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Tema 4: Compuestos heterocíclicos

de interés biológico
Núcleo de Purina

H N
N N
N1 6 5 7 N
8
N
2 4 9 N
3
N N H
N H N
N
m-diazina m-diazol
ó pirimidina ó imidazol

N N N N N
N N N N
N
...
N N N N
N N N N
N N
H H H H H

Las posiciones 2 y 6 son centros con déficit de electrones, por lo que son
susceptibles de sustitución nucleófila.
La posición 8 también es un centro deficitario de electrones, pero en menor
medida que las anteriores
Existen en la naturaleza gran variedad de derivados aminados e hidroxilados en las
posiciones 2 y 6 y en menor medida en las posición 8.

OH O H
N H N
N Tautom. N
Ac. Urico OH O 2,6,8-trioxopurina
HO N N O N N
H H H
O

NH 2 O
N H N
N N
Adenina ; Guanina

N N H2N N N
H H
La xantina, es la 2,6-dihidroxipurina

OH O
H H
N N
N HN

N O N N
HO N H

2,6-dihidroxipurina 2,6-purinodiona

dos formas tautoméricas


Las N-metilxantinas son importantes alcaloides, entre ellos encontramos
cafeína, teofilina y teobromina.
O CH3 O O CH3
H
H3C N H3C N N
N N HN

O N N O N N O N N
CH3 CH3 CH3

Cafeína Teofilina Teobromina


(1,3,7-trimetilxantina) (1,3-dimetilxantina) (3,7-dimetilxantina)
Fuentes Naturales: Fuente natural: hojas de té. Fuente natural: cacao
té (Camelia sinensis), (Theobroma cacao) en un 1,5-2
café (Coffea arabica), Características: ácido más fuerte %; y en pequeñas cantidades en
yerba mate (Ilex paraguariensis) que el de fenol el café y en el té.
Usos: la sal resultante de la
Contenidos de cafeína: granos combinación de 8-cloroteofilina Usos: diurético.
de café: 1,5 %; yerba mate: 1 %; con benadril (difenilmetil-
hojas de té: 5 % dimetilaminoetíl éter) se conoce
comercialmente como
Acción: dramamina, droga utilizada para
estimulante SNC (más activa combatir mareos por
que la de teofilina y teobromina), movimientos. Como base libre o
acción diurética cadioestimulante en sales dobles en angina
(actúa por estímulo directo del pectórica, estados asmáticos y
músculo cardíaco). como diurético.
Relación estructura química - actividad farmacológica:

Hay en estas tres N-metilxantinas una gran correlación entre posición de los
grupos metilos y las acciones farmacológicas.

El grupo metilo (Me) de la posición 1 tiene acción estimulante del SNC;


Me de 3 acción diurética
Me de 7 acción cardioestimulante.

En cafeína, con tres metilos en posiciones 1, 3, 7 se dan las tres acciones.

O CH3 O O CH3
H
H3C N H3C N N
N N HN

O N N O N N O N N
CH3 CH3 CH3

Cafeína Teofilina Teobromina


10 g. té(hebras)
250 ml de agua destilada

Calentar a ebullición Filtrar en Acetato de


plomo al 10%
15 min. caliente

Calentar a ebullición
5 min. c/agitación

Centrifugar Reposo 30 min.


15 min en baño de hielo
Desechar
solido

Evaporar a 50 ml Realizar tres extracciones


sobrenadante y enfriar con cloroformo-etanol (3:1)

Fase Cloroformica
Fase acuosa
(desechar)
Lavar con hidróxido
de sodio 2N

Lavar con agua (d)

Secar con sulfato de Filtrar y evaporar


sodio anhidro 15 min en rotavapor

residuo de CAFEINA bruta


Etapa de lavado con NaOH
O CH 3
H 3C N
N

O N N
Soluble en solvente orgánico
CH 3

Cafeína

O O O N a+
H
H 3C N H 3C N H 3C N
N NaOH N N

O N O N O N N
N N
CH 3 CH 3 CH 3
Teofilina

Soluble en agua

Análisis cromatográfico por TLC

Solvente de corrida X
A
Cloroformo-Etanol (9:1)
Rf= A/X
Revelador PM
Ac.Fosfomolibdico 10% en Etanol P: cafeína patrón
M: muestra de bruti de extracción
Las bases nitrogenadas presentes en los ácidos nucleicos
Propiedades físico-químicas de las bases nitrogenadas

1.- Hidrofobicidad y disposición coplanar de los enlaces

El carácter hidrófobo viene dado por la naturaleza aromática de los


anillos purínicos y pirimidínicos.

•Son insolubles en agua a pH fisiológico.

•Son planas porque los C tienen orbitales moleculares sp2 (tres


orbitales moleculares en un plano y uno p perpendicular que sirve para
formar el doble enlace).

•Lógicamente, son estructuras resonantes.


- Dipolos
Las bases tienen átomos muy electronegativos (N y O) dentro y fuera del anillo
aromático, por lo que existe una atracción asimétrica de los electrones de la
molécula y, por tanto, se forman dipolos que permiten formar puentes de
hidrógeno.
Tautomería
Watson y Crick postularon la tautomería de las bases para explicar que se puedan
aparear de manera distinta a la que ellos proponían y generar mutaciones
espontáneas.

Hay dos tipos de tautomería:


Tautomería ceto-enólica (lactama-lactima)
Interconvierte un grupo ceto (=O) y enol (—OH) extracíclicos cerca de un N
cíclico. Se puede producir en la G, C, T y U. Las lactimas imprimen un
fuerte carácter ácido a las bases.
Tautomería imina-amina
Interconvierte un amino (—NH) extracíclico en un imino (=NH) cerca de un
N cíclico. Se puede dar en G, A y C.
Naturaleza básica
Todas las bases nitrogenadas son bases débiles (son ionizables a pH entre 9 y 10),
aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (–OH), perder el proton y
conferir cierta acidez.

Al no tener ningún ceto, A es la más básica de todas.

Un caso extremo es el ácido úrico, que, a pesar de ser una base nitrogenada, tiene
carácter ácido debido a los tres grupos ceto que contiene.
Absorción de luz
Los electrones deslocalizados de anillos aromáticos se pueden excitar al recibir
energía en forma de luz ultravioleta.

A 260 nm todas la bases absorben luz UV (los λ max varían desde los 259,5 nm de
G hasta los 276 nm de C) y su coeficiente de extinción molar oscila entre el de la C
(ε = 9 · 103 M–1cm–1) y el de la A (ε = 1,5 · 104 M–1cm–1); la media es 104 M-1 cm-1.
Esta propiedad permite calcular la concentración a partir del coeficiente de
extinción molar y la ecuación de Lambert-Beer A = L x C x ε (A es la absorbancia a 260
nm, L es el paso de la cubeta, normalmente 1 cm, C es la concentración de la muestra, y ε el coeficiente de
extinción molar).
PORFIRINAS Y METALOPORFIRINAS

Importancia Biológica:
hemoglobina, mioglobina, citocromos,
clorofilas, catalasas,
peroxidasas,monoxigenasas, dioxigenasas,
sirohemo, etc.
Estructura del núcleo de la PORFINA 1

3 4

Tipos isoméricos. Porfirinas sustituidas. Nomenclatura


α B
Ej. Etioporfirinas
2
N β
Etioporfirina I R1=R3=R5=R7=CH3 A N
R2=R4=R6=R8=CH2-CH3 1
H H N 5
Etioporfirina I R1=R4=R5=R7=CH3 C
R2=R3=R6=R8=CH2-CH3
N 6
δ
Etioporfirina III R1=R3=R5=R8=CH3
D
R2=R4=R6=R7=CH2-CH3
γ
Etioporfirina IV R1=R4=R6=R7=CH3 8
7
R2=R3=R5=R8=CH2-CH3

LAS PORFIRINAS DE INTERÉS BIOLÓGICO TIPO III SE DENOMINAN TIPO IX


3
HIDROPORFIRINAS 4

α B
Clorinas: 7,8-dihidroporfirinas (Anillo D reducido). 2
N β
A N
1
H H N 5
C
N 6
δ
D
γ
8
7
Bacterioclorinas: tetrahidroporfirinas
§a-tetrahidroporfirinas o isobacterioclorinas b-tetrahidroporfirinas o bacterioclorinas

3
3 4
4

α α B
B
β
2
N β
N
A A N
N 1
H H N 5
H H N 5
C
C
N 6
N 6 δ
δ
D
D γ
γ 8
8 7
7
PROPIEDADES QUÍMICAS

Poseen 22 electrones π, de los cuales 18 están deslocalizados entre los 16


átomos del macrociclo ⇒ también clorinas y bacterioclorinas SON
AROMÁTICAS.

3 4
α B
2
N β
A N
1
H H N 5
C
N 6
δ
D
γ
8
7
ESPECTROSCOPÍA

UV-Visible: Absorben fuertemente al visible.


Sus principales bandas poseen coeficientes de extinción altos,
particularmente la BANDA DE SORET, λ= 400nm, que desaparece con la
ruptura de la conjugación del macrociclo. Además poseen 4 bandas satélites
que van desde 450 a 650 nm denominadas IV, III, II y I. La absorción es
IV>III>II>I y la relación Soret/I=50.
1H RMN: Los núcleos de hidrógeno de los N-H penden en una cavidad
dónde el campo magnético inducido es muy alto por la gran circulación de
electrones en el macrociclo altamente conjugado.

N N

H
-2.99 ppm
H
N N

H
9.29 ppm
EM: Elevada estabilidad del ión molecular.

N N N N
H H

H H
N N N N

m/z: 310 (100,0%)


Chemical Formula: C20H14N4
Exact Mass: 310,12185
Molecular Weight: 310,35196
m/z: 310,12 (100,0%), 311,13 (21,8%), 312,13 (2,3%), 311,12 (1,5%)
Elemental Analysis: C, 77.40; H, 4.55; N, 18.05

RX: Estructura más probable N-H pirrolicos en posiciones


opuestas de la cavidad.
Equilibrios tautoméricos en el anillo de porfina

N N N N N N

H H
H
HH H
N N
N N N N

A B C

Repulsión por fuerzas de


Van der Waals

A y C Estructuras más probables del anillo porfirínico


Los anillos tetrapirrólicos son anfolitos

H N
N N H
H N N
N H
H H H N H N
H N H
H
H H N
N N

pK4 pK3

PH4+2 pK4≅4,8-5,8 PH3+1


H PH2

pK3≅4,8-5,8
H
pK2

pK2≅16
N H N
N N
N H N

N N
H

pK1

pK1≅16
PH1-1
P-2
METALOPORFIRINAS

Metalocomplejos derivados de porfirinas dónde al menos un par de electrones


de los nitrógenos centrales coordina con un metal que actua como ácido de
Lewis.

Por lo general también son reemplazados los H pirrólicos para satisfacer la


coordinación. El metal ocupa el centro de la cavidad.

N
M
N

M-P
La desmetalización se lleva a cabo en medio ácido.
P-2 es un ligando quelante dinegativo tetradentado, cerrado y rígido.

+
-2H M+2
PH2 2H+
P-2 M-P
-M+2

N N
N M+2
H N
H N M
2H+ N
N N

PH2 M-P
GEOMETRÍAS DE LOS METALOCOMPLEJOS

Tetracoordinada Cuadrado piramidal Octaédrica distorsionada


planar cuadrada

M= Fe, Mg y Co

M M X X M X

M= Ni, Pd y Pt
Coordinación= 4
Coordinación =5 Coordinación= 6

X= Bases de Lewis
(Moléculas neutras donantes de e)-

Ligandos axiales naturales: H2O, N imidazólicos de Histidina y O 2.

El estado de oxidación determina la capacidad de un metal para formar metalo


complejos debido a su ri. Fe y Co son los únicos que son compatibles con la
cavidad del macrociclo en varios estados de oxidación.
CLOROFILAS

R2

Las metaloporfirinas tienen


N
tendencia a formar autoagregados
de alto PM por lo que la naturaleza
N
Mg las rodea de un caparazón proteico.
N
La excepción es la clorofila porque
N funcionan como agregados
moleculares.
O

CO2CH3

CO2.R1 Absorben energía electromagnética


para producir la fotólisis del agua en
la fotosíntesis.
R1 =

Fitilo El 0,1% constituye la clorofila


R2= CH3 Clorofila a fotoactiva o pigmento P 700 o centro
COH Clorofila b de fotorreacción.
ARQUITECTURA DE LAS CLOROFILAS A Y B

Mg++ necesita ligandos axiales para


saturar la coordinación (1 o 2 bases de
Lewis) por lo que la clorofila no existe
realmente como monómero tetragonal.

Si no existen otros ligandos Mg++ adopta


coordinación 5 que satisface con C=O de
la ciclopentanona de otra molécula de
clorofila para formar un dímero que luego
forma oligómeros que constituyen la
clorofila antena. Esta absorbe a 662 y 678
nm (azul), al agregarse agua se coordina
y el azul vira al verde (740 nm).
ARQUITECTURA DE LAS CLOROFILAS A Y B

Una pequeña proporción de clorofila a


forma un par especial que es un dímero
de 2 moléculas de clorofila y 2 de agua
axialmente unidas a Mg++, dónde el C=O
de la cetona forma puentes
constituyendo el pigmento P700.

Los dos macrociclos son paralelos y


estan separados por 0,36 nm, distancia
que es menor que los respectivos radios
de Van der Waals por lo que los e- π de
cada plano pueden entrar en contacto los
del otro.
HEMOPROTEÍNAS
GRUPO HEM HIERROPROTOPORFIRINAS IX

N
Fe
N

CO 2-

CO 2-
Backbonding= Transferencia de carga o de spin del metal al ligando
CITOCROMOS
GRUPO PROSTÉTICO: Hemo C

Cadena Polipeptídica
Cadena Polipeptídica
CO CO Cadena Polipeptídica
HN S
S NH Cadena Polipeptídica

N
Fe
N

CO2-

CO2-

Citocromo-Fe +3 + e- Citocromo-Fe +2
(Oxidado) (Reducido)
Una sal de piridinio : NAD

O NH2

NH2 N
N
O- O-
O O O
N P P N N
O O
O O

OH OH OH OR R=H NAD
R=PO3 NADP

D
O O
H H O H
NH2 CH3 NH2
NH2 H
O
N + H+ CH3 + N
O H - / D- N H O
O D OH

OH OH
OH
H H H

H3C C OH H3C C OH H3C C OH

H H
O
H O H H
O
H
C
C C
NH2
NH2 NH2

N
N N

R
R R

Por otra parte el carbocatión:

H
H
H
C
H3C C OH
H3C OH C H
H3C O
Estereoquímica de la reacción catalizada por la alcohol deshidrogenasa:
El sustrato de la alcohol deshidrogenasa es NO QUIRAL:

H3C C OH

Sin embargo los α-hidrógenos son enantiotópicos, ya que reemplazando un H por D la molécula se torna quiral.

H Hidrógeno pro-R

H3C C OH

H Hidrógeno pro-S

H
D

H3C C OH
H3C C OH

D
H
R(+)-1-deuterioetanol S(-)-1-deuterioetanol

ENANTIÓMEROS
La alcohol deshidrogenasa solo transfiere al NAD + el D de R(+)-1-deuterioetanol.

O
D H
H O
D C
C ENZIMA NH2
H3C C OH
NH2 H

H N C H
N
R(+)-1-deuterioetanol
H3C O
R
R

LA ENZIMA ES ESTEREOSELECTIVA Y TRANSFIERE SOLO EL H PRO-R AL NAD+


Entonces:

O
H H
H O
H C
C ENZIMA NH2
H3C C OH
NH2 D

D N C H
N S(-)-1-deuterioetanol H3C O
R
R
Por otra parte la enzima también distingue entre los hidrógenos unidos a C-4 del NADH en reacciones de
reducción.

Hidrógenos O
H H
diasterotópicos
C
NH2

Así en la reacción:

O H O
D H D
C C
NH2 H3 C C OH
ENZIMA NH2
H
H
H
N C N
H3C O
R R

Se transfiere selectivamente el D desde el NADH para regenerar el R-(+)-1-deuterioetanol.


Predecir la quiralidad del alcohol en las siguientes reacciones:

O
D H

C
H3C H
NH2
ENZIMA

O
N

R
O
H D

C
H3C D
NH2
ENZIMA

O
O H H
N
C
H3 C D
R NH2
ENZIMA

O
N

R O
D H

C
H3 C D
NH2
ENZIMA

O
N

R
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS HEXATÓMICOS CON OXÍGENO
COMO HETEROÁTOMO.

Piranos:

O O

α-pirano γ-pirano
1,2-pirano; 2H-pirano 1,4-pirano; 4H-pirano
1,2-oxina; 2H-oxina 1,4-oxina; 2H-oxina
Catión pirilio:

•Ión oxonio
•Muy estable, carácter aromático
O

O O O O O

•Experimenta sustituciones nucleofílicas


•Análogo a catión piridinio – Mayor reactividad
Pironas: O

O O
O
α-pirona γ-pirona
1,2-pirona 1,4-pirona
cumalina p.f.: 32ºC
p.f.: 5ºC
α-pirona:
•Se comporta como una lactona
γ -pirona:
insaturada
•No es aromática
•No es aromática
•Se considera una cetona viníloga
•No presenta corriente anular
•Se aromatiza en medio ácido
•Energía de resonancia
insignificante
•Es un buen dieno para
reacciones de Diels-Alder
•En la naturaleza se encuentran en
cadenas laterales de esteroides y
cumarinas
γ -pirona:

O O O O

....
O O O O
H
γ -pirona: O

•Se aromatiza en medio ácido:


Dónde se protona?

Estabilidad del derivado protonado en oxígeno anular:


O
H
H H H H H H
O O O O O O

O O O O O O

No plausible

De muy bajo peso

Estabilización del catión proveniente de la protonación en oxígeno carbonílico:

Mayor estabilización de este


catión, o sea mayor
O O O O O O probabilidad de protonarse el
oxígeno carbonílico.
En desplazamientos
electrónicos de la base
conjugada se observa mayor
OH OH OH OH OH OH densidad electrónica en este
oxígeno que en el anular.
γ -pirona:
•Se aromatiza en medio ácido:
O OH OH OH OH

O O O O O

•También se aromatiza por ataque de reactivos electrofílicos sobre oxígeno exocíclico:

O
O
Ejemplos presentes en la naturaleza:
HO
OH

OH
O C
H2 O

Ácido Kójico Maltol


(Aspergillus sp) (corteza de alerce)
Sistemas Benzofusionados
Benzopirilio o Flavilio

O
Se encuentra presente en glucósidos naturales como derivados oxigenados:
Antocianinas
Son colorantes naturales de flores y frutos

O Ph O Ph O Ph

O Ph O Ph O Ph O Ph

b
a y b: formas oxonio
a: sistema de enlaces naftalenoide
b: sistema de enlaces quinoide
Los derivados hidroxilados: Antocianidinas varían su coloración de acuerdo al pH:

OH
OH O
OH
O O

HO O
HO O HO O

OH OH
OR2
OR2 OR2
OR1 rojo
OR1 Violeta OR1
pH<3 Azul
pH: 7-8 pH>11
Benzo-γ-pirona, Cromona: O

Presente en flavonoides que son 2-fenilcromonas o 2-fenil-benzo-γ-pironas

O O

O
OH

O
Isoflavona
O
Flavona
Flavonol

O O

OH

O O

Flavonona Dihidroflavonol
Benzo-α-pironas o cumarinas:

OH Ph O
H

C C
C CH3
H2

O O O O

Derivados 4-hidroxialdos anticoagulantes: warfarina.

Benzodihidropirano o cromano:
CH3

HO

H2 H2 H2
C C C
C CH
O H 3C O H2 H
CH3
Vitamina E CH3 3
CH3
α−tocoferol