Genética del Desarrollo Humano

Células germinales
 Genética del desarrollo

Mecanismos moleculares que regulan la transformación de un cigoto en un organismo

multicelular
Organización del
material genético
Importancia de la expresión génica diferencial
GENES DEL DESARROLLO
Funciones de los genes del desarrollo

1. Organización de los dos

ejes principales del
embrión (cefalocaudal y
dorsoventral).

- Bicoid
- Oskar
Genes de efecto materno - Swallow
- Caudal
- Torso
- Trunk
Funciones de los genes del desarrollo

2. Subdivisión del eje

cefalocaudal en una serie de
segmentos o metámeros y
asignación de una función a
cada segmento.

Genes de segmentacion - Empty Polaridad segmentaria - Hairy

- Hunchback - Runt
- Krupel - Fushi tarazu
- Knirps - Hedhehog
- Orthodenticle - Patchet
- Tailles - Smoothened
Funciones de los genes del desarrollo

3. Subdivisión del eje

dorsoventral del embrión
en endodermo, mesodermo
y ectodermo.

4. Producción de los diversos

órganos y tejidos.

5. Diferenciación de células
germinales vs somáticas
 Mecanismos de diferenciación celular

Incremento Incremento Aumento de Incremento en la

factor receptor señales de actividad de
crecimiento factor transducción transcripción
crecimiento
Los genes dirigen la comunicación celular

Moléculas de
senalización
Moléculas
receptoras

citoplasma Señales de
transducción

Factores de
Transcripción
núcleo

GENES DEL DESARROLLO

 Factores de transcripción
Promueven la expresión génica

• Clases de factores:
– Proteína Helice-lazo-helice
– Proteínas en dedo de Zinc
– Proteínas homeodominio

Regulacion 1 2 3 4 5 6
promotor
Factores de transcripción: homeobox

• Genes Hox
• Genes Pax
• Genes Sox
 Factores de transcripción: HOX

http://www.people.virginia.edu/~rjh9u/homeo.html
 Genes hox
• Mosca mutante para el
gen Ubx, del clúster
Hox. Se observa
duplicación del
segmento corporal del
que nacen las alas
……y en humanos
 Genes Hox

• Sindactilia en individuos
mutantes para el gen
Hoxd13.

Izquierda: heterocigoto.
Derecha: homocigoto
(mano y pie)
FOCOMELIA

Cortesia: Dr. Miguel Chavez

Factores de transcripción: PAX
Muchos aspectos del desarrollo, órganos de los sentidos, SN, etc.
 Factores de transcripción: PAX
Muchos aspectos del desarrollo, órganos de los sentidos, SN, etc.

PAX1: Segmentación en embriones de vertebrados

PAX2: Nervio óptico y riñon. (Síndrome Renal-Coloboma)
PAX3: Orejas, ojos y cara (Síndrome de Waardenburg, Melanoma)
PAX4: Células beta del páncreas
PAX5: Desarrollo neural, espermatogénesis y diferenciación de células B
PAX6: Órganos sensoriales y ojos
PAX7: Músculo esquelético
PAX8: Tiroides
PAX9: Desarrollo esquelético, dientes
Mutaciones en PAX6:
Aniridia
Anomalía de Peters (EAR)
Distrofia corneal
Catarata congénita
Hipoplasia de la fovea
aniridia catarata

normal
Mutaciones en PAX2:
EAD
Colobomas del nervio óptico
Anomalías renales
Reflujo vesico-ureteral.
coloboma
Diferenciación sexual
 Factores de transcripción: SOX
Se expresan durante alguna fase del desarrollo, diferenciacion sexual, etc

Agenesia Gonadal
Agenesia Gonadaly adrenal
y adrenal
Adrenal
Ovario

DAX

Gónada
SRY SOX9

Testículo
Riñón

DIFERENCIACION UROGENITAL
Displasia campomélica

Inversión de sexo en varones

Arqueamiento congénito de huesos largos
Paladar hendido
Ausencia costillas
Tórax pequeño
 Moléculas señalizadoras

• Intervienen en las interacciones

de los grupos celulares
– La familia TGF- B (Factor de crecimiento
transformante Beta)

– La familia FGF (Factor de crecimiento

fibroblástico)

– IGF (Factor de crecimiento similar a insulina)

– La familia Hedgehog
Características Clínicas: Mutación de IGF
(Factor de crecimiento similar a insulina)

• Macrosomia
• Macroglosia
• Onfalocele
• Hipoglicemia
• Visceromegalia
• Adrenocortical
citomegalia
Beckwith Wiedeman • Nefroblastoma…
 Moléculas señalizadoras
Desarrollo de miembros
Malformaciones del miembro superior

Amelia Hemimelia

Aqueiria
Adactilia

Ectrodactilia
Desarrollo del miembro superior o inferior

AER
Región
Ectodérmica
Apical
Areas de actividad mesodérmica
FGF10

CEA FGF 1,2,4

Área de
crecimiento

Zona de
actividad
polarizante
(ZAP)

Cresta ectodérmica apical

(Dirige la polaridad
próximo – distal de la
extremidad)
 Regulación molecular en el desarrollo de
miembros
Inducción Respuesta Mantenimiento
Somites

13 13 13

14 14 14

15 15 15

16 16 16
FGF10 FGF8+
17 17 17 FGF4
FGF8
18 18 18

19 19 19

20 20 20
Shh Shh
21 21 21
22 22 22

23 23 23
Tubo neural Mesodermo
intermedio
Shh

Cell. Vol 18,4. 20 August 2004, Pages 517–528

Evidence for an Expansion-Based Temporal Shh Gradient in Specifying
Vertebrate Digit Identities
Malformación Sindrome de Apert (AD)

Sindactilias
 Desarrollo de la mano
Cresta
ectodérmica apical

Rayo digital
Receptor B BMP- 2,
Msx - 1
del acido retinoico BMP- 4, BMP- 7
 TRASTORNOS DE LA
DIFERENCIACION SEXUAL

Milagros Dueñas Roque

Médico Genetista
 Diferenciación Sexual

• Proceso mediante el cual en un embrión sus gónadas indiferenciadas

se le diferenciarán en testículos u ovarios.
• Esto sucederá por una cadena de procesos de activación y bloqueo
de transcripción de múltiples genes.
• La determinación sexual empieza
Determinación Sexual

Fecundación
 Gen SRY (Sex determining region Y)

• Factor de determinación testicular

• Localización citogenética: Yp11.3
• Miembro de la familia de los factores de
transcripción Sox
Revestimiento del
saco vitelino

Migración hacia las

gónadas indiferenciadas
a través del mesenterio
dorsal.

Gónada indiferenciada hasta las

7ª semana.

5ta semana. Localizaciones ectópicas

pueden originar teratomas.
Regiones del aparato
reproductor masculino
sensibles a la testosterona
(pardo) y a la
dihidrotestosterona (azul).
 Trastornos de la Diferenciación Sexual

• Baja Frecuencia: <1 / 2,000 n.v.

• Anomalías en alguna etapa del desarrollo fetal imprescindible para el
desarrollo normal del sexo:
• Cromosómico (cariotipo)
• Gonadal (ovarios o testículos)
• Genital (internos y/o externos, masculino o femenino)
Síndrome de Turner (Monosomía del cromosoma X)
• Sólo mujeres
• Cariotipo 45,X
• Características:
• Talla corta
• Amenorrea
• Cintillas ováricas
• Inteligencia normal
 Síndrome de Klinefelter
• Sólo varones
• Cariotipo: 47, XXY
• Variantes: 48,XXXY / 49,XXXXY
• Características:
• Talla alta
• Caderas anchas
• Ginecomastia
• Infertilidad (azoospermia)
 Hiperplasia Suprarrenal Congénita

• Mujeres o varones
• Etiología: déficit de 21 hidroxilasa (más
frecuente) por mutaciones en el gen CYP21A2
• Herencia autosómica recesiva
• Consecuencia: Aumento de 17-OH-progesterona.
• Formas: perdedora de sal o virilizante simple
• En mujeres:
• Cariotipo: 46, XX
• Genitales masculinizados
• En ambos sexos:
• Hiperpigmentación de la piel
• Deshidratación
…continúa
 Disgenesia gonadal completa o parcial

• DAX-1: Sus mutaciones producen hipoplasia suprarrenal

precoz con hipogonadismo hipogonadotrópico. La
sobreexpresión de este gen inhibiría el SRY.
• SOX 9. Sus mutaciones producen reversión sexual en el XY
y displasia campomélica. Su sobreexpresión conlleva a
formación de testículos en el ratón XX.
• WT1. Las mutaciones asocian disgenesias gonádicas XY a
tumor de Wilms y a alteraciones renales.
• WnT4. Es posiblemente responsable en cierta forma de la
diferenciación ovárica. Su supresión en los ratones XX
produce ausencia de estructuras müllerianas.
Sindrome de Swyer (Disgenesia gonadal
pura)

• Cariotipo: 46, XY
• Etiología: mutaciones en SRY
• Características:
• Apariencia femenina.
• Genitales externos e internos femeninos.
• Ausencia de gónadas funcionantes
(sólo cintillas gonadales)
• Amenorrea y falta de desarrollo sexual
secundario.
• Riesgo de gonadoblastoma
Síndrome de Insensibilidad a los andrógenos

• Resistencia completa o incompleta

a los andrógenos
• Cariotipo: 46, XY
• Etiología: mutaciones en el gen AR
(receptor de andrógeno) localizado
en el cromosoma X.
• Herencia ligada al cromosoma X.
• Características:
• Genitales externos femeninos
• Genitales internos masculinos
(conducto de Wolf)
• Ausencia de útero, trompas.
• Amenorrea
• Infertilidad
• Vello púbico y axilar escaso
• Riesgo de gonadoblastoma
Déficit de 5 alfa reductasa

• Herencia autosómica recesiva

• Cariotipo: 46, XY
• Etiología: déficit de 5 alfa
reductasa que transforma
testosterona en DHT. Por
mutaciones en SRD5A2 (2p23)
• Características:
• Falta de diferenciación de
genitales externos.
• Genitales internos masculinos.
¿Preguntas?
1. El útero se origina a partir de:

A. Los conductos paramesonéfricos

B. El seno urogenital
C. Los túbulos mesonéfricos
D. Los conductos pronéfricos
E. Los conductos mesonéfricos
1. El útero se origina a partir de:

A. Los conductos paramesonéfricos

B. El seno urogenital
C. Los túbulos mesonéfricos
D. Los conductos pronéfricos
E. Los conductos mesonéfricos
2. La hormona antimulleriana es producida por:

A. Células de Leydig
B. Células de Sertoli
C. Células estromales
D. Células germinales primitivas
E. Espermatogonias
2. La hormona antimulleriana es producida por:

A. Células de Leydig
B. Células de Sertoli
C. Células estromales
D. Células germinales primitivas
E. Espermatogonias
3. La dehidrotestosterona interviene en la diferenciación de las
sgtes. órganos o tejidos, excepto:

A. Pene
B. Escroto
C. Próstata
D. Vello púbico
E. Conductos deferentes
3. La dehidrotestosterona interviene en la diferenciación de las
sgtes. órganos o tejidos, excepto:

A. Pene
B. Escroto
C. Próstata
D. Vello púbico
E. Conductos deferentes
4. Mujer de 19 años con amenorrea, ausencia
de útero, cariotipo 46,XY. El Dx probable es:
A. Disgenesia gonadal pura (síndrome de Swyer)
B. Hiperplasia suprarrenal congénita
C. Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
D. Déficit de 5 alfa reductasa
E. Síndrome de Turner.
4. Mujer de 19 años con amenorrea, ausencia
de útero, cariotipo 46,XY. El Dx probable es:
A. Disgenesia gonadal pura (síndrome de Swyer)
B. Hiperplasia suprarrenal congénita
C. Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
D. Déficit de 5 alfa reductasa
E. Síndrome de Turner.
5. Recién nacido con genitales ambiguos. Cariotipo 46,XX.
17,OH progesterona aumentada. El diagnóstico es:

A. Hiperplasia suprarrenal congénita

B. Sindrome de Morris
C. Sindrome de Swyer
D. Sindrome de Klinefelter
E. Sindrome de insensibilidad a los andrógenos
5. Recién nacido con genitales ambiguos. Cariotipo 46,XX.
17,OH progesterona aumentada. El diagnóstico es:

A. Hiperplasia suprarrenal congénita

B. Sindrome de Morris
C. Sindrome de Swyer
D. Sindrome de Klinefelter
E. Sindrome de insensibilidad a los andrógenos