Curs 10

HEMOSTAZA

Este un proces extrem de complex care nu tine doar de coagulare, ci ea cuprinde:

1. Timpul vasculo-plachetar - in care se formeaza trombul alb, care opreste pt un moment pierderea de sange
2. Coagularea - formarea cheagului rosu
3. Terminarea si formarea cheagului rosu este efectuata sub controlul unor mecanisme antitrombotice foarte
eficiente, care limiteaza coagularea decat la nivelul injuriei (unde peretele a fost lezat); daca nu ar exista
aceste mecanisme antitrombotice, in 1 minut tot sangele din corp ar fi coagulat de la o singura taietura
minora
4. Repermeabilizarea si remodelarea tesutului care a fost afectat pentru a reveni la statusul biologic anterior
prin procesul de fibrinoliza; acest proces este, de asemenea, strict localizat la nivelul cheagului respectiv
FIZIOPATOLOGIE
Injuria endoteliului vascular (sub acesta se gasesc: factor von Willenbrand, fibre de colagen)

Se initiaza procesul de aderare adeziune agregare

eliberarea de factori ADP, tromboxan (fac ca trombul sa creasca)

fixarea prin intermediul fibrinei, care stabilizeaza trombul plachetar

Simultan cu leziunea vasculara incepe si procesul de coagulare:

- Vasoconstrictia din cauza durerii - duce la limitarea pierderii de sange
- Aparitia trombului plachetar
- Eliberarea factorului tisular - impreuna cu factorul VII este cel care activeaza coagularea
- Activarea factorului VII
- Factorul VII activat actioneaza pe factorul X, pe care il activeaza
- Factorul V activat actioneaza asupra protrombinei, transformand-o in trombina => cantitatile de trombina
produse sunt foarte mici, incapabile sa produca transformarea fibrinogenului in fibrina, dar aceasta
trombina are rolul de a activa factorii V, VIII, XI si impreuna cu factorul VII activeaza factorul IX
- Factorul IX, impreuna cu factorii VIII si X, formeaza tenaza intrinseca
- Prima tenaza este cea extrinseca, aceasta reuseste sa genereze cantitati reduse de trombina care duc la
formarea tenazei inrtinseci; aceasta determinand formarea de trombina in cantitati suficiente pt a produce
transformarea fibrinogenul in fibrina
- Factorul XIII - stabilizeaza cheagul

Tenaza extrinseca, care cuprinde: factorul tisular, factorul VII activat, factorul X si factorul IX in cantitate
redusa, impreuna cu factorul XI (activat de trombina) activeaza factorul IX si se formeaza tenaza intrinseca, cea
care determina formarea protrombinazei cu tranformarea protrombinei in trombina.
Elementele care fac ca fenomenul de coagulare, care este un fenomen in cascada, sa fie limitat sunt:
- trombomodulina - care fixeaza trombina
- Proteina C - actioneaza asupra factorilor V si VIII
- Proteina S - implicata in distrugerea oricarei molecule de coagulare activata care este eliberata
in sistemul circulator
 Coagularea are “drept de functionare” doar la locul injuriei peretelui capilar
Cheagul inglobeaza plasmina si plasminogen, activat dupa o perioada de timp de activatorul tisular al
plasminogenului => incepe sectionarea cheagului pentru a permite reluarea circulatiei
- Exista fenomene care determina blocarea plasminei activate sa actioneze asupra fibrinogenului si
asupra activatorului de plasminogen

1
EVALUAREA unui bolnav cu sindrom hemoragipar:
 La prezentare, obligatoriu, antecedentele personale:
- sexul pacientului (M/F)
- de cand sangereaza (de la nastere, de cand a inceput sa mearga)
- conditiile de sangerare (traumatisme minime, agresiuni mai mari)
- membru imobilizat in antecedente
- membrii ai familiei care sangereaza (posibile boli congenitale)
- medicatie sau contact cu substante toxice capabile sa interfere cu hemostaza
 investigatia paraclinica - uneori, la pacienti cu sangerari active, trebuie repetate de mai multe ori pe zi,
dar obligatoriu zilnic:
- HLG - nr de trombocite, Hb, nr de leucocite, formula leucocitara (sindroame mielodisplazice,
trombocitopenie + blasti in LA, trombocitoza + deviere la stanga in sdr mieloproliferativ)
- Dozare fibrinogen - este necesara, mai ales daca bolnavul asociaza o boala
inflamatorie/sepsis/complicatie perinatala, pentru identificarea coagulopatiilor de consum
- Determinarea timpului de sangerare (TS) cu metodele Ivy sau Duke - sunt metode standardizate
care fac o leziune de 1cm/1mm si, prin tamponare succesiva, se masoara in cat timp se opreste
sangerarea, adica timpul de formare al cheagului alb; evalueaza timpul vasculo-plachetar,
functionalitatea plachetelor si calitatea factorului von Willenbrand
- Evaluarea indicelui de protrombina (PT) a caii extrinseci si a timpului partial de tromboplastina
activat (aPTT) a coagularii intrinseci
- Timpul de trombina - este folosit in primul rand pt a evalua, in asociere cu timpul de reptilaza,
daca fibrinogenul este de buna calitate si daca in sange exista heparina
- Testul solubilizarii cheagului in uree 5Molar - pt a evalua capacitatea de stabilizare a factorului
XIII
- Testul de liza a cheagului euglobulinic - activarea fibrinolizei
 aPTT este mai putin sensibil decat TP, prelungirea acestora apare cand exista o deficienta de factor
>40% din valoarea normala
CAUZELE trombocitopeniilor - trebuie diagnosticata pseudo-trombocitopenia, cauzata de incapacitatea aparatului
de a numara trombocitele pt ca acestea sunt aglutinate de EDTA:
- expunerea la droguri - nurofen, cimetidina, heparina, sulfonamide, unele antibiotice (ampicilina)
- bauturi carbogazoase cu chinina - in exces
- infectiile: HIV, HVC, HPy, sepsis
- consum alcool
- hipersplenism din boli hepatice; de obicei, nesimptomatic
- deficienta B12, acid folic, cupru
- boli reumatismale, autoimune: LES, PR
- starea de graviditate - poate asocia trombocitopenie
- boli ale tesutului hematopoietic: LA, mielodisplazia, neoplasme care infiltrazea MOH, hemoglobinuria
paroxistica nocturna (HPN)
- coagularea intravasculara diseminata (CID) - foarte grava; implica masuri terapeutice atat impotriva
cauzei care a determinat CID, cat si pentru tratarea acesteia
- PTT - purpura trombocitopenica trombocitopata sau SHU (sindrom hemolitic-uremic)
CLINIC:
 Simptomatologie hemoragica - poate sa orienteze fie catre un deficit calitativ sau cantitativ al plachetelor,
fie catre o deficienta de factori VIII si IX, cel mai frecvent hemofilia A si hemofilia B
 In deficitul plachetar (cantitativ sau calitativ) sindromul hemoragipar se manifesta la nivel cutaneo-mucos:
nazal, cavitatea orale, gastrointestinal
 In deficitul de factori VIII si IX este mai frecventa formarea de hematoame la nivel muscular sau de
hemartroze la nivelul articulatiilor mari (genunchi, cot); acestea sunt rare in deficientele plachetare

2
  Sangerarea dupa traumatisme minore este frecventa in deficitul de plachete, mai putin uzuala in deficienta
de factori de coagulare
 Prezenta purpurei este frecventa in deficitul plachetar, nu se intalneste in deficienta de factori VII sau IX,
doar in cazul CID unde se intalnesc ambele deficiente (si plachetara si de factori VIII sau IX - prin consum)
 Echimozele sunt superficiale si reduse in deficientele plachetare si sunt cu formarea de hematoame
importante subcutanat si in tesuturi moi in deficienta de factori de coagulare
 Dupa interventiile chirurgicale,
- in deficientele plachetare, hematoamele apar imediat si tipul de sindrom hemoragipar
usor/moderat/sever este dat de gradul disfunctiei trombocitare (ca functie si nr)
- in cazul defectului de coagulare, uneori, sangerarea este intarziata cu cateva ore pentru ca se
formeaza cheagul alb plachetar care nu rezista
 EVALUAREA celor 2 cai ale coagularii:
 Coagularea extrinseca este evaluata prin timpul de protrombina - acesta evalueaza factorii VII, X,
V, trombina, protrombina, fibrinogenul;
- o parte din acesti factori (protrombina, VII, X, proteina C, proteina S + factorul IX) sunt
dependenti de vitamina K;
- factorii trebuie carboxilati in prezenta vitaminei K pentru a deveni activi;
- factorul V este singurul care nu este dependent de vitamina K
 Calea comuna si cea intrinseca sunt evaluate prin aPTT - evalueaza toti factorii coagularii cu
exceptia factorului VII (cel care interactioneaza cu factorul tisular) si factorul XIII (care de determina
retractia cheagului de fibrina)
- Este mai putin sensibil decat timpul de protrombina pt evaluarea factorilor X, V, a protrombinei
si a fibrinogenului
 Timpul de trombina se face concomitent cu timpul de reptilaza
- Timpul de trombina evalueaza calitatea fibrinogenului
- Este alungit daca in sangele studiat exista heparina
- Timpul de reptilaza inlocuieste trombina cu un venin de sarpe, care este insensibil la heparina
- Daca timpul de trombina este alungit si timpul de reptilaza este normal => deficitul de coagulare
este datorita prezentei de heparina in sistemul circulator
 Timpul de protrombina prelungit + aPTT normal
 Boli congenitale (deficienta de factor VII);
 Boli castigate (deficienta de VII, de vitamina K, boli hepatice care impiedica sinteza si carboxilarea
factorilor coagularii, administrarea de anticoagulante orale, inhibitori ai factorului VII)
- timpul de protrombina se face simultan cu INR
- INR = un timp de protrombina care se face comparand tromboplastina laboratorului cu cea oferita de
OMS; este necesar pentru uniformizarea evaluarii internationale a tratamentului cu anticoagulante
orale
 Timp de protrombina normal + aPTT prelungit
 Boli congenitale: deficit de factor VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B), XI (parahemofilia)
- Deficitul factor XII, prekalicreina si chininogen cu molecula mare sunt diateze; prelungesc
aPTT, dar nu determina sindrom hemoragipar
- Factorul von Willenbrand (FvW)- implicat in timpul vasculo-plachetar, poarta 2 molecule de
factor VIII => deficienta de FvW determina deficienta de factor VIII prin absenta
transportorului => prelungire aPTT
 Boli castigate:
- monitorizarea tratamentului cu heparina normala
- inhibitori ai factorilor VIII, IX, XI si XII
- boala von Willenbrand castigata
- anticoagulant lupic (mai frecvent tromboza decat hemoragie)

3
 Timpul de protrombina+ aPTT prelungite
 Boala congenitala: deficienta in calea comuna - protrombina, fibrinogen, factor X sau V sau o
combinatie din acesti factori
 Boala castigata:
- boala hepatica severa
- daca se asociaza si numar de trombocite scazut => CID
- supradoze de heparina sau de derivati cumarinici
- terapia combinata in exces heparina si cumarina
- noile molecule de anticoagulate orale
- inhibitori ai factorilor II, V, VIII, fibrinogen
- mai rar in amiloidoza primara
Afectiune TS Nr T TP aPTT TT Fbr
vasculopatii ↑ N N N N N/↓
Trombocitopenie la HLG ↑ ↓ N N N N
Deficit calitativ trombocite ↑ N N N N N
↓ (SMD*)
↑ (SMP*)
Hemofilia A N N N (factorul ↑ N N
(deficit F VIII - transmitere VIII intervine
X-link, la barbati, pt ca este strict in
hemizigot pt cz X; femeile au coagularea
un cz X normal care asigura F intrinseca)
VIII >30%
Boala vW ↑ N N ↑ - lipsa N N
transportor F
VIII
CID, cauze: ↑ ↓ (consum) ↑ (F II, X,V, fibrinogen sunt ↑ (prin ↓ (consum)
- septicemia cu G-/ G+ modificati => afectata calea fbr ↓)
- sdr de strivire, comuna)
- traumatisme craniene,
- cancere ce sintetizeaza
factori procoagulanti,
- ruptura placenta
- eclampsie
- TEP cu lichid amniotic
- Soc/ avort septic
- Amfetamine
- Anevrism aorta
- Transfuzii incompat
- Muscaturi sarpe
- Escare extrem de grave
- Arsuri extinse
***prescurtari:
TS = timp sangerare
Nr T = numar trombocite
TP = timp protrombina
aPTT = timp partial de tromboplastina activat
TT = timp trombina
Fbr = fibrinogen
SMD = sindrom mielodisplazic
SMP = sindrom mieloproliferativ

4
 ANEMIA HEMOLITICA

Anemia hemolitica este definita ca un sindrom anemic care este determinata de o rata de distrugere majora a
hematiilor si care determina o reducere a duratei hematiilor <100 zile.
CLASIFICAREA ANEMIILOR:
1. Dupa cauza
 De cauza intrinseca
 Majoritatea cazurilor este congenitale
 Este generata de prezenta unui defect al hematiilor la nivelul:
- Hb
- la nivelul membranei sau citoscheletului
- la nivelul metabolismului acestei hematii: enzimopatii (G6PDH, piruvat kinaza)
 Singura anemie hemolitica corpusculara castigata este Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna, in care
hematia prezinta o capacitate de a duce la activarea exagerata a complementului care determina liza
prematura a globuleleor rosii, dar si a granulocitelor si a plachetelor
 De cauza extrinseca - poate fi:
 Imuna (despre testul Coombs este intrebare de barem!!!)
- Se caracterizeaza prin test Coombs direct - reactie de aglutinare care evalueaza prezenta
anticorpilor pe suprafata hematiei prin incubarea hematiilor de bolnav cu anticorpi anti-Fc
sau anti-fractiuni ale C’, fapt ce duce la aglutinarea hematiilor pentru ca anticorpii au 2 portiuni
Fab care leaga imunoglobuline de pe 2 hematii diferite
- Test Coombs indirect - (este mai putin specific) evalueaza prezenta anticorpilor
antieritrocitari in sangele periferic prin incubarea serului de bolnav cu hematii de grup 0,
dupa care se spala si se face un test Coomb direct; daca pe hematiile de grup 0 s-au fixat anticorpi
care au fost in serul pacientului, va avea loc reactia de aglutinare => test Coombs indirect pozitiv
 Non-imuna
2. Dupa locul unde are loc hemoliza:
 Extravasculara - are loc la nivelul ficatului, splinei, MOH, ganglioni limfatici; poate fi generata de:
 Anomalii ale globulului
- Anomalii enzimatice
- Hemoglobinopatii
- Deficite de membrana
 Factori extrinseci ai celulei:
- boli hepatice,
- hipersplenism,
- infectii (malarie),
- agenti oxidanti (nitriti, coloranti),
- alti agenti (plumb, cupru, venin de sarpe),
- in leucemie cu celule granulate mari;
- boli autoimune la cald sau la rece;
- administrare de imunoglobuline iv
 Intravsculara - este mai severa decat cea extravasculara; se intalneste in:
- Purpura trombocitopenica trombocitopata (PTT)
- Sindrom hemolitic-uremic
- Stenoze stranse de aorta
- Proteze valvulare (de obicei, cele metalice)
- Reactii post-transfuzionale (incompatibilitate AB0)
- Infectii: malarie, sepsis

5
 - HPN
- Boala imunoglobulinelor la rece
- Dupa tranfuzia de imunoglobulina anti-D - pt blocarea izoimunizarea la femei Rh- care a dat
nastere unui copil Rh+
- Muscaturi de sarpe
★ Hemoliza intravasculara apare la nivelul circulatiei si este generata de o activare a C’,prin stress mecanic sau
blocarea sistemului monocito-macrofagic (nu mai poate prelua hematiile cu defect)
- Aceasta hemoliza se caracterizeaza prin prezenta hemoglobinei in ser sau in urina
- Culoarea roz este data de Hb oxigenata, culoarea maronie este data de Hb redusa
- In mod normal, cantitatile reduse de Hb eliberate sunt captate haptoglobina, hemul de
hemopexina; complexul Hb-haptoglobina este rapid indepartat de ficat
- Daca Hb libera este in exces, dimerii alfa-beta sunt capabili sa filtreze prin membrana glomerulara
determinand hemoglobinuria, care este prezenta in momentul atacului de hemoliza intravasculara
- Hemosiderina urinara este un test care prezinta posibilitatea diagnosticului retroactiv de
hemoliza intravasculara pt ca dimerii de Hb sunt preluati de celulele epiteliale ale tubilor contorti
proximali si distali, Hb este metabolizata, dar hemul nu poate fi metabolizat si molecula de Fe
ramane in epiteliul respectiv; dupa 2-4 zile epiteliul se descuameaza -> la 2-3 zile de la atacul acut
de hemoliza intravasculara se colecteaza urina, se centrifugheaza si se efectueaza un frotiu al
sedimentului colorat cu albastru de Prusia => identifica molecula de fier
- Hemoliza intravasculara este o stare biologica extrem de grava, care se asociaza cu tahicardie,
dispnee, palpitatii, dureri lombare, stare de hTA care poate merge spre colaps

 Interventia trebuie sa fie rapida:

- Pacientul se trateaza in terapie intensiva pt ca poate evolua catre colaps, cater insuficienta renala,
catre soc si catre deces
- In cazul incompatibilitatii transfuzionale AB0 -> se opreste imediat transfuzia + hidratarea
bolnavului
- In PTT este nevoie de plasmafereza sau transfuzie de plasma poraspata
- Transfuzia de sange este necesara atunci cand hemoliza este importanta sau se asociaza cu
pierdere sanghina
★ Hemoliza extravasculara este mai blanda, aceasta este datorita sistemului monocito-macrofagic din ficat,
splina, MOH si ganglioni limfatici
- Hematiile care sunt acoperite cu fractiuni de C’ sau de anticorpi sunt retinute si distruse mai ales
in ficat
- Hemoliza normala a hematiilor senescente are loc in splina;
- Pentru a trece in torentul sangvin, hematiile trebuie sa traverseze un spatiu de ~2 microni
(hematiile = 7 microni), de aceea ele trebuie sa aiba capacitatea de deformabilitate a membranei si
un echipament enzimatic suficient de sanatos pt a putea sta in conditii de hipoxie de la nivelul
splinei => cele batrane, cele cu modificari membranare (sferocitoza) nu mai reusesc sa traverseze
acest spatiu de 2 microni si sunt retinute de sistemul monocito-macrofagic care preiau globina si o
transforma in biliverdina, iar hemul il cedeaza transferinei pentru a ajunge in MOH pt a fi
reutilizat in Hb (20 mg de Fe provine din Fe recirculat din distrugerea hematiilor senescente)
DIAGNOSTICUL anemiei hemolitice cuprinde 4 etape:
1. Prezenta unui sindrom anemic
2. Prezenta reticulocitozei (pentru noi, nu exista anemie hemolitica fara reticulocitoza!!!; sunt cazuri de
exceptie)
3. Evidentierea distrugerii hematiilor

6
 - Cresterea bilirubinei indirecte
- Cresterea LDH
- Scderea haptoglobinei
4. Identificarea locului de distructie
 Intravasculara:
- Prezenta Hb in sange si in urina
- Prezenta hemosiderinuriei
Hemoliza fara anemie - este posibila deoarece capacitatea MOH de a produce hematii este de 7-8 ori mai mare
decat in mod normal; daca durata de viata a hematiei nu scade sub 30 de zile, poate exista hemoliza fara
anemie; diagnosticul ramane posibil prin prezenta reticulocitozei, a cresterii LDH si a reducerii haptoglobinei.
Hipersplenismul se carcterizeaza prin: scadere variata a valorii hematiilor, trombocitelor sau neutrofilelor +
prezenta splenomegalie (palpare sau imagistic) + prezenta unei MOH hipercelulare cu aspect normal + testul
chirugical (daca se poate efectua) splenectomia rezolva citopenia
Reticulocitoza fara hemoliza
- Este evidenta cand la un organ sanatos apare o anemie post-hemoragica, are rezerve suficiente de fier
si MOH produce mai multe hematii pentru a restabili homeostazia sangvina
- Cresterea nr de reticulocite cand se administreaza Fe, vitamina B12 sau folat la un bolnav care este
deficienti in unul din acesti constituenti; cel mai mare grad de reticulocitoza este in deficitul de
B12 deoarece Hb este scazuta pana la 5-6g/dl, in majoritatea cazurilor, si pt ca administrarea de
B12 face ca nr de reticulocite sa treaca de 12%
- In administrarea de eritropoietina creste nr de reticulocite
- In refacerea MOH dupa infectii cu parvovirusuri
- Dupa medicatie
- Dupa abuzul de alcool
Hemoliza fara reticulocitoza
- In principiu acest lucru nu este posibil pentru ca hemoliza presupune o distrugere periferica a
hematiilor, adica MOH este normala dpdv functional
- Aceasta normalitate a functiei MOH poate fi perturbata de deficitul de fier, de vitamina B12, de
blocarea fierului in macrofag (in AIC), de consumul excesiv de alcool, in mielodisplazie, in
aplazia medulara care se pot asocia cu hemoliza
- Chiar in absenta reticulocitozei, diagnosticul poate fi pus pe haptoglobina scazuta, LDH crescut
- In crizele aplastice din anemiile hemolitice congenitale, in infectie cu parvovirus sau, mai rar, in
deficitul de folati tesutul hematopoietic este incapabil sa genereze reticulocitoza
- Poate apare si cand MOH este supresata de citostatice, ca in cazul LLC, care se asociaza cu
anemie hemolitica autoimuna si care nu poate sa genereze un raspuns reticulocitar adecvat
hemolizei grave
- In unele anemi ihemolitice care au capacitatea de a afecta si progenitori hematopoietici mai
timpurii, adica o parte din celulele stem