FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR HEMOSTAZEI

Cuprins

1. Fiziopatologia hemostazei primare (provizorii)

2. Fiziopatologia hemostazei definitive (coagularea plasmatică)
3. Fiziopatologia fibrinolizei

Hemostaza – mecanism de apărare care printr-un proces complex serveşte la oprirea

hemoragiilor. Cuprinde 3 etape:

1. Hemostaza primară (provizorie)

2. Hemostaza definitivă (coagularea plasmatică)
3. Fibrinoliza

FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR HEMOSTAZEI PRIMARE

Hemostaza primară se realizează cu ajutorul a 3 participanţi: peretele vascular,

trombociţii şi factori de coagulare (factorul v Willebrand, fibrinogenul).

PERETE VASCULAR LEZIUNE ENOTELIALA

GP Ib F. vW (subendotelial)
fibrinogen
GP IIbIIIa
Receptor ADP

plachetã

TxA2 din AA
Va receptor pentru trombinã

trombinã

Xa

CALEA INTRINSECÃ CALEA EXTRINSECÃ

Fig. 1. Mecanismele hemostazei primare

Mecanismele hemostazei primare:
1. Leziunea vasculară determină vasoconstricţie locală, cu scăderea debitului sanguin
local;
2. Expunerea matricei subendoteliale (prin lezarea endoteliului), duce la ataşarea
factorului von Willebrandt (vW) la suprafaţa ei;
3. Aderarea plachetelor – după ataşarea la matricea subendotelială, factorul vW
expune multiple situsuri de legare a GP Ib, care se găseşte pe suprafaţa
plachetelor; se produce astfel aderarea plachetelor la factorul vW.
4. Agregarea plachetelor:
a. legarea factorului vW de GPIb plachetară activează plachetele; în urma activării,
plachetele expun la suprafaţa membranei lor GP IIb/IIIa, de care se ataşează,
ulterior, fibrinogenul;
b. plachetele activate eliberează din granulele dense ADP, care iniţiază agregarea
plachetară şi secreţia de serotonină, TxA2 (vasoconstrictor) şi Ca2+ (esenţial
pentru activarea factorilor de coagulare din hemostaza definitivă); de asemenea,
eliberează din interiorul granulelor alfa proteine de coagulare: fibrinogen,
trombospondina, fibronectina, factorul V, factorul VIII ( factorul vW plachetar) ;
trombospondina se află numai în plachete, restul factorilor sunt sintetizaţi
majoritar în ficat;
c. expunerea factorului plachetar 3 (FP3) – activează calea intrinsecă a hemostazei
definitive
5. Retracţia cheagului – se realizează prin reţeaua actomiozinică plachetară,
rezultând consolidarea cheagului plachetar.

TULBURĂRI ALE HEMOSTAZEI PRIMARE

1. VASOPATII
Anomaliile structurale vasculare determină tendinţa la sindrom hemoragic manifestat prin
purpură şi hemoragii mucoase. Pot avea cauze ereditare sau dobândite.

Ereditare

Teleangiectazia familială hemoragică (boala Rendu-Osler) este o anomalie autosomală

dominantă determinată de mutaţii a două proteine necesare transducţiei semnalului unui
factor angiogenetic puternic (TGF-beta). Rezultatul este apariţia unor dilataţii ale vaselor
mici (telagiectazii), care se observă ca pete roşii la nivelul tegumentelor şi mucoaselor (!!!
dispar la vitropresiune).
Consecinţa este apariţia hemoragiilor mucoase (cel mai frecvent simptom este epistaxisul,
dar pot apare şi hemoragii gastrointestinale şi hematurie).
În acelaşi timp pot apare şi malformaţii/fistule largi arterio-venoase la nivel pulmonar,
hepatic, cerebral. Fistulele arteriovenoase pulmonare pot determina hipertensiune
pulmonară, iar cele intrahepatice ciroză. Simptomatologia neurologică se datorează în
special emboliilor paradoxale favorizate de fistule.

Dobândite

Purpure vasculare imunologice

A. Purpure asociate cu anomalii ale imunoglobulinelor
– purpure care apar datorită disfuncţiilor endoteliale asociate cu anomalii ale
imunoglobulinelor
 – sunt caracteristice colagenozelor (LES, PR etc) şi paraproteinemiilor
(mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom etc)
– purpura poate fi peteşială sau pot apare echimoze.
B. Purpura reumatoidă – purpura Henoch-Schonlein
- apare la copii
- antigenele pot fi de natură infecţioasă (streptococ), alimentară sau
medicamentoasă; se formează complexe imune circulante, care se depun în
vasele mici → vasculită → purpură
- prin depunerea complexelor imune circulante la nivelul altor organe se asociază
poliartralgii, glomerulonefrită şi afectare gastrointestinală

Purpure vasculare infecţioase

Apar în cadrul unor boli infecţioase cum ar fi:

- meningită sau septicemia meningococică
- septicemia stafilococică
- boli infecţioase eruptive – varicelă, rujeolă, scarlatină
- endocardită infecţioasă
Endotoxinele bacteriene produc vasculită prin afectarea directă a celulelor
endoteliale.

Purpure vasculare de etiologii diverse

Se pot asocia cu:

- amiloidoză
- scorbut
- staza venoasă din boala varicoasă
- corticoterapie prelungită
- senescenţa.

2. AFECȚIUNI ALE TROMBOCITELOR

AFECȚIUNI CARE DETERMINĂ MODIFICAREA NUMĂRULUI

TROMBOCITELOR

TROMBOCITOPENII

Trombocitopenia poate fi determinată de:

-Reducerea producerii plăcuţelor.
-Creşterea distrucţiei sau a utilizării plăcuţelor
-Distribuţia anormală a plăcuţelor

1. Scăderea producţiei de plachete – prin scăderea numărului de megacariocite

din măduva osoasă
Ereditare
- trombocitopenia cu radius absent (sau alte anomalii ale scheletului)
- boala Fanconi – prima manifestare poate fi trombocitopenia
Dobândite
- neoplazii – metastaze care înlocuiesc măduva hematoformatoare şi produc
hipoplazie medulară
- deficite nutriţionale – deficitul de fier, vit. B12 şi acid folic care pe lângă anemia
feriprivă şi anemiile megaloblastice pot determina scăderea trombopoiezei
- toxice –
a. alcoolul – produce trombocitopenie prin efect toxic direct asupra măduvei
osoase (trombopoieză ineficientă), prin carenţe nutriţionale (trombopoieză
ineficientă), prin hipersplenism (distrucţie crescută a trombociţilor în splină) ;
b. diuretice tiazidice – efect toxic direct asupra măduvei osoase;
c. chimioterapia – efect toxic direct asupra măduvei osoase
d. terapia estrogenică – fibroză medulară
- radiaţii ionizante – hipofuncţie medulară prin distrugerea megacariocitelor.
- alte cauze – infecţii (rubeolă, CMV), insuficienţa renală – supresia măduvei
hematoformatoare

!!! Aplazia/hipoplazia medulară – asociază trombocitopenia cu anemie şi

leucopenie.

2. Prin creşterea distrucţiei plachetelor

Congenitale
- trombocitopenia neonatală alloimună – apare când mama are un deficit de
antigen de pe suprafaţa trombociţilor (frecvent deficit de PlA1) iar nou născutul are
acest antigen de la tată; mama se sensibilizează la acest antigen, produce anticorpi
care traversează placenta și induc distrucţia trombociţilor la nou-născut.

Dobândite immune sau nonimune

- purpura trombocitopenică idiopatică (PTI)- mecanism imun - distrugerea
trombocitelor prin formarea de anticorpi antitrombociţi ; anticorpii pot afecta şi
megacariocitele → trombopoieză ineficientă
- sindroame PTI-like – pot apare în infecţii (cu HIV, CMV, v. rubeolic, v.
rujeolic), în afecţiuni limfoproliferative (leucemie limfatică cronică, limfoame
Hodgkiniene şi non-Hodgkiniene), colagenoze (LES, dematomiozită)
- trombocitopenia medicamentoasă – poate apare după utilizarea unor
medicamente cu greutate moleculară mică. Medicamentele se fixează pe
trombocite, acţionază ca haptene (ex. chinidina, chinina, sulfonamidele, sărurile
de aur, antagonişti ai GPIIb-IIIa plachetare) şi pot determina distrucţia
trombocitelor prin producerea de autoanticorpi faţă de neoantigenele astfel
formate.
- purpura post-transfuzională – când pacienţii care au antigen PlA1 negativ
primesc sânge cu antigen PlA1 pozitiv.
- purpura trombotică trombocitopenică (sindromul Moskovitz) – mecanism
necunoscut – se produce apariţia de trombi microvasculari cu trombocitopenie
consumptivă, anemie hemolitică, febră, manifestări neurologice şi renale;
prezentare clinică dramatică cu rată de mortalitate crescută
- CID - trombocitopenie prin consum exagerat
- sindromul hemolitico-uremic Gasser – trombocitele se depun la nivel renal;
trombocitopenia se asociază cu anemie hemolitică, şi insuficienţă renală (leziuni
glomerulare produse de depunerea de fibrină şi trombocite)

3. Prin distribuţie deficitară a trombocitelor – în splenomegalie trombocitele

sunt sechestrate la nivelul splinei Þ masa trombocitară circulantă este mai mică.
 Indiferent de etiologie, tulburările hemostazei primare în trombocitopenii apar când
numărul trombociţilor este < 50.000 / mm3. Se produce un sindrom hemoragipar cutanat
(purpure, echimoze) sau pe mucoase (epistaxis, gingivoragii). Hemoragiile viscerale sunt
mai rare şi constau în hemoragii digestive şi menometroragii.

AFECTIUNI INLOCUIRE DE SPATIU

MALIGNE HEMA HEMATOFORMATOR

RADIOTERAPIE SUPRESIA MADUVEI SCADEREA PRODUCTIEI

HEMATOGENE PLACHETARE

MEDICAMENTE FIBROZA MEDULARA

MEDICAMENTE HEMORAGII PRIN

TROMBOCITOPENIE

CAUZE IDIOPATICE ANTICORPI

ANTIPLACHETARI

TRANSFUZII DISTRUCTIE PLACHETARA

CID CONSUM DE PLACHETE

SPLENOMEGALIE PLACHETE SECHESTRATE DISTRIBUTIE

IN SPLINA PLACHETARA ANORMALA

Fig. Principalele mecanisme de producere ale trombocitopeniilor.

TROMBOCITOZE ȘI TROMBOCITEMII

Trombocitemii prin mieloproliferare

a. Trombocitemia esenţială – proliferare policlonală (interesează toate liniile

mieloide) dar care se manifestă iniţial prin creşterea marcată a numărului de
trombocite (> 400.000/mm3) ; evoluează cu splenomegalie; etiopatogenie
necunoscută
b. Policitemia vera – acelaşi mecanism de proliferare policlonală ca şi la
trombocitemia esenţială, dar creşterile numărului de trombocite este >
600.000/mm3 ; evoluează rar cu splenomegalie ; este o afecţiune malignă a
celulelor stem, caracterizată prin măduvă hematoformatoare panhiperplazică.
Caracteristica esenţială a bolii este reprezentată de creşterea numărului de
eritrocite deşi este acompaniată de creşterea trombocitelor şi a leucocitelor
c. Alte afecţiuni mieloproliferative care induc trombocitemie – leucemia mieloidă
cronică.

Trombocitoze secundare
 a. Prin deficit de fier – poate induce trombocitoză reactivă sau trombocitopenie ;
mecanism necunoscut
b. Splenectomia – trombocitoza reactivă care apare postsplenectomie se poate
autolimita în câteva luni sau poate persista indefinit.
c. Alte afecţiuni care se pot însoţi de trombocitoză reactivă – inflamaţii cronice,
anemii hemolitice, hemoragii

SINDROMUL DE HIPERVÂSCOZITATE SANGUINĂ

Creşterea numărului de trombociţi determină apariţia sindromului de

hipervâscozitate sanguină (SHS). Consecinţele fiziopatologice sunt staza sanguină
asociată cu hipoperfuzie tisulară şi creşterea riscului de tromboze.

Alte cauze:
- SHS prin hiperproducţie de imunoglobuline – paraproteinemii (MM şi MW)
- SHS prin hiperproducţie de celule sanguine (leucemii, limfoame, policitemia
vera)

Manifestările minore ale SHS sunt:

- hemoragii la nivelul mucoaselor – epistaxis, menometroragii, hemoragii
digestive superioare şi inferioare (prin disfuncţii plachetare associate),
- tulburări de vedere (prin stază Þ vasodilataţie Þ hemoragii retiniene)
- manifestări neurologice specifice (sindromul Bing-Neal): vertij, hipoacuzie,
parestezii, ataxie, cefalee, convulsii, somnolenţă, stare confuzivă până la comă
(prin stază Þ hipoperfuzie cerebrală).
Manifestările severe sunt asociate insuficienţa respiratory prin hipoxemie şi cu
creşterea riscului de tromboze în organe vitale şi de apariţie a infarctului miocardic acut sau
a accidentelor vasculare cerebrale ischemice.

DISFUNCTII PLACHETARE (trombocitopatii)

Ereditare

1. Afecţiuni ale receptorilor plachetari

a. Deficitul de GP Ib (sindromul Bernard-Soulier)
o transmitere autosomal recesivă
o se produce inabilitatea plachetelor de a lega factorul vW → tulburări de
adezivitate plachetară → tendinţa la hemoragii

b. Deficitul de GP IIbIIIa (trombastenia Glanzmann)

o transmitere autosomal recesivă
o se produce inabilitatea plachetelor de a lega fibrinogenul → tulburări de
agregabilitate plachetară → tendinţa la hemoragii

2. Tulburări ale secreţiei plachetare

a. Deficienţe ale granulelor de stocare
o ale granulelor dense – deficit de ATP, ADP, serotonină → disfuncţii
plachetare globale → tendinţa de hemoragii
 o ale granulelor alfa – deficit de factor plachetar 4, beta-tromboglobulină,
PDGF, fibrinogen, factor v, factor vW, trombospondină, fibronectină →
disfuncţii plachetare globale → tendinţa de hemoragii

b. Anomalii ale sintezei intraplachetare de prostaglandine şi TXA2 (deficit de

ciclooxigenază sau TxA2 sintetază) → disfuncţii plachetare globale → tendinţa de
hemoragii

3. Anomalii ale activităţii procoagulante a plachetelor – prin anomalii ale factorului

V plachetar.

Dobândite
1. Afecţiuni mieloproliferative – trombocitemia esenţială, policitemia vera,
leucemiile mieloide cronice şi acute pot asocia tulburări de secreţie plachetară şi
anomalii ale receptorilor plachetari

2. Deficite funcţionale prin mecanism imun

o purpura trombocitopenică idiopatică – se formează anticorpi antireceptori
plachetari
o disproteinemiile – se pot însoţi de formarea de anticorpi anti receptori
plachetari

3. Deficite funcţionale induse de insuficienţe organice

o uremia – se poate însoţi de apariţia tulburărilor de adezivitate şi
agregabilitate plachetară
o insuficienţa hepatica severă – poate induce anomalii funcţionale
plachetare asociate cu scăderea sintezei factorilor de coagulare →
sindrom hemoragipar
o by-pass cardiopulmonar – produce depleţia plachetelor de GP Ib

4. Disfuncţii plachetare induse de medicamente

a. Agenţii antiplachetari – folosiţi pentru profilaxia (primară/secundară) a
manifestărilor vasculare trombotice:
o Aspirina şi alte AINS – inhibă COX – afectează sinteza de PG,
TxA2, PGI2.
o Inhibitorii de fosfodiesterază (dipiridamolul) – inhibă degradarea
cAMP plachetar → disfuncţii plachetare
o Antagoniştii de ADP (Clopidogrel - Plavix) → disfuncţii plachetare
o Inhibitorii de GP IIb/IIIa+ADP → disfuncţii plachetare
b. Alte medicamente care pot induce disfuncţie plachetară (afectarea funcţiei
plachetare la pacienţii cu hemostaza normală este minimă, în timp ce la cei cu anomalii ale
hemostazei pot induce sindroame hemoragipare).
o Antibiotice – penicilina şi unele cefalosporine pot interfera cu
unii receptori plachetari
o Heparina
o Antidepresivele triciclice
o Diureticele tiazidice
o Blocante ale canalelor de calciu
o Dextranul
3. AFECŢIUNI ALE FACTORILOR DE COAGULARE PARTICIPANŢI LA
HEMOSTAZA PRIMARĂ

1. Tulburări ale factorului von Willebrand – boala von Willebrand

Factorul vW (f.VIII) este un complex de glicoproteine format din:

- f VIII:C – produs de celulele endoteliale, prezent în plasmă – rol în coagulare –
deficitar în hemofilia A
- f. VIII: Ag (numit şi f vW) – sintetizat de celulele endoteliale şi megacariocite ;
serveşte pentru transportul f VIII:C, deficitar în boala von Willebrand;
- f VIII: C Ag – structură antigenică a complexului f VIII C
- f VIII: R Cof – cofactor pentru activitatea ristocetinei.

Deficitul de factor vW produce sindrom hemoragipar în cadrul bolii von

Willebrand. Boala vW este cea mai comună afecţiune ereditară hemoragipară şi poate fi de
3 tipuri :
- tipul 1 – deficit cantitativ de f vW
- tipul 2 – deficit calitativ de f vW (disfuncţia f vW) ; are mai multe
variante: 2A, 2B, 2M şi 2N
- tipul 3 – absenţa f vW şi deficit asociat de f VIII (similar cu hemofilia A)
– în această variantă, hemoragiile severe se însoţesc de hemartroze.
Deficitul dobândit de f vW apare prin :
- mecanism imun (Ac anti f vW)
- asociat cu stenoza aortică – apar tipic hemoragii gastrointestinale (sdr.
Heyde)
- asociat cu tumora Wilms sau hipotiroidism.

2. Afecţiuni ale fibrinogenului

Hipofibrinogenemiile determină predispoziţie la sindrom hemoragipar.

- hipofibrinogenemii /disfibrinogenemii ereditare
- hipofibrinogenemii dobândite – însoţesc insuficienţa hepatică

Hiperfibrinogenemiile determină predispoziţie la tromboză. Ele însoţesc sindomul de

hipervâscozitate sanguină.

FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR HEMOSTAZEI DEFINITIVE

(COAGULARII)
Calea extrinsecă

Principala activatoare a sistemului de coagulare ,,in vivo” cuprinde atât elemente

sanguine ale sistemului de coagulare cât şi vasculare. Componenta extrem de importantă a
acestei căi este tromboplastina tisulară (factorul tisular - TF). Aceasta se găseşte în
asociere cu fosfolipide, la nivelul membranei celulare a fibroblaştilor, atât intravascular,
cât şi în jurul vaselor de sânge, precum şi în alte ţesuturi. În condiţii fiziologice,
tromboplastina nu este expusă la sângele circulant, dar în condiţiile unei injurii vasculare
sau endoteliale, tromboplastina acţionează împreună cu factorul VIIa şi fosfolipidele
pentru conversia factorului IX în IXa (sistemul intrinsec) şi pentru conversia factorului X
în Xa (sistemul extrinsec). Activitatea factorului VII, componentul sanguin major al căii
extrinseci este augumentată de factorul IXa sau XIIa.

Calea intrinsecă

Include activarea sistemului de coagulare prin mecanismul de ,,contact”. Activarea

acestei căi are loc prin intermediul elementelor vasculare. Rezultă activarea factorului IX
de către factorul XIa. La activarea factorului IX participă şi factorul VIIa (din calea
extrinsecă). O diferenţă majoră dintre calea extrinsecă şi intrinsecă este că la activarea
factorului IX de către XIa este necesară numai prezenţa calciului, pe când la activarea
factorului IX de către VIIa este necesară prezenţa calciului şi a factorului tisular
(tromboplastina). Conversia factorului X în Xa de către IXa se face în colaborare cu
complexul ,,tenazelor” (PL/VIIIa). Sistemul activării prin contact, componentă a căii
intrinseci, cuprinde o varietate de ţesuturi (piele, ţesut conjunctiv, muşchi), precum şi o
varietate de alte ,,suprafeţe” care pot servi ca şi activatori. Este important faptul că
suprafaţa endotelială intactă nu face parte din rândul suprafeţelor activatoare. Unul din
evenimentele importante ale activării prin contact este activarea factorului XI de către
complexul XIIa/HK. Proteinele din sistemul de activare prin contact participă şi la alte
evenimente cum sunt: răspunsul inflamator, activarea complementului, fibrinoliza,
formarea kininelor .
Factorul Xa este componenta catalitică a complexului protrombinazelor, care
transformă protrombina în trombină. Trombina clivează fibrinopeptidele A şi B din
fibrinogen, determinând apariţia fibrinei monomer, care se transformă în fibrină polimer.
Factorul XIIIa se interpune la nivelul reţelei de fibrină, participând la stabilizarea
acesteia. Reţeaua de fibrină ,,captează” eritrocite, plachete şi leucocite, formând cheagul
sanguin. Ulterior cheagul se contractă, asigurând ,,dopul” hemostatic la nivelul suprafeţei
lezate. Formarea cheagului intravascular constituie tromboza. Tromboza este un fenomen
cu proprietăţi de autopropagare (mărirea trombului) prin depunerea continuă a
elementelor figurate la suprafaţa sa.

Există molecule plasmatice care participă la inhibarea cascadei coagulării la diverse

nivele, cum sunt: C1-inhibitor, inhibitori ai factorului tisular (TFPI) şi antitrombina III
( ATIII) .

Conceptul modern al coagulării nu mai separă calea extrinsecă de cea extrinsecă,

deoarece ultimele descoperiri în domeniu au arătat următoarele:
i. F VII (din cale extrinsecă) poate activa direct f IX (din cale
intrinsecă)
ii. F VII poate fi direct activat de f XIIa, Xa, IX a şi Ia
iii. Se presupune că F VII este proteina cheie care poate iniţia
coagularea
iv. Se presupune că inhibitorul factorului tisular (tromboplatinei),
(TFPI – tissue factor pathway inhibitor) este o proteină de bază
în reglarea coagulării în ansamblu.
MECANISMUL COAGULARII

Fig 2. Mecanismele coagulării

FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR DE COAGULARE

A. AFECȚIUNI CU HIPOCOAGULABILITATE – tendinţa la hemoragii

A. AFECȚIUNI CU HIPERCOAGULABILITATE – tendinţa la tromboze

Atât afecţiunile care evoluează cu hipercoagulabilitate, cât şi cele care evoluează cu

hipocoagulabilitate se produc prin afectarea mecanismului coagulării, la diferite etape ale
acestuia.

AFECTIUNI HIPOCOAGULANTE

Ereditare
Hemofilia A şi Hemofilia B (deficit ereditar de f VIII:C şi f IX).
o modul de transmitere şi manifestările clinice ale acestor afecţiuni sunt identice
o genele pentru sinteza f. VIII şi IX se găsesc pe cromozomul X ; ambele afecţiuni au o
transmitere recesivă legată de sex (băieţii fac boala, femeile sunt purtătoare)
 o manifestările clinice depind de severitatea deficitului de factor VIII:C sau IX
 deficit uşor – pacienţii sunt asimptomatici în condiţii normale ; hemoragiile apar
numai la extracţii dentare, traumatisme, intervenţii chirurgicale
 deficit mediu – hemoragiile apar la traumatisme uşoare – se produc hematoame şi
hemartroze, hematurie, hemoragii digestive superioare.
o hemartrozele – mai frecvent la articulaţiile genunchilor, coatelor, articulaţiilor
scapulo-humerale, articulaţiilor coxo-femurale ; traumatismele repetate duc la
hemartroze repetate, sinoviala define mai friabilă, apare panus → modificări artrozice
(artropatia hemofilică) cu redori articulare şi anchiloze ; consecutiv, se produce atrofia
musculaturii subjacente ; ulterior, apare osteoporoză periarticulară
o hematoamele – se produc hematoame musculare superficiale sau profunde (care sunt
cele mai severe); hematomul de psoas iliac drept poate simula o apendicită;
hematoamele din loja anterioară a antebraţului pot produce compresiuni pe nervii
cubital şi median; hematoamele fesei pot duce la compresiuni pe n. sciatic;
hematoamele feţei anterioare a gambei pot produce compresiuni venoase; foarte
severe sunt hematoamele planşeului bucal, ale musculaturii gâtului sau cele retro sau
intraperitoneale.
o hematuria şi hemoragiile digestive sunt manifestări clinice mai rare.
 deficit sever – apar hemoragii spontane ca şi cele expuse mai sus ; poate apare
hemoragia cerebrală – risc vital.

Complicaţiile sunt destul de frecvente şi rezidă din transfuzii cu sânge infectat (hepatita
B, C, SIDA).

Alte deficite ereditare ale factorilor de coagulare – sunt însoţite de tendinţa la

hemoragii (mai puţin deficitul de kalicreină/ HMWK):
- deficitul de f IX (hemofilia C), deficitul de f. X , deficitul de factor V,
deficitul de factor VII, deficitul de factor II , deficitul de factor XIII,
deficitul de kalicreină/ HMWK – fără tendinţă la hemoragii sau alte
consecinţe clinice

Dobândite
1. Deficitul de vitamină K
 vitamina K este o vitamină liposolubilă necesară pentru funcţionarea f.de
coagulare II, VII, IX, X. Sursa majoră de vit. K este dieta (vegetale), dar
şi bacteriile intestinale produc vit. K
 hipovitaminoza K – apare prin:
- tulburări de aport – malnutriţie severă
- malabsorbţie – absorbţia vitaminei K depinde de secreţia biliară şi
pancreatică; deficitul de absorbţie apare în sindromul de colestază,
pancreatita cronică şi enteropatii
- antibioterapie prelungită – distruge flora bacteriană intestinală
- administrarea de antagonişti ai vit. K – anticoagulantele orale de tipul
Warfarinei (Dicumarol)
 manifestări clinice – hemoragii care apar, de obicei, cu ocazia unor
intervenţii chirurgicale; se corecterază prin administrarea de vit K p.o.

2. Afecţiuni hepatice
 - în insuficienţa hepatică severă se produce scăderea sintezei factorilor de coagulare
(toţi factorii de coagulare sunt sintetizaţi în ficat, cu excepţia Ca2+ şi a f vW F)
- de asemenea, scăderea clearance-ului hepatic al factorilor de coagulare activaţi
- manifestările clinice – hemoragii severe.

3.Afecţiuni imune
- formarea de anticorpi (de tip IgG) care inactivează factorii de coagulare ; apar în
boli autoimune, boli limfoproliferative sau după administrarea de medicamente
(peniciline, sulfonamide, izoniazidă); se manifestă prin tendinţa la hemoragii.

AFECȚIUNI HIPERCOAGULANTE (PROTROMBOTICE)

Imediat după iniţierea hemostazei definitive sunt activate o serie de mecanisme

reglatoare care limitează coagularea. Dacă aceste mecanisme sunt ineficiente se produce
autoamplificarea coagulării şi tendinţa spre tromboze generalizate. Unul din mecanismele
fiziologice care limitează coagularea este fibrinoliza care acţionează sinergic cu
mecanismele induse de moleculele cu rol anticoagulant fiziologic:
a. antitrombina III – este cel mai important inhibitor fiziologic al coagulării ; inhibă
factori de coagulare cum sunt: trombina, f Xa, IXa şi XIa, formând cu aceştia
complexe inactive ; tratamentul cu heparină creşte activitatea antitrombinei III de
1000x.
b. proteina C şi proteina S (dependente de vit. K) – inactivează f. Va şi VIIIa ;
ambele proteine activează fibrinoliza
c. alfa 2 macroglobulina – inhibă trombina

Afecţiuni ereditare

Deficitul de antitrombină III

o se transmite autosomal recesiv ; este un deficit relativ frecvent (1:2000 de
indivizi)
o trebuie luat în considerare la toţi pacienţii care au suferit un eveniment
trombembolic (IMA sau AVC ischemic) la vârstă tânără
o simptomele apar în decada a III-a de viaţă şi pot debuta cu tromboze venoase la
nivelul membrelor inferioare sau direct cu IMA sau AVC ischemic
o aceşti pacienţi prezintă rezistenţă la tratamentul cu heparină, al cărei mecanism
de acţiune se bazează pe creşterea activităţii antitrombinei III.

Deficitul de proteină C
o se transmite autosomal dominant ; frecvenţa relativ mare (1: 300 indivizi)
o se manifestă prin purpură fulminantă neonatală (la homozigoţi), cu potenţial fatal,
prin tromboze generalizate şi necroze cutanate extinse.
o pot prezenta necroză cutanată indusă de warfarină (warfarina scade şi mai mult
nivelul proteinei C) care apare prin tromboze extinse ale venulelor şi capilarelor
pielii.

Deficitul de proteină S
o afecţiune similară cu deficictul de proteină C.

Afecţiuni dobândite
 Riscul pentru evenimente trombembolice poate fi ridicat nu numai prin anomalii ale
hemostazei definitive, dar şi prin anomalii ale peretelui vascular, precum şi prin anomalii
ale curgerii sanguine (tulburări reologice). Deoarece aceşti factori acţionează adesea în
combinaţie unii cu alţii, vor fi expuşi împreună.

Anomalii ale peretelui vascular

 hiperlipoproteinemii secundare (dar şi cele primare)
 ateroscleroza
 diabetul zaharat
 terapia cu estrogeni
 by-passuri

Tulburări reologice
 sindromul de hipervâscozitate sanguină de orice etiologie
 insuficienţa cardiacă congestivă
 obezitatea
 staza sanguină (imobilizarea prelungită)

Tulburări de coagulare
 neoplazii
 sindrom nefrotic (depleţia de proteine C şi S)
 formarea de anticorpi împotriva fosfolipidelor membranale
(anticardiolipină)

Manifestări clinice

Tromboza venoasă
– poate avea orice localizare, dar apare mai frecvent la nivelul venelor
membrelor inferioare (superficiale sau profunde); tromboza venoasă
profundă prezintă un risc mai mare pentru tromembolii.
– embolia pulmonară reprezintă complicaţia cea mai redutabilă a trombozelor
venoase; ruptura trombului → vena cavă inferioară → cord → artera
pulmonară → plămâni; embolii mici pot fi asimptomatici, cei mari pot fi
fatali.
– tromboflebitele cerebrale – afecţiuni vasculare cerebrale trombotice
favorizate de prezenţa unei inflamaţii/infecţii de vecinătate sau generalizate
(ex: septicemii).

Tromboza arterială
- poate apare la nivelul circulaţiei cerebrale, coronariene, periferice sau
mezenterice;
- apare mai frecvent pe fondul unor leziuni aterosclerotice
- valvulopatiile, protezele cardiace, tulburările de ritm cardiac pot fi
factori de risc importanţi pentru apariţia trombemboliilor deoarece
favorizează hipercoagulabilitatea sanguină prin staza prelungită.

FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR FIBRINOLIZEI

 În cazul hemostazei fiziologice, formarea fibrinei (coagularea) şi disoluţia chegului
(fibrinoliza) necesită activarea secvenţială a zimogenilor, cu producerea serinelor proteazice
active, trombina şi plasmina. Activitatea proteolitică, caracteristică procesului fibrinolitic
implică participarea activatorilor plasminogenului şi a plasminei.

Mecanismele fibrinolizei
- XIIa – activatorul plasminogenului dependent de f.XII, prezent în sângele circulant
- u-PA activator al plasminogenului tip urokinază, t-activator tisular al plasminogenului,
ambii sunt eliberaţi de celulele activate şi lezate;
- PAI – inhibitori ai activatorilor plasminogenului,
- AP - alfa 2 antiplasmina, inhibitor al plasminei;
- PDF- produşi de degradare ai fibrinei).

Fig. 3 Mecanismele fibrinolizei

Fibrina leagă atât plasminogenul, cât şi activatorii tisulari ai plasminogenului (t-PA),
favorizând prin această legare comună interacţiunea lor. Are loc astfel generarea de
plasmină la suprafaţa fibrinei, unde este protejată de alfa 2 antiplasmină (AP). Alfa 2
antiplasmina este un potenţial inhibitor al plasminei. Celulele endoteliale vasculare şi
celulele musculare netede vasculare (CMNV) posedă receptori de suprafaţă pentru t-PA.
Celălalt activator major al plasminei, urokinaza (u-PA) nu se leagă de fibrină, dar posedă
şi ea receptori specifici pe suprafaţa celulelor (u-PAR). Anumite celule, printre care şi
leucocitele, posedă pe suprafaţă receptori atât pentru u-PA, cât şi pentru plasminogen .
u-PA poate fi exprimat de endoteliu sau CMNV sau ambele. În situaţii de leziune
vasculară, u-PA este exprimat de CMNV .
Receptorii pentru u-PA şi plasminogen se pot organiza la suprafaţa celulelor sub o
configuraţie care poate promova interacţiunea dintre cele două tipuri de molecule pentru
generarea activităţii proteolitice locale, caracteristice fibrinolizei .

Astfel, controlul fibrinolizei este realizat de:

- inhibitorii activării plasminogenului (PAI) – inhibă acţiunea t-PA şi u-PA
- alfa 2 antiplasmina şi alfa 2 macroglobulina – au acelaşi efect ca şi PAI.
Deficitul sau lipsa inhibitorilor naturali ai fibrinolizei determină fibrinoliză
excesivă cu tendinţa la hemoragii severe.

AFECŢIUNI ALE FIBRINOLIZEI

- scăderea activităţii t-PA sau U-PA - se asociază cu leziunile aterosclerotice;
determină scăderea activităţii fibrinolitice cu tendinţa la tromboze
- activarea excesivă a fibrinolizei prin terapie trombembolică → creşte riscul de
hemoragii
- scăderea inhibitorilor naturali ai fibrinolizei se asociază cu fibrinoliză excesivă şi
tendinţa la hemoragii; deoarece alfa 2 antiplasmina este cel mai important inhibitor
natural al fibrinolizei, deficitul său este cel mai important din punct de vedere clinic.

Deficienţele alfa 2 antiplasminei (alfa 2 AP)

Ereditare
- defecte ale genei care controlează sinteza alfa 2 antiplasminei, aflată pe
cromozomul 17
- transmitere autosomal recesivă

Dobândite
- afecţiuni hepatice – alfa 2 AP este sintetizată în ficat; în insuficienţa
hepatică severă → deficit de alfa 2 AP → fibrinoliză excesivă →
tendinţa la hemoragii
- neoplasm pulmonar – scade activitatea alfa 2 AP; factor de prognostic
pentru durata de supravieţuire
- hemodializa – scade nivelul alfa 2 AP dar şi al PAI
- leucemii acute – scade nivelul de alfa 2 AP; suplimentar, celulele
leucemice produc cantităţi crescute de t-PA şi u-PA
- traumatisme severe - scade nivelul de alfa 2 AP; se activează t-PA şi u-
PA
- intervenţii chirurgicale – by-passul cardiopulmonar – formarea de
coaguli postoperator, în cavitatea toracică, accentuează fibrinoliza prin
scăderea activităţii alfa 2 AP (mecanism de apărare) → activitate
fibrinolitică excesivă, locală; clamparea aortei deasupra trunchiului
celiac → scade irigarea ficatului → scade sinteza de alfa 2 AP +
circulaţia prelungită a t-PA prin lipsa degradării hepatice → fibrinoliză
excesivă
- terapia trombolitică sistemică – medicamente care acţionează ca şi
activatori ai fibrinolizei; se administrează în afecţiunile trombembolice
pentru activarea terapeutică a fibrinolizei şi disoluţia trombului; unul din
mecanismele de acţiune ale acestor medicamente este reducerea
activităţii alfa 2 AP.

Bazele fiziopatologice ale terapiei trombolitice

Fibrinoliza terapeutică se efectuează de urgenţă, în primele ore ale unei afecţiuni

trombembolice cum sunt: infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral ischemic,
obstrucţia de arteră centrală a retinei, obstrucţii arteriale periferice (ale membrelor).
Fibrinoliza terapeutică se bazează pe activarea plasminogenului, fie prin creşterea
activităţii activatorilor (t-PA sau u-PA), fie prin scăderea activităţii inhibitorilor (PAI, alfa 2
antiplasmina).
 - streptokinaza – este un activator al plasminogenului extras din streptococ; produce
activarea masivă a plasminogenului în circulaţia sanguină generală; deoarece are
antigenitate mare şi riscul de hemoragii este crescut, se foloseşte tot mai puţin
- t-PA (recombinat genetic) – se activează numai când întâlneşte trombul deoarece
are receptori specifici pentru lizina de la suprafaţa trombului; fibrinoliza
intravasculară generalizată nu apare; se administrează intravenos
- u-PA (recombinat genetic) – acţiune similară cu a t-PA, dar se administrează la
locul obstrucţiei – prin cateter arterial; nu se administrează pentru obstrucţiile
arterelor cerebrale sau retiniene.

FIZIOPATOLOGIA COAGULARII INTRAVASCULARE DISEMINATE

CID – reprezintă o afecţiune fulminantă, adesea letală, cu etiologie variată ;

indiferent de agentul etiologic, există un mecanism de activare care creează un dezechilibru
între coagulare şi fibrinoliză, rezultând un sindrom de hipercoagulabilitate intravasculară
cu formarea de microtrombi, combinat cu un sindrom de hipocoagulabilitate cu tendinţa la
hemoragii.

Etiologie
- Eliberarea de factori tisulari – activează coagularea extrinsecă
o cauze obstetricale – abruptio placenta, embolii cu lichid amniotic, retenţie de
făt mort, avorturi în trimestrul al II-lea de sarcină.
o neoplasme metastazate
o anemii hemolitice cu hemoliză masivă (prin incompatibilitate ABO sau Rh)
o traumatisme – arsuri, muşcături de şerpi/insecte veninoase
- Leziune endotelială
o anevrisme de aortă
o hemangioame cavernoase gigante
- Infecţii
o bacteriene – septicemii, în special cu bacterii Gram –
o virale – varicelă, rubeolă etc
o parazitare – malaria
o micotice – histoplasmoza

Patogenie

CID se produce în mai multe etape:

1. Stimularea coagulării – triggerul activează cascada coagulării ; în funcţie de tipul
stimulului, coagularea poate fi activată la diferite nivele;
2. Tromboza – dacă stimulul persistă, mecanismele de control ale hemostazei sunt
depăşite şi se formează microtrombi intravasculari, în toată circulaţia
3. Consumul factorilor de coagulare – coagularea nelimitată duce la consumul tuturor
factorilor de coagulare ; apare tendinţa la hemoragii ; antitrombina III este consumată
→ accentuarea componentei trombotice a CID
4. Fibrinoliza – apare imediat după formarea depozitelor de fibrină ; produşii de degradare
ai fibrinei, prezenţi în cantităţi crescute, agravează componenta hemoragică a CID, prin
interferarea cu funcţia plachetară şi cu polimerizarea normală a fibrinei;
5. Hemoliza intravasculară – are loc datorită traumatismelor mecanice suferite de hematii,
care sunt împinse spre vasele parţial obstruate de microtrombi → anemie hemolitică
microangiopatică.

Corelatii secventiale, patogenetico-clinice in CID.

 prezenţa CID este semnalată iniţial de prezenţa de hemoragii difuze în situsuri multiple
 prezenţa ulterioară de tromboze, cu diferite localizări, determină apariţia de infarcte
multiple (infarcte la nivelul pielii, renale, pulmonare, cerebrale etc).
 CID se caracterizează prin alterarea profundă a tuturor parametrilor prin care se
explorează hemostaza.

CID cronică/acută
CID acută - decompensată – când generarea factorilor de coagulare nu poate compensa
consumul excesiv)
CID cronică - compensată – când generarea factorilor de coagulare are acelaşi ritm ca şi cel
de consum al acestora
ACTIVATORUL CONSECINTE MANIFETARI
CID FIZIOPATOLOGICE CLINICE

OCLUZII VASCULARE T
AGREGARE
PLACHETARA

DEPLETIE PLACHETARA H

HIPERCOAGULABILITATE +
COAGULAREA
DEPLETIA FACTORILOR T/H
DE COAGULARE

H
HIPOFIBRINOGENEMIE
DEPOZITE
DE
FIBRINA
OCLUZII VASCULARE
T

ACTIVAREA FUNCTIILOR T
PLASMINA PDF PLACHETARE

INHIBITIA POLIMERIZARII H
FIBRINEI
ACTIVAREA
FIBRINOLIZEI

T=TROMBOZE ; H=HEMORAGII
Fig.4. Corelaţii etiopatogenză – manifestări clinice în CID ; Triggerul CID activează concomitent agregarea
plachetară, coagularea cu apariţia consecutivă a depozitelor de fibrină, fibrinoliza ( prin intermediul activării
plasminei) rezultând apariţia de manifestări hemoragice concomitent cu manifestări trombotice.

AFECȚIUNI ASOCIATE CU TULBURĂRI ALE HEMOSTAZEI

Cele mai frecvente situaţii clinice asociate cu tulburari ale hemostazei sunt:

Tipul de perturbare a Tipul afecţiunii

hemostazei
- CID
Hemoragii
- Insuficienţă hepatică

- Deficit de vit. K

- Transfuzii (masive) de sânge

- Terapii anticoagulante (supradoze)

- Trombocitopenii

- Trombocitopatii
- Tromboza venoasă profundă
Tromboza
- Trombembolia pulmonară

- Tromboza de artere coronariene/cerebrale

TULBURĂRI DE HEMOSTAZĂ
ASOCIATE CU INSUFICIENȚA ORGANICĂ MULTIPLĂ
Apariţia unei trombocitopenii la pacienţii critici este considerată un factor de risc
important pentru instalarea insuficienţei organice multiple cu creşterea semnificativă a
mortalităţii. Acest fenomen a fost considerat similat cu cel al mecanismului fiziopatologic
hipotensiunie prelungită ® şoc (la acelaşi tip de pacienţi). Conceptul a fost denumit
insuficienţă organică multiplă asociată trombocitopeniei – TAMOF (thrombocytopenia-
associated multiple organ failure) deoarece trombocitopenia este fenomenul fiziopatologic
central. Acest sindrom cuprinde trei entităţi cu mecanisme fiziopatologice diferite:
- purpura trombotică trombocitopenică
- microangiopatia trombotică
- CID
Toate cele trei mecanisme apar datorită dezvoltării unei endoteliopatii cauzată de factori
etiologici cum sunt: septicemii, by-pass cardiopulmonar, boli autoimune, transplant,
chimioterapie, radioterapie, politraumatisme.
 Fiziopatologie

 purpura trombotică trombocitopenică (TTP) – este cauzată de deficitul de clivare a

factorului vW prin deficitul funcţional al proteazei care descompune factorul vW
(metaloproteinază dependentă de zinc) numită vW-CP (cleaving protein) ; blocarea
acestei proteaze se realizează prin anticorpi ; în lipsa activităţii acestei proteaze
factorul VW formează polimeri mari pe care aderă plachetele ducând la formarea de
microtrombi; astfel, plachetele sunt consummate prin acest mecanism;

 microangiopatia trombotică – apare prin deficit de vW-CP la care se adaugă

creşterea activităţii PAI-1 ; consecutiv plachetele aderă de multimerii de factor vW
(ca şi la TTP) dar la cest mecanism se adaugă deficitul de fibrinoliză

* TFPI, tissue factor pathway inhibitor

 CID – apare prin creşterea factorului tisular (TF) şi a PAI-1 asociat cu defit de
proteine anticoagulante – proteina C şi antitrombina III; în formele severe există şi
un deficit de vW – CP ; apariţia CID duce la consumul factorilor de coagulare şi a
plachetelor, dezvoltarea de microtrombi intravasculari şi apariţia endoteliopatiei
care augumentează consumul plachetelor.