PROIECT

PENTRU EXAMENUL DE CERTIFICARE

A CALIFICĂRII PROFESIONALE

Nivel: Postliceal
Domeniul: Sănătate şi asistenţă pedagogică
Calitatea profesională: Asistent medical de farmacie

MEDICAŢIA ANTIANEMICĂ
 CUPRINS

ARGUMENT...................................................................................................................................4
CAPITOLUL I – NOŢIUNI GENERALE DE ANATOMIE ŞI FIZIOLOGIE............................6
CAPITOLUL II – ANEMII.............................................................................................................9
II.1. DEFINIŢIE...........................................................................................................................9
II.2. CLASIFICARE....................................................................................................................9
II.3. ETIMOLOGIE...................................................................................................................17
II.4. SIMPTOMATOLOGIE......................................................................................................18
II.5. DIAGNOSTIC...................................................................................................................18
II.6. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC.........................................................................................18
II.7. TRATAMENT....................................................................................................................19
II.8. COMPLICAŢII..................................................................................................................19
CAPITOLUL III – MEDICAMENTE ANTIANEMICE..............................................................20
III. 1. GENERALITĂŢI............................................................................................................20
III. 2. CLASIFICARE................................................................................................................20
III. 3. TRATAMENT FARMACOLOGIC.................................................................................20
III. 3.1. FIERUL.....................................................................................................................20
III. 3.2. CIANCOBALAMINA..............................................................................................24
III. 3.4. ACIDUL FOLIC........................................................................................................27
III. 3.5. ACIDUL FOLINIC...................................................................................................29
CAPITOLUL IV – FORME FARMACEUTICE: DENUMIRI COMUNE INTERNAŢIONALE
ŞI DENUMIRI COMERCIALE....................................................................................................31
IV.1. FIER BIVALENT..............................................................................................................31
IV.2. FIER TRIVALENT...........................................................................................................35
IV.3. FIER ÎN COMBINAŢII CU ACID FOLIC......................................................................37
IV.4. FIER ŞI ALTE COMBINAŢII..........................................................................................39
IV.5. VITAMINA B12.................................................................................................................41
IV.6. ACIDUL FOLIC................................................................................................................42
CAPITOLUL V – BIOFARMACIE..............................................................................................44
CONCLUZII..................................................................................................................................46
BIBLIOGRAFIE...........................................................................................................................48

2
 ARGUMENT

Am ales această temă pentru lucrarea de diplomă deoarece această afecţiune, anemia, o
întâlnim din ce în ce mai des, atât la copii, cât şi la adulţi.
Dacă hematologia a rămas, în continuare, o disciplină bazată pe morfologia celulelor
sanguine trebuie notate şi noi direcţii de dezvoltare. Nu este vorba numai de citochimie, de
citoenzimologie, ci şi de studiul biochimic al hemoglobinelor anormale, dozarea în ser a
vitaminei B12 şi acidului folic, fracţionarea proteinelor plasmatice prin electroforeză,
imunoelectroforeză şi ultracentrifugare.
Metodele serologice, cele radiozotopice, ca şi cele genetice au lărgit cunoştinţele
teoretice, dar au şi permis o mai bună înţelegere a patogeniei unor boli de sânge ca de exemplu
anemii hemolitice, leucoze, precum şi un diagnostic mai corect. În unele boli de sânge
mecanismul imun este dovedit, în altele probabil. Creşterea frecvenţei leucozelora fost explicată
prin sporirea radioactivităţii mediului ambiant, iar patologia medicamentoasă se exemplifică şi în
domeniul hematologiei (anemii etc.).
Succesul spectacular al administrării vitaminei B12 şi a acidului folic în anemia
„pernicioasă” oferă speranţe pentru viitor.
Anemia este frecvent întâlnită în practica medicală şi reprezintă un semnal pentru un mecanism
sau o boală. Evidenţierea acestora este obligatorie. Pentru aceasta este necesară încadrarea
anemiei într-una din tipurile cunoscute. Pentru o primă orientare sunt suficiente anamneza
dirijată, examenul fizic, aprecierea datelor hemogramei şi examinarea atentă a frotiului de sânge.
Anemia survine când este alterat echilibrul dintre producţia şi distrugerea de eritrocite fie prin
producţie insuficientă de eritrocite şi/sau hemoglobină, fie prin distrucţie crescută sau pierdere de
hematii. Nu este exclusă nici asocierea celor doi factori.
Anemia constituie o manifestare a unei afecţiuni ascunse. Ea nu este o boală propriu-
zisă. Simptomele datorate anemiei sunt în funcţie de valorile hemoglobinei, de modul de
instalare a anemiei, de vârsta pacientului şi de rezervele cardiovasculare. Semnele fizice sunt
reprezentate de creşterea presiunii pulsului, sufluri cardiace de anemie, semne de insuficienţă
cardiacă congestivă etc.
Am structurat lucrarea „Medicaţia antianemică” în cinci capitole. În capitolele intitulate
„Noţiuni generale de anatomie şi fiziologie” şi „Anemii” am realizat o prezentare generală a
anemiilor, utilizând noţiuni generale de anatomie şi fiziologie, începând cu definirea termenului
de „anemie” în sine, continuând apoi cu clasificarea, etiologia, simptomatologia, diagnosticul,
evoluţia şi prognosticul, respectiv complicaţiile pe care le poate genera instalarea anemiei. Un
tratament eficient al anemiilor, ca şi al altor boli, este bazat pe o evaluare diagnostică
3
meticuloasă. Multe tipuri de anemii pot fi corectate prin identificarea şi tratarea unei cauze
precipitante. În capitolul al treilea „Medicamente antianemice” sunt structurate medicamentele
antianemice, fiind prezentat şi tratamentul farmacologic. Capitolul patru „Forme farmaceutice:
denumiri comune internaţionale şi denumiri comerciale” înfăţişează antianemicele, atât cu
denumirile comune internaţionale, cât şi cu cele comerciale, modul de prezentare al acestora,
modul de administrare, precum şi câteva indicaţii terapeutice. Antianemicele sunt medicamente
pe bază de fier şi alte metale: cupru, cobalt, cianocobalamină (vitamina B12), acid folic.
Ultimul capitol intitulat „Biofarmacie” trece în revistă etapele de la administrarea unui
medicament, până la răspunsul terapeutic, trecând prin cele trei faze biofarmaceutică,
farmacocinetică şi farmacodinamică. Am exemplificat de asemenea cele două modalităţi de
administrare a medicamentelor, pe cale parenterală (injectarea intramusculară, injectarea
intravenoasă), respectiv pe cale orală (comprimate, drajeuri, capsule, soluţii medicamentoase).
Fierul este indispensabil pentru organism şi intră în compoziţia hemoglobinei şi a unor
enzime care participă la procesul de oxidoreducere, la nivel celular. Medicamentele pe bază de
fier se administrează, de obicei, pe cale orală, iar în cazul în care calea orală nu este oportună, se
administrează injectabil intramuscular sau intravenos.
Anemiile sunt afecţiuni care necesită un tratament de lungă durată (4-6 luni), timp
necesar tratării anemiei şi refacerii depozitelor de fier. Cobaltul şi cuprul sunt folosite limitat în
cazurile rare de anemie refractară la tratamentul cu fier.
Anemia se poate preveni cu o alimentaţie bogată în vitamine, minerale şi proteine, dar şi
medicamentos printr-o gamă largă de medicamente.

4
CAPITOLUL I – NOŢIUNI GENERALE DE ANATOMIE ŞI FIZIOLOGIE

Sângele este un ţesut mezenchimal special, de consistenţă lichidă, care irigă toate
organele şi ţesuturile. Sângele reprezintă 7% din greutatea corpului, ceea ce înseamnă circa 5 litri
de sânge pentru un individ de 70 kg, din care o parte este sângele circulant, iar restul de depozit,
găsindu-se sub formă de rezervă în organele cu structură diverticulară (splină, unele vase
abdominale, plexul subpapilar tegumentar). Starea fiziologică şi activitatea diferitelor sisteme
funcţionale modifică raportul dintre cantitatea sângelui circulant, de circa 3 litri şi cel stagnant,
de circa 2 litri. În timp de repaus la om, sângele circulant este repartizat astfel: 40% în sistemul
muscular, 30% în sistemul nervos, renal suprarenal şi tiroidian, 20% în organele abdominale şi
10% în sistemul coronarian. În efortul fizic, debitul circulatoriu creşte mult în muşchi, plămâni,
rinichi, creier şi în vasele coronare. În acest caz este antrenat sângele din organele de rezervă,
precum şi din organele care se găsesc în activitate scăzută.
Sângele este alcătuit din plasmă (apă 90% şi substanţe organice şi anorganice) şi
elemente figurate:
 globule roşii (hematii şi eritrocite) cu rol în transportul O2 şi CO2
 globule albe (leucocite) cu rol în reacţia de apărare a organismului – imunitate:
 eozinofile
 bazofile
 monocite
 limfocite
 plachete sangvine (trombocite) cu rol în hemostază şi coagularea sângelui.
Plasma reprezintă o soluţie gălbuie-opalescentă cu densitatea de 1072, cu gust amar, pH
uşor alcalin şi concentraţie de 10%, în sensul că este formată din 90% apă totală liberă şi 10%
alte substanţe chimice, sub formă de reziduu uscate.
CULOAREA
Sângele are culoare roşie, aceasta datorându-se hemoglobinei din eritrocite. Sângele
recoltat din artere (sânge arterial) este de culoare roşu-deschis datorită oxihemoglobinei, iar
sângele recoltat din vene (sânge venos) are culoarea roşu-închis datorita hemoglobinei reduse.
Când cantitatea hemoglobinei din sânge scade, culoarea devine roşu-palid.
DENSITATEA
Sângele este mai greu decât apa. Greutatea specifică a sângelui are valoarea de 1055
faţă de cea a apei distilate. Această proprietate a sângelui depinde de componentele sale şi în
special de hematii şi proteine.

5
 VÂSCOZITATEA
Valoarea relativă a vâscozităţii sângelui este de 4,5 faţă de vâscozitatea apei considerate
egale cu 1. Vâscozitatea asigură scurgerea laminară (în straturi) a sângelui prin vase.
COMPOZIŢIA
Sângele este compus din plasmă (circa 55%) şi elemente figurate (circa 45%).
Principalele proteine conţinute în plasmă sunt albuminele, globulinele şi fibrinogenul.
Albuminele reprezintă 60% din proteinele plasmatice şi sunt responsabile de
menţinerea presiunii osmotice. Globulinele reprezintă 36% din proteinele plasmatice şi au un rol
important în transportul lipidelor şi reacţia imună. Fibrinogenul reprezintă o fracţiune redusă din
proteinele plasmatice cu rol în coagulare.
Elementele figurate sunt eritrocitele, leucocitele şi trombocitele.
Eritrocitele numite şi globule roşii sau hematii au rolul de a transporta oxigenul şi
dioxidul de carbon. Ele conţin un pigment numit hemoglobină. Aceasta este o proteină compusă
dintr-o albumină numită globină şi o grupare numită hem, ce conţine fier, cu rol de fixare a
oxigenului. Hemoglobina este pigmentul care determină culoarea roşie a sângelui.

Figura 1 - Eritrocite

Leucocitele sau globulele albe se împart în granulocite şi agranulocite. Granulocitele

sunt leucocite cu nucleu granular, clasificate după culoarea protoplasmei în trei categorii:
eozinofile, bazofile şi neutrofile. Au rol imunologic în imunitatea nespecifică. Agranulocitele
sunt leucocite cu nucleu de formă mai simplă, negranular şi se clasifică în monocite şi limfocite.
Au rol în imunitatea specifică.

Figura 2 - Granulocit eozinofil Figura 3 - Granulocit bazofil Figura 4 - Granulocit neutrofil

Trombocitele sunt numite şi plachete sanguine, sunt cele mai mici elemente figurate ale
sângelui (2-5 um), cu rol în coagulare. Proporţia elementelor figurate (celulare) din sânge se
numeşte hematocrit. Valorile normale ale hematocritului variază în funcţie de vârstă şi sex. La
6
bărbaţi, valoarea normală a hematocritului este între 44 - 46 %, la femei între 41 - 43 %. La copii
variază în funcţie de vârstă, la nou născuți fiind de 60 %, iar la copiii până la pubertate de numai
de 30 %.
ERITROPOEZA (generarea de hematii)
- constă în formarea eritrocitelor în organele hematopoetice;
- se realizează la nivelul măduvei osoase;
- este stimulată de eritropoetină, hipoxemie, hormonul somatotrop şi androgen.
Factorii care influenţează eritropoeza sunt reprezentaţi de: Fe, Cu, Co, Ni, şi de o serie
de vitamine: B12, B6, B2, C, PP. Reglarea eritropoezei constă în menţinerea constantă a numărului
de eritrocite, presupunând un echilibru între eritropoeză şi hemoliză.
HEMOLIZA FIZIOLOGICĂ reprezintă un proces de distrugere a eritrocitelor
îmbătrânite, asociate cu eliberarea hemoglobinei, care reintră în circuitul sanguin.
Alterarea raportului dintre cele două procese duce la modificarea echilibrului eritrocitar
şi apariţia anemiilor ori a poliglobiliilor.
HEMATOPOEZA este procesul prin care elementele figurate ale sângelui se formează
în funcţie de necesităţi. În condiţiile fiziologice se formează aproximativ 2 miliarde de celule/zi,
la nevoie şi mai mult. Hematopoeza începe cu formarea celulelor pluripotente încă din viaţa
intrauterină. Ea este dependentă de fier, proteine şi factori de maturare. Fierul este înglobat în
structura hemoglobinei. Factorul primar al reglării producţiei de eritrocite este oxigenarea
tisulară, hipoxia, determinând stimularea formării uneiglicoproteine cu masa moleculară de circa
34000 daltoni – eritropoetina, formată mai ales în rinichi (85%), în mod secundar şi în ficat şi în
alte ţesuturi.
Factorii de maturare sunt reprezentaţi de vitamina B12 şi acidul folic care au un rol
esenţial în sinteza ADN-ului.

7
 CAPITOLUL II – ANEMII

II.1. DEFINIŢIE

Anemia reprezintă o stare patologică, datorată diminuării semnificative a cantităţii de

masă globulară totală şi / sau de hemoglobină pe unitatea de volum, sub valorile normale
pentru vârsta şi sexul respectiv; scăderea hemoglobinei se poate asocia cu scăderea
hematocritului şi/sau a numărului de eritrocite/mmc.

II.2. CLASIFICARE

Clasificarea anemiilor constituie o problemă dificilă prin prisma complexităţii factorilor

chimici, morfologici, etiopatogenici şi de cinetică celulară. Astăzi se acceptă existenţa
următoarelor modalităţi de clasificare:
- clasificare clinică;
- clasificare morfologică;
- clasificare eritrokinetică;
- clasificare etiopatogenică.
Clasificarea clinică
Anamneza repetată şi minuţioasă, alături de un examen fizic complet şi corect efectuat,
constituie punctul de plecare al clasificării clinice. Aceste date permit încadrarea anemiei
bolnavului într-o formă uşoară, medie sau severă, dar confirmarea gradului de anemie se face
numai în funcţie de valorile hemoglobinei şi hematocritului.
- anemie uşoară: Hb=11-8 g/dl, Ht=39-30%;
- anemie medie: Hb=8-6 g/dl, Ht=30-22%;
- anemie severă: Hb=6-2 g/dl, Ht=22-10%.
Clasificarea morfologică
Astăzi, pentru clasificarea morfologică a anemiilor se completează examinarea frotiului
de sânge periferic cu determinarea volumului eritrocitar mediu (VEM). Deosebim:
Anemii macrocitare:
 megaloblastice ( deficit de acid folic, deficit de vitamina B12);
 nemegaloblastice (afecţiuni hepatice, hipotiroidie).
Anemii normocitare:
 hemolitice;

 posthemoragice acute;
8
  aplastice.

Anemii microcitare:
 feriprivă;

 talasemie;

 piridoxin-responsivă etc.

Cele trei tipuri morfologice de anemii şi cauzele care le pot genera sunt expuse în
tabelul de mai jos:
Tabelul 1

Volumul mediu
Tipul anemiei Cauzele
eritrocitar(VEM)
Microcitară şi hipocromă, Deficienţă de fier, sindroame talasemice,
Mic
sau numai microcitară boli cronice
Anemia posthemoragică, anemii hemolitice,
Normocitară şi normocromă Normal
anemii leucoeritroblastice
Alcoolism, deficienţă de acid folic şi
Macrocitară Mare
Vitamina B12

Clasificarea eritrokinetică
Se bazează pe numărul de reticulocite şi pe aspectul seriei eritroblastice din măduva
osoasă. Dacă numărul de reticulocite este scăzut, eritropoeza este considerată ineficientă, fie prin
distrucţia intramedulară a seriei roşii (anemie Biermer), fie prin dislocarea ei (leucemie acută).
Clasificarea etiopatogenică
Reprezintă momentul esenţial în etapele de diagnostic. Cu ajutorul mijloacelor
paraclinice se pot stabili cauzele şi mecanismele de producere ale anemiilor.
Anemiile rezultă din dezechilibrul între producerea şi pierderea sau distrugerea
eritrocitelor. Funcţie de mecanismele patogenice implicate se pot distinge două mari grupe de
anemii. În prima categorie sunt cuprinse anemiile datorate scăderii producţiei de eritrocite
(anemii centrale prin insuficienţa medulară) şi respectiv anemiile prin scăderea producţiei de
hemoglobină (anemii prin insuficienţa medulară asociată cu eritropoeza ineficientă). În a doua
categorie intră anemii datorate pierderii sau distrugerii crescute a eritrocitelor (anemii periferice).

ANEMII PRIN HIPOFUNCŢIA MĂDUVEI OASELOR

1) Diminuarea numărului de eritrocite, poate aparea datorită:

- deficitului factorilor de maturare: anemii megaloblastice;
- alterării hemocitoblaştilor: anemii hipoplazice şi anemii aplazice;
- înlocuirea măduvei hematogene cu alt ţesut: metaplazii;
9
 2) Diminuarea sintezei hemoglobinei datorită:
- deficitului de sinteză a hemoglobinei: anemii hipocrome, anemii feriprive
- deficitului în sinteza globinei: talasemii.

ANEMII PRIN PIERDEREA SAU DISTRUGEREA CRESCUTĂ A ERITROCITELOR

1) Anemii hemolitice: ereditare, dobândite;

2) Anemii posthemoragice: acute, cronice.
În anemiile prin hipofuncţia măduvei osoase, caracterizată prin carenţă de fier sau
deficit al factorilor de maturare a eritrocitelor se folosesc medicamente de substituţie, substanţele
deficitare. Toate aceste medicamente fac parte din medicaţia antianemică.

ANEMII PRIN DEFICIT AL FACTORILOR DE MATURARE

ANEMIA MEGALOBLASTICĂ
Baze fiziopatologice
Anemiile megaloblastice sunt afecţiuni datorate sintezei deficitare a ADN-ului.
Deficientul de cobalamină (vitamina B12) şi acid folic – factori de maturare a eritrocitelor – stă la
baza majorităţii anemiilor megaloblastice, ducând la formarea megaloblastiilor.

Figura 5

Deficitul de vitamina B12 poate fi de aport: absolut sau relativ (în raport cu nevoile
crescute din anumite situaţii) de utilizare.
 Deficitul de aport absolut apare în:
 carenţele alimentare; indivizii care nu ingeră deloc produse de origine animală
(vegetarieni, malnutriţie severă) timp de 3-4 ani;
 eliberarea intestinală insuficientă din alimente în unele sindroame de maldigestie;
 consumul intestinal crescut în disbacteriozele intestinale favorizate de diverticuloză, fistule
intestinale, stricturi, anse excluse chirurgical, precum şi în unele parazitoze intestinale
(botriocefaloză);

10
  afectarea absorbţiei vitaminei B12 poate fi determinată de lipsa factorului intrinsec, de lipsa
receptorilor ideali pentru complexele vitaminei B12.
 Lipsa factorului intrinsic poate fi:
 congenitală;
 dobândită postgastrectomie;
 prin mecanism imun (boala Biermer).
 deficitul de aport relativ al vitaminei B12 apare în situaţiile în care presupun necesităţi
crescute vitaminice, printr-un consum exagerat (sarcină, hipertiroidiei, sindroame mielo-
proliferative), fie prin pierderi exagerate (unele leziuni hepato-celulare grave).
 deficitul de utilizare al vitaminei B12 pentru hematopoeză apar consecutive perturbări ale
transportului plasmatic (lipsa constituţională de tanscobalamină II determină unele anemii
megaloblastice la sugari), depozitări hepatice (ciroze hepatice) sau prin blocarea secvenţelor
metabolice în care este implicată vitamina B12.
 formă particulară a anemiei megaloblastice este anemia pernicioasă (anemia Biermer), care
apare datorită atrofiei mucoasei gastrice devenite incapabilă să secrete factorul intrinsic (Castele)
indispensabil pentru absorbţia vitaminei.
CLINIC boala se caracterizează prin următoarele sindroame:
- sindrom digestiv;
- sindrom neurologic:
- sindrom hematologic.
Administrarea parenterală de vitamina B 12 determină criza reticulocitară, atingând un
maximum la 8-10 zile de la debutul tratamentului şi dispariţia mogaloblastozei şi corectarea
anemiei în 4-5 săptămâni.
Deficitul de acid folic realizează acelaşi tablou hematologic ca şi deficitul vitaminei
B12, lipsind modificări neurologice. Cauzele deficitului de folaţi pot fi multiple:
1) Deficitele absolute de aport pot fi determinate de:
- regimul alimentar cu conţinut redus de folaţi sau preparate necorespunzător, astfel încât se
produce distrugerea folaţilor;
- prelucrări intestinale incomplete, eliberarea insuficientă din aliment a folaţilor, după
rezecţiile intestinale întinse, în sindroamele de maldigestie;
- absorbţia intestinală alterată a folaţilor;
- scăderea depozitării hepatice în ciroze.
2) Deficitele relative de aport a folaţilor apar în situaţiile în care organismul are nevoi
crescute ca urmare a produselor de sinteză:
- sarcini repetate cu interval intergenezic redus;
11
 - sindroame mieloproliferative;
- hematopoeza foarte activă, neoplazii, dermatoze exfoliative.
3) Pierderile crescute de folaţi se pot produce pe cale:
- renală (medicamentele antifolice scad reabsorbţia tubulară a folaţilor);
- intestinală (în hepatite);
- prin lapte (lactaţie prelungită).

ANEMII DATORATE SCĂDERII PRODUCŢIEI DE ERITROCITE

ANEMIA APLASTICĂ
Baze fiziopatologice
Anemiile aplastice se produc prin afectarea celulei stem pluripotente fiind caracterizate
prin:
- hipocelularitate şi înlocuirea măduvei hematopoetice cu ţesut gras;
- clereance întârziat al fierului plasmatic (având drept consecinţă hipersideremia)
- pancitopenie.
Este o afecţiune care apare cu o incidenţă redusă (cca1/100000 subiecţi), în etiologia
acesteia fiind incriminate o predispoziţie genetică peste care se suprapun factori favorizanţi:
- agenţi chimici (hidrocarburi aromatice);
- medicamente (AINS, citostatice, antitiroidiene, cloramfenicol, anticonvulsivante din clasa
hidantoinelor);
- agenţi biologici (bacterii de tipul micobacteriilor Brucella, virusuri gripale şi hepatice B,
C, D, citomegalovirusurile);
- agenţi fizici (radiaţii ionizante);
- factori imunologici (la cei cu predispoziţie genetică).
Tratamentul anemiei aplazice/hipoplazice:
- simptomatic (antibioterapie, transfuzii de sânge);
- imunosupresiv;
- nielostimulator (corticosteroizi,androgenii de sinteză);
- transplant medular (în formele severe).

ANEMIA SIDEROBLASTICĂ
Baze fiziopatologice
Anemia sideroblastică este o anemie microcitară hipocromă cauzată de scăderea sintezei
de hemoglobină.

12
 În etiologia acestei forme de anemie intervine carenţa de piridoxal-fosfat, forma activă a
vitaminei B6 care poate fi cauzată de:
- aport insuficient de piridoxină (frecvent la alcoolici);
- substanţe medicamentoase care antagonizează efectele vitaminei (tratamentul anti-
tuberculos cu izoniazidă sau parazinamidă);
- consum crescut datorită creşterii ratei sintezei proteice în unele boli neoplazice:
- terenul congenital (anemia sideroblastică ereditară).
Tratament
Formele dobândite de anemie sideroblastică răspund uneori la tratamentul cu vitamina
B6 (piridoxină) în doze farmacologice 50-250 mg/zi.

ANEMIA FERIPRIVĂ (HIPOCROMĂ)

Baze fiziopatologice
Anemia feriprivă apare ca urmare a scăderii cantităţii de fier din organism, fie prin
pierderi crescute, fie prin aport redus sau datorită unor necesităţi sporite.
Pierderi crescute:
- ulcere gastro-duodenale,
- tumori gastro-duodenale,
- colite ulceroase,
- eroziuni gastrice cauzate de AINS, menoragii, fibroame, tulburări hormonale,
- donări de sânge repetate,
- sângerări repetate de intensitate redusă (epistaxis, hemoroizi, hemoptizii, bronşiectazii).
Aport insuficient:
- dietă vegetariană severă,
- aclorhidrie,
- rezecţii gastrice, enterocolite,
- pelagră,
- sindroame de malabsorbţie,
- tulburări de transport (nivel seric redus al transferinei, ca urmare a diminuării sintezei sale
hepatice, conduce la depunerea fierului în ţesuturi – hemocromatoza),
- nevoi crescute(sarcină, lactaţie, perioadă de creştere).
Cantitatea de fier din organism este de aproximativ 4 g din care:
- 65% se găseşte în hemoglobină (reprezentând fierul funcţional)
- 4-5% este prezent în mioglobină,
- 1% în componenta altor structuri importante în oxidarea intracelulară (citocromi),

13
 - 0,1% legat de transferina din plasma care reprezintă fierul circulant,
- 15-30% sub formă de agregate reprezentând fierul de rezervă (feritina, hemosiderina) din
ficat, splină sau măduva oaselor.
În deficitul de fier hematiile sunt mici (microcite) şi palide, cu hemoglobină puţină
(hipocrome), dând astfel naştere anemiei hipocrome microcitare, sau feriprive.
Anemiile feriprive sunt însoţite clinic de semne şi simptome determinate de afectarea
epiteliilor:
- cutanat: modificări unghiale de la striaţii longitudinale până la koilonichie;
- digestiv:stomatita angulară, glosita atrofică, gastrita atrofică, sindrom de malabsorbţie ce
agravează carenţa de fier;
- nazal: rinita atrofică.
Examenul sângelui periferic indică: hipocromie, microcitoză cu poikilocitoză în formele
severe discretă granolocitopenie şi trombocitopenie în formele prelungite.
Măduva hematopoetică are o celularitate apropiată de cea normală sau discret crescută
prin numărul mare de eritroblaşti policromatofili şi oxifili de dimensiuni reduse.Sideremia este
scăzută, iar capacitatea totală de fixare a transferinei este precoce şi constant crescută, peste 350
qg/dl(normal 300 qg/dl) , cu condiţia să nu existe hipoalbuminemie concomitentă.
Tratament
În tratamentul anemiilor feriprive sunt utilizate sărurile de fier. În general, se respectă
câteva criterii importante privind tratamentul cu fier:
- se preferă administrarea orală a sărurilor de fier, deoarece reglarea absorbţiei fierului se face
la nivelul mucoasei intestinale, transferul fierului în sânge fiind dependent de nivelul de saturare
al apotransferinei;
- tratamentul trebuie să asigure corectarea anemiei, dar şi refacerea depozitelor tisulare de
fier(nivelul sideremiei se normalizează în circa 3 săptămâni, dar refacerea depozitelor necesită
un tratament oral de 4-6 luni);
- corectarea anemiei duce la regresia simptomatologiei, cu diminuarea tulburărilor la nivelul
nutriţiei epiteliilor (glosite, deformaţii unghiale, ragade), a asteniei, a dispneei de efort;
- tratamentul parenteral se face numai când administrarea orală nu este posibilă sau când
sideremia şi valorile hemoglobinei sunt foarte scăzute, impunând un tratament injectabil;
- fierul se poate administra profilactic în sarcină şi alăptare, în perioada de creştere, la cei
gastrectomizaţi.

14
 TALASEMIA
Baze fiziopatologice
Talasemia este o boală ereditară cauzată de producerea insuficientă de hemoglobină.
Pentru transmiterea bolii la copil, gena anormală trebuie să se găsească la ambii părinţi.
Tratamentul talasemiilor constă în:
- administrarea de acid folic;
- realizarea de transfuzii de sânge.
Formele severe vor necesita realizarea fie a splenectomiei (îndepărtarea chirurgicală a
splinei), fie a unui transplant de măduvă osoasă, sau a unui transplant de celule stem.

ANEMII DATORATE PIERDERII CRESCUTE DE ERITROCITE

ANEMII HEMOLITICE
Baze fiziopatologice
Anemiile hemolitice reprezintă un grup de afecţiuni, congenitale sau dobândite,
caracterizat prin dezechilibrul între liza hematiilor în periferie care depăşeşte capacitatea
măduvei de a înlocui hematiile distruse.
Scurtarea duratei normale de viaţă a hematiilor este consecinţa unor fenomene
biochimice care scad rezistenţa membranei eritrocitare, ducând la uzura lor prematură şi la liză
celulară. Anemiile hemolitice se pot clasifica în:
1) anemii prin defecte intraeritrocitare datorate unor defecte ale membranei eritrocitare
sau deficitului enzimatic, care are drept consecinţă modificări ale permeabilităţii sau ale
elasticităţii hematiilor.
2) anemii extraeritrocitare cauzate de factori imunologici precum:
- incompatibilitatea de grup sangvine (reacţii transfuzionale);
- incompatibilitatea de Rh (hemoliza nou-născutului);
- boli autoimune (colagenoza);
- reacţii alergice de tip anafilactic, de tip citolitic-citotoxic cu formare de anticorpi
antieritrocitari sau prin complexe imune.
3) anemii extraeritrocitare cauzate de agresiuni neimunologice, precum:
- agenţi biologici (bacterii, virusuri, paraziţi intraeritrocitari);
- agenţi chimici (solvenţi organici);
- toxine de origine vegetală sau animală.

15
 Tratament
În cazul anemiei hemolitice abordarea terapeutică urmăreşte aspecte de ordin
farmacologic:
- tratament simptomatic;
- corticoterapie în anemiile hemolitice produse prin mecanism imunologic.

ANEMIILE POSTHEMORAGICE
Baze fiziopatologice
Anemiile posthemoragice apar în urma unei hemoragii masive şi rapide, iar efectele
imediate depind de durata şi volumul de sânge pierdut.
Pierderea unei treimi din volumul sanguin poate fi fatală, dar şi volume mici pot
conduce la modificări tensionale majore, ducând la instalarea şocului hemoragic. După o
hemoragie, plasma se reface în aproximativ 3 zile, ceea ce va conduce la scăderea masei
eritrocitare, cu diminuarea consecutivă a hematocritului.
Tratament
Anemia posthemoragică se tratează diferit, în funcţie de gravitatea şi durata pierderii de
sânge:
- pierderea cronică de sânge, în cantităţi mici, conduce la anemie feriprivă, iar tratamentul va
fi cel corespunzător acesteia;
- hemoragia acută cu pierderi mari de sânge necesită înlocuirea rapidă a volumului plasmatic
pierdut, fiind o urgenţă medicală care necesită administrarea de substituenţi de plasmă.

II.3. ETIMOLOGIE

Anemia este considerată un simptom şi nu o boală. Poate apărea în multe cazuri,

specifice fiind:
- pierderea de sânge;
- scăderea de viaţă a hematiei (anemie hemolitică): defecte congenitale (sferocitoza ereditară,
siclemie, hemoglobinopatie); defecte dobândite (malaria, unele medicamente);
- reducerea ratei de formare a eritrocitelor: anomalii în formarea hemoglobinei; anomalii în
formarea eritroblastului;
- reţinerea şi distrugerea hematiilor într-o splină mărită în volum;
- creşterea volumului plasmatic (splenomegalie, sarcină).

16
 II.4. SIMPTOMATOLOGIE

Simptomele anemiilor sunt în funcţie de valorile hemoglobinei, de modul de instalare a

anemiei, de vârsta pacientului şi de rezervele cardiovasculare.
Manifestările clinice specifice sunt reprezentate de:
- paloare neobişnuită a pielii (palmele) şi a mucoaselor (mucoasa bucală);
- dispnee rapidă provocată de efort;
- o oboseală anormală;
- creşterea presiunii pulsului;
- sufluri cardiace de anemie;
- semne de insuficienţă cardiacă congestivă;
- ocazional, poate cauza o modificare a funcţiei renale, cu proteinurie, precum şi o stare
subfebrilă.

II.5. DIAGNOSTIC

Pentru diagnosticul de anemie sunt obligatorii următoarele determinări prin examen de

laborator:
- hemoglobina (Hb) care, în anemii, scade sub valorile normale de 15-16 g/dl la bărbat şi sub
42% la femeie;
- numărul de eritrocite scade sub 5 milioane/mmc la bărbat şi sub 4-4,5 milioane/mmc la
femeie;
- indicii eritrocitari (VEM, HEM, CHEM) scăzuţi;
- examenul frotiului de sânge periferic caracteristic.

II.6. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

Scăderea cantităţii de hemoglobină are drept consecinţă diminuarea capacităţii de

transport sangvine al O2 şi deci hipoxia tisulară care, pe de o parte produce alterări directe şi, pe
de altă parte, mobilizează o serie de mecanisme compensatorii.
Manifestările corespunzătoare celor două categorii de modificări hipoxice (lezionale
directe şi reacţionale compensatorii), la care se asociază cele determinate de modificări
reologice, alcătuiesc împreună sindromul anemic.
Manifestările sindromului variază în funcţie de gravitatea şi viteza de instalare, precum
şi de rezervele funcţionale ale organismului.

17
 II.7. TRATAMENT

Tratamentul este de lungă durată şi va fi recomandat doar de medic în funcţie de tipul de

anemie al pacientului.Ţinând seama de faptul că o serie de stări patologice (infecţii cronice,
bolile endocrine, reacţiile imunologice, intoxicaţiile, tumori maligne metastazate medular,
insuficienţa renală, cirozele hepatice, parazitozele intestinale) pot produce, secundar, anemie,
tratamentul etiologic al bolii de bază va corecta şi sindromul anemic.
Tratamentul simptomatic al anemiei, fără tratamentul de bază este, fie ineficient, fie
contraindicat, putând agrava starea bolnavului, de exemplu terapia cu cianocobalamină sau acid
folic în tumorile maligne.

II.8. COMPLICAŢII

Anemia poate fi periculoasă şi prin complicaţiile pe care le determină:

- hipoxia tisulară (lipsa de oxigen la nivelul ţesuturilor);
- hipotensiune;
- insuficienţă pulmonară;
- întârzieri în dezvoltarea motorie şi mintală, la copii;
- afecţiuni neurologice (anemii cu deficit de vitamina B12);
- afectarea sistemului cardiovascular la bătrâni;
- creşterea mortalităţii la pacienţii cu boli renale.

18
 CAPITOLUL III – MEDICAMENTE ANTIANEMICE

III. 1. GENERALITĂŢI

Un tratament eficient al anemiilor, ca şi al altor boli, este bazat pe o evaluare

diagnostică meticuloasă. Nu există nici un motiv pentru a administra fier, vitamina B sau acid
folic, dacă un deficit al uneia dintre aceste substanţe nu a fost clar demonstrat sau este anticipat.
Deşi administrarea nediscriminatorie a vitaminei B12 nu este nocivă, ea poate determina
un fals sentiment de securitate, atât la pacient cât şi la medic.
Multe tipuri de anemii pot fi corectate prin identificarea şi tratarea unei cauze
precipitante. Dacă este implicat un medicament sau o toxină, îndepărtarea lor permite o
remisiune completă. Prognosticul anemiilor „secundare” este dependent de posibilitatea
corectării afecţiunii cauzale.

III. 2. CLASIFICARE

Grupa medicamentelor antianemice cuprinde:

- fierul, care corectează anemiile ferprive;
- vitamina B12 şi acidul folic care corectează anemiile megaloblastice;
- diferiţi factori de creştere hematopoetică- eritropoetina, care corectează anemia din
bolile renale cronice;
- factori nucleoizi de creştere, care combat neutropenia produsă de tratamentul intensiv cu
citostatice;
- steroizi anabolizanţi care combat anemiile aplastice;
- corticosteroizi care se folosesc în anemii imuno-patogene.

III. 3. TRATAMENT FARMACOLOGIC

III. 3.1. FIERUL

1) PARTICULARITĂŢI FIZICO-CHIMICE
Substanţe folosite curent:
Sulfatul feros cristalizează cu 7 molecule de apă, conţine 20% fier.Este o substanţă
cristalină, verde-albastru deschis, solubil în apă.

19
 Figura 6 – sulfat feros

Glutamat feros conţine 21-22% fier. Este o sare anhidră, brun roşcată, conţine 33%
fier, parţial hidrosolubilă.
Lactatul (19% fier).
Succinat (35% fier).

2) PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE

Fierul din alimente sau cel ingerat ca medicament se dizolvă în conţinutul gastric şi
trece în formă fieroasă, sub forma acidului clorhidric.
Comparativ, absorbţia cea mai mare se produce în duoden, ceva mai scăzută în jejun şi
mai scăzută în stomac.
Absorbţia fierului este cea mai bună pe nemâncate şi este favorizată de acidul ascorbic,
fructoză, cisteină şi proteine cu grupări sulfhidrice şi este inhibată de către acidul citric, acidul
lactic, acidul folic, fosfaţi.
Administrarea fierului împreună cu mucoproteoză determină formarea unui complex cu
aceasta care asigură prevenirea trecerii fierului bivalent în fier trivalent şi formarea de complecşi
ai fierului cu componentele alimentare neabsorbabile. În plus, mucoproteoza protejează mucoasa
digestivă faţă de efectul iritant al fierului, crescând toleranţa acestuia.
Absorbţia fierului este dependentă de doza administrată. Viteza absorbţiei este mare
imediat după administrare, scade după 2-3 ore şi revine după 4 ore. Fierul, administrat ca
medicament, se absoarbe în proporţii diferite.
Absorbţia digestivă este egală pentru sulfat, fumorat, gluconat, glutamat, succinat şi
lactat feros. Proporţia fierului absorbit depinde şi de nevoile organismului, fiind mai mare la
bolnavii anemici.
Fierul neabsorbit este excretat prin scaun şi o cantitate redusă prin urină. Cantităţi mici
sunt eliminate prin bilă, în intestin, de unde sunt reabsorbite parţial. Fierul injectat determină
creşterea sideremiei, apoi trece în ficat şi splină, de unde este redistribuit la ţesuturile
hematopoetice.

20
 3) PARTICULARITĂŢI FARMACODINAMICE

Fierul are acţiune antianemică, făcând parte din molecula hemoglobinei. Un miligram
de fier corespunde unui mililitru de eritrocit.
Fierul are rol catalitic în respiraţia celulară, în secreţia acidului clorhidric gastric, în
nutriţia epiteliilor, în procesele antiinfecţioase.

4) PARTICULARITĂŢI FARMACOTOXICOLOGICE

Fierul poate provoca constipaţie datorită fixării hidrogenului sulfurat din intestin
formându-se sulfură de fier de culoare neagră, care determină culoarea scaunului în brun închis
sau negru. În acest caz, bolnavii trebuie preveniţi în legătură cu acest efect advers.
De asemenea, administrarea fierului poate avea drept consecinţă iritaţii ale mucoasei
digestive, însoţite de colici sau diaree. Toleranţa digestivă a preparatelor din fier este dependentă
de cantitatea de fier solubil şi de particularităţile individuale.
În cazul apariţiei acestor fenomene adverse la nivel digestiv, doza se reduce terapeutic la
1/3 sau 1/2. La copii, tulburările digestive pot produce hipotensiune accentuată cu tulburări
electrolitice.
Fierul administrat intramuscular a produs sarcam (tumoare malignă) la 55-92% din
animale. Asocierea dintre fier injectabil şi apariţia de sarcam a fost semnalată şi la om.
Administrarea de fier intramuscular poate determina hiperemie, transpiraţie, greţuri, vomă, algii
diverse, astm, urticarie, fenomene anafilactice fatale.
Fier dextronul intravenos poate exacerba rinovita reumatismală.
Comprimatele retard cu sulfat feros pot produce gangrene diverticulului MecKel.

5) FARMACOTERAPIE

Administrarea curativă a fierului este recomandată numai în anemiile

feriprive.Profilactic se administrează în timpul sarcinii, la copii subponderali, prematuri şi la
donatorii de sânge. Eficacitatea depinde de dozarea corespunzătoare şi de durata tratamentului.
În anemiile feriprive administrarea de sulfat feros 150-300 mg, de 3 ori pe zi timp de
trei săptămâni, produce creşterea hemoglobinei cu 0,15% pe zi şi a hematocitelor cu 5-15%.
Într-o anemie feriprivă severă durata tratamentului oral cu 300mg sulfat feros de trei ori
pe zi trebuie să fie de circa 10 săptămâni până la restabilirea valorilor normale ale hemoglobinei,

21
continuă încă 3-6 luni. Concomitent trebuie acordată atenţie îndepărtării cauzelor care au dus la
anemie.
Când terapia cu fier este eficientă pe lângă normalizarea eritrocitelor dispar menoragia,
glosita, distrofia unghiilor şi pieli şi creşterea apetitului.
Lipsa de efect a terapiei poate avea diferite cauze: diagnostic greşit de anemie feriprivă,
existenţa unor cauze care diminuează hematopoeza (infecţii insuficienţă renală, administrarea de
coloranfenicol), pierderi de fier, insuficienţa absorbţiei fierului.

6) CONTRAINDICAŢII

Diateze hemoragice, stări congestive, talasemie. Precauţii în ulcer gastro-duodenal,

enterită, colită ulceroasă.

7) MOD DE ADMINISTRARE

Este recomandabil ca sărurile de fier, utilizate în tratamentul anemiei feriprive, să fie

administrate oral, singure, de preferat înainte sau între mese. Dacă există probleme de iritaţie
gastrică, se administrează după mese.
Pentru administrarea orală se preferă sărurile feroase anorganice (sulfat feros) sau
organice (glutamat, gluconat, lactat, fumarat, succinat) care se prezintă sub forma unor pulberi cu
conţinut diferit în fier în funcţie de substanţă.
Pe cale parenterală se utilizează complecşi coloidali ai fierului trivalent: dextriferon, fier
polimaltozat, fier dextran.

8) INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Scad absorbţia fierului: antiacidele, cimetidina, cafeina, colestiramina, produse lactate,

acidul citric.
Fierul diminuează absorbţia orală a tetraciclinelor, iar asocierea lui cu penicilina creşte
toxicitatea renală a urinei.
Cloramfenicolul scade efectul fierului, împiedicând formarea hemoglobinei şi
hematiilor.
Cresc absorbţia fierului: acidul ascorbic, cisteina, alcoolul.

22
 III. 3.2. CIANCOBALAMINA

Sinonime: Cianocobalaminum, Vitamina B12, Cobione, Davitomon, B12, Rupivitom,

Cytocon, Cytomen; Hepecon.

Figura 7 - Vitamina B12

1) PARTICULARITĂŢI FIZICO-CHIMICE

Are structură profirinică asemănătoare pigmentului eritrocitar şi clorofilei, dar conţine

cobalt 4%. A fost obţinut sub formă cristalizată, ar culoare roşu închis şi este solubilă în apă cu
reacţie neutră.
Se găseşte în toate organele, mai ales în ficat, stomac, rinichi, creier şi muşchi. A fost
obţinută iniţial din ficat de bovină. În prezent, se obţine prin culori de steptomyces grireu, ca un
subprodus la fabricarea streptomicinei.

2) PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE

Pentru absorbţia digestive acianocobalaminei este necesară prezenţa aşa numitului

factor intrisec, recrutat de mucoasa gastrică. La omul normal, se absoarbe în intestinul subţire, în
proporţie de 70-95% din cianocobalamină. În intestinul gros absorbţia este redusă, deşi bacteriile
saprofite sintetizează vitamina.
Administraţia orală a vitaminei B12 nu are efect la anemii dacă mucoasa gastrică este
atrofiată sau dacă există leziuni intestinale. Vitamina din alimente nu este distrusă în tubul

23
digestiv, anemicii excretând zilnic cantităţi de cianocobalamină egală cu cea excretată de
oamenii normali.
Cianocobalamina este absorbită total şi rapid după administrarea subcutanată sau
intramusculară. Este depozitată în ficat şi se elimină renal sub formă nemodificată. După
injectare, organismul reţine 55% din doză.

3) PARTICULARITĂŢIFARMACODINAMICE

Cianocobalamina este indispensabilă procesului normal de maturare a eritrocitelor.

Lipsa ei duce la hiperplagie megaloblastică a măduvei oaselor, datorită opririi evoluţiei maturării
hematiilor. Intervine în sinteza nucleoproteinelor, fiind necesară pentru transformarea tininei în
tinidină, substanţă care intră în structura acizilor nucleici.
Ciancobalamina are acţiune neurotropă, fiind esenţială în procesele de care depind
integritatea funcţională a fibrelor mielinice.
Are acţiune lipotropă şi intervine în metabolismul proteic prin favorizare formării
grupării metil labile necesare sintezei metioninei din hemocisteină şi transformării glicolului în
serină.Are rol în menţinerea grupărilor sulfhidrice în formă redusă, necesară pentru funcţionarea
unor enzime.
O altă trăsătură farmacodinamică a ciancobalaminei este aceea că ar putea activa
coenzima A.
De asemenea, ciancobalamina este cunoscută ca factor esenţial pentru creşterea şi
nutriţia microorganismelor superioare.
Contribuie la troficitatea mucoasei digestive (lipsa ei produce glosită şi gastrită
atrofică).

4) FARMACOTERAPIE

Ciancobalamina este indicată în anemii megaloblastice unde are acţiune majoră.

Efectele hematologice sunt primele care apar şi anume, să absoarbă la nivelul măduvei după
câteva ore de la injectarea vitaminei B12.
După 2-3 zile se restabileşte hematopoeza normoblastică. După 4-8 săptămâni,
eritrocitele circulate ajung la nivelul normal. Concomitent se realizează valori normale pentru
leucocite şi trombocite.
În formele obişnuite de anemie megaloblastică, după prima săptămână de tratament se
obţin ameliorări evidente. Dispar tulburările digestive, inclusiv cele localizate pe mucoasa

24
linguală, se diminuează astenia şi anorexia. Se obţine vindecarea clinică în câteva săptămâni. Nu
sunt influenţate atrofia mucoasei gastrice, alclorhidria histamino-refractară, capacitatea
stomacului de a sintetiza factorul intrinsec al lui Castle.
Rezultatele sunt mai slabe dacă bolnavul are concomitent o infecţie, uremie sau
primeşte cloranfenicol.
Tratamentul de substituţie cu vitamina B12 trebuie continuat toată viaţa.
Efectele ciancobalaminei sunt mai slabe în anemia megaloblastică din cursul sarcinii şi
al copilăriei.
Se obţin numai rezultate parţiale în anemie, datorită batriocefalozei şi în sindroamele de
malabsorbţie intestinală. Datorită acţiunii neurotrope, ciancobalamina produce efecte favorabile
asupra tulburărilor nervoase din cursul anemiei megaloblastice
La bolnavii cu complicaţii ale sistemului nervos, ameliorarea se obţine mai lent, însă nu
se înregistrează avansarea leziunii. Cu cât tulburările neurologice au apărut mai recent faţă de
aplicarea tratamentului cu vitamina B12, cu atât se obţin rezultate mai bune.
Ciancobalamina ar avea unele efecte în neuropatii, megalobartoză, indusă de oxidul de
azot, hepatite cronice şi ciroze, nevralgii de trigemen, anorexie, întârziere în creştere, sterilitate,
malnutriţie, în unele psihoze, senilitate. Nu există dovezi certe de eficacitate în multe cazuri cu
diagnosticele menţionate.
Ciancobalamina este contraindicată în poliglobulii şi neoplasm.

III. 3.3. HIDROXOCOBALAMINA

Aceasta se prezintă sub formă de pulbere roşie, fără miros şi gust, solubilă în apă 1/50.
Soluţia 2% are pH 8-10. În soluţia apoasă, hidroxocobalamina se transformă parţial în
aquabalamină, care se găseşte în echilibru.

Figura 8 - Hidroxocobalamina

25
 Farmacocinetica şi efectele sunt comune cu a celorlalte cobalamine. După injectare se
reţin în organism 90% din doza de 100 micrograme şi 30% din 10000 micrograme suficient pe 2-
10 luni.
Este preconizată să înlocuiască ciancobalamina.
Este indicată în anemia megaloblastică de tip Addison, megaloblastoza indusă de oxidul
de azot.
Se administrează intramuscular, iniţial 1 ml, repetat de 5 ori, la interval de 2-3 zile, apoi
0,25 mg săptămânal, până la normalizarea numărului eritrocitelor. Întreţinerea se face, de obicei,
toată viaţa cu 1 mg la 2-3 luni.
Dacă există tulburări neurologice, se administrează 1mg la două zile, atâta timp cât se
înregistrează ameliorări. La copii se administrează aceleaşi doze. Profilactic, la persoane cu dietă
deficitară în vitamina B12, se administrează 1mg la 2-3 luni.

III. 3.4. ACIDUL FOLIC

Sinonime: Acidum folicum, Vitamina M, Vitamina Bc, Folvite.

Figura 9

Acidul folic este indicat în:

- anemia macrocitară de nutriţie
- anemia megaloblastică a copilului
- anemia pernicioasă
- anemiile magaloblastice prin deficit de acid folic (din sarcină, pelagră, spute)
- anemiile hemolitice
- după gastrectomie
- leucopeniile din cursul chimio şi radioterapiei cancerului
- fenomenele toxice provocate de substanţe antifolice sau de fenitoină.

26
 Acidul folic este inutil în anemiile feriprive.
În anemia prin deficit de cianocobalamină, acidul folic se asociază obligatoriu cu
vitaminaB12, pentru a evita declanşarea degenerării subacute a măduvei spinării.

1) PARTICULARITĂŢI FIZICO-CHIMICE

Acidul folic (acid pteroil-glutamic – denumire chimică) este un biostimulator general,

care intervine activ în procesele enzimatice de sinteză sau de metabolizare a numeroaselor
componente structurale sau funcţionale ale celulei vii.
Acidul folic nu acţionează în organism ca atare ci este transformat în acid folinic
sau,cum mai este denumit, factor citrovorum. Sub această formă singura activă, acidul folic
intervine în metabolismul proteinelor. El deţine un rol important în sistemul purinelor, a
pirimidinelor şi a unor aminoacizi. Astfel în anemia biermeriană în care este perturbată sinteza
nucleozidelor, acidul folic acţionează ca un catalizator al cuplării bazelor purinice şi pirimidinice
cu ribozele şi dezoxiribozele respective. Totodată, acidul folic influenţează gruparea porfirinică
din moleculele hemului si potenţiază efectul vitaminei B 12. În tipul anemiei menţionat mai sus,
acidul folic corectează numai tabloul hematologic, fiind lipsit de orice acţiune curativă sau
profilactică împotriva leziunilor nervoase, care le poate agrava chiar, mai ales când se
administrează în doze mari.
Acidul folic este o substanţă microcristalină, galbenă, puţin solubilă în apă. Sarea de
sodiu este mai bine solubilă. Substanţa este distrusă prin fierbere cu acidul clorhidric (HCl)
diluat. Este larg răspândit în natură. Numele său sugerează că se găseşte in frunzele unor
vegetale. Se găseşte în toate alimentele uzuale, în cantităţi variabile, mai mult în ficat, muşchi de
mamifere, spanac, legume uscate, drojdie de bere. În mod normal, se află în formă conjugată cu
1-6 resturi de acid glutamic, din care este eliberat acidul folic de unele conjugaze hepatice sub
influenţa cianocobalaminei.

2) NECESITĂŢI FIZIOLOGICE

- nevoia zilnică la adult este de 100-600 microg.

- la sugari, nevoia zilnica este de 50 microg.
- la copii, nevoia zilnică este 100 microg.
- în sarcina si lactaţie, este necesară o doză de 300-400 microg.
- Într-o alimentaţie echilibrată se ingeră zilnic aproximativ 1,5 mg acid folic.

27
 3) PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE

Acidul folic are acţiune importantă în hematopoieză, intervenind în metilarea uracilului

cu formarea tininei, ca şi în formarea serinei, metioninei, institinei, colinei şi în maturarea
celulelor din măduva oaselor. La omul sănătos, acidul folic nu modifică formula sanguină sau
medulograma.
Acidul folic nu are efect la anemiile hipocrome, micro- sau normocitară. Este activ în
anemiile megaloblastice de nutriţie din cursul sarcinii, din cursul tratamentului cu antifolice sau
cele convulsivante, la copiii hrăniţi cu lapte praf.
În anemia megaloblastică biermeriană, acidul folic are efect numai parţial. De
asemenea, stimulează formarea bacocitelor neutrofile şi a trombocitelor. La nivelul tubului
digestiv, acidul folic ameliorează absorbţia vitaminelor A, E, K intervine în absorbţia glucozei şi
în menţinerea peristaltismului intestinal normal. Este factor de creştere pentru creştere
microorganismelor şi mamifere.
Acidul folic se resoarbe uşor din intestin şi după transformarea sa în acid folinic,
favorizată de vitamina C, este reţinut în parte în organism iar excesul se elimină prin urină.

4) CONTRAINDICAŢII

- Nu se asociază cu aminopterină sau cu sulfamide, care, intervenind ca antimetaboliţi

anihilează efectul acidului folic.
- Nu se administrează la persoanele a căror vârstă depăşeşte 60 de ani şi la care,
eventual, poate accelera evoluţia unui cancer latent

III. 3.5. ACIDUL FOLINIC

Sinonime: Calci folinas, Calciu folinat, Leocovarin calcium.

1) PARTICULARITĂŢI FIZICO-CHIMICE

Acidul folinic se prezintă sub formă d pulbere galbenă sau alb gălbuie, fără miros,
foarte solubil în apă Este 5-farmil – derivatul acidului tetraidrofolic, forma activă a acidului
folic.

28
 2) NECESITĂŢI FIZIOLOGICE

Este folosit în tratamentul anemiei megaloblastice, doza zilnică fiind de 10-20mg acid
folinic. De asemenea, acidul folinic este utilizat ca antidot ca antidot al antagoniştilor acidului
folic.

3) MOD DE ADMINISTRARE

- injecţii intramusculare, intravenoase sau perfuzii intravenoase administrate după 12-24

ore de la metrotrexat(se asociază pentru a reduce toxicitatea) în doze până la120mg, urmate de
administrarea orală sau intramusculară a 15 mg acid folinic la 6 ore, în intervalul următoarelor
48 de ore.

29
 CAPITOLUL IV – FORME FARMACEUTICE: DENUMIRI COMUNE
INTERNAŢIONALE ŞI DENUMIRI COMERCIALE

PRODUSE FARMACEUTICE INDUSTRIALE

IV.1. FIER BIVALENT

PREPARATE ORALE
FUMARAT FEROS
- absorbţie bună digestivă
- fierul neabsorbit este eliminat prin scaun
- colorează fecalele în negru

D.C.I. FERROSII FUMARAS

FERONAT

Figura 10

- reface depozitele de fier necesare sintezei eritrocitelor

- se prezintă sub formă de suspensii interne 3%, flacon de 100 ml
- se administrează oral pe stomacul gol sau dacă există o iritaţie gastrică, la 2 ore după masă.
- adulţi, curativ, 2-4 linguriţe pe zi, profilactic la gravide 1 linguriţă pe zi. La copii sub trei
ani: 5 mg/kg/corp/zi, 3-6 ani ½ din doza adultului; când sunt necesare doze mai mici decât o
linguriţă se diluează cu sirop.

D.C.I. COMPLEX DE HIDROXID DE FIER (III) POLIMALTOZAT

FERRUM HAUSMANN
- se prezintă sub formă de:
 sirop de 50 mg/5 ml, flacon de 150 ml;

30
 - se administrează astfel:
 copii până la 1 an: 2,5 ml-5 ml/zi;
 copii 1-12 ani: 5-10 ml/zi;
 adulţi, femei care alăptează: 10-30
ml/zi;
 gravide: 20-30 ml/zi.

Figura 11

 soluţie internă de 50 mg/5 ml, flacon de 30 ml;

- se administrează astfel:
 copii până la 1 an: - 10-20 picături pe zi;
 copii între 1-12 ani: 20-40 picături pe zi;
 copii peste 12 ani, adulţi, mame care
alăptează: 40-120 picături pe zi
 femei însărcinate 80-120 picături pe zi;
 prematuri – zilnic 1-2 picături/kg.

Figura 12

HEFEROL: - capsule 350 mg, cutie cu 30 de capsule.

Figura 13

GLUCONAT FEROS: 300 mg, comprimate – echivalentul a 35 mg fier.

Administrare:
 Copii peste 7 ani: 1-2 comprimate pe zi după mesele principale administrate în 2 prize
zilnice.
 Adulţi: 2/2 comprimate pe zi, după mesele principale, până la normalizarea valorilor hemo-
globinei sau timp îndelungat (sub controlul hemoglobinei) dacă bolnavul pierde sânge.

31
Tratamentul se începe cu dozele minime, care se cresc în câteva zile până la doza necesară. Se
recomandă asocierea cu Vitamina C pentru a optimiza absorbţia fierului.
FERGLUROM:

- se găseşte sub formă de:

 fiole buvabile de 5 ml, soluţie 2%;
 fiole buvabile de 5 ml, soluţie 4%.

Figura 14

ERONAL 300: - comprimate de 300 mg

D.C.I. FERROSII SULFAS

FERRO GRADUMET:
- reface depozitele de fier necesare sintezei eritrocitelor;

Figura 15

- comprimate retard 325 mg;

- comprimate cu eliberare prelungită 105 mg;
- drajeuri cu eliberare prelungită 80 mg;
- se administrează astfel: adulţi 1 comprimat de 2 ori pe zi.

32
PLASTUFER - comprimate retard 100 mg.

Figura 16

GLUBIFER - comprimate filmate 100 mg; - drajeuri 100 mg.

Figura 17

RETAFER: - comprimate retard 100 mg;

Figura 18

GLUTAMAT FEROS:
- se găseşte sub formă de:
 soluţie buvabilă 2%, fiole de 5 ml;
 soluţie buvabilă 4%, fiole de 10 ml.

33
 IV.2. FIER TRIVALENT
PREPARATE ORALE

D.C.I. FEROCHOLINATUM
FER-SOL

Figura 19

- fiole buvabile de 200 mg;

- se administrează:
 la copii sub 2 ani – 5 picături de 3 ori pe zi;
 copii 2-6 ani – 10 picături de 3 ori pe zi;
 copii 6-10 ani – 15 picături de 3 ori pe zi.
PROTEIN SUCCINILAT FERIC
- se foloseşte la anemia latentă sau manifestată prin aport insuficient, scăderea absorbţiei,
pierderi acute sau cronice de sânge.
- este contraindicat în anemie aplastică, anemie hemolitică, pancreatită cronică, ciroză
hepatică.
FERPLEX

Figura 20

- soluţie orală 800 mg/ml.

D.C.I. DEXTRFERONUM
34
 Figura 21

FIER POLIMALTOZAT
- absorbţia digestivă este mai mică decât a fierului bivalent, dar cu eficacitate terapeutică
bună.
- aport de fier, corectează specific anemiile feriprive;
- fiole de 100 mg/2ml;
- se administrează injectat intramuscular strict.
OXID FERIC ZAHARAT
- se administrează oral până la 300 mg/zi;
- intravenos 250 mg/zi

D.C.I. COMPLEX DE HIDROXID DE FIER (III) SUCROZĂ

VENOFER
- tratamentul parenteral al carenţei de fier;

Figura 22

- soluţie injectabilă 20 mg/ml, fiolă de 5 ml;

- soluţie injectabilă 50 mg/ml, fiolă de 2 ml;
- se administrează la adulţi 1-2 fiole de două sau trei ori pe săptămână, la copii 0,15 mg/kg/zi.
COMPLEX FIER-SORBITOL-ACID CITRIC
35
 - se administrează intramuscular;
- se absoarbe peste 50% în primele 8 ore;
- se elimină prin urină în 24 de ore, aproximativ 20-30%.

D.C.I. IRON SORBITEX

JECTOFER

Figura 23

- fiole de 100mg/2ml;
- se administrează la copii 1,5 mg/kg/zi zilnic sau la 2 zile până când hemoglobina revine la
valori normale.

IV.3. FIER ÎN COMBINAŢII CU ACID FOLIC

FERRETAB

Figura 24

- cuprinde fumarat feros 154 mg şi acid folic, sare monosodică 0,52 mg;
- se găseşte sub formă de capsule;
- se administrează ca tratament de întreţinere în sarcină, câte o capsulă pe zi.

36
 FERROGRAD FOLIC

Figura 25

- conţine sulfat feros 325 mg şi acid folic 350 mg;

- se găseşte sub formă de comprimate retard.
LEXPEC
- conţine cetrat feriamoniacal 400 mg şi acid folic 2,5 mg/5 ml;
- soluţii interne în flacoane de 125 ml.
PLASTULEN-N

Figura 26

- conţine sulfat feros 324 ml şi acid folic 0,5 mg;

- se găseşte sub formă de capsule.
TARDYFERON FOL

Figura 27

- conţine sulfat feros 159 mg, acid folic 0,35 mg, mucoproteoză 50 mg, acid ascorbic 30 mg;
37
 - se prezintă sub formă de drajeuri retard.
MALTOFER-FOL

Figura 28

- conţine polimaltozat de fier 35 mg şi acid folic 0,35 mg;

- se găseşte sub formă de comprimate masticabile;
- se foloseşte în carenţa latentă sau manifestată de fier, profilaxia carenţei de fier şi acid folic
în timpul şi după sarcină.

IV.4. FIER ŞI ALTE COMBINAŢII

CEBION+FIER

Figura 29

- conţine vitamina C 150 mg şi fier 9 mg;

- se prezintă sub formă de comprimate efervescente.
FERROGRAD C

38
 Figura 30

- conţine sulfat feros 325 mg şi vitamina C 500 mg.

FERROZINC-C

Figura 31

- capsule.
MULTIBIONTA JUNIOR
- se prezintă sub formă de comprimate efervescente.
- 1 tabletă efervescentă conţine: 12,0 mg vitamina E; 75,0 mg vitamina C; 1,4 mg vitamina
B1; 1,5 mg vitamina B2; 1,8 mg vitamina B6; acid folic 0,15 mg; calciu 150,0 mg sub forma de
carbonat de calciu (8,3%); fier 3,0 mg sub forma de lactat de fier (II) (0,33%); magneziu 50,0 mg
sub forma de carbonat de magneziu (4,6%); excipienţi: mediu acidifiant - acid citric, carbonat de
sodiu, îndulcitor sintetic - Ciclamat şi Zaharină, aromă
- administrare: 1 tabletă efervescentă/zi.

39
D.C.I. FERROSI GLUCONAS
SIROFER

Figura 32

- reface depozitele de fier necesare sintezei eritrocitelor;

- comprimate 35mg; sirop;
- se administrează la adulţi 600-1200 mg/zi până la normalizarea valorii hemoglobinei; la
copii 200-600 mg/zi.

IV.5. VITAMINA B12

Figura 33

- se prezintă sub formă de fiole de 50 mg/1 ml;

- se administrează injectat intramuscular sau subcutanat;
- doza de vitamina B12 este diferită în funcţie de intensitatea anemiei megaloblastice, iniţial în
formele medii necomplicate se administrează zilnic 1 microgram timp de 10 zile.

40
 CIANOCOBALAMINA

Figura 34

- se administrează intramuscular şi subcutanat;

- se administrează oral numai ca supliment alimentar.
INCOMPATIBILITĂŢI ÎN SOLUŢIE
- acid ascorbic;
- crorpromazina;
- soluţii alcaline;
- soluţii reducătoare;
- vitamina K- soluţie apoasă.

IV.6. ACIDUL FOLIC

Figura 35

Prezentare: - sub formă de cutii cu 30 de drajeuri, fiecare drajeu conţinând 5mg acid folic.
Mod de administrare: oral.

41
 Terapeutic se administrează doze de 5, 10, 15 mg acid folic zilnic, în anemia
megaloblastică, datorită deficitului alimentar, alcoolismului, anticonvulsivantelor şi anti-
malaricelor şi în anemii hemolitice.
După normalizarea tabloului hematologic, tratamentul continuă 3-4 luni pentru
refacerea depozitelor din organism, doza fiind de 5 mg la 1-7 zile.
În cazul anemiei megaloblastice, datorită antifolicelor, este necesară administrarea
acidului folic în doze de 3-6 mg de 3 ori pe zi, oral sau intramuscular.
În anemia aplastică, sunt necesare zilnic 1000 microg vitamina B 12 intramuscular şi acid
folic 5 mg timp de o lună.
Profilactic, se administrează o doză zilnică de acid folic de 0,1-1 mg.
Interacţiuni: acidul folic diminuează efectul fenitoinei (stimulează metabolizarea ei).
În acest caz, este necesară creşterea dozei de fenitoină.

42
 CAPITOLUL V – BIOFARMACIE

De la administrarea unui medicament, până la răspunsul terapeutic, se parcurg mai

multe etape grupate în trei faze:
Faza biofarmaceutică:
- eliberarea subatanţei active din comprimat;
- dizolvarea substanţei active eliberate în fluidele gastrointestinale ale tubului digestiv.
Faza farmacocinetică cuprinde:
- absorbţia, distribuţia, metabolizarea, eliminarea.
Faza farmacodinamică:
- este faza în care are loc acţiunea medicamentului administrat;
- eficienţa unei substanţei medicamentoase introduse în organism depinde de cantitatea care
ajunge la locul de acţiune şi de durata menţinerii unei concentraţii corespunzătoare la acest nivel.

ADMINISTRAREA PE CALE PARENTERALĂ

Injectarea asigură pătrunderea în organism a întregii cantităţi de medicament
administrate şi un efect mai rapid decât în cazul folosirii căii orale.
Injectarea intramusculară permite absorbţia în 15-30 minute şi sunt mai puţin
dureroase decât cea subcutanată.
Exemple: Fier polimaltozat, Vitamina B12, Complex fier sorbitol-acid citric.
Injectarea intravenoasă reprezintă cea mai rapidă modalitate de pătrundere a
medicamentelor în sânge, fiind de ales în situaţii de urgenţă. Soluţiile uleioase sau suspensiile
injectate intramuscular constituie preparate de depozit, din care substanţa activă trece treptat în
sânge, de aceea aceste preparate nu se administrează niciodată intravenos, deoarece provoacă
embolii.
Exemple: Acid folinic, Venofer.

ADMINISTRARE PE CALE ORALĂ

COMPRIMATELE
Calea de administrare este cea orală, astfel, administrate cu apă suficientă (un pahar),
favorizează absorbţia, uşurând desfacerea formelor farmaceutice solide şi dizolvarea substanţelor
active.
Exemple: Ferretab, Ferrograd folic, Acid folic, Cebion plus fier.

43
 DRAJEURILE ŞI CAPSULELE
- asigură eliberarea substanţei active în intestin, evitând contactul cu mucoasa sau sucul
gastric.
O capsulă gelatinoasă, sau un comprimat, administrate în poziţie „culcat pe spate”, în
special fără apă, poate rămâne în esofag.
Exemple: Ferrozinc-C, Ferretab (capsule), Tardyferon-N, Glubifer (drajeuri).
SOLUŢIILE
Biodisponibilitatea soluţiilor medicamentoase este cea mai mare în raport cu celelalte
forme farmaceutice lichide şi solide orale, având substanţa activă dizolvată la nivel de molecule
şi ioni disponibili pentru absorbţie.
Exemple: Ferrum Hausmann, Ferplex.

44
 CONCLUZII

Antianemicele sunt medicamente pe bază de fier şi alte metale: cupru, cobalt,

cianocobalamina (vitamina B12), acid folic.
Ele pot corecta: anemiile feriprive, anemiile pernicioase, anemiile megaloblastice,
anemiile hemolitice (ereditare sau dobândite).
Anemiile sunt stări patologice caracterizate prin diminuarea numărului eritrocitelor şi
valorile hemoglobinei şi hematocritului din sânge.
Hemoglobina este molecula prezentă în globulele roşii care are sarcina de a transporta
oxigenul de la plămâni la diferite organe şi ţesuturi.
Anemia provoacă unele manifestări clinice specifice şi anume:
- paloarea neobişnuită a pielii (palmele) şi mucoaselor (mucoasa bucală);
- dispnee rapidă provocată de efort;
- o oboseală anormală.
Anemiile pot apărea în multe cazuri, specifice fiind:
- unele sângerări ale tubului digestiv;
- unele afecţiuni ginecologice;
- pierderi de cantităţi mari de sânge, în urma unor operaţii, accidente sau alte cauze;
- la copii cu alimentaţie neobişnuită;
- în ultimele două semestre de sarcină şi la nou-născuţii alăptaţi culapte praf.
Anemiile feriprive (tratabile cu medicamente pe bază de fier) sunt datorate unui deficit
de fier care poate apărea în următoarele cazuri:
- hemoragii semnificative;
- în urma sindromului de malabsorbţie;
- în urma unei alimentaţii care nu completează necesarul de fier zilnic.
Fierul este indispensabil pentru organism şi intră în compoziţia hemoglobinei şi a unor
enzime care participă la procesul de oxidoreducere, la nivel celular.
Medicamentele pe bază de fier se administrează, de obicei, pe cale orală, iar în cazul în
care calea orală nu este oportună, se administrează injectabil intramuscular sau intravenos.
Digestia componentelor de fier poate provoca:
- iritaţii gastrointestinale, cu greaţă şi dureri epigastrice;
- constipaţii, scaunul colorându-se în brun;
- diaree datorită iritaţiei mucoasei intestinale;
- congestia feţei, cefalee, vomă, febră, polialgii, poliadenopatii.
45
 - injectat intramuscular este dureros, pielea se poate colora în brun.
Anemiile sunt afecţiuni care necesită un tratament de lungă durată (4-6 luni), timp
necesar tratării anemiei şi refacerii depozitelor de fier.
Cobaltul şi cuprul sunt folosite limitat în cazurile rare de anemie refractară la
tratamentul cu fier.
Cobalaminele sunt vitamine din complexul B, au structură asemănătoare hemoglobinei,
centrate pe un atom de cobalt.
Absorbţia cobalaminei este intestinală, condiţionată de legarea de oglicoproteină
secretată de mucoasa gastrică, numită factor intrisec.
Ciancobalamina este indicată în anemiile megaloblastice, unde are acţiune majoră, dar
trebuie asociată cu fier.
Pentru tratarea anemiei pernicioase se asociază cianocobalamina cu medicamente pe
bază de fier şi acid folic, această asociere fiind specifică în tratarea acestui tip de anemie.
Acidul folic este o vitamină antianemică din complexul B. Este activă în anemiile
megaloblastice de nutriţie care apar în timpul sarcinii, la copii alimentaţi cu lapte praf şi în
tratamentul cu anticonvulsivante .
La bolnavi cu anemie feriprivă acidul folic este inutil.
În tratamentul antianemic se administrează şi factori de creştere hematopoetică, care
sunt nişte proteine ce stimulează şi reglează creşterea, diferenţierea şi reabilitarea celulelor
hematopoetice.
Diagnosticul de anemie poate fi dat doar de medic, prin examen de laborator, iar
tratamentul este indicat în funcţie de tipul de anemie.

46
 BIBLIOGRAFIE

1. Beers H.M., Berkow R. (ed.), Manualul Merck de diagnostic şi tratament, Ediţia a

18-a, Ed. All, Bucureşti, 2009
2. Cristea A.N., Tratat de farmacologie, Ed. Medicala, Bucureşti, 2005
3. Cuculici Gh.P., Gheorghiu A.W. (ed.), Fiziopatologie atlas color, Ediţia a 2-a, Ed.
Medicală Callisto, 2011
4. Cuculici Gh.P. (ed.), Lippincott Farmacologie ilustată, Ediţia a 2-a, Ed. Medicală
Callisto, 2000
5. Daescu C., Chimia şi tehnologia medicamentelor, Bucureşti 1994
6. Dobrescu Dumitru, Farmacoterapie, Ed.Medicală,1989
7. Dobrescu Dumitru, Farmacodinamie generală, Bucureşti,1972
8. Dobrescu Dumitru, Drăgan Anca,Dobrescu Liliana, Anca Ioana Alina, Ivan Cristina,
Memomed 2002, Ediţia a 8-a, Ed. Minesan, 2002
9. Fodor Octavian, Tratament elementar de medicină internă, Vol. 2, Ed. Dacia Cluj-
Napoca, 1987;
10.Fulga I., Farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2010
11. Giraud Jean-Paul, Hagege Charles, Ghidul simptomelor şi maladiilor, Ed. Lucman,
2001;
12.Hein L., Lullmann H., Mohr K, Atlas de farmacologie, Ed. Farmamedia, Târgu-
Mureş, 2011
13.Mohan Gheorghe, Atlasul plantelor din România, Ed. Corint;
14.Moisescu Al. Duminică, Toma Emil, Farmacologie clinică, Ediţia a 2-a, Bucureşti,
1977;
15.Oprescu D., Farmacia familiei, Ed. Trans-pres Kraul, 1995;
16.Stroiescu Valentin, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, 1995;
17.Stroiescu Valentin, Farmacologie, Ediţia a 9-a,1999;
18.***MEDEX, medicamente explicate, 2008;
19.***Farmacopeea română, Ediţia a X-a, Ed. Medicală,Bucureşti, 2003;

47