ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS

El descubrimiento de antagonistas de los receptores B1 y B2 potentes y selectivos

está permitiendo un mejor conocimiento del papel de las cininas
Sistema cardiovascular
Las cininas son vasodilatadoras con una potencia de 10 veces superior a la
histamina. La vasodilatación arteriolar es mediada por receptores B2 en la
circulación muscular esquelética, renal, cutánea, esplacnica, coronaria y cerebral.
Sin embargo, en las grandes arterias de conducción y en las grandes venas, las
cininas producen contracción mediada por receptores B1. Además, las cininas
tienen la capacidad de estimular la liberación de la histamina en los mastocitos.
Cabe señalar que las cininas presentan grandes semejanzas de actuación con los
factores angiogenicos, como el factor de de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
ya que son capaces de incrementar la permeabilidad microvascular, inducir
vasodilatación y liberación de NO y prostanoides. Es interesante señalar que los
inhibidores de la ECA incrementan los niveles de cininas en los tejidos y el plasma.
Por ello, algunos de los efectos beneficiosos de este grupo de fármacos se han
relacionado con el incremento de los niveles de cininas en el sistema cardiovascular.
En sentido, se ha postulado que las estrategias farmacológicas que activen los
receptores de las cininas podrían ser útiles en el tratamiento de las enfermedades
vasculares obstructivas, mientras que el empleo de antagonistas de los receptores
de cininas podría aportar fármacos eficaces en el control de la angiogénesis
patológica asociada al cáncer y a los procesos inflamatorios crónicos
Riñón
Las cininas, mediante activación de los receptores preferentemente de los B2,
incrementan el flujo renal, y el transporte electrogenico de cloruro en el túbulo
colector. Los receptores B1 sobre todo en la musculatura vascular y en las células
parenquimatosas renales de pacientes con tumores renales
Inflamación
Las cininas desempeñan un papel muy importante en la inflamación, ya que inducen
todos los signos de la respuesta inflamatoria, incluido el edema, cuando se inyecta
en animales de experimentación. Existen numeroso datos experimentales que
señalan la sobreexpresión de receptores B1 como un factor determinante de la
respuesta inflamatoria. La migración leucocitaria también estaría modulada en parte
por la activación de este tipo de receptores. Se ha señalado que las cininas
desempeñan un papel importante en el desarrollo de la gota, enfermedad
inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, rinitis, angioedema hereditario, shock
endotoxico y asma. También se ha descrito en los procesos fibroticos existe una
participación clara de los receptores B1 mediada por la participación de las citosinas
proinflamatorias
Dolor
La bradicinina es uno de los pocos mediadores de la inflamación que estimula
directamente las terminaciones sensoriales, a través de receptores B2, en especial
en procesos inflamatorios de tipo agudo. Sin embargo, en procesos inflamatorios
crónicos la participación de los B1 tiene más trascendencia. En este sentido, se ha
demostrado que los antagonistas B1, tienen más eficacia analgésica y antipirética
que los antagonistas de receptor B2, en el control del dolor tipo crónico y en el shock
séptico. En el SNC se han identificado todos los componentes del sistema
calicreina-cininogeno-cinina, y los receptores B1, se han involucrado en numerosos
estados neuropatológicos (inflamación del SNC, inmunidad cerebral, hemorragia
intracerebral, enfermedades neurovegetativas, tumores cerebrales, etc…)
Diabetes
Existen datos experimentales que señalan la sobreexpresión de receptores B1,
como un factor determinante de la diabetes mellitus inducida por estreptozotocina
en roedores. El tratamiento con (Leu8)-des-Arg6-bradicinina, un antagonista
selectivo de los receptores B1, previene la insulitis y el desarrollo de diabetes.
También se ha descrito que las cininas ejercen un efecto protector de estos modelos
experimentales, ya que los inhibidores de cininasas incrementan la sensibilidad a
la insulina.
Fármacos moduladores del sistema calicreina-cinina
Las secuencias aminoacidicas de las cininas se han podido modificar obteniendo
agonistas estables (resistentes a la inactivación por las carboxipeptidasas
incluyendo la ECA) y específicos. Sar-(D-Phe8)-des-Arg9-bradicinina y labradimilo
(RMP-7), respectivamente, son agonistas B1 y B2.
El descubrimiento de los antagonistas selectivos ha sido crucial en la definición de
los tipos de receptor de cininas. Los primeros antagonistas de los receptores de
cinina no eran selectivos y presentaban semividas muy cortas, dada su elevada
tasa de degradación enzimática. El icatibant (Hoe 140) y el deltibant (CP-0127)
pertenecen a una segunda generación de antagonistas de naturaleza peptídica, que
se caracteriza por una acción prolongada y selectiva de los receptores B2.
Posteriormente se desarrolló una tercera generación de los antagonistas B2, con
propiedades farmacocinéticas más favorables y activos por vía oral. A este último
pertenecen WIN-64338 y FR-173657.
También se ha desarrollado antagonistas mixtos de los receptores B1 y B2 que
poseen naturaleza peptídica. Los antagonistas de los receptores B2 poseen un
amplio potencial terapéutico en el tratamiento del asma alérgica, dolor
postoperatorio, shock endotoxico y de la pancreatitis, si bien los resultados de los
casos clínicos no han sido concluyentes.
Recientemente se han descubierto agonistas B2 de naturaleza no peptídica, que
podrían ser eficaces en el tratamiento e incluso la prevención de hipertensión, infarto
al miocardio, arritmias y la nefropatía diabética. También se dispone de antagonistas
selectivos de receptores B1, en especial (Leu8)-des-Arg6-bradicinina. Sin embargo
aunque se considere herramientas valiosas ningún agonista o antagonista de los
receptores de cininas tiene aplicación clínica por el momento.
Factor activador de plaquetas
El factor activador de plaquetas es un mediador de naturaleza fosfolipidica. Su
denominación guarda relación con su descubrimiento inicial como un factor derivado
de basófilos que causa activación y agregación plaquetaria. En los neutrófilos
humanos, el PAF es mayoritariamente una mezcla de derivados hexadecilicos y
octadecilicos. Este mediador puede ser sintetizado por dos vías, la de recambio y la
de síntesis de novo. En la primera ruta, el precursor del PAF es la 1-O-alquil-2-
acilglicerofosfocolina, un lípido que se encuentra en la mayoría de las membranas
de las células, sobre el que actúan principalmente las PLA2 y liberan ácido graso
libre, el ácido araquidónico, que es metabolizado por en muchas células en
prostaglandinas y leucotrienos.
En una segunda etapa el liso-PAF es acetilado por la acetilcoenzima A, en una
reacción catalizada por la liso-PAF-acetiltransferasa (que es un paso limitante), de
la que resulta el PAF. Esta via existe principalmente en las células inflamatorias.
Tambien se ha descrito una ruta novo o alternativa para el precursor 1-O-alquil-2-
acilglicerofosfato, el cual, por acción enzimática secuencial de la 1-O-alquil-2-
acilglicerofosfatoacetiltransferasa, la fosfohidrolasa y la colinofosfotransferasa,
produce PAF. La degradación del PAF se lleva a cabo en dos pasos, con la
participación secuencial de la PAF-acetilhidrolasa y la liso-PAF-acetiltransferasa.