Dismorfogeneza si diagnosticul malformatiilor

Etiologia dismorfogenezei
 Cauze nongenetice
 factori materni (uter deformat, fenilcetonuria mamei netratată)
 obiceiuri alimentare ale mamei (sindromul alcoolic fetal), consumul de alte
toxice sau medicamente
 factori de mediu (10% din defectele la naştere)
 Cauze genetice – duc la apariţia de anomalii unice sau multiple (sindroame)
 apariţia unor anomalii sporadice în cursul dezvoltării nu are risc de transmitere
la descendenţi
Definiţie
 Dismorfismul = prezenţa de trăsături ce diferă de cele ale unei persoane normale, prin
anomalii ale dezvoltării formei şi structurii
 Defectele structurale apărute prenatal sunt:
 defecte izolate primare
 defecte asociate
– secvenţe
– asocieri
– sindroame malformative

A. Defectele primare izolate

 Cele mai frecvente defecte izolate:
 dislocaţia de şold
 deformaţia în var ecvin a piciorului
 labioschisisul
 palatoschisisul
 defectele septale cardiace
 defectele închiderii tubului neural
 Etiologia este adeseori multifactorială, alteori este implicată o singură genă
 Foarte multe au o etiologie necunoscută
Subtipuri de defecte primare
 d.p.d.v. al tulburării de morfogeneză ce le-a provocat, se subdivid în:
 malformaţii
 deformaţii
 disrupţii
 displazii

1.Malformaţii
 Malformaţiile sunt anomalii structurale identificate la naştere sau la intervale de luni
ani după naştere, ce se produc însă înainte de momentul naşterii în urma unui proces
intrinsec de dezvoltare anormală.
  Malformaţiile majore = anomalii structurale cu importanţă chirurgicală, medicală sau
cosmetică.
 sunt mai frecvente la fetuşii avortaţi
 2-3% dintre sugari au o malformaţie majoră
 cel mai frecvent, malformaţiile majore sunt unice
 Malformaţiile minore = anomalii structurale fără semnificaţie chirurgicală sau
cosmetică
 întâlnite la mai puţin de 4% dintre nou-născuţi
 frecvenţa diferă cu rasa/grupurile etnice
 descoperirea de 3 sau 4 malformaţii minore impune investigaţii – posibilă
malformaţie majoră ascunsă
 Defectele primare izolate

2.Displazia
 Displazia apare ca o consecinţă a organizării anormale a celulelor
 Pot fi localizate sau generalizate
 Cele localizate sunt de obicei defecte primare izolate (ex.: hemangioamele) şi se pot
datora unor agenţi teratogeni ce afectează selectiv un anumit ţesut (afectarea
cristalinului în cataracta congenitala indusă de rubivirus) sau expresiei “în mozaic” a
unei gene ce a suferit o mutaţie de novo.
 Majoritatea cauzelor displaziilor localizate sunt necunoscute, în schimb, cele
generalizate sunt în mare parte rezultatul unor anomalii genetice
 Displaziile par a implica tulburări de reglare a creşterii ţesuturilor (ex.:
hemangioamele ce involuează în timp)

3.Disrupţiile
 Apar prin distrugerea unui ţesut anterior normal constituit
 Se cunosc două mecanisme de producere:
 amputarea unui segment anatomic (deget, membru) prin benzi amniotice
 întreruperea circulaţiei sangvine cu infarctizare, necroză şi atrezie ulterioare
(gastroschisisul, atrezia intestinală, porencefalia); dacă survine devreme în
timpul gestaţiei, efectul va fi remarcat la naştere
 factorii genetici nu au importanţă pentru constituirea disrupţiilor – fenomen sporadic

4.Deformaţii
 Deformaţiile = dismorfisme ce apar ca urmare a acţiunii unor forţe asupra fătului deja
format
 Factorii determinanţi pot fi materni (uter mic sau deformat) sau fetali (mişcări fetale
reduse, poziţii anormale ale fătului în uter, gemelaritatea)
 Marea majoritate a deformaţiilor afectează sistemul musculoscheletic (lipsa spaţiului
necesar mişcărilor are răsunet în special asupra formării articulaţiilor)
 Lipsa spaţiului intrauterin se datorează de obicei prezenţei unei cantităţi scăzute de
lichid amniotic (oligohidramnios)
  poate fi normală în ultimele luni de sarcină, odată cu accelerarea ritmului de
creştere a fătului
 anormal, apare în pierderea cronică de lichid amniotic sau scăderea diurezei
fetale
 Alţi factori extrinseci asociaţi cu deformaţiile sunt prezentaţia pelviană şi deformaţiile
cavităţii uterine (displazia de şold, deformaţia în var ecvin a piciorului)

B. Defecte multiple asociate

1. Secvenţa
 Secvenţele reprezintă o modalitate de apariţie a unor multiple anomalii printr-un
mecanism “în cascadă”: pornind de la un defect primar unic apărut în cursul
morfogenezei timpurii, se produc anomalii secundare, terţiare
 Importanţa diferenţierii secvenţelor de sindroamele malformative rezidă în necesitatea
aprecierii riscului de recurenţă a malformaţiei primare şi sfatul genetic ce decurge din
acesta.
Secvenţa: exemplu
Nou-nascut la o primipară în prezentaţie pelviană:
 deformaţie craniană
 torticollis
 asimetrie facială
 displazie de şold
 picior valg
Sfat genetic:?

2. Asocierea
 Asocierea este o reunire neîntâmplătoare a unor malformaţii ce nu poate fi încadrată
nici ca sindrom (nu au o etiopatogenie comună), nici ca secvenţă
 Exemplu: asocierea VATERS - malformaţii:
 Vertebrale
 Anale (atrezie anală)
 Traheale (fistule, atrezie)
 Esofagiene (fistule, atrezii)
 Renale, Radiale
 Single umbilical artery (a. ombilicală unică)
 Diagnosticul: > 3 anomalii din cele de mai sus
 Exemplu: asocierea CHARGE - malformaţii:
 Coloboma
 Heart disease
 Atrezie coanală
 Retard în dezvoltare
 Genital: hipogonadism
 Ear: anomalii ale urechilor
3. Sindroamele
 Sindroamele malformative reprezintă tipuri de anomalii structurale multiple ce
afectează două sau mai multe sisteme şi despre care se presupune că ar fi datorate unei
etiologii comune
 deseori sunt mai puţin evidente la vârste mici, conturându-se pe măsură ce copilul
creşte
 Pot apărea sporadic, pot interesa familii întregi, sau pot avea o apariţie legată de timp
şi spaţiu
 Pot fi structurale sau funcţionale (ex.: fenilcetonuria)

Sindroame specifice
 Caracteristici generale ale sindroamelor plurimalformative:
 dismorfismul facial
 retardul mintal
 talia mică
 asocierea unor defecte structurale

Sindromul Down
 cel mai frecvent sindrom cromozomial – trisomia crz. 21
 1/20 000 nou-născuţi vii
 Dg.: hipotonia, retardul mintal şi aspectul tipic al faciesului:
 aspect mongolian, epicantus, nas cu baza largită,
macroglosie
 gât scurt şi lat
 urechi pătrate, jos implantate
 asociaza defecte cardiace (DSV, canal AV comun), atrezie de duoden,
bl.Hirschsprung, leucemie acută, diastaza mm. drepti abd.
 prognostic: depinde de prezenţa sau nu a anomaliilor cardiace. Dependenţi de anturaj.

pliu simian unic

petele Brushfield
●Brahidactilie, hipoplazie de falanga a degetului mijlociu, dermatoglife anormale
 Sindromul Edwards
 a 2-a aberaţie crz. ca frecvenţă
 mai frecventă la fetiţe
 majoritatea mor în primul an de viaţă
 caracteristici generale:
 retard mintal, falimentul creşterii, hipertonie
 micrognaţie, urechi jos implantate, gură mică, occiput plat
 microftalmie, coloboma
 degete deformate, focomelie, stern scurt, hernie diafragmatică
 defecte asociate: cardiace (DSV, PCA), rinichi în potcoavă, stenoza hipertrofică de
pilor, palatoschizis
 risc de recurenţă mic, dg. prenatal posibil

Sindromul alcoolic fetal

 ingestia repetata de alcool (chiar cantităţi mici) în cursul
primelor luni de sarcină
 deficit de creştere intrauterină
 fante palpebrale mici, epicantus, micrognaţie, buza
superioară îngustă, filtrum şters
 retard mintal cu grade variabile
 anomalii cardiace: DSA, DSV
 anomalii ale oaselor/extremităţilor
 tulburări de creştere
 prognostic rezervat datorită retardului mintal

Sindromul Marfan
 anomalie ereditară a mezodermului
 hiperplazia cartilajelor de creştere
şi creşterea rapidă a membrelor
 membrele sunt lungi şi subţiri încă
din perioada de sugar
 transmitere autozomal dominantă
 anomalii scheletice:
 cifoză, scolioză
 pectus carinatum
 micrognaţie
 genu recurvatum
 hiperlaxitate ligamentară
 anomalii cardiace:
 anevrism de aortă
 insuficienţă mitrală
  anomalii oculare: subluxaţia cristalinului,
cataracta, coloboma, megacornee, aniridie,
strabism, nistagmus

Sindromul Turner
 hipogonadism primar (X0 sau 45X)
 mozaicism X0/XX în 25%
 caracteristici generale: fetiţă, talie mică, proporţii
normale
 epicantus, strabism, boltă ogivală, micrognaţie, nas
cu baza lărgită
 gât scurt, pterygium colli (gât palmat)
 linia părului jos implantată, nevi pigmentari
 mameloane depărtate, unghii hipoplastice
 la naştere: limfedem al dosului mâinii şi picioarelor
 defecte asociate: CoA, SP, HTA, dezvoltare sexuală
absentă
 prognostic: depinde de anomaliile cardiace,
dezvoltarea mintală normală

Sindromul Klinefelter (sdr. XXY)

 I.Q. între 85-90, tulburări ale limbajului, probleme
comportamentale
 membre inferioare lungi raportate la jumătatea superioară
 hipogonadism cu hipogenitalism (penis şi testiculi mici, infertilitate
prin gonadotrofină excesivă, virilizare parţială)

Sindromul Cornelia de Lange

 falimentul creşterii, întârzierea maturaţiei osoase, ţipăt strident
 retard mintal
 hipertonie
 microcefalie cu brahicefalie
 sinophris, filtrum lung, micrognaţie,
hirsutism
 micromelie, clinodactilie
 hipoplazie de cap radial, stern scurt
 miopie, ptoză palpebrală, nystagmus

Sindromul cromozomului X fragil

 1/10 000 naşteri, cea mai frecventă cauză de retard mintal
 facies prelung cu fruntea înaltă şi urechi mari
 degete hiperextensibile
 testiculi mari
 deficit mintal moderat, unii sunt autişti

Secvenţa Robin
 hipoplazia zonei mandibulare – limba
deplasată posterior – blocarea închiderii bolţii
palatine
 hipoxie, cord pulmonar cronic
 falimentul creşterii
 retard mintal
 mortalitatea – 30%
 prognostic bun dacă supravieţuiesc perioadei
de sugar mic

Secvenţa labioschisis
 în mod normal, buza superioară este complet fuzionată până în ziua 35 intrauterin
 absenţa fuziunii – palatoschisis – anomalii dentare, despicătură a aripioarei nazale,
hipertelorism (cauză necunoscută)
 deficite ale limbajului, otite medii recurente

Sindromul Apert
 transmitere autozomal recesivă
 deficit mintal, retardul creşterii
 agenezie de corp calos, ventriculomegalie, hidrocefalie,
agenezie de sept pellucidum
 craniu: diametru A-P scurt, frunte proeminentă şi occiput
plat, craniostenoza suturii coronare, hipertelorism, şanţ orizontal
supraorbitar, hipoplazie maxilară, anomalii dentare
 sindactilie, degete scurte, haluce malformat
 pot deceda prematur datorită anomaliilor craniene cu îngustare de CRS
 Pancitopenia Fanconi
 transmitere AR, dg.prenatal posibil
 hiperpigmentaţie
 microcefalie, retard mintal
 statură mică
 ptoză palpebrală, strabism, nystagmus
 malformaţii ale degetelor mari, aplazie de radius
 anomalii hematologice: pancitopenie cu poikilocitoză, anizocitoză,
reticulocitoză, trombocitopenie şi leucopenie. Leucemie.
 malformaţii renale, hipospadias, micropenis, criptorhidie

Sindromul aplazie radială-trombocitopenie

 transmitere AR
 anomalii hematologice severe în perioada de sugar:
trombocitopenie cu absenţa sau hipoplazia seriei megacariocitare,
eozinofilie, anemie
 absenţa bilaterală a radiusului, hipoplazia ulnei, anomalii ale
humerusului (inclusiv aplazia)
 subluxaţie de şold, coxa valga, subluxaţie patelară, ankiloza
genunchiului, aplazie de fibulă
 prognostic prost, aprox. 40% mor prin hemoragii în perioada de sugar,
HIC (frecvente sub 12 luni de viaţă), trombocitopenia fiind precipitată de
intercurenţe

Sindromul Ehlers-Danlos
 transmitere AD
 mandibulă îngustă
 piele catifelată la atingere,
hiperextensibilă, fragilă (rănile se vindecă
greu, lăsând cicatrici pergamentoase),
formaţiuni sferice mici situate subcutanat,
mobile (ţesut adipos sau mucinos) – se
pot calcifica şi deveni vizibile Rx
 hiperextensibilitate ligamentară cu
tendinţă la luxaţie de şold, umăr, genunchi, claviculă
 fragilitate vasculară
 prolaps de valvă mitrală şi/sau tricuspidă, dilataţie de aortă proximală şi/sau sinus
Valsalva
 majoritatea se nasc prematur datorită rupturii premature a membranelor
 pe parcursul vieţii trebuie să evite intervenţiile chirurgicale datorită vindecării dificile
şi a tendinţei la dehiscenţa suturilor
 pot prezenta anevrism disecant de Ao, femeile – hemoragie postpartum severă
 există 10 tipuri de Sdr.E-D
 Osteogenesis
imperfecta

 grup (4) de afecţiuni genetice heterogene

 defect de formare a colagenului tip 1 ce intră în structura matrix-ului osos
 creşterea fragilităţii osoase – fracturi repetate – deformaţii scheletale, statură mică
 conţinutul scăzut de colagen la nivelul sclerelor le face să devină transparente –
culoare albăstruie (“boala sclerelor albastre”)
 tipurile I, III şi IV sunt compatibile cu supravieţuirea, II este frecvent letal prin
fracturile in utero şi perinatale

Secvenţa Sturge-Weber
 defect al unei zone limitate din creasta neurală
 hemangioame faciale roz-purpurii, frecvent pe teritoriul trigeminal, uneori afectând
ochii
 hemangioame la nivelul arahnoidei şi piei mater, atrofie corticală, calcificări
cerebrale
 consecutiv: convulsii (grand mal), pareze, retard mintal

Sdr. Klippel-Trenaunay-Weber
 etiologie necunoscută
 leziuni vasculare: hemangioame capilare sau cavernoase,
flebectazie, varicozităţi
 hemihipertrofie congenitală a unuia dintre membre (uneori
mai multe)
 hemihipertrofia nu coincide întotdeauna cu zona degenerării
cavernomatoase

Abordarea copilului dismorfic

 Primul pas: recunoaşterea trăsăturilor dismorfice prin comparaţia cu alţi copii de
aceeaşi vârsta
 Apreciere obiectivă – prin măsurători (perimetrul cranian,
distanţa interpupilară, lungimea urechii)
 Apreciere subiectivă – prin comparaţia cu cele ale unei persoane
normale (ex.: faciesul aplatizat, faciesul adenoidian)
 ! o persoană normală poate prezenta una sau mai multe
trăsături dismorfice !
 O singură trăsătură dismorfică nu permite afirmarea unui diagnostic (1-2 dismorfisme
pot fi prezente la persoane normale)
  Istoricul va obţine date privind:
 membrii ai familiei cu trăsături asemănătoare
 anamneza sarcinii (expunerea la teratogene, momentul şi durata expunerii)
 anamneza perinatală
 creşterea şi dezvoltarea (achiziţii şi regrese în dezvoltarea psihomotorie)
 Examenul clinic:
 inspecţia amănunţită
 copilul dezbrăcat complet
 măsurători antropometrice (G, T, PC) corelate cu standardele pentru vârstă şi
sex
 examinarea atentă a faciesului: forma capului, a feţei, poziţia şi dimensiunile
ochilor, a nasului, urechilor, aspectul filtrului nazal,
proeminenţa/retroproiecţia mandibulei
 asimetriile membrelor, curbura coloanei, mişcările, atitudinile
 Examene paraclinice:
 ex.radiologic al craniului, extremităţilor şi a coloanei vertebrale
 analize cromozomiale (cariotip) indicate în:
 băiat cu retard mental cu trăsături dismorfice şi defecte la naştere
 copil de sex feminin cu retard moderat, trăsături dismorfice şi defecte la
naştere
 copil cu translocaţie sau deleţie pentru a elucida dacă este dobândită
sau reprezintă o mutaţie nouă
 studii pentru evidenţierea erorilor de metabolism (sangvine, ţesuturi)

Diagnosticul prenatal
 Ansamblu de metode ce permit diagnosticarea defectelor înainte de naştere, permiţând
părinţilor de a opta sau nu pentru întreruperea sarcinii:
 ultrasonografia
 amniocenteza
 studii din sângele matern
 fetoscopia
 biopsia de vilozităţi corionice şi trofoblast
 recoltarea percutană de sânge din cordonul ombilical
Indicaţii:
 risc de anomalii cromozomiale:
 vârsta mamei peste 35 ani
 alt copil cu anomalie cromozomială
 părinte purtător a unei anomalii
 consangvinitatea (risc de 6% la veri primari)
 boli metabolie
 hemoglobinopatii
 risc de defecte ale tubului neural:
 alt copil cu afectare de tub neural
 istoric matern/familial de defecte de tub neural
  diabet pe parcursul sarcinii
 risc de defecte multiple:
 expunere la medicamente/droguri
 infecţii materne (rubeolă, CMV)
 boli metabolice prost controlate (diabet)

Ultrasonografia
 metoda neinvazivă
 stabileşte vârsta gestaţională
 apreciază ritmul creşterii fetale
 pune dg. de sarcină multiplă
 localizează placenta
 apreciază prezentaţia fătului
 detectează unele anomalii congenitale
 ajută la poziţionarea acului de amniocenteză
 poate detecta următoarele:
 pulmonare: chisturi intratoracice
 gastrointestinale: atrezia duodenală, hernia diafragmatică, gastroschisis
 cardiace
 renale: agenezia renală, hidronefroza congenitală, rinichiul polichistic
 SNC: anencefalia, spina bifida, hidrocefalia, microcefalia,
 diverse: gemeni siamezi, focomelia, limfangiectazia

 In sapt. 10-11 se apreciaza translucenta nucala, combinata cu varsta mamei, varsta

gestationala si rezultatele PAPP-A (Pregnancy-associated plasma protein A), beta-
hCG = Testul combinat de prim trimestru (sensibilitate de 85%)
 In trimestrul II se va efectua triplul/cvadruplul test = α-fetoproteina în serul matern +
estradiolul + beta-hCG (gonadotrofinele serice) +inhibina A [pentru cvadruplul test]
 Combinatia testelor de trimestru I si II are o sensibilitate de pana la 95% si o rata de
rezultate fals-pozitive de 5%

Triplul test (ser matern)

 α-fetoproteina în serul matern + estradiolul + gonadotrofinele corionice serice =
triplul test pentru stabilirea riscului de sindrom Down, Edwards, spina bifida,
anencefalie
 se efectuează între săptămânile 14 – 21 de gestaţie
Cvadruplu test = triplu test + inhibina A (scazuta in Down), combinatie ce are sensibilitate
de 80%
Triplul test – interpretare
 defectele de tub neural – α-FP crescută, celelalte normale
 sindromul Down – hCG crescută, α-FP şi estradiolul mai scăzute decât media
 sindromul Edwards - hCG, α-FP şi estradiolul sunt scăzuţi mult faţă de minimul
acceptat
! este un test de screening – rezultatele trebuie confirmate prin amniocenteză !
Studiile genetice – ce se poate detecta:
 fibroza chistică
 distrofiile musculare (Becker şi Duchenne)
 sindromul cromozomului X fragil
 talasemia
 hemofilia
 boala Huntington

Amniocenteza
 puncţionarea transabdominală a cavităţii amniotice şi aspirarea de lichid amniotic
 se practică în săpt. 12-16 de gestaţie
 se efectuează din lichidul amniotic:
 culturi de celule (studii enzimatice pentru erorile de metabolism)
 studii cromozomiale (cariotip)
 nivelul α-fetoproteinei in lichidul amniotic
 studiile citogenetice pe celule (diag. sdr.Down)
 raport lecitină/sfingomielină şi detectarea fosfatidilglicerolului în trim. III
(apreciază maturaţia pulmonară)
α-fetoproteina amniotică
 decelează defectele de tub neural
 este o glicoproteină produsă de corpus luteus, tractul gastrointestinal şi ficat
 concentraţia maximă în săpt. 15-16
 traversează placenta şi are o concentraţie mult mai mică în ser (normal)
 creşterea de 3-5 ori în lic. amniotic apare în cazul unei leziuni deschise de tub neural
(spina bifida)
Amniocenteza: indicaţii
 gravida cu vârsta peste 35 ani
 parinte cunoscut cu boală cu transmitere AR sau X-lincat
 părinte purtător de translocaţie (suspicionat când există deja un copil născut cu
translocaţie sau istoric matern de 3 sau mai multe avorturi repetate)
 gravidă cu nivel seric de α-fetoproteină crescut/scăzut
 prezenţa de defecte de tub neural în istoricul familial
 mamă purtătoare de sindrom de cromozom X fragil
 Diagnosticul prenatal
Amniocenteza: complicaţii
 izoimunizarea la o gravidă Rh negativă când amniocenteza se practică în semestrul II
– este necesară administrarea de Ig anti-D
 puncţia placentei
 ruptura prematură de membrane
 naşterea prematură
 avortul spontan
 puncţionarea fătului
Biopsia corionică
 Biopsia de vilozităţi corionice şi de trofoblast se practică transabdominal sau
transcervical în săptămânile 6-11, sub ghidaj ecografic.
 Materialul obţinut serveşte pentru:
 cariotip
 analiza ADN-ului
 diagnosticul hemoglobinopatiilor (drepanocitoza, talasemie)
 Are avantajul de a se putea efectua devreme în cursul sarcinii (face posibilă
întreruperea ei)

Recoltarea de sânge din

cordonul ombilical (cordocenteza)
 pentru studii genetice, cariotip, hemoglobinopatii, izoimunizarea Rh, detectarea
infecţiilor fetale
 se recoltează prin puncţionarea vaselor ombilicale sub ghidaj ecografic
 se poate recolta şi transfuza sânge fătului
 riscuri: hemoragia

Fetoscopia
 constă în vizualizarea directă a fătului în cavitatea uterină cu ajutorul fibroscopului
 se poate efectua biopsia cutanată sau musculara la făt (pentru diagnosticul distrofiei
musculare)
 se poate recolta sânge de la făt
 se poate vizualiza palatoschisisul
 prezintă risc de avort, infecţii sau hemoragii