Análisis de imágenes para la cuantificación de la

sobre-expresión de la proteína HER2 en placas

virtuales en cáncer gástrico

Autores: Lucas Líbano

Tomás Errázuriz
Tutor (a): Steffen Härtel
Co- tutor: Jimena López
Curso: Unidad de Investigación II
Carrera: Medicina
Área Temática: Cáncer
ANÁLISIS DE IMÁGENES PARA LA CUANTIFICACIÓN DE LA
SOBREEXPRESIÓN DE LA PROTEÍNA HER2 EN PLACAS VIRTUALES EN
CÁNCER GÁSTRICO. Errázuriz T, Líbano L. Tutores: Härtel S, López J. Centro de
Patología Digital Asistida por Internet, Scientific Image Analysis, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.
El cáncer gástrico (CG) es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, en Chile
ocupa el primer lugar como causa de mortalidad por tumores malignos, con
aproximadamente 3.200 fallecidos por año. Recientemente, en cáncer de mama (CM), se
ha utilizado la sobreexpresión de la proteína HER2 como biomarcador predictivo para el
tratamiento de este cáncer con Trastuzumab, y mejorar así la calidad y esperanza de vida
del paciente, basándose en el análisis de placas histológicas por parte de
anatomopatólogos, los que definen según inmunohistoquímica (IHQ) o
inmunofluorescencia in situ (FISH) si es negativo (1+), equívoco (2+) o positivo (3+),
siendo los 3+ adecuados para el tratamiento con el fármaco. A diferencia de CM, el CG
presenta una alta heterogeneidad en su tinción, lo que dificulta el diagnóstico patológico de
las placas con IHQ/FISH, aumentando así los resultados equívocos y dificultando la opción
de tratamiento con Trastuzumab.
En esta investigación para evaluar las placas de CG, además de la IHQ, se digitalizarán las
placas, utilizando patología digital (PD), y se les dará acceso a anatomopatólogos para que
las evalúen mediante la selección de regiones de interés (ROIs) en las placas.
Posteriormente estas ROIs serán analizadas mediante el algoritmo conectividad de
membrana de análisis de imagen, el cual analizará la conectividad en la tinción de las
membranas celulares en las ROIs previamente seleccionadas por patólogos entregando un
resultado el cual será correlacionado con las evaluaciones realizadas por los patólogos
sobre las ROIs. Se espera de esta investigación objetivizar la evaluación de casos
equívocos y a futuro proveer herramientas que logren reducir dichos casos. Finalmente se
realizará un análisis estadístico de concordancia entre los resultados entregados por los
patólogos versus el algoritmo.

1. INTRODUCCIÓN
 El cáncer gástrico (CG) es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. El
CG en nuestro país ocupa el primer lugar como causa de mortalidad por tumores malignos,
con cerca de 3.200 fallecidos por año, lo que equivale a una tasa de mortalidad de
19/100.00 habitantes; esto convierte al CG cada vez más en un problema de Salud Pública
(1). Sumado a eso, el diagnóstico de CG suele darse en etapas tardías en Chile y a nivel
mundial, al ser un cuadro muy asintomático hasta sus etapas más tardías, lo que
imposibilita disminuir la incidencia de este, permitiendo sólo mejorar la esperanza de vida
del paciente (2). Por estos motivos es importante buscar los mecanismos más convenientes
para permitirle a los pacientes en etapas avanzadas prolongar su tiempo de vida, no solo en
cantidad, sino con una buena calidad de vida.
Dentro de los cánceres gástricos de tipo epitelial, se definen 2 grupos con
características muy diferentes, los intestinales que son muy diferenciables, y los difusos,
que tienen menor diferenciación (2). La gran diferencia se da por la pérdida de expresión
de la E-cadherina, proteína muy importante en la adhesión celular y mantención de tejidos
(2,3).
Recientemente el Her2/neu se introdujo como biomarcador predictivo para el
tratamiento del Cáncer de Mama con Trastuzumab en aquellos casos que presentan
sobreexpresión de la proteína HER2 o amplificación del gen HER2 (2,3). El Trastuzumab
actúa sobre HER2/neu en tumores positivos de esta molécula, bloqueando su dominio
extracelular y activando la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, inhibiendo la
señalización que produce este (2).
El gen HER2, es un proto-oncogen localizado en el cromosoma 17. Este codifica
una proteína transmembrana con actividad tirosina-quinasa intracitosólica que participa
regulando procesos de proliferación, diferenciación y supervivencia celular (2). La
amplificación de este gen está asociada a una mayor agresividad, al facilitar la
proliferación y migración de células tumorales. La pregunta que se realizó fue, ¿Es posible
considerar este gen como biomarcador predictivo para poder tratar a pacientes con CG con
Trastuzumab? Eso llevó a realizar grandes estudios sobre el gen HER2 en pacientes con
cáncer gástrico, donde se obtuvo que el gen se sobreexpresa en el 10 a 20% de los casos,
principalmente en los CG de tipo intestinal (2, 12)
El gen HER2/neu es detectado a través de técnicas de inmunofluorescencia
conocidas como FISH, sin embargo, la técnica más ampliamente usada tanto por tema de
costo como de acceso es la técnica de inmunohistoquímica (IHQ) para detección de la
proteína que lleva el mismo nombre. La inmunofluorescencia permite determinar la
amplificación de HER2 en los núcleos de las células estudiadas, mientras que la técnica de
IHQ permite determinar la sobreexpresión de la proteína HER2, presente en la membrana
celular (2,3)
El 2013 se llevó a cabo un estudio en Chile, sobre la expresión y amplificación del
HER2 en CG, los resultados mostraron que en el 12% de los cánceres estudiados se
observó una amplificación del HER2, de este porcentaje ningún caso fue en CG difusos, y
la gran mayoría fue en intestinales (2). Por lo tanto, el estudio sugiere que en el CG la
determinación del estatus de HER2 debería reservarse para pacientes que sean portadores
de tumores de tipo intestinal (2). Así mismo el estudio menciona que en 39 casos con
evaluación IHQ sólo 2 casos presentaron amplificación del gen, siendo el restante 94,3%
negativos.
La literatura sugiere una alta heterogeneidad en la sobreexpresión y amplificación
de este gen, por lo que aún sigue en estudio (2). Igualmente, las cifras en Chile guardan
estan guardan relación con las cifras a nivel mundial (2). Pero, otra pregunta que surge es,
¿Cuál es la conveniencia de usar Trastuzumab?
En 2009 se hizo un estudio global (ToGaTRIAL) donde se involucraron 4
continentes y más de 3800 pacientes con cánceres gástrico y gastroesofágico avanzados. Se
quería probar el efecto del trastuzumab como terapia complementaria a la quimioterapia.
De estos pacientes, el 22% resulto ser positivo de HER2. En estos, la combinación con
Trastuzumab prolonga la esperanza de vida en promedio 4 meses, no solo en tiempo de
vida, sino con buena calidad de vida y posponiendo el tiempo de aparición de los síntomas
de enfermedad y citotoxicidad de la enfermedad. (2, 12,13 )
Sin embargo, la evaluación de HER2 en cáncer gástrico difiere de las realizadas en
cáncer de mama debido a las diferencias inherentes en la biología tumoral, la
heterogeneidad de la expresión de HER2 y la tinción de membrana incompleta que se
observan comúnmente en los tumores gástricos ocasionando mayor dificultad en la
evaluación visual realizada por los patólogos (subjetividad en el diagnóstico) (2).
Con el advenimiento de la Patología Digital (PD), la creación de placas virtuales
ofrecen nuevas posibilidades para el procesamiento, análisis e interpretación de imágenes.
En este contexto la PD ha significado un importante cambio para facilitar y acelerar los
resultados (4). Esta tecnología ha sido implementada en el mundo principalmente para la
educación, conferencias clínicas patológicas, controles de calidad e investigación (4). Su
uso en actividades diagnósticas y consultas intraoperatorias ha aumentado, pero en forma
más lenta (4).
En cuanto a las aplicaciones, podemos destacar su importante papel en la
educación. La PD resuelve el problema de la educación con microscopios, que es el
espacio físico y acceso, ya que no se necesitan grandes salas, y desde el servidor se tiene
acceso a todas las placas, disponibles las 24 horas del día y los 7 días de la semana (4).
Tiene un costo de inversión inicial, sin embargo presenta múltiples ventajas y beneficios
tanto en el área académica, investigación y/o clínica, como fue mencionada anteriormente..
En el ámbito clínico, una de las principales ventajas es reducir la movilización tanto
las personas como las muestras para la recopilación de información en los diferentes
centros de estudio. La PD aporta hoy en día un nuevo conjunto de herramientas en el
campo de investigación, desde el estudio fundamental en el cual se determina un
diagnóstico hasta el uso de imágenes multiespectrales en muestras de fluorescencia, este
avance tecnológico ha ampliado las formas de análisis desde un flujo manual a un flujo
digital (4). Las tecnologías utilizadas en las imágenes varían entre la imagen estática, la
dinámica y la imagen entera (Whole Slide Image, WSI) o placas virtuales, donde la gran
ventaja es que se pueden ver varias placas sin necesidad de supervisión, posibilidad de
hacer muchas copias, y permite teleconferencia, manejo y análisis de las imágenes.
Además, una disminución de tiempo para la adquisición de imágenes (4).
La población objetivo de la PD es principalmente cercana a centros académicos, los
hospitales alejados de la urbanización, las ciudades grandes y los países en desarrollo, ya
que, en los hospitales alejados de las urbes, hay escasez de especialistas, por lo que es
conveniente el uso de esta tecnología, para consultar por medio de la red a un especialista
que se encuentra en otro lugar (4).
La generación de placas virtuales ha generado un crecimiento sustancial en el
número de investigadores y empresas dedicadas al análisis de imágenes desarrollando
algoritmos para detección y cuantificación de patrones o biomarcadores con énfasis en
patologías como el cáncer. Este método tiene por fin proporcionar mediciones más
objetivas, reproducibles y reducir la subjetividad del diagnóstico.
En el CG se utilizan técnicas de medición extrapoladas de las usadas en cáncer
mamario para medir la sobreexpresión de esta proteína, mediante técnicas de tinción IHQ
(5). Los casos se consideran positivos (3+) si hay una tinción intensa completa de la
membrana, equívocos (2+) a los casos donde hay una tinción completa débil o moderada
de la membrana, y negativos (1+ o 0) si se encuentra una tinción leve y discontinua o si no
se encuentra tinción (5). Los casos equívocos, son sometidos a un análisis mediante
técnicas de hibridación fluorescente in situ (FISH), contando en 30 núcleos simultáneos las
señales de Cen17 y HER2 (6). Si la razón entre ambas señales es mayor a 2,2 se consideran
positivos, mientras que si oscilan entre 1,8 y 2,2 se consideran equívocos por tanto es
necesario repetir el estudio en 30 núcleos más. Los resultados de positividad determinan el
tratamiento a seguir, los cuales no serán los mismos si el resultado es positivo o negativo
(uso de trastuzumab) (6) (Fig.1).
La evaluación IHQ de HER2 en cáncer gástrico se detalla a continuación (ver
Fig.2, Anexo 2):
1. Se permite tinción incompleta basolateral o lateral para ser considerado 3+ (tinción
en forma de U)
2. Biopsia: se permite un micro-cluster de células teñidas 3+ para ser considerado
como positivo
3. Resección: Se requiere sólo del 10% de las células tumorales para demostrar la
intensidad de la tinción de membrana y ser considerado 3+
4. Puede ser positivo si el componente invasivo da negativo y en la superficie del
carcinoma se encuentra tinción positiva.
El gran problema en el CG es mucho más heterogéneo a diferencia del cáncer de
mama, en este sentido existen muchos más casos +2, lo cual dificulta su evaluación, por lo
que las herramientas de análisis de imagen podrían precisar su evaluación, en este sentido
el Centro de Patología Digital Asistido por Internet, establecido en la Facultad de Medicina
de la Universidad de Chile cuenta con un algoritmo de cuantificación basado en la
medición de la intensidad y completitud de la membrana marcada por IHQ.
 Este algoritmo cuenta con dos parámetros de entrada que son las regiones de interés
(ROIs) entregadas por el patólogo y la sensibilidad (definidas por el usuario), entregando
como salida un índice de conectividad. Este parámetro está determinado por el tamaño de
la distribución de la membrana, donde conexiones de membrana largas serán 3+,
conexiones de membrana largas y cortas serán 2+ y las desconectadas con conexiones muy
pequeñas serán 1+.
La conectividad es el área bajo la curva de la distribución de membrana, y adquiere
valores entre 0 y 1. En estudios clínicos previos, en los cuales se utilizó el algoritmo se
determinaron los siguientes rangos de conectividad para traducción a la clasificación
ASCO/CAP:
1+; conectividad menor a 0,3
2+; conectividad entre 0.3 y 0.42
3+; conectividad mayor a 0.42
Al comparar este método con el método de evaluación manual (revisión de placas
con tinción para HER2), se logró reducir en un 77% los casos que antes eran catalogados
como +2 (Fig.3). Por lo que la metodología propuesta ayudó a disminuir los casos
equívocos (casos difíciles) de manera objetiva y reproducible, así mismo demostró una alta
correlación con casos positivos para FISH.
Nuestro estudio propone la aplicación del algoritmo conectividad de membrana con
los valores de corte propuestos en los estudios realizados y/o obtener estos valores usando
biopsias de CG provenientes de laboratorios locales.
Por tanto, en este proyecto se propone el ajuste y configuración del algoritmo
conectividad de membrana para cuantificación de HER2 en biopsias de tejido gástrico
procesados mediante IHQ.

2. HIPÓTESIS DE TRABAJO

La sobre expresión de la proteína HER2 en biopsias de tejido gástrico, puede ser

cuantificada y clasificada en base a la medición de la continuidad de la membrana marcada
por inmunohistoquímica mediante análisis de imagen, sirviendo como factor predictivo
para esta patología.
 3. OBJETIVOS GENERALES

El objetivo general de este proyecto es la configuración de un algoritmo de

cuantificación para HER2 en biopsias de tejido gástrico procesados mediante IHQ, a través
del uso de herramientas de Patología Digital.
4. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Digitalizar con el escáner de placas histológicas Nanozoomer XR (Hamamatsu,

Japón), las placas del proyecto PRECISO 2009-01 de GOCCHI, y definir las placas
a usar.
2. Seleccionar casos según clasificación 0/1+, 2+, 3+
3. Invitar a un patólogo especialista para la selección de áreas de interés
4. Definir parámetros de configuración del algoritmo utilizado
5. Cuantificar regiones de interés en placas virtuales
6. Asociar estadísticamente los resultados entre la evaluación visual realizada por el
patólogo versus el algoritmo.

5. METODOLOGÍA PROPUESTA

Se trabajará con las placas histológicas del proyecto PRECISO 2009-01, a través de
una colaboración establecida entre el Laboratorio de Análisis de Imágenes Científicas
(Scientific Image Analisys, SCIAN LAB) y el Grupo Oncológico Cooperativo Chileno de
Investigación (GOCCHI) coordinada por el Prof. Mauricio Cerda y la Dra. Bettina Müller.
El proyecto cuenta con 30 placas de biopsias de CG procesadas en IHQ para HER2, de este
total se seleccionarán placas según diagnóstico IHQ (0/1+, 2+ y 3+) a fin de tener una
distribución equitativa por clasificación, cabe mencionar que dichas placas no cuentan con
resultados de análisis FISH. Las placas se digitalizarán en el escáner de placas histológicas
Nanozoomer XR (Hamamatsu, Japón). Ya digitalizadas, se brindará acceso on-line al
especialista (patólogo invitado) para evaluación mediante la plataforma de visualización
NDP.Serve-NDP.view (Hamamatsu, Japón) (10, 11), selección de regiones de interés
(ROIs) y diagnóstico IHQ (0/1+. 2+ y 3+)
El proceso de cuantificación a través del algoritmo requiere de parámetros
determinados tanto por el patólogo como por el mismo software NDP.analyze provisto por
Visiopharm, para cuantificar la intensidad de la tinción y la continuidad de la membrana
celular. Estos son:
1. Regiones de interés (ROI): son áreas determinadas por el patólogo; es donde realiza
su análisis visual
2. Sensibilidad: es el nivel de detección (0-100%) por parte del algoritmo de la
membrana IHQ marcada. Debe ser seleccionada por el usuario del software.
3. Conectividad: es la medida cuantitativa de la estructura de la membrana marcada;
describe la distribución de los fragmentos de membrana teñida por la presencia de
HER2, entregando un rango numérico entre 0-1. Luego este parámetro se agrupa en
rangos, los cuales irán asociados a la clasificación de positividad entregada por el
patólogo (0/+1, +2, +3), basado en la clasificación tradicional ASCO/CAP (8,9).

6. DESCRIPCIÓN DEL PROCESO

En este proyecto, dispondremos de un anatomopatólogo, el cual establecerá en cada

una de las placas analizadas 3 ROI, clasificando libremente cada una según la clasificación
tradicional ASCO/CAP (0/1+,2+,3+):
Posteriormente, realizará una evaluación general o global por placa. De este
proceso se espera contar con 90 ROI y 30 evaluaciones finales, las cuales serán evaluadas
mediante el software NDP.analyze.
Dada la experiencia en trabajos previos con el software, se determinó que el rango
de sensibilidad del cual se obtiene mayor información es entre 60 y 90%, por lo que se
optará trabajar dentro este mismo rango. (fig.4)
Entonces, luego de la evaluación de las placas por parte del patólogo, se procederá
a analizar la conectividad de membrana con el software NDP.analyze, usando los
parámetros de sensibilidad ya nombrados.
Ya con los datos de conectividad, a una determinada sensibilidad y asociados a la
clasificación entregada por el patólogo, se procederá a analizar esa información para poder
sacar conclusiones al respecto.

RESULTADOS ESPERADOS
 Mediante el escáner de placas histológicas Nanozoomer XR (Hamamatsu, Japón),
el proyecto PRECISO de GOCCHI en colaboración con el Prof. Mauricio Cerda (F-Med,
U-Chile) ha digitalizado 60 placas con tinción inmunohistoquímica y control de
inmunofluorescencia, las cuales serán usadas en este proyecto previa autorización.
Se espera obtener 180 ROIs resultado de la evaluación de las placas virtuales por
un patólogo y 60 evaluaciones generales o globales.
Posteriormente, las ROIs proporcionadas por el patólogo serán analizadas por el
algoritmo conectividad de membrana del software NDP.analyze, se espera encontrar una
concordancia entre la evaluación realizada por el patólogo y la conectividad dentro de cada
región, obteniendo así los 2 parámetros para determinar la positividad de HER2 en las
muestras. Luego de estandarizar los rangos de conectividad, esperamos que se produzca
una disminución de los casos equívocos entregados por el patólogo, lo cual aportaría
significativamente para la determinación a seguir en cada caso de cáncer gástrico, además
de evaluar la significancia para el cáncer gástrico de las evaluaciones predictivas con HER-
2.

DISCUSIÓN

Placas virtuales
El uso de las placas virtuales en el análisis de patologías ha generado un gran
impacto en la medicina. Este uso significó romper muchas barreras, como la geográfica,
permitiendo el análisis en línea de las placas, donde participan especialistas de diferentes
partes del país, como del mundo (7). Además, logra contrarrestar la falta de especialistas y
el alcance a estos desde sectores rurales, por ejemplo, lo que impacta en el aumento de
posibilidades de centros, hospitales, postas, al acceso del estudio de placas por parte de
especialistas, lo cual genera una medicina mucho más equitativa (4,7). Es, por tanto, el
análisis de placas virtuales un reemplazo del antiguo método de análisis mediante
microscopios físicos, debido a las grandes ventajas que tiene el sistema. A pesar de eso, el
costo inicial para introducir este sistema a nivel nacional aún es elevado no solo por la
compra del dispositivo, si no tambie que requiere una infraestructura y capacidad para
manejar el tamaño de datos que se generan., por lo que sería necesario la intervención de
aportes estatales y privados, para ayudar a financiar y ejecutar un proyecto que permita
globalizar este sistema, para así disminuir las amplias barreras que existen en el sistema de
análisis de placas de vidrio (4,7). Consideramos que el uso de placas virtuales es un
importante avance, principalmente gracias a su capacidad de difusión y alcance, pudiendo
ser analizadas en forma paralela en diferentes lugares del país o del mundo, es por esto que
como futuros médicos , estaríamos de acuerdo con utilizar esta tecnología.

Cáncer y HER2
Uno de los grandes problemas en el cáncer gástrico, es su diagnóstico tardío, lo que
limita los tratamientos a seguir, llevando en la mayoría de los casos a uno más bien
paliativo que definitivo. Pero no siempre estos tratamientos paliativos le significarán una
mejor calidad de vida al paciente, muchas veces se prolonga la vida pero con procesos
sintomáticos dolorosos, es por esto que lograr el uso de Trastuzumab en GC es de alta
relevancia, ya que estudios demuestran que no solo prolonga la vida del paciente, además
le entrega un mayor tiempo sin presencia de los síntomas de citotoxicidad que tiene la
enfermedad y el tratamiento con quimioterapia exclusivamente (12, 13). Pese a esto, si se
le entrega a un paciente que no es positivo de HER2 tratamiento con Trastuzumab se
lograría lo contrario, ya que se le entregaría un tratamiento que no requiere causándole
daño al paciente más que mejoría. Es por esto que es de gran importancia poder disminuir
los casos equívocos entregados por el análisis inmunohistológico por parte del
anatomopatólogo.
La conectividad fue un paso importante para la disminución de los casos equívocos
de GC (6). La complementariedad de este con la evaluación del patólogo entrega una
precisión mucho mayor. Esta misma estrategia podría introducirse en el estudio de
diferentes marcadores relacionados con las membranas celulares, de modo de abarcar un
mejor estudio en cada caso, y generar progreso en diferentes áreas de la investigación.
 6. REFERENCIAS

(1) Csendes A, Figueroa M. Situación del cáncer gástrico en el mundo y en Chile. Rev
Chil Cir. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.rchic.2016.10.014

(2) I. Roa, J. Slater, D. Carvajal, K. Schalper, G. De Toro, R. Ares, A. Game, J. León,

and X. De Aretxabala, Expresión y amplificación del gen HER2 en el cáncer
gástrico avanzado. Rev. méd. Chile, Santiago, v. 141, n. 11, p. 1411-1419,
Disponible en <http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
98872013001100007&lng=es&nrm=iso>. accedido en 19 mayo 2017.
http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013001100007.

(3) Grávalos, C., & Jimeno, A. (2008). HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor
and a novel therapeutic target. Annals of Oncology, 19(9), 1523-1529.

(4) Ghaznavi, F., Evans, A., Madabhushi, A., & Feldman, M. (2013). Digital imaging
in pathology: whole-slide imaging and beyond. Annual Review of Pathology:
Mechanisms of Disease, 8, 331-359.

(5) A. C. Wolff, M. E. Hammond, J. N. Schwartz, K. L. Hagerty, D. C. Allred, R. J.

Cote, M. Dowsett, P. L. Fitzgibbons, W. M. Hanna, A. Langer, L. M. Mcshane, S.
Paik, M. D. Pegram, E. A. Pérez, M. F. Press, A. Rhodes, C. Sturgeon, S. E. Taube,
R. Tubbs, G. H. Vance, M. Van De Vijver, T. M. Wheeler, and D. F. Hayes,
“JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY American Society of Clinical Oncology
/ College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer,” vol. 25, no. 1,
2007.

(6) Brügmann, A., Eld, M., Lelkaitis, G., Nielsen, S., Grunkin, M., Hansen, J. D., ... &
 Vyberg, M. (2012). Digital image analysis of membrane connectivity is a robust
measure of HER2 immunostains. Breast cancer research and treatment, 132(1), 41-
49.

(7) Kaplan, K. J., & Rao, L. K. (Eds.). (2015). Digital pathology: historical
perspectives, current concepts & future applications. Springer.

(8) Informe FONDEF, Centro de Patología Digital Asistido por Internet (2015).
Resultado: Estandarización, optimización y validación de procesos en CPD Hito:
Estandarizar la inmunohistoquímica nuclear Introducción, 1–30.\
(9) Visiopharm (2015) Manual de Entrenamiento software de análisis de imagen
NDP.analyze (cortesía CPDAI).
(10) https://www.hamamatsu.com/resources/pdf/sys/SBIS0065E_NDPSERVE.p
df
(11) https://www.hamamatsu.com/jp/en/U12388-01.html
(12) Van Cutsem, E., Bang, Y., Feng-yi, F., Xu, J., Lee, K., & Jiao, S. et al.
(2014). HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and
gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer, 18(3), 476-484.
http://dx.doi.org/10.1007/s10120-014-0402-y
(13) Satoh, T., Bang, Y., Gotovkin, E., Hamamoto, Y., Kang, Y., &
Moiseyenko, V. et al. (2014). Quality of Life in the Trastuzumab for Gastric
Cancer Trial. The Oncologist, 19(7), 712-719.
http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2014-0058
ANEXOS
-Fig.1: Criterio a seguir tras resultados de positividad/negatividad a HER2.
-Fig.2: Criterio de positividad de HER2 en CG.

-Fig.3: Tabla comparativa de resultados de positividad de HER2 obtenidos

mediante análisis de imagen y lectura digital (conectividad). Destaca la
disminución de los casos 2+ obtenidos por análisis de imagen al analizarlos según
la conectividad (Brügmann, A, et al).
Fig.4: Imagen representativa de una ROI analizada por el software con distintos
valores de sensibilidad: A) Con sensibilidad a 20%, entrega un índice de
conectividad de 0,05, B) Con sensibilidad a 80% el índice de conectividad alcanza
un 0.86. (Informe FONDEF, CPDAI; Tesis JLópez_2017) Barra: 250µm