www.monografias.

com

Síntesis de Fluoroquinolonas
Wilbert Rivera Muñoz: wlbrtrivera@gmail.com

1. Síntesis reportada por Koga H. et al

2. Síntesis reportada por Price y Roberts
3. Síntesis reportada por Grohe y Zeiler
4. Síntesis reportada por Grohe y Heitzer
5. Síntesis reportada por Miyamoto y cols
6. Síntesis reportada por Hayakawa
7. Síntesis reportada por Egawa y cols
8. Síntesis reportada por Matsumoto y Cols
9. Síntesis reportada por Chu y colaboradores
10. Síntesis reportada por Wenthand y colaboradores

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta
familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las
enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso
rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.
Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de
actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana.
Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

Et
N N

COOH
ác.Nalidíxico O

Muchos investigadores coinciden en que la reacción de Gould-Jacobs1, es la base principal de la síntesis

de las primeras quinolonas de uso farmacológico, ocurrida en la década de los años sesenta, esta reacción,
presenta la siguiente secuencia:

OH
CO2R CO2R CO2R
RO2C CO2R
calor calor
+ - R''OH
NH2 NH R' N R'
R' OR''
OH OH
R = Alquil
R' = Alquil, aril o H COOH
calor
R'' = Alquil o H

N R' N R'

En los años siguientes, se han introducido en el anillo básico de las benzoquinolonas, el flúor en la posición
6 y diversos grupos de heterociclos en la posición 7, para dar lugar a las fluoroquinolonas de mayor
espectro antibacteriano.
Partes importantes de las metodologías utilizadas en estas síntesis han sido recopiladas por Leyva S y
Leyva E2 en un trabajo muy bueno desde la perspectiva bioquímica.
El método de las desconexiones aplicado al reporte de las síntesis que se estudian y las reacciones de las
primeras etapas de las síntesis son de entera responsabilidad del autor de esta monografía3.

1
GOULD, R.; JACOBS, W.A. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2890-2895
2
LEYVA S. & LEYVA E. Boletín de la Sociedad Química de México. 2008, 2(1), 1-13
3
RIVERA W. Síntesis de Fármacos. Bolivia

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 1
 www.monografias.com

Síntesis reportada por Koga H. et al.4

Análisis retrosintético:
O Het
O
F COOH O
IGF F COOR' C - Het
F + COOR'

N
Het N
Het Cl N
R
R
R
Het: Piperazina, piperidina, morfolina, etc C-N
O O
F O RO
R'O F COOR' F COOR'
COOR'
Cl NH2 + + R X
Cl NH Cl N X = Halógeno
H OR'
OR' H
F R'OOC COOR' + O formiato de alquilo
malonato de dialquilo H
NO2
Cl NHCOCH3 + - NH2
N2 Cl
CH3COHN Cl
CH3COHN Cl
CH3COHN Cl

H2N Cl CH3COHN Cl
O2 N Cl

Síntesis: Se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo
para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este
compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el
compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.

1) HNO3/H2SO4 1) HNO3/H2SO4 con F

2) Cl 2/AlCl 3 2) Fe/HCl
3) Fe/HCl 3) NaNO2/HCl Cl NH2
Cl NHCOCH3
4) CH3COCl 4) HBF4
O 120 - 130 ºC
OR R'O
EtONa COOR' O
R'OOC COOR' + O
F
RO
COOR'
H
H OR
O Cl NH
F COOR' O Ph2O/250ºC
O
F COOR'
Het F COOR'
K2CO3. RI
N
Het DMF
R Cl N -
80 90 ºC Cl N
1) NaOH aq. R H
2) H3O
+ O
F COOH

N
Het
R

4
KOGA, h; et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 2
 www.monografias.com

Síntesis reportada por Price y Roberts5

Análisis retrosintético:
OH OH O
EtO
COOH COOEt COOEt
IGF
A
Cl N Cl N Cl N

O O
EtO EtO
COOEt COOEt
+
IGF Cl NH2 H
OEt Cl NH

O
RGF COOEt
Cl NO2
COOEt
+ H
OEt
NO2

Síntesis: Se parte del benceno, para formar la 3-cloroanilina con el etoximetilenmalonato de dietilo
(EMMET) formado a partir de la condensación del formiato de etilo y el malonato de dietilo en medio básico,
para producir el compuesto A, que posteriormente es calentado en presencia de un éter difenílico para
generar el compuesto cíclico quinolínico, que se hidroliza fácilmente al ácido correspondiente.

1) HNO3/H2SO4 con.
O
2) Cl 2/AlCl 3 EtO
3) Fe/HCl Cl NH2 COOEt
100 ºC
O O
EtO Cl NH
COOEt EtONa

COOEt
+ H
EtOH
COOEt A
EtO
O
OEt
H COOEt
OEt
OH OH
Ph2O Cl N
COOH COOEt
1) NaOH aq. 250 ºC
+
2) H3O
Cl N Cl N

Síntesis reportada por Grohe y Zeiler6

Análisis retrosintético: Se empieza a desconecta el enlace C-N y se continúa desconectando la amina,
para llegar al compuesto 1,3-diCO, que podría desconectarse como tal, pero se respeta la reacción
propuesta por sus autores y se genera el malonato de dietilo como intermediario, así como el derivado
multihalogenado del cloruro de benzoilo.

5
PRICE, C.; ROBERTS, R.M. J. Am. Chem. Soc. 1946 68, 1204-1208
6
GROHE, K.; ZEILER, H.J. (Bayer, A.G.), DE, 3, 142, 854 A1

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 3
 www.monografias.com

O O O
F COOEt F COOEt F COOEt
NH2
+R
Cl N Cl Cl NH Cl Cl OEt
R R

O O

F F COOEt
Cl COOEt
+ + CH(OEt)3
COOEt ortoformiato
Cl Cl Cl Cl
de etilo

O
+ - F NH2
F N 2 Cl
F F CN
OH
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl Cl Cl

F NO2 F NH2
F NHCOCH3 F NHCOCH3

Cl Cl

O2 N NO2
O2 N
+
N2 Cl
- O 2N NH2

Síntesis. A partir del benceno se puede obtener el el benzoiloacetato de etilo sustituido con flúor y cloro en
las posiciones correspondientes. Este compuesto se hace reaccionar con orto-formiato de trietilo para
producir el etoxialqueno correspondiente, en donde es posible sustituir el grupo etoxi por un grupo amino
para producir la amina respectiva, el cual es ciclado con una base fuerte a la fluoroquinolona. Como puede
observarse en la reacción de ciclación participan como posibles grupos salientes el flúor, el cloro o el nitro.
Este método ha resultado muy versátil, y ha sido utilizado en la síntesis de N-aril y N-alquil
fluoroquinolonas.

1) HNO3/H2SO4 exces 1) CH3COCl + -

F N2 Cl
2) NaS2 F NO2 2) 2 Cl 2/AlCl 3
3) NaNO2/HCl 3) H3O
+

4) HBF4 4) NaNO2/HCl Cl Cl
F CN
O O O
COOEt
F COOEt F F Cl Cl
COOEt Cl OH

Cl Cl LDA
Cl Cl Cl Cl
CH(OEt)3
(AcO)2O
O
O
O NH2 F COOEt
F COOEt
F COOEt R NaH
Dioxano Cl N
Cl Cl NH
Cl Cl OEt
R R

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 4
 www.monografias.com

Síntesis reportada por Grohe y Heitzer7

Análisis retrosintético.

O
O O
Cl
COOEt Y1 COOEt
Y1 COOEt Y1

NH
+ NH
X2 N CH3 X2 X2 X1 H3C
N NH(CH3)2
X1 H3C CH3
N H3C
H3C CH3
O
Y1 NH2 Y1 CN Y1 COOEt
OH H2N

X2 X1 H3C OH NH(CH3)2
X2 X1 X2 X1

COOEt
F NO2 NO2
F NH2

H3C O

X1, X2 = Cl o F Y1 = F ó -NO 2

2 CH3COOEt

Síntesis. Se plantea una ruta de síntesis convergente. Una de las cuales parte de la condensación de
Claisen de dos moles de acetato de etilo, para producir el acetoacetato de etilo, que se combina con el
derivado metilado de la hidrazina, que forma la diamina viníloga, que será utilizada en la reacción con el
derivado del cloruro de benzoilo, formado a partir del nitrobenceno debido a la acción catalítica de una
amina terciaria.
El compuesto formado se cicla por la catálisis del DBU (1,8-Diazabicilo[5.4.0]undec-7-en), para producir una
fluoroquinolona.

H2N
COOEt COOEt COOEt
NH(CH3)2
2 CH3COOEt
NH
H3C O H3C OH H3C
NH(CH3)2
1) HNO3/H2SO4 O
2) Na2S 1) NaNO2/HCl Cl
NO2 F NH2 F
3) NaNO2/HCl 2) CuCN
3) H3O
+ Et 3N
4) HBF4 Cl Cl 4) SOCl 2 Cl Cl
5) Fe/HCl O
5) Cl2/AlCl 3 O COOEt
Y1
Y1 COOEt
DBU NH
X2
X2 N CH3 X1 H3C N CH3
H3C
N
H3C CH3

v) Síntesis reportada por Torii y cols8

7
GROHE, K.; HEITZER, H.; Liebigs Ann. Chem. 1987, 29 - 37.
8
TORII, S.; Okumoto, H.; Xu, L.H. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7175-7178

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 5
 www.monografias.com

Análisis retrosintético. Torii y sus colaboradores en 1990, han reportado la síntesis de quinolonas
fluoradas por medio de un proceso de ciclación carbonilativa, catalizado por Pd. Este método resulta muy
adecuado para la síntesis de fluoroquinolonas, sustituidas en la posición 2 (R = –Me, -CH2COOMe, –
COOMe). Un análisis retrosintético de este método parte por desconectar en el enlace acílico y proponer un
organocadmio como molécula precursora o equivalente sintético. El resto de desconecciones, conducen a la
anilina multisustiuída con halógenos, como se indica a continuación:

O PdX
Y COOMe Y O COOMe Y X COOMe

Z N R Z NH R Z NH R
H

Y Y X COOMe
+
Z NH2 Z NH2 Z NH2 HO R
NO2

COOMe
CH3COOMe + RCOOMe

O R
X, Y, Z = halógenos R = -Me, -COOMe, -CH2COOMe
Síntesis. El diseño de síntesis se puede bosquejar nuevamente a través, de una ruta convergente. La
primera ruta se refiere a la formación del acetoacetato de etilo y la segunda, partiendo del benceno a la
anilina multihalogenada, que se ciclará en condiciones de carbonización catalítica por la presencia de
paladio. Un calentamiento final del sistema permite la ciclación y formación de la fluoroquinolona.

COOMe COOMe
EtONa
2 RCOOMe
Y X COOMe
O R HO R
1) HNO 3/H2SO 4 Y X
Y 5) X2/FeX3 Z NH R
2)Z 2/FeZ 3
+
3) CH3COCl 6) H3O Pd(Ac) 2, reflujo
Z NH2 PPh3
4) Y2/FeY3 Z NH2
K2CO3/DMF
3
CO 20 -30 Kg/cm
PdX
O
Y COOMe Y O COOMe
calor

Z N R Z NH R
H

Síntesis reportada por Miyamoto y cols9

Análisis retrosintético:

9
MIYAMOTO, t; Egawa, H. Shibamori, K.; Matsumoto, J. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1333 – 1339.

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 6
 www.monografias.com

O O
COOEt
F COOH IGF F COOEt 1,3-diCO F COOEt

N N N N N N
Het Het Het
R R R
C-N

F COOEt F COOEt COOEt

Het + +
Cl N Cl N Cl NH
Het
R

CH3 COOEt
COOEt

N CH3NO2 + CH3COOEt H2N

O2N
Síntesis. Como los halógenos en las posiciones 2 y 6 de la piridina son muy reactivos, es posible preparar
quinolonas por el procedimiento que se muestran Miyamoto y sus cols, en el cual el éster 2,6-
dicloropiridínico se hace reaccionar con una amina cíclica para dar un intermediario que se hace reaccionar
con la amina viníloga, para luego ciclar en medio básico. Hidroilizado el éster se forma la fluoroquinolona.
En todo caso, la formación del éster halogenado en las posiciones 2, 6 con cloro y F en la 5. Es la parte
crítica de esta síntesis. El éster piridínico multihalogenado, puede prepararse a partir de la 3-metilpiridina
(beta-picolina), que se obtiene de la destilación del alquitrán de hulla.

COOEt
COOEt
1) Fe/HCl
EtONa - NH
CH3NO2 + CH3COOEt 2) R I/K2CO3
EtOH O N Na2CO3/DMF
2 R

CH3 F COOEt Het F COOEt

N Cl N Cl N Cl
Het COOEt
F COOEt
O
O
F COOEt NaH
+ N N
F COOH H3O Het
Tolueno R
N N
N N Het
Het R
R

Síntesis reportada por Hayakawa10

Análisis retrosintético: Compuestos tales como la flumequina y la ofloxacina, tienen una estructura
tricíclica. La síntesis de los mismos se realiza según Hayakawa y colaboradores, a partir de una estructura
que ya contiene el anillo heterocíclico nitrogenado.
Consiguientemente se inicia la desconexión por el enlace C-O, resultado de la acilación del anillo
bencénico, se continúa con la desconexión C-N, lo que deja como equivalentes sintéticos, a una estructura
bicíclica y al EMME (etoximetilenmalonato de dietilo). La continuidad de la desconexión depende de la

10
Citado por Leyva S. et al. Bol, Soc. Quím. Méx. Vol. 43, Num. 2 (1999) 63-68

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 7
 www.monografias.com

naturaleza de X (-CH3, O, S). en el caso de ser O o S, la desconexión puede ser simultánea como se
indica. Las siguientes operaciones son IGFs que permiten vislumbrar al benceno como material de partida.

O
EtOOC EtOOC
F COOEt F
COOEt F
COOEt

F N
+
F N F NH OEt
X X
Me X
Me Me

F F
Cl
F NH2 F NH2 F NH2 HO
Me
Cl

O2 N NO2
H2N NO2

Síntesis. Se puede combinar adecuadamente, las reacciones de Sandmeyer, para introducir el F y crear
condiciones estructurales para introducir el cloro. La formación del heterociclo, puede efectuarse con 2-
cloropropanol, formado a partir de la apertura de un epóxido adecuado. El resto de reacciones que incluye
el uso del EMME, ya son conocidos por los métodos anteriormente vistos para la síntesis de
fluoroquinolonas.

1) CH3COCl
1) HNO3/H2SO4
2) HNO3/H2SO4 F
2) HNO3/H2SO4/calor 3) Fe/HCl
1) CH3COCl
3) Na2S 4) NaNO2/HCl
F NH2 F NH2 2) Cl 2/AlCl 3
4) NaNO2/HCl 5) HBF4 +
3) H3O
5) HBF4
F
EtOOC Cl
EtOOC COOEt HO
F Me F NH2
COOEt F
OEt Cl

PPA F N
F NH
O X
Me X
F COOEt Me

F N
X
Me

Síntesis reportada por Egawa y cols

Análsis retrosintético. El compuesto tricíclico, se empieza a desconecta por el enlace C- O, aspecto que
permite ver que ese enlace fue resultado de una ciclación intramolecular de un compuesto –OH con el F del
benceno. Una segunda desconexión C-N, genera una molécula precursora amínica del EMME. Las
desconexiones siguientes son suficientemente conocidas.

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 8
 www.monografias.com

O O O
F COOEt F COOEt F COOEt

F N F N F F NH
O R F R F R
2 2
R R
2 HO R
HO
O
O
F COOEt NH2
O F COOEt
+ + R
H OEt F F OEt HO R2
F F
F
F O
COOEt R
H3C NH3
+
O
R
2
+
F
OEt
F NH2 F NH2 F NO2
NO2
F F
F F F
F F F

Síntesis. La fluoruración exhaustiva, por métodos indirectos del benceno, se consigue primero utilizando el
nitrobenceno como material de partida, luego transformándolo en amina o amida, para lograr ocupar las
otras posiciones.

O O
NO2
F NH2 F COOEt
F
OEt

F F F F
F F
F O

H OEt
O NH2
O
O
F COOEt
F COOEt R
-
t BuOK/THF F COOEt
HO R2
F N EtONa
F F NH
F F OEt
F R F R
2 F
HO R 2
HO R
NaH/DMF
O
F COOEt

F N
O R
2
R

Síntesis reportada por Matsumoto y Cols

Análisis retrosintético.

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 9
 www.monografias.com

O O
F COOH F COOEt

N N N N N N
H
HN Et N
Ac F O
O 2N
+ COOEt
NH3 + N N NH2
EtO

N N Cl N OEt
Ac
N
Ac

NH O2N F

Ac
N +
Cl N Cl N N

Síntesis: En el procedimiento reportado por Matsumoto et al. se utilizó de nuevo la reacción de Gould-
Jacobs; partiendo de una nitropiridina diclorada se sintetizaron los intermediarios, primero con la N-
acetilpiperazina y luego el grupo nitro se sustituyó por el F, a través de una reducción previa, diazotación y
reacción de Sandmeyer.
El tercer ciclo se consigue utilizando el EMME y alquilando la amina con yoduro de etilo, para finalizar se
hidroliza los grupos amida y éster.

O2 N
NH
F O2 N N N N Cl
Ac
N 1) NH3/EtOH
Cl N Cl Ac
N N 2) Ac2O
3) Zn/AcOH
O 4) NaNO2/HCl
O COOEt 5) HBF4
EtO F
F COOEt
OEt
N N NH2
N N N 250 ºC
H N
N Ac
Ac
1) EtI/K2CO3/DMF
- +
2) OH /H O
F COOH

N N N
HN Et

Síntesis reportada por Chu y colaboradores11

Análisis retrosintético: Se inicia desconectando el enlace C-N del heterociclo y se continua con el C-N de
la amina viníloga. En el EMME, se desconecta por el doble enlace, para producir el formiato de etilo como
molécula precursora, la siguiente desconección es del tipo 1,3-diCO, que nos vinculará a la condensación

11
CHU, D.T.W.: et al. Drugs Exptl. Clin. Res. 1988, 14, 379-383

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 10
 www.monografias.com

de Claisen.. Luego el éster aromático resultante, se somete a varios IGF, hasta llegar al nitrobenceno como
material de partida

O O O
F COOEt F COOEt F COOEt
NH2
+ N
Cl N Cl Cl NH Cl Cl OEt H3C CHO
N N
H3C CHO H3C CHO
O
COOEt
H3C O
F COOEt
+ +
H OEt
F NH2 F COOEt
Cl Cl

Cl Cl Cl Cl

F NH2 NO2

Síntesis. Se puede partir del nitrobenceno, y con las reacciones necesarias llegar hasta el benzoati de etilo
sustituido adecuadamente con F y Cl, a partir de ello se utiliza la condensación de Claisen seguida de otra
condensación de Knoevenagel con el formiato de etilo. Seguidamente se hace reaccionar este
intermediario con el N-formil-N-metilhidrazina y con la adición de NaH, se logra ciclar para arribar al
compuesto final.

1) NaNO2/HCl
1) HNO3/H2SO4
NO2 F NH2 1) Ac2O F NH2 2) CuCN
2) Na2S +
2) 2 Cl 2/AlCl3 3) H3O
+
3) NaNO2/HCl 3) H3O
+
4) EtOH/H
4) HBF4 Cl Cl

O O
O COOEt F COOEt
F COOEt H3C
F COOEt H OEt
EtONa
NaH/DMF Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl OEt

O
NH2 O
F COOEt
N F COOEt NaH/DMF
H3C CHO
Cl N
Cl Cl NH
N
N H3C CHO
H3C CHO

Síntesis reportada por Wenthand y colaboradores

Análisis retrosintético Las quinolonas con un grupo amino sustituido en la posición 1, como la
amifloxacina, se pueden sintetizar siguiendo la metodología descrita por Wentland. Por tal razón se inicia las
desconexiones por el enlace N –C y luego se continúa con el enlace N-N y el cierre del anillo, sigue la
reacción de Gould – Jacobs.

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 11
 www.monografias.com

O O O
F COOEt F COOEt F COOEt

Cl N Cl N Cl N
N N N
H CH3 H3C CHO H H
O
F F COOEt
EtOOC COOEt
+
Cl NH2 Cl NH2 Cl N
OEt
H

Cl NO2 NO2

Síntesis. En este caso, se hace reaccionar el grupo amino de la quinolona con un reactivo que transfiere
otro grupo amino, que posteriormente es convertido a un derivado de la formamida a fin de transformarlo
después al compuesto 1-(N -metil)-7-cloro-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-ácido carboxílico.

1) Fe/HCl
2) Ac2O F
Cl 2/AlCl 3 3) HNO3/H2SO4
4) Zn/HAc Cl NH2
NO2 Cl NO 2
5) NaNO2/HCl EtOOC COOEt
6) HBF4
NaH/DMF
OEt
250 ºC
O O O
F COOEt F COOEt F COOEt
1) CH3COCHO A

Cl N 2) MeI/K2CO 3/DMF Cl N K2CO 3/DMF Cl N

H
N N
H3C CHO H H
-
1) OH -
+
2) H /calor A) o - (2,4 dinitroformilidoiletilamina)
O
F COOH

Cl N
N
H CH3

Autor:
Wilbert Rivera Muñoz
wlbrtrivera@gmail.com
Lic. en Ciencias Químicas. Especialista en Espectroscopía Molecular. Especialista en Síntesis Orgánica
Especialista en Didáctica de la Química. Máster en Educación Superior. Consultor en Diseño Curricular en
Educación Superior. Docente de la Carrera de Química de la UATF
Potosí - Bolivia

Para ver trabajos similares o recibir información semanal sobre nuevas publicaciones, visite www.monografias.com 12