S.

Efectele biologice ale radiafiilor ionizante

Efectele radiajiilor ionizante asupra omului rezulta printr-un transfer de energie in substanja.
Acest transfer de energie este la originea unui proces complex, aratat in tabelul 1, avand diferite etape
care se inlanfuiesc, de la o interacjie fizica inijiala pana la leziuni ale tesutului care se pot traduce prin
manifesta^ii patologice mai mult sau mai pujin tardive, de asemenea conform tabelului 5.1.

Tabelul 5.1 - Efectele biologice ale radiatiilor ionizante

Interact fizice

Reac^ii fizico-chimice

Leziuni moleculare

Distrugeri celulare

Leziuni tisulare

Efecte patologice

T
S.l.Interactiile fizice

Particulele direct ionizante (alfa, beta) sau cele (fotoelectroni, electron! Compton, perechi
electron pozitiv-electron negativ, protoni) puse in mi§care de radia^iile indirect ionizante ( radia^iile
X, gama, neutroni) interac^ioneaza, intr-un timp foarte scurt (10"-16 s), cu electronii si nucleele
atomilor din mediu. Ele cedeaza acestora o parte din energia lor in cursul interacjiei, conducand la
ionizari, excitajii precum si la transfer de energie termica.
^u^^^^^HHBX
S.l.l.lonizarile
In timpul unei ionizari (figura 5.1), un electron este scos din cortegiul electronic al atomului.
Astfel rezulta crearea unei perechi de ioni, formata din electronul ejectat §i un ion pozitiv, format
din nucleul rezidual si din electronii sai ramasi. El nu poate avea ionizare decat daca energia
cinetica a particulelor sau energia individual^ a fotonilor este superioara energiei de legatura
minima a electronilor de atomii din mediu. Valoarea acestei energii pentru principalii atomi

153
 constitutivi ai materiei vii este indicata in tabloul 2.1 al capitolului " Radiajii ionizante: origine si
interac^ia cu substanja".
In practica, se admite ca energia medie pierduta pentru provocarea unei ionizari in mediu apos
este de 33,85 eV, din care o jumatate este utilizata pentru producerea efectiva a unei ionizari si
cealalta jumatate de excitatji si de transfer de caldura. Aceasta energie medie ionizare este foarte
pu{in dependenta de caracteristicile particulei incidente.
Electronul ejectat disipeaza energia sa in mod diferit in functie de viteza care ii este comunicata de
particula incidenta..
Daca energia particulei incidente este mai mica de 100 eV, viteza electronilor ejecta^i este slaba, ei
disipeaza energia lor in vecmatatea punctului de interactfe formand grupuri de cafiva ioni (1, 2, 3, 4
ioni).
Daca energia particulei incidente este mai mare de 100 eV, electronul poate fi ejectat cu o
energie suficienta pentru a reproduce el isusi ionizari pe tot parcursul sau. Electronii produ§i in
timpul unor astfel de interact!! sunt denumiti radiajii delta. Ei ionizeaza pe o distanja cu atat mai
mare pornind de la punctul de interacjie al particulei incidente cu cat energia acesteea este mai
mare.

5.1.2.ExcitatiiIe

Daca energia transferata unui electron legat de un atom este prea slaba pentru a-1 evacua din
cortegiul electronic, ea poate fi suficienta pentru a-1 face sa treaca de la un nivel energetic
fundamental la un nivel de energie superior: atomul este excitat (figura 5.1).

Ionizare
x ^ _— / Electronul
Excitable V /
„, \ ^ este ejectat in
Electronul este ^^^__^^^ - J
afara
proiectat pe un
sistemului
strat extenor

Figura 5.1 - lonizarea §i excitafia atomilor

5.1.3. Transfer de energie termica

Daca energia transferata unui electron este insuficienta pentru a excita atomul de care el este
legat, ea poate din contra sa creasca energia cineticajle translate, de oscilatie sau de rotate a
molecule!^areiaTTapartine (transfer de energie termica).
In medie prntiiTo^orrizare, avem trei excita^ii §i un numar mai mare de transferari de energie
termica. Astfel in apa, un electron de 1 MeV produce aproximativ 30000 (106 : 33,85) ionizari §i
100 000 excitatii. Schematic, excitaiile preleva 20 % din energia particulei incidente, micile ionizari
(ionizari izolate §i grupuri de ioni), 40 %, radiatiile delta, 40 %.

154
 5.1.4 Distribufia spafiala a energiei absorbite
Efectele radiajiilor ionizante depind , nu numai, de cantitatea de energie transferata mediului,
corespunzand in mod riguros kermei si apropiata de doza absorbita, dar si de distributia
microscopica in intenorul {esuturilor. intr-adevar, la scara microscopica, energia nu este eliberata in
mod omogen, ci in mod discontinuu prin "pachete". Aceasta energie se disipeaza, de-a lungul
traiectoriei particulelor, in volume submicroscopice care pot confine structuri elementare esenjiale
viejii celulelor. Distributia microscopica a energiei in interiorul celulelor, care bineinteles depinde
de tipul si de energia radiajiei incidente, are o important fundamentala in radiobiologie.
O radiate este carecterizata prin Transferul sau Liniar de Energie (TLE) infinit, notat L*> :
U = dE/dl (5.1)
Unde dE este energia transferata de o particula incarcata pe o distanja dl (capitolul " Radiajii
ionizante : origine si interactiune cu materia", paragraful 2.4.4. si 3.5.). L^ se exprima in J.m ,
MeV.cm , keV. urn"1 sau in numar de ioni creaji pe unitatea de lungime:
Lx (ioni. urn 1 ) = (1/w) . (dE/dl) (5.2)
Unde w este energia medie necesara pentru a produce o ionizare.
Valorile lui TLE ale diferitelor tipuri de radia^ii sunt indicate in tabloul 2.
Tabelul 5.2 - Valorile TLE pentru diferite radia^ii ionizante

Radiajie L«> (keV . urn" )

Fotoni de 4 MeV 0,3
Particule beta emise de tritium 5,5
Protoni de 7 MeV 10
Nuclee de recul produse de neutronii de
fisiune 45
Protoni de 0,6 MeV 65
Particule alfa de 5,2 MeV 150
Fragmente de fisiune 4000-9000

Radia^iile cu TLE mic (radia|ii X si gama) produc un numar mic de evenimente pe [im. Ele sunt
slab ionizante.
Radia^iile cu TLE ridicat ( particule alfa, protoni, nuclee de recul ale neutronilor, ioni grei)
produc un numar mare de ionizari de-a lungul traectoriei lor.
De fapt, energia transferata nu are aceeasi valoare pentru to{i atomii sau pentru toate volumele
elementare (celula sau {inta biologica) din mediu: ea se repartizeaza in jurul unei valori medii. L'ICRU
(International comisionon Radiations Units and Measurement-Comisia International** pentru Unitaji si
Masurari ale Radia^iilor) defmeste energia lineara prin:

(5.3)

e este energia transferata materiei raportata la un un depozit (volum) de energie si / este lungimea
corzii medii a acestui volum. Energia lineara poate diferi de valoarea transferului linear de energie
utilizata in cea mai mare parte a calculelor practice de radioprotec{ie.

155
5.2.Reac{iile radiochimice

Transferurile de energie rezultate din interactiile fizice sunt la originea reacjiilor radiochimice
survenite in timpi foarte scurji (10"12 s) care conduc la formarea de radicali liberi.

5.2.1 Formarea radicalilor liberi

Un radicaMiber este un ansamblu (atom, molecula, grup de atomi, fragment de molecula)

purtator pe strarul electronic periferic a unuia sau mai mul{i electron(i) zis (zisi) singurr(i), adica ne
cuplat(ti) cu ufTelectron de spin opus^Aceasta^onfigurajie confera radicalilor liberi o reactivitate
crhmica foarte malta care~tind sa capteze~uh electron pentru a recupla electronul(li) lui (lor)
solitar(i). Starea de radical liber"sau starea de radicalitate este datorita acestui fapt, in general, foarte
instabila si punerea sa in evidenja dificila. Aceasta poate fi realizata prin rezonanja paramagnetica
electronica din cauza proprieta^ilor paramagnetice ale radicalilor liberi (momentul magnetic al unui
electron singur nu este contrabalansat de eel al unui alt electron).Tinand cont de cantitatea mare de
apa a organismelor vii, radicalii liberi cei mai numerosi provin din interac^iunea particulelor

-fie ionizata daca energia comunicata este mai mare de 5,16 eV, energia de la legatura H-OH:

hv + H2O ->e>H20+ (5.4)

in timpi foarte scur{i, de ordinul 10"12 s, ionul H2O+ foarte instabil, se disociaza pe loc pentru a da un
ion H+ si un radical hidroxil OH :

H2O+^ H++OH° (5.5)

electronul proiectat la distan{a poate parcurge 10 la 15 nm; el poate reac^iona rapid cu moleculele de
apa dupa ecuafia:

e>H 2 O^-H + +OH (5.6)

inainte de a se stabiliza la nivelul energiei termice , inlanfuit in poten^ialul electric format de

moleculele dipolarizate de apa orientate spre el;acest electron hidratat sau polaron este mai pu^in mobil
decat un electron liber si pu^in stabil;

fie excitata

->//2O* (5.7)

molecula excitata se dezexcita cu formarea unui ion H+ si un radical hidroxil OH

H2O -+H++OH° + e~ (5.8)

156
 '

in definitiv, 10"10 la 10 "9 s dupa trecerea particulei ionizante, apa devine o solujie mult sau mai
pu{in concentrata de radicali OH , H si de molecule de hidrogen formate prin reacjia:

H°+H + ->H 2 (5.9)

Radicalii OH sunt generaji la proximitatea traiectoriei particulei ionizante, radicalii H pot fi la

o distanja mai mare. Distribujia radicalilor este in defintiv neomogena §i m cazul fotonilor de inalta
energie sau al ionilor grei incarcati, ei exista in grupuri de radicali.

Reactiile urmatoare care intervin in timpul etapei difuzionale, de 10~7 la 10'3 s dupa trecerea
particulei ionizante, depind net de TLE al radiajiei considerate §i de prezen^a oxigenului §i a
moleculelor organice in mediul iradiat.

5.2.2. Rolul transferului liniar de energie (TLE)

• 0 0

In cazul radiajiilor cu TLE ndicatdensitatea de ionizare este mare, radicalii H §i OH sunt aproape
unii de~alfn in plus sunt posibile §i alte reac^ii in afara de reac^ia (1).

H° + OH° -^H2O (5.10)

OH° + OH° ^ H2O2

Apa oxigenata sau peroxidul de hidrogen, H2O2, este un dezinfectant puternic a carui prezen^a
inrracelulara este foarte toxica.

In cazul radia^iilor cu TLE slab, reacjia cea mai probabila este reacjia de recombinare:

H° + OH°^ H2O ((5.11)

5.2.3. Influenza prezentt-i oxigenului

In absen^a oxigenului, reac^ia se opre§te rapid prin dimerizarea a doi radicali liberi:

^ H2O (5.12)

H°+ H+ ^H 2

Actiunea oxigenului se explica prin reac^ia sa u§oara cu radicalul H sau electronul hidratat:

H°+O 2 ^OOH° (5.13)

Radicalul hidroperoxid, OOH mult mai stabil decat radicalii H §i OH , este un oxidant avid de
electroni, la originea formarii de apei oxigenate, HOOH:

OOH° +OOH°^-HOOH+O 2 (5.14)

 °—
Electronul poate da cu oxigenul un derivat foarte oxidant, oxigen singulet, O2 (radical superoxid):

E- +02 -> O°2~ (5.15)

Prezenja oxigenului este astfel la originea formarii de oxidanji puternici, OOH , HOOH , O "2, care
adauga efectele lor la cele ale radicalului OH .

5.2.4. I ntlt'nta prezenfei moleculelor organice

In prezen^a moleculelor organice, lanful de reac^ii radicale conduce la formarea apei oxigenate, a
peroxizilor (ROOH) si a tetraoxizilor (ROOOOH):

OOH +RH^ HOOH +R

R° + O2 -^ROO°

OOH°+ ROO'-^-ROOOOH

ROOOOH^-RO* +OH°+O 2 (5.16)

ROO°+ °

e' + ROOOOR -^ 2 RO° +O2

ROO°+RH^ROOH + R°

e + ROOR -> RO° +OH'

Peroxizii si tetraoxizii sunt specii de radicali instabile foarte toxice. Ei pot provoca moartea
celulelor prin distrugerea membranelor celulare.

5.2.5. Inactivarea radicalilor liberi

In permanenja, metabolismul celular este responsbil, prin intermediul oxidazelor §i

oxigenazelor celulare, de producerea de radicali liberi si deci de peroxizi, similari celor forma^i in
caz de radioexpunere. Celulele dispun, mai ales datorita peroxizomilor, de mecanisme care permit
inactivarea lor:

superoxid dismutaza transforma ionul superoxid in apa oxigenata;

- peroxidazele catalizeaza producerea de molecule de apa prin legarea hidrogenului de un

substrat:

2O (5.17)

catalazele inactiveaza peroxizii producand molecule de apa §i de oxigen:

158
 .

(5.18)

5.3. Leziunile moleculare

5.3.1. Mecanismul leziunilor moleculare

Moleculele din interiorul celulelor pot fi lezate prin efect direct sau indirect.

5.3.1.1 Efectul direct

Moleculele ionizate sau excitate sunt foarte instabile. Ele pierd excedentul lor de energie:

fie prin tranzijie electronica si retur la starea fundamental^ prin producerea unei radiajii de
fluorescen^a;

fie prin ruptura legaturilor chimice ale unei molecule care avea dobandit un exces de energie,
sau ale unei molecule situate in apropierea celei cu exces de energie, printr-un transfer de
energie.

De fapt, excesul de energie de aproximativ 12,6 eV pentru o ionizare si 6,6 eV pentru o excitafie,
comunicata(data), de exemplu, unei molecule de apa, este suficient pentru a rupe o legatura H-OH a
carei energie este de 5,16 eV sau o legatura H a carei energie este o fracpune de eV.

5.3.1.2 Efectul indirect

Efectul indirect rezulta din acjiunea radicalilor liberi forma^i in timpul radiolizei apei. S-a presupus
mult timp'ca efectul indirect este predominant in timpul iradierii organismelor vii, avand in vedere
proporjia mare de apa pe care ele o conjin. De cafiva ani, se accentueazaza efectul direct. De fapt,
datorita duratei scurte de viaja (10"6 s), radicalii liberi migreaza la distance foarte mici si singuri, aceia
care sunt forma^i la proximitatea unei molecule pot sa o raneasca. Astfel, s-a aratat ca numarul de
leziuni al moleculelor AND era identic cu eel al iradierilor In prezenja apei in vivo sau in absenta apei
in vitro dupa uscare. Studii recente arata ca formarea radicalilor liberi joaca un rol important in
raspunsul adaptiv observat dupa o iradiere acuta a celulelor in cultura sau a animalelor in vivo supuse in
prelabil la o expunere cu doze foarte mici. Iradierea stimula procesele de refacere (reparajie) redandu-le
capacitatea de a repara leziunile induse prin doze foarte puternice (mari). O " pre-iradiere" de 20 la 50
mSv diminua efectele produse printr-o doza mai ridicata (cajiva Sv) livrata ulterior.

5.3.2. Natura leziunilor moleculare

Toate macromoleculele celulare, proteinele, lanturile peptidice, zaharurile, lipidele, enzimele,

acizii ribonucleici (ARN) si dezoxiribonucleici (ADN) pot suferi schimbari de structura ale caror
consecinje pentru celula depind de important biologica a moleculei lezate. De fapt, lezarea ADN-ului,
constituent al cromatinei nucleare, care se condenseaza in momentul diviziunii celulare pentru a da
cromozomii este in mod esenjial responsabila de efectele celulare.

159
5.3.2.1. Constituirea si funcfiile ADN-ului

• Forma §i structura moleculei de ADN

Forma si constituirea moleculei de ADN au fost precizate in 1952 de Watson si Crck (figura 2 si
3). Molecula de ADN este constitita de doua lan^uri rasucite unul de altul, in sens opus, formand o
dubla spirala (elice) comparabila cu o scara in spirala. Sensul de rulare, dreapta in sensul acelor de
ceasomic, initial descris, sau stanga, in sens opus, descoperit in ADN Z-ul spre anii 1970, structura
locala a dublei spirale (fara inclinatia bazelor in raport cu axa) variaza de-a lungul moleculei dupa
secvenja de baze si de interac^iunii fizice suferite. Acestea sunt responsabile de schimbarile structurale
continue: deschiderea dublei spirale, trecerea ADN-ului normal la forma Z, separarea locala a celor
doua lan^uri supraspiralare.

ZaharYdezoxiriboza)
Bazamodificata
/^ Lesatura fosfat
i*1"^ Ademna
Ruptura lant dublu
Timina
Baze
Citozina i nucleice
Q Ruptura lant simplu
Guanma

Structura ADN

20 A

1^

Figura 5.2 Structura ADN-ului Figura 5.3 Leziuni induse de radiajiile ionizantei asupra

ADN-ului

Molecula este extrem de lunga, aproximativ doi metri la om si diametrul sau este de aproximativ
doi nonametri. Ea formeaza, prin rasucirea a 2 la 3 ture a 146 - 260 perechi de baza in jurul unei
asocieri de 8 molecule histone, nucleozomi, formatiuni de 7 la 10 nm. Nucleozomii sunt dispusi ca
perlele unui colier. ADN-ul intre perle este numit ADN de legatura. Lantul asfel format este aranjat
(a^ezat) in nucleu prin contrac|ia lui insusi, datorita altor replieri si rasuciri succesive. ADN-ul este
legat de proteine cromozomice:

- histone; H2A, H2B,H3, H4 sunt nucleozomici; HI este in raport cu AND-ul de la extremitatile

nucleozomilor si are rol in compactarea cromatiniana
160
- proteine non-histone, specifice unei secvenje, jucand un rol in replierea ADNului, im'tierea
replicarii, reglarea transcrierii genelor.

Unitatea structurala a molecule! este nucleotidul (3 .10 9 perechi in AND-ul uman). Un nucleotid este
constituit din:

o baza purinica (baza azotata derivata din purine - adenine sau guanine) sau pirimidinica (timina
sau citozina);

o molecula de dezoxiriboza legata de baza;

- o molecula de acid fosforic legata de zahar.

Nucleotidele sunt reunite intre ele prin legaturi fosfodister intre carbonul 5' dezoxiriboze de carbonul
3' al urmatoarei dezoxiriboze.

Cele doua lan{uri complementare ale molecule! de ADN sunt unite intre ele prin legaturi de
hidrogen care lega bazele orientate spre interiorul molecule!. Legatura bazelor nu este posibila decat
intre doua baze bine definite: adenina si timina, guanina si citozina. Secven^a bazelor, adenina (A),
citozina (C), timina (T), guanina (G) intr-un lan{ este arbitrara, dar ea determina secvenfa bazelor inrr-
un alt lan{. Asocierea a trei perechi de baze succesive constituie un codon. Un singur codon permite
reprezentarea a 64 cuvinte diferite, ceea ce este suficient pentru a coda cei 20 de acizi aminoacizi care
participa la formarea unei proteine. Sucesiunea codonilor defmeste informatia genetica. Un segment al
lanfulu AND command o secventa de baze ce codeaza o inform^ie genetica constituie o gena (in numar
de 50.000 la 100.000 la om) caracterizat prin numarul ( sute pana la mai multe mii) si ordinea in care se
succed cele 4 perechi de baze specifice. Informatia nu este continua pe ADN, ci divizata in fragmente,
exoni, separaji prin secven^e de ADN ce nu poseda proprieta^i de codaj cunoscute (pana la 90 % la o
serie de gene la om), numiji introni.

- Functiile ADN-ului

ADN-ul joaca un rol capital in viaja celulara, el confine de fapt informatia necesara diviziunii celulare
si a sintezei proteice intracelulare.

- Replicarea ADN-ului in timpul diviziunii celulare

In timpul diviziunii celulare, cele doua lanturi de ADN se repara si fiecare serveste de model
pentru sinteza unui alt lan{ complementar.

In vivo, sinteza se efectueaza in sensul 3'^ 5* dupa deschiderea dublei spirale la nivelul
distan^arii produse in punctele de ini^iere de derulaze. Sinteza ADNului fm este continua pe unul
din fire si discotinua pe celalalt in mod alternant. Ea utilizeaza complementaritatea bazelor purice
(A,G) si pirimidice (T,C) sub dependent AND polimeraze. In sinteza discontinua, asamblarea
ADNului nou format (fragmentele Okazaki) se face pornind de la extremitatea 3', prin legare de
fragmente de ARN denumite amorse. Acestea sunt apoi retrase si lacunele umplute cu excepjia
extremitatii 5' de dublul lan{ fiu care se scurteaza din diviziune in diviziune in toate celulele
somatice. Din contra, in celulele germinale si o serie de celule nemuritoare ( celule canceroase de
exemplu), o enzima, telomeraza, adauga inaintea diviziunii secventele telomerice repetate (T-T-A-
G-G-G la om) la extremitatea 3' evitand astfel pierderea de informatie a celulei fiice.

161
- Rolul AND-ului in sinteza proteicd

Citoplasma este foarte bogata in proteine care in mare parte difuzeaza liber in aceasta. Proteinele
joaca un rol important in viata celulara. Ele sunt foarte necesare la transformarea energiei, la generarea
de structuri interne sau superficiale si la formarea de rejele de reglare.

Sinteza proteinelor se efectueaza in doua etape:

• O etapa de transcriere

In timpul acesteia, porjiunea de molecula AND ce codeaza o proteina, continuta in cromatina

nucleului, trebuie sa fie reconstruita accesibil prin despiralare. Acest proces face apel la proteine
nucleare aparjinand grupei de proteine cu mobilitate inalta (tipurile 14 si 17). Acestea ocupa situri de
legatura de o parte si de alta a fiecarui nucleozom, invelesc ADNul de legatura. si vor substitui histona
HI. Segmentul de ADN recuperat serveste ca model la sinteza unui acid ribonucleic de tip mesager (m
ARN) de compozitie si structura analoge celor ale AND-ului. Totodata uracilul Tnlocuieste timina i
lantjul de ARNm astfel format.

Transcrierea se efectueaza datorita unei enzime, ARN polimeraza, care se ataseaza la unul din cele
doua lanfuri ADN si provoaca separarea unei mici regiuni al dublei spirale. Constrangerile create prin
separarea lantjurilor la nivelul locului de separare sunt ridicate de o giraza. Ribonucleotidele vin sa se
plaseze in fata dezoxiribonucleotidelor din matricea ADN; guanina (G) in fata citozinei, uracilul (U) in
fata adeninei (A), m ARN format, monocatenar, este caracterizat de o secventa de baze exact
complementare celei ale AND-ului.

Dupa modificarea ARN-ului premesager( excizia copiilor de nitroni) si inlocuiri, insertii, deletii de
nucleoizi conform procesului "editing" (rar observat la mamifere, dar descris la om , de exemplu, m
cazul genelor de apolipoproteina) m ARN-ul, care transporta informatia conjinuta in ADN, paraseste
nucleul si difuzeaza in citoplasma. Aici el aduce mesajul sau codat ribozomilor, organite celulare
constituite de proteine si de ARN (r ARN), care sintetizeaza proteinele.

• O etapa de traducere

In citoplasma, un ribozom se fixeaza la extremitatea lantiilui de m ARN si se deplaseaza de-a

lungul acestuia. Traducera mesajului purtat de ARN este efectuata cu ajutorul ARNului de transfer (t
ARN) care se gaseste liber in citoplasma.

Pentru fiecare acid aminat, exista un t ARN specific, individualizat printr-o secventa de trei baze
constituind un anti-codon. Acesta se fixeaza, prin imperechere cu bazele, pe codonul comlementar
ARNului mesager. Acidul aminat purtat de t ARN se leaga de aminoacidul precedent.

Ribozomul se deplaseaza cu trei baze pe lungimea m ARN-ului si succesiv fiecare din t ARNul specific
al unuia din cei 20 acizi amin^i plaseaza acidul sau aminat in lantoil peptidic care se alungeste progresiv.

Atunci cand tot;i acizii aminati au fost inera^i in lantoil peptidic, proteina se libereaza de complexul m
ARNului.

Astfel, informatia genetica continuta in ADN se exprima in final in structura proteinelor.

162
 •

5.3.2.2. Legaturile ADN-ului

Ele sunt consecin|a fie a unui efect direct, fie a unui efect indirect, rezultat din ac^iunea radicalilor
liberi produsi prin radioliza apei.

Aceste legaturi sunt de mai multe tipuri (figura 3): rupturi ale unuia sau a doua lanturi ADN, alterari ale
bazelor, alterari ale zaharurilor, modificari structurale ale moleculei.

• Rupturile lan^urilor

Rupturile lan^ului sunt leziunile cele mai frecvente. Ele pot fi puse in eviden^a §i masurate prin
ultracentrifugarea in gradient de sucroza.

Rupturile unui singur lanf necesita un aport de energie slab, aproximativ 30 la 40 eV pe taietura.
Extremitatile rupte ale lan^ului se indeparteaza de alt lanj datorita rupturii legaturilor de hidrogen
provocate de penetrarea moleculelor de apa in bresa deschisa. Leziunile de acest tip sunt reparabile.

Rupturile dublului lan( rezulta fie prin ruperea simultana a celor doua lanfuri prin acjiunea aclea§i
particule ionizante fie, prin acjiunea in timpi diferiji a doua particule ionizante distincte. Leziunea este
foarte grava, caci ea poate antrena pierderea integrita^ii structurale a moleculei. Totusi, la dozele pentru
care mortalitatea celulara este semnificativa, rupturile dublului lan$ sunt mult mai numeroase decat
celulele omorate, ceea ce arata ca ele pot fi reparate.

•Leziunile bazelor

Leziunile bazelor sunt studiate prin metode biochimice. Bazele pot fi distruse sau
modificate(metilare, schimbari de baze etc.). Eliberate prin ruptura legaturilor zaharo-fosfat, ele pot fi
hidroxilate cu formarea de hidroperoxizi in prezen^a oxigenului. Radiosensibilitatea bazelor este
controversata, cea mai sensibila ar fi timina.Formarea de baze modificate antreneaza distorsiuni ale
moleculei de ADN.

• Modificdrile zaharurilor

Modificarile zaharurilor sunt mai pu^in cunoscute. Oxidarea, apoi hidroliza lor antreneaxa
eliberarea de baze.

• Modificdrile structurale ale molecule de AND

Modificarile structurale ale moleculei de AND, cele ca pontajele (cross-links) prin formarea de
legaturi covalente in sanul aceluiasi lan{ (dimeri de timina, mai ales), intre doua lafuri de AND (pontaj
AND-AND) sau intre un lanj §i o proteina (pontaj AND-proteina) impiedica diviziunea celulara.

Numarul de leziuni al moleculelor de AND produse in timpul unei iradieri depinde de doza absorbita.

Prin definite:

1 Gy = 1 J . kg 1 = 0,624 .1010 eV (5.19)

fie, 0,624 . 1010 : 333,85 = 2 . 1017 ionizari . kg"1. O doza de 1 Gy absorbita de un nucleu celular de
masa 10"10 g produce deci, aproximativ 20 000 ionizari §i ADNul nuclear de masa 10'11 g este atins de
aproximativ 2 000 ionizari. Numarul de leziuni dupa natura lor este indicat in tabloul 3.

163
Tabelul 5.3 -Numarul de leziuni radioinduse in molecula de ADN

Natura leziunilor Numar pe gray §i pe nucleu

Ruptura dublului lanj 40

Ruptura lantului simplu 500 -1000
Leziuni de baza 800 - 2000
Leziuni ale zaharurilor 800 -1 600
Pontaj ADN - ADN 30
Pontaj ADN - proteine 150

Detectarea leziunilor ADNului provoaca activarea sistemului de reparare si inhibijia progresiei celulei
in ciclul celular .

53.2.3. Sistemele de reparare ale ADN-ului

Diferite procese de reparare enzimatica permit identiflcarea si suprimarea, adesea in cateva zeci de
minute, a leziunilor provocate de radia^iile ionizante, ultra-violete si agenji chimici. Aceste procese
asigura in permanent repararea celei mai mari par^i a leziunilor ADN-ului §i men^in astfel stabilitatea
ultimelor informa^i codate de acesta.

- Excizia-resinteza

Acest proces, foarte general, caci actioneaza dupa agresiunile fizice §i chimice, dureaza de la trei la
sase ore si se efectueaza in trei etape (figura 5.4):

- recunoa§terea leziunii-eliminare

- in cazul pierderii bazei, secjiune printr-un AP-endonucleaza a legaturii zahar-fosfat, eliminari

ale rezduului oza-fosfat;

- in cazul unei leziuni izolate a unei baze, secjiunea legaturii baza-zahar, eliminarea bazei
modificate printr-o ADN glicosilaza specializata;

in cazul unei leziuni complexe (mai multe baze consecutive, pontaj), separarea lanturilor de
catrehelicaza, excizia de catre endonucleaze a unei porjiuni de ADN mergand de la 20 baze in
5' de la leziune la 5 baze in 3*.

- sinteza fidela a porjiunii pierdute a lan^ului de ADN datorita matricii care constituie lanful intact de
catre o ADN- polimeraza;

- sudura portiunii sintetizate a lantului lezat de catre o ligaza;

164
interven^ia diverselor enzime care termina repararea si recuperarea structurii cuaternale a moleculei.

Aceasta reparare este foarte fidela si molecula de AND regaseste structura sa anterioara. Leziunea nu
are nici o consecinja pentru celula.

• Recombinarea post-rep! icativd

Acest proces este pus in ac^iune atunci cand celula este in perioada de replicare a ADNului, adica in
momentul in care exista doua perechi de doua lan^uri de AND formate fiecare dintr-un lan{ tata si un
lan{ flu. In caz de leziune a unuia dintre lanturile tata, replicarea (figura 5) este intrerupta de un AND-
polimeraze la nivelul leziunii si nu se reia decat dupa leziune. Datorita existence! unei leziuni pe firul
tata, exista o bresa pe lanful flu corespunzator. Aceasta bresa este umpluta de un segment de AND
provenind de la alt lan{ tata, ceea ce creaza pe acesta o bresa umpluta de ADN-polimeraze luand ca ca
matrice lanful flu intact. Leziunea im'tiala poate fl reparata la randul sau prin excizie-resinteza, daca nu,
ea se va regasi la una din celulele fiice.

Iradiere

Blocaj Replicare ADN

Replicare
1
„.* J Refacere

r^™^1^-1**?^
Reparare
AND de catie
polimeraza AL'N

Refacere lant Sinter ADN pe

de catie kg-asa portiunea lipsa

t
Recornbianaire post replicare

Figura 5.4 - Etapele enzimatice ale Figura 5.5 - Recombinarea post-replicativa

restaurarii prin excizie-resinteza

165
 Lukm
\e
Blocai replica ADN

Irviuctie system de repaiare SOS

Apantiaunei ™—~v\ -c:

rtutalii m copia
ADN

Pieces de reparare SOS

Figura 5.6 Procesul de reparare SOS

Acumularea in celula a fragmentelor de ADN lezate prin iradiere in timpul fazei de repliere antreneaza
sinteza sau activare unei proteine zisa RecA. Aceasta se fixeaza pe fragmentele lezate si activeaza o
alta proteina zisa LexA care anuleaza inhibarea replcarii la nivelul leziunilor. Replicarea poate continua
(figura 5.6), dar repararea se face fara model: bazele sunt incorporate prin hazard pe lanful de AND fm
fa{a de leziunea de pe flrul tata. Secvenja bazelor este modificata la nivelul leziunii: repararea este
gre§ita §i da informatii inexacte. Ele pot avea consecinje pe termen lung pentru celula: moartea
acesteia sau mutajii la una din celulele fiice. Procesul de reparare SOS asigura supraviefuirea celulei cu
preful unei muta^ii. Descris la bacterii, el exista probabil §i la mamifere; s-a observat intr-adevar la
acestea, dupa iradiere cu doze rnari, aparrfia de proteine care intervin in reparare.

SOS cromotest, test colorimetric rapid care permite masurarea calitativa si cantitativa a unei
expuneri cu doze de ordinul a gray, este fondat pe declansarea procesului SOS la bacteria Escherichia
coli. Acesta antreneaza o exacerbare a activita^ii enzimei beta-galactosidaza u§or de dozat. Repararea
rupturilor lanfurilor duble

Nucleozidele, eventual modificate, sunt eliminate de o fosfodiesteraza. Daca leziunea o permite,

repararea este efectuata prin recombinarea omoloaga utilizand drept matrice ADNul celilalt lan^. Daca
leziunea nu o permite, repararea este efectuata prin recombinare ilegitima: nucleozidele sunt eliminate
prin exonucleaze pana se objine o omologie par^iala (pe 5.5 la 5.77 baze) Intre cele doua extremitati ale
rupturii care dunt acuplate (imperecheate). Leziunile doblului lant prost reparate sau nereparate si
anumite leziuni ale unui singur fir prost reparate sunt la originea leziunilor cromozomice.

166
5.3.2.4. Anomaliile cromozomice

• Cromozomii

La om, s-au numarat 23 de cromozomi (din care un cromozom sexual X sau Y) in spermatozoizi §i
ovule si 46 de cromozomi (doua serii de 23, una furnizata de tata, alta de mama) in celulele somatice.

Ei se prezinta sub forma de batoane de aproximativ lum diametru si lungime de 10 um. Un

cromozom este constituit din doua filamente (cromatide), reunite intr-un punct numit centromer.
Cromozomii sunt distinc^ii unii de aljii prin talia lor si prin pozijia centromerului. Daca acesta este
situat in mijlocul batonului, cromozomul este numit metacentric, iar daca este situat la extremitate,
cromozomul este numit acrocentric.

Tehnicile de colorare de inalta rezolu^ie permit sa se defineasca 800 la 1000 benzi specifice pe
ansamblul cromozomilor. Hibridizarea in situ in fluorescenta (FISH) a sondelor de AND permit sa
se ajunga mai in detaliu.

Anomaliile decelabile prin cariotip constau in modificarea fie a structurii, fie a numarului de
cromozomi (dezechilibru cromozomal).

•Alterarea structurii cromozomilor

In celulele somatice, talia medie a extremitatii cromozomilor sau telomerul scade cu varsta. Cand
telomerii sunt foarte scurji, ei au tending de a fuziona unii cu aljii si Cromozomii devin instabili.
Aceasta instabilitate, observata in mod natural cu varsta, este constatata si dupa expuneri la radiajii
ionizante.Exista in Cromozomii umani situri de instabilitate (conform paragrafului 4.2). Structura
cromozomilor poate fi alterata ca urmare a distrugerii unuia sau a mai multor cromozomi. Aceasta
poate fi urmata de lipirea buca$ilor care nu se poate efectua decat intre extremitatile rupte.
Distrugerea unui cromozom este un fenomen aleatoriu a carui probabilitate creste cu doza
absorbita. Distrugerile se pot produce in diferite moduri.

Ruptura unica pe un singur cromozom

Ea este urmata, fie de o lipire ce antreneaza restitu^ia ad integrum, fie de o ne-lipire. Se zice atunci ca
este delete terminala. in timpul diviziunii celulare, fragmentul de cromozom lipsit de centromer
dispare.

- Ruptura dublape un acela§i cromozom

Ea se insojeste:

- Fie, de o lipire a extremitatilor rupte corespondente si restitu^ia ad integrum;

- Fie, de o delete terminala;

fie, de o delete interstitiala, fragmentul care confine centromerul se sudeaza de fragmentu

distal §i fragmentul intermediar dispare; o delete interstitiala se poate distinge de o delete
terminala prin FISH;

167
 fie, de o inversiune paracentrica, fragmentul intern al cromozomului cuprins intre doua rupturi
se itoarce cu 180 de grade §i extremitajile sale se resudeaza la alte fragmente; nici o nucleotida
nu este pierduta, dar codul genetic poate fi alterat in func^ie de rearanjarea bazelor;

fie, de formarea inelelelor, cele doua extremita^i ale fragmentului intern se pot suda dand un
cromozom in inel; acesta in funcjie de localizarea rupturilor poate avea sau nu un centromer.

- Ruptura mai multor cromozomi

In cazul a doua rupturi pe doi cromozomi diferiji neomologi, putem avea:

- restitujia ad integrum;

- translocare reciproca, fixarea unuia din fragmentele unui cromozom rupt pe un alt cromozom;
nu exista in acest caz nici o pierdere genetica, dar in timpul gametogenezei se formeaza gameji
anormali, individul purtator al acestor segmente translocate nu prezinta nici o tulburare, dar
poate face fie copii anormali, fie copii normali susceptibili de a avea copii anormali;

formarea de cromozomi dicentrici, extremita^ile rupte a doi cromozomi se pot suda dand un
cromozom avand doi centromeri (crom???? dicentrica conform paragrafulu 6.1.3). in timpul unei
diviziuni, un centromer va migra spre un pol §i celalalt spre al doilea pol; avem un pod crmatic
care se rupe, antrenand pierderea cromozoma §i adesea moartea celulei. Fragmentul acentric
dispare.

• Alterarea numdrului de cromozomi

In numeroase cazuri , cromozomii pot lipsi sau sa fie in surplus intr-o celula; se vorbes.te atunci de
dezechilibru cromozomial. Cele doua loturi de cromozomi pot sa se repartizeze diferit in timpul
divizunii celulare. Intr-o celula fiica va lipsi un cromozom (monosomie), in alta celula fiica va fi un
cromozom in plus (trisomie). Daca malsegregarea survine in timpul formarii celulelor sexuale, acestea
vor fi fie nulosomice, fie disomice pentru cromozomul considerat, in loc sa fie monosomice. Dupa
fecundare oul va fi fie monosomie, fie trisomie in loc sa fie disomic.

fn general, celula care prezinta un dezechilibru cromozomial pierde capacitatea de a se diviza §i moare.
Cu toate acestea, pentru o serie de celule durata viejii poate sa se prelungeasca; ele prezinta un numar
de diviziuni succesive anormal alungite. Capacitatea lor de proliferare este crescuta, ca la celulele
canceroase, dar diferenja fa{a de acestea este ca ele mor pe cand cele canceroase nu.

5.3.2.5* Anomaliile genice

O celula umana confine intre 50 000 §i 100 000 de gene. Genele sunt dispuse secvenpal in locuri extern
de precise numite locusuri de-a lungul cromozomilor. Fiecare dintre ele este in general precedata de un
codon de ini^iere §i terminata prin unul sau mai mulji codoni de oprire. In amontele codonului de
inhere se gasesc una sau mai multe regiuni de reglare a expresiei genei. Exista o serie de gene ca ale
sistemulelor de reglare, de exemplu, care declan§eaza (gene operatoare) sau opresc (gene represoare)
sinteza proteica.

Anomaliile genice se explica prin diferite mecanisme:

- pierdere de material genie prin dispari^ia unui fragment de cromozom lipsit de centromer;

punerea in contact a genelor normal separate printr-o serie de remanieri cromozomiale;

168
 modificarea unei gene sau mutajia, gena se transforms in aleld. Noua gena se manifests prin
apari^ia unui caracter nou. Ea nu are aceea§i ac^iune ca gena originala §i nu mai este
recunoscuta de sistemul de reglare a celei din urtna. Doua treimi din mutajiile observate dupa

iradierea celulelor de mamifere cu raze gama de cobalt 60 au ca rezultat substituirea in molecula

AND a unei perechi de baze prin alta. Intr-adevar, cea mai mare parte a leziunilor radioinduse
ADNului sunt fara consecinte pentru celula;

sistemele enzimatice ii permit sa repare eel mai mare numar de leziuni;

ansamblul genelor nu ocupa decat o mica por^iune a lanfului AND (o celula diploida umana
confine 10 gene s.i sunt in medie 103 perechi de baze pe gena, astfel ca ADNul sau confine
3.109 perechi de baze), caci proporjia de introni este ridicata;

- intr-o celula diferemiata, majoritatea genelor (90%) nu se exprima.

5.3.2.6. Leziunile membranelor

Leziunile membranelor sunt consecinja degradarii datorata peroxizarii lor de catre radicalii liberi
in timpul radiolizei apei, acizilor gras.i nesatauraji, fosfolipidelor pe care ii conjin membranele.

Aceasta degradare antreneaza modificari ale proprieta^ilor dublului inveli§ fosfolipidic la originea
alterarii structurilor proteinelor membranare putand interesa membranele plasmatice, nucleare sau
lizozomiale.

5.4. Distrugeri celulare

5.4.1.Moartea celulara

Moartea celulara rezulta din leziunile ireparabile ale structurilor celulare vitale, ca cele ale
cromozomilor.

Ea poate fi imediata pentru doze ridicate de ordinul a mai multor gray. Pentru doze mai mici, ea poate
fi amanata (figura 5. 7). In acest caz, celulele nu sunt omorate imediat §i pastreaza func^iile normale
pana la o tentativa de diviziune. Daca aceasta e§ueaza, in general din cauza leziunilor cromozomiale
grave, celula moare. Aceasta moarte amanata se poate produce in timpul primei mitose de dupa
radioexpunere sau dupa mai multe mitoze (5.7 sau 5. 8), Celula a pirdut capacitatea sa normala de
reproducere.

169
 Iradiere

Efectnul
Efecte
Supravuetuue Eliminare de aleatoni sau
catfe sutenul stocastioe

imposibili

f f t r ^
Coiuecinte Lanrrelcellular ale uadieru Efecte detemuiuste obligator! cu prag Efecte
genet ice Cancer

Figra 5.7 - Consecinfele celulare ale iradierii

Dupa viteza de reanoire a populajiei celulare considerate, moarte celulara se poate manifesta mai mult
sau mai pu{in precoce; cateva ore sau cateva zile dupa expunere, in cazul populajiei celulare care se
divizeaza rapid, mai multe luni sau mai mai multi ani, in cazul populate! celulare care se divizeaza
lent.

Numarul celulelor moarte create cu doza. Atunci cand numarul celulelor moarte este suficient,
organului sau a Jesutului carora ele apartin poate fi alterata si se manifesta efecte patologice, numite
efecte deterministe. In cazurile extreme, organismul insusi poate muri daca proliferarea celulelor
viabile nu este capabila sa inlocuiasca celulele distuse.

Studiul curbelor de supraviejuire

Supravie^uirea celulara este studiata urmand evolu^ia procentajului celulelor suprevie^uitoare, intr-
un timp dat, in funcjie de doza primita sau pentru o doza data in functie de timp.

Procentul de supraviejuire a unei popula^ii celulare radioexpusa este defmit ca raportul dintre
numarul de celule supravietuitoare de dupa expunerea la diferite doze si numarul initial de celule
prezente. Supravie^uirea, S, de obicei exprimata in procente, se reprezinta pe ordonata, eel mai des in
scara logaritmica; doza este pusa pe abscisa, in scara lineara.

Curbele de supravie^uire obinute experimental sunt de diferite tipuri.

Pentru radia\ii cu TLEfoarte ridicat (foarte ionizat), curba (figura 5.8) poate fi exponenjiala (lineara in
coordonate semi-logaritmice):

170

- ' ""
 ,-a.D

0,01
100 200 300 400 500 600 700 800
u

Figura 5.8 - Curba de supravietuire exponen|iala (levuri)

De obicei este caracterizata de parametrul care reprezinta panta din dreapta in coordonate semi-
logaritmice. El este egal cu inversul dozei care lasa 37 % de supraviefuitori. Intr-adevar:

1/e = 0,37 (5.20)

(Avem deci: S = 0,37 pentru a . DO = 1 si a = I/Do )

S = e-D/D0
DO variaza dupa specia celulara dtudiata (conform paragrafului 4// si tabloului 4).Pentru radiafii
cu TLE slab, deci putin ionizante, cele ca radia^ii X sau y, curba prezinta o poitiune neliniara initial,
urmata de o portiune rectilinie sau aproape rectilinie in coordonate semi-logaritmice (figura 5 9 si
5.10). Ea corespunde relatiei: S = 1 - ( 1 - e" o)"

Figura 5.9 Curba de supravietuire (mamifere)

171
 0.1 —

0.01

Figura 5.10 - Curba de supraviefuire cu o panta inijiala nula (1) si nenula (2)

Se caracterizeaza prin doi din cei trei parametrii urmatori:

- DO, doza care lasa 37 % supraviefuitori, inversa pantei din porjiunea dreapta a curbei in

coordonate semi-logaritmice;

- n, numarul de extrapolari ale dozei 0 , ordonata de la originea asimptotei curbei;

Dq, doza deflnita prin interceptarea prelungirii por^iunii rectilinii a curbei cu o paralela la axa

absciselor care trece prin ordonata originii curbei.

Tipic pentru celulele mamiferelor si radiafii cu TLE slab, n este cuprins intre 2 si 20 si D0 intre 1 la

2 gray.

Por^iunea ini^iala a curbei corespunde unei rela^ii mai complexe:

-D/D
(5.21)

unde DI este inversul pantei initiate a curbei.

172
 Portiunea cuprinsa intre 0 si 5 gray si chiar mai mult, poate fi descrisa mult mai bine daca se

considera frecvenja medie a evenimentelor letale, P, caree se exprimata in funcjie de doza pe o

relate lineara -quadratica:

Pp) = a .D + p . D2 (5.22)

Curba de supraviejuire (figura 11) nu prezinta nici o porjiune rectilinie.

unde a este coeficientul liniar, cuprins intre 10 ~l §i 5 . 10"1 Gy'^si p, coeficientul quadratic, care
este cuprins intre 10"1 si 5 . 10~2 Gy"2; o/(3 este cuprins intre 1 si 10 Gy.

s =N n

0.1

D
0.01
Gy

Figura 5. 11 - Curba de supravietuire fara porjiune rectilinie

• Interpretarea curbelor de supravie^uire

Curba de supravietuire, ob^inuta prin iradierea organismelor monocelulare simple (levuri,

bacterii, virusuri) este exponentiala. Ea poate fi interpretata prin teoria {intei, care presupune ca
efectele biologice ale radia^iilor ionizante se datoreaza atingerii unui constituent sensibil al celulei,
"tinta". Moartea celulara rezulta din atingerea dintr-o data a unei {intei unice de catre un eveniment
letal (trecerea unei particule ionizante).

Forma curbei de supravietuire a celulelor de mamifere depinde de TLEul radiajiei:

173
 - in cazul iradierii cu radiatii cu TLE ridicat (particule alfa, neutroni), curba de supravietuire este
exponential**;

- in cazul iradierii cu radiatii cu TLE slab (raze X, gama, electroni), curba de supravietuire
prezinta o portiune neliniara initial. Acest tip de curba este interpretat, fie prin teoria tintei, fie
lasand sa intervina procesele de reparare ale AND-ului.

- Interpretarile bazatepe teoria \intei

Modelul celular cu n tinte subletale presupune ca moartea unei celule necesita acumularea a mai
multor evenimente subletale (2 sau mai multe) pe fiecare din cele n tinte ale celulei. Probabilitatea de a
atinge cele n tinte este egala cu (1 - eD/D0)n. Probabilitatea de supravietuire este atunci:

S = l-(l- e - D/D0 ) n (5.24)

Cand doza tinde spre infinit, S tinde spre n . e~D/Do. Numarul de extrapolari, n, reprezinta numarul
de tinte.

Modelul celular al tintei cu doua lovituri presupune ca moartea celulara rezulta din acumularea
letala a doua evenimente ce survin in interiorul acleeasi tinte. Curba de supravietuire este de forma:
^-O .Lt.U fe 1C"\ e
S

Ea prezinta o panta initiala nula.

In cazul unui model cu n tinte subletale §i in acela§i timp o tinta letala, supravietuirea devine
(figuraS.10):

S = [l-(l-e' a D ) n ].e' b D (5.26)

unde a este probabilitatea de atingere a uneia din cele n tinte subletale Ipentru un gray iar b este
probabilitatea de atingere a tintei letale dintr-o data pentru un gray.

De fapt, momentan, teoria tintei suscita rezerve, O molecula de ADN are o lungime de 2 m (2 . 109
nm), o latime de 2 nm §i o masa de 6 . 10"12 g. Admitand ca tinta este un element de 2 nm pe 2 nm,
numarul de tinte posibile este de 109. Un gray absorbit in aceasta molecula produce aproximativ 1 000
ionizari. Probabilitatea ca o {inta sa fie atinsa de o ionizare este de 10"6, iar de doua ionizari de 10"12 pe
gray. Acumularea de doua sau mai multe evenimente subletale in aceea§i tinta este deci foarte
improbabila. Calculele efectuate prin metoda Monte Carlo confirma ca probabilitatea de mai multe
atingeri simultane ale aceleas,i tinte este foarte mica.

fnterpretarea pe baza proceselor de reparare ale ADN-ului

Acestea permit de a explica curbele de supravietuire cu o portiune neliniar, obtinute dupa iradierea cu
radiatii cu TLE slab.

Sub o anumita doza, iradierea nu va avea nici un efect.

Peste o anumita doza, numarul de celule moarte creste cu doza, mai intai lent, apoi foarte rapid. Intr-
adevar. Cand doza este mica , atingerile sunt suficient de distantate pentru ca procesle enzimatice de
reparare sa repare in totalitate sau in cea mai mare parte leziunile cauzate in lantul ADN prin iradieri.
174
Cand doza este mare , mai multe leziuni se pot produce in timp foarte scurt, procesele de reparare sunt
depasite §i numarul celulelor distruse create mai rapid. Dozele mai mici celor care provoaca moarte
celulara pot fl la originea anomaliilor func^ionale. Alterarile membranelor sunt susceptibile sa perturbe
permeabilitatea celulara. Pot apare si alte alterari referitoare la mobilitate, cre§tere, cinetica moleculara,
comunicare intracelulara.

5.4.2.Transformarea neoplazica

Ea intervine mai tarziu si nu este proprie radiajiilor ionizante, deoarece ea poate fi indusa de al{i agen^i
fizici si chimici.

De obicei se admit pentru cancerogeneza trei stadii: inijierea, promovarea si progresia.

Inifterea este evenimentul initial. Ea rezulta din activarea unei protooncogene sau inhibarea unei gene
supresoare (anti-oncogena).

Protooncogenele codeaza proteinele care sunt implicate in diviziunea celulara normala. Prezente in
celulele tuturor fesuturilor, unde ele sunt inactive sau strict reglate, ele nu sunt normal activate decat in
anumite momente ale ciclului celular. Activate lor, in condi^ii anormale sau la un moment inadecvat,
poate fi originea unei succesiuni de evenimente, fiecare de mica probabilitate, susceptibila de a ajunge
sau de a dezvolta un cancer.

Protooncogenele pot fi activate prin diferite mecanisme:

acjiunea unor virusuri (retrovirusi);
translocare, protooncogena dusa pe un alt cromozom este supusa unui sistem de reglare diferit;
- mutatia, protooncogena este transformata intr-o noua gena care nu mai este recunoscuta de
sistemul de reglare al genei de origine;
- mutajia unei antioncogene, aceasta,care in mod normal reprima o oncogena, devine ineficace si
oncogena se exprima.
Studii recente par sa indice ca initierea ar fi datorata inducjiei unei instabilitaji cromozomice decat
a mutajiei unui locus dat. Ar exista in cromozomii umani situsuri de instabilitate, constituind punctele
slabe in timpul unei iradieri, care ar fi dupa unii factorii predispozan^i in cacerogeneza , conform
paragrafului 3.2.1. si 3.2.4. Important relativa a acestor factori este variabila dupa individ si tipurile de
cancer si aparijia unui cancer este probabil rezultatul asocierii lor.
Pe total, inijiera poate avea cauze multiple, dar momentan se admite ca muta{ia unei gene supresoare a
tumorii (modificand mai ales expresia proteinei p 53 este evenimentul initiator eel mai probabil al
radiocancerogenezei. Oserie de tumori ar avea la origine pierderea expresiei unei singure gene
supresoare, altele, mai multe gene.
Promovarea este caracterizata prin aparifia de transformari in celula ini^iata care stimuleaza
proliferarea.
Agen^ii de la originea promovarii sunt produse chimice ca 12-O-tetradecanoil phorbol-13 acetat
(TPA, component activ al huilei §i azbocimentul sau substance naturale ca hormonii si factorii de
crestere. Ele acjioneaza probabil prin modularea expresiei genelor.
O serie de substance pot avea o ac^iune antipromotoare. Astfel transformarea celulara indusa de o
iradiere poate fi impiedica prin inhibarea proteazelor.

Progresia este stadiul urmator, in cursul caruia celulele promovate care prolifereaza capata
caracterul malign; aptitudinea celulelor de a forma tumori daca ele sunt injectate unui animal primitor.
Progresia este caracterizata de o selecjie clonala; celulele cu inalt potential malign se dezvolta mai
175
rapid decat celulele cu malignitate slaba care dispar. In cursul progresiei, iteracjiile intracelulare sunr
perturbate si celulele canceroase capata proprietati de migrare anormala care conduc la imprastierea lor
in tot organismul. Celulele maligne invadeaza tesuturile vecine si dau metastaze la distanta.Radiatiile
ionizante ar putea acjiona de asemenea si in acest stadiu stimuland cresterea celulara. Sistemul imunitar
intervine in promovarea si progresia tumorii (figura5.7). Organismul gazda dispune de mijloace de
aparare contra agenjilor externi (bacterii, virusuri, celule grefate) si interni (celule canceroase),
reprezentate prin limfocite care circula in sange si limfa si se inflltreaza in cea mai mare parte a
tesuturilor.

Limfocitele B secreta anticorpii care neutralizeaza antigenele bacteriilor (imunitate "umorala").

Limfocitele T distrug celulele straine (diferite de cele ale organismului gazda) si in special celulele
canceroase (imunitate "celulara");

limfocitele T citotoxice si limfocitele TIL (tumor infiltrating limphocytes) omoara celulele

anormale;

limfocitele T auxiliare si limfocitele T supresoare moduleaza reactiile imunitare. Limfocitele T

auxiliare recunosc celulele canceroase care poarta antigene absente celulelor normale si secreta
un hormon particular interleukina II; acesta stimuleaza multiplicarea limfocitelor T si TIL si
activeaza limfocitele T citotoxice; aceste limfocite T activate sau celule LAK ( limphokine
activated killer) si limfocitele TIL distrug selectiv celulele canceroase.

Nu se stie inca daca imunodeficienta asociata numeroaselor neoplazii este cauza sau consecinja
progresiei tumorii.

In defmitiv, dupa modificarile moleculare initiate asupra unor situsuri specifice ADNului o clona de
celule cu potential malign poate sa se dezvolte in favoarea diverselor evenimente survenind in celule
sau in vecinatatea lor si un cancer se poate manifesta cu o intarziere de mai multi ani. De fapt,
probabilitatea de dezvoltare a unui cancer este mult mai mica decat cea a evenimentului initial, din
cauza interventiei sistemelor de aparare ale gazdei si de posibilitatea de esec a multiplelor etape pe
care le cere expresia de malignitate.

5.4.3 Efectele ereditare

Radiatiile ionizante pot fi la originea leziunilor moleculei de ADN a celulelor germinale, capabile
diviziuni celulare, susceptibile de a fi responsabile de aparitia unui caracter nou, adesea vatamator, In
generative urmatoare. O astfel de mutate antreneaza un efect ereditar. Severitatea efectelor ereditare
este foarte variabila.

5.4.4.Factorii de radiosensibilitate celulara

Pentru o radiate de natura determinate si o aceeasi doza distribuita in mod identic in timp,
radiosensibilitatea variaza dupa diferiti factori.

176
5.4.4.1. Tipul celulei

Radiosensibilitatea celulara depinde de tipul celulelor expuse. Bergonie si Tribondeau au anun^at in

1906 o legeclasica.

Radiajiile ionizante ac^ioneaza cu atat mai intens asupra celulelor cu cat;

- activitatea lor de reproducere este mai mare;

transformarea lor cariokinetica este mai lunga;

- morfologia lor si funcjiile lor sunt mai pu{in deflnitiv fixate

Celulele susa care se reproduc sunt foarte radiosensibile, celulele pe cale de maturizare mai pujin si
celulele diferenjiate sau func^ionale foarte pu^in.

Studiul curbelor de supraviejuire permit aprecierea radiosensibilitajii celulelor diferitelor specii prin
determinarea valorii lui D0, conform tabloului 4.

Tabelul 5. 4 -Valoarea lui Dp in funcjie de soeciile celulare studiate

Do (Gy) Specia celulara

103 Virusuri

102 Levuri

10 Bacterii

1 la 1,5 Celule mamiferelor

Cu cat un organism este mai evoluat cu atat este mai radiosensibil. Aceste diferenje de
radiosensibilitate se explica prin diferenfele in con^inutul de ADN in echipamentul enzimatic al
celulelor.

Asrfel, levurile haploide (n cromozomi) sunt mai radiosensibile decat levurile diploide (2n
cromozomi); curbele lor de supraviejuire sunt respectiv , exponen^iala in primul caz, cu o pr^iune
neliniara initial si un numar de doua extrapolari in eel de al doilea caz (figura 12). Mai mult,
radiosensibilitatea depinde de mediul in care se afla molecula de AND;

ADNul "nu" este este mult mai radiosensibil decat AND-ul inconjurat de histone si de proteine
asociate. In timpul fazei de transcrip^ie, radiosensibilitatea AND-ului este deci maxima.

Radiosensibilitatea depinde de asemenea de echipamentul enzimatic al celulei. Cu cat, echipamentul

enzimatic al celulei este mai important, cu atat capacitatea sa de restaurare a leziunilor radioinduse este
mai mare. Perturbarile proceselor de restaurare consecutive unui deficit enzimatic explica existen^a
mutantilor de radiosensibilitate ridicata.

177
 - Do

0.37

0.01
100 200 300 400 500
Gy

Figura 5.12 - Curbele de supraviefuire a levurilor haploide si diploide

5.4.4.2 Faza ciclului celular

Evanimentele biologice care se deruleaza intre doua mitoze succesive constituie ciclul celular (figura
13) care are patru faze la mamifere, conform tabloului 5:

- faza GI, care urmeaza mitoza, are in general o durata de 4 la 8 ore; in cursul acesteea, celula
acumuleaza materialele necesare diviziunii celulare (nucleotidele);

- faza S dureaza de la 6 la 8 ore; in timpul acestei faze de sinteza celula dubleaza cantitatea de AND a
nucleului sau;

- faza G2 este o perioada de latenja, cu o durata de cateva ore in general, dar cateodata foarte scurta,
care precede condensarea cromozomilor la inceputul fazei urmatoare;

- faza M, care corespunde mitozei, dureaza aproximativ o ora; in timpul acestei faze, cromozomii
dedublaji sunt distribui^i la fiecare din celulele fiice §i celula inijiala se scindeaza apoi in doua
celule fiice. Dupa o mitoza sau chiar inaintea ei, o serie de celule se pot pune in repaus si nu mai
parcurg ciclul o perioada de timp; ele sunt in faza GO.

Diviziunea celulara este controlata de o familie de proteine-kinaze, cunoscute sub numele de "proteine-
kinaze dependente de cicline", care pentru a fi activate trebuie sa fie asociate cu o alta proteina numita
ciclina. intr-adevar, exista la vertebrate diferite cicline (A, B, C, D, E) care se asociaza cu diferite
kinaze in timpul fazelor succesive ale ciclului. Ele joaca un rol capital in timpul celor doua tranzitii
cruciale situate, una la interfaza Gi/S (punctul de non retur R), alta la interfaza Gz/M (intrarea celulei in
diviziune).

178
 5h

8h

Figura 5.13 - Ciclul celular (mamifere)

Tabloul 5.5 - Durata ciclului celular a diferitelor celule umane

Tipul histologic Durata in ore

Epitrliu colic 39

Epiteliu rectal 48

Maduva osoasa (celule su§e) 18

Epiteliu brons,ic 220

Carcinom de stomac 72

Leucemie mieloblastica acuta 80-84

Leucemie mieloida cronica 120

Carcinom brongic 196-200

Ciclina D asociata cu kinaza cdk4 induce trecerea lui GO in GI.

Pasajul Gi-S necesita activarea in finalul GI a complexului E-cdk2.

Complexul ciclinaA-cdkl,2 care se formeaza in timpul fazei S are rol in sinteza ADNului.

179
 O seria de dereglari ale ale diviziunii celulare, ca de exemplu trecerea prea rapida de la faza GI la
faza S sau un demaraj prea precoce al mitozei, ar putea provoca o proliferare celulara neconrrolata si
formarea unei tumori.

Oricare ar fi tipul tipul celular considerat, exista o variajie a radiosensibilita|ii celulare in cursul
ciclului, care difera in funcjie de celulele suse.

Pornind de la celule tumorale cu aceeasi origine, culrivate in vitro, este posibil de a izola clone de
celule cu radiosensibilitate diferita. Aceasta diferenja este legata de diferen^ele din structura ADNului
si din cantitatea de proteine care ii este asociata. In general, radiosensibilitatea este maxima in timpul
fazei M a mitozei si minima la sfarsitul fazei S. Aceasta radiorezistenja in faza S, paradoxala in ipoteza
in care radiosensibilitatea ADNului este maxima atunci cand el este parasit de proteinele cu care este
asocial, s-ar putea explica printr-o crestere a sintezei enzimelor de polimerizare si de reparare in faza S.

In mod clasic, radioexpunerea celulelor in crestere prelungeste amanarile de tranzijie intre

diferitele faze ale ciclului celular. Radiajiile ionizante indue, la doze neletale, o inhibare a progresiei in
ciclu blocand celulele, mai ales in timpul tranzi^iei Gi/S. Celulele din faza GI in momentul expunerii nu
tree in faza S si celulele care se gasesc in faza S se blocheaza in faza Ga- Acest timp de oprire permite
repararea ADNului lezat si opreste in G2/M segregarea cromozomilor alterati.

Activarea secre^iei proteinei p53 (anti-oncogena) prin detecjia leziunilor de AND provoaca:

o oprire a ciclului in faza GI prin activarea genelor p21 si gadd 45;

apoptaza celularA (suicid celular) prin activarea genei bax si represiunea genei bc!2;

activarea genei mdm2 care produce inhibarea reantoarcerii la proteina p53 fixandu-se pe ea.

Atunci cand expresia lui p53 este imposibila, ca urmare a unei mutapi, celula continua sa creasca si
sa se multiplice facand erori in duplicarea ADNului sau care poate fi originea aparitiei unei tumori
(conform paragrafului 4.2 si 6.2.3.).

5.4.4.3. Mediul interstitial celular

Diferite substance prezente in vecinatatea (mediul interstitial celular) celulelor pot influien^a
radiosensibilitatea lor.

Un radioproctetor este o substanja care diminueaza efectele unei radioexpuneri daca ea este
prezenta in momentul expunerii in mediul iradiat fie ca e vorba de un mediu sintetic, organizat, de
cultura sau in organismul viu.O substanja administrata dupa iradiere si care minimizeaza aceste efecte
este un radiorestaurator.

Radioprotectorii chimici cei mai eficace sunt cysteamina, beta-aminoetilizotiureea, tiazolidinele,

glutation, WR2721 care este un acid aminofosforotioic. Toxicitatea lor limiteaza de fapt folosirea lor
practica.

Au fost studia{i diversi radioprotectori biologici: endotoxinele, fosfatul de piridoxal,

polinucleotidele, polizaharidele, tetraciclinele, clorochina, barbituricele, morfinicele, serotonina etc.

Un radiosensibilizator este un agent chimic capabil sa creasca efectele unei radioexpuneri.

180
• Efectul oxigenului

Oxigenul este un radiosensibilizator, el mareste (create) efectele unei radioexpuneri si aceasta cu atat
mai mult cu cat TLEul radiajiei cosiderate este mai slab. Efectul oxigenului se explica prin faprul ca
producerea de radical! liber! oxigenaji care intervin mai ales in alterarea bazelor acizilor nucleic!
depinde de concentra{ia in oxigen. OER (oxygen enhancement ratio) este definit ca raportul dozelor
absorbite, cu si fara oxigen, necesare pentru a otyine acelasi efect. Egal cu 2,5 la 3 pentru fotoni X si
gama si de 1,5 la 1,8 pentru neutronii cu energie mai mare de 50MeV. Absen^a oxigenului diminueaza
fara sa le suprime efectele unei radioexpuneri. Efectul oxigenului are o mare importanja in radioterapie,
caci celulele canceroase sunt adesea prost oxigenate. Hipertermia create efectele oxigenului

O serie de radiosensibilizatori acjioneaza asupra celulelor hipoxice radiorezistente, fie datorita

afinitatii lor electronice (nitrofuran,nitroimidazol, metronidazol), fie prin alterarea structurilor
mambranare (anestezice, analgezice, tranchilizante).

Al{i radiosensibilizatori activeaza compusii citotoxici (acid iodotalamic) sau modifica o serie de
procese de reglare. E vorba in ultimul caz de compusi care se leaga de AND sau se intercaleaza in
lanful sau (bromura de etidium de exemplu), blocand astfel replicarea sa si antreneaza moartea celulara.
Incorporarea de pirimidine halogenate, 5-clorodezoxiuridina (CldU), 5-bromodezoxiuridina (BrdU), 5-
iododezoxiuridina (IdU) fragilizeaza ADNul, facandu-1 mai radiosensibil.

Diverse medicamente utilizate in chimioterapia anticanceroasa: nitomicina C, saruri de platina,

agen^ii alchalanji maresc radiosensibilitatea celulara prin alterarea ADNului (formare de derivafi de
monoadrfie, de pontaje intre lanturi...).

Alte produse inhiba radioprotectorii naturali (tioli de masa moleculara mica, piridine, nucleotide
reduse...). Blocajul prin parahidroximercuribenzoate al grupele SH ale micrococusului , de exempu,
antreneaza o importanta radiosensibilitate a acestui microorganism.

5.4.4.4. Natura radiatiei

Pentru o doza absorbita si debit de doza constant, efectele bioogice difera in funcjie de natura si
energia radia^iei, parametrii ce condi^ioneaza distribu^ia spa^iala a cantita^ii de energie absorbita
(conform paragrafului 1.4.).

Pentru un efect dat, radiajiile cu TLE ridicat (neutroni, particule alfa) sunt, pentru doze egale
absorbite, mai nocive pentru {esuturi decat radia^iile cu TLE slab (X, y, beta).

• Eficacitatea biologica relativd

Pentru a compara efectele biologice ale radiajiilor, se foloseste un coeflcient numit eficacitate
biologica relativa sau EBR.

Eficacitatea biologica relativa, EBRj, a unei radiatii date, i, in raport cu o radiate de referin^a, j,
este egala cu raportul dozelor absorbite al radiate! de referinja, Dj, si al radia^iei considerate Dj,
necesare pentru a otyine un acela§i efect biologic (figura 5.14 §i 5. 19):

EBRj = Dj/Di (5.27)

181
 Radiajia de referinta pentru vare EBR; este luat arbitral egal cu 1 este o radiafie sau gama avand
un TLE mai mic sau egal cu 3,5 keV . urn" (X de 250kV si gama de aproximativ 1 MeV) si un debit al
dozei de 0,1 Gy min". Pentru un efect dat, EBR variaza in functie de natura tesutului si a radiatiei,
precum §i de caracteristicile dozei. In practica el este determinat prin compararea curbelor doza-efect
studiat otyinute dupa expunere, in acelasi mod, atat pentru radiatia considerata cat si pentru cea de
referinta.

Pentru o radiate §i un tesut date, EBR este diferit dupa cum se considera un efect determinist, care
depinde numai de cresterea mortalitatii celulare cu doza sau un efect stocastic (cancerogen sau
ereditar)care este in functie si de cresterea numarului de celule transformate si de moartea celulara cu
doza.

0.037

0.01

Figura 5.14 - Definifia efectului biologic relativ (EBR)

EBR este o functie a TLEului variabila dupa radiatia utilizata, dar relatia dinrre ele depinde de
efectul considerat, de organul interesat si de condijiile de iradiere (doza, debit, cronologia iradierii)
(figura 15)

5.4.4.5. Distribufia dozei in timp

Fractionarea dozei si diminuarea debitului ei permit la doze echivalente sa creasca supraviejuirea

celulara in cazul expunerii la radiatii cu TLE slab.

O iradiere a celulelor de mamifere cu radiatii de TLE slab §i debit scazut, de ordinul a 0,1 Gy/h,
antrneaza, pentru doze egale, o mortalitate celulara foarte mica fata de cea a unei iradieri cu debit
ridicat, mai mare de 0,1 Gy/min (figura 16). In timpul unei iradieri fractionate, daca sedintele (de
iradiere) sunt la intervale mai mari de cateva ore, celulele supravietuitoare se restabilesc ad integrum
prin repararea tuturor leziunilor subletale. Pentru aceeasi doza totala, procentul de supravie^uire este cu
atat mai mare cu cat doza este livrata intr-un numar mai mare de sedinje.

182

_-..„,-_ •••
 Momentan se admite ca dozele slabe pot antrena efecte care dau posibilitate de adaptare a
celulelor si organismului la ac^iunea radiajiilor. Un raspuns adaptiv la o radioexpunere sau hormezis a
fost pus in eviden^a la limfocitele umane si la fibrobla§tii diferitelor specii. Asfel numarul de dele{ii al
cromatidelor din limfocite supuse unei iradieri cu raze X este net redus in caz de expunere prealabila cu
timidina titrata titriata. Expresia lui p53 este stimulata atunci cand celulele sunt supuse unui stres, de
exemplu in caz de leziuni ale ADNului, ceea ce constituie un argument biomelecular al existence! unui
astfel de raspuns. Cu toate acestea, studiile epidemiologice realizate pe oameni, expusi la doze mici de
radiatii cu TLE slab §i livrate in debit mic, nu au pus in evidenja pana acum o diminuare a prevalence!
cancerului, care sa dovedeasca un raspuns adaptiv.

Pentru inducerea cancerului, radia^iile cu TLE ridicat (neutroni de fisiune) au intr-o serie de cazuri,
o eficacitate crescuta la doze mici sau in caz de frac$ionare a dozei. Acest efect este numit "efect invers
al debitului dozei".

EB*
10

0.5

10 100
TLE(keV

Figura 5 15 - Variajia EBR-ului in funcjie de TLE si de tipul celular

183
 G,l 1 10
Debit de doa «i *r Gy-j '

Elect^ dtbituiiidcati-v)ruli4iiDzeil«Ue n&nctwdc debtuldozxiii Ma

Figura 5.16 - Efectul debitului dozei; varia{ia dozei letale 50 (DL 50) in func$ie de debitul dozei in aer

S.S.Leziuni tisulare.

Depozitarea de energie de catre radia^iile ionizante este un proces aleatoriu. El poate interveni chiar si
la doze foarte mici si ajunge sa lezeze sau chiar sa omoare o celula. Moartea uneia sau a mai multor
celule nu antreneaza, in cea mai mare parte din cazuri, nici o leziune tisulara decelabila si nu are nici o
consecinta pentru individ. Din contra, moartea unui numar mare de celule se poate traduce prin leziuni
tisulare.Fiecare Jesut are o radiosensibilitate proprie care depinde mai ales de radiosensibilitatea si
durata vejii celulelor care il compun. Jesuturile cu reannoire rapida par mai sensibile decat {esuturile cu
reannoire lenta. Afectarea maduvei osoase ale carei celule mama de divizeaza rapid este precoce;
numarul limfocitelor se micsoreaza in orele care urmeaza unei radioexpuneri intense globale. Din
contra, afectarea {esutului hepatic a carei reannoire celulara este lenta se exprima tarziu cand celulele
hepatice se vor divide. La om ca si la animale, Jesuturile se claseaza dupa radiosensibilitatea lor
descrescanda, in urmatoarea ordine: {esuturile embrionare, organele hematopoietice, gonadele,
epiderma, mucoasa intestinala, Jesutul conjunctiv, tesutul muscular si Jesutul nervos.Iradierea perturba
echilibrul dinamic in care se gasesc celulele in proliferare dintr-un \Qsut sanatos prin diverse
mecanisme: modificari de distribute a celulelor in diferite stadii ale ciclului celular ca urmare a
varia^iei radiosensibilitajii celulelor in cursul acestuia, a repararii leziunilor a o serie de celule, a
repopularii Jesutului pornind de la celulele indemne.Alte procese mai generale, alterari ale sistemelor
de reglare ai compusilor celulari, reac^ii inflamatorii, migrarea naturala de celule in organele in
dezvoltare, efecte func^ionale indirecte (disfunctionalitati endocrine consecutive iradierei hipofizei, de
exemplu) pot deasemenea antrena leziuni tisulare.Afectarea Jesutului conjunctiv si a vaselor mici joaca
un rol important in efectele tardive. Oricare ar fl Jesutul expus, o faza critica de vascularita survine la
sase luni dupa radioexpunere. Ea succede efectele radioexpunerii pe un Jesut cu reannoire rapida
(intestin, piele) si le precede pe un {esut cu reanoire lenta (creier, rinichi).In ceea ce priveste celulele
neoplazice, cele mai radiosensibile sunt celulele Burkitt si neuroblastomul, cancerul cu celule mici
pulmonare si meduloblastomul, celulele cancerului de san si de col uterin, in sfar^it celulele din
melenoame, osteosarcom si glioblastom. In interiorul acestor grupe exista de altfel importante diferen^e
de radiosensibilitate.

184
5.6 Efectele patologice ale radiafiilor ionizante la om.

Manifestarile patologice ale unei radioexpuneri sunt clasificate in func^ie de legile care guverneaza
apari^ia lor in efecte deterministe si stocastice (figura 5.7 si 5.17).

5.6.1. Efectele deterministe

Efectele deterministe, numite astfel deoarece sunt determinate de evenimente anterioare

manifestarii lor, sunt declansate de moartea unui numar mare de celule. Ele nu apar decat daca se
depaseste o anumita doza si gravitatea lor creste cu doza.

5.6.1.1 Originea efectelor deterministe

Celulele a numeroase organe si {esuturi din organism dispar si sunt continuu inlocuite. Daca o cauza
oarecare, o radioexpunere de exemplu, antreneaza o crestere a pierderilor celulare, aceasta este originea
reducerii numarului de celule, provizorie daca deficitul celular este compensat si permanenta in caz
contrar. Daca reducerea numarului de celule este mica, functiile {esurului sau ale organului nu sunt
afectate. Din contra, daca ea este importanta, ca urmare a unei expuneri cu doza mare de exemplu,
proliferarea celulelor ramase viabile poate fi insuficienta pentru a asigura inlocuirea celulelor pierdute.
Deficitul celular sta atunci la originea leziunilor tisulare responsabile de o alterare a funcjiei organului
sau ^esutului. Aceste modificari sunt susceptibile de a se traduce prin manifestari clinic observate si
chiar prin moartea individului, daca {esutul atins este unul vital si atingerea este severa. Astfel, moartea
celulara este principalul proces implicat in efectele deterministe, dar raspunsul unui |esut depinde de
narura celulelor care il constituie. In mod clasic, se disting |esuturi zuse ierarhizate si ^esuturi zise
flexibile.In {esuturile ierharhizate exista: celule suse responsabile de reannoirea celulara care sunt in
majoritate, celule in tranzit partial diferen^iate, celule mature differentiate si func^ionale avand o viaja
limitata (celule intestinale, hematopoietice, epiderma). Celulele suse sunt mai sensibile la radiatii decat
celulele mature sau in tranzit, dar sunt singurele care pot compensa pierderile celulare importante
consecutive a unei radioexpuneri.

In {esuturile flexibile, celulele sunt celule func^ionale cu o lunga durata de viaja capabile de a se
reannoi la cerere (celule hepatice §i pulmonare, in particular). Dupa radioexpunere, inlocuirea celulelor
moarte depinde de viteza de reanoire celulara.

185
 Efecte deterministe

Gravitate

Doza
Doaa

DQ-E Do DO+E

Pentm yti effect dat pragd

varazainfuirtie de indivnd
Efecte stochastice

Gravitate

Figra 5.17 — Efectele deterministe §i stocastice

5,6.1.2 Caracteristicile efectelor deterministe

Efectele deterministe sunt precoce, ele se manifesta de la cateva ore pana la o lima dupa
iradiere.Efactele deterministe sunt reversibile daca leziunile nu sunt prea severe caci celulele ramase
intacte repopuleaza pujin cate pujin ^esutul lezat.Efectele deterministe nu apar decat de la un anumit
prag al dozei. Sub acest prag disparrfia a catorva celule nu induce nici o leziune decelabila. Peste acest
prag efectele deterministe se manifesta mtotdeana.La indivizii unei aceleas.i specii care au primit doza
prag pentru un efect dat, ele sunt obligatorii §i depind de doza.

• Valoarea pragului variaza in functie de individ. In aceea§i populate, nu to^i indivizii au aceeasj
sensibilitate pentru efectul considerat. Valoarea pragului variaza dupa efectul §i nivelul de gravitate
considerat, conform tablourilor 5. 6 s.i 5.7. Curba doza-frecventa a efectului se supune unei legi
sigmoide (figura 5. 17). Jumatate din indivizi reactioneaza la o doza D0 ± s; e reprezinta abaterea
medie.
186
Tabelul 5.6- Doza prag a efectelor deterministe pentru adult

Prag

Jesutul s,i efectul Doza echivalenta Debitul dozei anuale

(Sv . an'1)
(Sv)
fractional sau etalat
Expunere unica Expunere pe mai mul^i ani
scurta frac^ionata sau
etalata

Testicule

Sterilitate

-tranzitorie 0,15 NA* 0,4

-permanenta 3,5- 6,0 NA 2,0

Ovare

Sterilitate 2,5-6,0 6,0 >0,2

Cristalin

Opacitati detecta- •

bile 0,5-2,0 5,0 >0,1

Cataracta 5,0 >8 >0,15

Maduva osoasa

Alterarea hemo-

gramei 0,5 NA >0,4

NA: neaplicabil, pragul depinde mai mult de debitul dozei decdt de doza totala.

Tabelul 5.7 - Doza prag §i amanarea aparitiei efectelor deterministe pentru piele

Natura leziunilor Doza (Gy) Amanarea apari^iei

(saptamani)

Eritem, descuamare uscata 3-5 3

Flictene, descuamare umeda 20 4

Necroza 50 3

187
• Valoarea pragului depinde de distributia dozei in timp (tabloul 5.6). Ea este mai ridicata atunci cand
doza este etalata pe un timp lung (durata vietii profesionale) decat atunci cand doza este livrata intr-un
timp scurt.

• Peste prag, gravitatea efectelor este proportionate cu doza.

• Efectele sunt diferite dupa cum iradierea este globala, livrata in amsamblul organismului sau parjiala
localizata intr-o regiune a organismului. In primul caz ele sunt datorate atingerii ^esuturilor
radiosensibile (maduva, mucoasa intenstinala, aparat respirator) ale caror capacita^i de reparare pot fi
depasite, eventual punand in discujie prognosticul vital. In eel de al doilea caz, ele intereseaza pielea si
tesururile sau organele subiacente, prognosticul este de ordin functional.

5.6.1.3 Efectele unei expuneri globale

Nici un efect nu este constatat pentru o doza mai mica de 0,2-0,3 Gy. Peste acest prag, efectele
sunt obligatorii si gravitatea lor crese cu doza.

De la 0,3 la 1 Gy, se observa o scadere temporara a numarului de limfocite si la unii indivizi

simptome banale ( indispozijie, greata, voma, anorexic) constituind faza prodomica a sindromului de
radioexpunere acuta.

De la 1 la 3,5 Gy, simptomele fazei prodromice si semnele atingerii sistemului hematopoietic, mai
serioase, impun ca de la 2 Gy sa se faca tratament intr-un centru specializat. Numarul limfocitelor
scade rapid dupa expunere si ramane scazut incepand de la 3e sau de la 5e zile pana la 4e saptamani.
Numarul granulocitelor creste in orele care urmeaza iradierii. Acest pic granulocitar este efemer si se
datoreaza trecerii in sange a granulocitelor din maduva osoasa. Apoi numarul de granulocite scade, mai
intai rapid in 2e la 8e zile, iar dupa aceea mai lent. Caderea este atat mai precoce cu cat doza este mai
ridicata.Efectul imunosubpresor folosit pentru a preveni fenomenele de respingere in timpul grefelor de
organe si in tratamentul diferitelor maladii auto-imune, nu este objinut decat cu doze ridicate, net
superioare a 1 Gy in iradiere unica.

De la 3,5 la 5,5 Gy, manifestarile clinice sunt sevsre si afecteaza pe to{i indivizii iradiaji; 50 la
90% dintre ei mor de hemoragii si de infec^ii consecutive la atingerea func^iunii medulare in absen^a
tratamentului. Doza letela de 50, DL50 (doza care antreneaza moartea in 50% din cazuri) este pentru
om de 4 la 4,4 Gy.

De la 5,5 la 7,5 Gy, tabloul clinic este caracterizat prin gravitatea fazei prodomice si a sindromului
hematopoietic si existen{a unui sindrom gasto-intestinal, consecinja atingerii mucoasei intestinale. In
absen^a grefei de maduva oaoasa, moartea este practic inevitabila.

De la 7,5 la 10 Gy, leziunile combinate intestinale, pulmonare, hematopoietice sunt grave, moartea
survine in absen^a grefei de maduva osoasa in una sau doua saptamaniZ)e la 15 Gy, se manifesta
semnele neurologice si nici o terapie nu este eficace, victima moare in 24 de ore.

• Sindromul de radioexpunere acuta

Evolutia destul de stereotipica (figura 18), mai ales in cazul iradierii importante, de face in patru faze,
caracteristice sindromului de radioexpunere acuta:
188
- faza prodomicd, cu o durata de cateva ore;

- faza de laten\a, mereu prezenta, silen{ioasa si cu o durata de 5 la 14 zile;

- perioada de stare, asociind semnele generate, hemoragii si infecpi; este perioada critica punand
eventual in joe prognosticul vital;

- perioada de convalescent pornind din luna a treia.

Principalele manifestari clinice observate in fiancee de doza sunt rezumate in tabloul 8.

Simptome initiate

absents tratamentului

Gravitate

2 15 30 2 4 6 12 2 3 . 4 5 8 2 3 4 5
mmute are zile saptamam

Figura 5.18 - Intarzierea apari^iei semnelor clinice in funcjie de doza absorbita. Faza prodomica
(precoce), faza de latenja si faza de stare (critica)a sindromului radioexpunerii intense. Gravitatea
depinde de doza.

189
Tabelul 5.8-Efectul unei radioexpuneri intense la adult

Doza Forma Simptomatologie

absorbita

< IGy Infra-clinic Nici un semn clinic la cea mai mare parte
din indivizi

1 la 2 Gy Reacjie generala lejera Astenie, greaja, voma; 3 la 6 ore dupa

expunere sedare complete in 24 ore

2 la 4 Gy Hemtopoietica moderata Limfopenie, trombopenie, anemie maxima

la 3 saptamani dupa expunere; Reantoarcere
la normal in 4 la 6 luni

4 la 6 Gy Hematopoietica grava Hemoragii, aplazie.DL50; 4 la 4,5 Gy

6 la 7 Gy Gastro-intestinala Diaree, voma, hemoragii

8 la lOGy Pulmonara Hemoptizie, insuficienja respiratorie acuta

>10Gy Cerebrala Coma, moarte in 14 la 36 ore

Evaluarea dozei absorbite

Dupa o expunere accidentala, evaluarea dozei absorbite s.i a topografiei se bazeaza pe dozimetria
fizica, clinica §i dozimetria biologica.

Dozimetria fizica

- Ea are ca scop aprecierea dozei absorbite de victima. Ea este fondata, daca acesta poarta un
dozimetru , pe citirea sa §i pe reconstituirea practica sau teoretica a accidentului. Citirea
dozimetrului da indicajii despre caracteristicile sursei (tipul de emisie, energia radiajiei) §i despre
doza absorbita. Reconstituirea accidentului este realizata fie in mod practic, cu ajutorul unei
fantome simuland corpul uman in care sunt implantate dozimetre, fie in mod teoretic pornind de la
caracteristicile sursei §i pozi^ia victimei fa^a de ea. Ea permite precizarea topografiei expunerii §i
dozele absorbite de diferite organe.

Clinica

Ea furnizeaza elemente care permit evaluarea dozei absorbite si trierea victimelor, conform tabloului 9.

190
Tabelul 5. 9 -Elemente clinice de dozimetrie

Semne clinice Amanarea Severitatea

expunerii

$oc, dezorientare, convulsii Cateva minute dupa expunere Mortala

D > 15 Gy
Greafa, voma In primele ore dupa Serioasa

D>lGy
Diaree, voma, hemoragii in primele 8 zile Grava

D=8 la 12 Gy

Dozimetria biologicd

Estimarea dozei absorbite se face mai ales prin evaluarea afectarii sistemului hematopoietic,
foarte sensibil la radia^iile ionizante.

Numarotarile repetate din trei in trei ore (prelevari de 5 ml de sange pe EDTA) permit urmarirea
scaderii limfocitelor, picul granulocitar, diminuarea ulterioara a numarului de celule din diferite linii
celulare.

Punctiile medulare pun in eviden|a o aplazie pentru doze mai man de 2 Gy. O expunere cronica,
chiar modesta (1 mGy pe saptamana timp de mai multe luni), poate modifica numeratia si formula
sanguina, istoric utilizate pentru aceasta cauza in supravegherea subiecjilor expusi.

Studiul cariotipului care se efectueaza pe limfocite trebuie sa se faca datorita scaderii rapide a
acestora, foarte precoce dupa expunere (prelevarea sterila a 10 ml sange pe heparina). Aberatiile
cromozomale sunt observate pentru doze de 0,1 la 0,2 Gy. Numarul de anomalii, in particular al
cromozomilor dicentrici cvasispecifici unei expuneri, depinde de doza pana la aproximativ 10 Gy.
Aceste anomalii persista mai mul^i ani.

Inregistrarea EEG-ului este indicata, in special in caz de expunere cu topografie cefalica. Analiza
sa arata alterari pentru doze mici, mai mici de 1 Gy : incetinirea ritmului de fond, fenomene paroxistice
(puncte izolate, varf-unda, complexe polifazice), bufeuri de unde lente (tip delta), dezorganizarea
activita^ii electrice cerebrale. Ele persista mult timp, 3 la 4 anipentru o doza de 4 Gy.

Studiul hemostazei, a marqerilor de inflamare, tipajul HLA (indispensabili in cazul indicarii grefei
de maduva osoasa) dau deasemenea informa^ii pre^ioase pentru conduita tratamentului.

Detectarea activarii neutronice a 32S in 32P, a 23Na in 24Na permite dozimetria biologica in cazul
expunerii la neutroni.

191
5.6.1.4. Efectele expunerii parfiale

Manifestarile sunt variabile depinzand de doza primita si de regiunea expusa; gravitatea lor este funcjie
de doza.

• Efectele asupra gonadelor

Testiculele si ovarele sunt printre organele cele mai radiosensibile, conform tabelului 6. La om se poate
observa o sterilitate tranzitorie pentru 0,15 Sv (candva folosita ca metoda contraceptiva), definitiva
pentru 3,5 la 6 Sv, fara diminuarea secrejiilor hormonale, nici impoten{a. Radiosensibilitatea ovarelor
este mai mare ca cea a testiculelor. Sterilitatea se manifesta pentru doze de 2,5 la 6 Sv. Femeile tinere
sunt mai sensibile decat cele in varsta. Astfel o expunere chiar importanta a gonadelor nu antreneaza in
mod necesar consecin^e genetice, deoarece exista temporal sterilitate.

• Efectele asupra pielii

Pielea este obligatoriu atinsa atat in cazul unei expuneri globale cat si parjiale. Atingerea sa, in cazul
expunerii par£iale,prezinta un interes capital:

• pielea este un Jesut vital, disparijia unei suprafeje cutanate importanta poate aduce moartea;

pielea este un {esut in reannoire permanenta;

ea este considerata demult ca un organ in mod particular radiosensibil; dozaaa eritem a fost folosita
odinioara ca unitate de expunere.

Leziunile pielii datorate radia^iilor ionizante nu au nimic specific: un eritem consecutiv la o

radioexpunere nu difera de o banala lovitura de soare, ceea ce explica folosirea termenului de arsura
radiologica pentru a le distinge.

Pana in 1977 recomandarile CIPR nu |ineau cont pentru piele decat de efectele deterministe, acum
si efectele stocastice sunt luate in considerate la fel ca ele. Ele acorda o important particulara
expunerii pielii la radiajii beta oricare ar fi energia lor si la radia^ii X si gama cu energie slaba. Efectele
asupra pielii a radia^iilor gama cu energie inalta, mai penetrabile, sunt relativ secundare. Nici un efect
determinist prin expunerea pielii la radia^ii alfa nu a fost semnalat, ceea ce se explica prin penetratia lor
foarte slaba.

-Efectele acute

Dupa expunerea cutanata, s-a observat, conform tabloului 5.7, efecte intense, de gravitate variabila
in functie de doza:

eritem, epidermita uscata; dupa expunere la doze slabe, o doza mai mica de un gray nu da leziune
observabila, dar pielea fragilizata este mai sensibila in caz de expuneri ulterioare; nici o leziune nu
a fost observata pentru doze mai mici de 0,5 Gy pe an;

epidermita exsudativa; leziunea caracteristica este reprezentata prin flictene a caror apari^ie implica
doze mai mari de 10 Gy, ele sunt datorate atingerii celulelor bazale ale epidermei;

ulcerate acuta, consecutiva mortii in interfaze a fibroblastilor si a celulelor endoteliului vasular;

pragul pentru expuneri intense pe suprafa^a mare este de ordinul a 20 Gy, dar poate fi mult mai
ridicat daca doza este etalata in timp;
192
 necroza acuta epiteliala, urmare a morjii in interfaza a celulelor suprabazale post-mitotice ale
epidermei dupa expunerea cu particule beta cu energie slaba (energia maxima mai mica sau egala
cu 0,2 MeV).

Cele trei stadii mai sus descrise corespund schematic clasificarii arsurilor termice de gradul unul,
doi si trei.

Pilozitatea (firul de par) este foarte radiosensibila: caderea parului de pe corp si cap poate surveni
pentru doze de 4 Gy.

Evaluarea efectelor este complicata prin dificultatea de a alege o prorunzime de referin^a pentru a
estima doza primita de piele. Daca o serie de efecte se pot observa la o profunzime foarte mica, cele
mai grave survin la profunzimi de 300 la 500 |im. Pruden^a sugereaza sa se \\r\a cont de radioprotecjia
straturilor superficiale ale pielii.

Efectele cutanate acute depind in mod egal:

de important zonei expuse, aceasta deoarece in radioterapia externa se reduce cu atat mai mult
doza cu cat campul de expunere este mai mare;

de energia radiajiilor, doza absorbita responsabila de acelasi efect este la o expunere la particule
beta cu atat mai mare cu cat energia lor este mai slaba, conform tabloului 5.10.

Tabelul 5.10-Dozele radiajiilor beta de diferite energii care cauzeaza acelasi efect*

Energie maxima (MeV) 2,27 0,97 0,225

Doza absorbita 30 70 340

* Doza este masurata la o adancime de 16 (im; efectul este o epidermita exsudativa pentru 50% din
campul iradiat.

- Efectele tar dive-tarzii

Principalele efecte deterministe tarzii ale expunerilor intense si ale expunerilor cronice la radiajii
de energie medie sau inalta sunt atrofia dermei si leziunile vasculare. In studiul acestor efecte doza
trebuie sa fie estimata la o profunzime de 300 la 500 um. Atrofia dermica, care se traduce printr-o
indurare a pielii, este un efect limita care se poate observa pentru doze mai mici decat pragul leziunilor
cutanate acute. Leziuni cutanate cronice variate sunt observate dupa expunerea continua a mainilor la
doze de 5 mGy pe zi (1,8 Gy pe an): disparitia amprentelor digitale, uscaciune, atrofie, edem al pielii,
fisuri, kiperkeratoza, radionecroza, ulcerate etc. in cazul expunerii frac^ionare la om, doza prag a
telangiectazii si a atrofiei dermice, 5 ani dupa iradiere, este de 30 la 40 gray.

Particulele care con{in radionuclizi emijatori beta de energie medie sau inalta (" hot particles"),
elibereaza doze foarte puternice pe suprafe^e foarte mici. Ele sunt la originea ulcera^iilor primitive sau
secundare a leziunilor infectate. Doza prag la o adancime de 100-150 |im, pentru o suprafaja de 1 cm2
va fi de 1 la 5 Gy.

• Efectele asupra dezvoltdrii embrionului

193
 Radioexpunerea are un efect nociv asupra dezvoltarii embrionului, care variaza in funcjie de
stadiul dezvoltarii, conform tabloului 5. 11.

Inainte implantarii ( a 9-a zi la specia umana), efectele unei iradieri sunt de tipul "tot sau nimic".
Iradierea poate aduce moartea embrionului, dar aceasta trece neobservata caci nu apare intarzierea
menstrua$iei. In caz de supraviejuire, dezvoltarea este normala: la acest stadiu, celulele nu sunt
diferenjiate si moartea a catorva celule nu este grava, caci ele sunt inlocuite cu alte celule
nediferenjiate.

Tabelul 5.11 -Efectele unei radioexpuneri in timpul sarcinii

Stadiul Perioada Efecte

Pre-implanta^ie 0-8 zile Moatre intra-uterina sau dezvoltare normala

Organogeneza 9-60 zile Moarte intra-uterina, malformatii si maldezvoltare a

sistemului nervos central

Stadiul fetal 60-270 zile Malforma^ii ale sistemului nervos central, retardare
mintala, tulburari de crestere, cancer din copilarie

Dupa implantatie , in stadiul marii organogeneze ( din ziua a 9-a pana la sfarsitul lunei a 2-a), se
schi^eaza diferitele Jesuturi §i organe, Fiecare {esut trece prin perioade de radiosensibilitate
maximala in cursul carora o radioexpunere poate fi responsabila de apari^ia malformatiilor
congenitale. Forma sigmoida a curbei doza-induc^ie a malforma^iilor la mamifere arata ca este
vorba despre un efect determinist.

In cursul fazei fetale care urmeaza, frecven^a si gravitatea malformatiilor se diminueaza, dar
sistemul nervos central ramane radiosensibil. Intr-adevar, neuroblastii, precursori ai neuronilor, se
multiplica foarte intens intre saptamana a 8-a si a 15-a si o iradiere in aceasta perioada perturband
maturizarea lor, poate antrena o intarziere mentala. Se admite ca riscul este neglijabil pentru o doza
mai mica de 0,1 Sv. Problema unei eventuale intreruperi a sarcinii nu se pune decat peste 0,2 Sv.

ladierea in utero cu doze mai mari de 1 Gy in expunere gama va fi responsaila de tulburarile de

crestere. La 1 500 de copii de la Hirosima si Nagasaki iradiaji in utero cu doze de 1 Gy sau mai
mari s-a observat un deficit al taliei, al greuta{ii si a circomferin^ei craniului, respectiv de 2,3 cm, de
3 kg si de 1 cm in medie,la varsta de 17 ani.

• Efectele asupra ochiului

Partea ochiului cea mai radiosensibila este cristalinul.Expunerea la radiatii ionizante poate
provoca cataracta. Pragul de aparujie a acesteea este cu atat mai mic cu cat doza este este mai mare si
este de ordinul a 1 la 10 ani. Doza prag depinde de debitul dozei (tabloul 6) §i de natura radiatiilor. Ea
este de aproximativ 5 la 8 Gy, pentru neutroni mai ridicata si aproximativ 10 Gy pentru radia^ii X si y.

194
5.6.2.Efectele stocastice

Efectele stohastice sunt consecin^e probabilistice pe termen lung, la Individ sau la descendentii sai, a
transformarii unei celule.

5.6.2.L.Originea efectelor stocastice

Efectele stohastice au pentru origine o leziune nereparata sau prost reparata a unei molecule
ADN, responsabila de o mutate. Daca mutajia afecteaza o gena a unei celule somatice, efectele sunt
somatice: ele intereseaza individul expus. Cele mai importante efecte somatice sunt efectele
cancerogeneze.Daca insa mutajia se refera la o gena a unei celule germinate, efectele sunt genetice.
Ele se pot transmite s.i se traduc prin aparijia de malformatii sau de boli la descendentii individului
expus. Acestea sunt efecte ereditare.

5.6.2.2.Caracteristicile efectelor stocastice

Efectele stohastice au un caracter probabilistic: ele par sa se repartizeze prin hazard. Astfel de efecte,
chiar de la doze foarte slabe, au o oarecare probabilitate. In consecinta, ele nu au un prag, doar daca
intervine un proces de reparare eficace pana la o doza limita. Cand doza creste, frecventa lor se
mare§te, dar in absenja altor factori, gravitatea lor ramane aceeas.i fapt ce diferentiaza efectele
deterministe (figura 5. 17).

Ele se manifesta la cate unii din indivizii expus,i, mereu tardiv, mai mulji ani sau zeci de ani dupa
iradiere §i in special in cazul efectelor genetice la descendentii indivizilor expu§i.

Ele sunt nespecifice: nu exista nici un mijloc de a determina originea radioindusa sau spontana a unui
cancer sau a unei anomalii genetice.

5.6.2.3.Efectele cancerogene

Efectele cancerogene ale radiajiilor ionizante sunt cunoscute de mult timp: primul caz de cancer
cauzat de radia^iile a fost raportat la om in 1902 si cancer indus prin iradiere la animal din 1910.

Se admite azi ca procesul de cancerogeneza este complex si multifactorial avand multe etape
(conform paragrafului 4.2) asa cum este considerata astazi. La fiecare din aceste etape, mecanismele de
reglare pot interveni astfel ca probabilitatea dezvoltarii unui cancer este mult mai mica decat cea a
evenimentului initial:

enzimele care intervin in repararea ADNului sunt extrem de eficace;

celulele nereparate nu sunt viabile dupa cateva diviziuni;

celulele capabile de mai multe diviziuni adesea sunt celule care se diferen|iaza in celule functionale
nedivizandu-se;

initierea nu este mereu urmata de etape ulterioare necesare promovarii §i progresiei;

sistemul imunitar intervine in diverse stadii ale transformarii neoplazice.

Perioada de latenta a unui cancer radioindus, adica rastimpul dintre expunerea la radiatii ionizante
si aparitia unui cancer, este lung §i variabil functie de tipul cancerului §i varsta pacientului in momentul
expunerii.. Cresterea unui cancer primar pana ce el constituie o tumoare detectabila, de aproximativ un

195
centimetru in diametru command miliarde de celule §i extinderea sa la alte Jesuturi, poate necesita luni
la micile animale §i mai mulji ani la om. Perioada de latenja este la om , in medie de opt ani pentru
leucemii §i de doua, trei on mai mare pentru tumorile solide, cum ar fi cancerul de san §i de plamani.
Timpul eel mai scurt dintre o radioexpunere §i aparijia unei tumori este perioada de laten{a minima. Ea
este de doi ani pentru leucemii mieloide acute sau pentru osteosarcoame induse de radim 224 §i de
cinci la zece ani pentru alte forme de cancer. Frecvenja leucemiilor radioinduse §i a osteosarcaoamelor
induse de radiu 224 este maxima de la cinci la §apte ani dupa expunere, apoi se diminueaza progresiv.
In alte tipuri de cancer, frecven^a ramane aproximativ constanta, in func$ie de timpul cat au fost expuse
persoanele adulte.

• Surse de informafii despre radiocancerogeneza

Studii in vitro

Ele au aratat ca fenomenul cancerogenezei este complex s.i nu se limiteaza numai la leziunile initiate
ale unei molecule.

Ele au subliniat, in particular, important rupturii dublului-lan^ in restaurarea celulara care

contribuie la explicarea influen^ei debirului dozei.

Ele au pus in evidenja rolul esen^ial al oncogenelor.

• Experience pe animale

Studiile experimentale pe animal sunt dificile: numarul de animale nu poate practic sa depa§easca
cateva sute pentru mamifere, durata observa^iei nu poate excede cajiva ani, numarul genera^iilor
studiate este limitat §i in sfars.it cancerogeneza radioindusa depinde de mul^i factori (specie, rasa,
varsta, sex, organ, condijii de iradiere).

Experimental animal a permis totu§i studierea formei curbelor doza-efect (figura 19) si rolul diver^ilor
factori, cum ar fi debitul dozei, TLEul radia^iilor utilizate, ac^iunea radioprotectorilor sau a
radiosensibilizatorilor.

• Cazul radiajiilor cu TLE mic

Curbele doza-efect sunt adesea interpretate ca un model liniar quadratic:

P(D) = a . D + p.D 2 , (5.28)

unde P(D) este probabilitatea efectului.

196
 TLEridicat

TLE slab

Fractional
rte

D;
Figura 19 - Relafia doza-efect in June fie de valoarea TLE-uli (mic sau mare) §i de expunerea unica sau
fracfionata. Definifta EBR-ului.

La doza slaba, contributia termenului linear este predominant!!, astfel determinarea

coeficientului a (panta portiunii lineare) este foarte dificila. Cand doza create, participare termenului
quadratic duce la o inflexiune a curbei care devine tipic concava in partea de sus. La doze puternice,
eficacitatea diminueaza moartea unui numar mare de celule.De notat ca la doze slabe, radiatiile cu TLE
slab nu au toate acelasi efect.Radiatiile X conventional (de ordinul a 200 kV) vor fi aproximativ de
doua ori mai eficace decat radiatiile y. Electronii rapizi vor fi poate mai eficace decatradiatiile y
.Dozele fractionate sau debitele de doza slabasunt mai putin eficace pentru inducerea unui cance decat
expunerile unice cu debit malt.

• Cazul radiajiilor cu TLE ridicat

Radiatiile cu TLE ridicat (neutroni, particule alfa) al caror parcurs in tesut este scurt sunt, la
doze egale, de 10 pana la 20 de ori mai cancerogene decat radiatiile cu TLE slab (radiatii X, y,
electroni) motiv pentru care valorile factorului de pondere radiologica WR al acestor radiatii sunt mai
ridicate, conform capitolului "Protecjia contra radiatiilor ionizante" .

Curba doza-efect este tipic concava spre baza pentru dozele unice.Dozele etalate eliberate cu
debit mic sau fractional sunt, in cateva cazuri, la fel de eficace §i adesea mai eficace pentru inducerea
cancerului decat dozele unice eliberate cu debit inalt.

In caz de iradiere neuniforma a unui tesut dau organ si in extrem a unei portiuni de tesut sau de
organ, de radiatii emise de particule cu TLE inalt, doza medie pentru ansamblul organului sau {esutului
este foarte mica fata de cea primita la proximitatea particulei. Doza eliberata cu acea§i energie de
aceasta asupra unui organ va fi mai putin eficace pentru inducerea unui cancer decat cea eliberata
printr-o repartijie uniforma in sanul acestui organ.

Anchetele epidemiologice.Acestt anchete sunt dificile din diverse cauze: cu cat doza e mai
slaba, cu atat riscul, atat cat el exista, este redus, iar efectivul populatiei de studiat este important,
conform tabloului 12.Studiul trebuie urmat timp de 10 la 30 de ani, in functie de durata perioadei de
latenta a diferitelor forme de cancer radioinduse.Mortalitatea naturala de cancer este ridicata,
197
aproximativ 25% din cauzele de deces, in Franca si formele de cancer radioinduse, care nu difera cu
nimic de formele de cancer naturale, sunt rare 2% din formele de cancer sunt datorate radia^iilor
ionizante.

Tabelul 5.12 - Efectivul minimal in functie de doza primita (dupa Doll)

Doza (mSv) Efectivul minimal (persoane/an)

500 80000

200 500 000

100 2 000 000

50 8 000 000

20 50 000 000

10 200 000 000

Exista, in sfarsit, alji agen^i cancerigeni (tabac, factori alimentari, toxici) de important mai
mare, a caror influenza, variabila in timp, este dificil de a o disocia de cea a radiajiilor ionizante.

Totusi, statisticile epidemiologice asupra efectului cancerogen al radia^iilor ionizante sunt

numeroase.

Pana in prezent, aceste statistic! nu au scos in eviden^a nici un efect cancerogen dupa expunerea
la doze mai mici de cqteva zeci de mSv.

• Statitisticile asupra populafiei expuse la doze slabe

Printre populatiile supuse in mod cronic la expuneri slabe de origine naturala sau artificiala,
cele ca poplajiile care traiesc in regiuni unde nivelul expunerii naturale este in mod particular ridicat
(Kerala in India, o serie de regiunil din China) sau locuind in case cu con^inut mare in radon, conform
capitolului " Inventarul expinerilor umane", ca si populatiile din Utah (sud-vestul Statelor-Unite)
expuse la praful provenit din mcercarile nucleare, nu a fost detectata nici o marire a procentului de
cancer.

La fel, statisticile realizate la lucratorii din industria nucleara nu au pus in evidenta nici o marire
a frecvenjei imbolnavirilor de cancer la cei care sunt expusi la doze slabe, conform capitolului
"Iventarul expunerilor umane"

• Efectele statisticicilor asupra populajiilor expuse la doze medii sau mari

Din motive medicale sau profesionale au fost facute aspra popula^iilor expuse diverse statistici.

Populatiile expuse istoric pentru motive medicale

198
 Dozele eliberate acum in timpul actelor de radiodiagnostic sunt relativ modeste si se situeaza in
domeniul dozelor slabe (aproximativ un miligray in timpul unei radiografii de torace). Din contra,
dozele pe care le primesc pacien|ii pentru o serie de examene, in urma cu 50 de ani, nu sunt neglijabile
si multe anchete vechi au pus in eviden^a un efect cancerogen la pacien^ii supusi la mai multe examene
radiologice. Astfel, e de notat o marire slaba, dar semnificativa, a frecven^ei cancerului de san la
femeile care urmareau prin radioscopie un pneumotorax artificial (mijloc de tatament al tuberculozei
pulmonare acum cajva ani) ai caror sani primeau doze de ordinul a cajiva gray.

Multe anchete au relevat efectele cancerigene al torotrastului (dioxid de toriu coloidal) utilizat
din 1928 pana in 1955 ca produs de contact, datorita opacitajii sale la razele X, Toriu 232 (timp de
injumatatire 14 miliarde de ani) si elementele sale de filia^ie sunt emitatori alfa. La pacien^ii carora li s-
a administrat torostrat, s-a observat mai tarziu, dupa cativa ani, aparijia in punctul de injectare a
"torotrastomelor", tumori granulomatoase care degenereaza, dupa un timp de laten^a de mai multe
decenii, tumori in diverse organe, mai ales la ficat si rinichi. Particulele coloidale de toriu se flxeaza,
intr-un mod cvasi-definitiv, in sistemul reticulo-endotelial si elibereaza la nivelul lizozomilor celulelor
macrofagice din ficat, splina, maduva osoasa doze foarte ridicate in volume {inta microscopice. Aceasta
expunere explica frecventa marita a cancerului de ficat, pancreas, leucemii si limfome maligne la
pacien^ii care au facut injec^ii cu torotrast.

Popidafiile expuse pentru motive profesionale

O serie de statistici asupra persoanelor care au muncit o perioada acolo unde masurile de
radioprotectie erau inca rudimentare, au fost expuse la doze ridicate , conform capitolului "Inventarul
expunerilor umane" .

Statisticile luate in considerare de UNSCEAR pentru evaluarea riscului cancerogen al radiajiilor

ionizante

Trei grupuri de populatii expuse regrupand un numar important de persoane, pentru care se
dispune de date dozimetrice si urmariri in timpul mai multor ani, au fost alese de UNSCEAR pentru
evaluarea riscului cancerigen al radiajiilor ionizante: supraviefuitorii de la Hirosima si Nagasaki, un
grup de pacien^i trata^i prin radioterapie pentru spondilartrita anchilozanta in Marea Britanie si un grup
de paciente avand cancer de col uterin tratate prin radioteraapie (tabloul 5.13).

Tabelul 5.13 -Anchetele utilizate de UNSCEAR 1988

Caracteristici Supraviejuitorii de Pacienjii trata^i Pacienjii trataji

la Hirosima si pentru pentru cancer de
Nagasaki spondilartrita col

Marimea esantionului 4801* 14000 83000

Varsta (ani) la expunere 0-90 >15 30-70

Timpul mediu de urmarire 28,8 13 7,6

(ani)

Modul de expunere instantanee intregul fractionata etalata

corp localizata localizare
Doza (Gy) >0,5 0,8-6 (medie:l,9) Variabila

Exces de decese :

-prin leucemii 54 37 <100

-prin cancer 147 140 257

* doza absorbita este mai mare de 0,5 Gy la colon.

Aceste trei statistici au particularitati comune.

Ele se refera la expuneri externe cu doze medii de unul la cajiva gray, eliberate cu debite
ridicate, intr-o fracpune de secunda la Hiro§ima s,i Nagasaki §i in cateva minute in radioterapie.

In cele trei statistici, persoanele asupra carora se efectua studiul au fost urmarite pe o perioada
limitata si nu pe intreaga via|a. De§i reculul este acum mai mare de 50 de ani pentru supravietuitorii din
Japonia, mai pu{in de 50% din supraviejuitori erau morti in 1990.

Interesul major al anchetei asupra supraviejuitorilor din Japonia rezida in importanja s,i
diversitatea popula^iilor epuse.Din 285 000 supraviefuitori identificaji ca iradiaji §i urmariti dupa 1950,
85 000 sunt mor^i din care 4000 la 500 de cancer radioindus intre 1950 §i 1978. Este de notat ca
numarul este de 20 de ori mai mic decat eel al mortilor de cancer provocat de tutun in acceasi
populate. 1 200 de supraviefuitori care au primit doze foarte rnari (in medie 3,3 Gy), 1% au prezentat
o leucemie, procent aproximativ de 10 ori mai mare celui observat in populajia ne uradiata, dar
frecvenja leucemiilor s-a diminuat gradual incepanddin 1955. Frecvenja altor forme de cancer a crescut
mai tarziu.

Conform reevaluarii rezultatelor practicate de UNSCAER in 1988 (tabelul 5.13), asupra a 4801
supravie^uitori care au fost supus.i unei iradieri totale mai mare de 0,5Gy la colon, numarul monitor de
cancer intre 1950 s.i 1985 a fost de 567 desi numarul as.teptat era de 366, un exces de 201 forme de
cancer radioindus, din care 54 leucemii. Daca riscul inducerii unei leucemii era anterior sub-evaluat,
estimarea riscului de inducere a altor forme de cancer ramanea valabil.Un studiu mai recent facut
asupra a 86 572 supravietuitori expu§i la mai mult de 5 mSv, pentru 60 % dintre ei prelungit pana in
1990, pune in evidenja 334 decese in exces (din care 25 % in cursul ultimilor cinci ani) §i 85 decese
prin leucemii (din care 3 % in ultimii cinci ani). Lista formelor de cancer radioindus a fost schimbata:
la supravietuitori s-a notat o marire semnificativa a frecventei lecemiilor, cancerului de esofag, de
colon, de plaman, de trahee, de san, de vezica, de ovare §i mielom multiplu .

Statistica realizata in Marea Britanie asupra a 14 106 de pacien^i trata^i prin radioterapie pentru
spondilartrita, a aratat pentru o serie dintre ei ca dupa 48 de ani au suferit intre 1935 s,i 1957, o
radioterapie pentru alinarea durerilor asociate spondilartritei anchilozante. In ianuarie 1992, mai mult
de jumatate dintre pacienjii din es,antion erau moi^i §o mortalitatea prin cancer era semnificativ mai
mare decat a populajiei din Marea Britanie [26]. Statistica a pus in evidenja o crestere semnificativa a
numarului de forme de cancer solid la nivelul Jesururilor puternic iradiate ca eel al leucemiilor.
Numarul de leucemii la bolnavi este de 5 ori mai mare decat eel a§teptat, {inand cont de varsta §i sex.
Frecven^a leucemiilor, 2 dintr-o 1 000 ; pentru o doza de 3 Gy in special 50 % din maduva osoasa
(toata coloana vertebrala) creste cu doza.

Statistica asupra celui de al doilea cancer la femeile tratate prin radioterapie pentru cancer de
col uterin, ralizata la Centrul International de Cercetari asupra cancerului din Lyon, s-a referit la 83 000
200
de paciente atinse de cancer de col tratat prin curieterapie sau radioterapie externa §i urmarite timp de
25 la 30 de ani. Ea a scos in eviden^a o crestere slaba, dar semnificativa a frecventei leucemiilor §i
cancer secundar in raport cu ceea ce s-a observat la pacientele atinse de aceeasi maladie , dar tratate
prin chirurgie..

Rezultatele acestor statistici permit sa se afirme cu certitudine existenja unui rise cancerigen
dupa iradierea cu doze mari eliberate adesea cu debit mare; s-a observat la doze mai mari de 0,5 Sv, o
crestere neta a frecvenjei mai multor tipuri de cancer. Din contra, ele nu permit de a trage concluzii cu
certitudine in domeniul dozelor mici: la supraviejuitorii de la Hirosima si Nagasaki, informatiile
otyinute pana in 1985 sunt semnificative de la 200 mSv , cele otyinute pana in 1990 pornind de la 50
mSv.

• Cuantificarea radiocancerogenezei

Este important in radioprotecjie de cunoaste efectele dozelor slabe si cu debite slabe deoarece
omul nu este supus in condi{ii normale decat la expuneri de acest tip. Expunenle de origine naturala §i
artificiala sunt pentru indivizii aparjinand publicului de 2,4 si respectiv de 1,2 mSv pe an.Expunerea
profesionala in Franja este de 1 la 2 mSv pe an.

Estimarea unui efect datorat unor astfel de doze este fondat pe utilizarea rezultatelor referitoare
la efectele objinute dupa expunerea la doze mari eliberate cu debit mare. Pornind de la aceste rezultate,
estimarea riscului rezultat din expunerile la doze slabe eliberate cu debite slabe se efectueaza pe etape,
conform tabloului 14, intr-un demers vizand de a ajunge la aprecierea cantitativa care sa permita o
interpretare obiectiva mai riguroasa a riscului.

Tabelul 5.14 - Metoda de estimare a riscurilor stocastice

201
- Prima etapd

In aceasta etapa, se extrapoleaza curba doza-efect reprezentativa a datelor observate de la doze

man spre doze mici. Acest demers imlica o alegere dintre mai multe relajii posibile (figura 5.20).

Relafia supraliniard, de forma:

y = a.Dncun<l (5.29)

Aceasta relate, exceptional pusa in evidenja in populajiile animale heterogene si ne demonstrata la om,
nu a fost rejinuta.

Relajia liniard, de forma:

y =a.D (5.30)
Probabilitatea de aparujie a efectului este proportionate cu doza, chiar si pentru doze slabe.
Panta din dreapta are definit factorul de rise. CIPR a ales relajia lineara din pruden^a.

Relafia cvadraticd, de forma:

y = b . D2 (5.31)

Relafia liniar- cvadraticd sau polinomiald, de forma:

y = a . D + b . D2 (5.32)

Aceasta relafie este cea mai plauzibila la om.

- A doua etapd

Influenza debitului dozei asupra efectului cancerogen este cunoscut: pentru radiajiile cu TLE
slab, cu cat doza este etalata in timp, cu atat efectele cancerogene sunt mai reduse ; efectul cancerogen
este, la doze egale, aproximativ de cinci ori mai slab pentru o doza livrata cu debit slab decat pentru o
doza livrata cu debit puternic.Pentru a tine cont de debitul dozei se utilizeaza un factor numit factor de
reducjie al dozei sau DDREF ( Dose and Dose Rate Efectivenees Factor), calculat pornind de la studiul
curbelor doza-efect experimentale. Studiul micsorarii duratei de viaja (datorata cancerului) la §oareci
dupa expunerea unica, fractionata sau continua da, de exemplu, o valoare a DDREF egala cu maxim 5.

Valorile factorului de reducere al dozei propuse de diferite organisme §tiintifice Internationale

figureaza in tabelul 5.15.

202
 Efect (rise de cancer)

Date epideinlologi

Lditeara patratica (a.

Figura 5.20 -Diferite tipuri de relate doza-efect stocastic.Supra lineara(aD";n<lKLineara

Lineara patratica (a D + bD2 J

CIPR a re^inut acest factor, care nu este valabil decat pentru radia^iile cu TLE slab, valoarea 2.

Cunoscand factorul de reducere al dozei, se calculeaza, pornind de la probabilitatea cancerului mortal

observat la doze puternice livrate cu debite mari, probabilitatea cancerului pentru doze slabe livrate cu
debite slabe.

Tabelul 5.15 -Valorile factorului de reducere al dozei utilizat pentru estimarea efectului unei expuneri
livrata cu debit slab

Organismul Anul DDREF

NCPR 1980 2 la 10

UNSCEAR 1986 5

1988 2 la 10

BEIR 1990 2

CIPR 1990 2

NCPR : National Council on Radiation Protection and Measurements.

UNSCEAR : United Nations Scientific Commite on the Effects of Atomic Radiation.

BEIR : Commite on the Biological Effects of Ionizing Radiations.

CIPR : Commite International de Protection Radiologique

203
 Astfel CIPR admite ca probabilitatea de apari^ie a cancerului la doze mari cu debite mari are
valoarea de 10. 10"2 Sv"1 iar daca valoarea factorului de reducere al dozei este de 2, ne va conduce la o
probabilitate de aparije a cancerului de 5 . 10"2 Sv"1 pentru dozele slabe cu debite slabe. Daca a fost
aleasa valoarea de 5 pentru factorul de reducere•y a dozei (cuprins intre 2 la 10 propus de UNSCEAR in
1986), probabilitatea era in jurul valorii de 2.10" Sv" .

- A treia etapa

Factorul de rise astfel calculat nu este aplicabil decat pe durata anchetei ceea ce reprezinta o
fracjiune din via^a indivizilor populate! observate. Or este necesar de a evalua riscul pentru mtreaga
via{a. Pentru aceasta trebuie protejat riscul dupa perioada de observajie datorata folosirii unui model de
protec^ie.

Exista doua modele de protecjie egal valabile. In amandoua se admite ca fecven^a cancerului,
dupa o perioada de latenja in timpul careea ea nu este modiflcata, creste datorita aparijiei cancerului
radioindus (figura 5.21).

In modelul de rise absolut sau modelul aditiv, numarul formelor de cancer radioindus observate
anual la populate, egal cu diferenja dintre numarul de cazuri observate si numarul de cazuri asteptate
referitor la o populate comparabila dar neiradiata, ramane constant pana la sfarsitul viejii indivizilor
din populate. Curba frecvenjei cancerului la popula^ia expusa este paralela cu cea a frecvenjei
cancerului la populajia martor.fn modelul multiplicativ sau modelul de rise de rise relativ rejinut de
CIPR, numarul formelor de cancer radioindus este o fractiune constanta din numarul formelor de
cancer natural. Cum frecvem> acestora din urma creste cu varsta, frecvenfa cancerului radioindus creste
la fel. Intr-adevar, in ultimile publica^ii despre urmarirea supravietuitorilor de la Hirosima si Nagasaki
la subiec^ii iradia^i la o varsta mai mica de 20 de ani, excesul cancerului a scazut notabil cu timpul, fapt
ce este in dezacord cu modelul multiplicativ.Predic{iile celor doua modele difera si conduc la estimari
diferite ale factorului de rise. Acesta este in general mai mare la modelul multiplicativ, conform
tabloului 16, dar diferenja dintre estimarile datelor de cele doua modele este variabil(a) in funcjie de
caracteristicile (varsta, sex) populatiei expuse si de relajia doza-efect aleasa.La sfarsitul acestor diferite
etape, se otyine un factor care da probabilitatea riscului de deces prin cancer pentru mtreaga viata a
indivizilor unei populajii expuse la doze mici livrate cu debite mici.

Tabelul 5.16-Riscul de cancer mortal dupa o expunere unica de 1 gray

Sursa Decese excedentare pentru 10 000

persoane
Model aditiv
Model multiplicativ

BEIR 1 1972 117 621

BEIR III 1980 167 501

NUREG 1985 200 520

UNSCEAR 1988 400-500 700-1100

BEIR : Committee on the Biologocal Effects of Ionizing Radiations (USA).

NUREG : Nuclear Regulatory Commision (USA).

204
 Model aditiv
Incident*

Incident* spontana

Varst.
Iradiere Latent!

Modelul riscului absolut constant. Curba arata ca inciden^a spontana a cancerului create cu varsta.

idenlacancerebr
.omduse
Incid&ntadupa
iradiere
Incident.!
jpOntdlTi

Varstai
Iradier

Modelul riscului relativ constant. Acest model prezice un rise al cancerului pe toata via^a, superior
celui prezis de modelul riscului absolut constant.

Figura 5.21 - Modele deprotecfie

• Valorile factorilor de rise de deces prin cancer

Valorile factorilor de rise de deces prin cancer dupa expunure la radiatii ionizante, propuse de CIPR in
1990, figureaza in tabelul 5. 17.

205
Tabelul 5.17 -Factori de rise de decesprin cancer dupa expunerea intregului corp

Tipul de populate Valoarea factorului de rise

Toate varstele 5 . 1Q-2 . Sv-1 . onf1

18 la 65 de ani 4 . 10'2 . Sv-1 . cm'1

Aceste valori sunt mai ridicate decat in 1977 (1,25 ,10'2 . Sv"1 . om"1).

Aceasta marire a factorului de rise se explica prin mai multe motive: revizuirea dozimetriei (scaderea
cu 30 % a dozelor estimate), prelungirea urmarii (cre§terea cu 20 % a riscului), utilizarea unui model de
protectie diferit. Ele raman totusi comparabile cu cele ale altor organisme stiin$ifice Internationale,
conform tabloului 5.18.

Tabelul 5. 18 - Valorile dee rise de deces prin cancer pentru doze slabe si debite slabe

Organismul Factorul de rise Decese Excedentare

in Sv"1 . om"1 Pentru 10 000 Persoane primind

ISv 100 Sv

UNSCEAR 1977 1 . 10'2 100 10

BEIR1980 0,7 la 5. 10'2 70 la 500 7 la 50

NUREG 1985 0,3 la 5,7. ID'2 30 la 570 3 la 57

UNSCEAR 1988" 4 la 11, 10'2 40 la 550 4 la 55

NIH 1985 2 . 1(T2 200 20

CIPR 1977 1,25 . 1C"2 125 12,5

CIPR 1990 4 la 5 . 10'2 400 la 500 40 la 50

*Numdrul de decese extraordinare este calculat aplicand un factor de reducere de 2 la 10 sau factorul
4 cu 11. 10' . Gy corespunzdnd dozelor marL

BEIR : Committee on the Biologocal Effects of Ionizing Radiations (USA).

NUREG : Nuclear Regulatory Commision (USA).

NIH: National linstitut of Health (USA)

Pentru o populate de 10 000 de persoane unde fiecare individ primes,te o doza de 100 mSv,
numarul de decese prin cancer radioinsu va fl cuprins intre 3 §i 57, in timp ce numarul de decese prin
cancer natural va fi de 2 500.
206
5.6.2.4. Efectele ereditare

Sunt efectele care rezulta din leziunile cromozomilor de la linia germinala (spermatozoizi sau
ovule) susceptibili de a antrena anomalii in descendenja individului iradiat.

Radiate ionizante sunt unul din agenjii mutageni eel mai bine cunoscut.

Acjiunea lor a fost descoperita in 1927 de H. J. Muller la drosofila si foarte studiata la soared.
Ea nu a fost formal identificata la om in functie de radiosensibilitatea sa la efectele deterministe:
sterilitatea si decesul intervin inainte ca la un descendent sa se poata manifesta efectele ereditare.

• Natura efectelor

Efectele ereditare releva anomalii cromozomice sau genice (conform paragraf\ilui 3.2.4. si 3.2.5.).

• Efectele ereditare care releva anomalii cromozomiale

Anomalia structurala cea mai frecventa, dintre anomaliile transmisibile, este translocatia
reciproca. Ea se numeste echilibrata atunci cand nu antreneaza nici pierdere, nici castig de material
genetic, iar in caz contrar se zice ca este neechilibrata.Anomaliile numarului de cromozomi determina
eel mai frecvent un avort precoce care trece neobservat. Trisommile sunt anomalii eel mai adesea
remarcate la nastere. Cea mai cunoscuta la om este mongolismul sau trizomia 21. Inciden^a sa spontana
la om este de aproximativ 1 300 la un milion de nasteri la om.Anomaliile cromozomice sunt depistate
prin studiul cariotipului.

-Efectele ereditare care releva anomalii genice

Anomaliile genice intereseaza una sau mai multe gene fara alterarea morfologiei cromozomilor.
Ele se traduc prin mutatii care sunt numeroase dar toate rare. Se identified, fie prin analiza secvenfei
perechilor de baza din molecula AND, fie prin consecinjele lor.

• Mutatiile dominante

E suficient ca una din genele paternale sau maternale sa poarte anomalia pentru ca ea sa se poata
exprima clinic printr-un efect la prima generate. O serie din aceste efecte, afectand, de exemplu, durata
viejii sau capacitatea de a avea descenden^i, sunt foarte grave pentru individul in cauza. Cateva muta^ii
dominante, din contra, pot fi transmise silentios daca gena este reprimata de alte gene sau daca expresia
sa depinde de sexul parintelui carea transmis-o.

• Mutajiile recesive

Ele nu se exprima clinic decat daca gena anormala este prezenta pe fiecare din cromozomii unei
acelea§i perechi,adica, daca fiecare din paring a transmis gena. Ele depind de hazardul incrucisarilor, si
probabilitatea lor e mica, trebuie in medie de la 5 la 20 de genera^ii ca gena recesiva sa se exteriorizeze.
Ele produc pu^ine efecte la primele genera^ii, caci descenden^ii mo§tenesc in general gena defectuoasa
de la un singur parinte. Ei sunt purtatori ai genei, dar aceasta nu se manifesta de obicei. Totusi mutable
recesive se pot acumula in pool-ul genie al populate!, caci fiecare purtator transmite mutajia la mai
multi descenden^i. Probabilitatea ca ambii paring sa fie purtatori ai mutajiei creste deci riscul ca un
copil sa mosteneasca doua copii ale genei defectuoase si sa exprime muta^ia va creste.

• Muta^iile cu transmitere neregulata

207
 Ele intervin in maladiile multifactoriale (diabet, gusa, anemii, hipertensiune) determinate de mai
multe gene sau de mai mulji factori (mediu, agresiuni toxice sau microbiene, comportament...)

• Mutafiile legate de sex

Ele se refera la genele situate pe cromozomii sexuali X sau Y. Femeia are doi cromozomi X, barbatul
un cromozom X si unul Y. Genele legate de sex sunt situate in cea mai mare parte pe cromozomul X si
anomaliile legate de sex se transmit prin acesta. La barbat, care nu poseda decat un cromozom X,
muta^ia este dominanta si anomalia se exteriorizeaza. Din contra, la femeie, care are doi cromozomi X,
mutapile datorate geneloe recesive raman inaparente. Patologia corespondents transmisa de femei se
manifests la barbat (hemofilie A si B, daltonism, hipogamaglobulinemie...).

• Sursa se informafte

Ca si pentru efectele cancerogene, datele disponibile provin din experimentul pe animale si

statistici epidemiologice.

• Experimentul animal

Efectele genetice au fost foarte studiate la soareci pe zeci de genera{ii iradiaji cu 2 Gy pe

generate. Efectul este apreciat prin studiul supraviejuirii, cresterii si fertilita^ii. Dupa 45 de genera^ii,
numai o lejera scadere a fertilita^ii a fost observata. Dupa 100 de genera^ii efectul nu mai este pus in
evidenta. Acum, se studiaza mai ales efectul iradierii asupra catorva gene si se extrapoleaza apoi la tot
individul pornind de la estimarea numarului total de gene pe care el le are.

Mutajiile de gene recesive sunt in mod particular dificil de detectat; din contra mutatiile de gene
dominante, care indue la soareci anomalii osoase sau oculare (cataracta) sunt usor de analizat.

• Statisticile epidemiologice

Dificultafile anchetelor sunt acelea§i ca si in studiul efectelor cancarogene. Efectele ereditare nu

sunt specifice, ele apar evident tarziu si survin in mod aleatoriu. In sfarsit inciden^a naturala a efectelor
ereditare este ridicta; ea este estimata de UNSCEAR la 10,5 % din nasterile vii, conform tabloului 19.

Statistica cea mai importanta a fost facuta asupra supravietuitorilor de la Hiro§ima §i Nagasaki.
Compararea unui grup de 30 000 de copii ai caror paring au foat iradiafi eel putin unul din ei (pentru 1
000 dintre ei unul din paring a primit un gray sau mai mult) si un grup de 40 000 de copii ai caror
paring nu au fost expus, i nu a relevat nici o cr§tere semnificativa a frecvenjei anomaliilor genetice.

Statisticile realizate la alte populajii (populajii supuse la iradia^ii naturale puternice, bolnavi ale
caror gonade au fost iradiate in radioterapie) nu au scos in eviden^a nici un efect genetic. Numai un
studiu a relevat o marire a procentului de mutajii la copiii familiilor rezidente intr-o zona foarte
contaminata dupa accidentul de la Cernobal. Aceasta permite sa se concluzioneze ca daca aceste efecte
exista, ele sunt slabe.

• Cuabtificarea riscului efectelor ereditare

In absen^a datelor umane, cuantificarea riscului efectelor ereditare se face pe baza rezultatelor
din experimented asupra animalelor.Pornind de la rezultatele ob^inute la soareci pentru doze si
debite ale dozelor pentru care exista date fiabile, se extrapoleaza pentru doze mai slabe utilizand
relatii identice cu acelea rejinute pentru cancerogeneza. Rela^ia lineara quadratica se acorda mai
bine cu rezultatele experimentale decat rela^ia lineara, satisfacatoare la drosoflla, pentru radiajii cu
208
 Xe slab. Rezultatele otyinute la soareci sunt apoi extrapolate la om admi^and un grad de "omologie"
de 55 la 60 % intre soarece si om, adica daca doua gene sunt legate la §oarece, ele sunt la fel §i la
om in 55 la 60 % din cazuri.Incidenta spontana §i estimarea numarului de efecte ereditare la un
milion de nasteri pentru o expunere a ambilor paring la 0,01 Sv pe generate, figurand in raportul pe
1982 al UNSCEAR, sunt date in tabloul 5.19.

Tabelul 5.19 - Estimarea numarului de efecte ereditare la un milion de nasteri pentru o

expunere a ambilor paring la 0,01 Sv pe generate (UNSCEAR 1982)

Efecte ereditare Incidents Prima generate Echilibrul

spontana dupa 10
generafii

Anomalii genice

Autosomal dominante si 10000 15 100

legate de sex
(1%) (0,01%)

Autosomal recesive 2500 nesemnificativ foarte mica

crestere
(0,25 %)

Cu transmitere neregulata 90000 4,5 45

(9%)

Anomalii cromozomiale 3 400 (0,3 %) 2,4 4

de structura 400

de numar 3000

Total 105 900 22 150

(10,5%) (0,02 %) (0,15%)

Inciden^a spontana globala a diferitelor efecte ereditare este de 105 900 pentru un milion de nasteri
vii.Numarul posibil de efecte ereditare suplimentare dupa expunerea ambilor paring la 0,01 Sv pe
generate va fi de 22 la prima generate si de 150 la echilibrul pe un milion de nasteri vii. Riscul de
inducere prin iradiere a unei anomalii care sa afecteze numarul de cromozomi pare a fi minim. Nici o
trisomie nu a fost pusa in evidenja la soareci dupa iradierea ovocitelor sau spermatogonilor. Nici un caz
de trisomie nu a fost observat la descendenjii supravietuitorilor de la Hirosima si Nagasaki.De fapt,
{inand cont de important §i de variable posibile ale incidenjei naturale ale efectelor ereditare, ca si de
incertitudinile asupra evaluarii sale, numarul suplimentar de efecte ereditare datorate unei expuneri la
radia{ii ionizante ramane dificil de estimat.

• Valoarea factorilor de rise ale efectelor ereditare

Tabloul 5.20 indica valorile factorului de rise ale efectelor ereditare adoptate de CIPR.

209
 Tabelul 5.20 -Factorii de rise ai efectelor ereditare

Tipul de populate Valoarea factorului de rise

Toate varstele 1 . 10'2 . Sv'1

18 la 65 de ani 0,6 . 10'2 . Sv-1

Aceste valori permit sa se calculeze numarul de efecte ereditare radio-induse de a§teptat la toate
generate intr-o populate expusa. Acesta, intr-o populate de 10 000 persoane care fiecare primes,te o
doza de 100 mSv, este de 10 pentru o populate de toate varstele §i de 6 pentru o popilajie de la 18 la 65
de ani, in timp ce numarul efectelor ereditare spontane este de 1 059 in aceasta populate.

5.6.2.5. Scurtarea duratei vietii

O scurtare a duratei vietii radiologilor a fost pusa in evidenja in USA inainte de eel de al doilea razboi
mondial. Statisticile realizate ulterior nu le-au regasit. Acest rezultat se explica prin ameliorarea
progresiva a radioprotectiei. Statisticile asupra supraviejuitorilor de la Hiro§ima §i Nagasaki nu au
relevat diminuarea duratei vietii decat pentru doze de 4 Gy sau mai mari, vecine cu doza letala.

210