CAMBIO CARIOTIPOS

Muchas neoplasias humanas se asocian a anomalías cromosómicas no

aleatorias, lo que induce a pensar que ciertas alteraciones citogenéticas podrían
ser importantes y, posiblemente, los acontecimientos iniciales de la transformación
neoplásica. También tienen importancia diagnóstica y de pronóstico en algunos
casos. Se han descrito tres tipos de anomalías cromosómicas no aleatorias:

a) TRANSLOCACIONES: (frecuentes en las neoplasias malignas

hematopoyéticas) y las inversiones pueden activar protooncogenes mediante:
 Desvío de protooncogenes lejos de elementos reguladores normales,
lo que da lugar a una expresión aumentada. En el caso de la
translocación t(8:14)(q24:q32) en el linfoma de Burkitt, el gen c-myc,
estrechamente regulado, se mueve al locus del gen de la cadena
pesada de inmunoglobulina, lo que da lugar a su mayor expresión.
 Formación de nuevos genes híbridos que codifican de forma fortuita
moléculas quiméricas promotoras del crecimiento. En la translocación
recíproca t(9:22) (cromosoma Filadelfia), una porción truncada del
protooncogén c-abl se une al gen BCR (del inglés break-point cluster
region, «región agrupada de puntos de rotura») para formar una
proteína de fusión que tiene actividad cinasa constitutiva. Los factores
de transcripción son a menudo las parejas de las fusiones génicas que
tienen lugar en las células cancerosas.
b) DELECIONES: son más frecuentes en tumores sólidos no hematopoyéticos y
suelen ser atribuibles a la pérdida de un gen supresor de tumores crítico; por
ejemplo, las deleciones 13q14 contienen el gen RB.
c) AMPLIFICACIONES

La duplicación y amplificación de secuencias de ADN pueden subyacer a la

activación de protooncogenes asociada a una expresión aumentada. Ejemplos de
ello son la expresión aumentada de N-myc en el 25 al 30% de los neuroblastomas
y la expresión aumentada de ERB-B2 en el 20% de los cánceres de mama.
BIOLOGIA DEL CREMIENTO TUMORAL

CINETICA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

Se conocen 3 variables influyen en el crecimiento tumoral:

1. Tiempo de duplicación de las células tumorales: el ciclo celular de las

células tumorales tiene las mismas cinco fases (Go, Gi, S, G2 Y M) 9Ue el de
las normales. El tiempo total del ciclo celular de muchos tumores es igual o
supera al de las células normales correspondientes. Por tanto, el crecimiento
rápido y progresivo de un tumor no siempre puede achacarse un acortamiento
de su ciclo celular.
2. Fracción en crecimiento (FC): se refiere a la proporción de células de una
población tumoral que se encuentran en replicación, o lo que es lo mismo,
fuera de Go). La mayor parte de las células de los tumores clínicamente
detectables no están en replicación. Incluso en algunos tumores de crecimiento
rápido, la FC equivale aproximadamente al 20%.
Las células abandonan el conjunto replicativo cuando se desprenden, se
diferencian o regresan a Go. Así pues, el crecimiento progresivo del tumor no
puede atribuirse a una FG extraordinariamente alta.
3. Producción y pérdida de células: la acumulación de células tumorales que
justifica el crecimiento progresivo del tumor se explica mejor por un
desequilibrio entre la producción y la pérdida celulares. En algunos tumores el
desequilibrio es muy grande y ello explica su crecimiento más rápido, en
comparación con aquellos en los que producción supera sólo por un pequeño
margen a la pérdida celular. Esto sucede especialmente con los que tienen una
FC elevada.

El conocimiento de la cinética celular tumoral tiene importancia clínica en

los aspectos siguientes:

a) La velocidad del crecimiento tumoral depende de la FC y del grado de

desequilibrio entre la producción y la pérdida de células tumorales. Una
 FC alta implica un crecimiento rápido. Es lo que sucede en algunos
linfomas.
b) Sensibilidad de los tumores a la quimioterapia: puesto que casi todos
los agentes antineoplásicos actúan sobre las células en división, los
tumores con FC más altas son los más sensibles a estos fármacos.
También son los que, sin tratamiento, crecen a mayor velocidad.
c) Periodo de latencia de los tumores: si todos los descendientes de una
célula transformada inicial permanecieran en el conjunto replicativo, casi
todos los tumores podrían detectarse clínicamente pocos meses después
del comienzo del crecimiento tumoral. Sin embargo, como la mayoría de las
células tumorales abandonan el conjunto en replicación, su acumulación es
un proceso relativamente lento, por lo que el periodo de latencia, antes de
que el tumor pueda detectarse con métodos clínicos, es de meses a años.

ANGIOGENIA – MECANISMO DE DISEMINACION

A pesar de las mutaciones genéticas que dirigen la proliferación y

promueven la supervivencia, los tumores (como los tejidos normales) todavía
requieren nutrientes y la eliminación de los residuos; por ello no pueden crecer
más de 1-2 mm sin inducir el crecimiento de vasos sanguíneos del anfitrión
(angiogenia).

La neo-vascularización también estimula el crecimiento tumoral a través de

la producción por las células endoteliales de factores de crecimiento como el factor
de crecimiento similar a la insulina y el PDGF.

Sin vasos nuevos, el tumor no puede acceder al sistema vascular del

anfitrión, de manera que la angiogenia influye también claramente en el potencial
metastásico. Es notable que los vasos tumorales nuevos difieran de los normales
en que están dilatados y tienen mayor permeabilidad, con un flujo lento y anómalo.

El crecimiento tumoral es un equilibrio entre los factores angiógenos y

antiangiógenos. La mayoría de los tumores no inducen inicialmente la angiogenia
y, así, siguen siendo pequeños o in situ. El cambio angiógeno (angiogenic switch)
posterior implica la producción de factores angiógenos o la pérdida de inhibidores
tales como la trombospondina 1 (normalmente inducida por p53), la angioestatina
o la endostatina.

Los tumores y/o las células estromales e inflamatorias del anfitrión pueden
ser fuente de factores proangiógenos o antiangiógenos. La hipoxia es una fuerza
impulsora importante de la angiogenia, sobre todo a través de la acción del factor
de trans cripción HIF1a.

Las proteínas que favorecen el crecimiento endotelial son el factor de

crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento básico del
fibroblasto (bFGF) (v. capítulo 3); las proteasas también pueden liberar
mediadores angiógenos preformados (p. ej., bFGF) de la MEC.

“EN POCAS PALABRA EN LO ANTERIOR ESCRITO”

Al igual que las células normales las células tumorales necesitan oxígeno
para sobrevivir, por lo que la vascularización de los tumores a través de los vasos
sanguíneos procedentes del huésped influye de manera importante en el
crecimiento del tumor. En los tumores de crecimiento rápido, la velocidad de éste
suele superar a la de la vascularización, lo que se traduce en la aparición de áreas
de necrosis isquémica.

La vascularización de los tumores depende de la liberación de factores

angiogénicos asociados al tumor y producidos por sus células o por células
inflamatorias (macrófagos), que penetran en el tumor.

Los dos factores angiogénicos tumorales más importantes son el factor de

crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento básico de los
fibroblastos (bFGF).

Además de los factores angiogénicos, las células tumorales o las células

huésped producen factores antiangiogénicos, entre los que se encuentran la
angiostatina, la endostatina y la vasculostatina. El crecimiento del tumor depende
del equilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos.
INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Para metastatizar, las células tumorales deben disociarse de las adyacentes y

después degradar la MEC, adherirse a ella y migrar a través de ella.

 DESPRENDIMIENTO: en las células epiteliales

normales, la pérdida de la unión (p. ej., a través
de integrinas) a la MEC suele inducir una
muerte celular programada; claramente, las
células tumorales se hacen resistentes a tales
vías apoptósicas. Las células epiteliales
también se unen a través de moléculas de
adhesión, como la familia de glucoproteínas
llamada cadherinas. En varios carcinomas, hay
una reducción de las cadherinas epiteliales (E)
(o de sus anclajes intracelulares, las cateninas),
lo que reduce la cohesión celular.
 DEGRADACIÓN DE LA MEC: los tumores
elaboran directamente proteasas o pueden
inducir su producción en la célula estromal.
Aunque las células tumorales pueden
introducirse rápidamente entre las fibras
(migración ameboide), la degradación de la
matriz deja un camino fácil para la migración;
además, la degradación de la MEC libera una
gran cantidad de factores de crecimiento. De
este modo, la metaloproteinasa de la matriz 9
(MMP9) degrada el colágeno de tipo IV de la membrana basal epitelial y
vascular, además de liberar reservas secuestradas por la MEC de VEGF.
 UNIÓN A LA MEC: las células invasivas deben expresar moléculas de
adhe- sión que permitan una interacción con la MEC. Por el contrario, el
 catabolismo de la MEC (p. ej., a través de MMP9) puede crear nuevos
lugares de unión que promuevan la migración de la célula tumoral.
 MIGRACIÓN: junto a la menor adhesividad, las células tumorales
presentan una mayor motilidad, atribuible, en parte, a citocinas autocrinas y
a factores de motilidad; también migran en respuesta a factores quimiotácti
cos de la célula estromal, componentes de la MEC degradada y factores de
crecimiento estromales liberados.

DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS

TUMORALES

Las células tumorales embolizan en el torrente sanguíneo en forma de

pequeños agregados y se adhieren a leucocitos y a plaquetas circulantes; esto
puede conferir cierta protección frente a los mecanismos efectores antitumorales
del individuo. El lugar exacto en el que los émbolos de células tumorales se alojan
y comienzan a crecer está influido por:

 El drenaje vascular y linfático de la zona en que está el tumor primario

(que se expuso antes)
 Interacción con receptores específicos; ciertas células tumorales
expresan la molécula de adhesión CD44, que se une con avidez a las
vénulas de endotelio alto en los ganglios linfáticos; otros tumores exhiben
receptores específicos de quimiocinas que interaccionan con ligandos que
se expresan solo en ciertos lechos vasculares (p. ej., CXCR4 y CCR7 en el
cáncer de mama)
 El microambiente del órgano o la localización (p. ej., un tejido rico
inhibidores de proteasa podría ser resistente al paso de células tumorales a
través de él)

GENÉTICA MOLECULAR DEL DESARROLLO DE LAS METÁSTASIS

Comparada con el número de células de un tumor o con el de células tumo

rales presentes en la circulación en un momento dado, la frecuencia global de
metástasis es sumamente pequeña.
 Esta ineficiencia metastásica se ha adscrito habitualmente a las múltiples
mutaciones que deben acumularse en cualquier célula individual; sin embargo,
algunos tumores muestran frecuencias elevadas de células con la «firma
metastásica» requerida, pero no presentan una diseminación secundaria debido a
mecanismos estromales e inflamatorias del anfitrión.

Las metástasis también pueden exigir que cualquier mutación ocurra

específicamente en células madres tumorales y no solas en las células de la
descendencia. Finalmente, se han descrito «metástasis de genes supresores» o
«metástasis de genes promotores» específicas (p. ej., miARN) que también
influyen en la capacidad de las lesiones primarias de propagarse de forma
secundaria.