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F a r m a c o l o g í a 2 0 11
FARMACOCINETICA
Muchos de los efectos farmacológicos e indeseables de los fármacos son dosis dependientes, variando
de intensidad de un individuo a otro.
Si se medica con un determinado fármaco, en una dosis fija, a un grupo grande de individuos y se
observa el efecto obtenido en cada uno de ellos se encuentra que mientras algunos presentan efectos
muy leves (hiporreactivos), otros presentan efectos muy intensos (hiperreactivos).
Como se puede inferir, las dosis para alcanzar el efecto terapéutico en una población grande pueden
ser muy variables.
Representación gráfica: relación entre el % de individuos que presentan el efecto buscado en función
de la dosis (ver clase).
Estas diferencias pueden ser debidas a causas farmacocinéticas o dinámicas:
Causas farmacodinámicas: existiría una diferencia en la sensibilidad en los receptores (innatas
o adquiridas).
Causas farmacocinéticas: la variación en las concentraciones plasmáticas halladas se deben a
diferencias en la absorción, distribución, metabolismo, y excreción por razones genéticas o del
estado general del individuo como obesidad, desnutrición, enfermedades, también se pueden
deber al incumplimiento del régimen de tratamiento por parte del paciente y a las variaciones
en la biodisponibilidad de los medicamentos.
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Cuando un médico receta teniendo en cuenta el perfil farmacocinético de la droga, las reacciones
adversas se producen menos frecuentemente y aumenta la eficacia del tratamiento ya que pueden
evitarse niveles innecesariamente altos o subumbrales.
Los datos que se obtienen no sustituyen a la evaluación clínica cuidadosa sino que son un
complemento para confirmar subdosaje o sobredosaje y ayudan en el desarrollo de planes terapéuticos.
Estos conocimientos son indispensables para el uso racional de los fármacos.
El dosaje de droga en plasma y el estudio farmacocinético son esenciales en el caso de “digitálicos,
aminofilina, drogas antiepilépticas, antiarrítmicos, ATB, psicofármacos”.
También cuando el médico se halla frente a un enfermo que no presenta una respuesta terapéutica
apropiada o que presenta toxicidad pese a una dosificación e intervalos considerados correctos.
Para muchos fármacos, ejemplo los utilizados para el tratamiento de la HTA, no es necesario efectuar
cálculos farmacocinéticos porque seleccionando un efecto farmacológico observable (tensión arterial)
se manipula el plan de dosificación hasta obtener el efecto buscado.
La importancia radica en que si tenemos en cuenta los parámetros farmacocinéticos de las drogas el
plan de tratamiento efectuado alcanzará su máxima efectividad.
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- Hay fármacos cuyos efectos son acumulativos, como por ejemplo la toxicidad renal dada por la
gentamicina que es mayor cuando se administra en infusión IV continua que si se lo hace en
forma intermitente.
Metodología de la farmacocinética:
Recurre al uso de modelos matemáticos que implican suposiciones que no necesariamente se
corresponden con realidades fisiológicas.
Compartimiento: lugar imaginario donde la droga libre entra y sale y se supone que se distribuye en su
interior en forma homogénea, sin saber que es lo que ocurre en el interior de dicho compartimiento
(caja negra).
Los compartimientos para la droga no necesariamente son los mismos que los de sus metabolitos.
Se asume que todas las partes de un mismo compartimiento intercambian la droga con otros
compartimientos a la misma velocidad.
-k. t
Ecuación: Cp = Co . e
Las concentraciones plasmáticas del fármaco van disminuyendo con el transcurso del tiempo
partiendo de la alta concentración lograda luego de la inyección IV. La caída de las Cp se debe a la
eliminación de la droga por parte del organismo.
2) En escala logarítmica, la gráfica resultante sería:
En la meseta (estado estacionario) pasan 5 tiempos de vida media, se alcanza un estado dinámico o
equilibrio dinámico entre la velocidad de salida y la velocidad de eliminación del fármaco.
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D
Vd = ----------
Cp 0
TIPOS DE CINÉTICA
Parámetros farmacocinéticos
Constante de eliminación (Ke): representa la fracción o porcentaje de la cantidad total del fármaco en
el cuerpo que es eliminada en la unidad de tiempo (hora, minutos o días). Ejemplo: una Ke de
0,02/min significa que el 2% de la droga presente en el organismo se eliminará en un minuto.
También puede definirse como la fracción del volumen de distribución que será completamente
depurado de la droga en la unidad de tiempo. En términos biológicos representa la suma de los
procesos de excreción y biotransformación.
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Cálculo:
-k.t
Cp = Co . e
K . t = ln Co – ln Cp
K = ln Co / Cp
t
Ke = ln 2 = 0,693
t½ t½
Tiempo de vida media: es el tiempo requerido en un proceso de eliminación (cinética lineal) para que
la concentración plasmática de la droga descienda a la mitad de su concentración inicial o anterior.
Se determina cuando finalizó la absorción y la distribución alcanzó el equilibrio.
Se puede calcular de la fórmula anterior:
t ½ = 0,693
Ke
En relación con el VD: para dos drogas con el mismo clearance, el t ½ es mayor para la que tenga el
mayor Vd.
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Ejemplo: la aspirina (se hidroliza a ácido salicílico y este se conjuga con glicina, ácido glucurónico;
también se elimina como ácido salicílico libre) a una dosis de 0,5g el t ½ es de 2 hs, con 1g se
prolonga a 4hs y en intoxicaciones con aspirina se han determinado vidas medias de 20 hs para el
ácido salicílico en plasma.
Constante de eliminación: expresa la fracción de droga eliminada por el organismo en la unidad del
tiempo (cinética lineal). Es la suma de todos los procesos de biotransformación y excreción
responsables de que la droga desaparezca del organismo.
Si tenemos un paciente en tratamiento con un fármaco y le suspendemos la medicación, la droga se irá
eliminando del organismo en función del tiempo medio. Al transcurrir un tiempo de vida media la Cp
baja a la mitad y así sucesivamente.
Volumen de distribución (Vd): volumen hipotético (o real) en el que la cantidad de droga absorbida
debería disolverse para estar en la concentración hallada en el plasma (se supone que el fármaco tiene
una concentración uniforme en todo el organismo similar a la Cp).
No tiene un correlato fisiológico, dado que es imposible que un ser humano de 70 Kg tenga un
volumen de distribución de 490 l (digoxina 7 l/kg) o de 4200 l (amiodarona 60 l/kg). Otros ejemplos
son: la teofilina tiene un Vd de 0,462 l/kg y la difenilhidantoína de 0,65 l /kg
Sin embargo algunas drogas si guardan alguna relación con parámetros fisiológicos:
f.D
Vd = ---------------- Se expresa en litros / Kg.
Co
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Si la droga se une poco a los tejidos y también a proteínas tisulares van a tener un volumen de
distribución similar al del ACT.
Al valor hallado en la tabla del GOODMAN, lo debemos multiplicar siempre por el peso del paciente.
Cl = I
Cee
D
En base al AUC: AUC = Co = Vd = D = D
Ke Ke Vd . ke Cl
Fórmula: Cl = Vd . Ke
Esta fórmula daría valores apropiados cuando la droga tiene una vida media mayor a 3 horas, para
drogas con una vida media menor el cálculo sería erróneo. Es la que más se usa en la práctica clínica.
Conceptos de Cl:
Es el volumen de plasma que se depura completamente de una droga en la unidad de tiempo.
Fracción del volumen de distribución que se depura de la droga en la unidad de tiempo.
Es la constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminación y la concentración
plasmática.
Santa Fe 3045 - Rosario
TE: 0341 - 4373624 / 4398402
www.institutotejedor.com - institejedor@hotmail.com
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El Cl es un concepto biológicamente significativo e importante, es un parámetro independiente del
modelo utilizado (uno o múltiples compartimientos).
El Cl total de una droga puede expresarse como la suma de los Cl de varios órganos, siendo los más
importantes el hígado y el riñón.
Cl hepático: el valor máximo del Cl hepático es de 1,5 l por min que es el flujo sanguíneo hepático.
Las drogas que se eliminan por metabolismo hepático pueden clasificarse como:
a. De alto Cl hepático: con un Cl mayor a 1000 ml por min, como por ejemplo el
verapamil, propanolol, lidocaína (dependen del flujo).
b. De bajo Cl hepático: no dependen del flujo pero si de la velocidad de metabolización.
Cl renal: el valor máximo es de 1,2 l/min, que es el flujo renal. Para que una droga sea completamente
depurada por el riñón en un solo paso, debe filtrarse, no reabsorberse y ser secretada activamente por
los túbulos (lo que no se filtró).
Plateau o meseta o estado estacionario (steady state): cuando una droga se administra a dosis
constantes e intervalos constantes se observa que la concentración plasmática va subiendo
progresivamente hasta llegar a un punto en que la concentración plasmática oscila dentro de límites
constantes.
En la meseta, la cantidad de droga que ingresa al organismo con cada dosis es igual a la cantidad que
el organismo elimina.
Con la infusión intravenosa continua puede mantenerse la Cp bastante constante, mientras que la
administración de dosis discontinuas del fármaco provocará la oscilación, que determina un valor de
Cp máxima (pico) y un valor de Cp mínimo (valle) en el plateau. El valor de la Cee promedio se ubica
entre ambos valores.
T . Ke . Vd
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El medicamento puede tener una mayor biodisponibilidad.
El paciente toma más de lo prescripto.
El Cl puede estar disminuído.
Puede tener mayor unión a proteínas plasmáticas.
Existe una relación fija entre el número de t ½ transcurridos y el nivel del plateau alcanzado; siempre
que la dosis y los intervalos sean constantes se observa la siguiente relación:
Este conocimiento es esencial para calcular cuantas horas o días deberán transcurrir para extraer una
muestra de sangre cuando se desea conocer que concentración se ha alcanzado durante el estado de
meseta con el régimen empleado.
Concentración plasmática inicial a tiempo cero. Co: es la concentración inicial, asumiendo que la
droga es administrada por VI y que su distribución es instantánea.
D
Co = -------------
Vd
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Dm = Cee . Vd . T . Ke
Partiendo de que los valores de Cp alcanzados con la administración de una Dc son iguales a los
alcanzados con Dm (una vez que transcurrieron 5 t ½ ), podemos deducir que:
C deseada = Cee
Dc = Dm .
Vd T . Ke .Vd
Intervalos entre las dosis (T = Tau): usualmente se expresa en horas, los intervalos se ajustan para
que la concentración plasmática no caiga por debajo del umbral ni alcance niveles tóxicos. A menudo
se emplean intervalos menores al t ½ cuando es necesario disminuir la diferencia entre niveles
máximos y mínimos tras cada dosis en el estado de meseta.
f = fracción de una dosis que alcanza la circulación general tras la administración por cada vía excepto
la IV. El término es sinónimo de disponibilidad sistémica y cuando se la correlaciona con la constante
de absorción (Ka) refleja la biodisponibilidad.
f se determina experimentalmente relacionando el área bajo la curva de concentración – tiempo
(AUC) tras la administración oral con el área que resulta tras la administración IV.
Determinación de f:
AUC ORAL
f = -------------------
AUC IV (representa la absorción total)
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mg / hora
La unidad es = ---------------
Litro
Las determinaciones de f deben realizarse en grupos de pacientes y luego se analizan estadísticamente
los promedios de las AUC obtenidas.
El AUC permite determinar el cleareance y se relaciona con los otros parámetros de la siguiente forma:
f.D
-------------
Co Vd f.D f.D
AUC = ------------- = --------------------- = -------------------- = ---------------------
Ke Ke Ke . Vd Clearance
“Cuando una droga sigue una cinética lineal se dice que hay una relación directa entre la dosis y la
concentración plasmática, si se duplica la dosis, el nivel plasmático durante el plateau aumentará al
doble (el AUC aumenta al doble). Con respecto a la eliminación se eliminará una fracción o porcentaje
constante de la droga.
La mayoría de las drogas siguen una cinética lineal y muy pocas una de orden cero o no lineal. Estas
últimas son la aspirina a altas dosis (4-6g por día), la difenilhidantoína a dosis terapéuticas y cuando la
alcoholemia supera los 80mg/l (0,08g/l).
En este tipo de cinética (orden cero) no hay una relación directa entre la dosis y la concentración
plasmática, cuando se aumenta la dosis la concentración aumenta más de lo esperado, pero también
menos. El AUC no es función de la dosis y en lo relativo a la eliminación se elimina una cantidad
constante de la droga ya que los sistemas de eliminación se encuentran saturados.”
Las dificultades que acarrea la cinética no lineal:
- El aumento de la dosis provoca una prolongación del T1/2 ya que este aumenta al aumentar la
Cp; en consecuencia también aumenta el tiempo necesario para llegar al plateau y el tiempo
que tarda la droga en eliminarse una vez suspendida su administración.
- Si es necesario aumentar la dosis al paciente debe hacerse de a poco y con mucha precaución
porque puede elevarse mucho la Cp.
- Cuando la concentración de estas drogas desciende y los sistemas de eliminación se desaturan,
el resto de la droga se elimina por una cinética de tipo lineal.
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12 | P á g i n a
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Predicción de la Cp tras un tiempo de administrada la última dosis: las drogas que siguen una
cinética lineal se ajustan a la siguiente ecuación:
- Ke . t Ct = Cp tras un tiempo.
Ct = Co . e Co = concentración a tiempo 0.
e = 2,718 (base de los logaritmos naturales).
Ajuste de la dosis de mantenimiento para drogas que se excretan en forma activa por el riñón en
pacientes con insuficiencia renal: en estos pacientes es fundamental primero estimar el grado de
insuficiencia renal mediante el clearance de creatinina y otras pruebas de función renal y en segundo
término averiguar el porcentaje de la droga sin metabolizar que normalmente se excreta pororina
(valor conocido como fe).
Tabla:
En el sitio que se cruza el valor de Cl de creatinina con el porcentaje de excreción urinaria aparece un
número o factor. Este factor es el número de veces que hay que reducir la dosis de mantenimiento del
paciente con función renal normal, cuando se va a administrar la droga a un enfermo renal
manteniendo el intervalo usual. También podría dejarse constante la dosis y prolongarse tantas veces
(según el factor) el intervalo usual.
Los factores que aparecen en dicha tabla han sido calculados con la siguiente fórmula:
1
Factor de ajuste de dosaje = ----------------------------
fe . ( Cl cr r -1) + 1
120
Cuando no sea posible medir el Cl de creatinina puede estimárselo indirectamente con el nomograma
de Siersback, conociendo el valor de la creatininemia, peso, sexo y edad del paciente.
Regímenes de dosificación:
a) Administración de la dosis en un intervalo igual al tiempo de vida media.
b) Administración de la dosis a la mitad del tiempo de vida media.
c) Administración del doble de la dosis en un intervalo igual al del tiempo medio.
En el ejemplo a) se alcanza la Css en una concentración determinada, b) alcanza la Css con valor
mayor siendo la variación de la concentración plasmática entre la Cp máxima y mínima la misma.
En c) se mantuvo el mismo intervalo que en a) pero se llevó la dosis al doble, si bien se llega a la
misma Css que en b) es importante notar que el rango de variación entre las concentraciones
plasmáticas máximas y mínimas se han duplicado (ver gráfica clase).
Biofarmacéutica: estudio de como se relacionan las propiedades físicas y químicas de una droga y su
forma farmacéutica con los efectos farmacológicos observados tras su administración.