IMUNITATEA

SPECIFICA

•Imunitatea umorala
•Imunitatea mediata celular
Imunitatea umorala
• Dinamica raspunsului imun
umoral
- Raspunsul imun primar
- Raspunsul imun secundar
• Activarea limfocitelor
B prin antigen
- Activarea prin antigene
timoindependente
- Activarea prin antigene
timodependente
Imunitatea umorala

Raspunsul imun umoral consta in producerea de Ac

specifici si intervine in:
- Distrugerea bacteriilor extracelulare
- Neutralizarea virusilor
- Inhibarea toxinelor
Dinamica raspunsului imun umoral
• Raspunsul umoral asigura eliminarea Ag exogene si se
caracterizeaza prin productia crescuta de Ig specifice
pentru Ag (epitopii) care au declansat generarea de Ig.
• In decursul vietii, organismul poate intra in contact repetat
cu un anumit Ag.
• Raspunsul imun la prima intalnire cu Ag comparativ cu
urmatoarele contacte cu acelasi Ag prezinta anumite
particularitati (perioada de latenta, intensitatea si durata
raspunsului imun, izotipul predominant de Ig si afinitatea
acestora).
Raspunsul imun primar (1):
• Apare la primul contact al individului cu Ag
• Reprezinta intervalul dintre primul contact
cu Ag si aparitia primelor Ig secretate
• In acest interval = “expansiunea clonala” si
in final diferentierea in plasmocite
secretoare de Ig
• Este generat exclusiv de celulele B de
repaus, care sintetizeaza Ig cu afinitate
relativ scazuta
• Perioada de latenta este de 3-4 zile, mai
lunga decat in raspunsul imun secundar
 Raspunsul imun primar (2):
• Cantitatea de Ag este importanta in
initierea raspunsului umoral.
- cantitati mici de Ag pot sa nu
declanseze un raspuns al celulelor B
- doze excesive de Ag pot induce
toleranta => raspunsul umoral creste
proportional cu cantitatea de Ag
• Durata raspunsului primar este de 7-10
zile si productia de Ig creste
exponential, atinge un maxim intre ziua
4-10, urmata de un declin lent si scade
in cateva saptamani
 Raspunsul imun primar (3):
• Ag implicate in declansarea
raspunsului imun primar sunt
timodependente sau
timoindependente
• Cinetica productiei de Ig difera
in functie de tipul de Ag
(timoindependent sau
timodependent)
• Izotipul de Ig produse este
IgM, ca raspuns predominant
fata de Ag timodependente,
urmat de cresterea in timp a
productiei de IgG si alti izotipi,
ca rezultat al comutarii clasei
de Ig
 Raspunsul imun secundar (1):
• Apare in cadrul celui de-al doilea
contact cu acelasi Ag si este
declansat de LB de memorie
generate cu ocazia primului contact
• LB de memorie constituie
aproximativ 1% din totalul populatiei
de LB
• Ag timodependente sunt cele mai
eficiente in generarea
raspunsului imun secundar;
necesita procesarea si cooperarea
obligatorie cu LTh, urmata de
activarea bicelulara (B si Th),
secretia de citokine cu rol in
proliferare si diferentierea LB
Raspunsul imun secundar (2):
• Perioada de latenta este scurta, intre 1-3 zile =>
raspunsul imun secundar se declanseaza mai rapid si
celula responsabila este LB de memorie diferentiata in
cursul raspunsului primar
• Productia de Ig este mare, atinge un maximum la 3-5
zile cu un declin foarte lent => durata si amploarea
raspunsului secundar sa fie mai mare decat a
raspunsului primar
• LB de memorie activate prin reintalnirea cu Ag, comuta
rapid izotipul productiei de Ig, inlocuindu-se astfel IgM si
IgD de suprafata cu IgG, IgA, IgE si produc mari cantitati
de IgG si IgA sau IgE cu mare afinitate pentru Ag
Raspunsul imun secundar (3):
• Ig produse in cursul raspunsului imun secundar prezinta
afinitate crescuta pentru Ag cu care se reintalnesc =
afinitate de maturare
• Comutarea izotipului Ig se realizeaza prin rearanjarea
regiunii constante a lantului greu. In celula B matura care
poseda caracteristice mIgM si mIgD poate sa se produca o
comutare a clasei (class switch) spre sinteza de IgG, IgA
sau IgE => e o modificare stabila in genomul celulei si se
transmite la toti progenitorii liniei B
Raspunsul imun secundar (4):
• Comutarea izotipului este reglata
predominant de citokinele secretate de LTh
(IL-2, IL-4, IL-5, IFN-) care activeaza LB si
productia de Ig
- IL-4: initiaza comutarea IgG1 si IgE
- IL-5: comuta spre IgA
- IFN-: comuta spre IgG2
• Citokinele singure, in absenta unui semnal
de activare (Ag) nu pot induce comutarea
clasei
Activarea LB prin antigen
- Prima etapa = activarea (intrarea LB de repaus in ciclul
celular, prin trecerea din faza G0 in faza G 1)
- Proliferarea = celulele activate progreseaza in fazele
ciclului celular (S-G2-M), se divid si creste nr. celulelor,
fara modificari morfologice sau biochimice
- Diferentierea = modificari in celulele B care determina
transformarea de la fenotipul de celule B de repaus in
fenotipul de plasmocite sau celule de memorie

• Activarea, proliferarea si diferentierea LB mature stimulate

de Ag evolueaza in raport cu tipul de Ag timoindependent,
respectiv timodependent
Stadiile de dezvoltare ale LB
• Fiecare stadiu de dezvoltare este determinat de
rearanjamentul genelor lanturilor grele si usoare ale Ig,
expresia moleculelor de adeziune si a receptorilor citokinici
Stadiile de dezvoltare ale LB
Activarea LB de repaus
prin Ag timoindependente (1)
• Ag timoindependente = polizaharide cu numerosi epitopi
identici (dextran, polizaharide din capsula pneumococului)
care se leaga specific si multivalent de Ig membranare,
formeaza o punte cu receptorii μIg ai LB si declanseaza
un semnal de activare limfocitara
• Activarea prin Ag timoindependente nu se realizeaza cu
ajutorul LTh, ca atare nu necesita ajutorul LT
• Ag timoindependente nu necesita procesare si
prezentare prin moleculele HLA
 Activarea LB de repaus
prin Ag timoindependente (2)

• Raspunsul primar generat de Ag timoindependente se

caracterizeaza prin productie crescuta de IgM cu afinitate
crescuta
• Ag timoindependente sunt si:
- unele lectine vegetale,
- lipozaharidul din capsula bacteriilor gram negative (LPS
sau endotoxina)
!acestea nu se leaga de μIg (receptori specifici de pe
membrana LB) => stimularea LB este nespecifica
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (1)
• Majoritatea Ag care declanseaza
raspunsul umoral sunt Ag
timodependente, care induc activarea,
proliferarea si diferentierea celulelor B
antigen specifice, prin cooperarea cu LTh
si secretia de citokine
• Ag timodependente sunt in general de
natura proteica, ceea ce necesita
procesarea Ag. Procesarea are loc in
celulele B care leaga specific Ag nativ prin
receptorii membranari (mIg din BCR), in
aceasta etapa celulele B functioneaza ca
celule prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (2)
• Primul semnal de activare = interactiunea
specifica a receptorilor Ig membranari cu
Ag, urmata de endocitoza si internalizarea
complexului Ig-Ag
• Procesarea intracelulara pe cale endocitica
• Fragmentarea Ag in peptide antigenice
care se asociaza intracelular cu molecule
HLA cls. II
• Complexele peptid-HLA cls. II sunt
prezentate la suprafata celulei B
prezentatoare de Ag
Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (3)
• Al doilea semnal = recunoasterea
complexelor peptid-HLA cls.II de catre LTh
prin intermediul complexului TCR-CD3 si a
coreceptorului CD4
• Se formeaza conjugatele bicelulare Ag
specifice: limfocit B care a prezentat Ag –
LTh care a recunoscut Ag =
“recunoasterea ajutorului celulei T”
(cognate T help)
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (4)

• Contactul membranar se
realizeaza prin adeziunea dintre
LB si Th, prin interactiunea
receptor-ligand dintre moleculele
de adeziune:
- CD11a/CD18 (LFA-1)
- ICAM-1 (CD54) si ICAM-2
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (5)
• Jonctiunea intracelulara este
asigurata si prin interactiunea
dintre:
- receptorul CD2 de pe
suprafata LTh
- ligandul LFA-3 (CD58) de pe
LB
• Ca urmare a recunoasterii Ag,
LTh se activeaza si => sinteza
unui ligand (CD40L) care se
cupleaza cu moleculele receptor
CD40 exprimate pe toate celulele
prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (6)
• Expresia activarii LTh antigen specific
consta in secretia de citokine IL-2, IL-4,
IL-5, IL-10, IFN- care sunt directionate
spre LB din conjugatele B-Th

• LB activat trece din faza G0 in faza G1 a

ciclului celular
=> cresterea volumului celular
concomitent cu sinteza de ADN si
expresia receptorilor pentru citokine
=> progresiunea LB din faza G1 in faza S
a ciclului celular
=> diviziunea si diferentierea
Imunitatea umorală
- faza de recunoastere
Imunitatea umorală
- faza efectorie
2. Imunitatea mediata celular
• Receptorul de antigen al • Citotoxicitatea anticorp
limfocitului T dependenta
• Citotoxicitatea directa • Hipersensibilitatea
- Celulele citotoxice intarziata
- Distrugerea celulelor tinta
 Limfocitele T
1. Numele de limfocite T se datoreaza timusului, glanda la
nivelul careia are loc dezvoltarea acestor celule

2. Limfocitele pre-T provin din celulele stem ale maduvei

osoase si trebuie sa migreze prin timus pentru a deveni
celule T mature si functionale

3. Limfocitele T imature sunt denumite timocite in timpul

procesului de diferentiere si migrare prin timus

4. Maturarea celulelor T in interiorul timusului presupune

cateva faze distincte.
 Limfocitele T
5. Procesul selectiei negative implica distrugerea celulelor T
ale caror receptori de antigen recunosc antigenii self cu
afinitate mare si, astfel, ar fi autoreactivi daca ar fi eliberati
in periferie
6. Selectia negativa este pricipalul mecanism prin care se
obtine “auto-toleranta”
7. Selectia pozitiva asigura supravietuirea celulelor care
recunosc nonself-ul
8. Numai celulele T care supravietuiesc acestei faze sunt
eliberate din timus ca celule T mature, antigen reactive.
9. In periferie, celulele T mature se pot diferentia in cateva
subpopulatii majore, prin exprimarea markerilor specifici
de suprafata.
CD3 – marker caracteristic al LT

Exprimarea markerului de suprafata CD3 este specifica

limfocitelor T, fiind folosita adesea pentru a caracteriza
celulele T

Alti markeri ai celulei T:

CD2
CD7 (exprimat, de asemenea, pe celulele NK si timocite)
CD1
CD5 (exprimat si pe subclasa limfocitelor B)
CD4/CD8 (caracterizeaza doua subclase diferite de celule T)
TCR (T Cell Receptor)
• Exprimarea de TCR confera specificitate antigenica
celulelor T
• TCR este receptorul de antigen dar este diferit de
receptorul de pe limfocitele B (imunoglobulina de
suprafata)
• Diversitatea TCR exprimate este obtinuta printr-un proces
de rearanjare genica similara rearanjarii segmentelor V, D
si J ale genelor imunoglobulinei observate in celulele B
• Exista doua forme de TCR
• marea majoritate a celulelor T din periferie (>90%)
exprima TCR alfa/beta
• o mica parte de celule T exprima TCR gama/delta
(literele grecesti se refera la lanturile peptidice care
formeaza TCR-ul)
TCR (T Cell Receptor)
= receptorul pentru Ag al LT
 Structura moleculei TCR (90 kDa)

Rolul celulelor T gama/delta este neclar.

•S-a sugerat ca are un rol in imunitatea antivirala la nivelul mucoaselor.
•S-a observat cresterea numarului de celule T gama/delta in HIV/SIDA
 Formarea limfocitelor T
Formarea celulelor T este intens implicata in raspunsul imun
mediat celular si se obtine printr-un proces extensiv de
diferentiere:
• Mai intai, limfocitele T precursoare initiate in maduva
osoasa sufera diferentierea in celule T capabile sa
raspunda antigenilor. Procesul se numeste diferentiere
antigen independenta si are loc in timus.
•Apoi, celulele T mature antigen dependente sunt
activate de antigen si se diferentiaza in celule
efectoare (Th, Td, Tc si Ts). Diferentierea secundara are
loc in organele limfoide secundare.
Selectia timica pozitiva si negativa
 Formarea limfocitelor T
Celulele pozitive periferice TCR alpha/beta exprima markeri
de suprafata CD4 sau CD8, acestia putand fi folositi pentru a
diferentia subpopulatiile de celule T mature in periferie:

1. In termeni generali, limfocitele CD4+ reprezinta populatia

T "helper". Aceasta este o populatie eterogena de limfocite
cu functii critice in activarea macrofagelor, activarea
limfocitelor B (secretie Ig), activarea NK, activarea CTL

2. Limfocitele CD8+ reprezinta limfocite T citotoxice , care

omoara celulele infectate patogen ca: virusi, unele bacterii
intracelulare (Listeria ) si unele protozoare intracelulare
(malaria).
Subpopulatiile LTh
Subpopulatiile LTh
 Celule prezentatoare de antigen (APC)
• In contrast cu imunoglobulinele produse de
celulele B, celulele T nu recunosc antigenii
de suprafata, dar recunosc antigene
procesate si prezentate de “celule
prezentatoare de antigen”
• Limfocitele T (prin TCR) recunosc
antigenul sub forma de peptide scurte
prezentate in asociatie cu moleculele
HLA clasa I sau clasa a II-a de pe
suprafata APC
• Acest fenomen este cunoscut sub
denumirea “restrictie HLA”
Interactiunea APC - LT
• Primul semnal: recunoasterea TCR-HLA
• Al doilea semnal: recunoasterea intre moleculele
costimulatorii:
- CD28/B27
- CD2/LFA3
- LFA1/ICAM1
- CD45/CD22
- etc.
 Interactiunea APC - LT
• moleculele HLA clasa I prezinta antigenul celulelor T CD8+
• moleculele HLA clasa a II-a prezinta antigenul celulelor CD4+
 Procesarea antigenelor endogene

• Captare
- Antigenele sunt deja prezente in celula
• Degradare
- Antigenele sintetizate in citoplasma sufera aici o
proteoliza limitata
• Formare complex antigen-MHC
- Peptidele se leaga de MHC clasa I
• Prezentare
- Transportul si expresia Ag MHC cu peptidele la
suprafata celulei pentru recunoasterea lor de catre LT
Imunitatea celulară: LTc si NK
• Celulele citotoxice (LTc şi NK) recunosc celula ţintă în
mod diferit:
• LTc recunosc specific Atg prezentate în asociere cu
HLA clasa I
• Celulele NK identifică absenţa HLA clasa I pe celulele
periculoase
• Celulele citotoxice (LTc şi NK) distrug celula ţintă prin
mecanisme asemănătoare:
• formarea de pori membranari
• inducerea apoptozei
Imunitatea celulară
faza de recunoastere - LTc
Imunitatea celulară
faza de recunoastere - NK
Imunitatea celulară - faza efectorie
• LTc şi celulele NK prezintă un echipament complex prin
care atacă şi distrug celula ţintă prin mecanisme
asemănătoare
• Atacul celulei ţintă se face prin două metode:
• 1. formarea de pori membranari
• în granulele citoplasmatice ale celulelor citotoxice
există monomeri de perforină
• după contactul cu ţintă, are loc degranularea şi
eliberarea perforinei în spaţiul intercelular
• perforina este o proteină fibrilară care perforează
membrana celulei ţintă şi se adună în mănunchiuri
pentru a forma un por membranar (foarte asemănător
cu mecanismul complementului)
Imunitatea celulară - faza efectorie
2. inducerea apoptozei
• în granulele citoplasmatice se găsesc granzime,
enzime citolitice care pătrund în celula ţintă prin
porii membranari şi induc apoptoza
• tot în granulele citoplasmatice se găsesc TNF şi
IFN care se cuplează cu receptorii de pe
membrana celulei ţintă şi induc apoptoza
• pe membrana celulei citotoxice există o moleculă
numită Fas care se cuplează cu un ligand (Fas-L)
de pe membrana celulei ţintă şi induce apoptoza
acesteia
Imunitatea celulară - faza efectorie
LTc –
recunoasterea si faza efectorie
Concluzii
• Celulele T si B recunosc diferit antigenul
• Antigenul trebuie prelucrat inainte de a fi prezentat
celulelor T
• Procesarea antigenului genereaza peptide antigenice
- Procesarea antigenului exogen are loc in lizozomi
- Procesarea endogena nu are loc in lizozomi
• Mecanismul de procesare a antigenului depinde de
compartimentul in care se replica agentul patogen
• Procesarea antigenului endogen foloseste proteaze si
peptide ca transportori