Universitatea “Apollonia” din Iaşi

Facultatea de Medicină Dentară

Benzodiazepinele

Student : Zaharescu Iulian

Specializarea : Medicină Dentară
Anul : II
Disciplină : Farmacologie
Prof. Dr. : Xenia Patras
 BENZODIAZEPINELE

Istoric
Benzodiazepinele reprezintă o familie de substanţe chimice care posedă, în grade
diferite, proprietăţi anxiolitice, sedative, miorelaxante, anticonvulsivante, şi hipnotice.
Din numărul mare în care au fost sintetizate singurele substanţe care au avut o
activitate farmacologică şi clinică au fost derivaţii de 1, 4 benzodiazepina.
Prima benzodiazepina clordiazepoxida a fost sintetizată în 1959, urmată de diazepam.
Benzodiazepimele sunt substanţe organice de sinteza care au comun nucleul diazepinic. Cele
mai multe şi introduse în terapeutică au nucleul benzodiazepinic de la care s-a dat numele
grupei. Ulterior au fost introduse şi altele, denumirea corectă a grupului fiind diazepine. Din
punct de vedere chimic aparţin la patru mari grupe , prima dintre aestea având 5 subgrupe
(guentert 1984).
1. Derivaţi de 1,4- benzodiazepine
a ) Grupul 1 sau de tip diazepam: clordiazepoxid, diazepam, N- desmetildiazepam,
clorazepat, prazepam, halazepam, pinazepam, medazepam, flurazepam, fludiazepam.
b ) Grupul 2, derivaţi de 3 -hidroxi-1,4-benzodiazepina: oxazepam, lorazepam,
lormetazepam, temazepamcamazepam
c ) Grupul 3, derivaţi de 7- nitro-1,4- benzodiazepine: nitrazepan, flunitrazepam,
nimetazepam, clonazepam
d ) Grupul 4 derivaţi 1,2 inelati de 1,4; benzodiazepine, inelul fiind imidazolic
(midazolam, loprazolam) sau tiazolic ( estazolam, alprazolam, triazolam)
e ) Grupul 5 derivaţi 4,5 inelati oxazolo-1,4- benzodiazepina: oxalolam, cloxazolam,
haloxazolam, ketazolam.
2.Derivaţi de 1,5- benzodiazepina ( grupul 6): clobazam, triflubazam,
3. Derivaţi de 2,3- benzodiazepina ( grupul 7): tofisopam.
4. Derivaţi de tieno-1,4-diazepina:
a) grupul 8 sau de tip clotiazepam: clotiazepam, bentazepam.
b) grupul 9 derivaţi de tieno-triazolo-1,4-diazepina:brotizolam, etizolam.
 450
400 408.9
350
382.5
Masa Moleculara 300 284.7 299.8 326.2
321.2
270.8 286.71 308.765
250
200
150
100
50
0
DIAZEPAM

CLORDIAZEPOXID

CLORAZEPAT DISODIC

MEDAZEPAM

BROMAZEPAM

OXAZEPAM
S1

LORAZEPAM

ALPRAZOLAN

TOFISOPAM
Denumire Benzodiazepime

Structura

Benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un

heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de N in pozitiile 1 şi 4 (1 şi 5 sau 2 şi 3 pentru un
număr mic de compuşi). Sunt caracteristici substituenţii 5 aril şi 7 Cl, CF3 sau NO2.
H CH O
O
N N

N Cl N
O2 N

Nitrazepam Diazepam
OH
NHCH
H
N N OK
COOK

Cl N↓ N
Cl

Clordiazepoxid Clorazepat dipotasic

 CH O
H
N N
OH

N N
Cl Cl

Medazepam Oxazepam

O
H
N
OH

N
Cl

Cl

Lorazepam
Farmacocinetica benzodiazepinelor

Proprietăţile fizico-chimice şi farmacocinetice ale benzodiazepinelor influenţează într-

o mare măsură utilitatea lor clinică. Toate au în forma neionizată un coeficient de distribuţie
lipide-apa înalt. Liposolubilitatea variază cu polaritatea şi electronegativitatea diferiţilor
compuşi.

DENUMIRE FORMULA MASA METABOLI EXCREŢI CALE

BENZODIAZEPI CHIMICĂ MOLECULA SM A ADMINIS
NE RĂ TRARE
DIAZEPAM C16H13ClN2 284,7 g/mol HEPATIC RENAL ORAL,
O IM,IV,IR.
CLORDIAZEPO C16H14C1N3 299,8 g/mol HEPATIC RENAL ORAL,
XID O IM
CLORAZEPAT C16H11ClN2 408,9 g/mol HEPATIC RENAL ORAL
DISODIC O
MEDAZEPAM C16H15ClN2 270,8 g/mol HEPATIC RENAL ORAL
BROMAZEPAM C16H10BrN3 326,2 g/mol HEPATIC RENAL ORAL
O
OXAZEPAM C15H11ClN2 286,71 g/mol HEPATIC RENAL ORAL
O2
LORAZEPAM C15H10Cl2N2 321,2 g/mol HEPATIC RENAL ORAL,
O2 IM,IV,IR,
ID
ALPRAZOLAN C17H13ClN4 308,765 g/mol HEPATIC RENAL ORAL
TOFISOPAM C22H26N2O4 382,5g/mol HEPATIC RENAL ORAL

Toate benzodiazepinele sunt absorbite complet, cu excepţia clorazepatului; acesta este

rapid decarboxilat în sucul gastric la N-desmetildiazepam (nordazepam) care ulterior e
absorbit în totalitate. Viteza absorbţiei diferă de la o substanţă la alta. Diazepamul,
medazepamul, triazolamul şi altele se absorb în timp scurt, realizând concentraţie plasmatică
maximă la 1-2 ore de la administrare orală, efectul lor apare rapid, ceea ce este avantajos în
stări de anxietate acută sau pentru inducerea somnului, dar vârful plasmatic poate fi cauza de
somnolenţă (nedorită, când se urmăreşte tranchilizarea).
Pentru clordiazepoxid şi prazepam absorbţia este lentă, concentraţia plasmatică se
obţine după circa 4 ore, ceea ce face ca efectul (după o singură doză) să se instaleze lent.
Oxazepamul, lorazepamul şi alte benzodiazepine se comportă intermediar.
 Disponibilitatea pentru absorbţia din intestin poate varia şi în funcţie de calitatea
substanţei active şi a formei farmaceutice. În cazul injectării i.m., absorbţia este lentă şi
inegală. Injectarea i.v. realizează concentraţii plasmatice mari (care pot fi utile în scop
anestezic; absorbţia rectală este foarte rapidă la copii mici, în condiţiile introducerii sub forma
de soluţie).
Benzodiazepinele se leagă în proporţie mare 85-99% de proteinele plasmatice. Gradul
de fixare variază cu liposolubilitatea şi este de 70% pentru alprazolam, aproape 99% pentru
diazepam; flurazepamul se leagă mai puţin. Deşi poate avea loc o competiţie pentru situsurile
de fixare pe proteine, nu au fost raportate exemple clinice semnificative. Benzodiazepinele
difuzează bine în creier, trec bariera placentară şi în lapte. Concentraţia în lichidul
cefalorahidian (LCR) este aproximativ egală cu cea a medicamentului care circula liber prin
plasma.
Redistribuirea de la creier la alte ţesuturi este importantă pentru terminarea efectului.
Redistribuirea se realizează mai rapid pentru medicamentele cu liposolubilitate crescută. În
tratamentul pentru stare nocturnă, rata de redistribuţie poate avea uneori o importanţă mai
mare asupra duratei efectelor la nivelul SNC decât rata de biotransformare (Dettli in
Symposium, 1986 a). Astfel, diazepamul, care este foarte liposolubil, se distribuie şi
redistribuie rapid, având efect rapid şi de durată relativ scurtă (deşi are un timp de
înjumătăţire lung). În cazul tratamentului prelungit, procesul de redistribuire devine mai puţin
important odată cu saturarea ţesuturilor, terminarea efectului depinzând în măsura mai mare
de procesul de epurare. Lorazepamul, mai puţin lipofil, are o durată de acţiune prelungită,
deoarece se redistribuie lent de la creier (deşi are un timp de înjumătăţire scurt).

DENUMIRE SEMIVIATA BIODISPONIBILITATE

BENZODIAZEPIME
DIAZEPAM 20-100h 93%
CLORDIAZEPOXID 5-30h 100%
CLORAZEPAT DISODIC 48h 91%
MEDAZEPAM 35-150h ?
BROMAZEPAM 10-20h 84%
OXAZEPAM 4-15h 95,5%
LORAZEPAM 10-20h 85%
ALPRAZOLAN 6-12h 80-90
TOFISOPAM 6-8h ?
 Benzodiazepinele sunt metabolizate în principal în ficat. Majoritatea compuşilor
suferă la început procese de oxidare microzomală, urmate de glucuronoconjugare; câteva
benzodiazepine sunt metabolizate prin glucuronoconjugare de la inceput.
N dezalchilarea şi hidroxilarea alifatică sub influenţa oxidazelor microzomale hepatice
cu funcţie mixtă determină de multe ori formarea de metaboliti activi, care pot avea timpul de
înjumătăţire lung, prelungind efectul.

Medazepam

Diazepam Temazepam

Clordiazepoxid
Nordazepam Oxazepam
Clorazepat
Mm
Prazepam

Fig. 3. Metabolizarea unor benzodiazepine cu formarea de metaboliti activi

Medazepamul, de exemplu, se transformă pe rând în diazepam, nordazepam şi
oxazepam – toţi 3 metaboliţi activi.
Deoarece metaboliţii activi generaţi suferă o biotransformare mai lentă decât compuşii
de bază, durata de acţiune a multor benzodiazepine nu este relaţională cu timpul de
înjumătăţire. De exemplu, timpul de înjumătăţire pentru flurazepam în plasmă este de 2-3 ore.
Pentru principalul său metabolit este de 50 de ore sau mai mult.

Metabolizarea benzodiazepinelor are loc în 3 stadii. Acestea sunt redate schematic în

următorul tabel:
 Compuşi N Compuşi
dezalchilaţi 3
hidroxilaţi
Clordiazepoxid (I) Desmetil- Demoxepam Temozepam (I) G
clordiazepoxid (L) L
(I)
Nordazepam Oxazepam (I)
U
Diazepam (L) (L) C
U
Clorazepat (S) Lorazepam (I)
R
Halozepam (S) O
N hidroxietil N
flurazepam N dezalchil 3 hidroxi
Flurazepam (S) (S) flurazepam derivat O
(L) (I)
2oxo3OH
C
Quazepam (L) oxoqazepam quazepam O
(S)
N
Estazolam (I) 3OH derivat
(S) J
Triazolam (S) α OH triazolam U
(S) G
Alprazolam (I) α OH alprazolam A
(S)
R
Midazolam(S) α OH midazolam
(S)
E
Fig.4. Căile majore de metabolizare a câtorva benzodiazepine (Goodman & Gilman) [8]

Timpul de înjumătăţire este notat în paranteză.

S = timp scurt (timp de înjumătăţire mai mic de 6 ore)
I = timp intermediar (timp de înjumătăţire = 6-24 ore)
L = timp lung (timp de înjumătăţire mai mare de 24 de ore)
Clorazepamul este un N dezalchilat compus şi este metabolizat în pp prin reducerea
grupării NO2 la amina inactivă, urmată de acetilare.
Pentru benzodiazepinele care au un substituent în poziţia 1 (sau 2) a inelului
diazepinic, faza iniţială şi cea mai rapidă de metabolizare presupune modificarea şi/sau
înlăturarea substituentului. Cu excepţia triazolamului, alprazolamului, estazolamului şi
midazolamului, care conţin un inel triazolo sau imidazolo, compuşii rezultaţi sunt N
dezalchilaţi. Ei sunt toţi biologic activi. Un astfel de compus este nordazepamul, un metabolit
major ce rezultă din biotransformarea diazepamului, clorazepatului, prazepam şi halozepam.
De asemenea, se formează din demoxepam, un metabolit important al clordiazepoxidului.
A doua etapă de metabolizare presupune hidroxilarea în poziţia 3 şi rezultă de
asemenea compuşi activi (de exemplu oxazepam din nordazepam).
A doua fază majoră a metabolismului este conjugarea compuşilor 3OH, în principal cu

acidul glucuronic. Timpul de înjumătăţire al acestor reacţii este de 6-12 ore şi compuşii sunt
inactivi. Conjugarea este singura cale de metabolizare valabilă pentru oxazepam şi lorazepam.
Triazolamul şi alprazolamul sunt metabolizaţi în principal printr-o hidroxilare
iniţială a grupării metil de pe nucleul triazolo. Absenţa unui rest de Cl pe inelul C al
alprazolamului încetineşte această reacţie semnificativ. Compuşii rezultaţi, uneori denumiţi
compuşi alfa hidroxilaţi, sunt activi dar sunt metabolizaţi foarte rapid, iniţial prin conjugare cu
acidul glucuronic, de aceea nu se acumulează nivele apreciabile de metaboliţi activi.
Comparativ cu alte substanţe fără inel triazolo, viteza de desfăşurare a reacţiilor este
rapidă şi compuşii 3OH sunt rapid conjugaţi sau oxidaţi la derivaţi benzofenonici inainte de a fi

excretaţi.
Nitrazepamul, clorazepamul şi flunitrazepamul – compuşi 7 nitro substituiţi, sunt
metabolizaţi prin reducere. Timpul de înjumătăţire al acestor reacţii este de 20-40 de ore.
Aminele rezultate sunt inactive şi sunt acetilate în grade diferite inainte de a fi excretate.
Procesul de metabolizare este modificat la administrare de cimetidina şi contraceptive
orale care inhibă N-dezalchilarea şi 3 hidroxilarea.
De asemenea, procesul de metabolizare este încetinit la bătrâni, la nou-născuţi
prematuri şi în bolile hepatice. Metabolizarea este mai rapidă la fumători. Aceste modificări
sunt evidente pentru benzodiazepinele care sunt transformate de către oxidazele microzomale.
Metabolizarea celor care sunt glucuronoconjugate este puţin influenţată.
Eliminarea produşilor de metabolizare se face indeosebi pe cale renală. O parte din
cantitatea administrată se elimină prin secreţia biliară, reabsorbindu-se din intestin. Intrarea în
circuitul entero-hepatic explică apariţia celui de-al doilea vârf al concentraţiei, după câteva ore
de la administrarea unor medicamente benzodiazepinice.
Timpul de înjumătăţire plasmatic variază cu medicamentul. Unele benzodiazepine au
timpul de înjumătăţire scurt, altele mediu sau lung, luând în considerare şi eventualii metaboliţi
activi. Cele cu efect tranchilizant şi timp de înjumătăţire scurt – de exemplu clotriazepamul –
trebuie administrate de multe ori, în 3-4 prize / zi. Dacă sunt hipnotice cum este cazul
triazolamului (timpul de înjumătăţire scurt), administrate seara la culcare, nu provoaca sedare
reziduală diurnă. Benzodiazepinele cu timp de înjumătăţire lung realizează concentraţii
plasmatice constante abia după o săptămână de tratament sau mai mult. Tranchilizantele care
se comportă astfel – clordiazepoxid, medazepam şi altele – se administrează în primele zile
fracţionat, dar după obţinerea concentraţiei constante, este de multe ori suficientă câte o
singură doză seara. Hipnoticele aparţinând acestei categorii – flurazepam – pot provoca o
sedare reziduală diurnă nedorită. La oprirea tratamentului prelungit sunt necesare mai multe
zile sau săptămâni pentru spălarea organismului de moleculele active.
Cinetica benzodiazepinelor este, în concluzie, complicată. Sunt importante atât
procesul de distribuire şi redistribuire, cât şi cel de epurare metabolică. Timpul de înjumătăţire
trebuie să ţină seama de medicamentul administrat şi de derivaţii activi care pot rezulta din
metabolizare. Ciclul enterohepatic face tabloul farmacocinetic şi mai complex.
Se pot produce interferenţe legate de autoinducţie enzimatică, de vârstă, de
funcţionarea hepatică. Administrarea repetată determină acumularea compuşilor cu timp de
înjumătăţire lung şi metaboliţilor activi. Concentraţiile plasmatice nu sunt riguros corelate cu
efectele terapeutice. Concentraţiile care provoacă sedare marcată sunt apropiate de cele
tranchilizante, de aceea chiar pentru benzodiazepinele cu timp de înjumătăţire lung, se
recomandă fracţionarea dozei atunci când este necesară administrarea în timpul zilei, pentru a
evita vârfurile plasmatice cu consecinţe sedative neplăcute.

Farmacologia benzodiazepinelor
Benzodiazepinele au acţiune:
 Anxiolitică
 Sedativ – hipnotică
 Miorelaxantă
 Anticonvulsivantă
 Inductoare – enzimatică

Acţiunea Anxiolitic Sedativ Hipnoinuctor Miorelaxant Anticonvulsivant

Substanţa
Clordiazepoxid +++ ++ ++ + +
Diazepam ++ +++ +++ +++ +++
Medazepam +++ + + + +
Nitrazepam + +++ +++ + +++
Acţiunea anxiolitică
Benzodiazepinele acţionează asupra unor receptori specifici din creier, situaţi la nivelul

neuronilor, mai ales în scoarţa cerebrală, sistemul limbic şi în cerebel. Aceşti receptori

sunt organizaţi probabil într-un complex supramolecular, împreună cu receptorii pentru

acidul gamaaminobutiric (GABA) şi canalele membranare pentru ionii de clor.

Mecanismul de acţiune al benzodiazepinelor constă predominant în potenţarea

neurotransmiterii inhibitorii mediată prin GABA. Se ştie că membrana neuronală este
impermeabilă pentru Cl. Aceşti ioni pot intra în celulă numai prin canale speciale. Deschiderea
acestor canale este favorizată de legarea GABA la receptorii specifici din vecinătatea
canalelor. Intrarea Cl în celulă o face mai puţin excitabilă. În acest fel, GABA acţionează ca un
mediator inhibitor.
GABA potenţează legarea benzodiazepinelor de membrana neuronală, iar
benzodiazepinele potenţează legarea GABA de membrană. Benzodiazepinele singure nu
deschid canale de clor şi nu inhibă neuronii. În prezenţa GABA, benzodiazepinele produc un
flux mai mare de clor prin membrana neuronală, crescând frecvenţa deschiderii canalelor.
Acest efect este rezultatul fixării benzodiazepinelor pe receptorii specifici, care sunt cuplaţi cu
receptorii GABA şi cu canalele de clor într-un complex ionofor.
Ca mecanism secundar, benzodiazepinele inhibă recaptarea adenozinei în neuroni şi
glie. Adenozina eliberată de neuronii stimulaţi este inhibitoare a celulelor neuronale.
La efectul tranchilizant ar putea contribui şi acţiunea antagonică specifică faţă de
descărcările de colecistokinina în hipocamp.
Receptorii benzodiazepinici se clasifică în 2 tipuri:
Tip1 – responsabili de efectul anxiolitic
Tip 2 – responsabili de sedare şi ataxie
Demonstrarea receptorilor pentru benzodiazepina sugerează şi existenţa de liganzi
endogeni: inozina, hipoxantina, nicotinamida cu afinitate slabă pentru aceşti receptori şi efecte
de tip benzodiazepinic.
În ultimul timp au fost studiate molecule noi cu structură diferită de cea
benzodiazepinică care pot influenţa receptorii benzodiazepinici: agonist (ca şi
benzodiazepinele), agonist invers (provocând modificări conformaţionale care diminuează
transmisia GABA-ergică, cu consecinţe anxiogene şi convulsivante) sau antagonist (prin
blocarea competitivă a receptorilor specifici, cu impiedicarea efectelor produse de
benzodiazepine).

Acţiune sedativ-hipnotică
Tranchilizantele au şi efect sedativ, care poate contribui la beneficiul terapeutic, dar
care apare deseori ca nedorit. Sedarea este greu de deosebit de efectul anxiolitic. Ea poate fi
decelată la doze mici, prin teste psihologice de fineţe, devenind relevantă clinic, în mod
direct, la dozele mari.
Efectul sedativ de deprimare psihomotorie cu caracter general, este caracteristic pentru
benzodiazepinele hipnotice, fiind evident la doze mici. În cazul tranchilizantelor, sedarea este
relevantă la doze mai mari decât cele uzuale.
Tranchilizantele favorizează instalarea somnului şi sunt capabile să rezolve stările de
insomnie, mai ales cele determinate de anxietate excesivă. Ele au avantajul că dereglează mai
puţin decât hipnoticele modelul fiziologic de somn.
Efectele benzodiazepinelor pe EEG sunt similare cu cele ale altor medicamente sedativ-
hipnotice. Ritmul alfa este redus, dar apare un ritm rapid cu voltaj redus.

Majoritatea benzodiazepinelor scad durata de inducere a somnului (în special când

sunt administrate prima dată), diminuează numărul trezirilor şi timpul petrecut în stadiul 0 (un
stadiu de somnolenţă). Stadiul 1 de instalare a somnului este scurtat şi există o reducere
semnificativă a timpului din stadiile 3 şi 4 (somn cu unde lente). Majoritatea benzodiazepinelor
cresc intervalul de la instalarea somnului la apariţia perioadelor REM (mişcări oculare rapide),
iar perioadele REM sunt scurtate.
În ciuda reducerii stadiului 4 şi a perioadelor REM, efectul global al administrării
benzodiazepinelor este o creştere a timpului total de somn în special datorită prelungirii
stadiului 2 (cea mai importantă componentă a somnului non REM). Efectul este mai important
la persoanele care dorm puţin şi se trezesc repede.
Vârfurile nocturne în concentraţiile hormonului de creştere, prolactinei şi a hormonului
luteinizant în plasmă nu sunt afectate.
În cazul unui consum cronic nocturn de benzodiazepine, efectele asupra diferitelor
stadii ale somnului dispar în cateva nopţi. Când consumul este discontinuu, poate aparea un
fenomen de “rebound” şi poate apărea o alungire marcată a perioadelor REM. Dacă dozele nu
au fost excesive, pacienţii vor remarca o reducere a somnului, mai frecvent decît exacerbarea
unei insomnii. Chiar dacă unele benzodiazepine determină în general un somn adânc şi
odihnitor.
Acţiune miorelaxantă
Benzodiazepinele sunt capabile să relaxeze musculatura striată. Fenomenul este mai
evident în condiţii de tensiune psihică, care de multe ori este însoţită de tensiune musculară.
Efectul miorelaxant este mai puţin relevant clinic pentru dozele obişnuite în stările de
hipertonie musculară de alte cauze. În condiţii clinice, relaxarea musculară apare numai la
dozele mari care provoacă în oarecare măsură şi ataxie. Clonazepamul ar face o excepţie,
permiţând relaxarea la doze care nu provoacă sedare.

Miorelaxarea se datorează probabil deprimării controlului facilitator al sistemului reticular

asupra măduvei motorii.
Ataxia a fost pusă pe seama interesării cerebelului.

Acţiune anticonvulsivantă
Toate benzodiazepinele cresc pragul la convulsii şi pot preveni sau opri convulsiile.

Experimental, benzodiazepinele opresc accesele induse de pentilentetrazol sau

picrotoxin, dar accesele determinate de stricnina sau şocuri electrice sunt oprite numai cu doze
ce alterează semnificativ şi activitatea locomotorie.
Clonazepamul, diazepamul au efect anitconvulsivant marcat, fiind utilizate terapeutic
în acest scop.
Ca mecanism, împiedicarea convulsiilor ar fi consecinţa deprimării procesului de
difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante.
Dezvoltarea toleranţei pentru efectele anticonvulsivante a limitat utilizarea
benzodiazepinelor.

Acţiune inductoare enzimatică

Benzodiazepinele au acţiune inductoare enzimatică slabă. Aceasta este puţin relevantă
la om şi nu este relevantă clinic în interacţiuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine,
acţiunea autoinductoare enzimatică se manifestă prin favorizarea propriei metabolizări.
Aceasta explică scăderea timpului de înjumătăţire şi a concentraţiilor plasmatice în condiţiile
administrării repetate de clordiazepoxid, diazepam, medazepam.
Indicaţii

1) Sindrom anxios, anxietate fobică, crize de panică, reacţii acute la stres.

Benzodiazepinele se pot utiliza singure sau, cel mai des, asociate cu psihoterapie.

2) Pavor nocturn, somnambulism

3) Tratamentul insomniilor
Benzodiazepinele au înlocuit în mare parte barbituricele datorită influenţei reduse asupra
profilului somnului. Tratamentul se face pe termen scurt, pentru a preveni toleranţa şi
insomnia de rebound.

4) Afecţiuni medicale cu componenţă psihosomatică sau psihovegetativă: boala coronariană,

boala ulceroasă, colopatii, astm bronşic, sindrom premenstrual, etc.
5) Pregătire preanestezică, preoperatorie, îngrijire postoperatorie.
6) Alcoolici – combaterea unor manifestări psihotoxice acute – delirium tremens, trăiri
confuzionale şi onirice.
7) Stări convulsivante – tetanos, eclampsie, convulsii, unele forme de epilepsie.

Contraindicaţii

Singura contraindicaţie a benzodiazepinelor este miastenia gravis, unde acestea pot

înrăutăţi starea bolnavului prin acţiunea miorelaxantă.

Sedarea impune prudenţa la sâşoferi, dispeceri şi, în general, cei care mânuiesc maşini
de precizie sau periculoase.
Tratamentul la bătrâni implică grija şi folosirea de doze mici.
Este necesară atenţia la bolnavii cu insuficienşă hepatică, renală, insuficienţă
respiratorie severă.
Atenţie la persoanele cu stare de dependenţă medicamentoasă cu antecedente.
Se recomandă evitarea băuturilor alcoolice.
Asocierea altor deprimante centrale trebuie făcută cu prudenţă şi în doze mici.
Reacţii adverse

1. Sedarea este efectul cel mai frecvent care poate însoţi efectul tranchilizant la
dozele mari, sau urmează a doua zi somnului hipnotic. Ea se manifestă prin încetinire
psihomotorie, întârzierea reflexelor, apatie, somnolenţă, chiar depresie.
2. Performanţele psihomotorii sunt micşorate, fenomenul fiind evident la doze mari,
când se administrează compuşi cu durata lungă (acumulare) sau când se asociază bauturi
alcoolice. Simptomele psihomotorii includ concentrare slabă, ataxie, încoordonare motorie,
slăbiciune musculară, vertij şi confuzie mintală. Studiile efectelor psihomotorii arată că
benzodiazepinele cresc timpul de reacţie, sporind riscul accidentelor de circulaţie la pacienţii
care le utilizează.
3. Tulburările de memorie pot constitui un efect advers al benzodiazepinelor, deşi
utilizarea midazolamului ca medicaţie preoperatorie, induce amnezia retrogradă, efect benefic.
Scăderea atenţiei şi dificultăţi de orientare în spaţiu au fost de asemenea descrise.
4. Benzodiazepinele pot determina efecte paradoxale. De exemplu, Flurazepamul
poate creşte ocazional incidenţa coşmarurilor, în special în prima săptămână de administrare şi
uneori produce logoree, anxietate, instabilitate, tahicardie, hipersudoratie. În cazul folosirii
unor benzodiazepine au fost raportate amnezie, euforie, agitaţie, halucinaţii, comportament
hipomaniacal. La unii pacienţi s-a observat dispariţia inhibiţiilor, la alţii ostilitate şi furie.
Termenul general utilizat pentru a îngloba toate aceste efecte este de „reacţii

dezinhibitorii”.

Utilizarea acestor medicamente poate fi însoţită de paranoia, depresii, gânduri

sinucigaşe.
Incidenţa acestor efecte paradoxale este scăzută şi pare a fi în relaţie cu doza. Datorită
incidenţei crescute a insomniei şi reacţiilor paradoxale, triazolamul a fost interzis în Anglia.
Ulterior, FDA a declarat ca triazolamul este sigur în doze de 0,125 – 0,25 mg.
Alte efecte adverse relativ comune ale benzodiazepinelor sunt reprezentate de
slăbiciune, cefalee, tulburări de vedere, vertij, greţuri şi vărsături, jenă epigastrică şi diaree.
Mai pot surveni modificări de greutate datorate creşterii apetitului, diminuarea libidoului,
tulburări menstruale. Uneori pot apărea dureri articulare.
 Benzodiazepinele anticonvulsivante cresc uneori frecvenţa atacurilor la pacienţii cu
epilepsie.
În ciuda efectelor adverse descrise, benzodiazepinele sunt relativ sigure. Chiar doze
foarte mari sunt rar fatale dacă nu se administrează concomitent şi alte medicamente.
Deşi supradozarea de benzodiazepine determină foarte rar depresie cardio-vasculară şi
respiratorie, doze terapeutice pot afecta respiraţia la pacienţi cu boli pulmonare cronice
obstructive sau aspru obstructive.
Pot apărea fenomene alergice, hepatotoxice sau reacţii hematologice dar incidenţa lor
este foarte redusă. Aceste reacţii au fost asociate cu administrarea de triazolam şi flurazepam.
Doze mari administrate înainte sau în timpul travaliului pot determina hipotermie,
hipotonie şi o uşoară depresie respiratorie la nou născut. Abuzul la femeile însărcinate poate
determina sindrom de abstinenţă la nou născut.
Benzodiazepinele traversează placenta şi sunt clasificate în clasa D teratogene.
Diazepamul produce malformaţii ca fisuri labio-palatine, fiind contraindicat în primul
trimestru.
Benzodiazepinele sunt excretate în laptele matern, fiind contraindicate la mamele care
alaptează.

BENZODIAZEPINELE UTILIZATE FRECVENT ÎN TERAPIE

Majoritatea benzodiazepinelor sunt utilizate ca tranchilizante. Sunt avantajoşi în acest

scop compuşii cu efect antianxios puternic, cum sunt Diazepamul, Oxazepamul şi alţii, ca şi
cei pentru care raportul între intensitatea efectului antianxios şi cea a efectului sedativ-
hipnotic este supraunitar la doze uzuale.

Diazepam

P.F.: Diazepam, Valium, Seduxen

Farmacocinetica:
Diazepamul este foarte liposolubil. Se absoarbe
digestiv repede şi aproape complet, realizând nivel
plasmatic maxim la o oră de la administrarea orală. Se
leagă în proporţie de 98,7% de proteinele plasmatice. Se distribuie repede la creier, apoi se
redistribuie la alte ţesuturi. Este practic metabolizat în totalitate în ficat, prin intervenţia
sistemului oxidazic cu funcţie complexă, se transformă în N-desmetildiazepam sau
nordazepam (pp. Metabolit), apoi în oxazepam, ambii activi biologic. Timpul de înjumătăţire
prin distribuire este de 2,5 ore, prin epurare 43 de ore, iar pentru metaboliţi ajunge la 90 de
ore. Metabolizarea mai înceată la bătrâni, nou-născuţi, insuficienţa hepatică. Alcoolul creşte
absorbţia şi întârzie metabolizarea.
Acţiune terapeutică:
 Tranchilizant, sedativ, miorelaxant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic
Indicaţii:
 Tranchilizant
Pentru a combate anxietatea în nevroze şi psihoze, sau anxietatea care însoţeşte
tulburările funcţionale sau anumite boli organice medicale şi chirurgicale. Rezultate bune se
obţin în anxietatea cu insomnie, unde linişteşte bolnavul, favorizând în acelaşi timp somnul.
Este indicat în pavor nocturn şi somnambulism. Efecte bune în cura de dezintoxicare a
alcoolicilor.
 Efect miorelaxant
În contracturi musculare şi stări spastice, spasme musculare în boli reumatice,
traumatism, fracturi.
 Efect anticonvulsivant
Util în stări convulsive, tetanos, stare de rău epileptic, iminenţă de avort, naştere
prematură.
 Folosit în chirurgie pentru pregatire preanestezică şi îngrijire postoperatorie.

Reacţii adverse
Somnolenţă, oboseală, ameţeli, slăbiciune musculară, uscăciunea gurii, constipaţie,
tulburări de vedere, hipotensiune.
Doze mari administrate timp îndelungat pot provoca dependenţă.
Injectarea i.v. => deprimare respiratorie marcată.
Contraindicaţii:
– Stări comatoase, colaps, miastenie, insuficienţă cardio-respiratorie, la bătrâni,
cerebro-vasculari.
– În primul trimestru de sarcină (risc de malformaţie), la sugari mai mici de o lună.
 – Injectarea trebuie evitată în insuficienţa respiratorie, prudentă în ateroscleroza
cerebrală.
– Nu se administrează la şoferi, alte profesiuni care impun concentrare intensă.
– Nu se asociază cu alcool, alte deprimante centrale

Prezentare farmaceutică
Diazepam comprimate:
 2 mg
 10 mg
Diazepam fiole:
 10 mg / 2 ml
Diazepam soluţie rectală:
 5 mg / 2,5 ml
 10 mg / 2,5 ml

Clordiazepoxid

P.F.: Napoton, Librium, Elenium

Farmacocinetica:
Absorbţia este completă dar lentă. Timpul de
înjumătăţire este mai scurt decât pentru Diazepam; în medie
10 ore, dar o parte din metaboliţi păstrează activitatea
biologică şi au timp de înjumătăţire lung până la 90 de ore,
ceea ce explică fenomenele de cumulare posibile în cursul
tratamentelor cronice.
Acţiune terapeutică:
 Tranchilizant minor cu acţiune asupra anxietăţii şi manifestărilor ei somatice:
diminuează iritabilitatea şi agresivitatea, nu provoacă obnubilare psihică şi nu determină
modificări vegetative. Uşurează instalarea somnului fără a fi hipnotic şi nu diminuează
activitatea intelectuală.
 Deprima veriga centrală a activităţii motorii cu, efecte miorelaxante
Activ in disfuncţiile scheletale asociate cu tulburări afective. Nu influenţează spasmele
musculare care au ca substrat o leziune organică.
 Indicaţii:
 Stări de anxietate şi tensiune psihică, psihonevroze, stări fobice, insomnie,
tulburări de comportament la copii;
 Tulburări funcţionale digestive şi circulatorii, sindroame ginecologice, dermatoze
asociate cu o stare de încordare psihică sau având mecanism psihogen;
 Torticolis, lumbago, sindroame radiculare, contracturi fără substrat organic;
 Stări spastice de origine centrală la copii (tetraplegie);
 Premedicaţia narcozei;
 Etilism cronic.
Mod de administrare:
 Adulţi 1 drajeu (10 mg) de 2-3 ori pe zi
 Bătrâni ½ drajeuri de 1-2 ori pe zi
 Indicaţii psihiatrice până la 6-12 drajeuri pe zi
 Copii ½-2 drajeuri pe zi
Reacţii adverse:
Frecvenţa reacţiilor adverse este mică, dar după administrarea cronică se pot observa:
– Somnolenţă, ataxie, letargie, sincopă;
– Reacţii paradoxale: furie, agitaţie, ostilitate, fenomene de depersonalizare;
– Erupţii cutanate, greţuri, ameţeli, cefalee, micşorarea potenţei sexuale.
Utilizarea îndelungată a dozelor mari dă un fenomen de obişnuinţă şi dependenţă
fizică. Oprirea bruscă a tratamentului îndelungat cu doze mari poate provoca sindrom de
abstinenţă, uneori convulsii.

Contraindicaţii:
 Stări comatoase, colaps, insuficienţă pulmonară acută, deprimare respiratore,
miastenia gravis;
 Prudenţă în sarcină şi alăptare, bătrâni, insuficienţă hepatică şi renală, insuficienţă
pulmonară cronică;
 Prudenţă la şoferi, munci de coordonare:
 Nu se asociază cu alcool şi alte deprimante centrale, barbiturice, fenotiazinice,
IMAO, anitepileptice.
Prezentare farmaceutică:
Napoton drajeuri:
  10 mg
 5 mg

Clorazepat dipotasic

P.F.: Tranxene

Farmacocinetică:
Se absoarbe din intestin ceva mai lent decât
Diazepamul. Se transformă în desmetildiazepam,
metabolit activ care are efect prelungit.
Acţiune terapeutică:
Anxiolitic benzodiazepinic, sedativ şi
anticonvulsivant.
Indicaţii:
Tratamentul anxietăţii şi a manifestărilor neplăcute ce o însoţesc.
Mod de administrare:

Adulţi: 5-30 mg / zi
Mai mult de 15 mg – în condiţii de spitalizare
Vârstnici: diminuarea dozei.
Reacţii adverse:
– somnolenţă, diminuarea vigilenţei, oboseală, goluri de memorie, senzaţie de beţie,
slăbiciune musculară;
– reacţii paradoxale: excitaţie, iritabilitate, agresivitate;
– erupţii cutanate;
– durata tratamentului max. 12 săptămâni, incluzând perioada de reducere a dozelor.
La tratament îndelungat şi doze mari apare dependenţă psihică şi fizică. Întreruperea
tratamentului poate fi însoţită de un fenomen de sevraj (insomnie, cefalee, agitaţie). Oprirea
progresivă permite evitarea acestor două efecte.
Contraindicaţii:
 – miastenie, insuficienţă respiratorie severă, insuficienţă hepatică severă, alergie la
benzodiazepine, sarcină, alăptare, insuficienţă renală;
– nu se asociază cu băuturi alcoolice sau alte deprimante;
– conducători auto (diminuarea vigilenţei, somnolenţă)

Prezentare farmaceutică:
Tranxene capsule:
 5 mg
 10 mg

Medazepam

P.F.: Medazepam, Eurozepam, Ansilan, Rudotel, Rusedal

Farmacocinetică:
Are un timp de înjumătăţire scurt dar formează în
organism metaboliţi cu timp de înjumătăţire lung.
Acţiune terapeutică:
 tranchilizant – în stări de agitaţie, agresiune şi
anxietate, frică şi teamă;
 echilibrant neuro-vegetativ în reacţii fizice
declanşate de tensiuni psihice (tulburări psihosomatice şi
psihovegetative ca insomnie, cefalee, dureri stomacale, tulburări cardiace);
 acţiune sedativă centrală minimă. Efecte miorelaxante neînsemnate. Este util
pentru tratament ambulator, fiind caracterizat ca tranchilizant diurn
Indicaţii:
 sindroame psihice care implică tulburări neuro-vegetative primare de tip cardiac
(tahicardie, angoasa precordială), respirator (sindrom de hiperventilaţie, compresie toracică,
crize dispneiforme) sau digestiv (inapetenţă, senzaţie de nod în gât, spasme, colon iritabil);
 simptome psihotice din diferite boli: stări nevrotice anxioase cu iritabilitate,
nelinişte psihomotorie, agitaţie, tulburarea concentrării, stări de încordare psihică, senzaţie de
supraîncărcare, nesiguranţă, incapacitate, frică, teamă.
Mod de administrare:
10 mg de 2-3 ori pe zi
 Reacţii adverse:

În general toleranţă foarte bună

– somnolenţă, oboseală, cefalee, confuzie, distonie, ameţeli, tulburări de vedere,
scăderea libidoului;
– în cazuri excepţionale; reacţie de hipersensibilitate (înroşirea pielii, erupţii,
uscăciunea gurii, greaţă, diaree, scăderea tensiunii);
– reacţii paradoxale ocazional: agitaţie, agresiune;
– după 2 săptămâni de tratament se reduce treptat doza;
– la oprirea tratamentului după un timp îndelungat => sindrom de abstinenţă
(nelinişte, anxietate, insomnie)
Contraindicaţii:
 miastenia gravis, intoxicaţie acută cu alcool sau medicamente deprimante centrale,
dependenţă de alcool, droguri, hipersensibilitate la benzodiazepine;
 sarcină, alaptare;
 afecţiuni hepatice grave, deprimări respiratorii;
 nu se asociază cu alcool, deprimante centrale – somnifere, analgezice, anestezice,
antidepresive, cimetidina.
Prezentare farmaceutică:

Medazepam capsule 10 mg
Ansilan comprimate 10 mg
Rudotel comprimate 10 mg
Eurozepam capsule 10 mg

Bromazepam
P.F.: Bromazepam, Calmepam, Lexotanil

Farmacocinetica:
Bromazepam este absorbit complet din tractul
gastrointestinal, concentraţia plasmatică maximă este
atinsă între 1 şi 4 ore. Timpul de înjumătăţire variază între 17 şi 19 ore. Metabolizat în
metaboliţi activi care sunt eliminaţi sub formă de glucuronoconjugaţi.
Acţiune terapeutică:
Tranchilizant, sedativ, hipnotic, relaxant muscular, anticonvulsivant.
Indicaţii:
– anxietate, stare tensionată şi agitaţie, isterie, ipohondrie, fobie;
– controlul spasmului muscular;
– sindrom de abstinenţă la alcoolici;
– înaintea procedurilor chirurgicale minore;
– insomnie datorată anxietăţii;
– tulburări funcţionale ale aparatului cardio-vascular: pseudoangina pectorală,
anxietate precordială, tahicardia şi hipertensiunea datorată unui status emotiv;
– tulburări funcţionale ale aparatului respirator: dispnee şi hiperventilaţie
– tulburări funcţionale gastro-intestinale: dureri epigastrice, sindrom de colon
iritabil, colita ulcerativă;
– neurodermite şi eczeme pe fond psihic.
Mod de administrare:
1,5-3 mg de 3 ori pe zi, maxim 18 mg / zi
Reacţii adverse:
– ameţeală, sedare, instabilitate şi ataxie – pacienţii în vârstă sunt mai sensibili –
dozare jumătate din doza adultului;
– rar: dureri de cap, hipotensiune, tulburări gastro-intestinale, urticarie, modificări
de libido, retenţie urinară;
– izolat: discrazie sanguină şi icter;
– amnezie retrogradă;
– reacţii paradoxale: instabilitate, agresivitate, tulburări de comportament;
– dependenţă fizică şi psihică chiar şi la doze terapeutice, cu sindrom de abstinenţă
sau rebound la întreruperea tratamentului: insomnie, cefalee, anxietate severă, mialgii,
tensiune musculară.
Tratamentul trebuie întrerupt gradat.
Contraindicaţii:
– alergie, insuficienţă respiratorie, depresie respiratorie;
– boli renale, hepatopatii;
– sarcină şi alăptare
 – nu se va folosi singur pentru tratarea depresiei şi a anxietăţii asociate cu depresia
=> risc suicidar;
– nu se asociaza cu: neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, hipnotice,
analgezice, anestezice, alcool;
– afectează performanţele psihomotorii => atenţie la folosirea de către conducătorii
auto
Prezentare farmaceutică:

Bromazepam comprimate
 1,5 mg
 3 mg
Calmepam comprimate
 1,5 mg
 3 mg

Oxazepam

P.F.: Oxazepam, Serox, Praxiten

Farmacocinetica:
Efect rapid şi de scurtă durată; timpul de
înjumătăţire este scurt – în medie 7 ore. Calea metabolică
principală este glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt
inactivi. Procesul de epurare este nemodificat la bătrâni şi
la hepatici, care suportă bine medicamentul.
Acţiune terapeutică:
Metabolit al Diazepamului, cu acţiune
tranchilizantă, hipnotică, moderat miorelaxant şi
anticonvulsivant.

Indicaţii:
 Labilitate psihică, tensiune, nelinişte şi agitaţie moderată, la bolnavi cu fenomene
neurovegetative funcţionale, tulburări emoţionale din boli psihosomatice, sindroame
neurasteniforme, psihopaţi cu tulburări de comportament.
Proprietăţile sale hipnotice îl fac recomandabil în special în însomniile pe fond anxio-
nevrotic.
Se utilizează şi în sindrom de abstinenţă la alcoolici.
Este de elecţie la bătrâni şi hepatici (bine suportat).
Mod de administrare:
30 mg la 24 de ore – efect tranchilizant
10-20 mg seara – efect hipnotic
Reacţii adverse:
Oxazepamul este cel mai puţin toxic din seria benzodiazepinelor, reacţiile adverse
fiind foarte rare. Excepţional apar totuşi:
– ameţeală, cefalee, oboseală, hipertensiune;
– stări de agitaţie (la unii bolnavi psihici);
– tulburări neurologice, greaţă, edeme, erupţii cutanate, leucopenie, disfuncţii
hepatice, diminuarea libidoului, tulburări menstruale;
– tratamentul îndelungat poate crea dependenţă.
Contraindicaţii:
– alergii;
– sarcină;
– copii mai mici de 6 ani;
– stări comatoase, colaps, insuficienţă pulmonară, deprimare respiratorie, miastenie;
– afecţiuni hepatice, renale, discrazii sanguine;
– nu se asociază cu alcool sau alte psihotrope deprimante centrale;
– prudenţă la şoferi.
Prezentare farmaceutică:
Oxazepam comprimate 10 mg.

Lorazepam

P.F.: Lorans, Lorivan, Merlit

 Farmacocinetică:
Are proprietăţi asemănătoare oxazepamului. Este metabolizat în principal prin
glucuronoconjugare, rezultând metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire este scurt şi
nemodificat de vârstă.
Acţiune terapeutică:
Tranchilizant, caracteristică fiind potenţa mare.
Indicaţii:
Nevroze anxioase, stări reactive, tulburări psihice în boli somatice şi psihosomatice.

Mod de administrare:
1-3 mg pe zi, seara, înainte de culcare.
Reacţii adverse:
Hipersensibilizare la produs, greaţă, vomă, vertij.
Contraindicaţii:
– alergii;
– insuficienţă hepatică, renală;
– sarcină şi alăptare.
Prezentare farmaceutică:

Lorans capsule
 1 mg
 2,5 mg

Lorivan comprimate 1 mg
Merlit comprimate 2 mg.

Alprazolam

P.F.: Alprazolam, Helex, Xanax, Frontin, Alprox

Farmacocinetica:
După administrare orală nivelul maxim de
concentraţie plasmatică este atins la 1-2 ore de la
administrare. Timpul de înjumătăţire este de 12-15 ore.
Alprazolamul este în mare parte oxidat. Metaboliţii principali au timpul de înjumătăţire de
acelaşi ordin cu alprazolamul.
Acţiune terapeutică:
Anxiolitic, sedativ, antidepresiv, antipanică. Efectul anxiolitic este realizat prin legarea
de receptori benzodiazepinici, iar cel antidepresiv prin normalizarea activităţii beta-adreno-
receptorilor.

Indicaţii:
– stări anxioase (nevroza anxioasă) – simptomele care apar la aceşti pacienţi sunt:
anxietate, stări de tensiune, agitaţie, insomnie, iritabilitate, hiperactivitate vegetativă,
determinând o varietate de simptome de tip somatic;
– depresie anxioasă – la aceşti pacienţi apar simultan simptome de anxietate şi
depresie;
– depresie nevrotică sau reactivă – aceşti pacienţi prezintă în primul rând o stare
depresivă, lipsa totală de interes şi plăcere. Sunt prezente şi simptome de anxietate, agitaţie
psihomotorie şi insomnie. Alte caracteristici includ modificări ale apetitului, ale greutăţii
corporale, tulburări somatice, cognitive, scăderea energiei, sentimente de inutilitate, vinovăţie
sau idei de suicid;
– stări de anxietate, depresie anxioasă sau depresie asociată cu alte boli ca faza
cronică a sindromului de abstinenţă la alcool sau afecţiuni organice şi funcţionale, în special
anumite boli gastrointestinale, cardiovasculare sau dermatologice;
– stări de panică. Xanax este indicat în tratamentul stărilor de panică care evoluează
cu sau fără fobie. Este de asemenea indicat în blocarea sau atenuarea atacurilor de panică şi a
fobiei la pacienţii care au agorafobie cu atacuri de panică.
Mod de administrare:
Doza optimă de alprazolam trebuie individualizată în funcţie de severitatea simptomelor şi

de răspunsul fiecărui pacient. La pacienţii care necesită doze mai mari, acestea trebuie

crescute cu atenţie pentru a evita reacţiile adverse. Când sunt necesare doze mai mari,

trebuie crescută mai întâi doza din cursul serii. În general, pacienţii care nu au primit

anterior medicaţie psihotropă, vor necesita doze mai mici. Este recomandată folosirea
 celor mai mici doze la bătrâni sau pacienţi debilitaţi, pentru a exclude posibilitatea

dezvoltării suprasedării sau ataxiei.

Alprazolam Doza la început Doza uzuală

tablete

Anxietate 0,25-0,5 mg 0,5-4 mg / zi, doze fracţionate

x3/zi

Depresie 0,5 mg x3/zi 1,5-4,5 mg/zi, doze fracţionate

Bolnavi în vârstă 0,25 mg x2-3/zi 0,5-0,75mg/zi, doze fracţionate

sau cu boli

debilitante

Afecţiuni legate de 0,5-1 mg seara, Doza trebuie ajustată în funcţie

stări de panică înainte de de răspunsul pacientului

culcare

sau

0,5 mg x3/zi

Întreruperea tratamentului: doza trebuie redusă în mod gradat. Se recomandă ca doza să

nu fie scăzută cu mai mult de 0,5 mg la fiecare 3 zile.

Reacţii adverse:

– efectele adverse, dacă apar, sunt observate în general la începutul tratamentului şi

dispar apoi sau la reducerea dozelor. Cel mai frecvent: somnambulie şi ameţeală. Mai puţin
frecvente: tulburări de vedere, cefalee, depresie, insomnie, tremor, modificări de greutate,
tulburări de memorie, tulburări de coordonare, diferite simptome gastro-intestinale şi
manifestări vegetative;
 – alte reacţii comune benzodiazepinelor: oboseală, slăbiciune musculară, modificări
de libido, neregularităţi ale ciclului menstrual, incontinenta, retenţie de urină, afectarea
funcţiei hepatice;
– comportamentul paradoxal: iritabilitate, agresivitate, furie, agitaţie, ostilitate;
– dependenţă psihică şi fizică;
– sindrom de abstinenţă după scăderea rapidă sau întreruperea bruscă a
tratamentului: de la euforie uşoară, insomnie, la crampe musculare, abdominale, vărsături,
transpiraţie, tremor, convulsii. Simptomele pot apărea şi la întreruperea bruscă a dozelor
terapeutice.
Contraindicaţii:

– hipersensibilitate la benzodiazepine;
– glaucom cu unghi închis;
– miastenia gravis;
– depresie bipolară, depresie cu manifestări psihotice, forme severe de depresie,
depresie cu ideaţie suicidală;
– la persoanele ce pot face uşor dependenţă: alcoolici, dependenţi de droguri;
– copii mai mici de 18 ani;
– sarcina şi alăptarea – ca şi alte benzodiazepine, alprazolamul determină risc
crescut de anomalii congenitale;
– nu se asociază cu alte deprimante SNC, antihistaminice, anticonvulsivante, alcool;
– conducătorii auto sau alte profesii ce necesită coordonare psihomotorie crescută.

Prezentare farmaceutică:

Alprazolam comprimate:

 0,25 mg
 0,5 mg
 1 mg
Xanax comprimate:

 0,25 mg
 0,5 mg
  1 mg
Helex comprimate.

 0,25 mg
 0,5 mg
 1 mg

Tofisopam

P.F.: Grandaxin

Acţiune terapeutică:

Tofisopamul este un derivat de benzodiazepina care

diferă de grupul benzodiazepinelor din punct de
vedere al structurii chimice şi al proprietăţilor
farmacologice.

Agent anxiolitic eficace, care nu posedă efectul

sedativ al benzodiazepinelor.

Absenţa acţiunii musculo-relaxante – utilizare la pacienţii cu afecţiuni neuromusculare.

Nu potenţează efectul alcoolului în doze terapeutice.

Nu prezintă efect cardiodepresiv.

Nu s-a înregistrat dependenţă nici măcar în terapia de lungă durată. Datorită proprietăţilor
non-sedative, tofisopamul este un ideal agent anxiolitic de zi.

Indicaţii:

– psihiatrie – tulburări vegetative, anxietate lipsită de motivaţie, oboseală, apatie,

nevroză, depresie reactivă, neurastenie sexuală;
– medicină internă – ameliorarea simptomelor nevrotice secundare care însoţesc boli
primare de diverse etiologii (angină pectorală, pseudoangina);
– ginecologie – pentru ameliorarea simptomelor produse de tulburările de
climacteriu, în asociere cu agenţi hormonali sau în administrare unică;
 – în cadrul simptomului de abstinenţă la alcoolici pentru a reduce simptomele
vegetative şi agitaţia din stadiile de predelir şi delir;
– neurologie – pentru tratamentul nevrozelor secundare ale pacienţilor cu miastenia
gravis, miopatii, neuropatii, atrofie musculară, unde folosirea anxioliticelor musculo-relaxante
este contraindicată.
Mod de administrare:

Adulţi 1-2 tablete de 1-3 ori pe zi

Reacţii adverse:

– greţuri, dureri epigastrice;

– prurit, erupţii cutanate;
– agitaţie extremă, hiperactivitate, agresivitate. Aceste simptome dispar de obicei cu
reducerea dozelor. Tulburările de somn pot fi evitate prin administrarea ultimei doze mai
devreme, înainte de ora 17.
Contraindicaţii:

– psihopatii agresive;
– hipersensibilitate la ingredienţi;
– sarcină şi alăptare;
– nu se asociază cu alte anxiolitice;
– deşi tofisopam nu provoacă somnolenţă sau depresie şi nu afectează atenţia, totuşi
dozele mari pot provoca agitaţie şi agresivitate – aşadar prudenţă la conducătorii auto.
Prezentare farmaceutică:

Grandaxin tablete 50 mg
 TOLERANŢA ŞI DEPENDENŢA LA BENZODIAZEPINE

Mecanisme generale
Toleranţa
– Constă într-o sensibilitate redusă sau absenţa la unele acţiuni ale unui medicament
Tipuri de toleranţă:
– înnăscută (congenitală)
– dobandită
Toleranţa înnăscută poate fi:
– de specie
– de grup
Toleranţa dobandită poate fi:
– acută (tahifilaxie)
– cronică (obişnuintă)
Toleranţa acută
– diminuarea progresivă a intensităţii efectului, prin administrări repetate, la
intervale scurte de timp
– se instalează repede
– poate fi completă (până la dispariţia efectului)
– este reversibilă
– este de scurtă durată după începerea tratamentului
– mecanismul:
 epuizarea (saturarea) unor receptori sau factori intermediari în
mecanismul de acţiune;
 desensibilizarea (down regulation).
Toleranţa cronică = obişnuită
Constă în:
– diminuarea treptată a unor efecte ale medicamentului, în urma administrării
repetate;
– obţinerea aceluiaşi efect cu doze mărite.
Caracteristicile toleranţei cronice:
– se instalează lent şi niciodată nu este completă;
– este un fenomen reversibil;
 – durata după întreruperea tratamentului este variabilă;
– se instalează cu intensităţi diferite pentru diferitele efecte ale unui medicament.
Din punct de vedere terapeutic consecinţa obişnuinţei este reprezentată de necesitatea
măririi dozei pentru a obţine acelaşi efect.
Mecanisme de instalare a obişnuinţei:
 mecanism farmacocinetic:
– diminuarea absorbţiei;
– creşterea vitezei de metabolizare, prin instalarea inducţiei enzimatice
– creşterea eliminării.
 mecanism farmacodinamic:
– desensibilizarea celulelor sau receptorilor (down regulation) manifestată
prin „internalizarea” receptorilor în membrană.
Farmacodependenţa
Definiţia OMS:
Farmacodependenţa este o stare psihică şi/sau caracterizată prin modificări de
comportament şi alte reacţii, incluzând nevoia de a lua substanţa continuu sau periodic pentru
a resimţi efecte psihice sau a evita suferinţele privaţiunii.
Factori ce condiţionează instalarea farmacodependenţei:
– particularităţi şi antecedente individuale;
– mediul socio-cultural;
– substanţa incriminată (profil farmacodinamic, farmacocinetic şi
farmacotoxicologic);
– cantităţi consumate şi frecvenţa consumului;
– căile de administrare.
Tipurile de farmacodependenţă:
– farmacodependenţă psihică;
– farmacodependenţă fizică.

Farmacodependenţa psihică:
Este o stare ce constă în modificări de comportament şi o stare mentală particulară, cu
necesitate psihică imperioasă de administrare continuuă sau periodică a substanţei, procurată
prin orice mijloc, pentru a obţine o senzaţie de bine (euforie) sau pentru a înlătura disconfortul
psihic, în pofida faptului că indivizii respectivi ştiu că le dăunează sănătăţii, situaţiei familiale
şi sociale, şi se expun la riscuri pentru procurare.
Farmacodependenţă fizică:
Este o stare patologică, cauzată de administrarea repetată a unei substanţe, stare ce se
evidenţiază numai la întreruperea administrării sau la reducerea importanţa a dozelor.
Evidenţierea se face prin apariţia sindromului de abstinenţa manifestată prin simptome
caracteristice psihice, vegetative şi somatice, opuse acţiunilor farmacodinamice ale substanţei.
Farmacodependenţă fizică reclamă necesitatea continuării administrării substanţei, pentru a
evita tulburările şi simptomele neplăcute şi uneori grave ale sindromului de abstinenţă.

Toleranţa la benzodiazepine

Toleranţa la benzodiazepine rămâne încă un subiect de dispută. Toleranţa se dezvoltă

totuşi în cazul administrării îndelungate de doze mari şi interesează în primul rând efectul
anticonvulsivant, ceva mai târziu pe cel hipnotic-sedativ, în cele din urmă efectul antianxios.
Când o benzodiazepină este luată pe o perioadă de câteva săptămâni, toleranţa este
redusă şi nu există nici o dificultate în ceea ce priveşte oprirea medicaţiei când împrejurările
nu mai justifică utilizarea lor.
După câteva luni, procentul pacienţilor ce dezvoltă toleranţa creşte şi reducerea
dozelor sau suprimarea medicaţiei produce simptome de abstinenţă.
Poate fi dificil de a face deosebirea între sindromul de abstinenţă şi reapariţia
simptomelor anxietăţii care au determinat prescrierea benzodiazepinelor de la început.
Unii pacienţi îşi pot mări doza de-a lungul timpului pentru ca toleranţa se instalează
cu siguranţa în cazul efectelor sedative. Mulţi pacienţi şi medicii lor susţin ca efectele
antianxioase se manifestă o perioadă îndelungată după instalarea toleranţei la efectele
sedative.
Mai mult, aceşti pacienţi continuuă să ia medicamentele ani de zile fără să-şi mărească
doza.
Pe de alta parte, sunt pacienţi care, fie nu scad doza atunci când stresul dispare, fie
cresc progresiv doza fără un motiv aparent.
Asociaţia Psihiatrilor Americani a studiat problema şi a publicat ghiduri de utilizare
corectă a benzodiazepinelor. Folosirea intermitentă la apariţia simptomelor impiedică apariţia
toleraţei şi este de aceea preferabilă consumului zilnic.
 Pacienţii care au în antecedente abuzuri de alcool sau droguri sunt tentaţi sa folosească
benzodiazepinele incorect şi abuzul de benzodiazepine urmează modelul celorlalte.
Consumul nesupravegheat poate duce la administrarea unor cantităţi uriaşe şi la
apariţia toleranţei pentru efectele sedative. S-au raportat cazuri de pacienţi care consumă peste
100 mg/zi Diazepam, fără a părea a fi sedaţi.
Gradul de dezvoltare a toleranţei la efectele anxiolitice rămâne un subiect
controversat.

Dependenţa la benzodiazepine

Întrebuinţarea abuzivă a benzodiazepinelor se face în scopul realizării stării

eufomanice, a stării de beţie benzodiazepinică prin consumul abuziv al substanţei care
depăşeşte obişnuit 20-50 ori doza terapeutică. Treptat se va dezvolta toleranţa în organismul
narcomanului. Ceea ce se constată, în sindromul de dependenţă, este creşterea tendinţei
patologice la narcotizare, care atestă nevoia de euforizare, dar şi creşterea toleranţei faţă de
substanţa ingerată.
La narcomani care iau anxioliticul atât seara, cât şi ziua, treptat scade toleranţa faţă de
substanţă, se epuizează capacităţile de apărare ale organismului faţă de dozele toxice şi atunci
apare greaţa, voma, senzaţiile de vertij.
Pe măsura ce reactivitatea scade, se constată şi o modificare calitativă a reactivităţii
psihice, în sensul că toxicomanul devine irascibil, iritabil, apare fenomenul de oboseală
musculară, tulburări motorii şi de memorie.
Dependenţa fizică apare la doze şi intervale de timp diferite, în funcţie de
medicamentul de care se abuzează, în raport cu doza terapeutică.
Astfel, la ingestia de Librium în doza de 300-600 mg (doza terapeutică 5-25 mg),
dependenţa survine în decurs de 60-180 de zile, Valium în doza de 80-120 mg (doza
terapeutică 2-10 mg), în decurs de 42 de zile.
Dependenţa fizică apare, s-ar părea, cel mai rapid, la întrebuinţarea abuzivă de Valium
(Diazepam).
Pe măsură ce se agravează dependenţa, reactivitatea neuropsihică a toxicomanului se
exprimă prin lentoarea mişcării globilor oculari. Apare în locul hipotoniei iniţiale, hipertonie,
instabilitate, disforie, agresivitate, se adâncesc nu numai tulburările memoriei de fixare, dar
apar şi tulburări ale memoriei de evocare.
 În stadiile mai avansate ale dependenţei benzodiazepinice, se accentuează caracterul
compulsiv al căutării şi obţinerii substanţei toxicomanagene, apar stări de agitaţie
psihomotorie, midriază, tremor fin, stare tensională ale diferitelor sisteme şi aparate.

CONCLUZII

1. Benzodiazepinele sunt astăzi printre cele mai utilizate medicamente. Consumul

uriaş se explică în primul rând prin stresul care caracterizează viaţa contemporană, care
depăşeşte cu mult limitele anxietăţii fiziologice. Putem afirma că trăim într-o „epocă a
anxietăţii”.
2. Aceste substanţe au o largă utilizare terapeutică, fiind folosite în diferite afecţiuni
neuropsihice însoţite de anxietate. Sunt de elecţie în tulburarea anxioasă generalizată, în
reacţii acute la stres, tulburarea de stres posttraumatic, tulburări de adaptare.
Mai puţin folosite în atacul de panică, fobii, tulburările obsesiv-compulsive. De
asemenea pot fi eficace în tratamentul insomniei, pavor nocturn, afecţiuni medicale cu o
componentă psihosomatică sau vegetativă: boală ulceroasă, colopatii, astm bronşic, sindrom
premenstrual.
Sunt indicate în pregătirea preanestezică şi postoperatorie, delirium tremens, stări
convulsivante.
3. Toleranţa şi dependenţa la benzodiazepine constituie motive intemeiate pentru
limitarea utilizării acestor substanţe prin eliberarea lor pe baza prescripţiei medicale.
Cinetica benzodiazepinelor are o importanţă majoră în apariţia toleranţei şi
dependenţei.
Astfel, viteza absorbţiei are importanţă prin faptul că o absorbţie rapidă duce la un
efect rapid.
Astfel, Diazepamul, Medazapamul, Triazolamul, Alprazolamul, se absorb în timp
scurt, realizând concentraţii plasmatice maxime la 1-2 ore, cu efect rapid. Aceste
benzodiazepine cu efect rapid sunt folosite pentru realizarea „beţiei benzodiazepinice”, fiind
 folosite adesea cu alcoolul, pentru a obţine starea de “high”. Toxicomanii benzodiazepinici
realizează episodic starea de beţie, fenomen care atestă deja dependenţa psihică.
Timpul de înjumătăţire este deosebit de important. Benzodiazepinele cu timp de
înjumătăţire lung ca Medazepamul, Clordiazepoxid, Diazepamul, produc cumularea în
organism şi aceasta poate duce la creşterea dozei şi toleranţei faţă de anxiolitic.
Astfel, toleranţa poate duce la o depăşire a dozelor terapeutice de 20-50 de ori.
Dependenţa fizică se evidenţiază la oprirea bruscă a tratamentului, cu apariţia
sindromului de abstinenţă. Sindromul de abstinenţă apare mai repede la benzodiazepinele cu
durata scurtă de acţiune: Triazolam, Midazolam, Flurazepam, Oxazepam. Se manifestă prin
insomnie, agitaţie, vărsături, depresie.
4. În baza celor expuse privind dependenţa, toleranţa, sevrajul determinate de
folosirea cronică şi abuzivă a benzodiazepinelor, se impun măsuri stricte pentru limitarea
consumului.
5. Refugiul în dependenţa toxicomanică, indiferent de motivaţiile subiective şi de
tipul de personalitate, realizează un cerc vicios, cu caracter critic, în cursul căruia are loc
degradarea personalităţii, ceea ce duce la perturbarea relaţiilor familiale, profesionale şi
sociale.

BIBLIOGRAFIE

1. V. Chiriţă: "Psihofarmacologie - ghid terapeutic"- Edit. Fundaţiei Andrei Şaguna, Constanţa,

1996.
2. Cristea Aurelia Nicoleta – „Farmacologie generală”, Editura Didactică şi Pedagogică
Bucureşti, 1998, pp. 258-263

3. Lango P.– “Benzodiazepins Side Effects”, American Family Physician, April 1, 2000

4. Proca Maria, Butnaru Elena – „Toxicologie”, vol. 1, Editura Timpul, Iaşi, 2000, pp. 163-
166

5. Şelaru M. – „Drogurile”, Editura Semne, 1998, pp. 451-471

6. http://www.scribd.com/doc/31570779/4/EFECTELE-BENZODIAZEPINELOR

7. http://www.scribd.com/doc/49632049/19/Benzodiazepine-Derivatives