Incompatibilidad Eritrocítica Maternofetal PDF

A. Cortey, A. Mailloux, S. Huguet-Jacquot, V. Castaigne-Meary, G. Macé, A.
N’Guyen,
M. Berry, F. Pernot, J.-C. Galiay, F. Lattes, B. Blanchard, B. Carbonne
El diagnóstico y el tratamiento de la incompatibilidad eritrocítica maternofetal (IEMF) siguen ocupando

un lugar considerable en la actividad de los pediatras de las maternidades y los profesionales del naci-
miento. Aunque en la actualidad las incompatibilidades ABO son la causa principal de las enfermedades
hemolíticas neonatales, las otras incompatibilidades maternofetales, mucho más infrecuentes, no han
desaparecido. Al lado de las IEMF de especificidad RhD (o RH1), cada vez menos frecuentes, las incom-
patibilidades RhE (o RH3), Rhc (o RH4) y Kell (o KEL1) están cobrando relevancia. El diagnóstico de
una incompatibilidad del sistema Rhesus y Kell debería formularse durante el embarazo y no con carác-
ter de urgencia frente a las complicaciones anémicas fetales o hiperbilirrubinémicas posnatales. Esto es
posible si se respeta el calendario de vigilancia de las aglutininas irregulares durante el embarazo; el
diagnóstico se sospecha ante cualquier ictericia y/o anemia neonatal precoz o prolongada. El diagnós-
tico de la incompatibilidad eritrocítica maternofetal se basa en un diálogo multidisciplinario organizado
en cada centro de salud entre obstetras, neonatólogos, especialistas en inmunohematología perinatal y
en transfusiones. Este ámbito se ha visto revolucionado por numerosos adelantos prenatales con relación
al diagnóstico no invasivo de la incompatibilidad (genotipificación de los grupos sanguíneos del feto en
la sangre materna) y el de sus complicaciones anémicas fetales (velocimetría Doppler de la arteria cere-
bral), pero también adelantos respecto al tratamiento posnatal con las innovaciones de la fototerapia,
el desarrollo de tratamientos adyuvantes y, por último, la evolución de los tratamientos transfusionales
prenatales y posnatales.
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Palabras clave: Incompatibilidad eritrocítica; Enfermedad hemolítica neonatal; Anemia fetal;

Fototerapia intensiva; Genotipo de grupo sanguíneo fetal; Velocimetría Doppler de la arteria cerebral media;
Búsqueda de aglutininas irregulares e identificación; Prueba de Coombs directa; Transfusión;
Hiperbilirrubinemia grave
Plan ■ Prevención 18
Primaria 18
Secundaria: nuevo deseo de embarazo de una mujer inmunizada 19
■ Introducción 1
■ Conclusión 19
■ Fisiopatología y epidemiología 2
Antígenos 2
Mecanismos de desarrollo de una inmunización y consecuencias 2
Epidemiología 3
■ Consecuencias de la inmunohemólisis: elementos del
diagnóstico 5
! Introducción
Diagnóstico clínico 5
La incompatibilidad eritrocítica maternofetal (IEMF) se define
Diagnóstico de laboratorio 8
por la fijación de aloanticuerpos maternos al eritrocito del feto,
■ Tratamiento (y vigilancia) de las IEMF en el embarazo 11 anticuerpos transmitidos durante el embarazo y cuya diana son los
Esquema de vigilancia de un embarazo inmunizado 11 antígenos de grupos sanguíneos del feto, de origen paterno. Los
Tratamiento de la anemia fetal: transfusiones in utero (TIU) 12 complejos inmunitarios así formados provocan una inmunohe-
■ Tratamiento y vigilancia de las IEMF después del nacimiento 13 mólisis tisular. El síndrome hemolítico se expresa de dos maneras
Reglas generales 13 en el niño: por una anemia que puede empezar in utero y prolon-
En la sala de nacimiento 14 garse durante varias semanas después del nacimiento o por una
Primeras horas 14 hiperbilirrubinemia (ictericia) precoz de aumento rápido después
Después de la primera semana 17 del nacimiento.
EMC - Pediatría 1
Volume 47 > n◦ 4 > diciembre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)63522-7
Descargado para Jesus Larco (jesuslarco1996@gmail.com) en Pontificia Universidad Catolica del Ecuador de ClinicalKey.es por Elsevier en febrero 06, 2018.
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desarrollándose los medios para apreciar el riesgo y el grado de
por:
lesión fetal, así como la prevención. Ésta, basada en la inyección de • la cantidad de anticuerpos en la circulación materna y el flujo
inmunoglobulinas anti-D (IgRh), al generalizarse permitió reducir de la transferencia fetal de los anticuerpos asociados a la expre-
de modo drástico la expresión fetal y neonatal de la «enfermedad sión antigénica diana en los eritrocitos fetales, que aumentan a
Rhesus RhD». Así, en el lapso de 50 años, una afección perinatal medida que avanza la gestación;
letal se hizo accesible al diagnóstico y al tratamiento y hoy puede • la especificidad antigénica (manifestaciones fetales para RhD,
prevenirse casi por completo. Kell y Rhc y, de manera excepcional, con RhE), algunas carac-
Sin embargo, hoy en día las incompatibilidades de especifici- terísticas de los anticuerpos (por ejemplo, subclase) y las
dad anti-RhD no han desaparecido totalmente y aunque las IEMF interacciones entre los sistemas inmunitarios materno y fetal.
más frecuentes son las incompatibilidades ABO, las de especi- En la actualidad, ninguno de estos elementos es accesible a
ficidad anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE de manifestaciones pre y técnicas de exploración simples, predictivas y de rutina.
posnatales se describen cada vez con mayor frecuencia, con más
razón al no ser accesibles a la inmunoprofilaxis. El retraso diag-
nóstico de la incompatibilidad eritrocítica todavía puede causar Mecanismos de desarrollo de una
la muerte perinatal (anasarca fetoplacentaria) o una discapacidad
grave del niño. Estas complicaciones, hoy en día infrecuentes, inmunización y consecuencias
explican la subestimación de las situaciones de IEMF por los clí- Desarrollo de los anticuerpos
nicos y los bioquímicos. Sin embargo, los métodos diagnósticos
(genotipificación no invasiva de grupo sanguíneo fetal) y de vigi- Circunstancias desencadenantes
lancia (velocimetría Doppler del pico sistólico de la arteria cerebral El desarrollo de los anticuerpos dirigidos contra los grupos
media) han progresado, al igual que las técnicas de tratamiento del sanguíneos en una mujer es el resultado de dos circunstancias
feto (transfusión fetal) y del recién nacido (fototerapia intensiva). principales.
En resumen, el tratamiento del trastorno hemático perinatal La transfusión y el embarazo son las condiciones principales
representado por la IEMF impone un enfoque multidiscipli- que pueden inducir el desarrollo de anticuerpos, razón por la cual
nario a cargo de especialistas en este período del desarrollo: deben ser investigadas en la anamnesis. El desarrollo de anti-RhD
bioquímicos expertos en inmunohematología perinatal y trans- es posible, incluso en caso de inmunoprofilaxis en un embarazo
fusión, ginecólogos-obstetras de referencia en el ámbito prenatal anterior, teniendo en cuenta que de manera retrospectiva es a
y pediatras neonatólogos con experiencia, un enfoque que se ve menudo difícil afirmar que el tratamiento fue óptimo (lapso tras la
enriquecido por los adelantos diagnósticos y terapéuticos. HMF y adaptación de las dosis). Las toxicomanías o los trasplantes
son otras circunstancias de inmunización eritrocítica, pero siguen
siendo excepcionales.
En Francia, por ejemplo, el origen transfusional de una inmu-
! Fisiopatología y epidemiología nización materna es muy infrecuente debido a la reglamentación
sobre las trasfusiones: acatamiento de la compatibilidad de los
Antígenos concentrados de eritrocitos (CE) seleccionados en transfusión y
elección de producto Kell negativo para cualquier paciente de
Grupos sanguíneos
sexo femenino [4, 5] . Esto es al menos posible en mujeres con ante-
De los 250 grupos sanguíneos conocidos, alrededor de 100 cedentes de hemoterapias o estancia en el extranjero, donde la
han sido identificados en las incompatibilidades maternofetales aplicación de estas reglas transfusionales es reciente.
(IMF) [1, 2] .
Junto a los antígenos privados (presentes en algunas familias) Durante o después de un embarazo
o públicos (ausentes en menos de 2 de cada 1.000 personas), los Los anticuerpos antieritrocíticos pueden desarrollarse durante
antígenos más «sintomáticos» son los de frecuencia media (10- o después de un embarazo por activación del sistema inmunitario
90%) en los sistemas ABO, Rhesus, Kell, Duffy, Kidd y MNS. materno, tras una primera etapa de sensibilización por eritroci-
Los antígenos de cuatro sistemas (ABO, Lewis, P, H) son tos fetales portadores de características paternas que alcanzaron
antígenos «relacionados»: carbohidratos generados por glucosil- la circulación materna.
transferasas expresadas de forma tardía durante el embarazo (con Este paso de eritrocitos corresponde a HMF espontáneas y,
antígenos P y Lewis no encontrados en el feto) y también en otras en este caso, ocultas durante el embarazo, con una frecuencia
células distintas a los eritrocitos. En cambio, los otros antígenos del 45% en el tercer trimestre. Las HMF pueden ser provocadas
citados son antígenos integrales: productos directos de los genes (aborto espontáneo, interrupción voluntaria del embarazo, ver-
de las proteínas de membrana. Son específicos de los eritrocitos sión, muerte fetal in utero, parto, etc.). En el momento del parto,
y se expresan plenamente desde la vida embrionaria (RhD, Rhc, el volumen de la HMF es superior a 1 ml de sangre fetal en alrede-
RhE, Kell, etc.) [1, 3] . dor del 50% de las mujeres [6] . Algunos datos más recientes señalan
Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos del grupo sanguí- incidencias de HMF mínimas más elevadas durante el embarazo,
neo resultan, en su mayor parte, de una «heteroinmunización» aunque cabe recordar que el volumen de sangre apto para inducir
anti-A o anti-B o bien de una aloinmunización secundaria a la una inmunización no se conoce con precisión [7] .
exposición al marcador antigénico «extraño», ausente de sus pro- El riesgo de desarrollar anticuerpos depende entonces de la mag-
pios eritrocitos en el momento de una transfusión o de una nitud de la HMF y de la inmunogenicidad del antígeno; el más
hemorragia maternofetal (HMF) (anti-RhD, anti-Rhc, anti-Kell, inmunógeno de todos es el antígeno RhD [8] . Cabe señalar que
etc.), a menudo oculta. Algunos (anti-M [anti-MNS1], anti-RhE, la hematopoyesis fetal comienza a las 3 semanas de gestación y
anti-Cw [anti-RH8], etc.) pueden ser de origen natural. que el antígeno RhD puede identificarse en la superficie de los
2 EMC - Pediatría
enfermedad Rhesus, en la primigesta auténtica puede desarrollarse
una inmunización, hecho que refuerza la relevancia del acata- natal, sobre todo fetal, en caso de título elevado (superior a 1/32
miento al calendario de búsqueda de aglutininas irregulares (BAI) en la técnica de prueba indirecta de la antiglobulina en tubo).
para el diagnóstico de la IEMF. Hay que vigilar la titulación de estos anticuerpos durante el emba-
razo y su falta de repercusión fetal, aunque no se los conozca o
no hayan sido clasificados como «peligrosos» para el feto en las
Consecuencias de los anticuerpos antieritrocíticos publicaciones [1, 2] .
maternos Para algunos como los anti-M, todo depende de la cantidad de
Después de atravesar la placenta, los anticuerpos se fijan a los anticuerpos circulantes y de su tipo: IgM (sin riesgo) o IgG (riesgo
eritrocitos fetales portadores del antígeno diana. La presencia del potencial).
anticuerpo fijado a los eritrocitos fetales desde las 6 semanas para Por último, en caso de anasarca o de muerte fetal, cualquier
los anti-RhD es testimonio de la posible precocidad de la transfe- anticuerpo debe ser considerado como una hipótesis etiológica
rencia. La concentración fetal de IgG aumenta de forma progresiva de este accidente.
a partir del 4◦ mes (el 10% de la concentración materna), para Caso especial del anti-RhD [15]
alcanzar o superar la concentración materna al término [3] . Un anticuerpo anti-RhD identificado en una mujer embarazada
Los complejos inmunitarios formados se unen a los receptores debe ser sometido a análisis de concentración, incluso cuando se
FcϒRn de los macrófagos fetales en el bazo y causan su activación. supone, con razón o sin ella, que se trata de un anti-RhD pasivo
Después sobreviene la destrucción de los eritrocitos por fagocitosis después de una inyección de Ig anti-D (IgRh). Esto permite evitar
o lisis por contacto. pasar por alto una inmunización en desarrollo, «a pesar» de la
La magnitud de la hemólisis aumenta con la densidad de los inmunoprofilaxis, cuya evolución puede ser fatal.
complejos inmunitarios, pero también depende de la diversidad En los anti-RhD cuyo título en la técnica indirecta de la anti-
de la región Fc de los anticuerpos (definiendo subclases de IgG) y globulina en tubo es inferior a 1/4 se recomienda la técnica
de la receptividad de los macrófagos fetales. de microtitulación. Consiste en probar diluciones del suero o
La hemólisis moderada se manifiesta exclusivamente en plasma de la paciente y diluciones de un estándar anti-RhD. La
período neonatal por una hiperbilirrubinemia (bilirrubina como concentración de anti-RhD se compara con la concentración teó-
producto de degradación del grupo hemo). El proceso comienza rica calculada a partir de la fecha y la dosis de IgRh inyectada
antes del nacimiento, pero la madre elimina la bilirrubina for- (Cuadro 2).
mada a través de la placenta y la anemia se compensa por una Para títulos superiores a 1/4 se recurre a la determinación
reticulocitosis considerable. ponderal que permite efectuar una valoración precisa de la con-
La hemólisis grave supone un aumento de la producción de eri- centración en !g/ml.
trocitos por el hígado y el bazo, para compensar la destrucción de
los eritrocitos por el conflicto antígeno-anticuerpo. Este aumento
“ Punto importante
de producción incluye trastornos de la circulación portal, con
un edema placentario que entorpece la perfusión placentaria y
favorece el desarrollo de ascitis. También puede observarse hepa-
tomegalia, placenta engrosada e hidramnios. Si la lesión hepática
se agrava, la reducción de la producción de albúmina provoca • La aplicación de un calendario de exploraciones
anasarca con derrames múltiples [8] . inmunohematológicas en la mujer embarazada permite
La inmunohemólisis se completa a veces con una inhibición detectar las IEMF que no dependen del grupo ABO.
de la eritropoyesis, especialmente en la IMF Kell: puesto que la • Todas las mujeres embarazadas deben tener una tarjeta
reticulocitosis y la eritroblastosis sanguínea son poco marcadas
de grupo sanguíneo con dos determinaciones de fenotipo
respecto a una anemia a veces extrema, la hiperbilirrubinemia es
moderada [10] . Rh/Kell.
• La BAI es sistemática:
◦ en la mujer de fenotipo RhD negativo en al menos
En la práctica perinatal
cuatro pruebas: antes de las 15 semanas, durante el
La positividad de la BAI es un signo de inmunización e impone sexto mes, al principio del octavo mes y en el parto;
la identificación del anticuerpo causal, lo que permite identificar ◦ en la mujer de fenotipo RhD positivo: antes de las
el riesgo para el embarazo en curso [11–13] . 15 semanas, al principio del octavo mes y en el parto.
• Una BAI positiva en una mujer embarazada impone la
Clasificación de los anticuerpos
Los anticuerpos identificados en las IEMF pueden clasificarse identificación del anticuerpo causal, la titulación y la deter-
según el riesgo de inducir una enfermedad hemolítica en el feto y minación ponderal para cuantificar el anticuerpo.
el niño [2, 3, 14] .
En el Cuadro 1 se expone una lista resumida de los anticuerpos
y del riesgo fetal y neonatal de anemia.
Muchas veces el anticuerpo no acarrea ningún riesgo para el
niño y sólo expone a un riesgo transfusional materno (anti-Lewis, Epidemiología
anti-Lutheran, anti-FY2, anti-Jk2, autopapaína, etc.).
Entre los que presentan un riesgo hemolítico para el niño, con- La incidencia clínica de las IEMF sería de 4/1.000 nacimientos,
viene distinguir: lo cual dista de ser infrecuente.
EMC - Pediatría 3
Anti-C Anti-RH2 Sí No < 0,1
Anti-Cw Anti-RH8 Sí No < 0,1
Anti-D Anti-RH1 Sí Sí (tras 15 SA) 0,8
Anti-e Anti-RH5 Sí Excepcional 0,1
er
Anti-E Anti-RH3 Sí Infrecuente (3. 0,1
trimestre)
Anti-Fya Anti-FY1 Sí Excepcional < 0,1
Anti-Fyb Anti-FY2 Sí No < 0,1
Anti-G Anti-RH12 Sí No < 0,1
Anti-H, HI - No - 0
(personas A, B, AB)
Anti-Jka Anti-JK1 Sí Excepcional < 0,1
Anti-Jkb Anti-JK2 Sí No < 0,1
Anti-Kell Anti-KEL1 Sí Sí (tras 15 SA) 0,05
Anti-Kpa Anti-KEL3 Sí Excepcional < 0,1
Anti-Lewis Anti-LE1, LE2 No - 0
Anti-Lutheran Anti-LU1, LU2 No - 0
Anti-M Anti-MNS1 Sí Excepcional < 0,1
Anti-N Anti-MNS2 No - 0
Anti-P1 No - 0
Anti-S Anti-MNS3 Sí No < 0,1
Anti-s Anti-MNS4 Sí No < 0,1
Aloanticuerpos Anti-U Anti-MNS5 Sí Excepcional < 0,1
públicos
Anti-públicos Rh Anti-RH17, 29, Sí Excepcional < 0,1
46
Anti-públicos Kell Anti-KEL 2, 4, 5, Sí Excepcional < 0,1
7
Autoanticuerpos Auto-aglutininas No - 0
Autopapaína No - 0
SA: semanas de amenorrea.
IEMF ABO IEMF no ABO

La IEMF ABO es la incompatibilidad más frecuente. IEMF anti-RhD
Alrededor del 5% de los recién nacidos tiene una prueba de Ocupan el segundo lugar en frecuencia, con una incidencia de
antiglobulina positiva debido a una IEMF ABO y en más del 50% 0,9 por cada 1.000 nacimientos.
de los casos la ictericia hemolítica de las IEMF guarda relación El antígeno RhD no está presente en los eritrocitos de alrede-
con la incompatibilidad ABO. Sin embargo, el riesgo de observar dor del 15% de la población caucásica occidental, frente al 1%
manifestaciones clínicas a modo de ictericia hemolítica con hiper- de la población asiática (China-Japón) y el 35% de la población
bilirrubinemia grave (superior a 340 !mol/l) en relación con una vasca [8] .
IEMF ABO es bajo: 0,5-2/1.000 nacimientos. El rango de emba- Las IEMF son sintomáticas en el 50% de los casos. De éstos, el
razo no influiría en la gravedad de la expresión clínica de la IEMF 25% corresponde a formas graves con manifestaciones prenatales
ABO [8, 16] . y anemia fetal. Por su parte, la mitad de estas formas se expresa
Salvo excepción, la IEMF ABO no genera una anemia fetal grave, antes de las 34 semanas de amenorrea (SA) [18] . Estas cifras ponen
aun cuando una anemia de las primeras 24 horas suele coinci- de relieve la infrecuencia de esta afección en su forma compli-
dir con una ictericia grave por IEMF ABO. Sin embargo, en una cada, que genera el desconocimiento del diagnóstico por parte
pareja originaria de África subsahariana se ha descrito una forma de los profesionales del nacimiento, lo que puede acarrear conse-
con anasarca y anemia fetal en un contexto de incompatibilidad cuencias graves (muerte fetal, ictericia nuclear), aunque a menudo
O/B [8, 17] . evitables.
4 EMC - Pediatría
2 semanas 9,5 ng/ml 19 ng/ml 28,5 ng/ml
de Francia, la reglamentación en materia transfusional que exige
3 semanas 7,5 ng/ml 15 ng/ml 22,5 ng/ml la compatibilidad fenotípica y la elección de un producto Kell
negativo para la transfusión a un paciente de sexo femenino [4, 5] .
4 semanas 6 ng/ml 12 ng/ml 18 ng/ml
5 semanas 4,7 ng/ml 9,4 ng/ml 14,1 ng/ml
6 semanas 3,8 ng/ml 7,6 ng/ml 11,4 ng/ml ! Consecuencias de la
7 semanas 3 ng/ml 6 ng/ml 9 ng/ml inmunohemólisis: elementos del
8 semanas 2,4 ng/ml 4,8 ng/ml 7,2 ng/ml diagnóstico
Diagnóstico clínico
10 semanas 1,5 ng/ml 3 ng/ml 4,5 ng/ml
La frecuencia de la IEMF ha disminuido claramente y también
se han atemperado las manifestaciones clínicas en el niño. Hoy es
12 semanas 0,9 ng/ml 1,8 ng/ml 2,7 ng/ml muy poco común (aunque no imposible) encontrar presentacio-
nes clínicas de tipo anasarca fetal o neonatal, que durante mucho
tiempo han sido clásicas en la enfermedad Rhesus de especifici-
14 semanas 0,6 ng/ml 1,2 ng/ml 1,8 ng/ml dad RhD y eran verdaderas urgencias. En la actualidad, las IEMF no
15 semanas 0,45 ng/ml 0,9 ng/ml 1,35 ng/ml ABO son y deberían ser siempre detectadas durante el embarazo,
por si hubiera necesidad de tratarlas in utero.
Ejemplo: cálculo de la concentración máxima esperada en una paciente que La inmunohemólisis, que puede empezar en el período prena-
recibió 300 !g de IgRh 8 semanas antes, luego 200 !g de IgRh 2 semanas antes tal, sigue siendo el soporte fisiopatológico de los síntomas de las
de la extracción de sangre: 7,2 + 19 = 26,2 ng/ml.
IEMF: anemia y producción de bilirrubina de intensidad variable
en función de la del proceso hemolítico [1, 3, 19] .
La implementación en la década de 1970 de la inmunopro- El diagnóstico debe sospecharse frente a diversas asociaciones
filaxis Rhesus del posparto, dirigida a las situaciones de riesgo de los signos que se describen a continuación.
de HMF, redujo la incidencia de las IEMF RhD en un 80%. Las
causas de las inmunizaciones anti-RhD residuales se reparten En el feto
entre los olvidos o las malas aplicaciones de la prevención en Una IEMF puede manifestarse desde la vida fetal por anemia,
dos tercios de ellas y las inmunizaciones de primer embarazo o a veces intensa, y siempre hay que pensar en ella en caso de
incluso los «fracasos de prevención» para el tercio restante (datos anasarca [19] . Este último cuadro puede ser incluso una circuns-
del Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale tancia de hallazgo de la IEMF, que debería ser excepcional si se
[CNRHP]). acatara el calendario reglamentario de las BAI en el embarazo y
una BAI positiva condujera a la identificación sin demora, a efec-
Otras IEMF no ABO ni anti-RhD tos de determinar si el anticuerpo en cuestión expone a un «riesgo
Representan el 0,5 por cada 1.000 nacimientos, con la mitad fetal» [11–13] .
vinculada a una IMF Rhc o RhE. Anemia fetal de las IEMF
Las IEMF anti-Kell son más escasas (el antígeno Kell está pre-
Se constituye de forma progresiva según una cinética muy
sente en los eritrocitos de sólo el 9% de la población caucásica y
variable de una pareja madre-hijo a otra para un mismo tipo de
del 2% de la población africana). En cambio, la gravedad de las
anticuerpo y sólo se manifiesta frente a algunos anticuerpos de
IEMF anti-Kell no RhD es tan intensa como la de la incompatibi-
especificidad con riesgo de repercusión fetal.
lidad RhD, con anemias fetales muy graves y precoces, además de
El mecanismo de la anemia fetal en las IEMF es una inmuno-
desarrollo imprevisible. También a raíz de su menor frecuencia,
hemólisis, salvo en las inmunizaciones Kell, en las que sin duda
a menudo no se detectan fácilmente y se descubren a poste-
predomina una inhibición de la eritropoyesis [10, 19, 20] .
riori a partir de la anasarca o la muerte fetal (experiencia del
Básicamente son los anti-RhD, anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE los
CNRHP).
que pueden inducir anemias En las IEMF RhD, las manifestaciones
anémicas se pueden observar desde el 2◦ trimestre del embarazo.
Anemias fetales graves e IEMF no ABO Las manifestaciones prenatales son menos comunes en las inmu-
En lo que se refiere a las anemias fetales graves (que necesitan nizaciones Rhc y RhE, casos en los que rara vez sucede antes del
una transfusión fetal o que causan anasarca) vinculadas a las IEMF, tercer trimestre (cf infra). Respecto a los antígenos de grupo ABO,
los datos retrospectivos (no publicados) más recientes del CNRHP su desarrollo ontogénico durante el embarazo es tardío, lo que
(2003-2006) indican que el 85% de los casos guarda relación con explica que la expresión de la IEMF sea exclusivamente neonatal.
una IEMF de especificidad anti-RhD, el 13% con una anti-Kell y Fisiológicamente, durante la vida fetal, la concentración media
el 2% con una anti-Rhc. Lo mismo figura en las publicaciones [19] , de hemoglobina aumenta de 9 g/dl (20 SA) a 16 g/dl al término [21] .
con una prevalencia de anticuerpos de impacto fetal distintos a Con un valor de hemoglobina cercano a 7 g/dl en el 2◦ trimestre,
los anti-RhD del 0,15-1,1%, por orden de frecuencia decreciente: el aumento del gasto cardíaco fetal como respuesta del organismo
anti-RhE, anti-Kell y, muy por detrás, anti-Rhc. Una lesión fetal puede revelarse por signos indirectos (cf infra). Cuando la anemia
o neonatal grave se produce en el 4% de los niños cuyo padre es supera las capacidades de reacción del feto y empieza a ser mal
antígeno positivo para las IEMF Kell, Rhc y RhE. tolerada, aparecen los derrames líquidos (pleurales, pericárdicos
EMC - Pediatría 5
B C
Figura 1. Medición del pico sistólico de velocidad en la arteria cerebral media (A-C) (A, B: imágenes cedidas por la Dra. Evelyne Cynober).
o peritoneales) que, en la última fase, constituyen un cuadro de sensibilidad de los signos ecográficos descritos como más precoces
anasarca. Estos derrames, incluso en la fase de anasarca, pueden (aumento de la cantidad de líquido amniótico, hepatoespleno-
experimentar una regresión en un primer momento o, si la anemia megalia) varían según los equipos. El diagnóstico de IEMF es
no se corrige, hacerse irreversibles por lesión tisular hipóxica. demasiado tardío si sólo se basa en signos ecográficos tales como
La anemia fetal parece ser mejor tolerada por el feto en el el derrame líquido pericárdico o peritoneal o incluso en la ana-
segundo trimestre, con signos de anasarca expresados sólo por sarca [23, 24] .
concentraciones de hemoglobina de 2-5 g/dl. En cambio, la ane- Las ecografías obstétricas sistemáticas del segundo o tercer tri-
mia en las IEMF puede agravarse en algunos días (sobre todo en las mestre siguen siendo, no obstante, una circunstancia bastante
IEMF RhD o Kell) sin el menor signo de anasarca, en especial antes frecuente de hallazgo de una anemia fetal a partir de la anasarca.
de las 18 SA en las inmunizaciones Kell y en el tercer trimestre en Una anasarca fetal puede corresponder a una gran cantidad de
las inmunizaciones anti-RhD (experiencia del CNRHP). diagnósticos. Impone un protocolo de exploración estricto y un
tratamiento transfusional especializado de urgencia, ya que en la
Diagnóstico de anemia fetal mayoría de los casos el mecanismo es anémico: aloinmunización,
Velocidad Doppler en la arteria cerebral media. El diagnós- infección maternofetal viral, HMF, anomalía cromosómica, car-
tico de la anemia fetal se basa, en primer lugar, en la determinación diopatía fetal, malformación fetal, enfermedad metabólica fetal.
del pico sistólico de velocidad en la arteria cerebral media Se entiende que ante una anasarca la medida del PSV-ACM debe
(PSV-ACM). Cualquier situación de riesgo de anemia fetal debe ser sistemática, pues permite confirmar (y con menos frecuencia
conducir a un seguimiento reiterado de esta medición. invalidar) el nexo entre la anasarca y un mecanismo anémico. Si el
En el año 2000, en un gran estudio multicéntrico se demostró PSV-ACM está elevado, la exploración diagnóstica se orienta con
que esta medida, siempre que se cumplieran ciertas condiciones preferencia hacia las causas de anemia fetal: IEMF (BAI maternas),
técnicas, tenía una sensibilidad del 100% para la detección de infecciones virales (serologías parvovirus B19 y citomegalovirus
las anemias moderadas y graves, lo que convertía a esta prueba [CMV], HMF (prueba de Kleihauer). El análisis de sangre fetal con-
no invasiva en la exploración de referencia para la población de firma el diagnóstico de anemia; la punción debe planificarse para
las IEMF. Además, permitió establecer una curva de los valores permitir una transfusión fetal en la misma intervención a efectos
normales del PSV-ACM en función de la edad gestacional [22] . de, si fuera necesario, corregir la anemia de inmediato.
El aumento de la velocidad del PSV-ACM con relación a la La anasarca no es excepcional en el contexto de una IEMF: BAI
norma para la edad en SA, vinculado principalmente a la disminu- falsamente negativa al principio del embarazo debido al uso de
ción de la viscosidad de la sangre, presenta una correlación muy un método de detección insuficientemente sensible, mala inter-
alta con la caída del nivel de hemoglobina fetal. Un valor de PSV- pretación de los resultados de las BAI (confusión de los anti-RhD
ACM superior en 1,5 al múltiple de la mediana hace pensar en de inmunización con anti-RhD residuales de profilaxis, cf supra),
una anemia fetal de 8 g/dl o menos [22–24] . seguimiento demasiado espaciado o incluso inadecuado de una
Si y sólo si se respetan las condiciones técnicas óptimas, la IEMF diagnosticada (sin medición de la velocidad en la arteria
medida del PSV-ACM permite limitar los procedimientos invasi- cerebral media o seguimiento demasiado espaciado).
vos (punción de sangre fetal en especial) y retrasar el momento Ritmo cardíaco fetal. Las «clásicas» anomalías del ritmo
de la primera transfusión in utero (TIU) si es necesaria. Así, en cardíaco fetal a modo de ritmo sinusoidal son muy tardías, patog-
la experiencia del CNRHP, a partir de 500 mediciones efectuadas nomónicas de una anemia avanzada cuya gravedad impone una
en la maternidad del Hospital Saint-Antoine en el contexto del corrección sin demora, es decir, en la mayoría de los casos la
seguimiento de 46 mujeres embarazadas con IEMF, la medida de extracción urgente del niño. El registro del ritmo cardíaco fetal
la PSV-ACM permitió el diagnóstico exacto y precoz de una ane- no forma parte de las pruebas de detección de la anemia fetal
mia sin la presencia de algún signo ecográfico de derrame. Más en las IEMF, como tampoco la disminución evidente o incluso la
precisamente, se observó una correlación muy significativa entre desaparición de los movimientos fetales activos. En cambio, son
el nivel de hemoglobina fetal y el valor del PSV-ACM (R2 = 0,6545; elementos que revelan la gravedad de una IEMF e imponen un
p < 0,0001), pero con un valor predictivo negativo del 97,8% [24] tratamiento urgente [2, 23] .
(Fig. 1). Índice de Liley. La determinación de la bilirrubina en el
Ecografía morfológica. La repercusión fetal de una inmu- líquido amniótico (signo indirecto de la intensidad de la hemóli-
nización no puede determinarse ni seguirse de forma óptima sis) por índice óptico del líquido amniótico de 450 nm se propuso
mediante la ecografía estándar, pues ésta no permite (a diferen- para predecir un riesgo de anemia fetal (por comparación entre
cia del PSV-ACM) anticipar una anemia. Además, la especificidad y los valores de bilirrubina en el líquido amniótico y las normas
6 EMC - Pediatría
“ Punto importante concentración de bilirrubina libre superior a 340 !mol/l en
el recién nacido a término, los mecanismos de protección del
cerebro pueden ser superados tras 72 horas de vida y permi-
Cuadro clínico de las IEMF tir la fijación irreversible de la bilirrubina en los núcleos grises
Es muy polimorfo y, sobre todo, evolutivo en función de centrales, con la consecuencia de secuelas motrices (síndrome
la edad posnatal: extrapiramidal) y sensoriales (sordera central) e incluso la muerte.
• la ictericia en las primeras 24 horas de vida confirma una Estas complicaciones corresponden a la denominación «ictericia
nuclear» [27, 28] .
hemólisis;
El umbral de toxicidad cerebral de la bilirrubina es, desde luego,
• la ictericia puede no ser visible al nacer y manifestarse
muy inferior a 340 !mol/l en un niño nacido de forma prematura
claramente horas después; o que tuvo dificultades de adaptación (acidosis, infección, etc.)
• la anemia puede ocupar el primer plano o faltar en los o incluso cuando la hiperbilirrubinemia avanza en las primeras
primeros días y revelarse con gran intensidad a las 3 sema- 48 horas de vida [29–31] .
nas de vida; Cabe señalar aquí la dificultad para establecer un valor umbral
• la reticulocitosis superior al 10% debe llamar la atención de toxicidad a partir únicamente de la concentración de bilirru-
sobre un proceso hemolítico. bina total o libre. En este sentido, si se sabe que es la bilirrubina
libre (no conjugada) la que, debido a su gran liposolubilidad,
puede atravesar la barrera hematoencefálica y fijarse a los fos-
folípidos de la membrana (sobre todo en el cerebro), el riesgo
de que en los niños con ictericia queden secuelas neurológicas
Ictericia no correlaciona bien con las concentraciones de bilirrubina total,
Es el signo clínico principal, debido a la hiperbilirrubinemia ni tampoco libre, en las primeras semanas de vida. Y lo mismo
secundaria a la inmunohemólisis [3, 16, 18] . al haberse demostrado in vitro las interacciones de la bilirru-
La hiperbilirrubinemia, por consiguiente, es precoz (a veces bina con todas las etapas del funcionamiento celular neuronal
desde el nacimiento y siempre dentro las primeras 72 horas de o glial [27, 28, 32] .
vida) y rápidamente evolutiva, en la medida en que las capa- En cambio, las concentraciones de bilirrubina libre (no con-
cidades de eliminación de la bilirrubina libre formada por el jugada) no ligada a la albúmina (BNL) o de la bilirrubina
recién nacido sean relativamente débiles durante los primeros intraeritrocítica (BIE) serían marcadores predictivos de la toxici-
7 días de vida. La bilirrubina se elimina desde el nacimiento, dad neurológica, pero estas determinaciones no siempre están
ya que en el período prenatal la bilirrubina formada es eli- disponibles de rutina. Otro modo de estudiar las capacidades
minada por el organismo materno. La bilirrubina liberada por de defensa del organismo frente a la bilirrubina sería calcular
la lisis de los eritrocitos es liposoluble y, por tanto, potencial- el coeficiente bilirrubina/albúmina, aunque no brinda ninguna
mente neurotóxica en caso de acumularse en el niño, hecho información sobre la capacidad funcional de la albúmina para fijar
que constituye toda la gravedad de las hiperbilirrubinemias por la bilirrubina y sus resultados en el recién nacido son decepcionan-
hemólisis. tes. No todos los neonatólogos tienen la posibilidad de conocer
Progresión. La ictericia habrá de buscarse en el momento del los niveles de BNL o de BIE de rutina. En Francia, por ejemplo, el
nacimiento, aun cuando puede no ser evidente en las primeras CNRHP efectúa este análisis sólo en Isla de Francia. Conocer los
horas (equilibrio progresivo entre los sectores vascular y subcutá- valores de BNL y/o de BIE permite, en la práctica, un enfoque más
neo). En estos casos, la exploración minuciosa del cordón permite fino del riesgo neurológico de una hiperbilirrubinemia de modo
detectarla más precozmente que en la piel por el color amarillo de indirecto, al demostrar el potencial de unión entre la albúmina y
la gelatina de Wharton del cordón umbilical, lo cual puede hacerse la bilirrubina [31–33] .
en la sala de parto. En el caso de la experiencia del CNRHP, la
bilirrubinemia en el cordón es al menos igual a 70 !mol/l (Dr.
Berry, CNRHP). Anemia regenerativa por hemólisis
A veces, la rapidez de evolución de la hiperbilirrubinemia de las Suele asociarse a la hiperbilirrubinemia (exacerbando la valora-
IEMF es sorprendente, con progresiones de la bilirrubinemia de ción visual de la intensidad de la ictericia) y se manifiesta por
más de 50 !mol/l/h en las IEMF Rhesus anticipadas si son positivas palidez. La anemia podría faltar al principio y aparecer en la
para las BAI. 1a semana de vida [3, 16, 18] .
Esto da lugar a la recomendación de la fototerapia desde la Evoluciona de forma progresiva o por picos sucesivos de 24-48
primera hora de vida en las IEMF conocidas del embarazo. horas, que a veces pueden sorprender, sobre todo entre el segundo
En las incompatibilidades ABO en el recién nacido de madre y tercer día o al final de la primera semana.
originaria de África subsahariana, que son las IMF más graves, las Se mantiene evolutiva mientras estén presentes los anticuerpos
BAI son negativas y la detección visual de la ictericia es ineficaz maternos circulantes y la eritropoyesis del niño no sea autó-
(piel oscura). En estas poblaciones, la hiperbilirrubinemia puede noma y compensadora. El lapso es mayor en las inmunizaciones
superar los 250 !mol/l antes de 24 horas o, incluso, de 12 horas. Rhesus (2-3 meses), sobre todo cuando se han efectuado trans-
En un contexto de presunción (madre de grupo O, antecedente de fusiones fetales (más de 2 meses), que en las incompatibilidades
ictericia en hermanos, BAI positivas, etc.) hay que organizar, por ABO (1 mes). Sin embargo, no supera los 3,5 meses. La ausen-
tanto, una detección instrumental de la ictericia de forma regular cia de reticulocitosis antes de este plazo no justifica ninguna
y precoz (en las primeras horas de vida) e incluso el análisis de prueba complementaria porque la médula es rica pero está depri-
bilirrubina en el cordón. mida [34, 35] .
EMC - Pediatría 7
En el caso de Francia, en la actualidad la única técnica dis-
“ Punto importante ponible para evaluar la gravedad de la inmunización es la

«cuantificación del anticuerpo circulante». Hay que solicitarla en
cuanto se haya identificado un anticuerpo en el transcurso del
embarazo [13] .
• El proceso hemolítico de las IEMF empieza antes del
Esta cuantificación puede hacerse por titulación gracias a la
nacimiento, incluso en las incompatibilidades ABO que prueba indirecta de la antiglobulina y la determinación ponderal.
se expresan por una anemia neonatal e ictericia precoz La determinación ponderal de los anticuerpos ofrece un enfoque
y grave. más preciso que la titulación sola para la evaluación del riesgo de
• La hemólisis continúa después del nacimiento: repercusión fetal (en especial, para las anti-RhD y anti-Rhc), pero
◦ es muy activa en los primeros 10 días de vida; no es factible para la anti-Kell.
◦ desaparece en el primer mes de vida en las IEMF ABO; Sin embargo, ni la determinación ponderal ni la titulación pre-
◦ se prolonga hasta 3 meses en las IMF RhD, RhE, Rhc sentan una correlación estrecha con la presencia de una anemia.
De todos modos, según los datos acumulados de seguimiento de la
y Kell.
• La vigilancia debe prolongarse en los niños que tuvie- inmunización en el CNRHP, se han establecido valores umbrales
de mayor riesgo de anemia fetal de acuerdo con la edad gestacio-
ron una enfermedad Rhesus, pues el riesgo de anemia nal [3, 15] :
persiste hasta la reanudación de una hematopoyesis autó- • para las IEMF de especificidad RhD, por debajo de un valor de
noma que supere la hemólisis inducida por los anticuerpos 1 !g/ml de anti-RhD, el riesgo de anemia fetal es casi nulo;
maternos. En los niños transfundidos en etapa fetal, la • para las anti-Kell, la determinación ponderal no está disponi-
dependencia transfusional es más prolongada (3 meses de ble, pero una titulación de 1/16 debe imponer una vigilancia
promedio) debido a una exclusión medular. mensual de la titulación, que en 1/256 exige de urgencia una
vigilancia de los PSV-ACM de forma semanal;
• para las anti-Rhc, una determinación ponderal de 4 !g/ml
debe hacer temer una enfermedad hemolítica del recién nacido
(EHRN) clínica grave al final del embarazo y en el período neo-
natal [36] .
Diagnóstico de laboratorio Esta cuantificación de la gravedad de la inmunización de una
mujer mediante la determinación del anticuerpo circulante debe
Durante el embarazo respetarse durante un embarazo ya que, en caso de IEMF, la con-
Inmunización materna antieritrocítica centración de anticuerpos puede aumentar de modo considerable
La clave del diagnóstico de la inmunización materna es la BAI, e imprevisible. El título de un anticuerpo en el momento de su
porque permite descubrir cualquier anticuerpo materno desarro- hallazgo y la evolución de ese valor en titulaciones (y determina-
llado fuera del sistema ABO. ciones ponderales) con intervalos regulares en el transcurso del
Según la reglamentación francesa de seguimiento del emba- embarazo, condicionarán las modalidades del tratamiento obsté-
razo [3, 11–13] , las negatividades de las BAI en el primer trimestre trico y la repercusión fetal.
se repiten para:
• las mujeres RhD negativas en el sexto (antes de la inyección de Confirmar o invalidar sin demora la situación de
IgRh), octavo y noveno mes de embarazo, ya que una inmu- incompatibilidad maternofetal
nización anti-RhD con repercusión en el niño puede aparecer Fenotipo o genotipo del padre. El diagnóstico de incompa-
durante los trimestres segundo y tercero, incluso sin factor favo- tibilidad sólo puede excluirse con certeza si el padre biológico no
recedor; tiene el antígeno diana. Esto supone entonces contar con un docu-
• las mujeres RhD en el octavo mes de embarazo, ya que una mento inmunohematológico válido (con inclusión del fenotipo
inmunización con influencia transfusional materna o fetal Rh/Kell) del padre para poder suspender cualquier seguimiento
puede aparecer durante el embarazo, especializado del embarazo [3, 15] .
La positividad de la BAI impone la identificación del anti- Con una BAI positiva y un anticuerpo de riesgo fetal o neona-
cuerpo sin demora, tanto en la mujer RhD como en la RhD tal (previa identificación), el fenotipo paterno debe solicitarse lo
negativa [11–13] en cualquier momento del embarazo. La especifici- antes posible tras el diagnóstico de inmunización de la madre.
dad del anticuerpo indica si hay un riesgo fetal conocido para este Sin embargo, la inexistencia de la IEMF sólo se confirma si se dis-
anticuerpo o si este anticuerpo ejerce sólo un efecto transfusional pone de un grupo sanguíneo del padre con fenotipo afectado que
materno. confirme la homocigosis negativa: Rh(3,-4) para anti-Rhc, Rh(-3,5)
para anti-RhE, etc.
Identificar el anticuerpo sin demora para determinar si En caso de heterocigosis fenotípica paterna o de fenotipo
podría exponer al feto a un riesgo de anemia paterno RhD, para la organización del seguimiento del embarazo,
Este riesgo depende de la especificidad del anticuerpo el feto debe ser considerado como «presuntamente incompatible».
(Cuadro 1). Sólo la genotipificación del grupo sanguíneo fetal permite estable-
Según el CNRHP, no acatar tres puntos claves puede ser el ori- cer el diagnóstico de certeza de IEMF.
gen del retraso diagnóstico de la IEMF en una mujer embarazada Para los anti-Kell, la petición específica de fenotipo Kell-Kell2
inmunizada, con riesgo de secuelas e incluso de fallecimiento (k-Cellano) es indispensable en el padre. En este sentido, puede
fetal: ser Kell positivo (Kell) y heterocigoto Kell (1;2), lo que da la
8 EMC - Pediatría
Riesgo de anemia Riesgo de enfermedad Sin riesgo de
fetal grave in utero hemolítica posnatal enfermedad hemolítica
Fenotipificación del procreador Fenotipificación

Si fenotipo incompatible : del procreador
Sin prueba
- genotipificación fetal Si fenotipo incompatible :
complementaria
- titulación y determinación titulación y determinación
ponderal cada 2-3 semanas ponderal a 3 y 8 meses
Figura 2. Árbol de decisiones. Diagnóstico por laboratorio de una incompatibilidad maternofetal eritrocítica (especificidad de la nomenclatura tradicional)
durante el embarazo. BAI: búsqueda de aglutininas irregulares (según A. Mailloux).
posibilidad de tener un feto Kell negativo. También aquí, sólo el En la actualidad también está validada la genotipificación fetal
genotipo del grupo sanguíneo fetal, ahora disponible, permite el no invasiva Kell (a partir de las 13 SA) [41] y, en proceso de valida-
diagnóstico de IEMF. ción, la del gen Rhc.
Genotipificación de los grupos sanguíneos fetales. En la A pesar de sus rendimientos, la genotipificación fetal no
actualidad se dispone de dos modalidades de determinación del invasiva carece del marcador de ADN fetal y, por tanto, se
grupo sanguíneo del feto. Ambas permiten un diagnóstico de cer- recomienda verificar siempre un resultado negativo con otra
teza de feto con grupo sanguíneo incompatible para el grupo muestra a los 15 días. En caso de negatividad de la geno-
sanguíneo eritrocítico en cuestión, si el fenotipo paterno es «no tipificación fetal, confirmada en dos muestras espaciadas, el
determinado» o «heterocigótico». riesgo de anemia fetal es nulo, sea cual sea la gravedad de la
Genotipificación invasiva en biopsia de trofoblasto o líquido amnió- aloinmunización. Se pude vigilar el embarazo de la manera habi-
tico. Técnica validada desde hace muchos años para el RhD, el tual y no necesita un tratamiento especializado biológico ni
Rhc, el RhE y el Kell, actualmente se indica en las inmunizaciones obstétrico.
graves anti-Kell o anti-Rhc (título igual o superior a 1/16 o 1/8 Una IEMF confirmada impone una vigilancia especializada y
para el Kell) con progenitor heterocigoto [37] . rigurosa del embarazo debido al riesgo de anemia fetal con este
Desde luego, esta modalidad invasiva supone un riesgo de tipo de anticuerpo, desde el segundo trimestre, ahora accesible
aborto espontáneo inherente al procedimiento de obtención a un tratamiento protocolizado (cf infra). Es la única manera de
de la muestra fetal, sumado al de activación de la inmuni- evitar los peligros de las IEMF diagnosticadas en la fase descom-
zación, aun cuando en la práctica el riesgo de esta última pensada de anasarca por anemia fetal.
es bastante moderado. Sin embargo, hoy día, y mientras los El diagnóstico de laboratorio de una IEMF en el embarazo se
métodos no invasivos de genotipificación fetal de grupo san- resume en la Figura 2.
guíneo para otros grupos que no sean RhD estén en desarrollo,
la relación beneficio/riesgo de estas determinaciones invasivas Después del nacimiento
sigue siendo favorable y deben solicitarse lo antes posible en el
embarazo. Positividad de la prueba directa de la antiglobulina (o prueba
Genotipificación no invasiva de grupo sanguíneo fetal. El de Coombs directa) en el recién nacido
ácido desoxirribonucleico (ADN) fetal está presente en el plasma Esta prueba, asociada a los datos inmunohematológicos madre-
materno como fragmentos y en cantidad creciente según avanza niño y a la clínica, confirma la IEMF [3, 16, 17] .
la edad gestacional. El ADN fetal, tras extracción y amplifica- La prueba directa de la antiglobulina pone de relieve los
ción, permite el diagnóstico directo no invasivo del genotipo anticuerpos no aglutinantes fijados a los eritrocitos. Esta
de algunos grupos sanguíneos del feto. Esta prueba se efectúa prueba puede efectuarse en el cordón y permite identifi-
sólo en laboratorios habilitados para la realización del diagnós- car en algunos minutos el origen de una anemia o de una
tico genético prenatal, bajo la responsabilidad de profesionales ictericia.
autorizados [38, 39] . Un resultado positivo de la prueba directa de la antiglobulina
En la actualidad, los procedimientos de amplificación que se en un recién nacido impone la verificación de BAI en la madre y
usan de rutina para la genotipificación RHD fetal en el CNRHP la identificación del anticuerpo causal en el niño por análisis de
tienen una sensibilidad del 100%, una especificidad del 97%, un elución.
valor predictivo positivo del 99% y un valor predictivo nega- La prueba directa de la antiglobulina de tipo IgG suele ser
tivo del 100% en la población de las mujeres RhD negativo positiva en los recién nacidos con enfermedad hemolítica Rhe-
de origen caucásico a partir de las 12 SA. En estas mujeres, la sus (RhD, RhE, Rhc, etc.) o ABO; la prueba de Coombs directa es
causa del fenotipo RhD negativo es una deleción del gen RHD. de tipo «complemento o IgG + complemento» en algunos recién
En cambio, en las mujeres africanas RhD negativas, el gen RH nacidos con IEMF anti-Kell, Duffy y Kidd.
es silencioso en el 60% de los casos y necesita un procedi- La causa más frecuente de prueba directa de la antiglobulina
miento de amplificación de exones distinto para que la prueba sea positiva en el recién nacido es, con mucho, la incompatibilidad
informativa [40] . ABO, puesto que el 60% de los niños de grupo sanguíneo A o B de
EMC - Pediatría 9
• La vigilancia de una IEMF se basa en:
◦ la medida de la concentración de anticuerpos, al bina del recién nacido con un sistema portátil (HemoCue) muy
fiable.
menos una vez al mes: titulación ± medición;
Al nacer, los valores de la hemoglobina serían iguales o superio-
◦ la velocimetría Doppler en la arteria cerebral media res a 14,5 g/dl en la mitad de las incompatibilidades. Las anemias
en las IEMF por anti-RhD, anti-Kell, anti-Rhc y anti- por IEMF de 8-9 g/dl pueden tolerarse bien y no entorpecer la
RhE, que pueden inducir una anemia desde el período adaptación si son producto de una hemólisis progresiva y crónica.
fetal, lo que justifica la detección de la anemia por En las incompatibilidades ABO con positividad de la prueba
PSV-ACM según la concentración de anticuerpos. directa de la antiglobulina, la anemia no siempre está presente, lo
• La vigilancia especializada de las IEMF permite detectar que contrasta con una hiperbilirrubinemia precoz e intensa. Esto
y tratar una anemia fetal antes del estadio de anasarca. A probablemente se deba a la escasa representación de los sitios anti-
partir de las 20 SA (18 SA para los equipos con más expe- génicos A o B en los eritrocitos, que permite que en la circulación
riencia), la anemia fetal puede tratarse in utero (transfusión persistan eritrocitos cubiertos por anticuerpos [21, 42] . Sin embargo,
se ven incompatibilidades ABO con anemia neonatal grave (6-
fetal) mediante cordocentesis (hasta las 34 SA).
8 g/dl), a veces sin hiperbilirrubinemia (un tercio de los casos),
sobre todo en niños varones de corta edad originarios de África
subsahariana.
La anemia de las IEMF es de origen hemolítico y, por tanto, rege-
madre O nace con una prueba directa de la antiglobulina positiva.
nerativo, con niveles de reticulocitos del 30-40% en los niños que
Sin embargo, sólo el 5% de los recién nacidos A o B de madre O
no fueron transfundidos in utero. La presencia de numerosas célu-
expresa una EHRN clínica.
las rojas nucleadas (eritroblastosis superior a 100.000/mm3 ) puede
En el contexto de las IEMF ABO, la prueba directa de la antiglo-
inducir, en el recuento celular automatizado, un diagnóstico
bulina tiene una sensibilidad muy variable según los laboratorios
de seudoleucocitosis que deberá rectificarse mediante recuento
y un valor predictivo bajo de ictericia patológica, salvo en caso
manual [16] .
de alta positividad (++++). Frente a una ictericia intensa en un
Trombocitopenia. Hay diversas observaciones que tienden
contexto de incompatibilidad ABO con negatividad de la prueba
a demostrar la correlación entre la gravedad de la enfermedad
directa de la antiglobulina, conviene solicitar una elución en
hemolítica de las IEMF y la presencia de una trombocitopenia.
busca de anti-A o de anti-B en el suero del recién nacido.
Esto debe tenerse en cuenta debido al alto riesgo hemorrágico.
Ante una EHRN clínica sin elementos biológicos que confir-
La mayoría de las veces, sin embargo, esta trombocitopenia se
men la incompatibilidad (negatividad de la prueba directa de la
observa en los hemogramas fetales y, en especial, en los niños con
antiglobulina y elución negativa), hay que buscar otra causa de
anasarca [45, 46] . La asociación con una aloinmunización plaqueta-
hemólisis eritrocítica: déficit de G6PD, piruvato cinasa, esferoci-
ria es posible y se debe buscar en caso de duda.
tosis, etc. [16, 34, 42] .
Contribuciones del frotis de sangre. La lectura de un frotis
Caso especial de sangre por un hematólogo debería solicitarse a todos los recién
La prueba directa de la antiglobulina es positiva en el 10-15% de nacidos con ictericia intensa, precoz o prolongada. Proporciona
los recién nacidos de madres que recibieron una inmunoprofilaxis una información especialmente relevante para la orientación
con anti-D en el tercer trimestre. Estos anti-RhD no tienen ningún diagnóstica en caso de hemólisis no inmunitaria: picnocitosis,
efecto hemolítico en el feto ni en el recién nacido. Si se asocia esferocitosis, etc. [34, 42] .
una potencial incompatibilidad ABO, conviene vigilar los signos Además, ante una hemólisis inmunitaria sin tratamiento trans-
de EHRN ABO (anti-A o anti-B detectados por elución en el niño), fusional fetal:
sin olvidar que los anti-RhD pasivos transmitidos sensibilizarían • en las incompatibilidades Rhesus se observa anisocitosis mar-
la positividad de la prueba directa de la antiglobulina, pero no las cada con numerosos macrocitos y poiquilocitosis leve;
manifestaciones clínicas de la EHRN ABO [43, 44] . • en las incompatibilidades ABO es más común la esferocitosis,
que puede hacer pensar de modo erróneo en una enfermedad
Grupo sanguíneo del recién nacido de la membrana del eritrocito.
Determinarlo permite detectar casos de IMF ABO y confirmar las
otras IEMF presuntas o detectadas durante el embarazo a partir de Determinación biológica de bilirrubina plasmática
las BAI. Incluye la determinación del fenotipo y sus extensiones en La hiperbilirrubinemia de las enfermedades hemolíticas neona-
caso de anticuerpos maternos de especificidad distinta a Rh/Kell. tales por IEMF está constituida por bilirrubina libre, liposoluble,
Siempre se asocia a una prueba directa de la antiglobulina en el producida por una hemólisis excesiva que supera las ya reducidas
recién nacido. capacidades de metabolismo hepático y de excreción del recién
Cuando el nacimiento se ha producido después de un trata- nacido (cf supra) [29] .
miento transfusional fetal, el grupo determinado en el nacimiento En algunos casos de incompatibilidades ABO o Rhesus puede
se encuentra en doble población, pero después de dos transfu- asociarse algún grado de colestasis [47, 48] , que se manifiesta por un
siones corresponde al de los CE transfundidos, aspecto que se valor de bilirrubina directa (conjugada) superior a 25 !mol/l. En
mantiene durante varias semanas. Este fenómeno se tendrá en la mayoría de los casos, el proceso se resuelve en 8-10 días; si no,
cuenta para evitar conclusiones erróneas respecto a un grupo impone la búsqueda sin demora de una atresia de las vías biliares.
sanguíneo que, en realidad, corresponde a los CE transfundidos La incidencia y la patogenia de la colestasis y del síndrome del
durante el embarazo. Esto demuestra la relevancia de la deter- niño bronceado en los recién nacidos con IEMF se conocen mal,
minación (incluso única) del grupo fenotipificado del feto con aun cuando se han descrito varias veces, en especial con las incom-
prueba directa de la antiglobulina, a partir de una muestra de patibilidades Rhesus y ABO. La colestasis es reversible con el paso
10 EMC - Pediatría
EHRN secundaria a una incompatibilidad ABO no hay ictericia, una confirmación, debe instaurarse un seguimiento doble.
pero sí una anemia profunda aislada con positividad de la prueba Seguimiento biológico especializado. La titulación y deter-
directa de la antiglobulina, aun cuando en la mayoría de los casos minación ponderal de los anticuerpos se repiten a un ritmo de al
de IEMF ABO la ictericia ocupa el primer plano. menos una vez al mes. Al principio los valores pueden ser inquie-
En una presunta IEMF, la determinación de la concentración de tantes (más de 1/256) o tranquilizadores y seguir así o incluso
bilirrubina debería hacerse en la sangre del cordón, lo que serviría aumentar durante el embarazo, sobre todo en el tercer trimestre.
de referencia para evaluar la evolución al recibir los análisis pos- La cinética del nivel de anticuerpos es imprevisible y propia de
teriores. Si esto no se realizó, en las IEMF confirmadas o presuntas cada pareja madre-niño.
sería indispensable contar con una medición de bilirrubina en la La concentración de anticuerpos a veces puede aumentar de
sangre periférica desde la primera hora de vida, acoplada a un repente, sin que se identifique un factor desencadenante, sobre
hemograma, una prueba directa de la antiglobulina y el análisis todo en las inmunizaciones anti-RhD, de lo cual surge la necesidad
del grupo sanguíneo. de titularlos a intervalos regulares (como máximo cada 4 semanas)
En la primera muestra se solicita una determinación de bilirru- según el valor inicial y la edad gestacional.
bina total y conjugada, lo que permite deducir la concentración de Seguimiento obstétrico y ecográfico con velocimetría
bilirrubina libre. La medición de la BNL o BIE es una ayuda intere- Doppler en la arteria cerebral media. Si la cuantificación del
sante para escoger el tratamiento si la hiperbilirrubinemia es muy anticuerpo coloca al embarazo en una situación de riesgo de ane-
elevada (superior a 150 !mol/l antes de las 24 horas y a 300 !mol/l mia fetal, hay que organizar un seguimiento ecográfico Doppler
entre las 24-48 horas) o en los recién nacidos frágiles (prematu- especializado (PSV-ACM) con ritmo semanal (riesgo imprevisible
ridad, infección, hipoxia o acidosis, etc.) [30, 32, 33] . Es de lamentar de activación). Después de las 32 SA se añade una vigilancia del
que estas determinaciones (BIE y BNL) no estén disponibles en ritmo cardíaco fetal.
muchos centros asistenciales (cf supra). Es importante que la pareja sea derivada al centro de diagnóstico
Si la concentración de bilirrubina libre en el cordón alcanza o prenatal regional, que si es necesario organizará los actos transfu-
supera los 60 !mol/l, hay que iniciar un tratamiento sin demora sionales con los centros de competencia y el CNRHP (en el caso
y controlar rigurosamente su eficacia (determinación de la bilirru- de Francia) y, también, programará el nacimiento en un ámbito
bina cada 6 horas en las primeras 24 horas). Se trata de asegurarse obstétrico, pediátrico y transfusional adecuado.
de que la progresión de la hiperbilirrubinemia esté limitada por el Estos embarazos de riesgo conducen al nacimiento a término
tratamiento. de un niño con buena salud al precio de una vigilancia rigurosa y
La vigilancia de la evolución de la hiperbilirrubinemia en un especializada.
recién nacido presuntamente afectado por una IEMF debe ser pre-
coz (en la sala de nacimiento) y seguida (cada 6 horas en las
incompatibilidades) en los primeros 3 días y, por último, pro-
longada durante los primeros 7 días de vida porque la hemólisis
continúa. La vigilancia debe ser objetiva para permitir un segui-
miento evolutivo, es decir, basado en mediciones sanguíneas de la Anticipación del tratamiento neonatal de las IEMF
bilirrubina. El uso de la bilirrubinometría transcutánea se puede • Madre con BAI positiva y anticuerpo identificado como
sugerir antes de instaurar un tratamiento con fototerapia si el niño
no presenta ictericia al nacer. En cambio, iniciada la fototerapia, de riesgo fetal:
la bilirrubinometría transcutánea no puede usarse para controlar ◦ valoración pediátrica desde el nacimiento;
la ictericia, pues la correlación entre bilirrubinometría transcutá- ◦ estudio biológico en la sangre del cordón la hora 0:
nea y plasmática está perturbada por la interacción piel/luz. Por grupo sanguíneo y prueba directa de la antiglobulina,
último, en caso de tratamiento de la ictericia, en las 48 primeras hemograma con reticulocitos, bilirrubina;
horas de evolución de las IEMF conviene controlar cada 6-8 horas ◦ CE compatible disponible;
la respuesta al tratamiento con un análisis de la bilirrubina en la ◦ fototerapia intensiva desde la 1a hora de vida.
sangre. • Madre de grupo O:
◦ detección precoz de la ictericia mediante bilirrubino-
metría transcutánea, en el mejor de los casos tras la
! Tratamiento (y vigilancia) de las salida de la sala de nacimiento, sobre todo si la piel
es oscura;
IEMF en el embarazo ◦ fototerapia intensiva desde el diagnóstico de la icteri-
Esquema de vigilancia de un embarazo cia.
inmunizado
De la detección a la vigilancia
Reseña Final del embarazo
La aplicación del calendario reglamentario de las BAI en el En todos los casos, incluidas las formas que no necesitan trans-
seguimiento de un embarazo permite detectar la presencia de un fusión in utero, no hay ningún beneficio en prolongar el embarazo
anticuerpo materno dirigido contra los grupos sanguíneos distin- después de las 37 SA, lo que permite evitar al máximo las dificul-
tos a A y B. tades de adaptación inherentes a la prematuridad.
EMC - Pediatría 11
Si feto RhD negativo Si feto RhD positivo Anti-D < 1 µg/ml (250 U CHP/ml) Anti-D > 1 µg/l
Vigilancia suspendida Control ecográfico estándar Vigilancia semanal desde las 18 SA

Determinación analítica + titulación Ecografía + velocimetría Doppler
anti-D cada 15 días a partir Determinación analítica + titulación
de las 18 SA anti-D cada 15 días a partir de las 18 SA
Figura 3. Árbol de decisiones. Embarazo con aloinmunización anti-RhD. BAI: búsqueda de aglutininas irregulares; SA: semanas de amenorrea (según
A. Mailloux).
Al respecto, la transferencia placentaria de los anticuerpos (en condiciones favorables) hasta las 34 SA, con lo cual se evita
aumenta de manera considerable durante el embarazo y llega al sumar prematuridad y anemia en el momento de la adaptación a
término con concentraciones mucho más elevadas en la circula- la vida extrauterina.
ción fetal que en la circulación materna.
Incluso sin anemia in utero, el proceso hemolítico aumenta de Modalidades de la TIU
modo constante en el período neonatal y necesita un tratamiento La TIU se hace en estrictas condiciones de asepsia quirúrgica.
pediátrico especializado inmediato, que en todos los casos incluye Cuando la edad gestacional permite considerar una extracción
al menos una fototerapia intensiva desde las primeras horas de fetal, la práctica de la transfusión en el quirófano de un centro
vida. Debe considerarse una transfusión e incluso una exanguino- pediátrico de referencia permite efectuar una cesárea de inmediato
transfusión en función de las concentraciones de hemoglobina, si sobreviniera una complicación intraoperatoria del procedi-
de bilirrubina libre en fase posnatal inmediata y de su evolución miento transfusional.
en las primeras horas. Las etapas previas al procedimiento son fundamentales y exigen
En los fetos que no presentan signos de anemia grave en la cooperación del laboratorio y del servicio de hemoterapia.
la ecografía Doppler, las modalidades del parto son las de un La sangre debe seleccionarse con cuidado para asegurar su com-
feto «de riesgo», incluso en ausencia de contraindicación al patibilidad con la sangre materna y la sangre fetal. Es por tanto
parto por las vías naturales, al desencadenamiento del trabajo necesario escoger el grupo O sin hemolisina y Kell negativo, res-
de parto o a la maduración del cuello uterino bajo vigilancia petando el fenotipo sanguíneo materno.
continua del ritmo cardíaco fetal; las decisiones de extrac- El CE (desleucocitado) debe ser negativo para CMV, irradiado
ción fetal no deben retrasarse si aparecen anomalías de dicho (prevención de la reacción injerto contra huésped) y fresco (si
ritmo. es posible, de menos de 5 días y como máximo de 8 días). Se
Un resumen de vigilancia (ejemplo de la inmunización anti- prepara para que tenga un hematocrito superior al 70% con el
RhD) se ilustra en la Figura 3. fin de limitar al mínimo el volumen que se va a transfundir y la
sobrecarga volémica con corrección de la anemia.
Desarrollo de la transfusión fetal. El procedimiento en sí
Tratamiento de la anemia fetal: transfusiones comienza tras el acceso al feto mediante ecografía a la altura de
in utero (TIU) la vena umbilical, mejor a nivel de la inserción corial o cerca de
ésta.
Las primeras transfusiones fetales se hicieron por vía intrape-
La primera fase consiste en la extracción de sangre fetal y la
ritoneal fetal antes de la llegada de la ecografía (bajo control
obtención del valor de hemoglobina fetal con un analizador por-
radiológico del feto por inyección de medio de contraste) y eran
tátil (HemoCue). Una vez confirmada la anemia, la transfusión
muy aleatorias. Después se efectuaron las primeras transfusiones
puede empezar de inmediato tras la curarización del feto. En la
fetales intravasculares con fetoscopia, a finales de la década de
primera muestra se efectúa un hemograma con determinaciones
1970, y con ecografía en la década de 1980. Esta simplificación
de los reticulocitos y del grupo sanguíneo con fenotipo Rh/Kell
del acceso sanguíneo fetal permitió cambiar el pronóstico de los
y prueba directa de la antiglobulina en la muestra de sangre fetal
fetos anémicos y, sobre todo, el de las IEMF [2, 49] .
antes de la primera transfusión. El volumen de cada intercambio
no debe superar los 5 ml/kg y se hace en vaivén con una llave de
Transfusión fetal intravascular cuatro vías.
La técnica de referencia actual es la transfusión fetal por el La cantidad total de sangre para transfundir puede calcularse
cordón bajo guía ecográfica. Es técnicamente factible de manera con ayuda de ábacos o de fórmulas que consideran la edad gesta-
habitual a partir de las 20 SA. A una edad gestacional más baja cional, el peso fetal estimado, la concentración de hemoglobina
es de difícil realización, por lo que a veces se prefiere una trans- inicial, la concentración de hemoglobina buscada y el hema-
fusión por vía transperitoneal fetal. Al contrario, a una edad tocrito de la sangre contenida en la bolsa del concentrado de
gestacional más avanzada, la decisión de provocar el nacimiento eritrocitos. En la práctica, en el CNRHP la concentración de
puede ser una alternativa a la transfusión intravascular, aunque hemoglobina fetal se controla con analizador portátil de manera
según la experiencia del CNRHP la transfusión fetal se intenta repetida durante la TIU a efectos de guiar el procedimiento y la
12 EMC - Pediatría
transfusión ha sido buena y se observa la regresión de los sín-
plo detectada de manera precoz sólo a partir de la elevación del
tomas de anasarca. Las series prospectivas de seguimiento de
PSV-ACM en el contexto del seguimiento longitudinal de una
niños nacidos después de TIU señalan un desarrollo cerebral
aloinmunización. En las grandes series de TIU, el índice de pérdi-
normal en el 90-98% de los casos en ausencia de anasarca,
das fetales puede calcularse en torno al 3% por procedimiento [51] .
frente al 70-75% en presencia de anasarca durante la primera
En la experiencia del equipo obstétrico de la maternidad del Hos-
transfusión [55, 56] .
pital Saint-Antoine, el índice de pérdidas fetales en relación con
la TIU era muy similar: el 2,8% por procedimiento [24] . Este riesgo
se debe cotejar con el número necesario de TIU a lo largo del
embarazo. Si la aparición de la anemia es muy precoz, en un solo ! Tratamiento y vigilancia de las
embarazo pueden ser necesarias cuatro o cinco transfusiones, lo
que eleva el riesgo de complicación letal a casi el 15%. IEMF después del nacimiento
Las complicaciones graves e incluso la muerte fetal pueden estar
provocadas por una trombosis, una disección o un hematoma Reglas generales
de los vasos del cordón, una hemorragia en el sitio de punción,
Elección del término del embarazo y lugar de
una HMF e incluso un hematoma retroplacentario. Con menos
frecuencia, el procedimiento puede ser la causa de un parto pre- nacimiento
maturo o de una rotura prematura de las membranas. El riesgo En todos los casos de IEMF diagnosticados in utero, incluso en
de complicación grave debe considerarse de manera sistemática los que no necesitaron transfusión fetal, no hay ningún benefi-
en caso de mala tolerabilidad fetal al procedimiento, sobre todo cio en prolongar el embarazo más allá de las 37 SA (cf supra). La
cuando la TIU se efectúa a una edad gestacional de viabilidad del EHRN puede y debe ser anticipada (BAI maternas positivas con
niño, en cuyo caso podría tenerse en cuenta la extracción. anticuerpo identificado de repercusión neonatal, antecedentes de
En caso de complicaciones producidas durante o después de EHRN grave en los hermanos, sospecha de anemia al ingreso en
la intervención, las medidas preventivas de las complicaciones la sala de nacimiento, etc.). Así, el nacimiento debe producirse en
de la prematuridad deben instaurarse desde la programación de un centro neonatal con experiencia en el tratamiento de las IEMF
una transfusión fetal: administración de corticoides y realización y las transfusiones. Los productos sanguíneos lábiles deben estar
de la TIU en un centro perinatal de tipo 3 antes de las 32 SA fácilmente disponibles.
y en el quirófano para, llegado el caso, efectuar una cesárea de Ante el diagnóstico posnatal de una anemia y/o una icte-
urgencia. ricia, después de que se presume el origen hemolítico (cf
supra) deben evaluarse las capacidades terapéuticas locales, siem-
Edad gestacional «avanzada»: TIU o extracción pre a favor del traslado precoz hacia un centro asistencial
fetal más adecuado. Fuera del tratamiento que debe instaurarse sin
demora (rapidez de la evolución), en paralelo conviene ini-
La anemia fetal es una de las pocas afecciones curables en este
ciar un proceso de diagnóstico etiológico del cuadro clínico en
contexto. Permite mantener el feto in utero y ganar en edad
cuestión.
gestacional en lugar de pensar en una extracción prematura,
Cualquier EHRN sintomática impone una lectura de los resul-
como en muchas otras afecciones fetales. Sin embargo, pasado el
tados de las BAI maternas más recientes e incluso de nuevas BAI.
período de gran prematuridad, debe sopesarse con mucho cuidado
Es fundamental tomar muestras al recién nacido (con obje-
la relación beneficios/riesgos. Klumper et al [52] han comparado
tivo de diagnóstico etiológico) antes de iniciar el tratamiento
el pronóstico de las transfusiones in utero antes y después de
transfusional, pues éste anula cualquier posibilidad de hacerlo
las 32 SA. El índice de pérdidas fetales antes de las 32 SA era
posteriormente a tal efecto.
del 3,2% por intervención, mientras que después de esta edad
era «sólo» del 1,0%. El pronóstico global era mejor en los fetos
que habían recibido TIU después de las 32 SA que antes de Casos especiales de las IEMF que recibieron
este término. Sin duda, esto se explica en parte por el término tratamiento in utero
de nacimiento más avanzado de los fetos que recibieron TIU
«tardías». También existe un sesgo con relación al hecho de que Los niños nacidos con IEMF y que recibieron un tratamiento
los fetos transfundidos antes de las 32 SA tenían probablemente transfusional in utero (más de dos transfusiones), van a tener
formas mucho más graves que los demás. Sin embargo, el estudio habitualmente una enfermedad hemolítica neonatal inmediata
demuestra que en caso de anemia fetal tratada con éxito antes más atenuada con relación a la ictericia (desaparición de los
de las 32 SA, el mejor tratamiento no es, desde luego, la extrac- eritrocitos cubiertos por anticuerpos). En cambio, tendrán una
ción prematura sistemática de los fetos anémicos a causa de una dependencia transfusional prolongada con anemia reiterada sin
IEMF. reticulocitosis durante varias semanas e incluso meses (en gene-
ral, no más de 3 meses) por exclusión medular. Este riesgo es
Edad gestacional muy precoz: transfusión proporcional al número de transfusiones fetales. El tratamiento
inicial es entonces más flexible, pero el seguimiento debe ser más
intraperitoneal prolongado [34, 35, 57] .
Con una edad gestacional inferior a 20 SA, la transfusión fetal Si se efectúan en el nacimiento, el grupo sanguíneo y la prueba
intravascular es difícil y expone a mayores riesgos de complicacio- directa de la antiglobulina pueden dar resultados sorprendentes si
nes fetales. Algunos casos aislados dan cuenta del éxito de la TIU los antecedentes transfusionales fetales no han sido señalados o
por vía peritoneal fetal con edades gestacionales muy bajas. Varios se desconocen. Las conclusiones respecto a los resultados deberán
equipos han recurrido a esta vía y comunicado buenos resultados formularse con prudencia.
EMC - Pediatría 13
• La IEMF se confirma en el nacimiento con la positivi- La corrección para restablecer un equilibrio hemodinámico
dad de la prueba directa de la antiglobulina (o prueba de es una corrección parcial de la concentración de hemoglobina,
Coombs directa) y la elución, que identifica los anticuerpos que puede efectuarse con una transfusión simple. La técnica
irregulares. de exanguinotransfusión parcial de CE puro (y no de san-
• En las IEMF de especificidad ABO, la prueba directa de la gre total reconstituida) debe considerarse sólo en un contexto
antiglobulina puede ser negativa, pero la elución es posi- de fragilidad o anasarcas graves, pues este procedimiento de
tiva para anti-A o anti-B. intercambio provoca una trombocitopenia que puede agravar
los trastornos de la hemostasia y no corrige la hiperbilirru-
binemia. En las anemias graves de las IEMF con ictericia
grave, se recomienda la transfusión simple para una corrección
parcial de la falta de hemoglobina y relevarla con una exan-
En la sala de nacimiento guinotransfusión de sangre total si se dispone de sangre total
reconstituida.
Diagnóstico de incompatibilidad eritrocítica
maternofetal preexistente
Si el diagnóstico de IEMF es anterior al nacimiento, el trata- Primeras horas
miento adecuado ha sido anticipado y comienza en los primeros
minutos de vida. Tratamiento de la ictericia
La exploración física minuciosa permite evaluar la calidad de Fototerapia
la adaptación, pero también si el niño presenta o no signos de Su mecanismo de acción se basa en el hecho de que la energía
hemólisis: color amarillo (más visible con la vitropresión y en luminosa dispensada a la piel por los dispositivos de fototerapia
caso de anemia), palidez (no siempre acorde con el análisis de es absorbida por la bilirrubina (libre liposoluble) localizada en los
hemoglobina), hepatoesplenomegalia. tejidos cutáneo y subcutáneo (con mayor intensidad en el espectro
Tres pruebas de laboratorio permiten completar la valoración azul de 430-490 nm). La energía luminosa transforma la bilirru-
del niño con una mínima cantidad de sangre: la bilirrubina en la bina libre en fotoderivados cuya eliminación es independiente de
sangre del cordón, una prueba directa con la misma muestra de la conjugación hepática.
la antiglobulina para confirmar la incompatibilidad y, por último, La eficacia de los dispositivos depende de los factores que se
el estudio de la hemoglobina con el analizador portátil (habitual- resumen en la Figura 4, según Maisels y McDonagh [58] :
mente usado por los equipos de anestesia). Estas pruebas permiten • la irradiancia, intensidad luminosa dispensada a la piel, que
evaluar la intensidad de una anemia y su existencia (aunque se varía con la calidad y el diseño de la fuente luminosa, pero
trata de una determinación poco precisa). también con la distancia fuente/plano de tratamiento;
• la superficie cutánea expuesta;
Hallazgos clínicos orientadores • la pigmentación de la piel;
• la bilirrubinemia al comienzo del tratamiento;
Sin anticipación prenatal de la IEMF, la enfermedad debe pre- • la duración del tratamiento.
sumirse a partir de algunas observaciones clínicas:
• una anemia neonatal diagnosticada en el nacimiento o sos-
pechada a partir de anomalías del ritmo cardíaco fetal, sobre
todo el ritmo sinusoidal patognomónico de anemia fetal, que
conduce a la extracción del niño sin demora;
• una ictericia más evidente si se asocia a una palidez anémica,
aunque rara vez es evidente en las primeras horas, salvo en Fototerapia
caso de exploración minuciosa del cordón (cf supra). La hemó- • La fototerapia es un tratamiento sintomático de la hiper-
lisis de las incompatibilidades empieza en la vida intrauterina y
la velocidad a la que continúa es específica de cada persona, bilirrubinemia.
pero la intensidad puede anticiparse por los datos prenata-
• Su eficacia depende de la intensidad de la energía lumi-
les de gravedad de la IEMF de especificidad Rhesus (titulación nosa aplicada a la piel, de la superficie expuesta y de la
y determinación de los anticuerpos y evolución en las últi- duración de la exposición.
mas semanas, velocimetría Doppler en la arteria cerebral). Para • En las ictericias por hemólisis, es decir, en la IEMF, la
las incompatibilidades ABO, sobre todo en los recién nacidos fototerapia intensiva es el patrón oro. Debe aplicarse de
de piel oscura y en los que la detección visual de la icteri- manera precoz y continua. La interrupción de la fototera-
cia es imposible, para identificar precozmente una ictericia y pia sólo es posible si el valor de bilirrubina no conjugada
optimizar su tratamiento se recomienda la bilirrubinometría está 50 !mol/l por debajo del umbral de indicación.
transcutánea en cuanto el niño llega de la sala de partos y luego, • La velocidad y la intensidad de la hemólisis de las IEMF
cada 6-8 horas.
En este contexto, además de la exploración física y los tres pará- imponen una vigilancia de la eficacia de la fototerapia por
metros biológicos citados (cf supra), conviene solicitar un control medición de la bilirrubina cada 6-8 horas durante los pri-
de BAI maternas si éstas datan de más de 8 días y una búsqueda de meros 3 días de evolución y 12 horas después de una
HMF (prueba de Kleihauer, por ejemplo) para hacer un diagnóstico modificación de la fototerapia.
etiológico diferencial de la anemia.
14 EMC - Pediatría
Irradiancia :
Distancia: optimizar
- estándar : 3 mW/cm²
la irradiancia y
- intensiva: 4-5 mW/cm²
reducir la distancia ®
con radiómetro BabyBlue
fuente/paciente
Fuente luminosa
Superficie cutánea expuesta: optimizada colocando
una fuente luminosa por encima y por debajo del niño
B
Figura 4. Factores que influyen en la eficacia de la fototerapia de la hiperbilirrubinemia neonatal (según Maisels y McDonagh [58] ) (A, B).
De este resumen conviene recordar que la fototerapia no es sino El control estricto de la eficacia de la fototerapia es indis-
un tratamiento sintomático de la hiperbilirrubinemia. pensable, pues en las IEMF la progresión de la hemólisis es
Aunque no existe una prueba categórica de la utilidad de la foto- individualmente imprevisible, de modo que ha de preverse un
terapia profiláctica en las incompatibilidades eritrocíticas [34, 59] , la análisis sanguíneo cada 6 horas durante las primeras 72 horas.
extraordinaria rapidez de evolución de la hiperbilirrubinemia en Este breve intervalo se modula según la evolución. La fototera-
las incompatibilidades RhD, Rhc y ABO (que pueden alcanzar 200- pia no debe interrumpirse antes de las 72 horas, siempre que el
300 !mol/l desde la 12a hora de vida) justifica la indicación de la nivel de hemoglobina se haya estabilizado bajo fototerapia en 150
fototerapia en el lapso más breve posible tras el nacimiento. Esta !mol/l o menos en las últimas 24 horas.
conducta permite evitar ser superado por una hiperbilirrubinemia No se recomienda un bilirrubinómetro transcutáneo para esta
evolutiva fuera de control. vigilancia precoz después de fototerapia (cf supra). Hay que ser
La reseña del mecanismo de acción de la fototerapia permite muy prudente en las decisiones de detener la fototerapia en las
comprender por qué en las IEMF caracterizadas por un aumento primeras 72 horas, puesto que un segundo pico de hiperbilirru-
de la producción de bilirrubina este tratamiento debe aplicarse de binemia (que puede deberse a la liberación de anticuerpos a la
forma continua (sesiones de 3-4 horas con una breve interrup- circulación a partir de los tejidos) se manifiesta casi siempre entre
ción para la alimentación y la higiene del niño, es decir, unos 2 y 3,5 días de vida (análisis retrospectivo no publicado de las
30 minutos en las formas graves) e instaurada con la mayor enfermedades hemolíticas Rhesus neonatales durante 5 años en
premura posible después del nacimiento, sin esperar a que la el CNRHP).
ictericia sea evidente a simple vista. Por último, en los primeros 10 días de vida, cualquier interrup-
De forma complementaria, los ábacos de indicaciones de foto- ción de la fototerapia puede ir seguida por un episodio de
terapia disponibles en las publicaciones recientes [60, 61] establecen hiperbilirrubinemia (definido como un aumento del nivel de
con precisión que las incompatibilidades son factores de gravedad bilirrubina en más de 30 !mol/l en las 24 horas siguientes a la
que imponen una indicación más precoz y amplia de la fototerapia interrupción) que, desde luego, debe vigilarse [62] .
y la elección preferente de la fototerapia intensiva.
La fototerapia intensiva de tipo cuna 360 o BiliCrystal Duo o Planteamiento de una exanguinotransfusión
incluso rampas LED de alta energía que exponen ambos lados del La exanguinotransfusión ha sido durante mucho tiempo el tra-
niño (hay muchos desarrollos en curso) para respetar la definición tamiento de las EHRN con presentaciones clínicas graves (ictericia
de la AAP 2004 (fototerapia de alta energía, irradiancia de más de y anemia) y de diagnóstico neonatal.
30 !W/cm2 /nm, es decir, superior a 4 mW/cm2 con un radióme- La exanguinotransfusión corresponde a un intercambio de dos
tro de fototerapia BabyBlue, aplicado sobre la mayor cantidad de masas sanguíneas con sangre total reconstituida: mezcla con
superficie posible), es la modalidad de fototerapia que se impone un hematocrito de un 45-55% de CE de grupo O sin agluti-
en las IEMF por ser la que ofrece la máxima eficacia en la lucha ninas, lo más fresco posible (lo ideal es que tenga menos de
contra la hiperbilirrubinemia [58] . 5 días), Kell negativo, CMV negativo, irradiado y con plasma
El tratamiento de una ictericia hemolítica con dispositivos de del grupo AB. La exanguinotransfusión se efectúa con una vía
fototerapia convencional supone «optimizarla» en la irradiancia central de buen calibre, la mayoría de las veces un catéter
administrada, aproximando las lámparas al niño y usando superfi- venoso umbilical (5 Ch como mínimo en el recién nacido a
cies reflectantes. Sin embargo, cabe señalar que el riesgo de escape término), con intercambios sucesivos de 5-10 ml a una velo-
de la hiperbilirrubinemia al tratamiento es elevado, ya que la velocidad de 2-5 ml/kg por minuto. Permite corregir una anemia
cidad de hemólisis puede ser considerable; las optimizaciones sólo profunda o mal tolerada sin agravar una insuficiencia hemo-
se indican si, por razones médicas (por ejemplo, dificultad respi- dinámica, pero sobre todo sustraer el exceso de bilirrubina
ratoria), el niño no puede acceder a los equipos de fototerapia. En plasmática e incluso (en teoría) una parte de los anticuerpos cir-
estos casos, el valor de la bilirrubinemia se debe controlar cada 6 culantes. Los dos últimos elementos sólo se demuestran con un
horas. La exanguinotransfusión estará lista para aplicarse en caso intercambio lento de las dos masas sanguínea en alrededor de
de que la evolución bajo fototerapia no sea óptima [60, 61] . 1,5-2 horas [63] .
EMC - Pediatría 15
puede anularse la indicación de la exanguinotransfusión sin com- notransfusión en las incompatibilidades Rhesus, pero también de
prometer el pronóstico a largo plazo [65] . Así, en las publicaciones la duración de hospitalización y de fototerapia [69–72] .
puede comprobarse que sólo en las enfermedades Rhesus el índice Con base en estos resultados, los expertos de la AAP han pro-
de exanguinotransfusión varía entre el 20-70%, con una mor- puesto en sus recomendaciones de 2004 el uso de las IGIV en dosis
bilidad que puede alcanzar el 24% y una mortalidad para nada de 0,5-1 g/kg en caso de progresión de la hiperbilirrubinemia en las
nula [34, 35, 66] . ictericias hemolíticas, pese a una fototerapia intensiva bien con-
En la medida en que la morbilidad de esta técnica puede alcan- ducida, o si la concentración de bilirrubina está a 35-50 !mol/l
zar el 24%, que la mortalidad no es nula y que, por último, del umbral de exanguinotransfusión [60] . En cambio, las recomen-
la preparación de los productos sanguíneos necesarios requiere daciones del Reino Unido de 2010 no incluyen las IGIV en las
varias horas, la indicación de una exanguinotransfusión debe IEMF [61] , aunque el tratamiento puede someterse a la opinión de
sopesarse cuidadosamente. expertos. Hay que reconocer que para las incompatibilidades ABO
Aparte de las EHRN Rhesus no tratadas y diagnosticadas en el hay pocos datos y que los criterios de indicación de exanguino-
nacimiento y de las EHRN ABO muy graves y resistentes a la foto- transfusión de los estudios son poco coherentes [68, 71–73] .
terapia intensiva, la indicación de exanguinotransfusión no debe Además, dos metaanálisis recientes sobre el uso de IGIV en
ser sistemática. Cada caso se ha de evaluar por separado en función los procesos hemolíticos neonatales concluyen en la necesidad
de las capacidades de defensa del niño ante la hiperbilirrubinemia de efectuar estudios aleatorizados antes de difundir el uso de las
(edades gestacional y posnatal, estado nutricional y de hidrata- IGIV en todos los casos de IEMF. Al respecto, las modalidades de
ción) y de la progresión de la hiperbilirrubinemia. La mayoría de fototerapia intensiva continua han hecho aumentar la eficacia de
los casos se controla con la asociación de fototerapia intensiva este tratamiento de manera drástica, reduciendo el número de
continua y transfusión simple de CE. indicaciones de exanguinotransfusión. Las dosis varían entre 0,5-
A título informativo, la presencia de signos neurológicos asocia- 1,5 g/kg en perfusión única o fraccionada, con 12-24 horas de
dos a la hiperbilirrubinemia, sea cual sea el origen, sigue siendo intervalo [71, 72] . Además, se trata de medicamentos derivados del
una indicación absoluta de exanguinotransfusión [60] . plasma, que son productos costosos. Tras un análisis retrospectivo
Los umbrales de bilirrubinemia que sirven de indicaciones reciente, un equipo ha comunicado efectos secundarios a modo de
deben ser una elección de equipo. El estudio de la AAP de 2004 enterocolitis, a veces graves [74] . En la actualidad, este efecto secun-
está ampliamente difundido y es fácil de manejar. Por encima de dario es muy discutido y puede estar vinculado a las modalidades
las 35 SA, define las indicaciones en función de la edad gestacio- de administración o al producto elegido. Un estudio aleatorizado
nal y de los factores agravantes clínicos. Las IEMF forman parte reciente de la enfermedad Rhesus [75] pone en duda la eficacia de
de los factores agravantes de toxicidad neurológica debido a la las IGIV que, sin embargo, había sido reconocida en este tipo de
rapidez de la evolución de la hiperbilirrubinemia y permiten anti- incompatibilidad.
cipar las indicaciones terapéuticas. Para este grupo de expertos, la La indicación de IGIV debería limitarse a las formas graves de
indicación precoz y sistemática de la exanguinotransfusión no se incompatibilidades (cf supra) y sin duda a las que no pueden ser
recomienda, ni siquiera en las ictericias por IEMF [60] . Existen otras tratadas en las primeras horas de vida con fototerapia intensiva
recomendaciones (Reino Unido y Noruega) en las cuales la IEMF ni exanguinotransfusión. Para las incompatibilidades ABO, con-
es la única indicación neonatal de las exanguinotransfusiones, viene ser más reservado aún, pues el número de pacientes en los
con umbrales de indicación más «fáciles» debido al aclaramiento estudios disponibles es muy bajo y la gravedad de la hemólisis es
teórico de los anticuerpos circulantes que se le atribuye a este menos previsible que en las enfermedades Rhesus.
procedimiento [61, 65] . Fenobarbital. Estudios recientes no parecen estar a favor de
Algunos equipos han estudiado el efecto de este tratamiento un efecto adicional del fenobarbital, inductor enzimático, con
menos sistemático en el número de exanguinotransfusiones en relación a la fototerapia intensiva [76] . En cambio, Trevett et al, con
las enfermedades Rhesus. Resulta que el 88% de las exanguino- un análisis retrospectivo de la administración materna prenatal de
transfusiones se efectuaba en las primeras 12 horas de vida y que fenobarbital, han observado una reducción de la incidencia de las
dicha práctica incluía al 69% de las enfermedades Rhesus antes exanguinotransfusiones del 52 al 9% en las enfermedades Rhe-
del cambio de política y al 20% después. Además, no se observa sus neonatales [77] . Harían falta nuevos estudios para discutir estas
ninguna influencia de los actos transfusionales in utero sobre el indicaciones en comparación con los dispositivos de fototerapia
número de indicaciones [66] . intensiva recientes, que son notablemente eficaces.
Metaloporfirinas. Actúan inhibiendo el grupo hemo oxige-
Planteamiento de otros tratamientos asociados de la nasa, ya que son análogas del grupo hemo (naturales o sintéticas)
hiperbilirrubinemia y así inhiben la producción de bilirrubina. Las metaloporfirinas
Alimentación e hidratación. Con referencia a la reseña del se administran por vía parenteral en una sola dosis no renovable
metabolismo de la bilirrubina, un tránsito intestinal eficaz forma y se han descrito efectos de fotosensibilización. Aunque su efi-
parte de las condiciones necesarias para que la eliminación de la cacia está bien demostrada en las hemólisis corpusculares [78] , un
bilirrubina sea óptima y el ciclo enterohepático esté lo más limi- reciente metaanálisis concluye en la necesidad de más ensayos clí-
tado posible. También es muy importante la lactancia materna del nicos aleatorizados antes de recomendar su uso en las IEMF y en
modo más regular, eficaz (inducción de la glucuronil transferasa) otras hiperbilirrubinemias no conjugadas [79] .
y precoz posible a todos estos niños. Así, se ha demostrado que Albúmina. Sólo la BNL (free bilirubin en las publicaciones
los niños alimentados con el pecho y deshidratados, un suple- anglosajonas) puede atravesar la barrera hematoencefálica sin
mento lácteo (y no simplemente hídrico) mejorará la eficacia de límite. La determinación de la concentración de BNL es el
la fototerapia, limitará la carencia energética y favorecerá el inicio parámetro que más correlaciona con el futuro neurológico de
de la lactancia materna [58] . No hay que olvidar que la fototerapia los niños hiperbilirrubinémicos y, para algunos expertos, una
16 EMC - Pediatría
tración circulante de los derivados tóxicos de la bilirrubina antes
que la de la bilirrubina total [80] . En el CNRHP se dispone del aná-
lisis de rutina de la BNL [33] , bilirrubina libre no ligada, es decir,
la bilirrubina no conjugada no ligada a la albúmina (free biliru-
bin de los anglosajones). La determinación de esta fracción de la
bilirrubina plasmática en caso de ictericia neonatal permite poner
de relieve situaciones en que las «defensas» del recién nacido son Tratamiento neonatal de las IEMF
«deficitarias» ante una hiperbilirrubinemia evolutiva: albúmina • Consiste en dos conductas terapéuticas principales:
del niño en cantidad o calidad insuficiente para hacer frente a la ◦ la fototerapia intensiva precoz y prolongada;
bilirrubina producida (hemólisis intensa o precoz de las IEMF, pre- ◦ los actos transfusionales, básicamente a modo de
maturidad, deshidratación). Así, cuando la BNL alcanza o supera transfusiones simples. La exanguinotransfusión se ha
1 !g/dl, en el niño a término, según la experiencia del CNRHP, vuelto excepcional y se reserva para las IEMF diagnos-
la administración de 1,5 g/kg de albúmina (perfusión durante ticadas a partir de una ictericia grave o una anasarca.
4 horas) permite el descenso de la concentración de BNL del 40% • Pueden considerarse tratamientos adyuvantes: IGIV,
en unas 6 horas a partir del comienzo de la transfusión. El des- albúmina, eritropoyetina.
censo de la BNL debe interpretarse como una intervención eficaz
de la albúmina para fijar el exceso de bilirrubina, sobre todo en
los niños con dificultad metabólica frente a este pigmento (pre-
maturos, hipotróficos, acidosis, fármacos competitivos asociados, Después de la primera semana
etc.) [80, 82] . La albúmina también debería formar parte del arsenal
La hemólisis continúa porque los anticuerpos maternos están
terapéutico.
presentes durante varias semanas o meses en el organismo del
niño.
Tratamiento de la anemia
Hiperbilirrubinemia
La anemia puede estar presente y ser profunda (<9 g/dl) en el
nacimiento y es el principal signo neonatal desde las inmunizacio- La ictericia puede mantenerse grave de forma prolongada, es
nes Kell. Esto supone que, aun cuando la evaluación del PSV-ACM decir, más allá de la primera semana (edad a la que la ictericia neo-
en las horas que preceden al nacimiento ha permitido descartar natal por retraso de conjugación experimenta una regresión). Otro
una anemia profunda, debe estar listo un CE compatible en el patrón evolutivo de la ictericia debe llamar la atención hacia una
momento del nacimiento en todos los casos en los que la concen- IEMF: las recidivas de la ictericia al interrumpir el tratamiento por
tración de anticuerpos hace temer una anemia fetal al final del fototerapia (episodios a veces intensos de hiperbilirrubinemia).
embarazo. Conviene, por tanto, aplicar un protocolo estricto frente a una
Se trata de una anemia hemolítica y evolutiva que, por tanto, ictericia recidivante o prolongada, a efectos de precisar una causa
necesita una vigilancia escalonada (cada 48-72 horas) durante la que podrá tener consecuencias en el recién nacido y en la familia.
primera semana de hospitalización si la tolerabilidad permite dife- También hay que vigilar en cada episodio de hiperbilirrubinemia
rir una corrección desde el principio. el agravamiento o la aparición de una anemia.
En Francia, por ejemplo, las indicaciones transfusionales en el
período inicial se ajustan a las recomendaciones de la Agence Anemia
Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé [83] y depen- La anemia de las IEMF es evolutiva porque la hemólisis per-
den, desde luego, de la tolerabilidad clínica del niño. En la siste mientras los anticuerpos maternos están presentes en el niño
práctica, el umbral de 8 g/dl en los 15 primeros días de vida es un (alrededor de unos 3-4 meses en las enfermedades Rhesus). La
buen indicador, incluso si la reticulocitosis es considerable, pues hemólisis agrava la anemia inicial a una velocidad variable de un
ésta va a agotarse. Las indicaciones transfusionales van a depender niño a otro en las primeras semanas y a menudo recidiva des-
más bien de la correlación entre la velocidad de caída de la hemo- pués de la transfusión. En cambio, el pico de eritropoyesis inicial
globina en los primeros días con la de la evolución de la ictericia reactiva (revelada por una reticulocitosis marcada y con frecuencia
(y sus recidivas), sopesada por la tolerabilidad clínica [83–85] . superior al 10% y 350.000/mm3 muy a menudo presente) se agota
Se escoge un CE irradiado, sobre todo si el niño ha recibido en las primeras semanas posnatales, lo que impone trasfusiones de
TIU o si es prematuro (consenso por debajo de las 32 SA) o en corrección. La instauración entre 3-6 semanas posnatales de una
caso de transfusión masiva (superior a una masa sanguínea) o de eritropoyesis autónoma (revelada por la reticulocitosis) permitirá
exanguinotransfusión. Debería ser de «volumen reducido» para compensar la hemólisis crónica de manera muy variable según
obtener un hematocrito superior al 70% en caso de riesgo mayor las personas. La anemia tardía (de 3 semanas a 1 mes) es clásica,
de sobrecarga volémica o de transfusión masiva. La calificación pues afecta al 71-83% de las enfermedades Rhesus. Impone una
«CMV negativo» se recomienda en los recién nacidos de edad ges- vigilancia prolongada del hemograma durante varios meses, con
tacional inferior a 32 SA y cuya madre no está inmunizada contra un intervalo que debe depender de la tolerabilidad clínica de la
el CMV, lo que a menudo es difícil de determinar. La actual desleu- anemia [16, 35, 86] .
cocitación sistemática de los productos sanguíneos lábiles daría
alguna seguridad respecto al CMV, aun siendo distinta a la que Algunos casos especiales
confiere la calificación «CMV negativo» [83–85] . Se han de respetar Los niños transfundidos in utero necesitan más transfusiones en
los resultados de las BAI maternas de menos de 3 días antes del los primeros 6 meses de vida que los afectados por una IEMF no
parto. Se recomienda usar un CE compatibilizado con el suero de tratados in utero (el 77% frente al 26%). Desde luego, entre ambos
EMC - Pediatría 17
tración de hemoglobina inferior a 6 g/dl (datos del CNRHP). Française de la Médecine Périnatale [SFMP] y del CNRHP),
aparecidas en 2006. Hoy día (a 4 años de publicadas las
recomendaciones), la aplicación de esta profilaxis sistemática
Tratamiento
afectaría tan sólo al 60% de las mujeres en Francia (investiga-
La anemia de las IEMF es resolutiva en los 3 meses posnatales, ción del CNRHP) [96] .
pero supone un seguimiento del hemograma, primero semanal Sólo la profilaxis dirigida necesita un cálculo y una adaptación
y luego con un intervalo fijo según la evolución, de la tolerabi- de la dosis de IgRh a la magnitud de la HMF mediante la técnica de
lidad clínica y del crecimiento del niño. La vigilancia no puede Kleihauer u otras técnicas (citometría de flujo). La base del cálculo
interrumpirse hasta que la reticulocitosis no demuestre una eri- es la siguiente: para una eficacia del 100%, se necesita un suminis-
tropoyesis eficiente y autónoma. tro de IgRh superior o igual a 20 !g/ml de eritrocitos fetales (EF)
Los niños afectados por una enfermedad hemolítica por IEMF, RhD. La dosis se calcula del siguiente modo: 200 !g de IgRh son
sobre todo los transfundidos in utero, tienen reservas de hierro suficientes para cubrir una HMF de hasta 24 EF por cada 10.000
considerables. Los niveles de ferritina, sistemáticos para estos eritrocitos adultos (6,5 ml de EF). A continuación, conviene añadir
niños (enfermedad Rhesus y otras IEMF) nacidos en la materni- 200 !g para cubrir cualquier volumen suplementario de HMF de
dad del Hospital Saint-Antoine, siempre estuvieron por encima 40 EF por cada 10.000 eritrocitos adultos.
de 400 UI/ml e incluso de 1.000 UI/ml y se mantuvieron eleva- En el Cuadro 3 se resumen las modalidades de aplicaciones de
dos durante varios meses, sobre todo en caso de transfusión. En la profilaxis Rhesus de acuerdo con las recomendaciones profesio-
estos niños no se recomienda un suplemento de hierro e incluso nales de 2006, efectuadas en conjunto por el CNGOF, la SFMP y
está contraindicado, con más razón al haberse descrito casos de el CNRHP.
hemocromatosis. Si se considera una prescripción de hierro, es La profilaxis con IgRh es una conducta terapéutica que necesita
razonable validar la indicación a partir de una determinación pre- información de la mujer con relación a su grupo RhD negativo y
via de la concentración de ferritinemia [66, 89] . los riesgos inherentes. Además, por ejemplo en Francia, la infor-
Según algunos estudios y metaanálisis, no se ha demostrado mación sobre el producto es obligatoria antes de cada inyección.
una utilidad de la eritropoyetina en la prevención de las anemias Una inyección de IgRh debe someterse a una doble trazabilidad:
tardías de las IEMF [90, 91] . En el CNRHP no hay ninguna experien- por el farmacéutico que entrega el producto y en la historia clínica
cia al respecto, puesto que la determinación sistemática en unos del paciente.
50 recién nacidos con enfermedad Rhesus no demostró un défi-
cit cuantitativo de la eritropoyetina: se trataba de niños nacidos EHRN de especificidad no RhD
después de las 35 SA y sin antecedentes de transfusión prenatal
(datos no publicados). Cabe señalar que la prevención de las enfermedades hemolíticas
Sin embargo, la indicación de la eritropoyetina en las IEMF es por anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE se basa de forma exclusiva en la
motivo de debate debido a estudios (a menudo heterogéneos) con selección de los productos que se van a transfundir a una mujer
muestras pequeñas, que dan lugar a prácticas variables según los cuyo estado médico lo justifique (incluidos los recién nacidos de
equipos. Sería lícito proponer una conducta para cada caso, habida sexo femenino), dentro del respeto por el fenotipo Rh/Kell [83] . Esto
cuenta de algunos resultados a favor de la eficacia [91–93] . hará desaparecer las enfermedades hemolíticas en los primeros
La administración de ácido fólico (25-100 !g/d), en cambio, se embarazos.
ha generalizado y podría ayudar a reducir la indicación de trans-
fusiones y la complejidad del procedimiento [94] . Perspectivas
Mejorar el acatamiento a la inmunoprofilaxis Rhesus D
En todos los países en los que se practica la inmunoprofilaxis
RhD hay «fracasos» de prevención. Las causas están bien identifi-
! Prevención cadas: falta de adaptación de las dosis de IgRh al volumen de HMF,
olvido de prevención (sobre todo cuando una mujer RhD negativa
Primaria es hospitalizada de urgencia en un centro no materno infantil, es
EHRN secundarias a las incompatibilidades de decir, menos sensibilizado a la profilaxis, o si no ha consultado
después de un traumatismo). Es fundamental entonces mejorar
especificidad RhD la información a las mujeres embarazadas (desde el inicio y a lo
En la actualidad, sólo las EHRN secundarias a las incom- largo del embarazo) y al personal asistencial, incluso fuera de las
patibilidades de especificidad RhD pueden beneficiarse de una maternidades [97, 98] .
prevención a través de la inmunoprofilaxis con IgRh (anti-RhD). En Francia, por ejemplo, la difusión actual de la profilaxis
Las modalidades de aplicación de la profilaxis están bien defi- «sistemática» del tercer trimestre todavía es incompleta, a pesar de
nidas en las recomendaciones profesionales de 2006 [95] . haber sido en 2006 objeto de recomendaciones profesionales [96] .
La inmunoprofilaxis Rhesus se basa en dos premisas: identifi- Al respecto, si el fenotipo del cónyuge es RhD, el genotipo puede
car e informar a las mujeres RhD negativas en edad de procrear ser homo o heterocigótico RhD. Se sabe que una mujer RhD nega-
e inyectar a una mujer embarazada de un feto RhD dosis adapta- tiva tiene el 30-40% de posibilidades de ser portadora de un feto
das de IgRh de origen plasmático (producto derivado de plasma RhD negativo. El conocimiento del genotipo RhD fetal permitiría
humano) para prevenir la inmunización posible en caso de riesgo racionalizar la práctica de la inmunoprofilaxis. Puede entenderse
de HMF. la reticencia de algunos facultativos a prescribir una profilaxis
Se distinguen dos tipos de indicación de la inmunoprofilaxis «sistemática» sin conocer el grupo Rhesus D fetal, con más razón
por IgRh: si las IgRh son un derivado de plasma humano. En Francia está
18 EMC - Pediatría
Inmunoglobulina humana Inmunoglobulina humana Inmunoglobulina humana Inmunoglobulina humana Inmunoglobulina humana
anti-D 200 i.v. anti-D 200 i.v. anti-D 300 i.m. anti-D 200 i.v. anti-D 200 i.v.
dentro de las 72 horas dentro de las 72 horas o i.v. dentro de las 72 horas dentro de las 72 horas
Antes de una inyección de IgRh, BAI (sin esperar el resultado) para asegurarse a posteriori de la ausencia de inmunización
Después de una inyección de IgRh, asegurar la trazabilidad (historia clínica de la paciente y farmacia; dos etiquetas en la caja)
Calendario de las BAI: primer trimestre (con grupo sanguíneo si no fue determinado); 6◦ mes (puede corresponder a la BAI antes de la
inyección sistemática a las 28 SA); 8◦ mes sólo si no se administró inmunoglobulina humana anti-D 300 a las 28 SA; cuatro últimas
semanas: seguridad transfusional
HMF↗↘: riesgo elevado/riesgo bajo de hemorragia maternofetal; SA: semanas de amenorrea; BAI: búsqueda de aglutininas irregulares; AE: aborto espontáneo; IVE:
interrupción voluntaria del embarazo; EEU: embarazo extrauterino; IME: interrupción médica del embarazo; MIU: muerte in utero; i.m.: vía intramuscular; i.v.: vía
intravenosa.
en curso un estudio multicéntrico médico-económico coordinado Para las IEMF en sistemas no ABO
por el CNRHP para determinar la factibilidad y la relación coste- Hay que programar una consulta con la pareja para evocar esta
beneficio de una práctica sistemática de la genotipificación RhD posibilidad y hablar con franqueza acerca de las molestias que
fetal no invasiva en todas las mujeres embarazadas RhD negati- tendrán que enfrentar para buscar las mejores posibilidades de
vas desde las 12 SA, con el fin de dirigir la profilaxis sólo a los un resultado favorable (biológico, ecográfico y Doppler, lugar de
embarazos con feto RhD (estudio GENIFERH). nacimiento especializado). No es infrecuente que en esta ocasión
Desarrollo de los anticuerpos monoclonales IgG anti-D deban revisarse todos los mecanismos de inmunización e incluso
Aunque las IgRh policlonales se usan con éxito desde hace más toda la historia del embarazo precedente, para llevar el proceso a
de 30 años para prevenir la aloinmunización anti-D, su prepara- buen término.
ción plantea dos problemas: el del aprovisionamiento de plasmas Hay dos elementos que permitirán aconsejar mejor a la pareja:
hiperinmunes anti-D y el ético relativo a la inmunización de • la cinética de las titulaciones (y en ocasiones determinaciones
personas voluntarias sanas. Aunque la preparación de los anti- ponderales, en especial para los anti-RhD, anti-RhE y anti-Rhc)
cuerpos monoclonales recombinantes permitiría resolver ambos de los anticuerpos durante el embarazo precedente y la historia
problemas, los ensayos clínicos de las cuatro especialidades ya de la enfermedad hemolítica del último niño. Puede comple-
producidas son, actualmente, menos alentadores en materia de tarse con la cuantificación del anticuerpo en el período posnatal
eficacia que las IgG policlonales. La investigación sigue su curso y entre 4-6 semanas después del parto, que representa el pico del
los ensayos clínicos están a la orden del día [99] . título de anticuerpos tras el último episodio sensibilizante, y 6
meses más tarde a fin de evaluar la cinética del descenso de los
títulos de anticuerpos (no válida para los anti-Kell). En teoría,
Secundaria: nuevo deseo de embarazo de continúa a lo largo de los meses según un ritmo propio para
una mujer inmunizada cada mujer, a menudo con un descenso muy marcado en un
lapso promedio de 2 años. Es razonable no iniciar un embarazo
Los pediatras y obstetras se enfrentan a menudo al problema antes de que se cumpla este plazo;
que plantea un nuevo embarazo. Es sabido que cada nuevo emba- • la determinación del carácter homo o heterocigótico del padre
razo incompatible agrava el nivel de inmunización materna y para el determinante de grupo sanguíneo afectado por los anti-
que el cuadro fetal o neonatal es cada vez más grave (excepto cuerpos de la madre; aun cuando hoy día no se ha propuesto
en las incompatibilidades ABO). Sin embargo, debido a los para las IEMF un diagnóstico de preimplantación, el conoci-
adelantos diagnósticos (genotipificación fetal) y al tratamiento miento de este carácter sirve, en la práctica, para informar mejor
perinatal anticipado y especializado (transfusión fetal, fotote- a algunas parejas que desean conocer sus posibilidades de tener
rapia intensiva) de la pareja madre-niño con IEMF, hoy sería un embarazo compatible.
difícil rechazar pura y simplemente un nuevo embarazo si fuera
deseado.
Para las IEMF en el sistema ABO

! Conclusión
Hay que reconocer que nada puede hacerse durante el emba- Las IEMF son afecciones frecuentes del ámbito perinatal cuyo
razo. En cambio, conviene hacer saber a los padres que la diagnóstico se basa en pruebas de laboratorio de fácil acceso: grupo
detección de la ictericia en el futuro recién nacido debe efec- sanguíneo, Rh/Kell de la madre y del niño, BAI maternas con
tuarse de manera bien precoz, es decir, en el cordón o a la identificación, prueba directa de la antiglobulina en el niño. Los
hora de vida como en la IEMF Rhesus, y repetirse mientras la resultados de estas exploraciones deben obtenerse sin demora ante
coloración de la piel del niño se mantenga oscura. Además, es un cuadro de ictericia y/o anemia neonatal precoz o prolongada,
indispensable que el nacimiento se produzca en un centro asis- pero también en el tratamiento de una anasarca. Hoy en día, el
tencial que ofrezca un tratamiento especializado sin demora: tratamiento puede ser anticipado y siempre es especializado. La
fototerapia intensiva y resultados de las pruebas de laboratorio pareja madre-hijo en el contexto de las IEMF debe beneficiarse
(grupo Rh/Kell, prueba directa de la antiglobulina y determina- de los grandes adelantos de los últimos años (genotipificación
ción de bilirrubina) obtenidos dentro de las 6 horas siguientes a la no invasiva del grupo sanguíneo fetal, velocimetría Doppler en
prescripción. la arteria cerebral media, transfusión fetal, fototerapia intensiva).
EMC - Pediatría 19
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A. Cortey, Praticien hospitalier, pédiatre, responsable de l’Unité clinique du Centre national de référence en hémobiologie périnatale (CNRHP)
(anne.cortey@trs.aphp.fr).
Hôpital Armand-Trousseau (AP-HP), 26, avenue Arnold Netter, 75012 Paris, France.
A. Mailloux, Praticien hospitalier, biologiste, responsable de l’Unité fonctionnelle de biologie du CNRHP.
S. Huguet-Jacquot, Praticien hospitalier, biologiste.
Unité fonctionnelle de biologie du CNRHP, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
V. Castaigne-Meary, Praticien hospitalier, gynécologue-obstétricien.
G. Macé, Praticien hospitalier, gynécologue-obstétricien.
A. N’Guyen, Praticien hospitalier, gynécologue-obstétricien.
Maternité de l’Hôpital Saint-Antoine (AP-HP), 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
M. Berry, Praticien hospitalier contractuel.
F. Pernot, Praticien hospitalier contractuel.
J.-C. Galiay, Praticien hospitalier contractuel.
F. Lattes, Praticien hospitalier contractuel.
Unité clinique du CNRHP, Hôpital Armand-Trousseau (AP-HP), 26, avenue Arnold Netter, 75012 Paris, France.
B. Blanchard, Praticien hospitalier, pédiatre.
B. Carbonne, Praticien universitaire, praticien hospitalier, gynécologue-obstétricien, coordinateur du CNRHP.
Maternité de l’Hôpital Saint-Antoine (AP-HP), 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Cortey A, Mailloux A, Huguet-Jacquot S, Castaigne-Meary V, Macé G, N’Guyen A,
et al. Incompatibilidad eritrocítica maternofetal. EMC - Pediatría 2012;47(4):1-22 [Artículo E – 4-002-R-25].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico
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