•

Etiopatogenia diabetului zaharat Etiopato9'.enla

Diabetul zaharat tl'p 1 autoimun
I
I
Spitalul Elias I
UMFCarol Davila I

. I1argumc3nte
Fac t ort• gene t•1c1-
Factoride
mediu
!
G(upede persoane Riscul
• Agregarea (%)
Intrafamilialaa Pqpulatlagenerala 0.4
cazurilor de DZ tip 1 I
R~delede gradul I ale 6
• DZ tip 1 - boala p~clentllorcu OZ tlpl
poligenica P~rlntl 3
111 Gene predispozante Descendent!al tatalul cu 8
OZtlpl
• Gene protectoare D~scendentlal mameicu 3
DZtlp1
?
Frţ ti gemeniIdentici 33·70

1, Frlitl neidentici 1
I

i
Factori de mediu
I
• Argumente:
• ConcordantaIntregemeniimonozlgotl
<100%sl distantamare
carepot dezvolta
111 boala I
• Cresterea
Incidentei
bolllln acest I (timpprea scurtpentru
modlflcarl
genetice)
• Mecanism
deactlune
, Teoriamlmet11mulul
molecular
• Nterearee
structurii
proi.tntlor
, Pal:torl
1mp11cat1:
Vfl'\!'8'I
~ tl!lII nutrltton.11
 Factori nutritionali
Virusuri le 3 tuni de viata
• Laptelede vaca - ln prIme vina Jzolatlla copili cu OZ tip 1
• Debutulbolil asociatcu un episodinfectios • Anticorpianti serumalbuminabodOZ tip 1 (laptele uman contlne
• Allmentatlala sân scaderiscu! e
• Caracterulsezonier(an.otimpul rece) mal putlneproteine)
YirusurJ
jmotlcate; • VitaminaD d boala
• Enterovirusurlte (Coxsackie B4) • Administrareade vitamina D scaderiscuI e
• distrugereautoimunaa ~elulelorP • GradientulNord-Sud ln Incidentabolll ln Europa 1
• Mimetismmolecular(GAD65sl fragmentproteic al virusului) • Expunerearedusala soarecreste riscu!de OZ tip
• Rubeolic (sindromuld.e rubeolacongenitala)20% DZl • compusi N·nitrozo
• Virusulcitomegalic 1 1
• Streptozotoc!n!n doze mici produce!nsu!itas! OZ t p
sl
• Epstein·Barr(implicat in alte boli autoimune) • Zinc
• Urlian • Nivelu!scazutde zinc la copili cu OZtip 1
Posibilitatea dezvoltarJI unor vaccinuri

Factori imunologici Autoantigene/ autoanticorpi

Anticorpi Antigen Frecventala Aparltlaln Partlcularltatl
Argumente DZtlp 1 (%) perioada
predlagnostlca
• Insulita limfocitara ~limfocite, !CA Citoplasmatic 70-80 Da Testscreeningpentru
persoanelela risc
monocite/macrofageinfiltrate in pancreas) La debut
Valoaremarede
• Asociereacu alte boli autoimune predlctle
IAA Insulina 50-70 Da Malfrecventla copil
• Asociereacu genele.HI.Aimplicatein raspunsul La debut
imun I
GADA GAD65 70·80 Da Persistamal mult ln ser
• Prezentaautoanticorpilor La debut

• Tratamentul imuno~upresor(remisietemporara) IA-2A IA-2 (proteina 55-75 Da Malfrecventla virste

tlrozlnfosfataza mici
2)
IA·213 IA-213 (Phogrtn) 35-50%
anticorpi
Ant!Znî8 Znî8 Da

·,-~1,1
Raspunsimµnde tip celular
. ..·,: --~·
.. , ,. ,. •
I
de 4trueereacelulelor 13
.
Evolutla stadiala a DZ tip 1
dupa Eisenbarth 1980
 10/6/:

Tentative de preventle ln DZ tip 1 Screeningul pacien tllor c~ DZ tip :Lpentru alte

boli aut oiP1une
I
StudndaprayerttJe;
• ENDIT(Europa) Aa~g~fl'Mf
MfWiiInducerea Boalaautoimuna Prezentaautoantlcorpllof
(%)
Paclentll care au dezvoltat
boala(%)
• nlcotlnamlda • Clclosporlna BoalaAddlson 21·hldroxllaza 0.5%
• DPT·l (Sl,JA,Canada) • Azatloprlna 1.5%
• Rudele pacletllor
cu OZtip 1 • Prednlson
cuautoanticorpi BoalaCeliaca Transglutamlnaza 6%
• Administrarede Insulinaoral • Insulinadozemari
12%
sauparenteral • Nlcotlnamlda
• Imunoglobuline Tiroidita Peroxidazasau I 4%
• TRIGR(Trial ln Genetlcallyat autoimuna tlroglobullna
Rlsk)- evitarealapteluide • Anticorpianti IL-2
vacala copilicu marker! 25%
• GAD -
genetici Anemie Anticorpianti celule 2%
• AntlCD3 pernicioasa parietale
• DIPP(DlabetesPredlctlonand
Preventlon)·Flnlanda 21%
• Insulinanazal Sindromulpoliglandular autoimun tip II : 2=2boli au:toimunc
ADA recomandala prima cV11iuarc a pacietilor cu DZtip I dozarea TSH.

Jod in'1Dinbctumrllitu1 J4 111

cdi1io n

I
Etiopatogeni~- DZ tip 2
Etiologiamultifactoriala
Etlopatogenla
Diabet zaharat tip 2 • Factorigenetici

• Factoride mediu
Epidemia de DZ tip 2 in relatie cu
Patogenia diabetului zaharat ?e
tip 2
Insullnorezlstenta sl disfunct1e beta
obe;zitatea

Anomalii ale functiei beta celulare in

DZ tipi,-2-------f
Alterarea raspunsulul pulsatil
al Insulinei

Scaderea fazei precoce

Creste raport
prolnsullna/lnsullna
Scade raspunsul celulei beta la
glucoza

Cine contribuie la declinul celulei beta

4, Glucotoxlcltatea=alterareafunctlelbetacelularede
nivelulcroniccrescutal gllcemlel.

5, Llpotoxlcltatea•alterareasecretlelde Insulina
determinatade nivelulcrescutal AGL(aciziigraslliberi)
 10/

Leziuni histologice in DZ t ip 2 Ficatul si insulinoreziste nta

pancreas in DZ tip 2
• Apoptozacelulelorbeta
• Depoziteamllolde(specificeOZtip 2)
• SedepuneamlloldulInsularderivat din IAPP(pollpeptldulamylold
II Insulinorezistenta= o cantit:ate de insulina produce
lnsular•pollpeptldde 37 aa cosecretatcu Insulina) un efect mai mic decit cel asteptat.

• Cresteproductia hepaticad~ glucozain DZ tip2

(Aceastase realizeazain prezenta
hiperinsulinemiei). :
I

• Creste glicemia a jeun

Matalild1 M,0. 1l'Ol\lORAM,u bolism2002:51:ttt M11 i

I
Lkfm rdopo1R. coordonator, Manual de dlabelologlt , 20 11

I
Muschiul si insulinorezistenta Tesutul adipo5: si DZtip2
in DZ tip 2
nsuina
• 85-90%din alterarea preluarll de glucoza ln Inhiba
organismulpacientuluicu OZtip 2 se datoreazaIR din lipoliza
muschl.
• Contribuiemal ales la crestereaglicemieipostprandiale.

• Cinecontribuiela IR din muschl:

• Alterareatransportuluiglucozeiln muschlsl
. fosforllareaglucozei
i, ,•Reducereasintezeide glicogen
, · Scadereaoxldarll glucozei

.'P
cw.....-..,c:111
.....
.....
11111;11:1•1•
o.,,...114,1 ......
e.....20Q:tto:S1t.m AGL=aclzl grasl liberi
 Rolul celule .i alfa pancreatica
" Celula alfa in DZ 2
Raspunsul normal rectiproc al Insulinei si
glucagonulul regleaza cresterea
postprandiala · de glucoza
• Disfunctie alfa celulara in DZ tip 2
(insulinorezistenta).
• Hiperglucagonemie bazala si
postprandiala in DZ tip2
• Creste productia hepatica de glucoza
(HGP) in conditii bazale.

TtfpliftC, OtFrontoRA. ElpertReYEl'ldocMof

Matab200d;

I
Rinichiul si DZ tip2 Creierul si DZtip2

• Insulinamoduleazaactivitateasl
metabolismulcreierului

• Insulinaregleazaapetitul.

• Receptorulde Insulinase gasesteln

hlpothalamus,bulbulolfacllv
hlpocampussl cerebel;ln ce(ulele
glialesl ln neuroni;

• Insulinacrestepreluareaglucozeiln
creier(mal aleshipotalamus)

Mesajeprincipale
• OZtip2 areetlopatogenle
multlfad:orlala

• Mecanismele
diabetogene
majore: 'Celulel
dlsfunc:tla beteşJ
~ta lalnsulne,
 10/

Resurse bibliografice
I

Multu ~ esc
Manualde Dlabetologlepentru student!sl rezident!
CoordonatorProf Dr RaduLlchlardopol,EdILEX,2011

OxfordTextbookEndocrlnology
and Dlabetes,2011.

Joslln'sDlabetesMellltus14thedltion LlpplncottWiiiiams& Wllklns

2005

www.sac1etate-dlabet.ro
wwweasd
,ora
wwwadaorg
wwwldforg
 10/6/~

Tratamentul farma cologic in diabet

Clasificare dupa modu( de admini strare

~ Antidiabet ice oral e

• Biguanide
Tratamentul cu antidia betice a Sulfonilur ee
• Meglitlni de
altele decit insulina I Inhibito ri de alfa
glucozidaza
• Tiaz olidin dione (glitazone)
• Inhibitori de DPP IV
UMFCarol Davlla • Antid iabetice injectabile
SpitalulUniversitar de UrgentaElias noninsulinice
• Analogi de GLP-1
(exenatide)
• Analog de Amilina
(Pramlintida)
• lnsul inoterapia

Mecanismele de actiune

Se va incercain principalreversia:

• Insulinorezistentei
• Disfunctieibeta celulare
 Metformin Eficienta metformin
I • Scadehemoglobinaglicata cu 1-2%
• Nu produce hipoglicemie
• Greutate neutru sau scade
ScadeGluconeogeneza • ScadeTG si AGL
Creste captarea glucozei
•iscade actiunea glucagonulul • Efectvasoprotector
Scade glicogenoliza Creste glicogeneza • Scaderiscul de IM cu 39% ln 10 ani (UKPDS)
•l G6Paza • Poatefi asociatcu orice alt antidiabetic inclusiv
Creste oxidarea glucozei
Scade llpogeneza insulina
Creste translocarea GLUT4 sl
activarea

Metf~rmin: Ra
I
Metformin CI
„
• React11adverse II Contraindicatii
• Intoleranta gastrQintestinala(relativ frecvent): • Insuficienta renala (eGFR<45ml/min)
greata, varsaturi,i meteorismabdominal,
diaree. • Oriceconditie insotita de hipoxie
1

• Acidozalactica (rar dar foarte grava) • Insuficientacardiaca

• Insuficientarespiratorie
I • Septicemie
• Anemiesevera

Canalelede potasiu
 Sulfonllu ree sl Meglltinl de

Sulfoniluree
IIIActlune: stlmuleazasecretlade Insulina prin legarede
receptori membranarl specifici
m Scad HbAlc cu 1.5%
I! Reactiladverse

II Hlpoglicemia- mal frecvent la vlrstnicl

,,..r=·-,.,.,,,·\,_) =,-~,,-,•.-..<···
. ) II Crestereponderala
('~~ t/ ~ ·· Gllp ld d•
r-- ------·--·-·--··-··--·-...
-...·..·-·-····
-..-·--·..······-....
-----·-··..--·-·
-·-··....
-...-....
... II Riscmare de hipoglicemie : glibenclamid, glipizld (XL)
• Riscscazutde hipo: gliclazid,glimeplrlda,gliplzld
• Costscazut

y. N"""'-i. o, ..
ll'~.,.,..,,.O.M11 : ..._ .. "°*'l'-'nt1~1"°''"''>tt2"'~.i11111t .....

Sulfonlluree
Sulfoniluree metabolizare
Reprezentanti:
• Generatia I: Tolbutamld, Clorpropamld • Metabolizateln ficat
• Generatia li: • Excretie:urinarasi biliara
• Glibenclamida (Maninil , Glyburid) cp 3.5 mg
• Gliplzida (Mlnldiab, Glucotrol XL) cp 5 si 10 su Elimlare Eliminare
• Gliclazida (Diaprel , Oiapel MR, Glidiet, Olabrezlde) cp 30 urinara(%) biliara(%)
mg, 60 mg, 80 mg. Gliplzlda 80 20
• Gliquidona (Glurenorm) cp 30 mg
• Generatia III:
Gllclazlda 75 25
• Glimeplrlda (Amaryl, Amyx) cp 1 mg, 2mg, 3mg, 4mg, 6 mg. Gllmeplrlda 60 40
Administrare: lnainte de masa cu 10-15min
Gllbenclamlda 50 50
Gllquldona 5 80

Meglitinide(Glinide).
 Inhibitori de alfa glucozidaza
Inhibitoride alfa glucozidaza Mecanism de actiune
Reprezentant: acarboza ..•l <;~!~?
:Ql~cos
'.
(Glucobay cp 50mg , ..··/; ~
100mg) '' ',} ·.:
c:t( -~.'
) Clt~~tlr;,el
~Cell
;_.;. °J;1

HOD: ÎH OHix OOH·,,OH .

I HO ·: ti.i·{ :.,
HO'
''' H~:6'MeOX)H
O ,,b OH
'· o ·'
f-0 ~ ·,,o,··· ··,,OH : .. :!.

OH OH Reduc digestiapolizaharidelor ln Intestinul subtlre proxima!

(scadabsorbtlade glucide complexe)

Inhibitori de alfa glucozidazaAcarboza

Tiazolidindione { Glitazone)

Potentamica: HbAlc Agonist!de PPARgama(peroxlsomeprollferator-actlvated

receptorce se gasescla nivelulnucleului)
scadecu 0.5%

Neutrupe greutatesau
scadgreutatea
-.....
.....

Dezavantaj:25-45%
intrerupterapiadin cauza
R.a.gastrointestinale

Tlazolldindione
 10

Tiazolidindione
Rosiglitazonaretrasa-riscCV crescut
• Rosiglitazona(Avandia)cp 4mg, 8mg.
• Comblnatie:metformln+rosiglitazona
(Avandamet)

Controverse:fracturi
Reactliadverse:crestere ponderala,retentle
de lichide
Contraindicate:ICC clasa III, IV NYHA

lncretlne
Agonist! de GLP-1 Exendine-4
GLP·1 (7·37 aa) peptid produs de
celulele L din Intestinulsubtlre Slood
Glucose Plasma
lnsulln
30l
Of,j/t1"""';u:,>11 • Agonist de receptor
• Sllmuleaza1ecrella de Insulina l IW,ojoµ\11~
GLP-1 similar 50% cu
dependentade glucoza oral !
!200
::,
GLP-1
• lnllrzlt evacuareagastrica, î " • Izolat din veninul
sUmuleazasallelalea

• Timp ţS foarte scurt 3-5 mln

}10 L sopirlei Gila
• Timp Yz- 26 min
(degradatrapid de DPP IV)

o 30 60 90 120 o 30 IO tO 1
Tint(IIWI) h(rrm)

Exenatlda Inhibitori de DPP IV

 Agonist! de amyllna

Amylina este un hormon secretat de celula beta

Pramllntl da - analog sintetic
Aprobata in SUA pentru tratament ln asociere cu insulina
• Administrare: subcutanata
• Efecte:
• lntlrzie evacuarea gastrica
• Inhiba productia de glucagon (dependenta de glucoza)
Scade excursia gllcemica postprandiala
• Scade HbA1c cu 0.5-0.7%
• Scadere ponderala
• Reactii adverse: gastrointestinala (30% greata)

:i l'"" .
(
:• ~~~!ti~Jpy
I
!rir::~=1~
YlltttM
~·~
.:.
·······
.

•... Twodruo

:1~..:
,,! comblnallon1•

I
t Throt drug
: comblnat1on1

InsulinaIntensiv+ metformln+/· TZD

t.n~J~
..

Partlcularltatl la vlrstnlel Gifce.mia sl compllcatllle cronice

Studiiprospective: UKPDS,DCCT,Kumamoto.
Precautula tratament: Risculda comptlcatllmlcrovascutaracresteo dita cu
• Metformin esteeontraindlcat ln IRCsl ICC HbA1o% Glloemta crestareantvetululda hemoglobinagtlcozllata
medie
• SUdaumaifrecventhipoglicemie la virstnici (mg/dl)
• •
Insulina:riscmaimarede hlpo,necesitaabllitativizuale, 128
motorii,cognltlVe
194
::rgp,nuseIndicajn ICQda III,IV
183
MteJ•voii fi lnltlateJn.doUtmalmici,1 titrarea
t
 1U

Scaderea cu 1% a HbAlc red uce semnific ativ riscul Tlnte t erapeutice pentr u glicemie, TA, lipide
de complic atii cronice
Tin tele tera peutice dupa ADA
HbAl.C < 7.0% (indI'!l.!JJ!i!.
/lzare)
~ 63% ret inopatie
Glicemie -
70·130 mg/dl (3.9-7.2 mmol/1)
~ 60% neuropalie prepran dlala
--Glicemi e
I
I
ij 54% nefropati e < 180 mg/ dl
post prandiala
HbA1c
1% ~ 25% mort alitatea legata de diabet TA < 130/80 mmHg
~ 18% infarctul de miocard fatal/nonfatal LDL: < 100 mg/dl (2.59 mmol/1)
< 70 mg/dl cu BCVmanifesta) I
Lipide HOL: > 40 mg/dl (1.04 mmol/1)B
> SOmg/dl(l.30 mmol/1)F
LI N::tl1VQ9;~2:137-15l
TG: < 150 mg/dl (1.69 mmol/1)
NEnglJM ed19'3 ;l29 :Sln.gee HOL• hlgh-den11ty1/poprott{n;LOL • low·d•nslty .ADI\. Of1Mtu C1r1 . 2012 ;35 :511 ·
lfpop,ot, ln: PO • plnm1 gtucou; TO• t,Jgty1.ttldu .

• De dorit : atingerea si mentinerea unui nivel

glicemiecit mai aproape de normal
• Terapie initiala consta in interventie in stilul de
viata si metformin
• Trecerea rapida la asociere de medicatle si la un
nou regim terapeutic daca nu se ating tlntele
stabilite
• Asociereaprecocede Insulina la pacientil care nu
lntrunescobiectivelestabilite

Resursebibliografice
Multum esc
 TRATAMENTUL
terapeutic
EFARMACOLOGIC ÎN
Dl TULZAHARAT • I. Tera pia propriu-zisă
• Optimizarea stilului de viaţă
-Medica~a specifică (antidiabetice orale)
- lnsulinoterapia
li. E ducaţia terapeutică
III. Monitorizarea periodică
IV. Evaluarea globală

I.Terap1 opriu-zisă
Optimizarea sti I de viaţă
-dieta -individualizată, echilibrată
caloric şi
-interzicerea sau reducerea consumu -în cazul excesuluiponderal reducerea ap
alcool caloric cu 500-1OOOkcal/zi faţă de consu
iniţial
-abandonarea fumatului
-practicarea exerciţiului fizic
-asigurarea orelor de odihnă
-coabitarea cu stresul
 ideală

• -pentru adulţi -cu fommla Broca: • N.E = Greut atea ideală x kcal corp
G = Î-100, unde O = ·greutatea ideală , ) şi
Î= înălţimea (cm) • (în funcţie de activitatea fizică dep ă)
-cu fonnula Societăţii Americane de Asigm ri:
G=SO+0,75 (Î-lSO)+[(V-20)/4), unde:
O= greutatea (kg)
Î=înălţimea (cm)
V=vârsta (ani)
Pentru femei rezultatul se înmulţeşte cu 0,9

a generală a
diete·
-în funcţie de tipul necesarului calori , dieta poate fi: • - 50-55%glucide
hipocalorică, nonnocalorică, sau hipe lorică.
• -20-30%lipide
-în funcţie de distribuţia principiilor nutriti dieta
poate fi: hipo/ normo/ sau hiper: • -15-20%proteine
-glucidică - glucide complexe,nu simple rafinate
-lipidică - lipide mono- şi poli-nesaturate
-protidică - fibre alimentare(20-35 g/zi sau l 4g
-în funcţie de adaosul de sare, purine, fibre fibre/1OOOkcal)
alimentare se va face precizarea de rigoare - colesterolsub 300 mg/zi

Ulei 100%
Unt75%
 proteine al
alimen r
-se recomandă 1 ml de apă pe kcal de e ie consumată
Lapte 3,5% Mazăre, ole boabe -·ngestia de apă trebuie să fie cel puţin egal u suma
Iaurt 1,8-3,5% 21-25% pierderilorfiziologice
Brânză 11-20% Fructe 0,5-2%
Came20% Arahide 25%
Peşte 15-20% Măsline negre 20%
Ouă7% Orez, griş 8-9%
Legume 1-2% Pâine 7-12%
Cartofi 7% Unt6%

A.LtMENTARA
C'Jrâ•lrnlJ111tur11to
11 dulc-lurl conc-ntrato
(c:anUtAţl mlcf) Se va explica modul de preparare
Pr~ch.••• Lee~,o
proospoto
, .. ,.,r••ntl '111din ,:.,n ...•f•ba:
Cfl•J„r•r•,tnt.«1tlbA) alimentelor menţionate în diet
(2...., portlU t:r-:1r,n,rţll}
~onarea fumatului
..····"············-··........ ........................
:········· -creşte sensi bilitatea celulelor m ulare la
!
insulină
-creşte numărul transportorilor de gluc ă
GLUT4
-scădere în greutate prin diminuarea ţesutu
adipos

rt fizic
-individualizat -minim 6 ore de somn pe zi (idea -8 ore/zi)
-adaptat patologiei asociate
-intensitate moderată: -respectarea zilelor libere
-mers pe jos în ritm rapid
30-60 minute pe zi -asigurarea unui
-exerciţii fizice aerobice : ideal zilnic, program de muncă
minim de 150 minute pe săptămână echilibrat