Metabolismo Fosfocalcico. Realizado por: Luis Alberto Isea M.

Introducción

El calcio, fosforo y magnesio son elementos iónicos que guardan una estrecha relación entre si desde el inicio de la
evolución, siendo componentes importantes del medio externo donde se empezaron a desarrollar los organismos
unicelulares, los cuales se adaptaron a la presencia de los mismos, regulando las concentraciones de sus medio extra e
intracelular a dichos iones y otorgándoles funciones básicas para la homeostasis. Analizaremos brevemente el
metabolismo y las funciones fisiológicas de cada uno de estos iones.

Calcio

El calcio (Ca++) es el quinto elemento más abundante del organismo, y, tras el Na+ y el K+, el tercer catión más
abundante en el espacio extracelular. En relación con las reservas orgánicas de calcio (1000-1200 gr), la mayoría (98-99
%) se encuentra en los huesos, en forma de cristales de hidroxiapatita (99%) y solo 1% en recambio constante con el
plasma, para el control de las concentraciones plasmáticas. El calcio plasmático representa solo 1% del total de las
reservas, y se encuentra en su mayoría en forma libre, iónica (Ca++, en un 50%), mientras que un 35-40% se encuentra
unido a proteínas plasmáticas (albumina), y el 10% restante unido a lactato, citrato, fosfato y otros aniones no proteicos.
Dicho calcio ionizado es el responsable de las funciones fisiológicas atribuidas al calcio, como el control de la
excitabilidad celular, neuromuscular, la coagulación de la sangre, la mineralización ósea, reconocimiento celular, entre
otras, de tal manera, que los mecanismos de regulación homeostáticos están orientados a mantener dichos niveles
plasmáticos dentro del rango normal (8.5-10.5 mg/dl). Debemos destacar brevemente, que en base a que un porcentaje
importante de calcio se encuentra unido a proteínas plasmáticas, las variaciones del pH sanguíneo pueden influir en
dicha unión, hecho mediado por la “competencia” de los protones (H+) y el Ca++ por los bolsillos de unión de la
albumina, de tal manera, que ante una disminución del pH (asociado con un aumento de protones), los protones
desplazan al calcio de la albumina y aumentan los niveles de calcio libre, y viceversa, un estado de alcalosis (aumento del
pH), produce una disminución de la concentración de calcio iónico (por movilización de los protones unidos a la
albumina previamente, para compensar la disminución de sus reservas plasmáticas por el aumento del pH).

A su vez, existe una gran diferencia entre los niveles intra y extracelulares de calcio. La concentración plasmática de
Ca++ es a su vez diez mil veces mayor que la concentración intracelular, representando un gradiente químico
considerable. En condiciones de reposo, la membrana plasmática tiene una conductancia restringida al calcio, regulada
minuto a minuto por la actividad de canales iónicos y proteínas transportadoras. El aumento de las concentraciones
intracelulares de calcio, suele ser secundario a la excitación celular, la cual puede permitir la apertura de canales de
Ca++ voltaje dependientes de la membrana plasmática, facilitando la entrada del ion a favor de su gradiente
electroquímico, o bien la movilización del mismo a partir de reservorios intracelulares (retículo sarcoplasmico,
endoplasmico, mitocondrias), mediante la apertura de proteínas transportadoras (sensibles en su mayoría a la acción de
segundos mensajeros como el IP3). Esta movilización de calcio hacia el citosol puede permitir el aumento de las
concentraciones de diez a cien veces, para intervenir de esta manera en múltiples procesos fisiológicos (mediante la
unión a proteínas ligadoras de calcio especificas, como la troponina C, calmodulina, calsecuestrina), como la contracción
muscular y la secreción endocrina y exocrina, constituyendo así, un mecanismo de transducción de señales.

En el adulto, hay un equilibrio entre la absorción y excreción de este mineral. Con una dieta equilibrada se aportan
alrededor de 1000 mg de calcio, de los cuales el intestino suele absorber entre 50-70% (a nivel proximal), siendo el resto
excretado en las heces, sumándosele a esta cantidad, el calcio que se pierde con las secreciones intestinales (unos 200
mg/día). La absorción diaria suele equilibrarse con la perdida renal de calcio, que en promedio es de 400-500 mg/dia,
estando en relación con las concentraciones plasmáticas del ion. La mayor parte del calcio filtrado en el glomérulo se
reabsorbe en los túbulos renales (98-99%), proceso regulado por los sistemas de control homeostático (PTH), en
respuesta a las concentraciones plasmáticas.

En los niños hay un balance positivo de calcio, y la absorción intestinal excede a la excreción renal en unos 400 mg/día,
con el fin de aportar el calcio necesario para la mineralización del esqueleto. En realidad, la masa ósea continua en
aumento en la mayor parte de los individuos hasta los 30 años de edad, de allí la importancia de una buena alimentación
que aporte los requerimientos diarios de calcio para lograr una masa ósea optima antes que se inicie su declinación,
alrededor de los 35-40 años.

Podemos concluir de tal manera, que los niveles plasmáticos de calcio dependen del balance entre la absorción
intestinal del mismo, la excreción renal, y la movilización desde el compartimiento óseo (gracias a la reabsorción ósea,
mediada por los osteoclastos), siendo esta última, la principal determinante de las concentraciones de calcio en el medio
extracelular.

El metabolismo del calcio es alterado sustancialmente durante los períodos de embarazo y lactancia, la densidad ósea
puede disminuir 3-10% en unos pocos meses. La causa principal de esta disminución es, por supuesto, el requerimiento
de calcio para la rápida mineralización del esqueleto del feto y el recién nacido. La placenta bombea activamente calcio
de la circulación materna, mientras los cambios hormonales en la madre aseguran un aporte suficiente de calcio a la
leche y, por tanto, al lactante.

El esqueleto fetal normal incorpora aproximadamente 30 g de calcio durante la gestación, pero 80% de esa
incorporación ocurre rápidamente durante el tercer trimestre. Esto corresponde aproximadamente a una tasa diaria de
incorporación de 250-300 mg de calcio por el esqueleto fetal durante el tercer trimestre. La madre podría teóricamente
satisfacer esta demanda a través de incrementos en la absorción intestinal, disminución de las pérdidas renales, e
incrementos en la resorción ósea. La evidencia indica que las alteraciones en la absorción intestinal de calcio puede ser
la principal adaptación en la mujer embarazada, con posibles contribuciones del calcio del esqueleto. Se ha demostrado
que existe un aumento en los niveles de calcitriol maternos durante el primer trimestre del embarazo, siendo este el
responsable del aumento de la tasa de absorción intestinal, postulándose que dicho calcio puede ser depositado a nivel
esquelético, siendo “guardado” hasta el tercer trimestre, cuando en respuesta a la PTH es movilizado e incorporado al
feto, siendo excretado todo el resto que no haya sido incorporado.

En relación con la lactancia, la pérdida diaria de calcio en la leche materna ha sido estimada en 280-400 mg. La
desmineralización temporal del esqueleto es el principal mecanismo a través del cual la mujer satisface este
requerimiento de calcio. Esta desmineralización no es mediada ni por la PTH ni por el calcitriol sino por otro factor,
denominado proteína relacionada con PTH (PTHrP) en un ambiente caracterizado por la caída en los niveles de
estrógenos.

Fosforo

El fosforo es un elemento con una extraordinaria capacidad de reacción, razón por la que no se encuentra libre en la
naturaleza, sino formando fosfatos, compuestos que abundan tanto en el reino vegetal como animal. En la fisiología
normal, el fósforo interviene en una variedad de funciones: es un componente esencial de los ácidos nucleicos,
interviene en el almacenamiento de la energía celular a través de la formación de ATP, es un factor modulador de la
actividad de proteínas a través de la fosforilación, interviene en mecanismos de tampón intracelulares, es parte integral
de los fosfolípidos, y forma parte del tejido óseo (junto con el calcio forma los cristales de hidroxiapatita, el principal
componente inorgánico de la matriz ósea mineralizada). La homeostasia de los niveles plasmáticos de fósforo es
esencial para estas funciones. De las reservas de fosfatos orgánica (600-650 gr), la mayor parte (85%) se encuentra
depositada a nivel del esqueleto, quedando un 15% disponible a nivel sérico (concentraciones entre 2.5-4.8 mg/dl) , el
cual se encuentra distribuido en 3 fracciones: un 65% en forma ionizada (HPO4--, H2PO4-), un 20% circula combinado
con cationes como Na+, Ca++ y Mg++, y un porcentaje menor unido a proteínas, como la albumina. Las concentraciones
intra y extracelulares de fosfato son similares, y el movimiento a través de la membrana plasmática suele estar asociado
con cotransportadores Na+/Pi “NPT” (permitiendo la entrada de fosfato, asociado al gradiente electroquímico del Na+),
presentes por ejemplo a nivel intestinal y renal.

Debemos destacar que el calcio y el fosforo son iones mutuamente excluyentes, en base a la union mutua que presentan
a nivel plasmático, ante un aumento de los niveles de fosfato suele presentarse una caída en los niveles de calcio libre y
viceversa, hecho que denotaremos mas al analizar el control hormonal de dicho sistema.

El fósforo de la dieta promedia aproximadamente 1 g/día, con los granos y las carnes como fuentes principales. La
absorción del fósforo ingerido tiene lugar en un sitio distal del duodeno y utiliza mecanismos activos y pasivos, trans y
paracelulares, que suelen involucrar al cotransportador Na+/Pi (NPT 2b). La absorción de fósforo por el intestino
humano es relativamente eficiente variando entre 55 y 80% (dependiendo de la ingesta y absorción concurrente de
calcio), siendo el resto excretado por las heces.

Por otra parte, el riñón desempeña un papel fundamental en la homeostasis del fosfato, siendo el balance entre la
reabsorción y excreción renal el principal regulador de las concentraciones plasmáticas. La práctica totalidad del fosfato
plasmático (90%) es filtrado por el glomérulo, y alrededor de un 80% reabsorbido, en su mayoría, en el túbulo proximal,
por los NPT (2a). Los factores que influyen en el manejo renal de fosfato son diversos, e incluyen factores dietéticos (la
cantidad de fosfato ingerida), asi como elementos hormonales, como la acción de la paratohormona (PTH),
disminuyendo en todos los niveles la absorción del ion. Asi como otros factores, como las fosfatoninas (FGF-23),
hormonas tiroideas, glucocorticoides, entre otros.

Magnesio

El magnesio es cuantitativamente, el cuarto catión mas abundante en el cuerpo humano, detrás del Na+, K+ y el Ca++, y
a nivel intracelular, el segundo, después del K+. De nuestras reservas organicas (22-25 gr), un 50% se encuentra a nivel
oseo, adsorbidos en la superficie del cristal de hidroxiapatita y en compartimientos de libre intercambio con el medio
extracelular, lo que permite regular los niveles plasmáticos; y un 49% a nivel intramuscular, quedando solo 1% del total
de reservas, circulante a nivel plasmático. La concentración normal de magnesio en suero es 1.8-2.6 mg/dl, de los cuales,
un 55% se encuentra en forma ionica libre, un 30% combinado con proteínas, y el resto ligado a aniones no proteicos. El
magnesio extracelular juega un papel clave en la excitabilidad neuromuscular y la conducción nerviosa. Su concentración
intracelular es superior a la de calcio 1000 veces, aunque no conocemos el mecanismo por el cual se produce el ingreso
a través de la membrana plasmática, sabemos que el magnesio intracelular es necesario como cofactor de multiples
enzimas intracelulares, incluyendo a todas las reacciones en las que participa el ATP (quinasas, fosforilasas, transportes
activos), asi como en la cadena transportadora de electrones mitocondrial.

Si tomamos en cuenta todas las funciones antes descritas de este grupo de iones, es lógico pensar que la constancia de
sus concentraciones en los líquidos corporales es de suma importancia, hecho reflejado por las múltiples alteraciones
neuromusculares y cardiacas que se producen ante incluso pequeñas variaciones de la concentración extracelular de
calcio, fosforo o magnesio (tetania, arritmias cardiacas, convulsiones). Con esta finalidad, existe un sistema de control
homeostasico orientado a regular fundamentalmente los niveles de calcio y fosforo extracelular, constituido por la
hormona paratiroidea (PTH), calcitonina, 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol), y el factor de crecimiento fibroblastico
23 (FGF23). Sus principales efectos son ejercidos en el control de la absorción, excreción y movilización de las reservas
corporales del ion, es decir, actúando a nivel intestinal, renal y oseo. Una peculiaridad de la regulación, por lo demás
compleja, del metabolismo fosfocálcico consiste en la ausencia de control de la secreción de estas hormonas por centros
superiores como el hipotálamo, la hipófisis o el sistema nervioso central. Sin embargo, múltiples hormonas, mediante
sus acciones sobre el esqueleto (glucocorticoides, hormonas tiroideas) pueden influir en el metabolismo fosfocalcico.
Hormona paratiroidea (PTH)

La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona polipeptídica de 84 aminoácidos producida en las células principales de
la glándula paratiroides, fundamentalmente en respuesta a la hipocalcemia. Se sintetiza como una preprohormona (Pre-
pro-PTH), al entrar al RER pierde una secuencia señal de 25 aminoácidos y se convierte en pro PTH, para finalmente en el
aparato de Golgi, perder una secuencia “pro” de 6 aminoácidos y convertirse en la PTH madura (1-84), la cual es
empaquetada en vesículas de secreción. Una parte de la PTH madura (1-84) es empaquetada en vesículas alternas, las
cuales contienen catepsinas, que degradan parcialmente la hormona, generando fragmentos del extremo carboxilo
terminal, denominados carboxi-PTH (C-PTH), los cuales interactúan con receptores diferentes a la PTH 1-84 y ejercen sus
propios efectos fisiológicos.

El control de la secreción hormonal depende de un

receptor ubicado en la membrana plasmática de la
célula principal, denominado “receptor sensor de
calcio o CaSR”, un GPCR, el cual se activa en
respuesta al Ca++ plasmático, así como al Mg++ y a
ciertos aminoácidos. La activación de este receptor
genera una cascada de transducción de señales
dependiente de la fosfolipasa C, IP3 y DAG, con el
subsecuente incremento del Ca++ intracelular, que
lleva a la inhibición de la transcripción genética de la
PTH, igualmente puede activar rutas de transducción
dependientes de la fosfolipasa A2, produciendo
derivados del ácido araquidónico, particularmente
leucotrienos, los cuales intervienen en la
degradación de la PTH ya sintetizada. Por lo tanto, la
estimulación del CaSR bloquea la síntesis y
liberación de PTH. De esta manera, la hipocalcemia,
al no provocar la estimulación del CaSR, representa
el principal estímulo para la síntesis y liberación de la
hormona. El calcitriol, mediante retroalimentación
negativa (ya que la PTH induce su producción), al
interactuar con su receptor nuclear (VDR) bloquea la
expresión de la PTH. La hiperfosfatemia de forma
directa también facilita la secreción de PTH, así
como, de forma indirecta, la hipocalcemia resultante
ante el incremento de las concentraciones de
fosfato, media este efecto. El papel de la
hipocalcemia o hiperfosfatemia sobre la función
paratiroidea no solo depende del aumento
transitorio de la secreción hormonal, sino que, la
exposición crónica a estos factores, promueve un
proceso de proliferación celular, mediante
hipertrofia (aumento del tamaño) e hiperplasia
(aumento del número), para mantener la alta
liberación de PTH. En el caso de la insuficiencia renal crónica, la disminución de la producción de calcitriol (por daño del
túbulo proximal), así como el incremento del fosfato plasmático (por disminución de su excreción), lleva a un
incremento de la liberación de PTH e hipertrofia glandular, produciendo hiperparatiroidismo secundario.

Una vez secretada, la PTH 1-84 es rápidamente metabolizada a nivel hepático (70%) y renal (30%), por lo que su vida
media es muy corta, de tan solo 2 minutos. Por el contrario, la C-PTH solo es metabolizada a nivel renal, por lo que,
como su depuración es más lenta, posee una vida media mayor, manteniendo mayores concentraciones plasmáticas que
la PTH 1-84.

Se han descrito dos grandes receptores de PTH, el PTHR1 y PTHR2. Las acciones comunes de la PTH en el metabolismo
fosfocalcico se encuentran mediadas por el PTHR1, un GPCR que reconoce a los primeros 34 aminoácidos del extremo
amino terminal de la PTH, siendo expresado a nivel renal y óseo. Su ruta de transducción de señales depende de la
adenil ciclasa y la fosfolipasa C. Recientemente se ha descrito el PTHR2, siendo expresado en cerebro, endotelio, tracto
gastrointestinal y páncreas. A nivel cerebral se expresa en regiones neuroendocrinas como el núcleo paraventricular y
periventricular, siendo su principal ligando, el péptido tuberoinfundibular 39 (TIP39), producido fundamentalmente en
el área subparafascicular del tálamo. Las neuronas TIP 39 del área subparafascicular han sido divididas en el grupo
localizado medialmente en el tálamo periventricular y el grupo localizado lateralmente en el complejo intralaminar
posterior del tálamo. Los axones terminales de las neuronas TIP 39 derivadas del tálamo periventricular pueden facilitar
sinapsis excitatorias glutamaergicas mediante acciones presinápticas, incrementando la actividad de neuronas CRH
hipotalámicas. Otra ruta que influye sobre la liberación de hormonas hipotalámicas es a nivel terminal de neuronas
hipofisiotrópicas en la eminencia media, como ocurre con la liberación de somatostatina, la cual a su vez inhibe la
liberación de hormona de crecimiento. Algunas acciones del TIP39 pueden ser mediadas por neuronas inhibitorias, como
en el caso de la inhibición de la producción de prolactina y arginina vasopresina, en este caso, los terminales TIP 39
pueden inervar los cuerpos celulares de neuronas GABAergicas, o los terminales presinápticos que producen la
activación de neuronas inhibitorias.

Considerando que la PTH es producida en respuesta a la hipocalcemia e hiperfosfatemia, sus efectos fisiológicos están
orientados a incrementar los niveles plasmáticos de calcio, y disminuir los de fosfato, coordinando acciones a nivel renal
y óseo. A nivel renal estimula la reabsorción de calcio en el túbulo distal, mediante la expresión de canales TRPV; inhibe
la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal, mediante el bloqueo del cotransporte Na+/Pi; estimula la síntesis de
calcitriol en el túbulo proximal, mediante la expresión de la enzima 1-α-hidroxilasa, hormona que a su vez, estimula la
reabsorción intestinal de calcio; como otros efectos, inhibe la reabsorción de HCO3- en el túbulo proximal y estimula
neoglucogenesis renal.

A nivel oseo, sus efectos dependen de la concentración plasmática hormonal, a dosis altas, continuas, estimula la
resorción osea, mediante la expresión de RANK-L en el osteoblasto y la disminución de la producción de
osteoprotegerina (OPG), lo cual promueve la activación osteoclástica, con la finalidad de degradar el mineral oseo y
liberar calcio a la circulación. Se ha descrito que la C-PTH ejerce efectos opuestos a la PTH 1-84, particularmente a nivel
oseo.
Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP)

La PTHrP comparte sus primeros 8 a 9 aminoácidos con la estructura primaria de la PTH, por lo tanto, es capaz de
interactuar con el PTHR1, por lo que este receptor suele denominarse PTH/PTHrP R, a diferencia de la PTH, la PTHrP se
expresa en diferentes tejidos, cumpliendo acciones paracrinas locales. Su principal papel se evidencia como responsable
de la hipercalcemia maligna, ya que puede ser producida por grupos de células neoplásicas, siendo liberada a la
circulación, estimulando la resorción ósea y la reabsorción renal de calcio. Su rol fisiológico se evidencia durante la etapa
de lactancia, siendo producida en la glándula mamaria, para favorecer la resorción osea, y así aumentar el aporte de
Ca++ a la leche materna y al bebe. Durante el embarazo, se ha postulado que puede favorecer el transporte de calcio a
través de la placenta.

Calcitriol (1,25 di hidroxi colecalciferol)

El calcitriol es la forma activa hormonal de la vitamina D, la cual se produce a

partir de una serie de reacciones de hidroxilación, que inician con la conversión
del 7-dehidrocolesterol presente en los queratinocitos del estrato corneo de la
epidermis en pre-vitamina D, gracias a la exposición a rayos UV.
Posteriormente, en el transcurso de 48 horas, la pre-vitamina D sufre una
reacción de isomerización y se convierte en vitamina D, la cual se une a una
proteína transportadora específica (VDBG, globulina fijadora de vitamina D) y
circula en plasma hasta el hígado, donde iniciaran las reacciones de
hidroxilación que llevaran a su conversión en calcitriol. En caso de una
sobrecarga de pre-vitamina D, por ejemplo, ante un exceso de exposición a
rayos UV, puede isomerizarse a compuestos inactivos, de reserva, como el
lumisterol y el taquisterol. Los requerimientos diarios promedio están
alrededor de 400 Unidades internacionales, con la finalidad de garantizar su
suministro, una medida de salud pública ha consistido en la fortificación de
alimentos con vitamina D, como la leche, por ejemplo.
En los hepatocitos, la vitamina D sufre una hidroxilación en su carbono 25, generando 25-OH vitamina D, gracias a la
enzima 25α hidroxilasa, dicho compuesto pasa nuevamente a la circulación para dirigirse, fundamentalmente, al túbulo
proximal renal, y continuar el proceso de activación. En el túbulo proximal renal, la enzima 1α hidroxilasa, estimulada
por PTH e hiperfosfatemia, inserta una nueva hidroxilación y permite la formación de 1,25 di hidroxi vitamina D, o
calcitriol, generando así la forma activa hormonal de esta vitamina. El Ca++, FGF-23, la proteína Klotho, y el propio
calcitriol, inhiben la actividad de esta enzima, la cual representa el paso limitante de la síntesis hormonal. La enzima 1α
hidroxilasa no solo se expresa en el túbulo renal, los macrófagos, la placenta y las neuronas, también pueden contribuir
a la síntesis de calcitriol para mediar efectos fisiológicos no clásicos. Es de destacar, que la 25-hidroxi vitamina D
representa el compuesto, derivado de la vitamina D, con mayor concentración plasmática.

Una vez activado, el calcitriol puede ser metabolizado gracias a la enzima 24-alfa hidroxilasa, insertando una nueva
modificación en la estructura, generando 1,24,25 hidroxi vitamina D, el cual se convierte en ácido calcitroico, siendo
excretado en orina. La actividad de la 24 alfa hidroxilasa es estimulada por el propio calcitriol, como mecanismo de
retroalimentación negativa, e inhibida por la PTH y la hipocalcemia.

Sus efectos biológicos dependen de la interacción principalmente con receptores nucleares (VDR), para lo cual debe
ingresar al interior celular, gracias a la acción de las proteínas cubilina y megalina, que facilitan el paso del calcitriol a
través de la membrana plasmática. En el citoplasma, se une a una proteína transportadora intracelular, que lo lleva al
interior del núcleo, donde interactúa con un heterodímero, constituido por el VDR y el receptor de ácido retinoico (RXR),
con la finalidad de regular la expresión genómica y la diferenciación celular. Recientemente se han descrito posibles
efectos rápidos, no genómicos, dependientes de la interacción del calcitriol con receptores de membrana plasmática.
Los efectos fisiológicos se pueden clasificar en efectos clásicos, y no clásicos. Los efectos clásicos permiten el incremento
de la reabsorción de calcio y fosfato a nivel intestinal y renal. En el intestino, se promueve la expresión de canales TRPV
apicales, que permiten la entrada de Ca++ al citoplasma, así como la expresión de proteínas calbindinas, que facilitan su
traslado por el citoplasma hasta la membrana basolateral. A nivel renal, se estimula la reabsorción de calcio y fosfato a
nivel proximal. Es de destacar que el calcitriol es la principal hormona que incrementa la reabsorción de fosfato en el
organismo. A nivel óseo, es capaz de promover tanto la formación como la resorción osea, puede estimular la expresión
de RANK-L en el osteoblasto, con la finalidad de promover la actividad osteclástica, sin embargo, su principal efecto
parece ser favorecer la mineralización osea garantizando un adecuado aporte de Ca++ al hueso.

Los efectos no clásicos son diversos:

- A nivel de los queratinocitos promueve su diferenciación, mientras que inhibe la proliferación celular.

- Estimula la diferenciación neuronal, ejerciendo igualmente un efecto neuroprotector, mediante el atrapamiento

de radicales libres y la disminución de las concentraciones de Ca++ intracelular

- A nivel cardiovascular, incrementa la contractilidad cardiaca, inhibe la producción de renina, y disminuye la

formación de trombos dentro de los vasos sanguíneos.

- A nivel inmunitario, incrementa la actividad macrofagica, inhibe la proliferación de células dendríticas

(aumentando los niveles de IL-10 y disminuyendo la IL-12), así como la activación de los linfocitos T
(disminuyendo los niveles de IL-2 e IFN-gamma).

- En la placenta puede favorecer un fenotipo inmunosupresor, facilitando la invasión trofoblástica.

Calcitonina

Hasta ahora hemos descrito hormonas hipercalcemiantes, liberadas en respuesta a la hipocalcemia, cuya finalidad es
actuar a nivel renal, intestinal y óseo, permitiendo el incremento de las concentraciones plasmáticas de Ca++. Sin
embargo, en caso de hipercalcemia, la calcitonina se comporta como una hormona hipocalcemiante, buscando disminuir
las concentraciones de este ion a la normalidad. Es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos, producida en las
células parafoliculares (células C) de la tiroides, se origina a partir de la pre pro calcitonina, la cual da origen a la
calcitonina, la catacalcina y el CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina). La regulación de su secreción
depende de la expresión del CaSR, el mismo receptor de Ca++ presente en la glándula paratiroides, sin embargo, la
estimulación del receptor, en presencia de hipercalcemia, estimula la secreción hormonal (a diferencia de lo que ocurre
con la PTH). Los glucocorticoides, la gastrina y la estimulación beta adrenérgica también facilitan su secreción, mientras
que la somatostatina y el calcitriol la inhiben.
Se une a un receptor GPCR caracterizado por estar presente directamente en el osteoclasto (a diferencia del resto de
hormonas calciotrópicas, que controlan la actividad osteoclastica de forma indirecta mediante su influencia en el
sistema RANK/RANKL actuando sobre el osteoblasto), inhibiendo su actividad, y por lo tanto, disminuyendo la resorción
osea. Tambien actúa inhibiendo la reabsorción renal de calcio y fosfato, la secreción de prolactina y la producción de
PTHrP en la glándula mamaria. Sin embargo, el papel de la calcitonina en el control del metabolismo fosfocálcico en
adultos no ha demostrado ser relevante desde el punto de vista fisiológico.

Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23). Fosfatoninas

El FGF 23 es responsable de gran parte del control del metabolismo del fosfato en el organismo, es producido en
múltiples tejidos, fundamentalmente en los osteocitos del hueso. Su producción es estimulada por la hiperfosfatemia y
el calcitriol. Con la finalidad de interactuar con su receptor de membrana requiere de un cofactor, denominado proteína
Klotho. Su principal efecto se evidencia a nivel renal, disminuyendo la reabsorción de fosfato a nivel del túbulo proximal,
bloqueando la expresión del cotransportador Na+/Pi. Sin embargo, el receptor FGFR1/Klotho se ha identificado es a
nivel del túbulo distal, mientras que el efecto sobre la reabsorción de fosfato se evidencia es en túbulo proximal, por lo
que se postula una comunicación de carácter paracrino entre el túbulo distal y proximal, en respuesta a la llegada del
FGF-23. Igualmente, disminuye la reabsorción intestinal de fosfato, así como inhibe la producción de calcitriol, mediante
la inhibición de la 1 alfa hidroxilasa y el aumento de la expresión de la enzima 24 alfa hidroxilasa. Recientemente se ha
descrito que la proteína Klotho pudiese ejercer efectos independientes, estimulando la secreción de PTH en casos de
hipocalcemia.