Societatea Endocrinologilor

Insulinoterapia
în diabetul de tip 2:
oportunități și provocari

Zinaida Alexa
asistent universitar, d.m.
 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Recomandări generale
 Obiectivele insulinoterapiei

• Obținerea controlului glicemic (pre- și postprandial) cu

dispariția simptomelor clinice și evitarea efectelor adverse
(hipoglicemia și creșterea în greutate);

• Reducerea riscului cardiovascular global, prin efectele

pleiotrope ale insulinei;

• Prevenirea complicațiilor acute și cronice;

• Optimizarea nutrițională, în cazul persoanelor cu scădere

ponderală marcată;

• Creșterea calității vieții.

 Efectele insulinei administrate în DZ 2
• Reduce hiperglicemia bazală și postprandială;

• Reduce gluconeogeneza și producția hepatică de glucoză;

• Sporește secreția de insulină la stimularea cu alimente sau glucoză;

• Ameliorează procesele oxidative și nonoxidative ale glucozei;

• Inhibă secreția de glucagon postprandial;

• Inhibă lipoliza în perioada postprandială;

• Induce modificări antiaterogenice în spectrul lipidic;

• Reduce glicozilarea proteinelor și lipoproteinelor

 Rezultatele studiilor
• UKPDS – terapia timpurie cu insulină și controlul
glicemiilor pot reduce rata complicațiilor
microvasculare, și ameliorează pronosticul
cardiovascular pe termen lung;

• ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine

Intervention) – insulinoterapia la timp scurt de la
diagnostic la persoanele cu risc cardiovascular
înalt. Insulina a determinat:
– creștere în greutate 2,1 kg,
– rata hipoglicemiilor moderată (1% pe an, mai mic de
10% hipoglicemii ușoare),
– Fără creșterea riscului pentru malignități.
 Avantajele insulinoterapiei

• Cel mai vechi remediu hipoglicemiant cu

cele mai multe studii clinice
• Cel mai efectiv - drept putere
hipoglicemiantă
– Reduce orice nivel al HbA1c
– Nu există doză maximă până la atingerea
compensării
• Efecte benefice asupra nivelului de
trigiceride și HDL colesterol
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
 Efectul insulinei asupra trigliceridelor și
HDL-colesterol

2 0.34 mmol/l 1.5 0.22 mmol/l

(30mg/dl)
(19.4mg/dl)
p=0.07
Tryglyceride level (mmol/l)

p=0.07
1.8 1.85 n=15 1.4 n=15

HDL-C (mmol/L)
1.39
1.6 1.3

1.51
1.4 1.2

1.17
1.2 1.1

1 1
Baseline Month 9 Baseline Month 9
Triglycerides HDL-C

Adapted from Nathan DM et al. Ann Int Med 1988;108:334-40.

 Dezavantajele insulinoterapiei

• Adaos în greutate 2-4 kg

– Considerat efect advers în special cu RCV

• Hipoglicemia
– Rata acestora în DZ 2 este joasă, 1-3 evenimente la
100pacienți/an vs DZ 1 – 61 hipoglicemii la
100pacienți /an

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

 Necesită oare pacienții cu DZ 2 – insulină?
UKPDS

• în fiecare an 5-10% din pacienții primar depistați cu DZ 2;

• peste 6 ani de evoluție – 50% nu pot menține valorile

glicemice cu terapie ADO;

• peste 10-12 ani – 80% sunt insulinnecesitanți.

”începem insulinoterapia nu atât de devreme și nu atât
de agresiv, după cum ar fi trebuit”
UK Prospective Diabetes Study Group. Uk Prospective diabetes study 16. Overview of 6 years
therapy of type II diabetes: a progresive disease. Diabetes 1995; 44, 1249-1258
Evoluția naturală a diabetului zaharat de tip 2

Metformina
SU, MTG INSULINA
 Timpul inițierii insulinoterapiei
Pacienți cu diabet zaharat de tip 2
Studiu multinațional -inițierea terapiei
cu insulină :
• > 66000 diabetici,
• HbA1c >9,5% și la
• la 90% dintre pacienți erau
prezente deja complicații.

P. Home, N. Naggar, M. Khamseh Diabetes Res Clin

Pract 2011, 94, 352-363

Inițierea terapiei cu insulină adesea este amânată atât

de către medici cât și de pacienți, din care motiv este
asociată doar în cazul prezenței complicațiilor cronice.
Barierele inițierii insulinoterapiei

- Frica de complicații (hipoglicemii și creștere în greutate)

- Creșterea necesarului de resurse (vizite, teste)
- Complexitatea regimurilor insulinice
- Frica că insulina va crește riscul CV
- Perceperea insulinoterapiei ca ultima resursă terapeutică

- Insulinoterapia semnalizează agravarea bolii și se însoțește

de apariția complicațiilor
- Discomfortul în legătură cu administrarea insulinei și frica
de injecții;
- Greutățile ce țin de respectarea recomandărilor la
persoanele vârstnice;
- Ignorarea recomandărilor și lipsa complianței.
 Argumentarea insulinoterapiei
• inevitabilă la persoanele cu DZ 2;

• metodă eficientă de control al

diabetului, și nu este indicator al
ineficienței tratamentului
anterior sau evoluției
nefavorabile a DZ;

• poate fi ajustată la regimul

pacientului;

• siguranța este bine demonstrată;

• controlul suboptimal al glicemiei

cu ADO este deja o indicație
pentru insulinoterapie.
 Dovezile pentru insulinoterapie în DZ 2
Tipul dovezilor Semnele distinctive
Trialuri clinice •Capacitatea secretorie a insulinei se deteriorează în timp
randomizate dovezi •Insulina ameliorează controlul glicemic
certe •Prin ameliorarea controlului glicemic se ameliorează QoL
•Fenotipul LADA se asociază cu necesar insulinic precoce
Trialuri clinice •Consecințele afecțiunilor acute sunt ameliorate în condițiile
randomizate dovezi controlului glicemic bun
variabile •Complicațiile cronice sunt ameliorate de un control glicemic
bun
•Insulina este cu succes administrată în combinație cu ale AD
(Metformin, GLP1, )
Cunoștințe generale •Insulina tratează și previne cetoacidoza
și experiența •Hiperglicemia severă predispune la infecții
experților •Insulina are efect anabolic
•Esitarea medicilor în inițierea insulinterapiei este bariera
principală
•Insulinterapia poate fi tolerată pe termen scurt în cazul
patologiilor acute
 Când inițiem tratamentul cu insulină?
La momentul Scurt timp după Termen lung HbA1c
diagnosticării diagnostic (2 ani) > 7,5%

• Cetoacidoză • Fenotipul LADA sau • Progresarea

• Hiperglicemie diabet hiperglicemiei în
marcată (fără abuz pancreatogen caz de administrare
alimentar) • Prezența GAD/IMC a mai multe ADO
• Evenimente acute redus/fără • 3 ADO și HbA1c >
care duc la dislipidemie 7,5%
decompensare • Deteriorarea • 2 ADO și HbA1c >
glicemiei în 6-24 8%
luni necătând la • 1 ADO și HbA1c >
titrarea ADO 11,1%
ALTE INDICAȚII survenite în orice moment
• Patologii asociate:
•Sarcina și lactația
pancreatite, ciroza
•Managementul clinic perioperator
etc
•Hepatopatii (enzimele > 3 VN)
•Nefropatie FG˂60 ml/min/m2
Tipuri de insulinoterapie

Temporară

Prelungită (3-4 luni)

Permanentă
 Tipuri de insulinoterapie
Insulinoterapie temporară – în cazul complicațiilor
macrovasculare acute (IMA, AVC), intervenții chirurgicale,
infecții, acutizarea afecțiunilor cronice;

• Situațiile predispun la o necesitate suplimetară în insulină

în cazul suspendării AD;

• Insulina elimină simptomele hiperglicemiei și anihilează

consecințele glucotoxicității;

• De regulă se folosește regimul bolus sau bazal bolus.

 Tipuri de insulinoterapie
• Insulinoterapie temporară prelungită (3-4 luni) cu revenirea la
tratamentul anterior dacă este posibil după valorile GB, GPP și
HbA1c;

• Indicată:
– contraindicații temporare ale AD;
– afecțiuni inflamatorii îndelungate;
– în cazul glicemiilor majorate, pentru reducerea glucotoxicității și
restabilirea funcției secretorii a celulelor β.

• Se utilizează regimul bazal-bolus (insulină de durată scurtă 2-3 prize

și insulină prolongată);

• Ajustarea regresivă necesită automonitorizare de 4-5 ori pe zi, cu

reducerea mai întâi a IP și apoi a IB cu întroducerea treptată a AD.
 Etapele insulinoterapiei în DZ 2

INIȚIEREA în conformitate cu
recomandările și particularitățile
pacientului

OPTIMIZAREA – titrarea dozei până la

atingerea valorilor individualizate

INTENSIFICAREA – modificarea regimului

de insulinoterapie pentru menținerea
controlului de durată.
Valorile țintă ale HbA1c

Vârstă Vârsta Bătrîni

tânără medie

Lipsa complicaţiilor grave, ≤ 6,5% ≤ 7,0% ≤7,5%

risc redus al hipoglicemiilor

Complicaţii severe , ≤ 7,0% ≤ 7,5% ≤ 8%

risc înalt de hipoglicemii

Management of Hyperglycemia in Type 2

Diabetes: A Patient-Centered Approach

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

 Selectarea regimului de insulină

•Ineficacitatea dietei •Ineficacitatea dietei

•Ineficacitatea dietei
•Doze maxime de AD •Doze maxime de AD
•Doze maxime de AD
sau combinatii sau combinatii
sau combinatii
•HbA1c > 1,5% •HbA1c > 1,5%
•HbA1c > 1-1,5%
•Hiperglicemia •Hiperglicemia bazală
•Hiperglicemia bazală
postprandială și postprandială

Regim bazal-bolus
Insulină ( analog) Insulin (analog)
(insuline umane sau
bazală + AD premixat + AD
analogi)
 Regimuri de insulinoterapie
• Regimul bazal –
– scopul insulinizarea bazală - pentru controlul GB;
– insulinele cu acțiune lungă sau intermediară;
– administrare de 1-2 ori pe zi

• Regimul bazal-plus (insulinoterapia intensificată)

– Scop – insulinizarea bazală cât și cea prandială –
controlul GB și GPP;
– Asociere progresivă la IB a insulinei rapide înaintea
meselor după care este prezentă hiperglicemia
postprandială cea mai mare
• Basal plus 1 – o injecție de IP
• Bazal plus 2 – 2 injecții de IP

• Regimul bazal-bolus (insulinoterapie intensivă)

– Scopul – insulinizare bazală și prandială
– IB de 1-2 ori pe zi + IP la mesele principale
– Controlul GB, GPP și glicemiilor nocturne
Regimul bazal
• Regimul bazal – terapia cu insulin bazal ± AD (metformin ± sulfanilureice
± tiazolidindione).

• Doza inițială - 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg) sau

– doze mai mari: în obezitate, steatohepatite, dislipidemie aterogenă, TG/HDL
≥3.

• Ajustarea: cu 2-4 Un la 3-7 zile, sub controlul GB

• Monitorizarea:
– Glicemică – GB se va efectua zilnic până la atingerea obiectivelor, apoi măcar
o dată în săptămână; GPP se va determina după ce GB a atins obiectivul.
– HbA1c se va efectua la interval de 2-3 luni
 Principii de transfer la insulina Lantus și
titrarea dozei
• Insulin bazal 1 dată /zi → Lantus doză echivalentă
• Insulin bazal 2 injecții → doza sumară de IB – 20-30%
• Lantus primar indicat → 10 Un
• Titrarea dozei se face de 1-2 ori pe săptămână

Valoarea medie a glicemiei bazale Creșterea dozei de insulin UN

ultimile 2 zile mmol/l
> 10 8
7,8 – 10 6
6,7 – 7,8 5
5,6 – 6,7 2
 Principii de transfer la insulina Levemir și
titrarea dozei
• Insulin bazal 1 dată /zi → Levemir 1 doză echivalentă

• Insulin bazal 2 inecții → Levemir de 2 ori pe zi doze echivalente sau

Levemir 1 priză doza sumară de IB – 20%;

• Levemir primar indicat → 0,1 – 0,2 -0,5 Un/kg mai frecvent pe seară

Valoarea medie a glicemiei bazale Creșterea dozei de insulin UN sau %

ultimile 2 zile mmol/l
5,0 – 6,5 neschimbat
6,5 - 8 + 2 Un
8,1 – 9,0 + 4 Un
9,1 – 10,0 + 6 Un
> 10,0 + 8 Un
 Regimul bazal-plus - asocierea IP (una sau două prize) la IB, atunci când
regimul bazal nu reușește obținerea compensării.
Scopul: - reducerea excursiilor GPP.

Regim bazal-plus 1 Regim bazal-plus 2

• DZ 2 tratat cu IB + AD, GB
normală iar HbA1c> 1-1,5%; și
doza de IB nu poate fi crescută
sau doza > 0,5Un/kg;
• posibil hiperglicemie
postprandială;
• IP se va administra la masa cu
cea mai mare GPP.
• Prezența hiperglicemiei
postprandiale la două mese
Inițierea:
• Se adaugă a 2 doză de IP în
doza echivalentă de 10% din IB

Inițierea:
• Doza IB se reduce cu 10%, iar IB
va reprezenta 10% din IB
Regimul bazal-bolus = insulinoterapie intensivă
• Ultima treapta a a algoritmului ADA/EASD;

• Se adaugă a 3 priză de IP, astfel încât doza totală de IP să reprezinte

40-50% din doza de IB;

• Dozele de IP se vor ajusta după valoare GPP, iar doza de IB se va

modifica dacă GB nu ating obiectivele tratamentului.

• Inițierea la persoanele netratate anterior cu insulină: cu doza de

0,5-0,7 Un/kg/24 ore din care 50% vor fi pentru IB, iar 50% pentru
IP (30% -dimineața și câte 20% - pentru prânz și cină).
 Insulinoterapia intensivă
Controlul glicemic – este unica metodă de apreciere a eficienței
insulinoterapiei;
• Eficiența dozelor de insulină bazală (NPH):
– Doza de seară – controlează glicemia dimineața;
– Doza de dimineață – controlează glicemia la prânz și la
cină;
• Eficiența dozelor de insulină prandială:
– Se vor aprecia glicemiile peste 2 ore după masă, sau peste
5 ore
– Glicemia înainte de cină – doza de la 14.00,
– glicemia înainte de somn – doza de seară
 Ajustarea dozelor de IP
• După normalizarea glicemiilor Glicemia bazală 5,5 mmol/l
Glicemia peste 2 ore – 8 mmol/l
până și după alimentare (2 ore)
Control adecvat
și calcularea UP – se va Doza de IP – 4 UP, consum de 3 UP
calcula necesarul individual de Necesar individual de insulin 4/3 = 1,3
1,3 UN insulină = 1 UP
insulină;

• În caz de hiperglicemii este

necesar de calculat doza de IP :
– bolus alimentar (necesar
pentru UP consumate) și
– bolusul de corecție
(corecția glicemiei )
 Calcularea dozei de IP
Glicemia înainte de masă 9,5 mmol/l ,
se planifică de consumat 4 UP,
necesarul de IP - 1,3Un pentru 1 UP.
1Un IP scade glicemia cu 2,2 mmol/l

• Doza pentru bolus alimentar - 1,3 x 4 = 5,2 Un

• Doza pentru corecție – (9,5 – 5,5) / 2,2 = 1,8
Un
• DOZA SUMARĂ IP = 7 Un de insulină
 Atingerea HbA1c 7% fără hipoglicemii

35 35
p<0.05
30 33.2 30

Percentage of patients
Percentage of patients

achieving HbA1c 7%

achieving HbA1c 7%

25 26.7 25
26.0 p=0.008
20 20

15 15
16.0
0 10

5 5

0 0
Insulin NPH Insulin NPH
glargine detemir
Once-daily dosing1
Twice-daily dosing2
Hypoglycemia definition: glucose levels
≤4 mmol/L (72 mg/dL) or requiring assistance 1. Riddle M et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.
2. Hermansen K et al. Diabetes Care 2006;29:1269-74.
 Insuline premixate
• Utilizarea amestecurilor în
proporții variabile (25/75; 30/70;
50/50 ) Insuline cu durata scurtă
de acțiune (analogi cu acțiune
rapidă) + Insuline NPH;
• Comoditate în administrare: 1-2
prize
• Studiul IDMPS (International Diabetes
Management Practice Study)
– 48,1% premixate + ADO;
– 49,2% dintre cei cu insulină.
Avantaje:
Insulina matinală – acoperă necesarul insulinic
dintre dejun și prânz și respectiv între prânz și
cină;
Insulina la cină necesarul de insulină până la
culcare și pe cel noturn.
Dezavantaje !!!
•Combinațiile fixe de insulină nu permit
titrarea dozelor, din care motiv nu se
recomandă la inițierea terapiei cu
insulină
•Risc de hipoglicemii – la prânz și în prima
jumătate a nopții
ADA/EASD nu recomandă regimul cu premixate
pentru inițierea insulinoterapiei
Excepții:
• Refuzul bolnavului de a administra mai mult de 2 injecții;
• Pacientul nu dorește să administreze insulina prandială;
• Comoditatea sau lipsa de timp a medicului de a conduce
corect regimul bazal-bolus.

•Doza inițială -
•1 administrare - 12 Un seara înainte de cină;
•2 administrări - câte 6 Un dimineața și seara.

•Preferabil – terapia cu sulfanilureice și glinide să fie întreruptă.

Selectarea insulinelor premixate

Cina consistentă, Mesele izocalorice ,

prânzul mult mai redus prânzul este mai
cantitativ consistent

Dacă anterior a fost folosit regimul bolus cu IB + AD –

doza de premixată va fi egală cu doza de insulină bazală (administrată într-
o priză sau două) .
Algoritmul de titrare a insulinelor premixate
Inițierea insulinei premixate

Insulin premixat seara Insulin premixat înainte de

înainte de cină 12 Un mic dejun și cină câte 5-6 Un

Automonitorizare Automonitorizare GB,

GB glicemii înainte de prânz,
cină și culcare

Doza se modifică la 3-4 zile, cu 2-4 Un

Glicemia îaninte de masă, mmol/l Modificarea dozei de insulină

predecesoare dozării glicemiei
˂ 4,4 -2
4,4 - 6,5 0
6,6 – 7,8 + 2 Un
7,9 – 10,0 + 4 Un
> 10,0 + 6 Un
 Rata hipoglicemiilor pentru insuline
prermixate vs analogi de insulină
3.5 p<0.05 45 p<0.05
3.4 40 43
3
Episodes per patient-year

35
2.5

% of subjects
30
2 25
1.5 20
15
1 16
10
0.5 0.7 5
0 0
BIAsp 70/30 Glargine BIAsp 70/30 Glargine
(n=117) (n=116) (n=117) (n=116)

Adapted from Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28(2):260-5.

 Asocierea monoterapiei noninsulinice

• Metformina + orice regim de insulinoterapie;

• Sulfanilureice și glinidele (doze submaximale) +

insulinoterapie în regim bazal (se exclud în regimul
bazal-plus sau bazal-bolus);

• TZD + orice regim de insulinoterapie, recomandări

oficiale lipsesc;

• Inhibitorii DPP4 + orice regim însă lipsesc

recomandările oficiale;

• GLP1 analogi + insulinoterapie în studii

 HbA1c > 8,5 -9 % - monoterapie
Optimizarea stilului de viață
Individualizarea țintelor terapeutice
Control HbA1c o dată la 3 luni
Intensificarea terapiei la 6 luni

Inițierea ≤ 6 luni Initensificare ≤ 6 luni Initensificare

Insulin cu/fără ↓ HbA1c ≥ 0,5, Combinarea Continuarea

sau ținta atinsă 2-3 preparate
ADO terapiei

Alternativă:
combinarea 2-
3 preparate ↓ HbA1c ≤ 0,5,
sau ținta nu e Intensificarea
Insulinoterapie
atinsă insulinoterapiei
 Strategia inițierii insulinoterapiei în DZ 2

HbA1c, %

6,5 – 7,5 7,5-8,5 8,5 -9,0 ≥10

Monoterapie Terapie AD
IB + AD Bazal-bolus
AD combinată
Elliot Joslin 1923

”Insulina este un remediu pentru cei înțelepți

și nu pentru cei nechibzuiți, indiferent cine
sunt – medici sau pacienți.
Pentru a trăi o viață lungă cu diabet este
nevoie de minte, iar utilizarea cu succes a
insulinei necesită mai multe minți.”
 Educația specifică a pacientului

Insulina bazală Insulina bazal - Insulina bazal- Insuline

plus bolus premixate
OSV Rediscutarea OSV (alimentarea și + cântărirea + orar regulat
exercițiul fizic) – risc de adaos în alimentelor și de mese,
greutate și hipoglicemii; calculul dozei de cantitatea de
IP în funcție de glucide de la
glucidele primite, fiecare masă
și valorile
glicemice
Autoobservare Observarea: creșterii în greutate, aparența hipoglicemiilor, reacții adverse la
locul injectării
Monitorizare GB zilnic până la GPP zilnic până la GB și GPP și GB și G înainte
atingerea atingerea nocturne de cină
obiectivelor; obiectivelor; GB
săptămânal
Evaluarea HbA1c la fiecare 2-3 luni
 Rețineți
• Insulina nu este un remediu fermecat,
• Are indicații stricte,
• Controlul glicemic bun va fi atins numai în
cazul păstrării funcției reziduale pancreatice.

Inițiem insulinoterapia - la timpul potrivit!