Marichal entró en las Grandes Ligas el 19 de julio de 1960 con los Gigantes de San Francisco
como el segundo lanzador dominicano en la MLB. Impresionó inmediatamente: en su debut
contra los Filis de Filadelfia, haciendo un no-hitter en las primeras ocho entradas sólo recibiendo un sencillo con dos outs de Clay Dalrymple.6 Terminó con una blanqueada, un hit y ponchando a 12.7 Comenzó 10 juegos más esa temporada, terminando de 6-2 con una efectividad de 2.66.1 Mejoró significativamente con 13 y 18 victorias en las siguientes dos temporadas, respectivamente, antes de alcanzar finalmente las 20 victoria en 1963, cuando alcanzó un récord de 25-8 con 248 ponches y una efectividad de 2.41.1 Marichal gozó de igual éxito hasta la temporada de 1969, logrando más de 20 victorias en cada temporada, excepto en 1967 donde no alcanzó una efectividad superior a 2.76.1 Lideró la liga en victorias en 1963 y 1968 al ganar 26 juegos.89 Él y Sandy Koufax fueron los únicos dos lanzadores de la liga en tener una temporada con 25 o más victorias. Marichal ganó más partidos durante la década de 1960 que cualquier otro lanzador de las Grandes Ligas,2 pero no recibió ningún voto para el Premio Cy Young hasta 1970, cuando los escritores de béisbol comenzaron a votar a favor de los tres primeros lanzadores de cada liga en lugar de uno por cada liga (hasta 1967, era sólo el mejor lanzador en las Grandes Ligas en general). Marichal terminó entre los primeros 10 en efectividad siete años consecutivos, a partir de 1963 y culminando en 1969, año en que lideró la liga.10 Durante su carrera, también terminó entre los primeros 10 en ponches en seis ocasiones, entre los primeros 10 en entradas lanzadas en ocho ocasiones (liderando la liga dos veces), y entre los 10 en completar un juego en 10 ocasiones. Lideró la liga en blanqueadas en dos ocasiones, 10 de ellas en 1965.1011