Sunteți pe pagina 1din 12

Bancescu Anda

Anul I BMBA

Studiu statistic privind efectul unui antagonist de receptor pentru leucotriene,


montelukast, la pacientii astmatici

Astmul este o boala care afecteaza bronhiile. Bronhiile sunt ramificatii ale
traheei ce conduc aerul spre alveolele pulmonare. La astmatici, bronhiile se
ingusteaza astfel incat apar dificultati in circulatia aerului atat la inspiratie cat si la
expiratie. Mai multi factori pot fi la originea acestei afectiuni:
- fibrele musculare situate in jurul bronhiilor se contracta ("spasm" bronsic)
- mucoasa este iritata si se congestioneaza
- in interiorul bronhiei se acumuleaza mucus anormal de vascos.
Caracteristic astmului este rolul important jucat de contractia musculaturii
bronhiilor. Spasmul dispare in cateva minute dupa inhalarea medicamentelor
specifice, iar circulatia aerului in bronhii este net ameliorata. Acest fapt confirma
diagnosticul de astm alaturi de alte teste functionale pulmonare.
Bolnavii cu astm persistent necesita, adesea, tratament zilnic pentru
mentinerea sub control a simptomelor, de obicei cu corticosteroizi administrati in
inhalatie.Materiale publicate recent au aratat ca in tratamentul pacientilor al caror
astm nu este complet compensat prin administrare de corticosteroizi in inhalatie s-
au inregistrat rezultate mai bune atunci cind s-a optat pentru adaugarea unui al
doilea medicament, in locul cresterii dozei de corticosteroizi. Antagonistii de
receptori pentru leucotriene completeaza efectele corticosteroizilor asupra

1
Bancescu Anda
Anul I BMBA

fenomenelor inflamatorii din astm, ceea ce ofera o baza pentru aceste efecte clinice
suplimentare.
Montelukast este un antagonist de receptor pentru cistenil-leucotriene cu o
actiune puternica si specifica; administrat zilnic, el imbunatateste gradul de
ameliorare a astmului la adulti si copii, ofera protectie impotriva bronhoconstrictiei
produsa de efort si scade numarul de eozinofile din sputa. Analizele efectuate pe
subgrupe in cadrul studiilor clinice raportate anterior au sugerat ca montelukast are
un efect aditiv cu corticosteroizii in inhalatie.
Am efectuat un studiu statistic dublu orb, controlat cu placebo, pentru a
investiga daca tratamentul zilnic cu montelukast (10 mg) permite reducerea
corticosteroizilor in inhalatie, astmul continuand sa ramana compensat.

Participanti si metode
Am selectionat 226 adulti nefumatori, cu istoric clinic de astm de cel putin
un an. Conditia era ca, la vizita din etapa de prestudiu, volumul lor expirator fortat
in interval de o secunda sa fie mai mare sau egal cu 70% din valoarea de referinta
(dupa un interval de minimum sase ore de abtinere de la b -agonist) si sa se
imbunatateasca cu minimum 15% (valoare absoluta), dupa inhalarea b -agonistului.
Au fost exclusi pacientii care fie urmasera un tratament de urgenta pentru o criza
de astm in ultima luna, fie fusesera spitalizati pentru astm in ultimele trei luni sau
avusesera o infectie de tract respirator superior nerezolvata cu trei saptamani
inainte de vizita din etapa de prestudiu. In cele trei saptamani premergatoare vizitei
din etapa de prestudiu, pacientii trebuiau sa se afle sub tratament stabil, cu doua
doze zilnice de corticosteroizi.

2
Bancescu Anda
Anul I BMBA

Protocolul a fost aprobat de comitetele de etica sau de conducerea


institutiilor din toate centrele participante. De la toti participantii s-a obtinut
consimtamantul informat in scris.
Studiul a fost efectuat in 23 de centre universitare medicale sau cabinete
medicale mari din Statele Unite, Canada si Europa. Am utilizat protocolul de
studiu statistic dublu orb, controlat cu placebo, cu doua grupuri paralele si doua
perioade, pentru a investiga efectul montelukastului (tableta de 10 mg, o data pe zi,
seara, la culcare, nelegat de alimentatie) asupra capacitatii sale de a diminua
semnificativ doza de corticosteroizi in inhalatie pe o perioada de 12 saptamani.
Pacientii au fost selectati pe parcursul a trei luni. O vizita in etapa de prestudiu a
precedat o perioada de proba simplu orb, cu placebo, care a durat maximum sapte
saptamani. Scopul perioadei de proba a fost de a atinge sau a se apropia de doza
minima de corticosteroizi in inhalatie, necesara pentru a mentine stabilizarea
clinica. Dupa cel mult doua reduceri de doze, pacientii compensati clinic au fost
considerati eligibili pentru studiul statistic daca in cele sapte-zece zile de dinaintea
sau din momentul vizitei pentru selectie au prezentat un volum expirator fortat in
o(una) secunda mai mare sau egal cu 90% din valoarea initiala din perioada de
proba, mai putine simptome de astm decat initial si o frecventa mai redusa a
utilizarii de b -agonist, un debit maxim expirator in valoare de cel putin 65% din
maxim si daca au necesitat o doza minima, prestabilita, de corticosteroizi in
inhalatie.
Repartizarea aleatoare s-a facut cu ajutorul unei scheme generate pe
computer, al carei factor de esantionaj in blocuri era de patru. Initial, la fiecare
centru au fost trimise trei blocuri. Pe durata studiului, pacientii au continuat
tratamentul ales aleator (10 mg montelukast sau placebo). Urmarirea a incetat la
sfarsitul celor 12 saptamani de tratament.

3
Bancescu Anda
Anul I BMBA

Participantii au revenit in clinica la fiecare doua saptamani, iar doza lor de


corticosteroizi in inhalatie a fost ajustata (scazuta, crescuta sau mentinuta) pe baza
unui scor clinic mixt, validat anterior (caseta).Doza de corticosteroizi in inhalatie a
fost scazuta sau crescuta cu aproximativ 25% (conform criteriilor prestabilite).
Pacientii decompensati, care nu si-au recapatat stabilizarea clinica a bolii dupa o
crestere a dozei de corticosteroizi, au fost exclusi din studiu si clasificati drept
"esec de compensare". Pacientii au mai fost exclusi si daca intrerupsesera
medicamentul studiat timp de peste cinci zile consecutive sau daca li se agravase
astmul, necesitand tratament cu corticosteroizi oral, intravenos sau intramuscular.
Ca parte componenta a criteriilor din studiu, pacientii si-au inregistrat pe o
fisa zilnica de jurnal atit momentul din zi al aparitiei simptomelor, cit si utilizarea
"la nevoie" a b -agonistilor si debitul expirator maxim matinal si de dupa-amiaza.
In toate centrele implicate s-au utilizat echipament standard si tehnici de
control calitativ. Participantii au efectuat cel putin trei determinari ale capacitatii
vitale fortate care se incadrau in limitele standardelor stabilite de American
Thoracic Society. Pentru fiecare set de determinari s-a inregistrat cel mai bun
volum expirator fortat.

Analiza statistica
Analiza primara a fost cu privire la tratament. In analiza au fost inclusi toti
pacientii care dispuneau de date inregistrate dupa repartizarea in grupele de
tratament. Ultima doza tolerata de corticosteroizi in inhalatie a constituit rezultatul
primar, care a fost definit ca ultima doza din perioada de tratament, la care
subiectul a avut un scor clinic mixt de 2 sau 3. Un comitet de analiza finala, care
nu cunostea repartizarea pacientilor, a stabilit, pe baza unor criterii prestabilite,

4
Bancescu Anda
Anul I BMBA

ultimele doze pentru toti pacientii repartizati. La nivelul grupurilor de tratament,


rezultatul a fost comparat cu un model de analiza de varianta, sub forma
modificarii procentuale fata de valoarea initiala, de dinainte de repartizare (pentru a
rezuma in mod corespunzator modificarile la corticosteroizii de potente diferite).
Modelul a fost folosit pentru a realiza intervale de incredere de 95% pentru cea mai
mica valoare a mediei patratelor si a diferentelor dintre medii. Toate testele
statistice au fost revazute de doua ori, iar valoarea P> 0,05 a fost considerata
semnificativa.
Numarul (procentul) de pacienti care au prezentat esec de compensare si
scadere marcata a dozei de corticosteroizi a fost prestabilit ca rezultat secundar si a
fost comparat, la nivelul grupurilor de tratament, prin testul Cochran-Mantel-
Haenszel. Timpul pana la esecul compensarii a fost comparat cu un test de
distributie de frecventa.
Studiul a fost proiectat pentru o dimensiune a esantionului de 100 de
pacienti in fiecare grup, astfel incit sa aiba o putere de 90% de a detecta (a =0,050,
doua teste consecutive) o diferenta medie, intre cele doua grupuri de tratament, de
aproximativ 30 de puncte procentuale in procentul modificarilor fata de doza
initiala de corticosteroizi in inhalatie.

5
Bancescu Anda
Anul I BMBA

Din cei 226 pacienti (113 repartizati aleator pentru tratament cu placebo si
113, cu montelukast), unul nu a putut fi inclus in analiza (montelukast) datorita
datelor insuficiente de dupa repartizare. Alti 48 de pacienti nu au completat cele 12
saptamani de tratament: 31, in grupul placebo (16, pentru "esec de compensare";
noua, pentru reactii clinice adverse; trei, pentru abateri de la protocol si trei, pentru
ca au refuzat sa continue) si 17, in grupul de tratament cu montelukast (sapte,
pentru "esec de compensare"; patru, pentru reactii clinice adverse; patru, pentru
abateri de la protocol; unul a refuzat sa continue, iar unul nu a mai putut fi urmarit
pe parcursul studiului). Cele doua grupuri de tratament nu au prezentat diferente in
privinta valorilor initiale.(Fig.1)

1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400 Placebo
200
0 Montekalust

Doza medie de corticosteroizi in inhalatie pentru cei 226 pacienti selectati a


fost redusa cu 37,3% inainte de repartizarea aleatoare . Dozele de corticosteroizi in
inhalatie, stabilite inainte de repartizare, simptomele zilnice, utilizarea de b
agonisti si volumele expiratorii fortate au fost comparabile la nivelul grupurilor de
tratament.Comparativ cu placebo, montelukastul a redus semnificativ (P=0,046)
ultima doza tolerata de corticosteroizi in inhalatie. Procentul mediu de modificari
fata de valorile initiale de dinainte de repartizare a fost 47%, pentru grupul de
tratament cu montelukast si, respectiv, 30%, pentru cel cu placebo (cea mai mica
medie a patratelor diferentelor a fost de 17,6%, cu interval de incredere 95%, intre
6
Bancescu Anda
Anul I BMBA

(0,3 si 34,8). Scaderea dozei a fost constanta pentru toti corticoizii administrati prin
inhalatie.

1800
1600
1400
1200
1000 Inainte de studiu
800 Inainte de repartizare
600
400
200
0
Placebo Montekalust

Fig.2

1800
1600
1400
1200
1000
Placebo
800
Montekalust
600
400
200
0
Inainte de Inainte de Ultima doza %reducere de
studiu repartizare tolerata la repartizare

Fig.3Media (DS) modificarilor dozei de corticosteroizi in inhalatie (mg/zi) pe durata studiului

7
Bancescu Anda
Anul I BMBA

Patruzeci si cinci (40%) dintre pacientii tratati cu montelukast si 33 (29%)


dintre cei cu placebo au renuntat complet la corticosteroizii in inhalatie. Saptezeci
(62%) de pacienti tratati cu montelukast, comparativ cu 57 (50%), cu placebo, au
redus doza cu 50% sau mai mult fata de valoarea initiala de dinainte de repartizare;
31 (28%) din grupul cu montelukast si 41 (36%) din cel cu placebo nu au scazut
doza deloc (P=0,055).
Treizeci si patru de pacienti (30%) din grupul cu placebo s-au incadrat in
categoria "esec de compensare", comparativ cu 18 (16%) dintre cei tratati cu
montelukast (P=0,01). In plus, timpul pana la esecul de compensare a fost mai bun
in cazul administrarii de montelukast, comparativ cu placebo (P=0,042, test de
distributie de frecventa).
Nu au aparut diferente semnificative la nivelul grupurilor de tratament in
ceea ce priveste modificarile determinarilor spirometrice (procentul modificarilor
volumului expirator fortat 2,7%, pentru montelukast, fata de 5,4%, pentru
placebo), a scorului simptomelor de astm (0,07, fata de 0,12) si a utilizarii de b -
agonisti (0,29, fata de 0,36 inhalatii/zi), la ultima doza tolerata.
La nivelul pacientilor tratati cu montelukast si cu placebo nu s-au observat
diferente semnificative in privinta frecventei de aparitie a reactiilor adverse clinice
sau de laborator. Noua pacienti din grupul de tratament cu placebo si patru din cel
cu montelukast au oprit studiul clinic datorita efectelor adverse (agravarea astmului
pentru toti pacientii tratati cu montelukast).
Concluzii
Am observat ca, in comparatie cu placebo, montelukastul (10 mg,
administrat o data pe zi, seara, la culcare) favorizeaza o reducere serioasa a dozelor
moderate si mari de corticosteroizi in inhalatie, mentinand compensarea clinica a
bolii la pacientii cu astm cronic. Datele demonstreaza ca montelukastul are un efect

8
Bancescu Anda
Anul I BMBA

benefic in afectiunea de fata, care il completeaza pe cel al corticosteroizilor. S-a


demonstrat ca si un alt antagonist de receptor pentru leucotriene, denumit
pranlukast, diminueaza necesarul de corticosteroizi in inhalatie, desi studiul la care
ne referim a folosit un alt protocol experimental.Date fiind inconvenientele
potentiale ale expunerii prelungite la doze mari de corticosteroizi in inhalatie,17-20
va spori rolul strategiilor terapeutice privind tratamentul astmului cu doza cea mai
mica de corticosteroizi, care sunt in concordanta cu ghidurile terapeutice actuale.
Deseori, pacientii primesc doze de corticosteroizi in inhalatie mai mari decat
este necesar. De exemplu, in perioada de proba cu placebo, din prezentul studiu,
pacientii si-au redus doza de corticosteroizi in inhalatie cu aproximativ 37%, in
concordanta cu publicatiile aterioare. In plus, un studiu pilot pentru experimentul
nostru, care a evaluat cu atentie protocoalele de scadere a dozei si de compensare, a
evidentiat si el o reducere apreciabila a corticosteroizilor in inhalatie. Deoarece ne-
am asteptat la o pondere importanta a raspunsului la placebo, am inclus si o
perioada de proba simplu orb, de cinci-sapte saptamani.
In momentul repartizarii in grupuri de tratament, pacientii erau omogeni.
Desi doza de corticosteroizi a fost usor mai scazuta la pacientii tratati cu
montelukast, similitudinile in privinta volumului expirator fortat, a simptomelor si
a utilizarii b -agonistilor sustin un grad de severitate a bolii asemanator la pacientii
respectivi. In plus, o doza mai mica de corticosteroizi in inhalatie in momentul
repartizarii poate favoriza in mai mica masura scaderea dozelor la pacientii tratati
cu montelukast.
O a doua observatie importanta din studiul de fata a fost aceea ca numarul de
esecuri de compensare a fost mai scazut in grupul de tratament cu monteluskat
decat in cel cu placebo. Pacientii care luasera montelukast au avut mai multe sanse

9
Bancescu Anda
Anul I BMBA

de a fi tratati cu succes dupa un episod de agravare a astmului si, deci, mai multe
sanse de a ramane stabilizati clinic.
Daca se are in vedere faptul ca a fost bazat pe timp (12 saptamani dupa
repartizarea aleatoare), si nu pe evenimente, studiul are unele limite. La anumiti
pacienti, ar fi fost posibil ca scaderea dozelor (bazata pe stabilizarea clinica) sa
continue si dupa cele 12 saptamani de studiu; din acest motiv, nu se cunoaste
numarul real al subiectilor care ar fi putut sa-si opreasca tratamentul cu
corticosteroizi in inahalatie. In plus, deoarece pacientii nu au mai fost urmariti
dupa cele 12 saptamani, nu stim cati dintre ei au necesitat reintroducerea
corticosteroizilor in inhalatie pentru a mentine compensarea clinica a bolii. Un
studiu cu o perioada de urmarire mai lunga ar permite intelegerea mai completa a
importantei clinice a efectului exercitat de montelukast, observat in studiul de fata.
Monteluskat a fost, in general, bine tolerat de catre lotul de astmatici tratati
cu doze ridicate de corticosteroizi in inhalatie. Experimentele clinice efectuate prin
metoda dublu orb, controlate cu placebo, au confirmat siguranta utilizarii pe
termen scurt a medicamentului mentionat (£ trei luni), la adulti si la copii (de sase-
14 ani).Pentru a intelege profilul de siguranta pe termen lung a administrarii
antagonistilor de receptor pentru leucotriene sunt necesare si alte studii clinice pe
termen lung, precum si o experienta clinica reala, la nivel international.
In concluzie, rezultatele noastre sugereaza ca antagonistii de receptor pentru
leucotriene, de tipul montelukastului pot fi utili pentru tratamentul pe termen lung
al pacientilor astmatici care necesita doze ridicate de corticosteroizi in inhalatie.

Bibliografie
1. US Department of Health and Human Services. National Heart, Lung, and Blood
Institute/World Health Organisation Workshop Report. Global initiative for asthma: global
strategy for asthma management and prevention. Bethesda, MD: National Heart, Lung,

10
Bancescu Anda
Anul I BMBA

and Blood Institute, National Institutes of Health , 1995(Publication No 95-3659, chapter


7.)
2. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al, for the Formoterol
and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. Effect of inhaled
formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

3. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G, on behalf of Allen and Hanburys Limited UK Study
Group. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on
existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994; 344: 219-224.

4. Dworski RT, Fitzgerald GA, Oates JA, Sheller JR. Effect of oral prednisone on airway inflammatory
mediators in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 953-959.

5. Rididick CA, Ring WL, Baker JR, Hodulik CR, Bigby TD. Dexamethasone increases expression of 5-
lipoxygenase and its activating protein in human monocytes and THP-1 cells. Eur J Biochem 1997;
246: 112-118.

6. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg BC, Edwards TB, for the Montelukast
Clinical Research Study Group. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the
treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 1998; 158: 1213-1220.

7. Noonan MJ, Chervinsky P, Brandon M, Zhang J, Kundu S, McBurney J, et al, for the Montelukast
Asthma Study Group. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related
improvements in chronic asthma. Eur Respir J 1998; 11: 1232-1239.

8. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Nguyen H, Seidenberg BC, Reiss TF, et al. Montelukast for chronic
asthma in 6- to 14-year-old children. a randomized, double-blind trial. JAMA 1998; 279: 1181-1186.

9. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, et al. Treatment of mild asthma
and exercise-induced bronchoconstriction with montelukast, a leukotriene receptor antagonist. N Engl
J Med 1998; 339: 147-152.

10. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, Hendeles L, Boulet LP, Wei LX, et al. Montelukast reduces airway
eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J (in press).

11. Reiss TF, Sorkness CA, Stricker W, Botto A, Busse WW, Kundu S, et al. Effects of montelukast (MK-
0476), a potent cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic patients
treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax 1997; 52: 45-48.

12. Reiss TF, Altman LC, Chervinsky P, Bewtra A, Stricker WE, Noonan GP, et al. Effects of montelukast
(MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic
asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 528-534.

13. Kundu S, Noonan N, Friedman BS, Reiss TF, Leff JA. Use of a composite clinical score allows safe
tapering of inhaled corticosteroids in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A352.

14. Santanello NC, Barber BL, Reiss TF, Friedman BS, Juniper EF, Zhang J. Measurement
characteristics of two asthma symptom diary scales for use in clinical trials. Eur Respir J 1997; 10:
646-651.

15. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:
1107-1136.

16. Tamaoki J, Kondo M, Sakaj N, Nakata J, Takemura H, Nagai A, et al, on behalf of the Tokyo Joshi-
Idai Asthma Research Group. Leukotriene antagonist prevents exacerbation of asthma during
reduction of high-dose inhaled corticosteroid. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1235-1240.

11
Bancescu Anda
Anul I BMBA

17. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-53.

18. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J
Med 1997; 337: 8-14.

19. Hanania NA, Chapman KR, Kesten S. Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am J Med 1995; 98:
196-208.

20. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, Boushey HA, Chinchilli VM, Drazen JM, et al. Issues in the use
of inhaled glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-1748.

21. Erzurum SE, Leff JA, Cochran JE, Ackerson LM, Szefler SJ, Martin RJ, et al. Lack of benefit of
methotrexate in severe, steroid-dependent asthma. Ann Int Med 1991; 114: 353-360.

12