Angewandte

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M. Levitt
Conferencias Nobel

DOI: 10.1002 / anie.201403691

Modelización molecular

Nacimiento y futuro de multiescala de modelado para sistemas

macromoleculares (Conferencia Nobel) **
Michael Levitt *
modelos de grano grueso · modelos de GC híbrido / MM · energía
potencial molecular · Conferencia Nobel · dinámica de la proteína en agua

Introducción

Ganar el Premio Nobel es una experiencia única y maravillosa que nadie

puede preparar o de ninguna manera saber qué esperar. La transformación
instantánea de un ser humano ordinario, trabajando duro para resolver los
problemas que se presentan ante nosotros, en ser un símbolo, una celebridad,
es un fenómeno notable. Por un lado, aficionado persona es probable que sea
muy feliz con la forma en que han vivido hasta el momento de la
transformación y por lo tanto quiere que las cosas sigan como estaban antes.
Por otra parte, cualquier científico aprecia cuán importantes modelos fueron
durante toda su carrera y por lo tanto quiere seguir la tradición y ser sólo un
ejemplo para las generaciones futuras. Este es un dilema que está conmigo
ahora y es probable que requieren décadas para resolver.

El discurso del Nobel es diferente de otras clases, ya que combina el

pasado, presente y futuro y se le da a una audiencia diversa que va desde la
escuela infantil interesado a la colega experto. Escribiendo una conferencia tales
abajo tiende a seguir la tradición de escribir artículos científicos de siglos que se
puede perder algo de la frescura de la conferencia real. Ante el reto, he decidido
basar esta conferencia escrita de cerca en mi charla Nobel, utilizando las
Figura 1. Francis HC Crick bien puede ser uno de los dos o tres científicos más conocidos del siglo 20,
un período que parece haber desbordado con grandes mentes que cambiaron el curso del
pensamiento humano. Sus contribuciones a nuestra historia son muchas y variadas. Me encontré con

diapositivas como las figuras. La prueba principal proporciona una narrativa
simple, mientras que las leyendas de las figuras facilitan comentarios más
específicos.
Crick en 1968 a los 21 años y ha trabajado estrechamente con él para la siguiente década. Me enseñó
a pensar con cuidado al pedir y luego tratar de responder a preguntas sencillas. Con James Watson,
Crick usa el modelado molecular para combinar diversos datos en una estructura tridimensional de
ADN que resultó ser suficientemente correcto con el fin de explicar cómo la información genética se
mantiene libre de errores cuando se copia. Su capacidad para combinar los datos parciales de
muchas fuentes para dar una respuesta correcta parecía como magia. [ 1, 2] Proporcionó un paradigma
que todos los biólogos estructurales teóricos no experimentales apuntarían a imitar para los próximos

Pararse en los hombros de los gigantes 60 años.

Un requisito obvio para hacer el trabajo innovador que llega a buen término
décadas después-Nobel-ganador del premio de investigación-es comenzar en un
terreno elevado y subirse a los hombros de gigantes con el fin de ver tan lejos como
sea posible en el futuro. En mi caso, estos gigantes habían descubierto una nueva estructura sional de una proteína, en este caso la mioglobina aislado de músculo
forma de pensar en toda la biología, de manera que se prestaba a la modelización ballena, fácilmente disponible en aquel entonces. Los enfoques de Crick y
informática en muchas escalas. Kendrew a la determinación de la tres

Francis Crick (Figura 1) era fácil apreciar como un científico brillante con una
[*] Prof. M. Levitt
pasión por la ciencia y de hecho la vida en general. Pensando en mis primeros
Escuela de la Universidad de Stanford, del Departamento de Biología
recuerdos de nuestros encuentros, no puedo dejar de estar impresionado por el hecho
Estructural 299 West Campus Drive, Stanford Medicina, CA 94305 (EE.UU.)
de que era propietario de un coche deportivo de lujo, una amarilla Lotus Elan. Lo que
E-mail: michael.levitt@stanford.edu [**] derechos de autor?
creo que era más sorprendente de todo esto es la forma en que me permitió que un
niño de 21 años de relacionarse con el niño obvia en él. La Fundación Nobel 2013. Agradecemos al Nobel
Fundación, Estocolmo, por el permiso para imprimir esta conferencia. La información
A pocos años después de Crick andWatson resuelto la estructura del ADN, de apoyo para este artículo está disponible en la WWW bajo
John Kendrew (Figura 2) determina el de tres dimen- http://dx.doi.org/10.1002/anie.201403691.

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Figura 2. John C. Kendrew utiliza cristalografía de rayos X para resolver la estructura tridimensional de la
proteína mioglobina. [ 3] Esta estructura como presente en la cubierta de Científico americano en 1961 [ 4] se
elaboró ​a partir de un modelo de alambre construido a mano para adaptarse a la densidad electrónica
por el artista Irving Geis. Se mostró una estructura compleja construida a partir de 153 aminoácidos y
más de 2600 átomos con una forma tridimensional precisa que parecía estar determinado por las fuerzas
entre los átomos. Esta forma parecía explicar cómo el grupo hemo se muestra en rojo podría almacenar
oxígeno en el músculo ballena preparando el escenario para la biología molecular, donde la función
molecular depende de la estructura de una manera precisa. El hecho de que la biología funciona como
un reloj, hizo posible nuestro trabajo.
Figura 3. Max F. Perutz está mostrado trabajando en su modelo de latón hilos de la hemoglobina, que es
cuatro veces más grande que la mioglobina; su estructura fue también mucho más difíciles de resolver que
los cristales no estaban suficientemente ordenados. Por lo tanto, en un momento en Kendrew sabía donde
cada átomo era en la mioglobina, Max Perutz tenía que ser contenido con el modelo de madera de balsa a la
derecha que muestra la forma general de las cuatro cadenas de globina. [ 6]
Con estudiantes de doctorado como Crick y Kendrew, era Perutz que estableció el campo de la
biología estructural. Era un líder maravilloso y una cálida ser humano, inteligente que sabía cómo
sacar el mejor partido de todos los que trabajaron con él.

las formas tridimensionales de las biomoléculas no podían ser más Otra influencia importante en mi carrera fue el biofísico David Phillips, de
diferentes. Kendrew sustituye Crick y brillante inspiración Watson? S con Oxford. Lo resolvió la primera estructura de la enzima, la de la proteína
un método laborioso, que podría aplicarse a cualquier proteína que se lisozima, en 1966, y al igual que en Kendrew publicó este Científico
pudo cristalizar. El método fue inventado por Kendrew? S director de tesis, americano, una revista accesible y altamente deseable con sus figuras de
Max Perutz (Figura 3), que también supervisó Francis Crick y fue el líder color (Figura 4). La lisozima es una enzima, una proteína que puede catalizar
del laboratorio en el que todos trabajaron juntos en Cambridge. El método,
conocido como átomo pesado de reemplazo, [ 5] es lo que hizo la
determinación de la estructura de proteínas cristalográfica posible y
aplicable en términos generales. Por esta Perutz compartió el Premio
Nobel 1962 en Química con Kendrew y su trabajo condujo al crecimiento
explosivo de las estructuras tridimensionales de proteínas de una
estructura en 1959 a casi cien mil estructuras de hoy, 55 años más tarde.

Michael Levitt nació en Pretoria en

1947. Estudió física en el Kings College de Londres, y
tiene su Ph.D. en Biofísica del Laboratorio MRC de
Biología Molecular y la Universidad de Cambridge.
Después de haber trabajado en el Instituto Weizmann, el
Laboratorio de Biología Molecular MRC, y el Instituto Salk,
se convirtió en profesor de Biología Estructural en el
Departamento de Biología Estructural, Stanford University
School of Medicine en 1987. Hoy en día es el Robert W. y
Vivian K. profesor Cahill de Investigación del cáncer. Para
Figura 4. David C. Phillips utiliza cristalografía de rayos X para resolver la estructura
los honores que tenía
tridimensional de la enzima lisozima. [ 7] Esta estructura le permitió modelar el sustrato en el sitio
activo de la enzima y a especular sobre la naturaleza de la acción enzimática. Se propone que
el anillo de seis miembros de azúcar estaba distorsionado por su interacción estérica con el
recibió antes de ser galardonado con el Premio Nobel pertenecen a la Federación de Sociedades Bioquímicas
sitio activo. [ 8] Esto estaba mal, pero llevó al desarrollo, con Arieh Warshel, de QM híbrido / MM
Premio Aniversario Europea, de ser elegido como miembro de la Royal Society y convertirse en un miembro de
cuántica / modelos clásicos que muestran la cepa no era electrostática estérico.
la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

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una reacción, la escisión de las cadenas de azúcar que proporcionan la armadura
alrededor de bacterias. Junto con la mioglobina, la lisozima un lugar destacado en el
escenario para el futuro de la computación en la biología estructural (véase más
adelante).
Otro gigante de la época sobre cuyos hombros nos encontrábamos y siguen en
pie es Linus Pauling, que en 1951 predijo correctamente la estructura de la un- hélice
y el segundo- hoja, los dos módulos principales reutilizados en muchos diferentes
estructuras de proteínas. No sabía Pauling hasta mucho más tarde, pero en 1990
tenían el placer y el privilegio de dar una conferencia con él acerca de la simulación
de un- la dinámica de la hélice en el agua y lo que muestran una película de cómo el un-
hélice se separa a alta temperatura.
El nacimiento de Biología Estructural Computacional
En 1967, hubo dos torrentes aparentemente diferentes de los descubrimientos
científicos y avances tecnológicos. El descubrimiento científico había revelado las
estructuras de rayos X de la mioglobina (Figura 2) y la lisozima (Figura 4), que
mostraron que las moléculas de llevar a cabo todas las funciones clave de los
sistemas vivos tienen estructuras muy complicadas. Su detalle no es algo barroca o
incidental, sino que es esencial para llevar a cabo las funciones biológicas
esenciales. Los avances tecnológicos han demostrado que las computadoras
podrían ser programados de forma flexible para llevar a cabo todo tipo de cálculos.
Estas máquinas se acaba convirtiendo comercial y desarrollos se estaban
desarrollando rápidamente. biología estructural computacional nació cuando estos
dos torrentes se unieron en una enorme y poderosa corriente que se sigue
impulsando el campo hacia adelante casi 50 años después.
Al igual que muchos eventos interesantes de la historia esto ocurrió por
una rara conjunción de tres individuos con diferentes talentos, antecedentes
y enfoques. Aún más notable, otro individuo era responsable de esta reunión
y planeado cuidadosamente. Comenzó con una idea filosófica acerca de la
naturaleza del modelo utilizado para representar una molécula. El hombre
que tenía esta idea era Shneior Lifson, profesor de Química Física en el
Instituto Weizmann en Rehovot, Israel. Se argumentó que la función de la
energía y su primera derivada, el campo de fuerza, tuvieron que ser
coherente. Esto significaba que no debería haber un pequeño número de
tipos de átomos de cada elemento y que los parámetros de energía no debe
depender en el entorno local del átomo. Por ejemplo, podría haber dos tipos
de carbono, aromáticos y alifáticos, pero una vez que se había hecho esta
distinción, los mismos parámetros deben definir la energía del átomo de
carbono. Esta consistencia significa que hay un pequeño número de
parámetros y que estos parámetros son transferibles de una situación a otra.
La implementación de esta idea no fue sencillo. Una necesarios para
calcular primero las diversas propiedades de las moléculas pequeñas
incluyendo su geometría, su energía de deformación, y sus frecuencias de
vibración, junto comparar estos valores calculados con los valores
experimentales medidos correspondientes, y, finalmente, cambiar los
parámetros para obtener el mejor acuerdo entre calculado y medido
propiedades. La aplicación fue diseñado por la segunda persona, Arieh
Warshel, Lifson? S estudiante de doctorado, que también decide qué sistemas
para estudiar y qué propiedades a calcular. Llegué a la escena
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en octubre de 1967 de edad 20 y al igual que este trabajo se estaba preparando
(Figura 5). Mi papel inicial como la tercera persona iba a ser su programador de
computadoras, escribir un programa para calcular la energía potencial, su primera
derivada, el vector de fuerza, y su segunda derivada, la curvatura de la superficie de
energía.
Figura 5. En 1967, John Kendrew insistió en que me paso un año con Shneior Lifson en Israel antes
de que se me permitiría comenzar un doctorado en Cambridge. Al llegar a Israel en octubre de 1967,
me encontré con Shneior Lifson y su estudiante de doctorado Arieh Warshel y comenzó un viaje que
finalmente me traería a Estocolmo. La clave para el trabajo que condujo a la Premio Nobel fue el
concepto filosófico de Lifson que se conoce como el “campo de fuerzas uniforme”. cálculos de
energía se habían realizado en moléculas pequeñas, principalmente con el propósito de calcular los
espectros de vibración. En estos cálculos hay parámetros de energía que describen la fuerza entre
los átomos pero las fuerzas no fueron consistentes en que los diferentes parámetros se utilizaron
para el mismo tipo átomo, por ejemplo carbono, en diferentes ambientes. Lifson quería que haya
muy pocos tipos de átomos y de tener los diferentes términos de energía definen la influencia del
medio ambiente. El uso de programas de ordenador que escribí, Arieh Warshel fue capaz de definir
un conjunto coherente de parámetros para una serie de pequeñas moléculas de hidrocarburos
orgánicos como se publicó en su papel de la señal 1968. [ 9]
Esto ocurrió muy rápido y dentro de los seis meses cálculos útiles se está
ejecutando en el Golem muy potente Una computadora en el Instituto
Weizmann. GolemAwas una máquina de fabricación casera, de segunda
generación que siguió a la WEIZAC construida a mediados de 1950 utilizando
la arquitectura desarrollada por John von Neumann en el Instituto de Estudios
Avanzados de Princeton. Los Awas Golem en funcionamiento de 1964 a 1974
y tenía una capacidad de memoria de 32768 palabras de 75 bits (ca. 300000
bytes). Fue programado en el lenguaje FORTRAN con programas escritos en
tarjetas perforadas.
Un hombre, John Kendrew trajo este improbable trío (Lifson, Warshel, y
Levitt) juntos y lo hizo con una notable previsión. Como se mencionó
anteriormente y en la Figura 2, Kendrew compartió el Premio Nobel 1962 en
Química con Max Perutz. Un año más tarde, Kendrew dio una serie de
conferencias en la BBC (Figura 6) que me llamó la atención como un chico de
17 años acaba de llegar a Londres. Los nuevos descubrimientos en lo que se
denominó “biología molecular” eran tan emocionante que decidí estudiar
Física en la universidad Rey? S en
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La Figura 6. John Kendrew tuvo una mayor influencia en mi carrera que cualquier otra persona, pero
esta influencia fue indirecta. Un año después de ganar el Premio Nobel de 1962, Kendrew escribió y
presentó un programa de televisión de la BBC titulado el hilo de la vida. Yo había llegado de
Sudáfrica dos meses antes de que comenzara a ser transmitido el 4 de enero el programa,
1964. Yo vivía con mi tía y tío, ambos científicos, en Londres y nunca había visto la televisión
antes. A pesar de que la pantalla era pequeña, la baja resolución y el color más negro y
amarillo que blanco y negro, era adicto inmediatamente. Afortunadamente, llegué a ver el
programa de Kendrew que ya no existe y obtuve el curso de introducción más increíble
imaginable biología molecular. Los temas tratados podrían ser la columna vertebral de un
curso moderno en la biología molecular, comenzando con “La revolución de la biología” (el 4
de enero de 1964) y terminando con “el camino a seguir” (el 7 de marzo, 1964).
Londres, hogar de Maurice Wilkins, que compartió el Premio Nobel de
1962 con Crick y Watson, y donde había una opción de la biofísica de
tercer año. En 1967, hacia el final de mi licenciatura he aplicado a
Kendrew y Perutz a hacer un doctorado en el Laboratorio de Investigación
Médica del Consejo de Biología Molecular en Cambridge pero me rechazó
por falta de espacio. Persuadido por amigos (que pasó a ser hombres de
negocios de gran éxito), pregunté a ser considerado para el año 1968. En
esta ocasión me invitaron a una entrevista pero su decisión de
considerarme en 1968 me dejaron en un extremo suelto. De nuevo mis
amigos trabajaron en mí y yo fuimos a Cambridge, abordó a Max Perutz en
el pasillo, y cuando accedió a discutir mi caso con Kendrew, que
emprendió una rápida retirada. Me llenó de alegría cuando oí unos días
más tarde que sin duda había sido aceptado para 1968.
La descripción campo de fuerza consistente de la función de energía potencial de
una molécula (Figura 7) es muy potente, ya que puede ser utilizado para calcular todas
las propiedades de cualquier sistema molecular por una combinación de los métodos
mostrados en la Figura 8. Basándose en la transferibilidad de los parámetros de
energía, que se dieron cuenta de que, aunque Lifson y Warshel no habían incluido
aminoácidos en su determinación de parámetros, y de hecho tenía parámetros de
energía determinado para sólo dos (H y C) de las cuatro (H, C, N, O) tipos de átomos
que ocurrir comúnmente en amino
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La Figura 7. La función de energía de cualquier molécula es clásica tanto en que no utiliza la
mecánica cuántica y también porque se basa en una descripción clásica de la molécula como una
colección de bolas conectados por resortes. Los términos que se muestran aquí se han utilizado con
poca alteración desde 1970. Ellos representan el enlace de estiramiento y ángulo de enlace de flexión
resortes como armónicas. Los dos grados de libertad segundo y q
tiene un valor de equilibrio determinado por los parámetros de energía segundo o y q O,
respectivamente. La energía potencial de un enlace sencillo o ángulo de enlace aumenta si el
enlace (o el ángulo) es comprimido o extendido. La rigidez del resorte está dada por otros
parámetros de energía, K segundo y K q.
Los otros términos de energía son un poco más complicado pero siguen los términos de bonos y
ángulo simples en que dependen de los tipos de interactuar átomos y cada interacción contribuye a
la energía potencial total en una manera simple aditivo. Diferentes términos utilizan diferentes
parámetros de energía, que deben ser determinados por mínimos cuadrados refinamiento de las
propiedades moleculares calculados contra los observados. Lifson y Warshel inició este proceso en
1968 y que todavía se utiliza para refinar las funciones de energía más modernas clásicas
moleculares potenciales. Los campos de fuerza más recientes se basan en cálculos cuánticos de
orden superior [ 10] en lugar de los datos experimentales.
ácidos, sus métodos podría extenderse. Esto me hizo empezar a hacer cálculos sobre
las moléculas de proteínas que tenían muchos cientos de átomos en comparación con
las pocas decenas de átomos en las moléculas estudiadas por Warshel y Lifson. [ 9] Mi
idea era energyminimize la estructura atómica de una proteína completa moviendo los
átomos en coordenadas cartesianas ( x, y, z). Dicho cálculo era factible a pesar de que
la Golema tenía tan poca memoria, porque uno no requieren primeras derivadas de
minimización de la energía: era suficiente para seguir las fuerzas cuesta abajo por un
método llamado descensos más pronunciados. Considere una molécula pequeña con
30 átomos. Su segundo-derivado de la matriz requiere (3? 30) 2 / 2 = 4.050 palabras de
memoria. Este espacio suficiente para el primer derivado del vector de una proteína
con 1350 átomos, más que suficiente para la lisozima con 964 átomos pesados ​o
mioglobina con 1120 átomos pesados.
La cuestión era dónde obtener las coordenadas atómicas determinada de rayos-X
para estas dos proteínas. Afortunadamente, el Prof. Nathan Sharon y su estudiante de
doctorado Yuval Eshdat habían obtenido copias impresas de las coordenadas de estas
proteínas de David Phillips y John Kendrew, respectivamente, para que pudieran
construir un modelo de bronce hilos con lo que se conoce como componentes de
Watson Kendrew. Me había ofrecido para ayudar a Yuval construir el modelo de
lisozima (Figura 9). Esto me permitió conseguir la copia impresa escrito en tarjetas
perforadas y vuelva a ejecutar la primera
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Figura 8. Dada la función de energía potencial de cualquier sistema molecular, todas las
propiedades estáticas, dinámicas y termodinámicas pueden calcularse por métodos simples. La
minimización de energía (EM) es más simple en el que uno se mueve sobre la superficie de energía
(ilustrado en una y dos dimensiones) para llegar a un mínimo local, donde todas las fuerzas netas
en cada átomo son cero y el sistema está en equilibrio. Modo Normal Dinámica (NMD) se centra en
la superficie de energía alrededor del mínimo, donde la superficie es en forma de palangana y el
sistema vibrará sobre el equilibrio siguiendo un camino analítico. Dinámica Molecular (DM) es un
método más general para la simulación de movimiento molecular que no depende de estar en una
cuenca de energía. Algorítmico, es una simple variante de minimización de la energía. La
conformación se cambia para seguir las fuerzas netas hacia un mínimo local; la pérdida de energía
potencial se convierte en energía cinética, que da a cada átomo de una velocidad para permitir que
se mueva sobre barreras de energía. Mientras que los tres métodos EM, NMD, y MD, todos
surgieron hace siglos, el método adelante conocido como Monte Carlo (MC) es mucho más
reciente, originarios como lo hizo con la simulación de difusión de neutrones en bombas de
hidrógeno. Es el el método más generalmente aplicable (ver Figura 14) más simple, sino también.
La Figura 9. Como se ve en las figuras 2 y 3, los modelos físicos de las primeras estructuras de
proteínas se construyen a partir de componentes de latón, conocidos como Modelos Kendrew. En
1968, junto con Yuval Eshdat, he construido un modelo de este tipo de huevo de gallina lisozima
usando coordenadas determinadas por David Phillips (Figura 4) y enviado en una impresora de
ordenador a Nathan Sharon, director de tesis de Yuval. Tal modelado manual de era lento y difícil,
pero me proporcionó el impulso para hacer los primeros cálculos de energía en una proteína completa
(Figura 10).
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La Figura 10. -Más empinado descenso minimización de la energía se utiliza para mover todos los
átomos que no son hidrógeno de la mioglobina dos proteínas y la lisozima cambiando sus coordenadas
cartesianas. Esto reduce las fuerzas netas y se trasladó la estructura hacia un equilibrio. Nota cómo se
utilizó un sistema de retención en posiciones de los átomos para corregir las limitaciones de la función
de energía, principalmente la omisión del término electrostático Coloumbic. Nuestro documento [ 11] reporta
50 pasos de minimización, lo cual es totalmente trivial para los estándares de hoy en día; estos 50
pasos tomaron alrededor de 1000 segundos en el equipo Golem A. El mismo cálculo de las fuerzas
utilizadas para la minimización de la energía también podría ser utilizado para simular la dinámica
molecular (Figura 8), que había sido previamente aplicada por Annesur Rahman a argón líquido [ 12] y
luego junto con Frank Stillinger al agua líquida mucho más complicado. [ 13]
minimización de la energía en una estructura de proteína entera (Figura 10).
Este fue el comienzo de la modelización multiescala de macromoléculas
complejas reconocidos por el Comité Nobel de Química. El problema clave
fue uno de simplificación como atribuido a Einstein (Figura 11). Nuestros
cálculos tenían que ser
La Figura 11. La clave para los modelos multiescala útiles es adecuada simplificación de los sistemas
químicos complejos bajo estudio. En nuestro trabajo, se necesitaba simplicidad por tres razones. En
primer lugar, los cálculos tenían que ser factible con los recursos computacionales muy limitados
disponibles para nosotros en el Golem A, uno de los ordenadores más potentes del mundo en 1967. En
segundo lugar, la parametrización tenía que ser factible con un pequeño número de parámetros y átomo
de transferibles tipos (ver texto). En tercer lugar, el espacio conformacional asociado con el modelo
necesario para ser lo suficientemente simple para permitir la exploración adecuada de diferentes
estructuras.
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La Figura 12. La primera aplicación de cálculos de energía para el plegamiento de proteínas requiere una
simplificación drástica mediante el uso de lo que ahora se conoce como funciones de la energía de grano
grueso. En el plegamiento de proteínas, nuestro objetivo es explorar el espacio conformación fondo, a fin de
encontrar las conformaciones de baja energía que no son sólo los mínimos de energía local. Hicimos esto
mediante la simplificación de la cadena polipeptídica por el colapso de todos los átomos de la cadena lateral
en un solo centro de interacción y por el colapso de todos los átomos de cadena principal en un segundo
centro de interacción. a veces Se utilizó un modelo más simple que tenía un centro de interacción por
residuo de aminoácido. ángulos de torsión se variaron para reducir el número de grados de libertad en
alrededor de 30 veces y reducir el tiempo para calcular un valor único de la energía aproximadamente 100
veces. minimización de la energía convergió a un cierto mínimo local. a continuación, la trayectoria se
continuó mediante el ajuste de la cuenca de energía mínimo local de una función analítica y usarlo para
predecir cómo saltar fuera de la mínima con menos aumento de la energía. 1000 ciclos tomaron 600 s en
una computadora IBM 370/165.
sencilla si se fuera a ejecutar en un tiempo razonable, pero tuvieron que todavía
proporcionar resultados útiles. La primera minimización de energía de una proteína con
todos los átomos pesados ​publicados en 1969 fue seguida en 1975 por un modelo que
simplificado la estructura para tener sólo un centro de interacción por residuo (Figura 12).
Esto nos permitió doblar una cadena de polipéptido extendida en la primera simulación de
plegamiento de proteínas. [ 14, 15] Los métodos utilizados en estos sistemas más simples
eran en realidad más cambiante complicado como lo hicieron los ángulos de torsión como
Scheraga y Gibson habían sido pionero [ dieciséis] y también el uso de los modos normales
para calcular trayectorias de baja energía de los mínimos locales. Esta minimización de la
energía habilitado para cambiar la conformación mucho (Figura 12).
El siguiente uso de modelos multiescala dependía de conocimiento Arieh
Warshel? S de la mecánica cuántica (Figura 13) y condujo al método QM / MM que
Arieh ha continuado mejorando. Durante la próxima década, junto con Ruth Sharon,
hemos desarrollado un modelo para una proteína con todos los átomos en una caja
de moléculas de agua explícitas (Figura 14). Esta mayor realismo permitió la
simulación de permanecer mucho más cerca de la estructura de rayos X conocida
que tenía anteriormente en simulaciones vacío. Con este mayor realismo Dr. Valerie
Daggett y yo fueron capaces de simular un- hélice despliegue (Figura 15).
El período 1967-1976 eran mis “años dorados” con mis primeros 13
documentos, de seis que eran el único autor y cinco más que fueron coautoría con
Arieh Warshel y en dos casos Shneior Lifson. Aunque centrado en los modelos de
múltiples escalas, este cuerpo de trabajo también se ocupó de la estructura de
ARNt, el plegado de
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La Figura 13. Cuando Phillips resuelto la estructura de rayos X de la lisozima, propuso que su
acción catalítica es debido al uso de la energía de enlace para distorsionar el sustrato.
Específicamente, se pensaba que el anillo de azúcar de seis miembros adyacente al enlace que
se escinde para deformarse de una silla a un medio-barco. Los cálculos realizados en mi tesis [ 17] y
publicado en las actas de una conferencia [ 18] mostró que la enzima era demasiado blando para
causar una deformación tal y nos llevó a proponer cepa electrostática en lugar de estérico. Con
Arieh Warshel, añadimos orbitales de mecánica cuántica a una pequeña parte del sistema,
mientras que el resto todavía se trató clásicamente en lo que se conoce como QM / MM. Los
cálculos ahora posibles mostraron que el sustrato es de hecho electrostáticamente tensa. [ 19]
ARN, la predicción-estructura secundaria y análisis de los patrones estructurales en las
proteínas globulares.
Actuales: multiescala dinámica de los sistemas Enormes
Gran parte de la biología ahora se ve que es impulsado por máquinas moleculares
grandes que consisten en cientos de miles de átomos. A diferencia de las proteínas
globulares más pequeños, estas máquinas son complejos de muchas diferentes
cadenas de proteínas y tienen partes móviles y las partes fijas al igual que las
máquinas que conocemos del mundo que nos rodea. El estudio de estos sistemas por
el mismo tipo de dinámica molecular a base de átomo es poco práctico como 100000
átomos se definen por 300000 coordenadas cartesianas y serían necesarios
1000000000 iteraciones para simular sólo 1 microsegundo (simulación pasos de tiempo
son típicos 1 femtosegundo aparte). Incluso si los cálculos se podía hacer, el análisis
exigiría algún tipo de simplificación. La simplificación se puede hacer de dos maneras.
En primer lugar, mantener los mismos grados de libertad, sino reducir el número de
centros que interactúan. Esto es como lo que hicimos para nuestro modelo de grano
grueso (Figura 12). En segundo lugar, mantener los mismos centros de los átomos de
interacción, pero moverlos con títulos colectivos de libertad en lugar de coordenadas
cartesianas atómicas. Ambos trucos se pueden combinar como lo hicimos para la
simulación de plegamiento de proteínas (Figura 12). El mismo tipo de accesos directos
se utilizan en los estudios modernos de la dinámica de máquinas moleculares grandes.
En la presente memoria se ilustra esto con tres ejemplos.
ARN polimerasa II es una máquina macromolecular esencial transcribir la
copia de la biblioteca de ADN en el núcleo celular a una copia de trabajo de ARN
para ser utilizado para la proteína
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La Figura 14. La primera simulación dinámica molecular de una proteína [ 20] se hizo en un vacío.
Mientras que esta simplificación acelera en gran medida la simulación, se omite una parte muy
importante del sistema, es decir, el disolvente. Ejecución de simulación de proteínas en una caja
periódica de las moléculas de agua explícitas es mucho más difícil, ya que el campo de fuerza utilizada
para la proteína debe coincidir con el utilizado para el agua. La eficiencia es de suma importancia, ya
que cada evaluación de energía es alrededor de un 10 a 20 veces más lento. La primera simulación de
la pequeña proteína BPTI en agua mostró que la proteína se mantuvo mucho más cerca de la estructura
de rayos X conocido que en una simulación comparable a vacío. [ 21] Como resultado, casi todas las
simulaciones actuales utilizan este protocolo e incluyen miles de moléculas de agua. El primer vistazo de
la dinámica de proteínas en vacío se ilustra en un vídeo en la información de apoyo.
La Figura 15. Simulación de la temperatura desdoblamiento: En 1992, la potencia del ordenador había
avanzado lo suficiente como para permitir la simulación del despliegue de un corto un- hélice de 13
residuos de alanina en una caja grande de moléculas de agua. [ 22] A temperatura ambiente, la un- hélice
es perfectamente estable, mientras que la temperatura aumenta progresivamente se vuelve menos
estable. También demostramos que en el vacío un- hélice es muy estable. Esto se puede esperar, pero
este tipo de pruebas de sentido común eran esenciales en los primeros días de la simulación. En las dos
décadas desde entonces las computadoras se han vuelto mucho más potente y son posibles
simulaciones de sistemas mucho más grandes con la informática social [ 23] o para usos especiales de
hardware [ 24] ( ver el video en la información de apoyo).
síntesis y en su propio derecho como ARN funcional de diferentes tipos.
Esta enzima se ha estudiado ampliamente por mi amigo y colega, el
profesor Roger Kornberg, que carac-
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zado el sistema, purificado y resuelto la estructura tridimensional detallado del
complejo en acción. [ 25] Después de ganar el Premio Nobel de Química en 2006,
muchos en mi grupo quería colaborar con él y su grupo (que están en el mismo
pequeño departamento de la Universidad de Stanford). Para mí era la atracción
que este es un gran complejo molecular sino también aquel en que un colega
cercano tiene un inmenso conocimiento sobre todos los aspectos del sistema.
RNA PolII es un sistema grande con 10 proteínas
La Figura 16. la dinámica del estado de la ARN polimerasa II: un largo simulación de la dinámica
molecular de un gran sistema en agua con un modelo de estado Markov [ 26] se muestra para la
acción de la máquina molecular grande ARN PolII medida que se mueve una base de la cadena de
ADN plantilla sobre la hélice de puente de modo que pueda ser reconocido por el correcto trifosfato
de nucleósido entrante. Simulaciones microsegundos duraderas se consiguen fácilmente para un
sistema con casi 500.000 átomos como se ilustra en el vídeo en la información de apoyo.
cadenas, la cadena molde de ADN, y la creciente cadena de ARN. También
es una máquina con partes fijas y móviles.
Trabajando con el Prof. Huang Xuhui, a continuación, un post-doctorado y ahora la
facultad de la Universidad de Hong Kong, hemos creado el sistema en una caja enorme
de moléculas de agua explícitas (Figura 16). entonces Corrimos muchos
independientes simulaciones de dinámica molecular relativamente cortos a partir de las
conformaciones generadas por morphing la estructura a lo largo de una trayectoria
entre los puntos finales [ 27] que caracterizan su función biológica. A continuación, utiliza
Modelo de Estado theMarkow o modelo MSM [ 26] para agrupar las conformaciones a lo
largo de las trayectorias en “estados”. Si se observó una transición entre dos estados
que fueron unidos para formar un gráfico de estados. movimiento en tiempo escala
larga es entonces simula saltando al azar de un estado conectado a la siguiente. Esto
se ilustra muy bien en la película hecha por el Dr. Daniel Silva trabajando con el Prof.
Huang y es a partir de un documento publicado ahora. [ 28]
El segundo proyecto consistió en un sistema aún más grande, el ribosoma
completo (Figura 17), cuya estructura ganado el Premio Nobel 2010 de Química
por Ramakrishnan, Steitz y Yonath. [ 30-32] El trabajo aún no publicado se hizo con
Jenelle Bray y Junjie Zhang, dos investigadores postdoctorales recientes en
LinkedIn y en la facultad en la Universidad de Texas A & M, respectivamente.
Utilizamos los modos normales ángulo de torsión para calcular el movimiento
systemwould. Esto se hizo con dos diferentes
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la energía total tanto como para hacer el movimiento propuesto totalmente

inaceptable. Para esto, el Dr. Peter Minary, a continuación, un post-doctorado conmigo
y ahora un miembro de la facultad en Oxford, Reino Unido, ha desarrollado un nuevo
método llamado movimiento natural de Monte Carlo o NM-MC, [ 34] que es una
extensión de otro estudio pionero. [ 35] La idea era permitir un grado de libertad para
deformar la estructura de ninguna manera. Esta deformación puede incluir ruptura de
los enlaces, que normalmente lleva consigo una gran penalización energética. nuevo
algoritmo Minary? s llamada recursiva estocástico cierre de la cadena sería entonces
corregir el vínculo roto a nivel local, dejando el movimiento de perturbación natural en
efecto.

Junto withAdelene Simmy entonces estudiante de doctorado y ahora un post-doctorado

La Figura 17. De grano grueso y todos los átomo normales dinámica del modo de todo el ribosoma: en el Instituto de Bioinformática en Singapur, Minary y demostré que cuidadosamente

Junto con postdocs Jenelle Bray y Junjie Zhang, el método modo normal ángulo de torsión hemos escogidos “Movimientos Naturales” permiten que el método de Monte Carlo para probar el
desarrollado en 1985 [ 29] se ha mejorado para que pueda manejar cualquier número de organismos espacio conformacional de grandes RNAhairpins manera muy eficiente (Figura 18). Este
independientes, cada uno con sus propios grados de rotación y traslación de la libertad. Aunque trabajo tiene
todo el ribosoma es grande, con 4500 nucleótidos de 7 cadenas de ARN y 6000 aminoácidos en 49
cadenas de proteínas, podemos representar su movimiento de baja frecuencia por sólo 538 grados
de libertad, 6 para cada uno de los 56 cadenas y un 202 adicional para interno grados de libertad.
El movimiento se simula con todos 167000 átomos, así como con 11062 centros de interacción en
una representación de grano grueso como que introdujimos. [ 14] Los movimientos de los cuatro
modos de baja frecuencia son muy similares para los dos modelos. El vídeo de estos modos en la
información de apoyo muestra un movimiento funcionalmente sugerente relativa de los pesados
​(30S) y ligera (16S) partículas que incluye el cierre de la mandíbula, la molienda de rotación, y de
balanceo.

modelos de interacción atómica: a) un modelo de grano grueso denominó, 1pt, que

utilizan un centro de punto de interacción por aminoácido o nucleótido, y b) un modelo
que se llevó a todos los átomos a excepción de los átomos de hidrógeno no polares en
cuenta. Los cálculos fueron muy rápidos, teniendo no más de un día en un ordenador
portátil. Este aumento de velocidad resultante del uso de truco Monique Tirion? S, [ 33] en el
que una función de energía artificial se utiliza para garantizar que la puesta en La Figura 18. cálculo NM-MC para el ARN: Este nuevo método, desarrollado con Peter Minary [ 34] y probado

conformación de rayos X es de hecho un mínimo local. Este enfoque, conocido también por Adelene Sim, [ 36] le permite a uno para mover un sistema molecular a través de cualquier grados arbitrarias

un modelo cuasi-elástica, trata a todas las interacciones de pares como resortes cuya
distancia de equilibrio es la distancia real en la estructura de partida. Nuestros programas
pueden utilizar cualquier función de energía y minimizar el espacio en ángulo de torsión;
este trabajo espera su publicación.
de libertad. A diferencia de la variable de torsión de ángulo (Figura 15), estos “movimientos naturales” cadenas
de la servidumbre de rotura que normalmente causaría valores inaceptablemente altos de energía que
conduce a rechazo de todos los movimientos. Utilizamos cierre de la cadena estocástico para cerrar
rápidamente la cadena se rompe y luego proceder a aceptar o rechazar el movimiento por el criterio normal de
Monte Carlo (véase la Figura 7). Nuestro esquema se puede utilizar para combinar cualquier conjunto de

movimientos naturales que conducen a un rápido muestreo del espacio conformacional. Aquí se probó en un

ARN, una clase de moléculas con un espacio conformacional que es difícil de probar.

Los grados de libertad que utilizamos son especiales en que cada proteína o
ARN de cadena se mueve como un cuerpo rígido con unos pocos grados internos de
libertad adicionales. La elección de estos grados de libertad es arbitraria, sino que
utiliza la posible más simple que permita un grado de torsión de ángulo de libertad
adicional para cada tramo de 50 aminoácidos o nucleótidos a lo largo de cada cadena. muchas aplicaciones futuras que incluyen la predicción de la localización de los
A pesar de esta simplicidad, la película mostraba en sus cuatro movimientos modo de nucleosomas mediante el cálculo de la energía de deformación de ADN a partir de
baja frecuencia que pueden ayudar a explicar cómo el ribosoma se mueve como primeros principios, a saber, el mismo campo de fuerza constante utilizadas durante

funciona. gran parte de nuestro trabajo. Esta aproximación a lo localiza el nucleosoma en el ADN
ignora la interacción de la DNAwith el nucleosoma pero no hace, así como la predicción

El tercer proyecto involucrado otro de los métodos para simular el movimiento de ubicación nucleosoma con los métodos basados ​en el conocimiento. En este estudio,

mostrado en la figura 8, a saber, Monte Carlo azar mueve. Debido a su simplicidad, el ADN doblada se relajó por NM-MC antes de determinar su energía promedio
deformación. [ 37]
este método se puede utilizar para crear rápidamente prototipos de funciones de
energía sin necesidad de los derivados analíticos engorrosos I programada como 20
años de edad (Figura 5). También se puede utilizar con cualquier conjunto de grados
de libertad, que puede perturbar el sistema de una manera totalmente arbitraria.
Clave es encontrar grados de libertad que permiten la conformación de cambiar un
buen negocio sin aumentar

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Future: Diversos estudios en biología computacional
Aunque mi grupo de cuatro es mucho más pequeño que su tamaño normal, se
pretende deliberadamente para ayudar a los institutos más acionales de financiación de
la Salud (NIH) hasta llegar a los científicos más jóvenes. También me permite
centrarme en mis diversos intereses como lo hice en esos años de oro entre 1967 y
1977. Hay cuatro proyectos que abarcan aspectos de la biología computacional.
Dr. Andrea Scaiewicz está trabajando en un proyecto que está involucrado con la
genómica y la función de la proteína sin la preocupación por la estructura tridimensional de
proteínas detallada. Ella clasifica todas las secuencias de un genoma mediante el
reconocimiento de motivos de función y luego utiliza esto para comparar todos los
genomas conocidos. El método de escala bien permitiendo decenas de miles de genomas
completos para ser comparados.
Dr. Ivan Ufimtsev está aplicando su experiencia PhD derivado en la teoría funcional
de la densidad a una larga, muy difícil problema, a saber, la determinación de la
estructura cristalina de macromoléculas a partir de las intensidades de rayos X dispersos.
Obviando la necesidad de fases normalmente todavía generalmente determinados por el
método de átomo pesado Perutz? S sería acelerar dramáticamente determinación de la
estructura especialmente cuando se utiliza con los haces de rayos X superintense
creados por los láseres de electrones libres.
Dr. Yana Gofman está desarrollando métodos para resolver y refinar estructuras de
membrana-proteína por crio-microscopía electrónica. Ella está trabajando de forma
independiente con los compañeros de trabajo con experiencia experimental en un proyecto
que se beneficiará de la nueva generación de microscopios que tienen una resolución más
alta.
Dr. Nir Kalisman (ahora en miembro de la facultad joven en la
HebrewUniversity, Jerusalem) está utilizando los datos de reticulación andmass
espectrometría químicas combinadas con crio-EM datos estructurales de baja
resolutionXray y para determinar las estructuras de los complejos grandes con
menos datos. Ha publicado estudios sobre chaperonina eucariota (CCT) [ 38] así
como en la eucariota transcripción pre-imitación complejo (PIC). [ 39] En ambos casos
sus métodos eran capaces de fijar la asignación inadecuada en la cadena de los
estudios previos y dieron modelos que explican la función molecular.
Aplicaciones a la Biomedicina
Mover la química experimental en el ciberespacio debe ser de clara
importancia para la ciencia biomédica, ya que le permite a uno para
acelerar la verificación de hipótesis. Por supuesto, esto sólo es útil si el
cálculo es una predicción exacta de lo que es probable que muestran un
experimento. El nivel requerido de exactitud es muy dependiente de
problemas. Una de las aplicaciones más evidentes de métodos
computacionales para la biomedicina es el diseño de mejores fármacos de
unión que son más específicos para una proteína particular diana
terapéutica. Esta tarea es realmente muy difícil por tres razones
independientes: a) funciones de energía empíricos no incluyen todos los
tipos de átomos se encuentran en moléculas de fármacos, b) fuerza de
unión depende de la energía de Gibbs de la interacción del fármaco y de la
proteína en comparación con la energía de cada uno solo en solución que
requiere amplio muestreo conformacional,
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cambio en la afinidad veces). Nuevos campos de fuerza mecánica cuántica [ 40] ofrecen
esperanza de energías más precisos.
Afortunadamente, algunos problemas necesitan menos precisión de cálculo. De
este modo, en 1987 se me pidió que consultar para una empresa de nueva creación,
la proteína Design Labs (PDL), y ayudarles a ingeniero mejores anticuerpos.
Específicamente, querían que hacer un modelo tridimensional de una secuencia de
anticuerpo arbitrario de modo que pudieran visualizar que los aminoácidos eran más
importante (Figura 19). La tarea en cuestión era diseñar una
La Figura 19. El modelado por ordenador humaniza anticuerpos: Los anticuerpos son las fuerzas de
defensa de los cuerpos pero a veces necesitan ayuda para reconocer golosinas. El trabajo que comenzó
como un ejercicio académico [ 41, 42] conducido a un método automático para el modelado de la estructura
de cualquier secuencia de anticuerpo. [ 43] Más de dos décadas después, esta obra, cuando se combina
con la ingeniería genética, las patentes a fondo, valor de la comercialización, y la inversión masiva en la
fabricación, condujo a través de un tortuoso camino a una de las terapias contra el cáncer con más éxito.
Se dan más detalles en el texto, pero esto viene a demostrar el poder potencial de los métodos de
computación en la medicina. El ejemplo también muestra cuánto tiempo es el camino de la investigación
básica a tratamiento práctico.
drogas anticuerpo contra un receptor natural implicada en el cáncer. Los
anticuerpos podrían elevarse fácilmente en ratones inoculados con la molécula
diana en particular, pero estos anticuerpos fueron entonces inadecuados, ya que se
consideraron exterior por las células humanas y causaron una reacción inmune
grave. Lo que había que hacer era obvio: tomar la secuencia del anticuerpo de ratón
como punto de partida y modificar su secuencia de modo que no es extraño a las
células humanas, pero aún mantiene su capacidad de reconocer y destruir las
células cancerosas. Esto había sido promovida por el grupo de Winter, que injerta
las partes del anticuerpo ratones reconocer el cáncer en un marco de anticuerpo
humano. [ 44]
Lamentablemente, los anticuerpos “humanizados” resultantes no eran tan potentes
como los anticuerpos de ratón original. Cary Queen en PDL utiliza los modelos
informáticos I construido para ellos, para decidir qué residuos marco adicionales
para cambiar (Figura 19). Esto llevó a una serie de fármacos contra el cáncer con
éxito, hecho con la patente PDL, el más conocido de los cuales son Herceptin
andAvastin, pero tomó décadas y decenas de miles de millones de seguir un
camino tortuoso de la investigación pura a una clínicamente útil droga.
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Algunas reflexiones generales

Poco después de la buena noticia me despertó en California a las 2:16 AM el 9 de

octubre, he mencionado en una entrevista que tuvo el premio ha sido obtenido a cuatro
en lugar de tres, el destinatario debe ser sucesivamente la industria informática cuyos
esfuerzos de investigación y desarrollo llevado masiva a ganancias inimaginables en
tiempo de computadora (Figura 20). Este crecimiento en el poder, que tiene
La Figura 21. Mi consejo a los jóvenes: Los adultos tienden a dar demasiados consejos, por lo
que esto se da en la expectativa de que será ignorado. Estos cuatro puntos son bastante obvio,
pero que sin duda trabajó para mí. Se necesita pasión por cualquier empresa. Siendo medios
persistentes que crea en sí mismo; si no lo hace, ¿por qué alguien más? Por ser original, la
competencia es una preocupación menor. Al ser amable y bueno, hacer amigos y no enemigos.

La Figura 22. Tomar riesgos: Es difícil predecir el resultado de la mayoría de las acciones. Tomando

La Figura 20. Siguió adelante por la tecnología: Es difícil imaginar la cantidad de computadoras han algunos riesgos que puede llevar a lugares maravillosos que se habrían perdido de otra forma. Esto es

desarrollado desde nuestros primeros cálculos en 1967. Sorprendentemente, se ha producido una cierto en la ciencia como en la vida. Cuando una reunión que estaba asistiendo en Suecia se llevó a

mejora 10.000 veces en cada uno de los cuatro aspectos: coste, velocidad, tamaño de la memoria, cabo en Uppsala y no en el archipiélago de Estocolmo, decidí viajar solo. Desaconsejados senderismo

tamaño físico. Esto significa que el coste de un cálculo particular es 100000000 menos. La analogía del como las islas son pequeñas y planas, alquilé un kayak de mar en línea. Como un novato, me encontré

coche se ha utilizado antes, pero no a este nivel de detalle. con una película corta y puse a mí mismo en el fin de semana antes del día de mediados de verano.
Estaba completamente solo en el agua, pero el mar estaba en calma y los cisnes reconfortantes hasta
que el golpe de viento (continuación en la Figura 23).

sido tan importante en la puesta en valor de los modelos multiescala pionero hace 45
años, fue impulsado por la demanda popular para la alimentación del ordenador y no por
las necesidades científicas. El superordenador Cray X-MP era esencial para la primera
simulación de dinámica molecular de proteínas en agua en 1986 (Figura 14), pero una
década más tarde, el sistema operativo Linux, Linus Torvald? S abrió la potencia de los
ordenadores domésticos y de oficina para la ciencia. Esto redujo los precios como el
desarrollo de chips es muy costoso y necesita ser compensado por lo que un gran
número de computadoras. En cierto modo, la constante disminución de la eficiencia con
las sucesivas versiones del sistema operativo Windows obligado Intel para hacer más
rápido y más rápido de hardware, una bonanza inesperada para la computación de la
investigación.

Empecé el trabajo honrado por el Comité Nobel cuando tenía 20 años de edad
después de haber sido puesto en el lugar correcto en el momento adecuado por John
Kendrew. Diez años más tarde el trabajo fue hecho en esencia, pero me he quedado un
investigador activo y mentor que se enorgullece de ser un programador de
computadoras. [ 45] También he sido bendecido por una maravillosa esposa, Rina, que me
La Figura 23. Pero no sea demasiado estúpido: El agua estaba fría a las 12 8 C, así que se quedó cerca de
dio tres hijos y se mantiene la vida del hogar estable durante esos primeros años muy la costa como he aprendido a equilibrar. Después de un encuentro aterrador con un barco de misiles de
rocosos. Esto me hace sentir la necesidad de tratar de influir en los jóvenes por cuatro clase Visby que pasa como me varado mi kayak, procedí a la costa a oRNC Iglesia con el viento que viene

sencillos consejos (Figura 21). Es evidente que el asesoramiento es barato y espero de atrás. Me dirigí de nuevo hacia el sur hasta encontrar una pequeña isla en el camino, donde Acampé

ayudar más, asegurándose de que los científicos jóvenes tienen las mismas para la noche. Tenía una tarjeta SIM sueco y sintió reconfortado por correo electrónico e Internet. Aun así,

era difícil dormir sin una mascarilla, algo esencial en este tipo de noches cortas. A la mañana siguiente se
oportunidades que ofrece notables a mí por mis muchos mentores.
dirigió de nuevo y tenía un tiempo difícil de cruzar de aproximadamente 1 km de aguas abiertas contra un

viento de cara. Mi isla era un paraíso, pero tal vez era un poco demasiado arriesgado?

Una de las áreas de asesoramiento se refiere a la necesidad de salir de su zona de confort

y tomar riesgos (Figura 22). Supongo también que necesito

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La Figura 24. Un agradecimiento especial a: A) Shneior Lifson, mi mentor en el Instituto

Weizmann. B) John Kendrew, Max Perutz, Bob Diamond, Francis Crick, y Aaron Klug, mis
mentores en Cambridge. Bob Diamond fue mi director de tesis real, pero se espera que la
independencia: Nunca escribí un artículo con el diamante pero lo hicimos escribir documentos
relacionados adyacentes entre sí en la misma revista. C) El Comité Nobel 2013 en Química.
Esto puede parecer obvio, ya que me otorgan una participación del Premio Nobel de 2013. No,
les agradezco su valor de reconocer el papel que han jugado los ordenadores en la toma de la
química de los sistemas biológicos complejos del laboratorio experimental en el ciberespacio.
Dado el increíble aumento de la potencia de los ordenadores, no hay duda de que su
reconocimiento de un campo de creciente importancia en la ciencia biomédica, la voluntad, en
sí,

La Figura 25. Con este reconocimiento, el campo de la biología estructural computacional y de

hecho el campo más amplio de la biología computacional, todos los que han trabajado en la
distancia creen que las computadoras y la biología pertenecen juntos son ganadores. Esta foto
fue tomada en el campo de fútbol americano de Stanford durante el juego de regreso a casa con
la UCLA el 19 de octubre, sólo 10 días después del anuncio premio de química. Al oír 50000
personas gritando “Premio Nobel, Premio Nobel” es un recuerdo imborrable, atesorado.

La Figura 26. miembros pasados ​y presentes de mi grupo: Desde 1987, he tenido el privilegio de guiar a 14 estudiantes de doctorado y 29 becarios posdoctorales. Todos ellos son parte de mi familia y la
mayoría han seguido mi ejemplo y establecidas las carreras académicas independientes. En mis primeros 20 años como un científico independiente que trabajé con colaboradores o en solitario, sin confiar en
mí mismo para dirigir a otros.

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mencionar que algunas cosas pueden ser demasiado arriesgada (Figura 23), pero lo
que no mata puede hacerte más fuerte.
Como este inusual en la cuenta llega a su fin, tengo que agradecer a Shneior
Lifson (Figura 24A), mi primer maestro en el Instituto Weizmann, así como John
Kendrew, Max Perutz, Francis Crick, Bob Diamond, y Aaron Klug (Figura 24B) ,
mis mentores en Cambridge. Por desgracia, sólo el diamante y Klug están todavía
entre nosotros para leer estas palabras. Como grupo, estos son mis héroes
imponentes de la ciencia. [ 46]
También agradezco al Comité Nobel de Química (Figura 24C) 2013 por
haberse atrevido a reconocer el papel que han jugado los equipos en el modelado
multiescala de los sistemas químicos complejos tan importantes en la biología. Este
trabajo es intrínsecamente multidisciplinar que se extiende desde la matemáticas y
física de interacciones atómicas a reacciones químicas en la biología a la terapéutica
biomédicas. Como resultado de ser honrado con el premio Nobel todo el campo de
la biología computacional se ha convertido en un gran ganador (Figura 25). Desde
que se trasladó a Stanford en
1987, que han sido bendecidos por un grupo excepcional de estudiantes de
doctorado y postdoctorados (Figura 26) y que todos ellos gracias
profusamente por enseñarme tanto. Mi trabajo es apoyado por el premio NIH
R01 GM063817.
Recibido: March 25, 2014 Publicado en línea:
5 Agosto 2014
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