilización
in vitro (FIV) o la ovodonación, el embarazo múltiple, el peso materno etc.
4 Opciones de cribado
En función del tipo de marcadores, existen varias estrategias de cribado,

teniendo en cuenta las distintas magnitudes bioquímicas, los marcadores
ecográficos y el tiempo de la gestación.
4.1 Cribado bioquímico del segundo trimestre
En el segundo trimestre del embarazo existen varias modalidades de cribado

de las aneuploidías denominadas doble, triple y cuádruple y se realizan
entre la semana 14.ª-20.ª.
El test doble tiene en cuenta como marcadores bioquímicos la AFP y la
fb-HCG y no tiene en cuenta ningún otro marcador ecográfico. Su porcen-
taje de detección oscila alrededor del 60% con una tasa de falsos positivos
(TFP) del 5%.
El test triple se basa en la cuantificación de los tres marcadores bioquímicos
(AFP, fb-HCG y uE3) y tampoco considera ningún marcador ecográfico.
Según los modelos matemáticos, tiene una capacidad de detección de la
trisomía 21 del 60% para una TFP del 5%.
El test cuádruple se basa en la cuantificación de los cuatro marcadores bio-
químicos (AFP, fb-HCG, uE3 e inhibina-A) sin considerar ningún marcador
ecográfico. Tiene una tasa de detección superior al 75% para una TFP del
3% (1).
4.2 Test combinado del primer trimestre
Actualmente se considera el cribado más adecuado, ya que tiene una tasa

de detección de la trisomía 21 del 90% para una TFP del 5%. Este cribado
se realiza entre las semanas 8.ª y 13.ª de la gestación y puede realizarse
en uno o dos tiempos.
136
En la modalidad en un solo tiempo se realiza la valoración ecográfica y el
análisis bioquímico en el mismo día.
La modalidad en dos tiempos, realiza el análisis bioquímico entre las sema-
nas 8.ª y 13.ª y la ecografía entre las semanas 11+0 y 13+6. En este cri-
bado se tienen en cuenta los valores de las magnitudes bioquímicas PAPP-A
y fb-HCG y el valor de la TN obtenido por ecografía.
Por otra parte, recordar que el programa estadístico que realiza el cálculo
ha de tener en cuenta unos determinados factores de corrección: el peso
materno, el consumo de tabaco, el grupo racial-étnico materno, la presencia
de DM dependiente de insulina, la gestación gemelar etc., con lo cual el
resultado del test se obtiene de la valoración de la TN, los resultados bioquí-
micos y los datos clínicos de la gestante.
4.3 Test integrado
Se valoran los marcadores bioquímicos y ecográficos del primero (PAPP-A y

TN) y segundo trimestre del embarazo (test cuádruple), con lo que el resulta-
do del test se proporciona durante el segundo trimestre.
4.4 Test secuencial
4.4.1 Progresivo
El test secuencial progresivo se denomina también como test secuencial con

revelación de resultados intermedios con paso prudente («step-wise»).
El cribado se realiza mediante la medición de fb-HCG, PAPP-A y TN en el
primer trimestre de la gestación. Se utiliza un punto de corte de riesgo esta-
blecido (1:250).
Cuando el riesgo es menor de 1:250, se les realiza el test cuádruple en el
segundo trimestre de la gestación, valorando la AFP, fb-HCG, uE3 e inhibina-
A. El riesgo final se valora teniendo en cuenta todos los marcadores del
primer y segundo trimestre.
Si el riesgo es mayor a 1:250, se le ofrece a la gestante una técnica inva-
siva inmediata.
4.4.2 Contingente
Se realiza mediante la determinación de PAPP-A, fb-HCG y la TN en el pri-

137
mer trimestre.
En esta modalidad se fijan dos niveles de corte (1:100 y 1:1000) que se-
paran a las gestantes en tres grupos diferenciados: riesgo alto, intermedio
y bajo.
A las pacientes con riesgo alto se les ofrece una técnica invasiva inmediata.
En el caso de las pacientes clasificadas de riesgo intermedio, se les valora
la AFP, fb-HCG, uE3 e inhibina-A en el segundo trimestre y se recalcula el
riesgo con todos los marcadores.
Si el riesgo es bajo no se les valora ningún otro marcador.
5 Embarazos múltiples
El cribado prenatal de las aneuploidías en la gestación múltiple tiene unas

características añadidas, ya que los marcadores serológicos materno-fetales
se producen en cantidades mayores en comparación al embarazo simple,
sin poder distinguir entre los fetos. Por otra parte, los marcadores morfológi-
cos y funcionales son feto-específicos.
5.1 Gemelar
5.1.1 Monocorial
Se tiene en cuenta la longitud cráneo feudal (CRL) mayor de los fetos y se

mide la TN de ambos fetos, determinándose la media, obteniéndose un
único riesgo para ambos fetos.
5.1.2 Bicorial
En el caso de los embarazos bicoriales,que es el caso del 25% de las gesta-

ciones monocigóticas y el 100% de los embarazos bicigoticos, se utiliza el
CRL mayor de los fetos y se valora la TN de ambos fetos por separado, con
lo cual el riesgo es especifico para cada feto.
6 Perspectivas de futuro
6.1 ADN libre fetal en la sangre materna

138
En el año 1997, el grupo de Lo y cols. describió, por primera vez, la exis-
tencia del ADN fetal circulante en la sangre materna (19).
El estudio del ADN fetal libre está establecido en el diagnóstico del sexo
fetal, y se considera de utilidad en el diagnóstico prenatal de las enfermeda-
des genéticas recesivas ligadas al sexo (hemofilia, enfermedad de Duchen-
ne, etc.) y el manejo de la enfermedad hemolítica perinatal, entre otras.
En general, en las trisomías 13 y 21 se incrementan los niveles de ADN fetal
en la circulación materna, hecho que no ocurre en la trisomía 18 (20-21).
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140
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Capítulo 6
FORMAS MOLECULARES DE
CORIOGONADOTROPINA Y EMBARAZO
Raúl Rigo Bonnin
1 Introducción
En la actualidad, es conocido que el nombre de la coriogonadotropina hu-

mana (hCG) hace referencia a cinco moléculas independientes (hCG intac-
ta, hCG sulfatada, hCG hiperglicosilada, b-hCG y b-hCG hiperglicosilada)
que presentan una misma secuencia de aminoácidos pero que difieren en su
estructura química, en su lugar de síntesis y en la función o acción biológica 141
que realizan (1-6).
Las diferentes moléculas de hCG forman parte de la familia de las glicopro-
teínas heterodiméricas hipofisarias como la folitropina (FSH), la lutropina (LH)
y la tirotropina (TSH). Estas hormonas están constituidas por dos subunida-
des, alfa y beta, unidas entre sí por interacciones no covalentes e hidrofó-
bicas, excepto la b-hCG y la b-hCG hiperglicosilada que sólo contienen la
subunidad b. Presentan una elevada homología estructural y un mecanismo
de acción a través de la unión a los receptores transmembrana acoplados
a las proteínas G, con una transducción de la señal por la vía del complejo
adenilatociclasa (EC 4.6.1.1)−AMP cíclico.
La subunidad alfa, común a la hCG intacta, la hCG hiperglicosilada y la
hCG sulfatada, está codificada por un único gen localizado en el cromoso-
ma 6 (6q14-q21) (7). Su estructura contiene 92 aminoácidos, cinco puentes
disulfuro y dos zonas de unión «N» para los oligosacáridos en los aminoáci-
dos asparagina ubicados en las posiciones 52 y 78 (8).
La subunidad beta es la que confiere la actividad biológica específica a
cada una de las hormonas glicoprotéicas, presentando una alta homo-
logía entre ellas. La subunidad beta de las hCG está codificada por 8
genes agrupados en un clúster simple en tándem en el cromosoma 19
(19q13.32). Están compuestas por 145 aminoácidos, poseen seis puen-
tes disulfuro, dos zonas de unión «N» para los oligosacáridos en las as-
paraginas situadas en las posiciones 13 y 30, y cuatro zonas de unión
«O» para los oligosacáridos en las cuatro serinas de la región C-terminal,
ubicadas en las posiciones 121, 127, 132 y 138 (Figura 1). Los oli-
gosacáridos presentes en las zonas de unión «N» son esenciales para el
correcto plegamiento de las proteínas, así como para su unión a los recep-
tores y su metabolismo (8).
Figura 1. Representación de la estructura de la coriogonadotropina intacta. En

color gris se observa la subunidad a y en negro la subunidad b. Las letras O y N
representan las zonas de unión «O» y «N» a los oligosacáridos (glúcidos)
142
De: Cole LA. hCG, five independent molecules. Clin Chim Acta. 2012;413:48–65. Con
permiso del autor.
Probablemente, el gen que codifica las hCG es el resultado evolutivo de

una duplicación y mutación del gen de la LH. Su transcripción origina
una secuencia de 30 aminoácidos más (posiciones 115-145) en la re-
gión C-terminal denominada «CTP» (acrónimo de C-terminal peptide en
inglés). El CTP contiene los glúcidos adicionales en las zonas de unión
«O», que prolongan la vida media de las hCG circulantes (9, 10, 11).
Los oligosacáridos pueden llegar a constituir hasta el 35 % de la compo-
sición o masa molar de las hormonas confiriéndoles una gran heteroge-
neidad estructural y funcional. Además, los procesos de glicosilación que
se producen en las hCG no sólo contribuyen a su funcionalidad, sino que
también les otorga elasticidad y estabilidad química a sus subunidades
(9, 11).
Las hCG son sintetizadas por el tejido trofoblástico normal (en el emba-
razo) y el patológico (mola hidatiforme, mola invasiva y coriocarcinoma).
Sus funciones principales en el embarazo normal son favorecer el desarro-
llo de la placenta hemocorial para la transferencia de los nutrientes al feto,
y mantener la esteroideogenésis del cuerpo lúteo hasta el momento en que
la placenta alcanza el desarrollo adecuado para llevar a cabo esta fun-
ción. Asimismo, son producidas por algunos tumores (carcinoma testicular
u ovárico de tipo germinal) y, en menor proporción, por la hipófisis (1-6).
Por ejemplo, la hCG intacta y la hCG sulfatada ejercen una modulación
endocrina y son sintetizadas por las células del sincitiotrofoblasto placen-
tario y las células gonadotrópicas de la hipófisis, respectivamente. Por el
143
contrario, la hCG hiperglicosilada, de modulación autocrina, se origina
en las células del citotrofoblasto placentario, promoviendo o estimulando
la malignidad de los cánceres placentarios, testiculares y de las células
germinales del ovario. La b-hCG y la b-hCG hiperglicosilada ejercen una
modulación autocrina y son producidas por gran parte de los cánceres
avanzados, como la mayoría de los tumores epiteliales malignos o carci-
nomas, adenocarcinomas, sarcomas, teratomas, blastomas, leucemias y
linfomas (12).
2 Formas moleculares de la coriogonadotropina
Como se ha comentado anteriormente, existen 5 formas moleculares in-

dependientes (hCG intacta, hCG sulfatada, hCG hiperglicosilada, b-
hCG y b-hCG hiperglicosilada) que presentan propiedades diferentes
(Tabla 1).
144
Tabla 1. Diferentes propiedades de las formas moleculares de la coriogonadotropina
hCG b-hCG
Propiedad hCG intacta hCG sulfatada b-hCG
hiperglicosilada hiperglicosilda
Células Células
Síntesis Células gonadotropas Células malignas Células malignas
sincitiotrofobásticas citotrofoblásticas
Modo de acción Endocrina Endocrina Autocrina Autocrina Autocrina
Lugar de acción Receptor LH/hCG Receptor LH/hCG Receptores b-TGF Receptores b-TGF Receptores b-TGF
Masa molar total (g/mol) 37180 36150 42800 23300 27600
Masa molar péptidos (g/mol) 26220 26200 26200 16000 16000
Masa molar glúcidos (g/mol) 10960 9950 16600 7300 11600
Nº aminoácidos en subunidad a 92 92 92 – –
Nº aminoácidos en subunidad b 145 145 145 145 145
Sitios de unión "O" de glúcidos 4 4 4 4 4
Sitios de unión "N" de glúcidos 4 4 4 2 2
Porcentaje de glúcidos 29,5 27,5 38,8 31,3 42,0
Punto isoeléctrico 3,5 No conocido 3,2 No conocido 3,5
Tiempo de vida media (horas) 36 20 No conocido 0,72 No conocido
hCG: coriogonadotropina humana; LH: Lutropina; b-TGF: factor transformador de crecimiento b o factor de crecimiento tumoral b.
De: Cole LA. hCG, five independent molecules. Clin Chim Acta. 2012;413:48–65. Con permiso del autor.
2.1 Coriogonadotropina intacta
La hCG intacta es una glicoproteína dimérica de masa molar 37.180 g/

mol que es sintetizada por las células sincitiotrofloblásticas de la placenta,
cuyas principales funciones biológicas durante el embarazo son (1-6):
• Mantener la producción de la progesterona del cuerpo lúteo durante

las tres primeras semanas de la gestación.
• Promover el crecimiento y la diferenciación celular del útero, de la
placenta y del feto.
• Favorecer el crecimiento de los vasos sanguíneos uterinos y del cor-
dón umbilical.
• Promover la síntesis de un factor inhibitorio antimacrófagos que blo-
quea la destrucción o el rechazo inmunológico de la unidad feto-
placentaria por los tejidos de la madre.
• Relajar las contracciones del miometrio.
La hCG intacta ejerce una modulación endocrina a nivel del receptor LH/
hCG. Se han encontrado receptores de LH/hCG en el cerebro humano
145
adulto en las áreas del hipocampo, hipotálamo y tallo cerebral, que podrían
explicar las náuseas, los vómitos y la hiperémesis que tienen lugar durante el
embarazo. También han sido localizados en el hígado, pulmones, riñones,
bazo, intestino grueso y delgado de los fetos, pero no en los órganos adultos
(1-6).
2.2 Coriogonadotropina sulfatada
La hCG intacta es una glicoproteína dimérica de masa molar 36.150 g/

mol que es sintetizada por las células gonadotropas de la hipófisis durante
el ciclo menstrual, cuyas principales funciones biológicas son (1-6):
• Complementar las funciones biológicas de la LH.

• Co-promover el ciclo ovulatorio. Promueve la producción de andros-
tenediona en la fase folicular del ciclo menstrual y la producción de
progesterona en la fase luteínica del ciclo menstrual.
Al igual que la hCG intacta, la hCG sulfatada ejerce una modulación endo-
crina a nivel del receptor LH/hCG. Se ha estimado que la producción de
hCG sulfatada por parte de las células gonadotropas es 50 veces menor
que la producción de LH. Pese a ello, ésta presenta 50 veces más actividad
biológica que la LH, debido a su lenta tasa metabólica (1-6).
2.3 Coriogonadotropina hiperglicosilada
La hCG hiperglicosilada es una glicoproteína dimérica de masa molar

42.800 g/mol que es sintetizada por las células citiotrofloblásticas de la
placenta, cuyas principales funciones biológicas durante el embarazo son
(1-6):
• Promover la implantación del blastocito como consecuencia de la

invasión de las células citotrofoblásticas.
• Estimular el crecimiento de la placenta promoviendo el crecimiento
de las células citotrofobásticas.
• Promover la unión y diferenciación de las células periféricas del cito-
trofoblasto y las células sincitiales o sincitiotrofoblasto.
La hCG hiperglicosilada ejerce una modulación autocrina a nivel del citotro-

146
foblasto como consecuencia de su acción antagonista sobre los receptores
del factor transformador de crecimiento b o factor de crecimiento tumoral b
(TGF-b). En los tumores malignos, como el coriocarcinoma y en los tumores
germinales, debido a esta acción antagonista, se secretan elevadas canti-
dades de hCG hiperglicosilada como consecuencia del crecimiento «incon-
trolado» de las células citotrofoblásticas (1-6).
2.4 b-Coriogonadotropina y b-Coriogonadotropina

hiperglicosilada
La b-hCG y la b-hCG hiperglicosilada son glicoproteínas monoméricas (sólo

presentan la subunidad b) con una masa molar de 23.300 g/mol y 27.600
g/mol, respectivamente. Son sintetizadas por las células malignas de los
diferentes tipos de cánceres avanzados, como los tumores epiteliales ma-
lignos o carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, teratomas, blastomas,
leucemias y linfomas (1-6).
La b-hCG y la b-hCG hiperglicosilada, al ejercer una modulación autocrina
antagonista sobre los receptores del TGF-b, inhiben la apoptosis celular en
este tipo de cánceres avanzados promoviendo su proliferación celular (1-6).
3 Metabolismo y productos de degradación de las formas
moleculares de la coriogonadotropina
El metabolismo de las diferentes formas moleculares de hCG involucra

una serie de procesos competitivos de disociación y degradación que
ocurren, en primer lugar y hasta varias horas después de su síntesis, en
el propio tejido trofoblástico de la placenta (contiene un elevado número
de «agentes degradantes» como monocitos, leucocitos, macrófagos y
células Hofbauer) y, posteriormente, en el torrente sanguíneo, el hígado
y los riñones mediante la acción de diferentes proteasas y glicosidasas
(Figura 2).
Figura 2. Esquema del metabolismo y los productos de degradación de las

formas moleculares de la coriogonadotropina
147
hCG: coriogonadotropina humana; hCG-H: coriogonadotropina humana hiperglicosilada;

CTP: péptido C-terminal.
De: Cole LA. The hCG assay or pregnancy test. Clin Chem Lab Med. 2012;50: 617–30.
Con permiso del autor.
En un primer proceso, las moléculas son escindidas («nicking» en inglés)

mediante la acción de la elastasa leucocitaria humana (EC 3.4.21.37)
del tejido trofoblástico y del torrente sanguíneo generando la aparición
de las formas moleculares escindidas o «nicked» (por ejemplo, la frag-
mentación de la hCG intacta en «hCG-nicked» o la escisión de la b-
hCG en «b-hCG-nicked») y la disociación de los dímeros (por ejemplo,
la disociación de la hCG hiperglicosilada en la b-hCG hiperglicosilada
y a-hCG).
En un segundo proceso, los diferentes productos de degradación generados
sufren una fragmentación («cleaved» en inglés) con una pérdida parcial o
total del fragmento b-CTP (aminoácidos 93-145). En el hígado se produce
la desialización de las formas moleculares o sus productos de degradación
mediante la acción de las glicosidasas mientras que en el riñón, tiene lu-
gar el aclaramiento de los fragmentos restantes produciendo el denominado
«fragmento b-core» (aminoácidos 55-92 y 6-40) (13-17).
4 Valor semiológico de las magnitudes relacionadas con la

coriogonadotropina
El conocimiento de las distintas formas moleculares de hCG, el lugar de su

síntesis, la acción biológica que realizan, los productos de degradación
que se producen como consecuencia de su metabolismo y las formas mole-
culares o productos de degradación que permiten detectar los sistemas de
148
medida existentes en la actualidad, son aspectos fundamentes a tener en
cuenta cuando se quiere aplicar la medición de las magnitudes relacionadas
con la hCG en las diferentes situaciones clínicas.
La medición de la concentración de la hCG en el suero o en la orina es útil
en el diagnóstico precoz de los embarazos intrauterinos, en el diagnóstico
de los embarazos ectópicos o extrauterinos, en el diagnóstico y pronóstico
de los abortos espontáneos, en el cribado del síndrome de Down, en el
diagnóstico y seguimiento de las enfermedades trofoblásticas gestacionales
y tumores germinales y en el diagnóstico y pronóstico de los tumores no tro-
fobásticos y los tumores no germinales (1-6).
4.1 Diagnóstico precoz del embarazo intrauterino
Teniendo en cuenta que la hCG hiperglicosilada es la promotora de la

implantación del blastocito durante el embarazo, la forma molecular de la
hCG predominante durante las 3-7 primeras semanas de un embarazo nor-
mal es la hCG hiperglicosilada, tanto en el suero como en la orina. Además
también pueden encontrarse en el suero y en la orina, aunque en una menor
proporción, la hCG intacta y la b-hCG hiperglicosilada y el fragmento b-core
en la orina (1-6). Por ello, para el diagnóstico precoz de los embarazos
intrauterinos, deberían seleccionarse los sistemas de medida que permitan
detectar la hCG hiperglicosilada.
4.2 Diagnóstico del embarazo intrauterino
Dado que la hCG intacta es sintetizada por las células del sincitiotrofoblasto
placentario, la hCG intacta en el suero y el fragmento b-core en la orina son
la forma molecular y el fragmento de degradación, respectivamente, que
predominan durante las 8 a 40 semanas de un embarazo normal. También
existen otras formas moleculares como la b-hCG y la b-hCG hiperglicosilada
tanto en el suero como en la orina y la hCG intacta y el fragmento b-core en
la orina pero, todas ellas, en una menor proporción. Por consiguiente, de-
berían seleccionarse los sistemas de medida que permitan detectar la hCG
intacta o el fragmento b-core si se pretende realizar un correcto diagnóstico
de un embarazo intrauterino.
4.3 Diagnóstico del embarazo anormal

149
En el embarazo ectópico o extrauterino o en los abortos espontáneos, pre-
domina la hCG intacta, tanto en el suero como en la orina, con una baja
proporción de los productos urinarios de degradación de la hCG («hCG-
»nicked», b-hCG y el fragmento b-core). Para el diagnóstico de un embarazo
ectópico o de un embarazo espontáneo deberían seleccionarse los sistemas
de medida que permitan detectar la hCG intacta.
A pesar de que la obtención de unos valores disminuidos de esta magnitud
pueden ser indicativos de un embarazo anormal, podría ocurrir que éstos
se superpusieran con los obtenidos en un embarazo normal. En estos casos,
para poder diferenciar un embarazo anormal de uno normal, se utiliza el
procedimiento denominado «doble test de hGC». Este procedimiento con-
siste en realizar dos mediciones de la concentración de hCG en el suero,
entre las 4-7 semanas de la gestación, espaciadas en un período de tiempo
de dos días y comprobar si el valor de la magnitud obtenido a las 48 horas
se duplica respecto al valor inicial. Si éste es el doble, es indicativo de un
embarazo normal mientras que si no se duplica, se trata de un posible em-
barazo ectópico o un aborto espontáneo.
Este «doble test de la hGC» presenta una baja eficiencia diagnóstica con
una elevada tasa de falsos positivos comprendida entre el 26-40 % (2, 18-
26), por lo que deberían emplearse otras magnitudes relacionadas con la
hCG que permitieran un mejor diagnóstico del embarazo anormal.
Una de las magnitudes que presenta una mayor eficiencia diagnóstica en
este tipo de embarazos es la concentración de la hCG hiperglicosilada en
el suero (2-6, 13). Este hecho no es de extrañar si se tiene en cuenta que
la hCG hiperglicosilada es la que promueve la implantación del blastocito
durante el embarazo y la forma molecular de la hCG predominante durante
las 3-7 primeras semanas de la gestación. Por consiguiente, deberían selec-
cionarse los sistemas de medida que permitan medir la concentración de la
hCG hiperglicosilada en el suero o en la orina. Lamentablemente, son pocos
los sistemas de medida que permitan medir, de manera específica, estas
magnitudes biológicas.
4.4 Cribado del Síndrome de Down
En los embarazos de los fetos con una trisomía del par 21 (síndrome de
Down), las concentraciones de la hCG intacta o de la b-hCG en el suero se
duplican respecto a las obtenidas en un embarazo normal de igual edad
gestacional, por lo que se deberían seleccionar los sistemas de medida que
150
permitieran detectar estas formas moleculares de la hCG. Pese a ello, la
medición por sí sola de estas magnitudes bioquímicas no permite un diag-
nóstico definitivo de esta anomalía genética por lo que ha sido necesaria
su combinación con otras magnitudes y los datos clínicos que posibiliten
aumentar su probabilidad de detección.
Las magnitudes que se utilizan para el cribado prenatal del primer trimestre
son la concentración de la b-hCG, la de la proteína A asociada al embara-
zo (PAPP-A) en el suero y la translucencia nucal («triple test»).
En el segundo trimestre del embarazo se emplean la concentración de
la hCG intacta, de la alfa-fetoproteína, del estriol no conjugado y de la
inhibina A en el suero («cuádruple test»). En la actualidad existen numero-
sos programas informáticos que permiten calcular, a partir de los valores
obtenidos de estas magnitudes y otros datos de la paciente (la edad ma-
terna, los antecedentes personales y familiares y otros datos ecográficos),
el riesgo o probabilidad de que el feto padezca o no este síndrome.
Este procedimiento tampoco permite realizar un diagnóstico definitivo, por
lo que es necesario recurrir a los procedimientos invasivos confirmatorios
como la punción de las vellosidades coriónicas o el estudio citogenético
del líquido amniótico.
Recientes estudios (27, 28) han puesto de manifiesto que la utilización de
la concentración de la hCG hiperglicosilada en el suero o en la orina en
lugar de la concentración de la b-hCG o la hCG intacta en el suero en el
«triple test» o «cuádruple test», respectivamente, mejoran considerablemente
el diagnóstico de esta anomalía genética.
Este hecho no es de extrañar si consideramos que la hCG hiperglicosilada
es la forma molecular de hCG predominante durante las 3-7 primeras sema-
nas de la gestación, y que se han encontrado concentraciones de la hCG
hiperglicosilada en el suero u orina 9 veces mayores durante el segundo
trimestre de un embarazo con el síndrome de Down, cuando su proporción
en este trimestre en un embarazo normal es inferior al 3 %. Por consiguiente,
deberían seleccionarse los sistemas de medida que permitan medir la con-
centración de hCG hiperglicosilada en el suero o en la orina. Lamentable-
mente, a día de hoy, son pocos los sistemas de medida que permiten medir
específicamente estas magnitudes biológicas.
4.5 Diagnóstico y seguimiento de la enfermedad trofoblástica

gestacional
151
En las enfermedades trofoblásticas gestacionales se han caracterizado diver-
sas formas moleculares y productos de degradación de la hCG.
En la mola hidatiforme, la forma molecular predominante es la hCG intacta
en el suero y el fragmento b-core en la orina como producto de degrada-
ción, aunque existen proporciones disminuidas de la hCG hiperglicosilada,
hCG en orina y b-hCG, tanto en suero como en orina. Después de la des-
aparición de la mola, se produce un marcado descenso de la hCG intacta
con un aumento relativo de las formas «nicked» en respuesta al tratamiento,
pudiéndose observar también proporciones significativas (10 %) de la hCG
hiperglicosilada (2-6, 29, 30).
Por el contrario, la forma molecular predominante en el coriocarcinoma y
la mola invasiva es la hCG hiperglicosilada en el suero y la orina. En estas
patologías, es frecuente que los macrófagos degraden todas las moléculas
que son producidas por este tipo de células malignas. Por todas estas razo-
nes deberían seleccionarse los sistemas de medida que permitan detectar
la hCG intacta, la hCG hiperglicosilada y el fragmento b-core así como las
moléculas escindidas («nicked») y fragmentadas (b-CTP), si se pretende reali-
zar un correcto diagnóstico y seguimiento de las enfermedades trofoblásticas
gestacionales.
4.6 Diagnóstico y seguimiento de tumores no trofobásticos
La b-hCG, la b-hCG hiperglicosilada y sus productos de degradación son

las formas moleculares predominantes de la hCG en muchos tumores de
las células germinales (disgerminomas y tumores testiculares) y otros cán-
ceres avanzados, como la mayoría de los tumores epiteliales malignos o
carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, teratomas, blastomas, leucemias
y linfomas, ya que son producidos por este tipo de enfermedades ejerciendo
una modulación autocrina antagonista sobre los receptores del TGF-b (2-6,
13, 31-36).
Al igual que ocurre con las enfermedades trofoblásticas gestacionales, este
tipo de tumores también presentan una elevada actividad macrofagocita-
ria. Por todos estos motivos, para el correcto diagnóstico y seguimiento de
este tipo de tumores, se deberían seleccionar los sistemas de medida que
permitan detectar la hCG intacta, la hCG hiperglicosilada y el fragmento
b-core así como las moléculas escindidas («nicked») y fragmentadas (b-
CTP).
152
5 Aspectos metodológicos relacionados con la medición de las
magnitudes relacionadas con la hCG
En la actualidad, la mayoría de los sistemas o procedimientos que permiten

medir la concentración de la hCG en el suero o en la orina utilizan el in-
munoanálisis no competitivo como principio o técnica de medida (técnicas
inmunométricas).
Entre los sistemas o procedimientos de medida, unos utilizan inmunoanálisis
que únicamente permiten detectar el dímero de la hCG intacta («inmunoaná-
lisis hCG intacta»), mientras que otros emplean inmunoanálisis que permiten
detectar la hCG intacta y su subunidad b así como otras formas moleculares
de la hCG («inmunoanálisis hCG total» o «b-hCG»). Existen importantes limi-
taciones con los «inmunoanálisis hCG intacta» los cuales están relacionados
con la disociación in vitro de la hCG intacta, la b-hCG y la a-hCG, que
puede producirse durante el almacenamiento o transporte de las muestras
o materiales de calibración y control, dando lugar a una infravaloración de
los resultados obtenidos.
Por este motivo, actualmente, la mayoría de los laboratorios emplean los
sistemas de medida con «inmunoanálisis hCG total». La mayoría de estos
inmunoanálisis emplean un anticuerpo dirigido a la subunidad b de la hCG
y otro anticuerpo contra la región C-terminal de la subunidad b (b-CTP).
Aunque la mayoría presentan una escasa reactividad cruzada con la LH y
permiten detectar la hCG intacta, la b-hCG, la hCG sulfatada y alguno de
sus productos de degradación como la «hCG-nicked» intacta y la «b-hCG-
nicked», la mayoría de ellos no detectan la hCG hiperglicosilada, la b-hCG
hiperglicosilada así como las formas moleculares de hCG o sus productos
de degradación que han perdido el fragmento CTP.
En la década de los 80 y 90, para intentar estandarizar los sistemas de me-
dida y permitir la armonización de los resultados de las magnitudes relacio-
nadas con la hCG, la Organización Mundial de la Salud preparó los patro-
nes de referencia internacionales (WHO IRP 75/537 y WHO IRP 75/589)
que fueron empleados por las diversas empresas del diagnóstico in vitro
para preparar sus materiales de calibración. Estos materiales eran prepa-
rados urinarios parcialmente purificados, con un valor asignado mediante
consenso de 650 UI por vial (1 µg de hCG pura = 9,3 UI) y que contenían
un 70 % de hCG intacta, un 15 % de b-hCG y b-hCG hiperglicosilada, un
9 % de «hCG-nicked» y un porcentaje reducido (4 %) de fragmentos b-core
y de hCG hiperglicosilada (37-40). Estos materiales no contenían todas las
153
formas o productos de degradación de la hCG por lo que se los consideró
poco adecuados para medir las diferentes magnitudes relacionadas con la
hCG.
Posteriormente, se han preparado diferentes patrones internacionales de re-
ferencia específicos (el WHO IRP 99/650 para la b-hCG; el WHO IRP
99/720 para la a-hCG; el WHO IRP 99/692 para la «hCG-nicked» y el
WHO IRP 99/708 para el fragmento b-core) y un patrón de referencia inter-
nacional genérico (el WHO IRP 99/688) con valores trazables al sistema
internacional (nmol/L). Lamentablemente, no se ha considerado la prepara-
ción de los patrones internacionales para la hCG hiperglicosilada y b-hCG
hiperglicosilada los cuales podrían ser de gran utilidad para la armoniza-
ción de los resultados por el importante valor semiológico que presentan las
magnitudes relacionadas con estas formas moleculares de hCG (diagnóstico
precoz del embarazo, cribado del síndrome de Down, diagnóstico y segui-
miento de algunas enfermedades trofoblásticas gestacionales y tumores no
trofobásticos). Además de este problema debe añadirse que, actualmente,
la mayoría de las empresas del diagnóstico in vitro no emplean estos nue-
vos patrones de referencia internacionales para preparar sus materiales de
calibración, por lo que sus sistemas de medida siguen calibrados con los
patrones internacionales antiguos pese a conocer las limitaciones que éstos
presentan.
Todas estas consideraciones deben tenerse en cuenta si se pretende realizar
un correcto diagnóstico, diagnóstico precoz, pronóstico o seguimiento de
los diferentes estados fisiológicos o patológicos de una paciente a partir de
la medición de las diferentes magnitudes relacionadas con la hCG.
Por consiguiente, hasta que no puedan resolverse todos estos problemas
metodológicos, se recomienda que cada laboratorio clínico debe:
1) Conocer las limitaciones existentes en los sistemas de medida que permi-

ten medir la concentración de hCG en el suero o en la orina:
• Especificidad de los anticuerpos empleados (conocer las diferentes

formas moleculares de la hCG y sus productos de degradación que
éstos pueden detectar así como la posible existencia de reactividad
cruzada).
En la Tabla 2, se muestra la especificidad de los diferentes sistemas
de medida automatizados existentes en la mayoría de laboratorios
clínicos.
154
• Interferencias por anticuerpos (anticuerpos de proteínas animales o
HAMA, autoanticuerpos, anticuerpos heterófilos, factor reumatoide,
inmunodeficiencia por IgA) y efecto prozona (efecto «hook» o efecto
«gancho»).
• Interferencias endógenas (hemólisis, icterícia y lipemia).
• Interferencias exógenas y yatrogénicas (por ejemplo: la nicotina, la
carbamazepina, fenotiazinas, etc).
• Problemas de la muestra (por ejemplo: el pH de la orina, extraccio-
nes inadecuadas, tipos de recipientes a utilizar, estabilidad de las
muestras, etc).
2) Elegir el sistema de medida en función de la utilidad y la información

clínica que pretenda proporcionar al clínico (diagnóstico de embarazo,
cribado de Síndrome de Down, diagnóstico y seguimiento de tumores
germinales, etc.) (Tabla 2).
3) Complementar los resultados del informe de laboratorio con la informa-

ción referente al sistema de medida empleado y el patrón de referencia
internacional que éste utiliza.
Tabla 2. Especificidad de los diferentes sistemas de medida automatizados existentes en la mayoría de laboratorios clínicos, expresada como porcentaje
de formas moleculares y productos de degradación de coriogonadotropina que pueden detectar. También se muestran los sistemas de medida que podrían
ser utilizados para diferentes situaciones clínicas.
Ortho Roche Siemens
Abbott Abbott Beckman Beckman Siemens Siemens Siemens Siemens Tosoh
Vitros Cobas ACS RIA
Architect AxSYM Access 2 DXI 800 Centaur Dimension Immulite Stratus A1A
ECiQ Elecsys 180
Formas moleculares:
hCG, % 96 103 103 100 112 109 105 104 96 96 92 95 99
hCG-H, % 86 85 120 98 68 78 102 81 67 105 66 nd 92
"hCG nicked", % 70 99 84 71 80 69 85 66 65 115 8 nd 98
"hCG nicked" sin CTP, % 0 0 0 0 0 12 0 0 10 109 28 16 95
"hCG-H nicked", % 40 46 46 51 80 100 70 40 80 103 88 70 70
Asialo hCG, % 35 69 48 46 85 46 81 39 65 114 73 59 126
b-hCG, % 87 94 142 136 47 102 126 47 47 111 73 66 86
"b-hCG nicked", % 33 51 56 63 19 53 72 19 41 107 70 60 80
Fragmento b-core, % 1 1 1 1 1 16 0 1 1 35 1 1 76
Aplicaciones clínicas
Embarazo normal (6 semanas en
√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
adelante)
Embarazo normal (3/4/5 semanas) √ √ √ √ - √ √ - √ - √
Embarazo anormal - - - - - - - - - √ - - √
Cribado del Síndrome de Down - √ √ - - - √ - - √ - √ √
Tumores no trofoblásticos - - - - - - - - - √ - - √
Enfermedad trofoblástica gestacional - √ √ - - - √ - - √ - √ √
hCG: coriogonadotropina humana; hCG-H: coriogonadotropina hiperglicosilada; CTP: péptido C-terminal.

Tabla adaptada de Cole LA. hCG, five independent molecules. Clin Chim Acta. 2012;413:48–65.
155
4) Informar de cualquier cambio que lleve a cabo en el sistema de medi-
da, particularmente, cuando éste implique modificaciones clínicamen-
te significativas en los valores de la magnitudes relacionadas con la
hCG.
5) Adecuar los valores de referencia o los valores discriminantes al sistema

de medida que se utiliza.
6) Informar a los clínicos que los resultados publicados en la bibliografía

deben interpretarse teniendo en cuenta el sistema de medida utilizado en
el estudio.
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Capítulo 7
INCRETINAS Y EMBARAZO
1 El eje enteroinsular
La ingesta de los alimentos induce la activación de múltiples respuestas fisioló-

gicas que proporcionan las señales neuroendocrinas, reguladoras de la diges-
tión, absorción y asimilación de los nutrientes ingeridos. La relativa constancia
del balance entre el aporte y gasto energético, tanto en la población normal
como en las gestantes, se debe a la actividad coordinada de los diversos 161
sistemas que incluyen desde los altos centros corticales hasta el adipocito.
Dichas señales se integran en el eje enteroinsular, que se define como una
red de comunicaciones neuroendocrina entre el tubo digestivo y los islotes
pancreáticos, la cual se activa con la llegada de los alimentos al intestino,
permitiendo regular la secreción de la insulina, el glucagón y la homeostasis
de la glucosa.
En esta activación, las hormonas gastrointestinales denominadas incretinas
juegan un papel fundamental.
Actualmente sólo hay dos incretinas que cumplen con los requisitos: el glu-
cose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) y el glucagon-like peptide 1
(GLP-1) (1).
El concepto de eje enteroinsular surge en el año 1969 con Unger y Eisen-
traut, en cuyos estudios se evidenció que la glucosa produce una mayor y
más temprana liberación de las hormonas sintetizadas en las células de los
islotes pancreáticos cuando se administra a través del tracto gastrointestinal,
con un incremento de la concentración plasmática comparable a la adminis-
tración por vía intravenosa (2).
La mayoría de las hormonas de origen gastrointestinal que participan en el con-
trol de la ingesta alimentaria son de tipo anorexigénicas (inhibidoras del apetito).
El papel de algunas de ellas como moléculas saciantes se conoce desde
hace tiempo, aunque todavía está por definir y estudiar el papel fisiológico
individualizado de cada una con mayor profundidad.
2 Péptidos gastrointestinales con acción a nivel de sistema

nervioso central
2.1 Neurorregulación de la ingesta alimentaria: neuropéptido Y
Los circuitos nerviosos que median las funciones homeostáticas de la ingesta

alimentaria están distribuidos por las diversas estructuras del encéfalo, princi-
palmente en las regiones del hipotálamo como el núcleo arcuato, el núcleo
ventromedial y el área lateral, donde se reciben las señales periféricas de
hormonas, como la leptina, insulina, colecistoquinina y los glucocortocoides,
así como de otras hormonas gastrointestinales como la ghrelina y el péptido
tirosina-tirosina (PYY).
El núcleo del tracto solitario (NTS) también participa en la regulación ali-
mentaria, las neuronas de éste núcleo reciben aferencias del nervio vago
162
que llevan estímulos de saciedad. Las neuronas del NTS tienen conexiones
reciprocas con las áreas del cerebro anterior como el núcleo paraventricular
(PVN), y poseen los sustratos hormonales para responder a los péptidos
efectores centrales involucrados en la homeostasis energética (receptores
MC4, receptores a leptina, y neuronas que contienen proopiomelanocortina
(POMC)) (3).
Existen diversas hormonas y péptidos que son sintetizados fuera del sistema
nervioso central (SNC) y que intervienen en la regulación de los centros
superiores, actuando sobre los centros del apetito/saciedad. Los más estu-
diados son el PPY, la insulina, leptina, ghrelina y GLP-1.
El neuropéptido Y (NPY) es una hormona de 36 aminoácidos perteneciente
a la familia del péptido pancreático del cual forman parte el polipéptido
pancreático (PP) y el péptido tirosina-tirosina con el que comparte un 70%
de homología. Se considera una molécula de señalización anabólica con
un componente estimulante del apetito (4).
Estos péptidos ejercen la mayor parte de sus efectos biológicos a través de
cinco receptores acoplados a la proteína G denominados Y1, Y2, Y4, Y5
e Y6 que median, o bien la inhibición de la adenilato ciclasa, o el aumento
de la concentración del calcio intracelular.
Dentro del cerebro, el NPY es el neuropéptido más abundante, y se expresa
en multitud de sistemas neuronales en las regiones que abarcan desde el
tronco cerebral medular a la corteza cerebral.
También se ha descrito la presencia de NPY en otras localizaciones distintas
del SNC como la glándula suprarrenal, auque en este caso no atraviesa la
barrera hematoencefálica.
Los hallazgos iniciales identifican al NPY como un importante contribuyente
en la regulación de la alimentación, el peso corporal y la presión arterial,
pero los trabajos más recientes revelan las funciones más sutiles de este pép-
tido y su papel potencial en los trastornos afectivos, la formación del hueso
y los antojos del embarazo. Además de ser un potente agente orexigénico,
también está involucrado en la activación del eje hipotalámico-hipofisario-
adrenal (HHA), en la regulación del crecimiento y las funciones cardiovas-
culares. Dentro del SNC, se considera una de las moléculas con mayor
efecto orexigénico, con capacidad para activar la síntesis de las enzimas
lipogénicas en el intestino delgado y el tejido adiposo (5), el NPY también
disminuye el gasto energético y la actividad del sistema simpático en el adi-
pocito, mientras que aumenta la acumulación de la grasa por la estimulación
en la expresión de dichas enzimas (6).
163
Estudios recientes demuestran que los niveles de NPY hipotalámicos son
inversamente proporcionales a los de la insulina circulante. Estos estudios
sugieren un mecanismo potencial del NPY a nivel periférico y su implicación
en el desarrollo de la resistencia a la insulina en la Diabetes Mellitus tipo 2
(DM2) (7).
Por lo tanto, como neuromodulador, se sugiere que disminuye la sensibili-
dad a la insulina en los adipocitos y reduce la translocación del transpor-
tador de glucosa (GLUT)-4 a la superficie de la célula en respuesta a la
insulina (8).
En relación con las incretinas se produce un efecto de contrarregulación, ya
que si las incretinas estimulan la liberación de la insulina de forma gluco-
dependiente, el NPY parece que puede representar un nuevo mecanismo
contrarregulador de la secreción de la insulina, lo que limitaría el efecto
estimulador de GLP-1 en la secreción de insulina.
2.2 Péptidos con efecto a corto plazo: ghrelina
La ghrelina, es el ligando endógeno para el receptor de los secretagogos

de la somatotropina (GH). Se aisló por primera vez de las células del fundus
gástrico, aunque existe en otros tejidos como la hipófisis, el hipotálamo, la
placenta, el ovario, el testículo, etc.
La ghrelina es el resultado de la denominada «Farmacología Inversa», pues
se empezó con el desarrollo de los secretagogos de la GH artificiales,
posteriormente la clonación del receptor y finalmente la identificación de la
hormona natural (9).
La disminución de los niveles post-ingesta de ghrelina están relacionados con
la hormona circulante derivada del estómago que regula los mecanismos
centrales relacionados con el apetito. Se cree que el efecto orexigénico de
la misma debe estar parcialmente mediado por la actividad aferente del
nervio vago (10). Actualmente, se considera un potente indicador de la
insuficiencia energética (11).
Varios estudios realizados en humanos, han encontrado un incremento pre-
prandial de los niveles plasmáticos de la ghrelina, así como una disminución
postprandial de dichos niveles, sugiriendo estos datos que la ghrelina juega
un papel fundamental en el desarrollo de la sensación de hambre e inicio de
la ingesta de la comida (12,13).
En las mujeres gestantes, los estudios recientes en los animales de experi-
mentación, sugieren que, con la diferenciación avanzada de los tejidos de
164
la placenta, la ghrelina se desvanece. Sin embargo, uno de los hallazgos
más importantes fueron los cambios en la expresión de la ghrelina placen-
taria en función de la edad gestacional, siendo máxima en la mitad del
embarazo.
Es conocido que una de las características peculiares de la placenta como
órgano endocrino es que imita la función de las otras glándulas endocrinas.
Curiosamente, los principales componentes del eje somatotropo parecen
estar presentes en la placenta, entre ellos la ghrelina.
Estas observaciones sugieren que la ghrelina no sólo es un marcador de teji-
do de la placenta, sino que posee un papel fisiológico en la función placen-
taria, participando en la regulación placentaria de las funciones periféricas
o bien en el desarrollo del propio tejido (14).
2.3 Péptidos con efecto a largo plazo: leptina
El tejido adiposo es el gran reservorio energético del organismo. Una de las

principales funciones de los adipocitos es almacenar el triacilglicerol durante
los periodos de exceso calórico y movilizar estas reservas cuando el gasto
energético excede al consumo.
La capacidad y eficiencia para almacenar la energía es un proceso altamen-
te integrado, el cual permite que ésta pueda ser liberada rápidamente para
su uso en otros sitios.
Desde el adipocito se secretan activamente muchos miembros de la familia
de las citocinas, como es el caso de la leptina, el factor alfa de necrosis
tumoral (TNF-a) o la interleucina-6 (IL-6), los cuales influyen en el almacén
periférico de la grasa corporal, así como también en su movilización y com-
bustión, regulando además la homeostasis energética (15).
Las concentraciones plasmáticas de leptina reflejan la masa de tejido adi-
poso y aumentan con el incremento de la masa grasa disminuyendo rápi-
damente durante la fase inicial del ayuno. La importancia de los efectos
periféricos frente a los efectos centrales de la leptina permanece todavía
por definir. Con esta perspectiva, la leptina se considera como una señal
bidireccional que varía según la regulación fisiológica entre los estados de
ayuno e ingesta
En el caso de las gestantes, el aumento de la leptinemia materna, es
superior y más precoz que el aumento de la masa adiposa, disminuyen-
do hasta los niveles preconcepcionales tras el parto en las primeras 24
horas (16).
165
El aumento de la leptinemia materna no está correlacionado con un incre-
mento de la masa adiposa, parece ser que se trata de un mecanismo de
eficiencia energética que intervendría en el crecimiento placentario, en la
angiogénesis placentaria y con un papel inmunomodulador y antiinflamato-
rio necesario para la implantación (17).
3 Incretinas
3.1 Concepto y definición de incretina
El concepto de incretina se define por primera vez en el año 1932. La

Barre introdujo este término para describir la actividad hormonal derivada
del intestino que es capaz de aumentar la secreción endocrina del pán-
creas (18).
Fue en el año 1964 cuando los dos equipos de investigación indepen-
dientes de McIntyre y de Elrick comunicaron simultáneamente el descu-
brimiento de que la administración oral de glucosa inducía una mayor
respuesta de la insulina en comparación con la administración intrave-
nosa de la misma. Esta diferencia es lo que se conoce como el efecto
incretina (EI) (19).
Las incretinas que cumplen con esta definición son el polipéptido insulino-
trópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón 1
(GLP-1); hormonas intestinales que se liberan como una respuesta a la inges-
tión de los nutrientes, especialmente de los hidratos de carbono.
Poseen diversos efectos biológicos importantes que incluyen la liberación de
insulina, la inhibición del glucagón y la somatostatina, el mantenimiento de
la masa de las células B, el retraso del vaciamiento gástrico y la inhibición
de la alimentación. Estas propiedades permiten que actualmente sean poten-
cialmente adecuados para el tratamiento de la DM2 (2).
3.2 GIP
El GIP es un péptido de 42 aminoácidos descubierto por Brown y cols.,

que observaron que la infusión intravenosa de una preparación de los
péptidos provenientes del intestino, inhibía la secreción del ácido gástrico
y la pepsina, así como la motilidad del antro y del fundus gástrico en los
perros (20).
166
Posteriormente, se descubrió la capacidad del GIP para inducir la secreción
de insulina en presencia de concentraciones elevadas de glucosa, por lo
que se cambió la denominación por la actual (polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa), haciendo referencia a su efecto incretina pero
manteniendo las mismas siglas (21).
Su síntesis y liberación se estimulan fundamentalmente después de la ingesta
de los hidratos de carbono y los lípidos, concretamente desde las células K
del intestino delgado (principalmente en el duodeno y en menor cantidad
en el yeyuno e íleon), así como por el sistema nervioso central y la glándula
salival.
Los efectos los ejerce mediante un único receptor descrito, el GIP-R, que
presenta una homología del 40 y el 44% con los receptores del GLP-1 y
glucagón, respectivamente (22).
En comparación con el GLP1, posee un menor efecto sobre el control de
la ingesta, sin embargo, parece que su secreción está relacionada con la
obesidad. En los adipocitos se han detectado muchos receptores de GIP,
donde es capaz de estimular de forma dosis dependiente la actividad de
la lipoproteinlipasa (LPL), favoreciendo la formación de los ácidos grasos,
especialmente en el tejido adiposo omental (23,24).
3.3 GLP1
Es un péptido de 29 aminoácidos secretado por las células L del intestino

(íleon, colon) y también en determinadas zonas del sistema nervioso cen-
tral.
Se origina por el procesamiento alternativo a partir del preproglucagón, que
es hidrolizado por las enzimas proconvertasas (PC1 y PC2), dando lugar a
los distintos subproductos de menor tamaño según el tipo de tejido donde se
realice el proceso.
La forma bioactiva mayoritaria en el plasma es el GLP-1 (7-36)-amida. En
cuanto a su liberación intestinal, se ve estimulada fundamentalmente por la
ingesta de los hidratos de carbono y los ácidos grasos y se producirá en pro-
porción con el contenido calórico. Al igual que el GIP, ejerce sus funciones a
través de un único receptor descrito hasta la fecha, el GLP-1R (25).
3.4 Funciones de las incretinas
Las incretinas tienen sus receptores en distintas localizaciones en el organis-

mo, pero aunque su función principal sea a nivel pancreático, también se
167
han descrito diversas funciones extrapancreáticas.
3.4.1 Funciones extrapancreáticas
En el aparato respiratorio, los receptores de GLP-1 están presentes en las

membranas pulmonares, glándulas mucosas de la tráquea y músculo liso
vascular de las arterias pulmonares, no obstante, se sabe muy poco respecto
a la importancia de estos hallazgos (26).
Zhong y cols. estudiaron la presencia del GIP en los osteoblastos, osteocitos
y condrocitos, así como su participación en la síntesis del colágeno de tipo
I y en la expresión y actividad de la fosfatasa alcalina (27).
A nivel cardiovascular se han localizado receptores de GLP1 cardiacos, no
obstante su función no está todavía bien definida.
Su mayor relevancia radica en los pacientes diabéticos y el riesgo cardiovas-
cular, fundamentalmente en la prevención del infarto agudo de miocardio.
Los estudios en los animales de experimentación, revelan que se relaciona
con un incremento en la captura de glucosa y una mejora de la función mio-
cárdica al incrementar la contractilidad ventricular, por lo que se propone
como un factor protector frente a la isquemia tisular (28).
3.4.2 Efectos pancreáticos
En los sujetos no diabéticos, la contribución cuantitativa de las incretinas en

la secreción postprandial de la insulina se ha estimado en torno a un 50-
70% (29), siendo su efecto directo dependiente de la glucosa.
En los islotes pancreáticos, ejercen su acción a nivel de las células a, b y d.
En las células a, el GLP-1 frena la secreción del glucagón, siendo conocido
por contribuir a la inhibición fisiológica de la secreción postprandial de glu-
cagón desde las células a.
En las células b, la acción más importante de las incretinas es que estimulan
la síntesis y la liberación de la insulina y es el GLP1 el que fundamentalmente
tiene más importancia, ya que también es capaz de regular la transcripción
del gen de la insulina.
En las células d pancreáticas se ha observado que existe una interacción
entre el GLP-1 y la secreción de la somatostatina, regulando de este modo
la homeostasis de la glucosa. El efecto del GLP-1 en la secreción de dicha
somatostatina probablemente se debe a la interacción directa del GLP-1R
con la somatostatina que secretan las células pancreáticas d.
En la actualidad existe un considerable interés en las incretinas, ya que
168
pueden mantener la masa de las células B, incrementar la masa celular y
disminuir la apoptosis como un efecto añadido en el tratamiento de la DM2
(30). Las incretinas estimulan la proliferación de las células-B, inducen la
neogénesis del islote e inhiben la apoptosis, promoviendo así la expansión
de la masa celular, como se observa en los roedores con diabetes y en las
células cultivadas (31).
El GLP-1 también promueve la diferenciación celular a partir de las células
ductales exocrinas o desde los progenitores inmaduros de los islotes hacia
una célula B madura (32). Las funciones de las incretinas a nivel de los distin-
tos órganos se pueden resumir en: sobre el hueso, aumentando la formación
y disminuyendo la resorción ósea; sobre el cerebro, aumentando la prolife-
ración de progenitores celulares; sobre el tejido adiposo, aumentando la
litogénesis; sobre el páncreas, aumentando la biosíntesis y secreción de insu-
lina y la proliferación de células B y disminuyendo la apoptosis de células B.
3.5 Regulación de la secreción
La ingesta, la composición y la absorción de los nutrientes son los principa-

les factores que afectan a la secreción del GIP y del GLP-1 y es la tasa de
entrada de los nutrientes en el intestino delgado determinada por el vaciado
gástrico, la que modula aún más la secreción del GIP y del GLP-1.
La estimulación de la insulina por la vía de las incretinas, únicamente será
mediada por los hidratos de carbono y en este mecanismo no van a influir
las proteínas y las grasas, pues el fundamento del efecto incretina es su
liberación glucodependiente. Aunque las proteínas y las grasas incrementen
la liberación de las incretinas, no van a producir la liberación de la insulina
desde las células b pancreáticas (1).
4 Incretinas y embarazo: controversia de los resultados
La fisiología general de las incretinas puede aplicarse en las gestantes te-

niendo en cuenta ciertos matices, ya que en el embarazo se genera una
resistencia a la acción de la insulina, así como algunos cambios en el me-
tabolismo materno.
El crecimiento fetal incrementa las demandas y la ingesta alimentaria ma-
terna, siendo la placenta un órgano secretor de diversas sustancias que se
vierten al torrente sanguíneo materno para satisfacer las demandas del desa-
169
rrollo intrauterino. Durante todo el embarazo se incrementa hasta 30 veces,
entre otras sustancias, la concentración del lactógeno placentario humano
(HPL), que induce poderosamente la liberación de la insulina.
La mayoría de los estudios se centran en la resistencia periférica a la insulina,
sin embargo son igualmente importantes su secreción por los islotes pancreá-
ticos y la intervención de las incretinas.
Los estudios de las incretinas en las gestantes hasta la actualidad han ge-
nerado resultados contradictorios tanto en las gestantes normales como en
aquellas con una diabetes franca o las diabéticas gestacionales.
En cuanto a la Diabetes Gestacional (DG), posee la misma prevalencia
que la DM2, comparte los mismos factores de riesgo y cursa con idéntica
fisiopatología, que hace que algunos autores consideren a la DG como una
situación previa a la DM2 (33).
La propia gestación modifica la excreción de los distintos componentes del
eje enteroinsular, los distintos factores de riesgo implicados en el desarrollo
de la patología, como es el caso de la obesidad materna, ncrementan el
riesgo de complicaciones maternas y fetales.
En las gestantes con sobrepeso u obesidad, se producen cambios significati-
vos en las hormonas gastrointestinales, tanto en ayunas como en la situación
postprandial, como es el caso de la ghrelina. Incluso parece ser que los cam-
bios en estas hormonas van a contribuir, al menos en parte, a la ganancia
de peso materna (34).
La ghrelina disminuye marcadamente durante el embarazo, probablemente
debido a una disminución en el proceso de acilación. Su forma inactiva,
la desacil-grelina, aumenta en la DG, y reflejaría el efecto inhibitorio de la
insulina sobre su secreción (35).
Los estudios recientes realizados en las gestantes con normopeso, en los que
se miden los valores de las distintas hormonas metabólicas, evidencian que
la concentración basal del GLP1 se correlaciona con la circunferencia abdo-
minal del feto en el segundo trimestre del embarazo y su peso al nacer (36).
Otros estudios, muestran un efecto incretina distinto entre los pacientes con
DG y las gestantes normales, existiendo una similitud del defecto en la secre-
ción de las incretinas en las pacientes con DG y las pacientes con DM2. La
disminución del efecto parece reflejar una anomalía temprana de la disfun-
ción de las células b para progresar hacia una DM2 (37).
En el estudio realizado por Hoon y cols. en el año 2011, no se en-
contraron diferencias ¿significativas? en la secreción del GLP-1 entre las
pacientes con DG y las gestantes sin patología. No obstante, el GIP era
170
más elevado, aunque no parecía inducir un aumento en la secreción de la
insulina (38).
Bonde y cols. concluyen en su estudio que el propio embarazo se asocia
con una reducción postprandial de la secreción del GLP-1 (más pronuncia-
da en las pacientes con una DG) que se normaliza después del parto. En
contraste, las respuestas postprandiales del GIP no parecen cambiar por el
embarazo, siendo mayores en las pacientes con una DG (40). Frente a esta
última afirmación, otros estudios establecen que la respuesta estimulada del
GIP no difiere entre los grupos en ningún momento del estudio (39).
5 Resumen
El eje enteroinsular incluye una gran variedad de componentes, entre ellos

las incretinas, que actúan sobre la liberación de la insulina, la inhibición del
glucagón y la somatostatina, el mantenimiento de la masa de las células B,
el vaciamiento gástrico y el control de la alimentación.
La placenta, como órgano endocrino, secreta diversas hormonas con una
acción a nivel gastrointestinal y los centros superiores como en el caso de
la leptina o ghrelina que van a modular de forma indirecta la secreción de
la insulina y la acción de las incretinas. Se debe recordar que el eje ente-
roinsular es una red neuroendocrina de comunicaciones y que la secreción
de determinadas hormonas, así como su inhibición, repercute en el balance
energético de las gestantes.
Actualmente, los estudios de los péptidos gastrointestinales en las embara-
zadas son escasos y dan lugar a resultados que en ocasiones son contra-
dictorios.
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Gestacion y Hormonas

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Gestacion y Hormonas

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GESTACIÓN Y HORMONAS

Raúl Rigo Bonnin

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA

Prohibida la reproducción total o parcial sin la autorización del editor

Monografías del Comité de Comunicación

A diferencia de los «Documentos de la SEQC», las monografías no se

Esta monografía responde a la necesidad de actualizar y ofrecer una for-

Victoria Alcázar Lázaro Concepción García Lacalle

Rocío Alfayate Guerra M. Luisa Granada Ybern

Myriam Ben Abdelhanin Nieves López Lazareno

Resumen explicativo de la Monografía................................................. 7

Capítulo 1. ENDOCRINOLOGÍA DE LA GESTACIÓN.............................. 17

Capítulo 2. FUNCIÓN TIROIDEA EN EL EMBARAZO.............................. 43

Capítulo 3. METABOLISMO FOSFOCÁLCICO EN EL EMBARAZO............. 79

Capítulo 4. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LA DIABETES GESTACIO-

Capítulo 5. CRIBADO PRENATAL DE ANEUPLOIDÍAS............................. 129

Capítulo 6. FORMAS MOLECULARES DE CORIOGONADOTROPINA Y

Capítulo 7. INCRETINAS Y EMBARAZO.............................................. 161

Nieves López Lazareno

El embarazo es un proceso fisiológico en el que se producen cambios,

La fecundación es una secuencia compleja de sucesos moleculares coordina-

Figura 1. Fecundación del óvulo

De: “Ciencias para el mundo contemporáneo, 1º Bachillerato” Edición 2008.

La implantación comienza a los 5-7 días después de la fecundación por

La progesterona, con sus acciones genómicas y no genómicas, juega un

4 Fisiología de la unidad fetoplacentaria

La placenta es el primer tejido fetal que se diferencia, se comporta como

4.1 Hormonas peptídicas, citoquinas y factores de crecimiento

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Es una glucoproteína con peso molecular de 36.000-40.000 Da. que

Lactógeno placentario humano (hPL)

También denominado somatomamotropina coriónica humana, es un polipép-

Son hormonas glucoprotéicas relacionadas entre sí, producidas por el sinci-

Otras hormonas peptídicas

La placenta humana contiene muchas hormonas liberadoras e inhibidoras

Citoquinas, factores de crecimiento y otros

La placenta sintetiza muchas proteínas que forman parte de la composición

4.2 Hormonas esteroideas

La progesterona se sintetiza principalmente en el cuerpo lúteo hasta la 7.ª-8.ª

Durante la gestación se produce un aumento progresivo de estradiol, estrona

Figura 2. Producción de estrógenos durante la gestación

Figura 4. Control endocrinológico de la gestación y el parto

El parto es el proceso fisiológico en el que el feto es expulsado del útero.

• Primera fase de iniciación: desencadenada por la liberación de los

5.1 Control endocrinológico del parto

Durante la mayor parte del embarazo, la secreción de progesterona pla-

La relaxina es una hormona peptídica secretada por la placenta en la última

El embarazo se caracteriza por ser un estado hiperestrogénico en todos los

Hacia el final del embarazo se produce la activación del eje hipotálamo-

Figura 3. Eje hipotálamo-hipofiso-adrenal materno y fetal y en el parto

MLCK: miosina cadena ligera kinasa; OTR: receptores de oxitocina

Son hormonas paracrinas/autocrinas con un potente efecto uterotónico, es

La oxitocina es una hormona peptídica secretada por la neurohipófisis que

El control endocrino de la lactancia es uno de los mecanismos fisiológicos

• Mamogénesis, que tiene por objeto el correcto desarrollo del tejido

Al contrario de lo que ocurre con la mayoría de los órganos que inician su

La lactogénesis o iniciación de la producción de la leche implica un com-

– La lactogénesis I es la etapa inicial y comprende desde la mitad del em-

– La lactogénesis III (o galactopoyesis) consiste en el mantenimiento de la

7 Adaptaciones maternas al embarazo

La hipófisis sufre importantes cambios anatómicos e histológicos durante

Número Factores Proteinas

Histológicamente el aumento del volumen puede atribuirse a un aumento de