2.

Celulas de Gaucher: son las celulas efectadas por la ausencia de la cantidad suficiente de la enzima
beta-glucocerebrosidasa, lo que causa que la célula sufra acumulación progresiva de moléculas
grasas hasta niveles tóxicos.

Si el paciente no puede sintetizar suficiente glucosilceramida hidrolasa (beta-glucosidasa), la

glucosilceramida es embebida por las células del sistema retículo endotelial (bazo, hígado, y
médula ósea) y almacenado en los lisosomas como estructuras microtubulares completamente
distintas. Como estos túbulos interfieren con la destrucción celular programada, confieren a la
célula un relativo grado de inmortalidad con lo que el bazo y el hígado aumentan de tamaño y los
elementos normales de la médula ósea son sustituidos por las inmortales y características células
de Gaucher (tabla 1).

3. El diagnóstico se realiza a través de exámenes clínicos, ensayos enzimáticos (que miden la

actividad de la enzima), biopsias, pruebas genéticas y análisis moleculares de células o tejidos. En
algunas formas del trastorno, un análisis de orina puede identificar la presencia de material
almacenado. Algunas pruebas también pueden determinar si una persona porta el gen defectuoso
que puede transmitirse a ella o a sus hijos. Este proceso se conoce como genotipado.

La biopsia para la enfermedad de almacenamiento de lípidos consiste en extraer una pequeña

muestra del hígado u otro tejido y estudiarlo con un microscopio. En este procedimiento, el médico
administrará un anestésico local y luego extraerá un trozo de tejido quirúrgico o mediante biopsia
con aguja (se extrae un trozo pequeño de tejido insertando una aguja delgada y hueca a través de
la piel). La última biopsia generalmente se realiza en un centro de pruebas para pacientes
ambulatorios.

Las pruebas genéticas pueden ayudar a las personas que tienen antecedentes familiares de
enfermedad de almacenamiento de lípidos a determinar si portan un gen mutado que causa el
trastorno. Otras pruebas genéticas pueden determinar si un feto tiene el trastorno o es portador
del gen defectuoso. Las pruebas prenatales generalmente se realizan mediante muestras de
vellosidades coriónicas, en las que se extrae una muestra muy pequeña de placenta y se prueba
durante el embarazo temprano. La muestra, que contiene el mismo ADN que el feto, se extrae
mediante un catéter o una aguja fina insertada a través del cuello uterino o mediante una aguja
fina insertada a través del abdomen. Los resultados generalmente están disponibles dentro de 2
semanas.
4. Para las personas con enfermedad de Gaucher tipo 1 y la mayoría de tipo 3, el tratamiento de
reemplazo de enzimas administrado por vía intravenosa cada dos semanas puede disminuir
drásticamente el tamaño del hígado y del bazo, reducir las anomalías esqueléticas y revertir otras
manifestaciones. El éxito del trasplante de médula ósea cura las manifestaciones no neurológicas
de la enfermedad. Sin embargo, este procedimiento conlleva un riesgo significativo y rara vez se
realiza en personas con enfermedades de Gaucher. La cirugía para extirpar la totalidad o parte del
bazo puede ser requerida en raras ocasiones (si la persona está anémica o cuando el órgano
agrandado afecta la comodidad de la persona). La transfusión de sangre puede beneficiar a
algunos individuos anémicos. Otros pueden requerir una cirugía de reemplazo de articulaciones
para mejorar la movilidad y la calidad de vida. Actualmente no existe un tratamiento efectivo para
el daño cerebral que puede ocurrir en la enfermedad de Gaucher de los tipos 2 y 3.

TRATAMIENTOS

3. Opciones terapéuticas

3.1. Terapia de reemplazo de enzimas (ERT)

La terapia de reemplazo enzimático dirigida a macrófagos (ERT) tiene

durante mucho tiempo ha sido el estándar de atención. No es una cura para GD, es decir:

no repara el defecto genético subyacente, pero puede revertir

y prevenir numerosas manifestaciones de GD tipo 1 [12-14].

El objetivo de ERT es proporcionar suficiente cantidad de enzima

para permitir el procesamiento del material acumulado para los pacientes

incluyendo niños con GD que manifiestan signos y síntomas

[10]. ERT está bien establecido como efectivo en la reducción

síntomas hematológicos, viscerales y óseos. Tratamiento temprano

puede prevenir el desarrollo de una patología irreversible. Tratamiento

también mejora el crecimiento y reduce el impacto de la enfermedad en

desarrollo físico y psicológico Sin embargo, viene

con una carga terapéutica debido a la necesidad de una vida de por vida regular

Terapia intravenosa y alto costo [11].

Para establecer la gravedad de la enfermedad y adaptar el

dosis de ERT inicial y de mantenimiento, una clasificación en

Los pacientes de bajo riesgo tipo 1 GD han sido sugeridos por un panel de

expertos [15].

La respuesta a ERT fue documentada por

registro colaborativo del grupo Gaucher (ICGG) con disminución

volúmenes de hígado y bazo y aumento en los niveles de hemoglobina

y plaquetas dentro de los 6 meses de tratamiento [5,16]. Sin embargo,

GD I afectación más allá del monocito / macrófago

sistema puede ser la base de las necesidades de tratamiento no satisfechas con respecto a

manifestaciones esqueléticas, pulmonares e inmunes [17]. Igualmente,

las manifestaciones del SNC de tipo II y III GD no

responden bien a ERT debido a la incapacidad de la enzima exógena

para cruzar el BBB [18].

La dosis estándar es de 60 unidades / kg cada dos semanas y puede

ser individualizado de acuerdo a la respuesta y los requisitos.

Se pueden necesitar dosis más altas en la etapa inicial de tipo GD

III y dosis más bajas se pueden administrar como una dosis de mantenimiento en

GD tipo I [19].

La ERT incluye imiglucerasa (Cerezyme), velaglucerasa alfa

(VPRIV) y taliglucerasa alfa (Elelyso). Históricamente, la mayoría

los pacientes recibieron la enzima recombinante imiglucerasa [20].

Todos son preparados enzimáticos GC recombinantes basados en

secuencia del gen humano, pero difieren en el tipo de célula implicada en

su producción: la imiglucerasa se genera en chino

Células de ovario de hámster, velaglucerasa alfa se genera a partir de

se genera una línea celular similar a fibroblastos humanos y taliglucerasa alfa

de una línea celular de zanahoria. Cada formulación se modifica para

exponer los residuos de alfa-manosilo (carbohidrato) para

captación mejorada por el macrófago:

3.1.1. Imiglucerasa y velaglucerasa alfa

Imiglucerasa y velaglucerasa alfa se producen en diferentes

sistema de células de mamífero y requieren producción de glicosilación

modificaciones para exponer residuos terminales de alfa-manosa,

que son necesarios para la absorción mediada por el receptor de manosa por

macrófagos objetivo: tales modificaciones se suman a la producción

costos [21]. Los efectos secundarios son pocos, incluida la prurito, que puede ser

controlado por antihistamínicos. La formación de anticuerpos ha sido

282 R.M. Shawky, S.M. Elsayed

reportado en imiglucerasa más que velaglucerasa (10-15% versus

1%) pero en la mayoría de los casos el paciente está asintomático [22].

3.1.2. Taliglucerasa (Elelyso)

Es una enzima expresada en células vegetales que usa cultivos celulares de raíz de zanahoria

usando tecnología de ADN recombinante. Está aprobado por

FDA el 1 de mayo de 2012 para ERT en adultos con síntomas

GD. No requiere procesamiento adicional para

modificaciones glucosídicas posteriores a la producción [21]. Es un lugar seguro y

tratamiento inicial eficaz en adultos y pacientes pediátricos con

GD sintomático, así como para aquellos previamente tratados con

Imiglucerasa. Se puede usar también para el tratamiento de enfermedades hematológicas

manifestaciones de GD tipo III [23]. Se administra en una

dosis de 30 unidades / kg o 60 unidades / kg en tipo I GD. Eso

reduce los volúmenes de bazo e hígado en un 29-40% y mejora

conteo de plaquetas y niveles de hemoglobina. También es efectivo en

manteniendo los volúmenes de bazo e hígado, recuentos de plaquetas, hemoglobina

niveles, así como los niveles de biomarcadores durante una evaluación de 6-9 meses

período en tipo I GD cambiado de imiglucerasa [21,23].

Los efectos secundarios más comunes informados fueron transitorios y

reacciones a la infusión incluidas, reacciones alérgicas y anafilaxia.

Las reacciones a la infusión ocurren dentro de las 24 h de la infusión en el 44-46% de

casos tratados [24]. Estos incluyen dolor de cabeza, dolor en el pecho o malestar,

debilidad, fatiga, enrojecimiento de la piel, aumento de la presión arterial,

dolor de espalda, dolor en las articulaciones y enrojecimiento. Reacciones alérgicas

incluye angioedema, sibilancias e hipotensión. Anafilaxia

se ha observado en algunos pacientes durante la infusión. En 10% de

casos de infección del tracto urinario, síntomas comunes como clod,

artralgia, dolor de cabeza también se observaron. Reacción de hipersensibilidad

ocurrió e incluyó hinchazón debajo de la piel, enrojecimiento,

enrojecimiento, erupción cutánea, náuseas, vómitos y opresión en el pecho [23,24].

3.1.3. Alglucerasa (Ceredasa)

Este es un GC orientado a macrófagos derivados de placenta presentado por primera vez

en 1991. Conduce a la reducción de la hepatoesplenomegalia,

mejora del hiperesplenismo, disminución de biomarcadores y

mejora del dolor óseo, y

mejora del dolor óseo, tiene un perfil de seguridad confiable.

La dosis original utilizada fue de 60 unidades / kg de peso corporal

(BW) cada dos semanas (el régimen de altas dosis), que todavía está

el más utilizado en ensayos clínicos y en consecuencia

altamente promovido por los fabricantes. [25-28]

3.2. Terapia oral de reducción de sustrato (SRT)

El objetivo de SRT es minimizar la acumulación de material sobrante

(glucosilceramida) dentro de las células mediante la inhibición de la apropiada

enzima sintética (glucosilceramida sintasa). Esto conducirá a

disminución de la producción de lípidos peligrosos y la capacidad del

enzima residual para establecer un nuevo estado estable [29] y por lo tanto

(Miglustat) fue aprobado para tratar el tipo I leve a moderado

GD. Aunque puede cruzar la barrera hematoencefálica, demostró

ser no efectivo en formas neuropáticas de GD tipo III [30].

Los efectos secundarios informados incluyeron diarrea significativa, peso

pérdida, temblores y parestesia [31]. Estos efectos secundarios fueron

superado por un medicamento aprobado recientemente por la FDA, Eliglustat, una novela

agente con un mejor perfil de seguridad y una mayor eficacia. No es asi

inhibir las enzimas intestinales y por lo tanto no causa diarrea [32].

Además, tiene menos efectos secundarios neurológicos porque es inmediatamente

transportado fuera del CNS por un transportador multidrogas

[33]. Esto también sugiere que eliglustat tendría poco

utilidad para tratar formas neuronopáticas de GD [32,34].

Una reducción estadísticamente significativa en los volúmenes del bazo y el hígado

así como un aumento significativo en los niveles de hemoglobina y

los recuentos de plaquetas se documentaron después de 9 meses de tratamiento

con Eliglustat. Además, ningún paciente suspendió el tratamiento

debido a los efectos secundarios en el informe de fase publicado recientemente

tres ensayos clínicos [35].

La elección de la terapia entre diferentes medicamentos de ERT o

La SRT debe depender de muchos factores, incluidos los síntomas,

la edad del paciente y su necesidad, preferencia y disponibilidad de cada tipo

de terapia. Actualmente, Eliglustat está aprobado para pacientes mayores

más de 18 años, mientras que ERT se puede administrar a ambos niños y

adultos [36].

3.3. Terapia de acompañante farmacológica (PCT)

La terapia de acompañante farmacológica (PCT) es competitiva

inhibidores reversibles del sitio activo que se unen selectivamente y se estabilizan

la enzima GC mutada mal plegada, por lo tanto, evitar endoplásmico

retículo (ER), degradación asociada en el proteosoma,

restablecer la actividad enzimática y eliminar el sustrato almacenado [37]. Eso

también facilita el tráfico de la enzima a los lisosomas,

y tienen el potencial de atenuar la proteína desplegada

respuesta y prevenir el estrés ER que puede conducir a la apoptosis

y respuesta inflamatoria [38]. Este enfoque es especialmente

aplicable en GD porque solo un aumento modesto en el residual

GC debería ser suficiente para mejorar el fenotipo.

Otra ventaja es que PCT puede cruzar el BBB y puede

estar disponible oralmente La combinación de ERT y PCT debería

mejorar el efecto de ERT, ya que PCT ayuda en el tráfico

del GC mutante endógeno del ER a los lisosomas

donde pueden tener alguna actividad residual. PCT también puede

estabilizar la enzima recombinante y aumentar su vida media

en la circulación [39]. El hecho de que las PC son menos caras,

puede administrarse oralmente y generalmente cruza el BBB, se abre

la posibilidad de tratar pacientes con GD tipo II y tipo III

con una participación neurológica que no responde a

ERT.

3.3.1. Isofagamina (IFG)

El chaperón farmacológico iminosugar isofagamina (IFG),

han demostrado estas propiedades en fibroblastos cultivados in vivo.

Este iminosugar puede unir, estabilizar y promover lisosomal

tráfico y aumentar la actividad de la forma mutante N370S de

la enzima GC en fibroblastos cultivados in vivo, así como en ratones

para mutaciones de GCase: V394L, D409H o D409V [37,40]. IFG

también puede aumentar la actividad lisosómica de la forma mutante L444p

de la enzima GC en células y tejidos. IFG también tiene un amplio tejido

distribución, incluido el acceso al SNC y múltiples tejidos

por lo tanto, merecen una opción terapéutica para pacientes con enfermedades neuropáticas

y GD no neuropático [41].

3.3.2. Ambroxol

Ambroxol, un agente mucolítico, también es un fármaco potencial

Chaperona de GBA [42]. Tiene una ventaja de su larga historia

uso en humanos y su muy bajo nivel de toxicidad.

3.3.3. L-idonojirimicina Bicíclica

El derivado de L-idonojirimicina bicíclico ha sido sugerido como

opción terapéutica potencial que actúa como PCT para pacientes con

mutaciones homocigotas L444P [43].

El tratamiento de la enfermedad de Gaucher 283

Se ha reducido la actividad de la enzima glucocerebrosidasa

asociado con la disfunción mitocondrial. Suplementación

Coenzima Q10 (CoQ), junto con PCT, han resultado en

restaurar el plegamiento y el tráfico de enzimas en fibroblastos. También

función mitocondrial mejorada y la fisiopatología asociada

alteraciones [44]

3.4. Trasplante de médula ósea (BM)

Para GD y otros trastornos lisosomales, BM donante de tipo salvaje

el trasplante se ha utilizado porque los monocitos de la

la sangre periférica puede migrar a través de la BBB y convertirse

Células microgliales del SNC que podrían afectar la corrección cruzada metabólica.

BM o trasplante de células madre no ha sido efectivo

para la enfermedad del SNC debido a la falta de enzima secretable

[45]. Las células madre pluripotentes inducidas son una alternativa atractiva

para generar células progenitoras hematológicas o neuronales

células progenitoras para terapia génica celular directa y / o potenciada

[46].

3.5. Manejo y cuidado de los síntomas

Esto incluye varias terapias de reducción del dolor, transfusiones de sangre,

cirugía ortopédica para huesos y articulaciones y rara vez

esplenectomía. No debemos olvidar el seguimiento de rutina para todos

pacientes tratados, niños y pacientes adultos no tratados con

parámetros inestables; y evaluaciones anuales para adultos con

enfermedad estable [47].

3.5.1. Esplenectomía parcial o total

Trombocitopenia persistente en pacientes con GD tratados con ERT

durante más de 4 años se relaciona con esplenomegalia refractaria. Por lo tanto,

la trombocitopenia potencialmente mortal puede ser una de las pocas circunstancias

donde la esplenectomía todavía puede estar justificada en GD [48].

3.5.2. Transfusión de productos sanguíneos

Transfusión de productos sanguíneos para la anemia severa y el sangrado.

Los problemas de anemia y coagulación que no responden a ERT deberían

investigaciones rápidas para un proceso de enfermedad intercurrente.

La evaluación por un hematólogo se recomienda antes de cualquier

procedimientos quirúrgicos o dentales importantes o partos [49].

3.5.3. Bisfosfonato: puede ser efectivo y seguro

El uso de bifosfonatos puede ser un medio eficaz y seguro

para aumentar la densidad ósea y prevenir complicaciones [50]. Apoyo

el manejo de dolores óseos o crisis óseas es frecuente

requerido, y la cirugía ortopédica puede ser necesaria en casos de

fracturas patológicas u osteonecrosis [51].

3.6. Cuidado psicológico

Atención psicológica para reducir el impacto mental y emocional de

enfermedad en pacientes y sus familias.

3.7. Asesoramiento genético profesional

Asesoramiento genético profesional para ayudar a los padres a prevenir el nacimiento

de otros niños afectados explicando que la enfermedad es una

enfermedad autosómica recesiva con riesgo de recurrencia del 25% y

75% de posibilidades de tener hijos normales en cada embarazo.

El diagnóstico prenatal por ensayo enzimático o estudios moleculares son

ambos disponibles.

3.8. Terapia de genes

Ensayos limitados en modelos de ratones con GD mostraron una evidencia de

la posibilidad de desarrollar un acondicionamiento seguro y eficiente

protocolos para enfermedades que requieren solo un bajo nivel de

o células corregidas genéticamente para un efecto terapéutico permanente y beneficioso

Salir. Aunque se ha producido alguna enzima

por células transducidas, la producción de enzimas no parece

ser sostenido y por lo tanto no resulta en una cura permanente.

Se prevé que las células transducidas no tendrían una proliferación

ventaja sobre las células no corregidas. Además, es

poco probable que una corrección cruzada metabólica significativa

ocurrir ya que solo pequeñas cantidades de enzima son secretadas en el

circulación [52].

En conclusión, varias opciones para el tratamiento de GD son

actualmente disponible, cuya elección dependerá de muchos

factores que incluyen la edad del paciente, la disponibilidad del medicamento, el costo y

efectos secundarios. Las terapias futuras también se ofrecerán en las cercanías

futuro con la eficiencia potencial en el cruce de la BBB y por lo tanto

más efectivo en la forma neuropática.