La inflamación como un vínculo entre la obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2

abstracto
Se reconoce que una inflamación crónica de bajo grado y una activación del sistema inmune sistema están involucrados en
la patogénesis de la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad y el tipo 2 diabetes. Los marcadores inflamatorios
sistémicos son factores de riesgo para el desarrollo de tipo 2 diabetes y sus complicaciones macrovasculares. Tejido adiposo,
hígado, músculo y páncreas son en sí mismos sitios de inflamación en presencia de obesidad. Una infiltración de macrófagos
y otras células inmunes se observan en estos tejidos asociados con un cambio de población celular de un perfil antiinflamatorio
a uno proinflamatorio. Estas células son cruciales para la producción de citosinas proinflamatorias, que actúan de forma
autocrina y paracrina interferir con la señalización de la insulina en los tejidos periféricos o inducir la disfunción de las células
B y subsiguiente deficiencia de insulina. Particularmente, la interleucina-1b proinflamatoria es implícita en la patogénesis de
la diabetes tipo 2 a través de la activación de la inflamación NLRP3 algunos. Los objetivos de esta revisión son exponer datos
recientes que respaldan el papel del sistema inmune en la patogénesis de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 y
para examinar varios mecanismos subyacentes a esta relación. Si la diabetes tipo 2 es una enfermedad inflamatoria
enfermedades, terapias antiinflamatorias podrían tener un lugar en la prevénción y el tratamiento de tipo 2 diabetes.

Introducción
La obesidad, en particular el exceso de adiposidad visceral, se asocia con resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia
y hipertensión, que juntos se denominan "síndrome metabólico" [1] . Estos trastornos metabólicos aumentan el riesgo de
desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y cardio- enfermedades vasculares y contribuyen a altas tasas de mortalidad y
morbilidad [1] . T2DM es la enfermedad metabólica más prevalente en el mundo y se caracteriza por defectos en la secreción
de insulina y una resistencia periférica a la insulina en el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado. La progresión de
la obesidad- la resistencia a la insulina relacionada con la DM2 sigue siendo poco conocida, pero implica una falla de las
células B pancreáticas para compensar resistencia a la insulina que conduce a la hiperglucemia crónica. UN inflamación
crónica de bajo grado y una activación de la sistema inmune se observan en la obesidad abdominal y pueden tener un papel
en la patogénesis del metabolismo relacionado con la obesidad trastornos [2-5] . Esta revisión resume los datos que implican
el sistema inmune en la fisiopatología de la resistencia a la insulina y T2DM. También examinaremos los aspectos biológicos,
tisulares y marcadores inflamatorios celulares asociados con obesidad -relativa- trastornos metabólicos en que pueden
predecir el desarrollo de T2DM. Mecanismos moleculares subyacentes a este inflamatorio estado de activación será revisado
y resultados preliminares obtenido con terapias antiinflamatorias en la prevención y se describirá el tratamiento de T2DM.

2.Marcadores sistémicos de inflamación

2.1. Marcadores inflamatorios en la obesidad, metabólicos síndromes y T2DM
Recuento de glóbulos blancos y niveles plasmáticos de coagulación factores (fibrinógeno e inhibidor del activador del
plasminógeno 1 (PAI-1)), proteínas de fase aguda como la proteína C-reactiva (CRP) y amiloide sérico A (SAA), citocinas
proinflamatorias (tumor factor de necrosis (TNF) -a, interleucina (IL) -1b e IL-6), y quimiocinas son elevadas en pacientes
obesos y con DM2 y demostrado que se reduce cuando estos pacientes participan en un estilo de vida más intensivo que
causa la pérdida de peso [6-11] . Estas marcadores proinflamatorios también correlacionados positivamente con resistencia
a la insulina y las características del síndrome metabólico, en la mayoría de los casos, independientemente del grado de
obesidad [6,7,12-14] .
2.2. Marcadores inflamatorios para el desarrollo de DM2 en pacientes obesos
La inflamación crónica subclínica parece ser una enfermedad independiente factor de riesgo para el desarrollo de T2DM. De
hecho, altos niveles de muchos factores inflamatorios en la línea de base en humanos diversos las poblaciones están
correlacionadas con T2DM incidente, independientemente del grado inicial de resistencia a la insulina y la obesidad. Futuro
los estudios han identificado el recuento de glóbulos blancos [12,15] , citoquinas proinflamatorias [16] , quimiocinas [17] y
otras varias marcadores indirectos de inflamación como fibrinógeno, ácido siálico y PAI-1 [15,18] como predictores de
T2DM. A diferencia de todos estos biomarcadores inflamatorios, la medición de PCR es menos costosa, estandarizado y
ampliamente disponible. Particularmente altamente sensible de CRP ha sido desarrollada para detectar esto proteína con
mayor precisión en niveles más bajos. Un numero de estudios prospectivos han demostrado que alta sensibilidad-CRP (hs-
Los niveles de CRP) predicen el desarrollo de DM2 en diferentes poblaciones diabéticas independientemente del grado de
adiposidad, grasa distribución y resistencia a la insulina. Todos estos estudios fueron incluido en una revisión reciente y
metanálisis que proporcionó más evidencia de que los niveles elevados de PCR son significativamente asociado con un mayor
riesgo de DMT2 (riesgo relativo [RR] 1,26 [95% confidenceintervalorCI1.16-1.37]) [19] .Thismeta-analysis también detectó
una asociación dosis-respuesta significativa entre IL-6 (su inductor) y riesgo de DM2 (RR 1,31 [IC del 95%: 1,17 a 1,46]) [19] .
2.3. Marcadores inflamatorios para enfermedades cardiovasculares en Pacientes con T2DM
Dado que los niveles plasmáticos de hs-CRP se han asociado con enfermedades cardiovasculares y muerte en la población
general [20] y en pacientes con síndrome metabólico [21] , un pregunta importante es la posible asociación de inflamato-
marcadores con estos riesgos en pacientes con DMT2. El Hoornel estudio basado en la población fue el primero en demostrar
que CRP es un predictor de mortalidad en individuos con DM2 a lo largo de 5 a 7 años período [22] . Otros estudios
observacionales en poblaciones de T2DM luego mostró que los marcadores de inflamación y coagulación, y en particular
CRP, son predictores independientes de coronario enfermedad cardíaca [23,24] y mortalidad [25] . sin embargo, el asociación
entre CRP y riesgo cardiovascular parece ser mucho más débil en pacientes con DM2 que en el general población [24,26] y
necesita ser más ampliamente estudiado. El interés también se ha centrado en la predicción del riesgo cardiovascular ción
por niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias. Por ejemplo, en el ensayo ADVANCE, niveles plasmáticos de IL-6
significativamente mejorado la predicción de los eventos macrovasculares y la muerte en Pacientes con T2DM [27] .

3.Inflamación tisular en obesidad y T2DM

Una cantidad de datos experimentales y clínicos tienen claramente establecido que el tejido adiposo, el hígado, el músculo y
el páncreas son sitios de inflamación en presencia de obesidad y DM2. Un infiltración de macrófagos en estos tejidos se ve
en animales modelos de obesidad y diabetes, así como en humanos obesos personas con síndrome metabólico o DM2. Estas
celdas son crucial para la producción de citoquinas proinflamatorias [4] , incluyendo TNFa, IL-6 e IL-1b. Actúan en un autocrino
y manera paracrina para promover la resistencia a la insulina interfiriendo con señalización de insulina en tejidos periféricos
a través de la activación de la quinasa N-terminal c-JUN (JNK) y factor nuclear-kappa B (NF-kB) vías [2] . Estas vías se activan
en múltiples tejidos en la obesidad y la DM2 y tienen un papel central en promoviendo la inflamación del tejido.

3.1. Inflamación en tejidos sensibles a la insulina

3.1.1.
Tejido adiposo
Hotamisligil y sus colegas fueron los primeros en mostrar un aumento de la expresión y producción de TNFa en tejido adiposo
tejido de individuos obesos y su papel directo en la obesidad- resistencia inducida a la insulina [28] . Acumulando datos
entonces confirmó una regulación positiva específica de genes que codifican inflamación factores matéricos y una
sobreproducción de muchas citocinas y quimioquinas en el tejido adiposo agrandado [5] . Además, mejora en la sensibilidad
a la insulina inducida por la pérdida de peso fue acompañado por una disminución en la expresión de pro-
genes inflamatorios [28,29] . Así que la inflamación del tejido adiposo fue considerada como un evento crucial que conduce
al metabolismo síndrome, DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica eases. Más recientemente, el tejido adiposo se
ha asociado con una marcada acumulación de células inmunitarias en su estructura estroma fracción durante la
obesidad [4] ( Fig. 1 ). Particularmente, la obesidad induce una infiltración de macrófagos en el tejido adiposo de ambos
ratones y humanos [30,31] . Aunque se demostró que se amplió los propios adipocitos producen citoquinas proinflamatorias
y quimiocinas [32] , los macrófagos de tejido adiposo parecen ser crucial para la producción de pro- ductos derivados del
tejido adiposo citoquinas inflamatorias. De hecho, su reclutamiento se correlaciona con el grado de obesidad y está
relacionado con la inflamación sistémicación, resistencia a la insulina [30] y síndrome metabólico [33] . Por otra parte, la
pérdida de peso inducida por la cirugía [29] o la dieta y el ejercicio [10] da como resultado una reducción en el número de
adiposidades macrófagos tisulares en paralelo a la disminución de la expresión de pro-
inflammatorymarkersinbothadiposetissueandplasma de individuos obesos. Los macrófagos se pueden clasificar en dos
subtipos distintos: el fenotipo '' macrófagos activados clásicamente '', denominado M1, que secreta citocinas proinflamatorias
tales como IL-1b,IL-6, TNF-a y los "macrófagos alternativamente activados" fenotipo, denominado M2 que producen
antiinflamatorios citocinas tales como IL-10 [4] . Si bien está bien establecido en ratones [34,35] , la existencia de
subconjuntos distintos de M1 y M2 de tejido adiposo macrófagos tisulares no se ha confirmado en humanos, donde los
macrófagos se han descrito como una mezcla entre fenotipos M1 y M2 [36] . Además de adiposo infiltración de macrófagos
tisulares, la obesidad causa un fenotipo cambiar del fenotipo M2 a M1, correlacionado con insulina resistencia tanto en ratones
como en humanos [34-36] . Directo y señales paracrinas emitidas a partir de macrófagos M1 pueden deteriorar señalización
de insulina y adipogénesis en adipocitos, mientras que M2 los macrófagos parecen proteger contra la insulina inducida por la
obesidad resistencia [4] .
Aunque los macrófagos son el leucocito más abundante población en expansión de tejido adiposo, el sistema inmunitario
adaptativo sistema también puede contribuir a la inflamación inducida por la obesidad. Los linfocitos infiltrantes preceden a
las poblaciones de macrófagos en tejido adiposo obeso concomitante con resistencia temprana a la insulina y puede jugar un
papel en la inflamación del tejido adiposo por modificando el número y el estado de activación de adiposo macrófagos
tisulares [37-40] . En los modelos de obesidad en ratones, un mayor número de células efectoras citotóxicas CD8 + se
suspende para iniciar el reclutamiento y la activación de tejido adiposo macrófagos tisulares y promover cascadas
proinflamatorias asociado a la resistencia a la insulina [38,40] . La obesidad también induce modificación en el equilibrio entre
proinflamatorio (T helper 1 y T helper 17 linfocitos) y antiinflamatorios (T helper 2 y linfocitos T reguladores) subconjuntos de
células CD4 + , que conduce a la secreción de citocinas de adiposo recién reclutado macrófagos tisulares [39-41] . De
particular interés, el número de los linfocitos T reguladores antiinflamatorios disminuye
con obesidad en el tejido adiposo de ratones y humanos [37,39,40] y aún más en pacientes obesos con metabolismo
síndrome [33] . Los linfocitos T reguladores expresan alto cantidad de la citocina antiinflamatoria IL-10 que inhibemigración
de macrófagos e inducir la diferenciación de M2 macrófagos [35,37] . Un aumento en el número de estas células en Los
ratones obesos pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir infiltración de macrófagos en el tejido adiposo [37] . Estos
datos sugieren que las células T reguladoras pueden reprimir el tejido adiposo inflamación y desempeñar un papel en la
prestación de protección contra inflamación inducida por resistencia a la insulina vinculada a la obesidad [33,37] . El número
de muchas otras células inmunes también es modificado en el tejido adiposo durante la obesidad y podría regular inflamación
y resistencia a la insulina [4] ( Fig. 1 ). En general, estos datos revelan una interacción compleja entre las células de la
inmunidad innata y adaptativa y el equilibrio entre estos células inmunes parece ser importante para la homeostasis y control
de la inflamación del tejido adiposo en la obesidad y la DM2. Sin embargo, los eventos moleculares que inician la célula
inmune el reclutamiento y la activación no se entienden completamente.

3.1.1.1. Tejidos adiposos subcutáneos versus viscerales.

Abdominales la obesidad inal es el componente clave del síndrome metabólico, con un predominio de acumulación de grasa
visceral intraabdominal ción, medida indirectamente por la circunferencia de la cintura en clínica práctica. Entonces, además
de la adiposidad total, el papel patogénico de el tejido adiposo parece estar determinado por su anatomía específica
ubicación. De hecho, aunque tanto subcutánea como visceral los tejidos adiposos están asociados con un perfil de riesgo
metabólico, alto el tejido adiposo visceral está más fuertemente correlacionado con síndrome metabólico que su contraparte
subcutánea [42] . Además, está asociado con la acumulación de lípidos ectópicos en el hígado y el músculo esquelético, que
participa a nivel local resistencia a la insulina y contribuye al metabolismo asociado complicaciones [43] . Tejidos adiposos
subcutáneos y viscerales difieren por sus características fenotípicas, fisiológicas y funcionales iséticas [43] . Las diferencias
específicas en el perfil inflamatorio tienen también se informó, con más macrófagos [29,31,33] , T linfocitos [31,33] y moléculas
inflamatorias en visceral versus los tejidos subcutáneos de individuos obesos [29,33] . Por otra parte, un menor número de
antiinflamatorios linfocitos T reguladores se encontró recientemente en el visceral tejido adiposo de personas obesas con
síndrome metabólico [33] . Este perfil inflamatorio menos favorable de visceral tejido adiposo está en línea con la creencia de
que este tejido tiene un mayor papel importante en el desarrollo de la insulina relacionada con la obesidad resistencia.

3.1.2. Hígado
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) a menudo acompaña obesidad abdominal, y su prevalencia aumenta
en paralelo a el de T2DM. NAFLD incluye un amplio espectro de lesiones, de la esteatosis benigna simple a la esteatohepatitis
(no alcohólica) esteatohepatitis o NASH), que puede conducir a cirrosis y hepatocarcinoma [44] . La inflamación claramente
juega un papel fundamental papel en la progresión de este proceso de enfermedad. NAFLD y la resistencia subsiguiente a la
insulina hepática en la obesidad está asociada con una mayor expresión y sobreproducción de mediadores matéricos,
incluidos TNFa, IL-6 e IL-1b [45] . diferente a tejido adiposo, el hígado está densamente poblado con residentes macrófagos,
las células de Kupffer, que representan más del 10% de células hepáticas totales. La cantidad de células de Kupffer no
aumenta con obesidad, pero sus cambios de estado de activación [45,46] . Aunque las células de Kupffer han sido menos
estudiadas que las adiposas macrófagos tisulares en el contexto de la resistencia a la insulina, contribuir claramente a la
producción de medios inflamatorios- que promueven la resistencia a la insulina en el hígado [46] . Interesantemente, como se
describió anteriormente para los macrófagos de tejido adiposo, alternativamente El fenotipo de activación M2 de las células
de Kupffer parece mejorar la resistencia a la insulina y retrasar la progresión a NASH en ratones [46] . Estos datos sugieren
que la esteatosis podría inducir una respuesta inflamatoria subaguda en el hígado, similar a que se observa en la inflamación
del tejido adiposo siguiente acumulación de lípidos adipocitos. Alternativamente, proinflamatorio mediadores en la circulación
del portal, potencialmente producidos por grasa abdominal, también podría iniciar la inflamación hepática.

3.1.3.Músculo
El músculo es otro sitio importante de resistencia a la insulina en obesidad y T2DM. Informes recientes han mostrado una
infiltración de macrófagos dentro de los músculos esqueléticos de ratones obesos, particularmente en los depósitos adiposos
intermusculares [30] . Tal como tejido adiposo, estos macrófagos del músculo esquelético exhiben una fenotipo M1
proinflamatorio [47] acompañado de un aumento de la expresión de factores inflamatorios en las células musculares
[30,47] contribuyendo localmente a la resistencia a la insulina. Además, la expresión génica de los marcadores de fenotipo
de pro y anti macrófagos inflamatorios en el músculo esquelético humano parece correlacionarse con la sensibilidad a la
insulina [48] . sin embargo, el contenido de macrófagos en el músculo esquelético en la obesidad es por mucho menor que
en el tejido adiposo o el hígado, y más se necesita investigación para determinar si el músculo esquelético es principalmente
un objetivo de resistencia a la insulina inducida por la inflamación o si cascadas inflamatorias locales también pueden jugar
un papel en la insulina resistencia.
3.2. Inflamación en páncreas y deficiencia de insulina
La progresión de la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad a T2DM implica una falla de las células B pancreáticas
para compensar para la resistencia a la insulina, lo que lleva a la hiperglucemia crónica. Un la inflamación también se demostró
en islotes pancreáticos de Pacientes con T2DM como se muestra por la presencia de depósitos de amiloide, fibrosis, aumento
de la muerte celular e infiltración de macrófagos junto con mayores niveles de citoquinas proinflamatorias y
quimiocinas [3] . Por otra parte, estos aumentos de las células inmunes en los islotes pancreáticos se describen antes de la
aparición de T2DM. Particularmente la expresión y el lanzamiento local de la pro- citoquina inflamatoria IL-1b aumenta en
islote pancreático de individuos T2DM [49] . Esta citoquina parece ser un maestro regulador de la inflamación de islotes en
T2DM mediante el aumento de locales expresión de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias[50] que conduce al
reclutamiento de células inmunes en islotes. Este local la inflamación puede reducir la secreción de insulina y desencadenar
las células B la apoptosis que conduce a la disminución de la masa de los islotes, todos los eventos críticos en la progresión
de T2DM.

4. Sensores y mediadores de la inflamación en obesidad y T2DM

Aunque la inflamación subclínica es importante en patogénesis de la DM2, los eventos que inician este proceso inflamatorio
proceso sigue sin estar claro y podría implicar diferentes, pero mecanismos sinérgicos que conducen a la activación de NF-
kB y Las vías JNK, las citoquinas y las quimiocinas liberan y reclutan mento de las células inmunes.

4.1. Inflamasoma IL-1b y NLRP3

IL-1b, una de las principales citocinas proinflamatorias producidas por macrófagos, ha demostrado ser un contribuyente clave
para patogénesis de T2DM. La señalización de IL-1b ocurre a través del IL-1 receptor-I y conduce a la activación de las vías
de NF-kB y la generación de otros mediadores inflamatorios, como TNFa y IL-1b en sí mismo, iniciando así una red de
citocinas autoamplificadas [50] . El control de la producción de IL-1b está estrechamente regulado y depende de dos
señales Primero, una señal proinflamatoria estimula la transcripción de IL1B con almacenamiento posterior de inactiva pro-
IL-1b en la célula. Una segunda señal luego induce la producción de IL-1b madura activa por escisión de su inactiva precursor
por caspasa-1, que se activa en un gran cito- complejo multiproteico plasmático llamado inflamasoma [51] . Inflammasomes
son componentes centrales del inmune innato responder y reconocer los productos microbianos (patógeno-asociación
patrones moleculares atados (PAMP)) o moléculas endógenas (patrón molecular asociado al peligro (DAMP)) por innato
receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estructuralmente, inflamado algunos se forman generalmente a través de
la interacción entre un PRR, principalmente un miembro de la oligomerización de unión a nucleótidos dominio de dominio
como receptor (NLR) familia, la proteína adaptadora proteína moteada asociada a apoptosis que contiene una caspasa-
dominio de reclutamiento (ASC) y pro-caspasa-1 [51] . Entre varios NLR que forman plataformas inflamasome, hay evidencias
convincentes de un papel importante de la familia NLR Pirin dominio-que contiene 3 (NLRP3) inflamasoma en la progresión
desde la obesidad hasta la DM2 ( figura 2 ). Activación de inflamasoma NLRP3 y la posterior producción de IL-1b se describió
por primera vez en células b pancreáticas y macrófagos infiltrados en islotes. Ellos contribuir a la inflamación de los islotes
inducida por la exposición crónica a niveles altos, libre de ácidos grasos y glucosa, lo que hace que aumente apoptosis y
alteración de la secreción de insulina de las células b [49,52,53] .
Además, el polipéptido amiloide de islotes (IAPP), una proteína que forma depósitos de amiloide en el páncreas, parece
contribuir a la IL-1b producción en islotes a través de la activación de la inflamación NLRP3 algo [54] .
Las evidencias acumuladas también le dan al inflamasoma NLRP3 un papel central en la resistencia a la insulina inducida por
la obesidad [33,55,56] . La expresión de los componentes del inflamasoma NLRP3, la actividad de caspasa-1 y los niveles de
IL-1b se incrementan en tejido adiposo, principalmente en macrófagos, de ratones obesos y humanos y se correlacionan
directamente con la resistencia a la insulina, características del síndrome metabólico y la gravedad de la DM2 [33,56] . Los
efectos nocivos del tejido adiposo visceral pueden estar relacionado también con una expresión regulada y activación de
Inflamasoma NLRP3 en comparación con adiposo subcutáneo tejido en pacientes con sobrepeso y obesos [33,57] . El NLRP3
inflamasome parece actuar como un sensor de peligro metabólico señales que se acumulan durante la obesidad, incluidos
los niveles altos de glucosa [52] , ácidos grasos libres saturados [58,59] , lípido productos intermedios como ceramidas [56] y
ácido úrico [51] y su activación da como resultado la producción de IL-1b y la inducción de numerosas citoquinas y
quimiocinas. Además, su inhibición ha demostrado tener efectos pleiotrópicos que combinan mejor señalización de insulina
en tejido adiposo, hígado y músculo esquelético, y aumento de la secreción de insulina en el páncreas [55,56] .
Recientemente hemos fortalecido la participación de NLRP3 inflamasoma en trastornos metabólicos relacionados con la
obesidad por estudiando varias características relacionadas con el inflamasoma NLRP3 activación en un único subgrupo de
individuos obesos que no mostrar los trastornos metabólicos típicos asociados con la obesidad a pesar de su excesiva
gordura, y tienen un menor riesgo de desarrollando T2DM y enfermedades cardiovasculares. Este fenómeno tipo se refiere
en la literatura como '' metabólicamente saludable obesidad '' (MHO) y puede representar alrededor del 30% de los obesos
población [60] . Curiosamente, el fenotipo MHO es caracterizado por una distribución de grasa corporal más favorable con
menor grasa visceral y mayor grasa subcutánea [42] por un menor depósito de grasa ectópica en el hígado [61] , y de una
manera menos inflamatoria perfil con niveles más bajos de marcadores inflamatorios circulantes [14,42] en comparación con
el fenotipo obeso no saludable. Tenemos recientemente informó que el tejido adiposo visceral de MHO fenotipo se asocia con
una menor activación del NLRP3 inflamasoma en macrófagos infiltrantes, y con un mayor perfil inflamatorio e inmunológico
favorable comparado a la de fenotipo obeso no saludable [33] ( Fig. 3 ) Identificación de los factores desencadenantes que
determinan la activación diferencial de inflamasoma entre fenotipos de obesidad probablemente ayudaría para comprender
mejor la fisiopatología de la obesidad relacionada desordenes metabólicos. Los ácidos grasos pueden ser buenos candidatos
como el ácido graso saturado puede inducir cascadas inflamatorias en macrófagos y adipocitos mediante la activación de
NLRP3 inflamasoma [58] mientras que los ácidos grasos insaturados ejercen fuertes efectos antiinflamatorios que resultan
en una insulina mejorada sensibilidad en individuos obesos y T2DM [62] . Además, los ácidos grasos insaturados y omega-3
no activan NLRP3 inflammasome [58,59,63] y puede prevenir su activación por otros inductores [59] . La importancia de los
ácidos grasos insaturados en la mediación de la inflamación se ve reforzada por un estudio reciente mostrando un perfil de
ácidos grasos distintos entre MHO y individuos obesos no saludables, específicamente para grasas saturadas
ácidos [64] . Comparaciones adicionales de estos dos grupos son requerido para identificar mejor los posibles mecanismos
de protección contra la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad y la inflamación y desarrollar estrategias
preventivas y terapéuticas.

4.2. Hipertrofia, hipoxia y muerte celular de los adipocitos

Se han propuesto otros eventos hipotéticos para iniciar proceso inflamatorio en el tejido adiposo. La obesidad conduce a una
aumento del tamaño de los adipocitos y adipocitos hipertróficos pueden producirse citoquinas y quimiocinas [32] , llevando a
reclutamiento de macrófagos. La hipertrofia de los adipocitos también puede ser responsable de la hipoxia o incluso la muerte
de adipocitos. Areas de hipoxia se han observado en la expansión del tejido adiposo de ratones obesos y humanos, como
resultado de la insuficiencia de la vasculatura y suministro de oxígeno. La hipoxia puede inducir el reclutamiento de
macrófagos y expresión de citoquinas proinflamatorias tanto en los adipocitos como en las células inmunes, lo que contribuye
a la adiposidad inflamación y disfunción tisular [31] . En ausencia de suministro adicional de nutrientes, la hipertrofia también
puede provocar necrosis adipocítica y liberación de sus contenidos celulares en el espacio extracelular desencadenando una
respuesta inflamatoria. Particularmente, algunos de los adipocitos muertos o moribundos se vuelven rodeado de macrófagos
para formar la "estructura similar a una corona '' observadas en la expansión del tejido adiposo [29-31] .

4.3.Estrés del retículo endoplásmico

Otro mecanismo potencial de activación de NLRP3 en macrófagos implica el retículo endoplásmico, un sitio importante
para el plegamiento, la maduración y el tráfico de proteínas. En la obesidad, el consumo excesivo de nutrientes crónicos
genera reticu- lación endoplásmica estrés lum debido a un aumento en la demanda sintética, lo que lleva a activación de vías
de señalización proinflamatorias. Endoplasa El estrés del retículo mic se ha demostrado en el tejido adiposo de los obesos
individuos resistentes a la insulina y puede ser una causa para el desarrollo de resistencia a la insulina e inflamación [65] .

5. Antiinflamatorio terapéutico perspectivas

Dado el vínculo obvio entre la inflamación y el patógeno eses de T2DM, las estrategias antiinflamatorias han sido pro-
planteado para su prevención y tratamiento. Ellos son extensivamente revisado en otro lugar [66] .

5.1. Anti-IL-1b
Teniendo en cuenta el papel central de NLRP3 inflamasoma y IL- 1b en la patogénesis de T2DM, no es sorprendente que el
bloqueo de la actividad de IL-1b ha demostrado una mejora en la glucosa control en poblaciones prediabéticas o
T2DM. Estudios realizados con antagonista del receptor de IL-1 (anakinra) o antagonismo de IL-1b (gevokizumab,
canakizumab y LY2189102) han demostrado efectos beneficiosos sobre la hemoglobina glicosilada y la función de la célula
b en paralelo a una disminución en los marcadores sistémicos de inflamación [67-70] . Además, dos estudios han demostrado
persistencia efectos hasta varias semanas después del cese del tratamiento con anakinra [71] o anticuerpo anti-IL-
1b [70] . Aunque el corto duración de estos estudios no proporciona conclusiones definitivas siones, los datos sugieren que
la actividad de bloqueo de IL-1b mejora control de la glucosa en pacientes diabéticos al mejorar la célula b función e incluso
puede permitir una generación parcial de estas células.

5.2. Salicilato y salsalate

El salicilato de sodio y la aspirina han demostrado beneficios efectos en el tratamiento de la DM2 al mejorar la glucemia
control a través de la inhibición de la actividad de NF-kB [72,73] . Salsalate, profármaco de salicilato, que a diferencia de la
aspirina y de sodio salicilato no conduce al riesgo de sangrado, puede mejorar la insulina control de sensibilidad y glucosa en
prediabético y DMT2 pacientes con un buen perfil de seguridad [74,75] . Más particularmente, un gran ensayo aleatorizado,
la inflamación apunta con el Salsalato en la diabetes tipo 2 ensayo (TINSAL-DT2), llegó a la conclusión de que
salsalato mejora el control de la glucosa en pacientes con DM2 disminución de la glucosa en ayunas y niveles de hemoglobina
glucosilada y mejora el perfil de lípidos [75] . Estos datos sugieren que NF-kB vías pueden representar una nueva diana
terapéutica para prevención y tratamiento de la DM2. Estudios más amplios son necesarios para confirmar si los efectos son
sostenibles con la administración continuada de estos fármacos.
5.3. Anti-TNFa TNFa fue la primera citocina proinflamatoria implicada en patogénesis de la resistencia a la insulina relacionada
con la obesidad y DM2 [28] . Sin embargo, el TNF-a antagonismo no ha demostrado mejora significativa en la sensibilidad a
la insulina en pacientes con síndrome metabólico [76] o DM2 [77,78] , pero estos estudios piloto fueron probablemente el
poder suficiente, ya que se llevaron a cabo en una periodo de tiempo corto en un número limitado de pacientes. Promover
Los estudios más largos y más grandes están garantizados, sobre todo porque TNF-a tratamiento antagonismo en pacientes
no diabéticos con poliartritis reumatoide mejora su sensibilidad a la insulina [79] .

6.Conclusiones
El concepto de la DM2 como una enfermedad inflamatoria tiene poco surgido y parece ser confirmada por la acumulación de
evi-dencias. Un número de estudios han demostrado que abdominal obesidad está asociada con la inflamación sistémica de
bajo grado leadingtoinsulinresistanceandmetabolicdisorders.Moreover, marcadores inflamatorios sistémicos pueden predecir
el desarrollo de DM2 y las enfermedades cardiovasculares en la población general, y debe ser, por tanto, más ampliamente
utilizado en la práctica clínica detectar a los individuos en riesgo. El tejido adiposo parece desempeñar un papel central en la
inducción de la inflamación como el exceso de nutrición conduce a cambios en su composición y producción de celular
citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias. Un local de infla- mación también se observa en el hígado y el músculo esquelético,
pero su papel en los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad todavía tiene que ser determinado. La evidencia
reciente implica inflamasoma NLRP3 inthepathogenesisofmetabolicsyndrome andT2DM. En páncreas, la activación de
NLRP3 inflamasoma por altos niveles de ofglucoseandfattyacidsandsubsequentreleaseofIL-1bleadto b células disfunción y la
apoptosis, la deficiencia de insulina y progresión a DM2. NLRP3 inflamasoma también se activa en los macrófagos que infiltran
el tejido adiposo visceral de obesos pacientes con trastornos metabólicos, y contribuye a locales inflamación, defecto en la
adipogénesis y resistencia a la insulina. Los eventos exactas y disparadores que promueven inflamatoria todavía necesitan
ser determinado activación de la cascada. debido a que una desequilibrio en el perfil inflamatorio y inflamasoma activa-ción
se ha detectado en el tejido adiposo visceral de metaboli- personas obesas camente saludables y no saludables, estudio de
estos fenotipos pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos moleculares mecanismos, identificar peligros de señal
en la obesidad y desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas. Orientación de la inflamación, especialmente NLRP3
inflamasoma, puede ofrecer un potencial novela perspectivas terapéuticas en la prevención y tratamiento de la DMT2.