Curs Nr.

II. CHIMIOTERAPICE
II. 4. SULFAMIDE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele sunt chimioterapice care au actiune bacteriostatica asupra unui mare

numar de germeni patogeni.
Spectrul bacterian le face utilizabile atat intern, cat si extern.
Intern:
– in infectiile sistemice si urinare – sulfamidele cu administrare orala si o absorbtie
intestinala buna cat si sulfamidele administrate parenteral
– in infectiile intestinale - sulfamidele cu absorbtie redusa la acest nivel.
Extern:
- in infectii ale pielii si mucoaselor.

Istoric
La fel ca majoritatea chimioterapicelor descoperirea sulfamidelor a pornit de la studiul
activitatii antimicrobiene a azocolorantilor.
Sulfacrizoidina sau Prontozilul rosu a fost pentru prima data recomandat de Domak
pentru studiul clinic, fiind primul medicament eficient in infectiile generalizate cu streptoccoc
hemolitic.
H2N N N SO2NH2

NH2

PRONTOZIL ROSU
OBTINEREA PRONTOZILULUI ROSU

In sinteza sulfacrizoidinei se porneste de la p-amino-benzensulfonamida

(sulfanilamida) – substanta sintetizata de Gelmo in 1908, dar neinvestigata din punct de
vedere al activitatii antibacteriene.

H2N SO2NH2 Cl-[N+ N SO2NH2

HNO2/HCl

NH2
HCl

NH2

H2N N N SO2NH2

NH2

PRONTOZIL ROSU

1
 Studiul relatiilor structura chimica - actiune antibacteriana a evidentiat faptul ca prin
schimbarea gruparii aminice se obtin compusi activi “in vivo”, in timp ce prin schimbarea
componentei sulfonamidice, actiunea antibacteriana dispare. Acest lucru demonstreaza,
contrar celor crezute pana atunci, ca nu gruparea “ azo” este indispensabila ci gruparea
“amino benzensulfonamidica” este cea activa in molecula sulfacrizoidinei.
J. Trefou, F. Nitti si D. Bovet au demonstrat actiunea atat “in vivo”, cat si “in vitro“ a
sulfanilamidei. Aceiasi autori au presupus ca sulfacrizoidina, inactiva “in vitro”, devine
activa “in vivo” ca urmare a scindarii reductive a gruparii “azo” si eliberarii gruparii 4-
amino-benzensulfonamidei – componenta activa. Fuller a confirmat acest fapt in 1937, cand a
izolat sulfanilamida din urina animalelor tratate cu prontozil rosu.
Astfel sulfanilamida sau Prontozilul alb a fost prima sulfamida utilizata terapeutic. Mai
tarziu au fost sintetizate un numar foarte mare de sulfamide prin substituirea atomilor de
hidrogen de la gruparea sulfonamidica sau de la azotul aminic.
Utilizate mult timp in terapia antiinfectioasa, sulfamidele si-au redus mult utilitatea
odata cu descoperirea antibioticelor.

STRUCTURA GENERALA. NOMENCLATURA

Majoritatea sulfamidelor sunt derivati ai sulfanilamidei cu diversi substituenti la N1

(azotul sulfonamidic) sau la azotul aminic N4. Au urmatoarea formula generala:

R4 HN 4 1 SO2NH R1

R4 = H – pentru toate sulfamidele active “in vitro” si care se absorb usor din intestin
R1 = resturi acil sau de heterocicli pentaatomici (tiazol, pirimidina, pirazina, piridazina)
divers substituiti.

Nomenclatura

Denumirea se poate forma astfel:

- din sulfanilamido + denumirea heterociclului (tiazol) = (sulfanilamido-tiazol)
- folosind prefixul sulfa + denumirea heterociclului (sulfatiazol, sulfapiridina, etc.)
- pentru sulfamidele N1 acilate se mai utilizeaza sulfanilil + componenta amidica
(sulfanilil-acetamida, sulfanilil-carbamida, etc.)
-pentru sulfamidele N1 si N4 substituite – denumirea se mai poate forma prin
precizarea restului acilant urmat de numele sulfamidei (ftalil-sulfatiazol, salazosulfapiridina,
etc.).

In tabelul de mai jos sunt prezentati cei mai importanti reprezentanti ai sulfamidelor,
clasificati in functie de natura substituentilor R1 si R4.

2
 1. SULFAMIDE ANTIBACTERIENE N1-ACILATE

H2N 4 1 SO2NH R1

1.1. R1= -CO-CH3

DCI - Sulfacetamida
DENUMIRE CHIMICA - 4-amino – benzosulfonamido-N-acetil
Sulfanililacetamida

1.2. R1= -CO-NH2

DCI - Sulfacarbamida
DENUMIRE CHIMICA –4-amino- benzen sulfonamido-N- (aminocarbonil)
Sulfanililureea (Sulfauree)
SINONIM - Uracyl,Urenil

1.3. R1 =
C NH2
NH2

DCI - Sulfaguanidina
DENUMIRE CHIMICA – 4-amino-benzensulfonamido- N –(amino-imino-metil)
Sulfanililguanidina

2. SULFAMIDE N1- SUBSTITUITE CU HETEROCICLI PENTAATOMICI

H2N 4 1 SO2NH R1

-------------------------------------------------------------------------------------------------
2.1. R1 = tiazol
NH2

N3 4
SO2 NH 2 1 5
S
DCI - Sulfatiazol
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzensulfonamido]-tiazol
2-Sulfamido-tiazol

--------------------------------------------------------------------------------------------------

3
2.2. R1 = dimetilizoxazol
NH2

CH3 CH3

4 3
SO2 NH 5 1 2N
O
DCI - Sulfafurazol
DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino–benzensulfonamido]-N1(3,4-dimetil–izoxazol)
Neoxazol
----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.3. R1= metilizoxazol

NH2

SO2 NH 4
3
N2 1 5
O CH3
DCI - Sulfametoxazol (FR X)
DENUMIRE CHIMICA - 3-[4-amino-benzensulfonamido]n1-(5-metil izoxazol)
Gantranol
----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.4. R1= dimetiloxazol

NH2

N CH3
SO2 NH CH3
O
DCI - Sulfamoxol
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzensulfonamido]-N1-(4,5 dimetil–oxazol)
----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.5. R1= fenilpirazol

4
 NH2

SO2 NH N
N

DCI - Sulfafenazol
DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino-benzensulfonamido-N1-(1-fenil-pirazol)
---------------------------------------------------------------------------------------------------

3. SULFAMIDE N1-SUBSTITUITE CU HETEROCICLI HEXAATOMICI

H2N 4 1 SO2NH R1

3.1. R1 = piridina

DCI - Sulfapiridina
DENUMIRE CHIMICA - 2-[4amino-benzensulfonamido]-piridina
2-Sulfanilamido-piridina
-------------------------------------------------------------------------------------------------

3.2. R1 = pirimidina
N

DCI - Sulfadiazina
DENUMIRE CHIMICA - 2-[4-amino-benzensulfonamido N1]-pirimidina
2-Sulfanilamido-pirimidina
------------------------------------------------------------------------------------------------

3.3. R1 = dimetilpirimidina
CH3
N

N
CH3

5
 DCI - Sulfadimidina
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzen-sulfonamido N1]-4,6-dimetil pirimidina
2-Sulfanilamido-4,6-dimetil-pirimidina
----------------------------------------------------------------------------------------------------

3.4. R1 = metoxipirimidina
N
OCH3
N

DCI - Sulfametoxidiazina
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-5-metoxi-pirimidina
2- Sulfanilamido-5-metoxi-pirimidina

3.5. R1 = dimetoxi-pirimidina
H3CO OCH3

N
N

DCI - Sulfadoxina
DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-4,5-dimetoxi-
pirimidina
6- Sulfanilamido-4,5-dimetoxi-pirimidina
----------------------------------------------------------------------------------------------------
3.6. R1 = metoxi-pirazina
H3CO
N

DCI - Sulfametoxipirazina
DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-}-5-metoxi-pirazina
6- Sulfanilamido-5-metoxi-pirazina
----------------------------------------------------------------------------------------------------

4. SULFAMIDE N1 SI N4 SUBSTITUITE – (NON-ABSORBABILE)

R4 HN 4 1 SO2NH R1

------------------------------------------------------------------------------------------------
4.1. R1 = ftaloil

6
 CO
COOH

R4 = tiazol
N

DCI - Ftalilsulfatiazolul
DENUMIRE CHIMICA – N4- ftaloil – N1-2 – sulfanilamido-tiazol

Sulfaguanidinile au fost incluse in categoria sulfamidelor N1-acilate desi sunt non-

absorbabile, datorita structurii lor chimice, ele apartinand acestei clase.

5. N4-AZODERIVATI SULFAMIDICI

HO N N 4 1 SO2NH R1

COOH
-
R1 = piridina

DCI - Salazosulfapiridina
DENUMIRE CHIMICA - acid -4 – hidroxi-4’-(2-piridil –sulfamoil)-azobenzen- 3
carboxilic- salicil azo-sulfapiridina
Sulfasalazina; Salazopirina
----------------------------------------------------------------------------------------------------

Sulfamidele N4 acilate cu acizi dicarboxilici si salazoderivatii sulfamidici nu se absorb din

intestin dupa administrare orala, gruparea carboxilica libera fiind total ionizata la pH-ul
alcalin intestinal (la nivelul colonului). Din acest motiv ele sunt considerate promedicamente,
din care sulfamida se elibereaza treptat prin hidroliza sau sub actiunea azoreductazelor
produse de bacteriile din colon, conform schemei de bioactivare a sulfamidelor prezentata
mai jos.

7
1) Activarea ftalilsulfatiazolului
N
CO HN SO2NH
S
COOH

Ftalilsulfotiazol - promedicament

N
CO HN SO2NH
S
COO - Na +
enzime
pH alcalin

N
H2N SO2NH
S

Sulfatiazol activ

Compusii N4 acilati realizeaza concentratii mari de sulfamida in intestin fiind utilizati

in infectiile intestinale si pentru sterilizarea pre- si postoperatorie in interventii pe tractul
digestiv.
2) Bioactivarea salazosulfatiazolului
COO H
N
HO N N SO2NH
S

Salazosulfatiazolul - promedicament
pH alcalin

COO - Na+
N
HO N N SO2NH
S

Forma ionizata, nonabsorbabila din intestin

azoreductaze

COO H
N
HO NH2 HN2 SO2NH
S

Acid 5-aminosalicilic Sulfatiazol

Salazoderivatii se utilizeaza in special in terapia colitei ulcerative.

8
 In clasa sulfamidelor intra si homosulfanilamida (Mafenidum), care difera structural de
celelalte sulfamide pin absenta grupei amino aromatice si prezenta unui radical
aminometilenic in pozitia para a nucleului benzensulfonamidic.
Prezenta unei grupari amino alifatice confera compusului proprietatea de a forma saruri
stabile, datorita bazicitatii acestui radical (acetat, clorhidrat).
Sarea cu sulfanilil-tioureea intra in produsul MARBADAL.
H2N H2C SO2NH2

Mafedin
+ -
H3N H2C SO2NH2 X - -
X : Cl , CH3COO

+
H3N H2C SO2NH2 H2N SO2 N C NH2
S
Homosulfanilamida Sulfaniltioureea

MARBADAL

Modificarea structurala adusa homosulfanilamidei induce un mecanism de actiune

diferit de al sulfamidelor cu amina aromatica si implicit un alt spectru bacterian,
homosulfanilamida fiind singura sulfamida activa pe germeni anaerobi, iar actiunea ei nu este
redusa de prezenta sangelui, serozitatilor sau puroiului din plagi. Se poate asocia cu derivati
ai PABA (anestezina, procaina, etc.) fara ca acest lucru sa duca la antagonism – cum se
intampla la majoritatea sulfamidelor.
Indicatia majora este utilizarea episomatica (locala) in tratamentul plagilor, dar si intracavitar
(intraperitoneal, intrasinusal) sub forma de instilatii din pulberea sterila de Marbadal.

RELATIA STRUCTURA CHIMICA – ACTIUNE IN SERIA SULFAMIDELOR

Au fost analizati peste 15.000 de compusi sintetizati si selectata o categorie care raspunde
cerintelor terapeutice propuse si care au permis rezumarea caracteristicilor structurale ce stau
la baza lor astfel:
- structura de baza 4-amino- benzensulfonamidica prezenta in majoritatea compusilor este
importanta dar nu indispensabila actiunii antibacteriene
- inlocuirea nucleului benzenic prin heterociclii tiofen sau piridina scade actiunea, iar
derivatii de chinolina si naftalina sunt complet inactivi
- introducerea altor substituenti pe nucleul benzenic sau schimbarea pozitiei grupei aminice
(la C2 sau C3) duce la scaderea pana la disparitia actiunii antibacteriene
- substituirea sau inlocuirea grupei aminice scade actiunea; ea poate fi acilata sau inlocuita cu
substituenti cu azot (azoderivati, -NO2; -NH-OH) care in organism sa poata elibera gruparea
aminica
- gruparea aminica de la C4 este esentiala pentru actiunea bacteriostatica.
9
 Studiile efectuate pe compusii sintetizati prin introducerea diversilor substituenti in
molecula au condus la urmatoarele concluzii referitoare la activitatea farmacologica a
acestora:
- substituentii R1 – acil si mai ales heterociclii aromatici influenteaza favorabil activitatea
bacteriostatica
- alti substituenti pe nucleele heterociclice influenteaza legarea sulfamidelor de proteinele
plasmatice, fapt pentru care poate influenta timpul de eliminare din organism, in timp ce
prezenta unor substituenti precum metil, etil sau halogeni (in special clorul) produc
intarzierea eliminarii sulfamidei din organism
- introducerea unor substituenti R1 = alchil, cicloalchil, aril determina micsorarea activitatii
antibacteriane pana la disparitie.

Timpul de injumatatire

In ceea ce priveste timpul mediu de eliminare sau timpul de injumatatire (T1/2) acesta
depinde mult de pozitia substituentilor pe nucleul heterociclic si variaza proportional cu
numarul acestora.

Pentru sulfamidele din grupa sulfamidelor N1-substituite cu heterocicli pentaatomici este:

- scurt (2-3 ore) pentru sulfatiazol - ceea ce-l face utilizabil doar local
- mediu (8-20 ore) pentru sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfamoxol.
Pentru sulfamidele din grupa sulfamidelor N1 –substituite cu heterocicli hexaatomici:
- scurt - sulfadimidina
- scurt / mediu - sulfadiazina (uz local)
- mediu - sulfapiridina
- lung(36 ore) - sulfametoxidiazina
(46-67 ore) - sulfametoxipirazina
- f. lung (120 ore) - sulfadoxina (administrare 1/saptamana)
T1/2 scurt = pana in 8 ore
T1/2 mediu = intre 8- 20 ore
T1/2 lung = intre 20-48-ore
T1/2 f. lung = peste 48 ore
Timpul de eliminare maxim s-a realizat la sulfadiazinele cu grupari metoxi in pozitia 5
pe nucleul pirimidinic (vicinala grupei sulfonamidice) sau pirazinic (sulfadoxina si
sulfametoxipirazina).

METODE GENERALE DE OBTINERE A SULFAMIDELOR ANTIBACTERIENE

Materiile prime utilizate pentru. sinteza celor mai importante sulfamide sunt:
- clorura acidului p-acetilamino-benzensulfonic (CAS)
- sulfoclorura feniluretanilor
- sulfoclorura acidului p-nitrobenzoic.
Sulfoclorurile reactioneaza cu amoniac sau cu amine heterociclice formand gruparea
sulfonamidica substituita.
10
 Etapa finala consta in formarea gruparii aminice aromatice fie prin eliberarea ei printr-
o reactie de hidroliza controlata in cazul utilizarii ca materie prima a CAS-ului, fie printr-o
reactie de reducere (care nu afecteaza gruparea sulfonamidica) a gruparii nitro la grupare
aminica in cazul utilizarii ca materie prima a sulfoclorurii 4- nitrobenzenului.
Reactia de hidroliza din primul caz trebuie realizata cu precautie pentru a nu scinda si
sulfonamida.

H3C CONH 4 1 SO2Cl R1NH2

clorura acidului 4-acetilamino

benzensulfonic

H2O/HO-
H3C CONH 4 1 SO2NH R1
-
CH3COOH

H2N SO2NH R1

H5C2O CONH 4 1 SO2Cl R1NH2

sulfoclorura feniluretanului

H2O/HO-
H5C2O CONH 4 1 SO2NH R1
CO2
C2H5OH

H2N SO2NH R1

R1NH2
O2N 4 1 SO2Cl

sulfoclorura nitrobenzenului

H2
O2N 4 1 SO2NH R1

H2N SO2NH R1

11
Sinteza unor sulfamide N1-acilate

Sinteza sulfacetamidei

Sulfacetamida cat si alti derivati sulfamidici pot fi folositi ca atare in terapeutica sau pot
servi ca materie prima in sinteza altor sulfamide N1 substituite.

Sinteza unor sulfamide N1-substituite cu heterocicli pentaatomici

Sinteza sulfametoxazolului (FRX)

1. O varianta de obtinere porneste de la sulfanilamida prin condensare cu 3-cloro-metil-

izoxazol care la randul sau se obtine din aldehida metil-propargilica printr-o reactie de
aminare urmata de ciclizarea compusului rezultat.

2. O a doua varianta consta in condensarea CAS cu 3-amino-5metil-izoxazol.

Sinteza sulfametoxazolului

Cl
H2N SO2NH2 + H2N SO2NH
N CH3
O N CH3
O

H2NOH Cl 2 Cl
ciclizare
HC C HC C
N CH3 N CH3
O C CH3 N C CH3 O O
OH

12
A II-a varianta

H2N
CH3CONH SO2Cl + N CH3
O

H2O/HO-
CH3CONH SO2NH H2N SO2NH
N CH3 N CH3
O O
Sulfametoxazol

PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

Majoritatea sulfamidelor se prezinta sub forma de pulberi cristaline sau microcristaline

alb galbui, cu exceptia salazosulfamidelor care sunt colorate in rosu-brun. Sunt fotosensibile
motiv pentru. care se pastreaza in flacoane de culoare inchisa. Au gust amar. Sunt stabile pana
la 150°C ceea ce permite sterilizarea prin caldura (in etuva) a pulberilor cu aplicabilitate
locala, cu conditia de a se urmari sa nu intervina modificari ale culorii (indiciu ca substanta
respectiva nu mai poate fi utilizata in terapie). Sunt putin solubile in apa, cea mai solubila
fiind sulfanilamida si sulfacetamida. Prezinta caracter amfoter ca urmare a prezentei in
molecula a gruparii amino aromatice si a gruparii sulfonamidice cu caracter acid. Exceptie
fac sulfamidele la care R= H (caracterul acid fiind prea slab in aceasta situatie) si
sulfaguanidinele (din cauza restului guanil bazic care face insa posibila dizolvarea in acizi
prin protonare).
Sulfamidele N4 acilate nu se pot dizolva in acizi deoarece gruparea aminica este
blocata. Acestea pot insa reactiona cu bazele formand saruri disodice.
Dintre sarurile cu acizi cea mai stabila este mafenidul.

Mafenid
4-(aminometil) benzensulfonamida

MECANISM DE ACTIUNE

Mecanismul de actiune al sulfamidelor a fost explicat pentru prima data in 1940 prin
teoria competitivitatii dintre sulfamida si PAB (acidul para-amino-benzoic) in sinteza acidului
folic.
13
 Acidul folic (pteroil-glutamic) este redus in organism la acid folinic, care intra in
compozitia unor enzime ce influenteaza sinteza acizilor nucleici si a proteinelor celulare.
Practic acidul folinic participa la sinteza bazelor purinice si pirimidinice, iar lipsa acestuia
duce la acumularea de precursori neciclizati ai bazelor azotate. Astfel carenta de acid folic
perturba sinteza nucleotidelor, a acizilor nucleici, a proteinelor si alte reactii indispensabile
multiplicarii celulare.
Sulfamidele, datorita similitudinii structurale cu PAB, intra in competitie cu acesta
pentru aceeasi enzima “dihidropteroat–sintetaza” blocand-o, facand imposibila continuarea
sintezei acidului folinic conducand la perturbarea sintezei celulare si oprirea multiplicarii
bacteriene (efect bacteriostatic).
O serie de substante cunoscute sub denumirea de potentatori ai activitatii sulfamidelor
dintre care amintim trimetoprimul (2,4-diamino-5-(3’, 4’, 5’-trimetoxibenzil)-pirimidina),
administrati concomitent cu acestea, intervin in lantul sintezei acidului folic impiedicand
transformarea in acid tetrahidrofolic a acidului dihidrofolic preexistent in celula, prin
blocarea dihidrofolatreductazei. Efectul obtinut prin aceasta asociere este unul bactericid.
Efectul bacteriostatic al sulfamidelor este antagonizat de PAB eliberat de unele
medicamente anestezice locale (esteri ai PAB –ului: benzocaina, procaina), dar si de
detrusiturile celulare (sange, puroi, serozitati).
Efect antagonizant pot avea si unele alimente care contin PAB.

Trimetoprimul si derivatii similari sunt chimioterapice antibacteriene cu spectru

asemanator sulfamidelor (coci gram pozitivi si bacili gram negativi–in special
Enterobacteriaceae).

Au o afinitate de cateva zeci de mii de ori mai mare pentru dihidrofolat-reductaza

bacteriana. La doze mari si terapii prelungite produc o serie de efecte secundare sanguine
(leucopenie, trombocitopenie, depresia hematopoiezei) de aceea se prefera administrarea lor
numai in asociere cu sulfamide in proportie de 5:1 (5 parti sulfamida si 1 parte potentator).
Deoarece timpul de injumatatire a derivatilor de 2,4 diamino-pirimidina este de peste 10 ore,
asocierile optime sunt cele cu sulfamide cu eliminare lenta (lunga si medie). Ca exemplu
avem biseptolul in care potentatorul trimetoprim este asociat cu sulfamida sulfametoxazol cu
T1/2 mediu intr-o proportie de 400mg trimetoprim si 80mg sulfametoxazol.
Exista si medicamente (Fansidar) in care potentatorul pirimetamina este asociat cu o
sulfamida cu T1/2 foarte lung, sulfadoxina.

14
 Competitia intre sulfamide si PAB pentru dihidrofolat–sintetaza are loc la pH-ul
fiziologic (pH=7) la care PAB este complet disociat. Forma activa a sulfamidei este
deasemeni forma disociata.
O serie de studii au demonstrat faptul ca unii heterocicli din structura sulfamidelor, ca
piridina si tiazolul, intra in constitutia unor coenzime importante, ceea ce conduce la
concluzia ca acest tip de sulfamide ar putea interveni si la alte nivele ale reactiilor enzimatice
din celula bacteriana datorita similitudinilor structurale.
In ceea ce priveste sensibilitatea bacteriana fata de sulfamide exista urmatoarele
situatii:
- exista bacterii care utilizeaza acidul folic din mediu extern – acestea nu sunt sensibile la
sulfamide
- aparitia rezistentei in timp a unor germeni la sulfamide se explica prin posibilitatea lor de a
sintetiza PAB dar si o serie de metaboliti care pot anula activitatea sulfamidelor.

RELATIA STRUCTURA CHIMICA –PROPRIETATI BIOFARMACEUTICE

Sulfamidele N1 –substituite cu exceptia sulfaguanidinei

- se absorb din intestin dupa administrare orala
- se elimina preponderent pe cale urinara
- difuzeaza rapid in tesuturi din sange
- ating concentratii apropiate in tesuturi
- concentratiile sunt mici la nivelul oaselor si tesutului adipos
Absorbtia, actiunea si eliminarea din organism depind de natura substituentului R1 de
la N sulfamidic care influenteaza trei parametrii importanti.
Lipofilia moleculei – dar si un anumit grad de hidrofilie fac ca penetrarea prin
membrana celulara bacteriana sa fie optima
Constanta de disociere a sulfamidelor (pKa) la pH –ul fiziologic dependenta de
natura lui R1, are deasemenea un rol important in actiunea si penetrarea membranei celulare
bacteriene a sulfamidelor. In biofaza exista un echilibru intre forma disociata si forma
nedisociata. Daca forma activa este forma disociata, penetrarea prin membrane este asigurata
de forma nedisociata prin caracterul sau lipofil/hidrofil adecvat.
Legarea de proteinele plasmatice influenteaza timpul de ramanere in organism al
compusului, respectiv timpul de injumatatire descris in prima parte.
S-a precizat ca prezenta grupei metoxi pe nucleul heterociclic in vecinatatea pozitiei de
substitutie a sulfamidei favorizeaza legarea compusului de proteinele plasmatice si
prelungeste timpul de eliminare din organism.
In functie de timpul de injumatatire sulfamidele cu utilitate terapeutica sistemica se
clasifica in:
1- sulfamide cu actiune de scurta durata (ex. sulfacetamida, sulfatiazolul, sulfadiamina)
2- sulfamide sistemice semiretard – cu timp de eliminare mediu (sulfametoxazol,
sulfamoxol, etc.)
3- sulfamide sistemice cu actiune retard:
- au o absorbtie buna si rapida din tubul digestiv
- se leaga in proportie de 98% de proteinele plasmatice
15
 - au eliminare lenta din organism
- se elibereaza treptat in tesuturi
- au o proportie redusa de metabolizare hepatica
- se transforma in proportie de 10% in N4-acetil-derivati
inactivi, putin solubili in urina ceea ce favorizeaza
cristalizarea sulfamidelor in tubii renali.
In functie de timpul de eliminare:
- sulfamide cu eliminare rapida: 2-8 ore
- sulfamide cu eliminare medie: 8-20 ore
- sulfamide cu eliminare lenta: 24-48 de ore
- sulfamide cu eliminare ultralenta: 2-3 zile pana la 5zile (sulfadoxina).

DOZE DE ADMINISTRARE

Compusii din prima grupa, sulfamidele cu eliminare rapida, se administreaza in doze

mari si la intervale scurte pentru. a mentine constant nivelul plasmatic de substanta activa. La
aceasta categorie tratamentul incepe cu o doza de atac (2g) si se continua cu 0,5-1g la
intervale de 6 ore pana la disparitia simptomelor bolii si inca 1-2 zile dupa aceea. La copii
doza administrata se calculeaza pe kg.corp (0,50mg/kg.corp)
Compusii din grupa a-2-a, sulfamidele cu eliminare medie, se prescriu in doza initiala
de 2 grame si doza de intretinere de 1 g la interval de 12 ore.
Sulfamidele retard se administreaza de obicei in doza de 1g urmata de 0,5 grame/zi
(doza maxima nu trebuie sa depaseasca 2 grame).
Sulfamidele cu eliminare ultralenta se administreaza in doze de 2 grame sau 2,5
grame /saptamana (sulfadoxina utilizata in tratamentul malariei si leprei).
Doza administrata trebuie sa tina cont de gravitatea afectiunii, de starea de sanatate a
pacientului, de varsta.
Pentru a favoriza eliminarea din organism a derivatilor N4- acilati (metaboliti) care
sunt mai putin solubili si pentru a preveni cristaluria, se recomanda administrarea de cantitati
mari de lichide sau alcalinizarea urinii.

SPECTRUL DE ACTIVITATE

Sulfamidele au efect bacteriostatic asupra unui numar mare de germeni gram pozitivi si
gram negativi, fiind considerate chimioterapice cu spectru larg. Prin asociere cu potentatori se
ajunge la efect bactericid.
Sulfadoxina asociata cu pirimetamina este utilizata in tratamentul malariei
Sulfamidele asociate cu trimetoprim (Cotrimoxazolul) se prescriu in:
- dizenteria bacteriana data de Shigele - medicament de electie
- infectii urinare, biliare sau chiar septicemii cauzate de E. coli, Proteus
- in conjuctivita nou-nascutilor cauzata de gonococi
- in sancru moale cauzat de Haemophylus Ducray- medicamente de electie
- in meningite date de meningococi si care nu raspund la tratamentul cu antibiotice deoarece
strabat bine bariera hematoencefalica si se concentreaza in LCR
16
- in infectii ORL, bucofaringiene, pulmonare
- in infectii localizate pe piele sau mucoase (genitala si oftalmica).

REACTII ADVERSE

Initial s-au constatat o serie de reactii adverse ale sulfamidelor cum ar fi diureza
crescuta si hipoglicemia, care ulterior au condus la obtinerea unor compusi diuretici si a
sulfamidelor hipoglicemiante orale (ADO) tocmai prin valorificarea acestor efecte adverse si
prin modificari aduse structurii sulfamidelor.
Efectele secundare care pot apare in timpul terapiei cu sulfamide sunt urmatoarele:
- tulburari digestive usoare
- modificari tranzitorii ale tabloului sanguin (trombocitopenie, leucopenie, cresterea
transaminazelor, etc.)
- tulburari usoare ale SNC (ameteli, cefalee, depresii tranzitorii)
- tulburari renale (risc de cristalurie)
- efecte alergice (eruptii cutanate, fotosensibilitate, dermatita exfoliativa).
Recomandari:
- administrarea de lichide in cantitati mari si de solutii alcalinizante pe tot parcursul
administrarii sulfamidelor pentru evitarea cristaluriei
- sa nu se expuna organismul la soare sau raze UV in timpul tratamentului
- sa se evite asocierea sulfamidelor cu antiseptice urinare - derivati de uree (metenamina,
nifurfolinul, nifurtoinolul) care in organism se descompun in formaldehida, care se
condenseaza cu sulfamida formand compusi azometinici insolubili in urina si toxici pentru
organism.

CONTRAINDICATII
- alergie si intoleranta la sulfamide
- sarcina si alaptare
- insuficienta hepatica sau renala
- nou nascuti
- prudenta la alcoolici
- prudenta la varstnici
INTERACTIUNI
- Sulfamidele cresc actiunea medicamentelor antidiabetice,
diuretice, anticoagulante cumarinice, antifolice
(anticanceroase imunosupresive).
- Nu se asociaza cu PAB, anestezice locale – derivati de PAB,
alimente bogate in PAB, acid folic.
- Nu se asociaza cu antiseptice urinare care elibereaza
formaldehida.
- Nu se asociaza cu antibiotice beta-lactamice (peniciline,
cefalosporine) sau cu rifampicina – risc de anulare reciproca
a eficacitatii.
ADMINISTRARE
17
 - in infectii generalizate – sistemice – se administreaza
parenteral (i.m sau i.v)
- in infectii intestinale – comprimate
- in infectii ale pielii – unguente, creme, pudre, solutii
- in infectii ale mucoaselor – solutii, supozitoare, ovule

SPECIALITATI FARMACEUTICE

1. Specialitati de uz sistemic:

Sulfafurazol – Neoxazol (Ro) - comprimate

- Sulfafurazol (Ro) - comprimate

- Cotrimoxazol - Bactrim (cp. si sirop) –Hoffmann La Roche

- Berlocid (sirop) – Berlin Chemie
- Biseptrim (comprimate) – Europharm
- Epitrim (sirop) – E.I.P.I.C.O
- Tagremin (comprimate) - Ro
- Sumetrolim (comprimate si sirop) - Egis

2. Specialitati utilizate in infectii localizate la nivel intestinal

Sulfasalazinum – Salazidin (cp.) – Ro

- Salazopyrin EN (cp.) – Pfizer
- Sulfasalazin (cp) - KRKA

3. Specialitati cu aplicabilitate locala

Sulfadiazinum - Dermazin – unguent (sulfadiazina argentica)

18