22/09/2010

BASES
FARMACOCINÉTICAS
Prof. Pedro Segundo Peláez Pulce
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad Nacional de Trujillo
FARMACOCINÉTICA:
Estudia el curso temporal de las
concentraciones y cantidades de
los fármacos, y de sus
metabolitos, en los diversos
fluidos biológicos, tejidos y
excretas, así como su relación con
la respuesta farmacológica, y
construye modelos adecuados
para interpretar estos datos.

El fármaco interactúa con sus receptores en la BIOFASE La concentración de un fármaco en el lugar de

para lo cual debe alcanzar un intervalo de acción depende de:
Concentraciones.
- Si la concentración es muy baja: Dosis Sub-terapéutica
- Si la concentración es muy alta: Efectos Tóxicos  Absorción
 Distribución
 Metabolismo
 Eliminación

1
 22/09/2010

PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

LUGAR DE
ACCIÓN
RESERVORIOS
TISULARES Es el estudio sobre el curso temporal de:
UNIDA LIBRE LIBRE UNIDA - La cantidad de fármaco en el lugar de
absorción.
- El fármaco y sus metabolitos en el
DROGA
cuerpo.
ABSORCIÓN EXCRECIÓN
LIBRE - El fármaco y sus metabolitos excretados
DROGA UNIDA METABOLITOS tras la administración de una dosis por vía
extravascular.
BIOTRANSFORMACIÓN

CONCEPTOS IMPORTANTES

• Concentración Mínima eficaz (CME)

• Concentración Mínima Tóxica (CMT)

• Índice Terapéutico (IT)

• Periodo de Latencia (PL)

• Intensidad del Efecto (IE)

• Duración de la Acción (DA)

2
 22/09/2010

CONCENTRACIÓN MÍNIMA EFICAZ (CME) CONCENTRACIÓN MÍNIMA TÓXICA (CMT)

• Aquella por encima de la cual se observa el efecto • Aquella por encima de la cual suelen observarse efectos
terapéutico. tóxicos.

Concentración Mínima Tóxica

ÍNDICE TERAPÉUTICO (IE) PERIODO DE LATENCIA (PL)

• Cociente entre CMT y CME. Se constituye como una • Tiempo que transcurre desde la administración hasta el
medida del margen de seguridad de un medicamento. inicio del efecto (hasta que la concentración plasmática
alcanza la CME).

Periodo de Latencia

3
 22/09/2010

INTENSIDAD DEL EFECTO (IE)

• Dependiente (para muchos fármacos) de la concentración

máxima que se alcance.
Curso temporal de la
Concentración
plasmática de un
DURACIÓN DE LA ACCIÓN (DA) fármaco y relación
con sus efectos.

• También se conoce como tiempo eficaz (TE). Corresponde

al tiempo transcurrido entre que se alcanza la CME y el
momento en que desciende por debajo de ésta.

VARIABILIDAD INDIVIDUAL

Factores que inciden en la Variabilidad Individual

Ineficacia del
fármaco  Factores fisiológicos.

 Factores patológicos.
Efecto deseado del
fármaco
efecto

 Interacciones.

Efecto tóxico del

fármaco

nº individuos

4
 22/09/2010

FACTORES FISIOLÓGICOS FACTORES PATOLÓGICOS

Patrón Genético. Función Renal.

Edad. Función Hepática.
Hábitos Alimenticios. Función Cardiaca.
Ingesta de Alcohol.
Hábito de Fumar.
Embarazo.

FACTORES FARMACOLÓGICOS

 Interacciones con otros fármacos que modifiquen la FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

respuesta esperada.
Estudia todo aquello que esta relacionado con alcanzar
y mantener la concentración plasmática necesaria para
conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir
efectos tóxicos.

5
 22/09/2010

MECANISMOS DE TRANSPORTE QUE INCIDEN EN LOS

MECANISMOS DE TRANSPORTE QUE INCIDEN EN LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS
Moléculas pequeñas: Moléculas grandes:

 Difusión pasiva  Pinocitosis

 Difusión facilitada  Exocitosis
 Transporte activo

FACTORES QUE INCIDEN EN LA VELOCIDAD DE FACTORES FÍSICO QUÍMICOS EN EL TRANSPORTE A

DIFUSIÓN TRAVÉS DE MEMBRANAS

 Membrana Celular.
 Tamaño de la molécula.
 Liposolubilidad molecular.  Transporte Pasivo.
 Grado de Ionización.
 Transporte Mediado en la Membrana.

 Efecto del pH y Electrolitos.

6
 22/09/2010

DIFUSIÓN PASIVA
Una bicapa fosfolipídica actua como una
Su estructura y función diferencial de los distintos tipo de barrera selectivamente permeable.
células se puede explicar por una distínta distribución de
proteínas, lipidos y carbohidratos.

Permeabilidad Selectiva a:
- Iones.
- Moléculas cargadas.
- Tamaño molecular.
- Moléculas apolares.

Efectos del pH sobre absorción de un ácido o base débil

La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles.

Ácidos Débiles (HA) donan un protón(H+) para formar aniones (A-), mientras que las El nivel de ionización depende de su pKa y siguen la
Bases Débiles (B) aceptan protones para formar cationes (HB+) fórmula de Henderson-Hasselbach:
Solo la forma no ionizada penetra El pKa de un ácido o base débil es el pH en el cual
la membranas celulares hay igual cantidad de formas protonadas y no
protonadas, Para determinar la tasa de las 2
formas se puede usar la ecuación de Henderson-
Hasselbalch: protonadas
pH = pKa + log ([base]/[ácido])
log =pKa -pH
no protonadas

Ej: Los aminoácidos son un ácido débil (HA) con un pKa de 3: log[HA]/[A-]= 3-
pH. A un pH de 2: log[HA]/[A-]= 3-2=1 10/1

7
 22/09/2010

Cuando la membrana separa los medios de diferente pH,

el fármaco se acumulará en el lado donde se produzca su FARMACOCINÉTICA NO LINEAL
mayor nivel de ionización. Sin embargo nunca se produce  Ocurre cuando las concentraciones terapéuticas están
un equilibrio debido a la continua absorción. cerca de la concentración en que se saturan algunos
sistemas.

¿Qué procesos
farmacocinéticos Todos: A, D, M y E
pueden
saturarse?

8
 22/09/2010

Transporte activo: Otros sistemas de transporte:

Funciona contra el gradiente electroquímico y requiere ATP.

 Filtración
Características:
 Difusión facilitada
 Saturable
 Exocitosis o endocitosis
 Susceptible de inhibición competitiva
 Ionóforos
 Inhibido por mecanismos o substancias que interfieran con la
producción de energía.  Liposomas

Ej.: Túbulo Proximal Renal, Tubo Digestivo, Tracto Biliar, paso de

LCR a la sangre, paso de sangre a la saliva.

Filtración: ABSORCIÓN
Paso de sustancias a través de hendiduras intercelulares.
Comprende las etapas de liberación del fármaco de su
Difusión facilitada: forma farmacéutica, su disolución, la entrada al organismo
Paso a sustancias a favor del gradiente de concentración a
través de proteínas transportadoras. Susceptible de saturación
desde el lugar de administración, los mecanismos de
e inhibición competitiva. transporte, la velocidad y la cantidad de fármaco que
accede a la circulación sistémica.
Exocitosis y endocitosis:
Transporte de macromoléculas. Depende de:
Ionóforos:
Moléculas pequeñas sintetizadas por microorganismos que  Las características fisicoquímicas del fármaco.
que aumentan la permeabilidad de la bicapa lipídica de la mem-  Las características de la preparación farmacéutica
brana.  Las características del lugar de absorción
 La eliminación presistémica y fenómeno “primer paso”
Liposomas:
Su usan para favorecer el acceso de fármaco a las células.
Son estructuras sintéticas que forman bicapas.

9

PRIMER PASO HEPÁTICO
Se refiere a la metabolización hepática que se produce del
fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega
al hígado por la vena porta antes de entrar en la circulación
sistémica.
DISTRIBUCIÓN
La distribución de los fármacos permite su acceso a los
órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a
eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en
cada tejido.
Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre
disueltas en el plasma, fijadas a proteínas plasmáticas o
unidas a células sanguíneas.
De todas estas posibilidades, la fijación a albúmina es la más
frecuente e importante. a-glucoproteína es otra proteína
importante para la unión, además de las lipoproteínas.
22/09/2010
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Vías enterales: oral, sublingual, rectal.
Vías parenterales: intravenosa, intraarterial,
intramuscular,subcutánea.
Otras vías: dérmica, nasal, epidural,
intratecal, intraventricular, inhalatoria,
conjuntival, uretral, vesical, vaginal,
intraperitoneal.
DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS
DISTRIBUCIÓN REGIONAL:
Fármacos liposolubles: acceso fácil a órganos irrigados
(cerebro, corazón, hígado, riñones).
Fármacos menos liposolubles: acceso fácil a tejidos
cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares
(sinusoides hepáticos).
La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a
determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones
más altas que en el resto del organismo. Ej.: acumulación
de fármacos liposolubles en adipocitos.
10
 22/09/2010

DISTRIBUCIÓN EN ÁREAS ESPECIALES

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)

Formada por un conjunto de estructuras que limitan el paso

 SNC
de sustancias hidrófilas desde los capilares hasta el SNC.
 Circulación fetal
Las células endoteliales
 Testicular
de los capilares están
Secreciones Exocrinas
íntimamente adosadas
- Lágrimas
sin dejar espacios inter-
- Saliva
celulares debido a la
- Leche
presencia de zona oclu-
- Líquido Prostático
dens.

Difusión pasiva o transporte activo

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA (BHE)

Existe una membrana basal que forma un revestimiento Núcleos cerebrales que CARECEN de BHE
continuo alrededor del endotelio. Las prolongaciones de - Eminencia Media
los astrocitos también revisten la superficie capilar. - Área Postrema
- Glándula Pineal
- Órgano Subcomisural

CONDICIONES PATOLÓGICAS: alteran permeabilidad BHE:

- Isquemia
- Anoxia
- Traumatismos
Los fármacos sólo atraviesan la BHE por difusión pasiva. - Neoplasias
En algunos casos hay transporte activo (hexosas, - Infecciones,
aminoácidos, ácidos monocarboxílicos de cadena corta). - enfermedades Autoinmunes
- Hipertensión Intracraneal.

11
 22/09/2010

COMPARTIMENTOS FARMACOCINÉTICOS
 BARRERA PLACENTARIA

Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tiene que
salir de los capilares maternos, atravesar una capa de
células trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los
capilares fetales.
Los fármacos traspasan por difusión pasiva.
La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar
los fármacos.
COMPARTIMENTO CENTRAL: Incluye agua plasmática,
intersticial e intracelular de los órganos bien irrigados y SNC si
el fármaco atraviesa la BHE.
COMPARTIMENTO PERIFÉRICO SUPERFICIAL: Agua
intracelular poco accesible de los órganos poco irrigados (piel,
grasa, músculo o médula ósea).
COMPARTIMENTO PERIFÉRICO PROFUNDO: Depósitos
tisulares a los que el fármaco se une fuertemente y de los
cuales se libera con lentitud.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
1. Volumen Aparente de Distribución
2. Vida Media Plasmática
3. Vida Media de Eliminación.
4. Clearance Sistémico o Total.
5. Clearance Hepático.
6. Clearance Renal.
7. Concentración Estable.
8. Biodisponibilidad.
9. Bioequivalencia.

12
 22/09/2010

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN: (VD) VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Relaciona la dosis administrada con la concentración
plasmática resultante. Se considera al organismo como un
A diferencia de la distribución
único compartimiento homogéneo en el que se distribuye fisiológica de una droga (A)- El volumen
de distribución (Vd) es aparente o
el fármaco. virtual, se calcula el volumen en el cual
una droga debe disolverse para tener la
misma [ ] que en el plasma (B)
Dosis Cant.fármaco en el organismo
VD= -------------------------------- VD= ----------------------------------------
Concentración Plasmática Concentr.plasm. del fármaco.
Ej. Vd: una dosis de 500mg se
inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se
mide [plasmática] en el tiempo.
La curva de eliminación terminal
(β) fue extrapolada hacia atrás en
el tiempo cero para determinar que
Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). tiempo la [plasm] en T cero (Cp0) que fue
necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. de 5mg/L. Luego, el Vd se calculó
dividiendo la dosis/Cp0.
También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración
plasmática en reducirse a la mitad.

Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por

unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones
terapéuticas.
Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad Estado estable: se alcanza sobre 4 vidas medias y el tiempo es independiente de la dosis
de tiempo, por todas la vías.
El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que
es eliminado de la droga por minuto. Css
Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.
Concentración

Concentración en equilibrio dinámico

Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o Prop intervalo dosis
Prop a F/CL
eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como:
Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el
Fluctuaciones: proporcionales entre dosis/Vm
flujo sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance. amortiguads por absorción lenta

Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del

fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción

Concentración estable Los parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl)  la

frecuencia de administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado Tiempo (múltiplo de Vm de eliminación)
de concentración estable o steady state del fármaco. El efecto farmacológico
depende si el fármaco alcanza y mantiene una concentración adecuada en el sitio Donde, F: biodisponibilidad fraccionaria de la dosis; T intervalo entre dosis; Css: concentración
de acción y ello depende del estado de concentración estable. Promedio en el estable

13
 22/09/2010

BIOTRANSFORMACIÓN, PRIMER PASO

Metabolismo o Biotransformación

Los fármacos que se absorben en

el intestino pueden ser
biotransformados por enzimas en
la pared intestinal y en el hígado
antes de llegar a la circulación
general

Muchos fármacos son

convertidos a metabolitos
inactivos durante el fenómeno del
primer paso, disminuyendo la
biodisponibilidad

BIODISPONIBILIDAD

Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de

un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo
tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir
un efecto.

Depende no sólo de la absorción, sino de la distribución y

la eliminación.

14
 22/09/2010

BIODISPONIBILIDAD DE DROGA LIBRE EN PLASMA

ELIMINACIÓN
 BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos
con el mismo principio activo pero de distinto origen que
presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o La concentración activa del fármaco disminuye por la
equivalentes biológicos. metabolización y la excreción.

 Dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, Sistema de excreción según su importancia:
para ser bioequivalentes, deben poseer una velocidad de
absorción y una extensión o magnitud de la absorción,
similares. El efecto farmacoterapéutico será similar y en la Vía urinaria > vía biliar-entérica > sudor > saliva > leche > epitelios descamados
práctica podrán utilizarse indistintamente.

Vía urinaria: la cantidad final de un fármaco que se excreta por

FACTORES QUE INFLUYEN EN
la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la
BIODISPONIBILIDAD : BIOEQUIVALENCIA
secreción tubular, menos la reabsorción tubular.
1. Cinética de Disolución de un Medicamento.
2. Velocidad del proceso de Absorción.
3. Magnitud de la Absorción del fármaco.

15
22/09/2010

16