Sunteți pe pagina 1din 18

CAPITOLUL 1

CELULA NEOPLAZICĂ. FENOTIPUL MALIGN


Lucian Miron

La începutul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o problemă globală de


sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după
bolile cardio-vasculare.
1.1. INCIDENŢA CANCERULUI
O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii.
În anul 2013 au fost înregistrate 15 milioane de cazuri noi de cancer, 8,2 milioane
de decese prin cancer în anul 2012 şi 32,6de milioane de persoane cu cancer în
viaţă la 5 ani de la diagnostic în lumea întreagă . Luând în considerare o creştere
anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25.4
milioane de cazuri noi, 16.4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu
cancer în viaţă (1).
In prezent, aproximativ 70% din pacienţii cu cancer supravieţuiesc mai mult de 5
ani.
În România, conform datelor agenţiei internaţionale GLOBOCAN, în 2005 au fost
înregistrate 59.899 de cazuri noi (275,6%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo), şi 41.502
decese prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (160,66%ooo) în 1994.

 Riscul de a dezvolta cancer ȋnainte de 75 de ani se poate apropia de 35% (peste 1 la


3) în unele țări.
 Dintre acestea, 57% (8 milioane) din cazurile de cancer noi si 65% (5,3 milioane) din
decesele de cancer au avut loc în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii.
 Aproape jumatate din toate cazurile de cancer noi si ceva mai mult de jumatate din
totalul deceselor provocate de cancer apar in Asia, și un sfert din povara globală
are loc în China (1).

Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din


populaţie ar putea fi diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment
al vieţii.
Sunt trei componente majore care explică creșterea anuală a numărului de
cancere în țările mai puțin dezvoltate economic:
 Creșterea generală a populației mondiale
 Procesul de îmbătrânire a populației lumii
 Asocierea factorilor de risc din țările dezvoltate la cei deja existenți în
țările cu resurse medii și scăzute.

I. Ce este cancerul ?
În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a
desemna un mare grup de boli (între 150- 200) cu caracteristici comune, care
pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o

1
Celula neoplazică. Fenotipul m align
varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut,
posibilităţi de detectare precoce, diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată
de creştere, potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice,
evoluţie şi complicaţii.
Dificultatea utilizării acestui termen rezidă astfel în încărcătura sa complexă de
semnificaţii, inevitabil negative.
Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează
local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman,
determinând o varietate enormă de aspecte clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici
morfologice particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere.
Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de
defecte moleculare similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune
prin alterări ale genelor celulare.
Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului
este în continuare dificil de formulat (2).

II. Trăsături definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign


Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune
problema definirii criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală,
indiferent de ţesutul de origine.
Peyton Rous, pionier al virusologiei tumorale afirma în anul 1911: "„Tumorile
distrug omul într-un mod unic și îngrozitor, ca o creştere a cărnii din propria
carne, creştere care devine proliferantă, violentă, devastatoare şi de
necontrolat. Aceasta este cea mai concretă şi formidabilă patologie umană
care în ciuda a mai mult de 70 de ani de studii experimentale rămâne puţin
înţeleasă” (3).
Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de
oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se
produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a
ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după
încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din
caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă
de stimulii fiziologici de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de
organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sanguin (2).
Cancerul, în fapt este un grup de boli caracterizat de creştere celulară
necontrolată şi invazia cu diseminarea celulelor din sediul de origine, sau
sediul primar către alte sedii din organism la distanţă. Câteva aspecte
trebuie comentate. Mai întâi, cancerul este considerat un grup de boli,
adică o „ patologie”.
Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au
condus la ideea că la nivel biologic şi molecular, cancerul este un termen

2
ONCOLOGIE GENERALĂ
generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin
alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară .
 Cancerul are o complexitate extraordinară în termeni de genetică,
histopatologie, prognostic şi răspuns la tratament.
 Cum se poate gestiona această complexitate biologică?
 Sunt principii comune care pot guverna diversitatea de boli care
reprezintă cancerul ?
In anul 2000, Hanahan şi Weinberg au identificat principiile care
formează baza de înţelegere logică a diversităţii remarcabile pe care o
reprezintă cancerul (4). Aceştia au propus şase „capacităţi” (hallmarks)
ale cancerului pe care le-au definit ca fiind „capacităţi distinctive şi
complementare care permit tumorii creşterea şi diseminarea metastatică”.
Capacitatea a fost definită ca acea proprietate funcţională dobândită care
permite celulei canceroase să supravieţuiască, să prolifereze şi să
disemineze. Cele şase capacităţi (emerging hallmarks) iniţiale erau:
1. semnalizare proliferativă susţinută
2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii creşterii
3. capacitatea de invazie şi metastazare
4. imortalitatea replicativă ( replicare nelimitată)
5. inducţia angiogenezei
6. rezistenţa la moartea celulară (Fig. 1.1).

Figura 1.1. „Capacităţile” fenotipului malign


Reprinted from Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next
generation. Cell 2011; 144: 646-674, with permission from Elsevier.(5)

3
Celula neoplazică. Fenotipul m align

În anul 2011, în lumina noilor achiziţii în domeniul biologiei tumorale, aceiaşi


doi cercetători constatând valabilitatea celor şase capacitati iniţiale au identificat
alte două noi capacităţi:
- eludarea (scăparea) distrugerii imune
- reorganizarea metabolismului energetic
şi două condiţii favorizante (enabling characteristics) care fac posibilă achiziţionarea
celor şase capacităţi ale fenotipului malign:
- instabilitatea genomică şi mutaţiile
- inflamaţia cronică (5).

Cancere diferite exprimă fiecare dintre aceste „capacităţi” diferit. Aceste


proprietăţi pot fi dobândite pas cu pas, devenind mai evidente în stadiile variate
în cursul progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre aceste trăsături
singure nu este specifică cancerului. Majoritatea acestor proprietăţi, separat pot
fi de asemenea identificate în alte boli iar unele pot fi exprimate în cursul
răspunsurilor fiziologice adaptative.
Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a dezvolta fenotipul
malign.

1. Semnalizare proliferativă susţinută (autonomia faţă de semnalele de creştere)


Una dintre trăsăturile fundamentale ale celulei canceroase implică
capacitatea acestora de susţine o proliferare cronică. Celule normale
necesită semnale externe reprezentate de semnalele biologice de promovare
a creşterii şi diviziunii. Celulele canceroase nu necesită semnalizarea
creşterii normale. Mutaţii dobândite conduc la scurtcircuitarea căilor
normale de creştere determinând proliferare necontrolată.
Mutaţiile somatice activează căi de semnal adiţionale care fac celulele
maligne hiper-responsive la căi de semnal care nu sunt dependente de
liganzi (factorii de creştere celulari). Celulele normale controlează riguros
producţia şi eliberarea semnalelor de creştere care determină progresia
celulelor în ciclul celular, diviziunea celulară, asigurând controlul riguros al
numărului de celule şi, astfel, menţinerea structurii normale şi funcţionale a
ţesuturilor. Celule canceroase dereglează aceste semnale devenind
autonome.
Celulele canceroase capătă proprietatea de a prolifera independent de
factorii de creştere datorită alterării factorilor de creştere extracelulari, a
receptorilor factorilor de creştere prin mutaţii somatice care activează
constitutiv circuitele de semnalizare intracelulară (ex. mutaţii activatoare
prin mutaţii ale genei B-Raf în melanoame). Celulele canceroase pot
dobândi capacitatea de proliferare susţinută pe căi multiple (6).

4
ONCOLOGIE GENERALĂ
2. Independenţa faţă de semnalele inhibitorii
Celulele normale răspund la semnalele inhibitorii pentru a menţine
homeostazia (majoritatea celulelor organismului nu sunt în diviziune
activă). În celulele normale operează multiple semnale inhibitorii cu rol in a
menţine homeostazia tisulară. Numeroase din aceste semnale inhibitorii
sunt controlate de gene supresoare de tumori (GST). În celulele normale
operează multiple căi de semnal inhibitor care blochează proliferarea.
Celulele canceroase nu răspund la semnalele inhibitorii datorită mutaţiilor
dobândite care interferă cu căile de semnal inhibitor. Două prototipuri de
gene supresoare inhibă proliferarea: p53 şi gena retinoblastomului (Rb) care
guvernează complementar decizia celulei fie de a prolifera sau, alternativ
blochează creşterea, induce senescenţa şi declanşarea sinuciderii celulare
cunoscută sub numele de apoptoză (7). Mutaţiile sau funcţionarea
deficitară a căilor supresoare induc proliferarea persistentă prin absenţa
punctelor de control (gatekeeper) la nivelul ciclului celular. Creşterea
necontrolată poate rezulta şi prin eliminarea inhibiţiei de contact
intercelulare ( de exemplu, datorită pierderii genei supresoare NF2-human
neurofibromatosis sau LKB1), proteina de polaritate epitelială care
organizează structurile epiteliale şi menţin integritatea tisulară. Factorul de
transformare fibroblastic (TGF) ᵦ este asociat cu activitate anti proliferativă
în stadiile tardive de evoluţie tumorală. În tumorile maligne, TGFᵦ este
asociat cu activarea programului celular de tranziţie epitelial –
mesenchimală (EMT), asociat cu un fenotip invaziv (6,8)

3. Potenţial replicativ nelimitat


Celulele normale prezintă un număr limitat de cicluri de diviziune după
care devin senescente. Existenţa telomerilor la extremităţile cromozomilor,
adevărate „ceasuri biologice” ale celulei, care se scurtează cu fiecare ciclu
de replicare a ADN. Celulele canceroase îşi menţin lungimea telomerilor.
Alterarea menţinerii lungimii telomerilor rezultă în potenţial replicativ
nelimitat. Acest proces este datorat balanţei dintre telomeri (secvenţe
repetitive de tipul TTAGGG de ADN localizate la capătul cromozomilor) şi
telomeraza , o enzimă ribonucleotid reponsabilă pentru alungirea repetitivă
a cromozomilor. Prezenţa telomerazei este asociată cu rezistenţa la inducţia
atât a senescenţei cât şi crizei apoptotice.
Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de diviziuni (finit)
după care devin senescente. Acest mecanism de control implică regiunile terminale de la
capetele cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni. În
celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la menţinerea lungimii telomerelor (8–10).

4. Rezistenţa la apoptoză
Celulele normale sunt înlăturate prin apoptoză ca răspuns a defectelor ADN.
Moartea celulară programată este forma cea mai frecventă prin care
organismul elimină celulele lezate sau nefolositoare. Aceasta apare datorită,

5
Celula neoplazică. Fenotipul m align
în principal apoptozei, autofagei sau necrozei. Nefuncţionarea apoptozei
este una din capacităţile esenţiale ale celelulei canceroase prin care aceasta
se dezvoltă şi supravieuieşte. Celulele canceroase sunt capabile să blocheze
apoptoza şi să prolifereze necontrolat, rezultatul fiind creşterea masei
tumorale.
Mecanismele apoptozei includ componente stimulatorii şi inhibitorii (11).
Sistemele reglatoare ale apoptozei sunt împărţite în două circuite majore:
 Programul extrinsc de apoptoză care depinde de semnalele extracelulare
extrinsec- liganzi proapoptotici care acţionează pe receptori (ex. Fas
ligant/Fas receptor, receptorul TRAIL/ Death), şi
 Programul intrinsec care integrează o varietate de semnale precum :
mutaţii ADN, pierderea factorilor de supravieţuire celulari, sau stresul
celular sever celular.
Unele dintre mecanismele implicate în perturbaarea apoptozei:
 Pierderea funcţiei genei supresoare p53 care elimină sensorii de mutaţii
din circuitul care induce apoptoza
 Creşterea expresei a reglatorilor anti-apoptotici (Bcl-XL, Bcl-2) şi
inhibarea factorilor proapoptotici (Bax, Bim, Puma);
 Scurt-circuitarea ligantului extrinsc de moarte programată
 Creşterea PI3K/Akt/mTOR care inhibă apoptoza şi autofagia.
 Inactivarea Beclin-1 responsabilă pentru inducerea autofagiei care cresc
susceptibilitatea la cancer (8–10).

5. Angiogeneza susţinută
Celule normale depind de vascularizaţia sangvină pentru a-şi susţine
necesarul de oxigen şi nutrimente dar arhitectura vascularizaţiei rămâne mai
mult sau mai puţin constantă la adult. Celulele canceroase au capacitatea de
a induce angiogeneza, creşterea de noi vase din circulaţia gazdei necesare
pentru supravieţuire şi expansiune.
Angiogeneza reprezinta fenomenul biologic de formarea de noi vase de
sânge cu originea în vascularizația gazdei care asigură supravieţuirea,
nutriţia şi oxigenarea celulelor tumorale şi eliminarea deşeurilor metabolice
şi de carbon dioxid. Procesul de mediat de factori proangiogenetici (VEGF,)
şi antiangiogenetici ( trombospodin 1-TSP-1, angiostatin, endostatin, etc).
Modificarea balanţei dintre factorii proangiogenetici şi antiangiogenetici
poate activa „swich”-ul angiogenetic (12). În unele tumori, oncogene
dominante precum Ras şi Myc pot provoca supraproducţia de factori de
creştere care stimulează angiogeneza. În alte circumstanţe, asemenea
semnale sunt generate de celulele imune ale infiltratului inflamator cronic
(ex. macrofage, neutrofile, mastocite şi celule mieloide progenitorii).
Factorii angiogenetici sunt proteine care se leagă de receptoii vasculari
endoteliali care au efect fie stimulator fie inhibitor. Unul dintre cei mai
importanţi factori proangiogenetici sunt membri ai familiei factorilor de

6
ONCOLOGIE GENERALĂ
creştere vasculari endoteliali precum cei ce aparţin familiei VEGF- A care
sunt stimulaţi şi de hipoxie şi de către factorul de creştere fibroblastic.
Odată activată angiogeneza, tumorile maligne exprimă diverse pattern-uri
de vascularizaţie Tumorile solide agresive sunt hipervascularizate (9,10).

6. Activarea invaziei şi metastazării


Celele normale îşi menţin locaţia în organism şi nu migrează. Mişcarea
celulelor în alte părţi ale organismului reprezintă principala cauză de deces
în cancer. Celule neoplazice parcurg secvenţele sau etapele cunoscute sub
numele de invazia şi metastazarea (13). Alterările genomice conduc la
dereglări biologie (ex. activitatea şi nivelee enzimelor implicate în invazie,
sau aderarea intercelulară) care permit invazia locală, intravazarea în vasele
sancvine şi limfatice, citemia malignă şi extravazarea din lumene vasculare
în parenchimul ţesurilor la distanţă, formarea de colonii secundare sau
creşterea de leziuni micrometastatice în tumori macroscopice (9,10,14).

7. Reprogramarea metabolismului energetic


Conceptul conform căruia celulele maligne îşi reprogramează metabolismul
glucozei către glicoliză, chiar în prezenţa oxigenului este fost constatat în
urmă cu mai bine de 50 de ani. În ultima decadă au apărut numeroase
cercetări asupra semnificaţiei şi mecanismele glicolizei aerobiotice în
cancer, cunoscut şi ca „efect Wartburg”. Este evident astăzi că
reprogramarea metabolismului energetic joacă un rol critic în creşterea şi
diviziunea celulei maligne.
Diviziunile celulare necontrolate reclamă creşterea necesarului energetic şi
precursorilor de biosinteză care sunt obţinuţi prin „ajustarea”
metabolismului energetic. Spre deosebire de celule normale, celule
canceroase îşi reprogramează metabolismul glucozei, inhibând lanţul
respirator mitocondrial chiar în prezenţa oxigenului. Glicoliza intermediară
poate fi utilizată pe căi alternative de biosinteză (15). Chiar în prezenţa
oxigenului, celule canceroase îşi reprogramează metabolismul glucozei, şi
producţia de energie conducând la un status cunoscut sub numele de
glicoliză aerobiotică. Consecinţa clinică este pierderea ponderală şi
instalarea sindromului de anorexie caşexie (10).

8. Evadarea (sustragerea de mecanismele de distrucţie imună)


Această a opta capacitate reflectă rolul jucat de sistemul imun în
antagonizarea formării şi progresiei tumorilor. Sunt dovezi concludente care
susţin teoria supravegherii imune care statuează că sistemul imun este
capabil să recunoască şi să elimine celule canceroase (16).
Celulele tumorale pot scăpa de acţiunea distructivă a sistemului imun prin
mai multe mecanisme,incluzând expresia pe suprafaţa lor a unor molecule
imunosupresive, secreţia unor factori solubili supresori şi recrutarea altor

7
Celula neoplazică. Fenotipul m align
populaţii de celule imune cu rol imunosupresor din micromediul tumoral.
Celulele canceroase sunt capabile astfel să eludeze mecanismele de
recunoaştere şi distrugere de către sistemul imun. Succesul celulelor
maligne constă în a nu stimula răspunsul imun sau a interfera cu răspunsul
imun astfel că evită distrugerea imună.

Achiziţia celor opt „ capacităţi” ale sistemului imun este posibilă prin apariţia a
a două „ condiţii favorizante”: instabilitatea genică şi inflamaţia cronică.
Cea mai importantă este dezvoltarea instabilităţii genice în celule canceroase
care generează mutaţii întâmplătoare în absenţa stimulilor exogeni sau
endogeni, incluzând rearanjamente cromozomiale care sunt modificări rare ce
pot orchestra achiziţionarea capacităţilor fenotipului malign. Instabilitatea
genică este rezultatul defectelor care apar în genele de reparare ale ADN
(caretaker-ii genomului) (17).
A doua condiţie favorizantă implică existenţa unui status inflamator cronic în
leziunile premaligne şi franc maligne. O varietate de celule ale sistemului imun
moştenit şi dobândit servesc în a promova progresia tumorală prin variate
mijloace. Virtual, toate tumorile conţin celule imune inflamatorii (18).
Cancerele pe parcursul evoluţiei lor sunt constant confruntate cu răspunsuri
inflamatorii pe măsură ce invadează ţesuturi şi metastazează. Una din
consecinţele importante ale inflamaţiei cronice este elaborarea de semnale
proinflamatorii. Aceste semnale sub forma citokinelor şi chemokinelor sunt
capabile să iniţieze răspunsuri imune de tip înnăscut sau dobândit. În unele
circumstanţe, aceste răspunsuri inflamatorii şi imune pot potenţial elimina aşa
numita „supraveghere imună”.
Inflamaţia este un răspuns imun care facilitează capacitatea de achiziţiona
capacităţile esenţiale ale cancerului. De exemplu, celulele inflamatorii pot
elibera factori de creştere şi enzime care promovează angiogeneza şi invazia. De
asemenea, celulele inflamatorii eliberează radicali liberi de oxigen care sunt
mutagenici (10).
În concluzie, fiecare din cele opt trăsături ale fenotipului malign contribuie
distinct calitativ şi sunt integrate în una dintre cele mai letale patologii umane!
Contribuţia fiecărei din cele opt „capacităţi” la fenotipul malign variază în
funcţie de fiecare tip de cancer iar unele dintre acestea pot lipsi sau sunt de
importanţă minoră în unele cancere. Totuşi, sunt argumente în a considera
generalitatea acestora şi facilitȃnd capacitatea înţelegerii biologiei cancerelor
umane. Tratamentul de succes al cancerelor va trebui să includă câte o
modalitate terapeutică pentru fiecare din cele opt capacităţi ale fenotipului
malign.
Fiecare localizare canceroasă prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie
biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de
răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de
mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi.

8
ONCOLOGIE GENERALĂ
În acelaşi timp, celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de
semnalizare (transducţie), care comandă proliferarea, repararea defectelor
genetice, capacitatea de apoptoză atunci când devin periculoase pentru organism
datorită alterărilor. Astfel, la nivel celular, cancerul apare ca o boală determinată
de pierderea funcţiilor de reglare. Celulele maligne nu mai răspund de manieră
adaptată la necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc
rezultând autonomia (14).

Rolul micromediului tumoral


În ultimile două decade a fost identificat şi recunoscută contribuţia
micromediului (stroma) tumorală. Astfel, tumora malignă nu trebuie concepută
ca un simplu „sac de celule” în viziune reducţionistă. Tumorile sunt organe
complexe care includ pe lângă celule maligne şi stroma înconjurătoare care
include: celule fibroblastice asociate cancerului, celulele endoteliale, pericitele,
celulele imune inflamatorii, celulele stem şi progenitorii celulari ai stromei
tumorale.
Celulele stromei pot fi grupate în trei clase generale: celulele imune infiltrative,
fibroblastele asociate tumorii şi celule vasculare asociate tumorii. Celulele
stromei îşi aduc o contribuţie importantă la dezvoltarea capacităţilor fenotipului
malign. Astfel, din cele opt capacităţi ale fenotipului malign achiziţonate de
celula malignă, şapte depind de contribuţia celulelor stromei care formează
micromediul tumoral. Relaţia dintre celulele tumorale şi celulele stromei
dictează iniţierea şi progresia tumorală (10,14).
În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi
privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care
acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a diferenţierii. Cancerul
este şi o boală a diferenţierii celulare, celulele neoplazice, considerate imature
funcţional, scăpă mecanismelor de control ale organismului. Într-o tentativă de
definiţie completă: Cancerul este o creştere anormală de celule cauzată de
modificări multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balanţei dintre
proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie celule care
invadează ţesuturile, metastazează în sedii la distanţă cauzând o morbiditate
semnificativă şi, dacă nu este tratat determină moartea gazdei (19).

Comună tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterări de a induce la nivel


celular fenotipul malign, ale cărui trăsături principale includ:
 tendinţa de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de
autoreînnoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică);
 răspuns accentuat la factorii stimulatori ai creşterii;
 rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii;
 capacitate de diviziune nelimitată;
 capacitate de a creşte în organe diverse, într-un micromediu foarte diferit
faţă de cel de provenienţă;

9
Celula neoplazică. Fenotipul m align
 creştere rapidă a ratei mutaţiilor, care permit generarea rapidă a unor noi
variante de celule-fiice;
 nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia în ţesuturile
înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice;
 capacitate de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie (angiogeneza);
 capacitate de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evita distrugerea de către
celulele efectorii ale sistemului imun.
Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea
preclinică a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trăsături devenind o
potenţială „ţintă” terapeutică.
Aceste proprietăţi pot fi dobândite treptat, devenind mai evidente în stadii
variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este
specifică cancerului, şi sunt exprimate în proporţii diferite în tumori diferite.
Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual în boli
non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor normale
(fiziologice) adaptative, având un corespondent în ţesutul normal, cum ar fi:
 Alterarea mecanismelor de control al creşterii este un fenomen central în
formarea de cicatrici cheloide, sau în tumori benigne (ex. fibrom uterin).
 Fenomenul precoce de implantare a embrionului în peretele uterin şi
dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale.
 Motilitatea celulară permite celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei
neurale de origine pentru a forma sistemul nervos.
 Migrarea la distanţă prin circulaţia în vasele sangvine şi limfatice,
extravazarea şi colonizarea neutrofilelor, monocitelor şi limfocitelor în
diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaţiei, oferind
un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celulară necontrolată, alterarea diferenţierii
şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală – şi eventual
metastazarea – defineşte în ansamblu cancerul.
Fiecare localizare neoplazică prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie
biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de
răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de
mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi.
În acelaşi timp, în lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control
al celulei, care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a
diferenţierii. Celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de
semnalizare (transducţie), ce comandă în mod normal întreruperea proliferării,
repararea defectelor genetice şi iniţierea apoptozei atunci când alterările celulare
devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature
funcţional, nu mai răspund la semnalele biologice într-o manieră adaptată la
necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc, rezultatul fiind
autonomia celulară (19).

10
ONCOLOGIE GENERALĂ
III. Elemente descriptive ale cancerului
Cancerul este caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la
dereglarea programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un
dezechilibru între replicarea şi moartea celulară care favorizează creşterea unei
populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce diferenţiază
o tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a
disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi
ţesuturi la distanţă în organism.
Carcinogeneza desemnează procesul de transformare a unei celule normale din
organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Pe măsură ce
tumora evoluează, populaţia celulară care proliferează exprimă o heterogenitate
crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenţialul
metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere şi răspunsul la
agenţii citotoxici.
Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomo-
patologului sau biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini
diferite prezintă caracteristici distincte.
De exemplu, factorii majori implicaţi în producerea lor la nivelul ţestului de
origine sunt diferiţi: radiaţiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate,
fumul de ţigară pentru cancerul bronho-pulmonar. Sunt, de asemenea
diferenţe în mecanismul molecular implicat în carcinogeneza fiecărui tip de
cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii primare, etc.
Tratamentul va fi, la rȃndul său, aplicat diferenţiat; de exemplu, rezecţia
chirurgicală a tumorii maligne este posibilă mai frecvent pentru cancerele de
piele decât pentru tumorile pulmonare.
Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează
(localizare), comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale
(diferenţiere), tipurile principale fiind:
 carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%);
de exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal,
prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
 sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase)
 limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice)
 astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos)
Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de
complexitate care pot deveni insurmontabile (20).

IV. Proprietăţi caracteristice celulei maligne


Se desemnează sub termenul de transformare celulară malignă ansamblul de
evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se
poate manifesta în principal prin diverse modificări:
 morfologice (pierderea asemănărilor cu ţesutul de origine)

11
Celula neoplazică. Fenotipul m align
 biochimice (dereglarea proliferării şi a apoptozei)
 biologice (dobândirea unui fenotip transformat)
 imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente)
Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:
1. Provin dintr-o singură celulă care conţine o acumulare de mutaţii cu rol
iniţiator, cu alte cuvinte cancerul are origine şi dezvoltare clonală.
1.2. EVALUAREA CLONALITĂŢII TUMORILOR MALIGNE
Originea clonală a unei tumori poate fi confirmată prin studiul mutaţiilor oncogenelor
specifice, al mutaţiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici
(anomalii cromosomiale).
De exemplu, clonalitatea poate fi evaluată la femeile heterozigote pentru markeri
genetici localizaţi pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei
(G6PD), iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei.
Cea mai frecventă metodă pentru a determina clonalitatea tumorală implică analiza
tipului de metilare adiacentă locusului înalt polimorfic al genei receptorului
androgenic (HUMARA). Frecvenţa polimorfismului HUMARA în populaţia generală
este mai mare de 90%, astfel încât devine uşor de stabilit clonalitatea dacă toate
celulele într-o tumoră exprimă aceleaşi alele.
Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleţii, translocaţii), cum ar
fi cromosomul Philadelphia în leucemia mieloidă cronică (LMC), analiza cariotipică
poate fi utilizată pentru a investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor
receptorului imunoglobulinic şi a genei receptorului celulei T poate servi ca marker
de clonalitate a limfoamelor maligne B şi T.

Majoritatea tipurilor celulare maligne par să aibă originea într-o singură celulă anormală, care
a acumulat o serie de mutaţii cu rol iniţiator; se acceptă în general că este suficientă
transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazică în formare
continuă să acumuleze alterări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, este
supusă selecţiei, pentru ca, în final, ȋn teritoriul tisular respectiv să apară un cancer (21).
Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aşa-numitei „cancerizări în
câmp”, în care mai multe celule ale ţesutului sunt expuse la acţiunea unui carcinogen (ex.
mucoasa căilor aeriene la fumători), fie ca rezultat al defectelor moştenite la nivelul anumitor
gene (8).
2. Sunt instabile genetic datorită defectelor în repararea leziunilor ADN,
conducând la heterogenitatea populaţiei celulare de la nivelul tumorii.
Celulele maligne produc clone active care devin din ce în ce mai puţin responsive la
mecanismele de control ale proliferării şi prezintă o capacitate crescută de a supravieţui în
mediu străin, precum în cazul metastazelor.
3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormală, de obicei diferită de celula
corespondentă normală a ţesutului de origine.
Celulele tind să fie variabile ca dimensiuni şi formă, au nuclei mari, cu nucleoli mai mulţi şi
proeminenţi, şi cromatină cu un aspect mai „hipercromatic”; citoplasma este mai redusă
cantitativ decât în celula normală, raportul nucleu/citoplasmă fiind frecvent supraunitar.
4. Tind să fie mai puţin diferenţiate decât ţesuturile înconjurătoare, cu care pot
prezenta unele asemănări, dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă
identificarea ţesutului de origine.

12
ONCOLOGIE GENERALĂ
5. Sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierd capacitatea de a-şi
îndeplini funcţiile normale, dar câştigă funcţii diferite – capacitate de
migrare, sinteză de molecule biologic active (enzime, hormoni etc.) care
amplifică activităţi organice specifice.
6. Pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut,
permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului.
Faptul că sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat exprimă independenţa
celulelor maligne de ancorarea la ţesutul similar.
7. Pierd sau îşi alterează markeri şi receptori de pe suprafaţa membranei,
modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self).
8. Devin nemuritoare ca urmare a alterării susceptibilităţii la apoptoză
(moartea celulară programată) prin pierderea funcţiilor genelor supresor.
Apoptoza are rolul de a limita numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală,
prevenind replicarea ulterioară a unor eventuale defecte genetice/structurale.
9. Prezintă un potenţial replicativ nelimitat.
Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de diviziuni (finit)
după care devin senescente. Acest mecanism de control implică regiunile terminale de la
capetele cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni. În
celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la menţinerea lungimii telomerelor.
10. Numărul total şi procentul de celule care proliferează (fracţia sau rata de
proliferare) într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor
normale cu aceeaşi origine tisulară.
Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel,
frecvent se pot identifica ≥20 mitoze la 1000 de celule maligne, în timp ce în ţesutul benign
sau normal, numărul mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare în
timp este variabil şi reflectă tipul tumoral, vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele
hormonale şi de micromediu.
11. Se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, rezultând celule cu
leziuni genetice şi alterări structurale şi funcţionale.
Mitozele anomale şi aspectul de „celule gigante” cu pleiomorfism crescut şi/sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.
12. Pierd inhibiţia de contact.
Această proprietate face ca – în cultură – celulele normale să îşi blocheze diviziunea dacă
ajung să formeze un strat confluent monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi
factorii de creştere şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare.
13. Proliferează independent de substrat.
Celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu prezintă un ancoraj la un
substrat solid. Celulele neoplazice pot creşte independent într-un mediu de cultură semisolid,
fără a necesita un substrat de aderenţă (figura 1.3.).
Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale,
să supravieţuiască în hipo-/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar în condiţii de deficit
de nutrimente, şi se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după ce au consumat
factorii nutritivi din mediul de cultură.

13
Celula neoplazică. Fenotipul m align
Creşterea celulară malignă poate fi însă stimulată de hormoni specifici (ex. estrogenii în
cancerul mamar, testosteronul în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factorul de
creştere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).
14. Invadează frecvent ţesuturile normale, depăşind membrana bazală (9,10).

V. Tumori maligne vs. benigne


Termenii de „neoplasm” sau „neoplazie” (lat. neo=nou, plasio=creştere) sunt
utilizaţi curent ca sinonime celui de tumoră malignă.
Este foarte important de reţinut această diferenţiere între cele două tipuri de
bază ale tumorilor: benign şi malign – crucială în stabilirea tratamentului şi
prognosticului unui pacient – care se poate face pe baza următoarelor trăsături
(tabel 1.1.):
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur.
Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără
invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de
masă, cu consecinţe negative asupra funcţiei acestora şi putând chiar
pune în pericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau
prin secreţia unor substanţe biologic active, precum hormonii, care
modifică mecanismele homeostatice normale.
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine
spre ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe
calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi
nu metastazează.
Tabel 1.1. Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne
TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
Diferenţiate histologic Nediferenţiate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Creştere lentă Creştere rapidă
Circumscrise şi încapsulate Infiltrative şi neîncapsulate
Neinvazive şi compresive Invazive şi distructive
Non-metastazante Metastazante

3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile din care iau


naştere. Iniţial, unele tumori maligne (în particular cele cu creştere mai
lentă şi mai puţin invazive, cu alte cuvinte „bine diferenţiate”) se
aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca ulterior,
pe măsura progresiei procesului malign – prin invazie şi metastazare – să
piardă aceste similitudini.
Dezvoltarea unei populaţii de celule maligne (mai puţin diferenţiate) într-o populaţie de celule
normale (diferenţiate) este numită uneori dediferenţiere. Termenul nu este probabil corect,
deoarece implică ca o celulă deja bine diferenţiată să revină în cursul procesului de
carcinogeneză la un statut de nediferenţiat. Este mai probabil ca originea celulei maligne să

14
ONCOLOGIE GENERALĂ
fie într-un progenitor comun tisular numit celulă stem (suşă) care prezintă capacitatea de
autoreînnoire şi este blocată (sau deturnată) într-o etapă precoce de diferenţiere (22).
4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă
o rată rapidă de creştere (săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne
care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii
nutritive a gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste
tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în
organele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromite-
rea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia,
hemoragia şi infecţiile.
Cancerul este patologia tumorilor maligne! Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se
obţine pe baza examenului anatomo-patologic macroscopic şi microscopic, completat (dacă
este cazul) prin investigaţii de imunohistochimie sau microscopie electronică (20).

VI. Istoric
Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de ani, deşi astăzi
este mult mai frecventă decât în trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se referă la opt cazuri de tumori mamare descrise
în papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 Î.Hr.) iar la mumiile egiptene au fost
diagnosticate cancere ovariene şi nazofaringiene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe cranul unei femei datând
din epoca bronzului (1900-1600 Î.Hr.). Scheletele mumificate ale incaşilor peruvieni, datând
de circa 2400 ani, conţin leziuni sugestive de melanom malign.
În codul lui Hammurabi (Mesopotamia antică) se specifica: „[...] dacă un doctor a tratat o rană
gravă cu un instrument de bronz şi bolnavul a murit, să i se taie mâinile. […] un doctor dă
dovadă de înţelepciune dacă lasă cancerul în pace”.
Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menţionat în scrierile lui Hippocrate
din Kos (460-375 Î.Hr.), ca şi din latinescul cancrum utilizat de către Galen din Pergam (129-
199), care împărţea tumorile în forme ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas) (23).
După căderea Imperiului Roman, concepţiile lui Hipocrate şi Galen sunt preluate de şcolile
bizantine, persane şi arabe. Aetius din Amideea (medicul împăratului bizantin Iustinian) lasă
o descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele cutanate şi melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, cărturar
persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumentală
numită „Al-Qānūm” („Canon”), codificare finală a principiilor medicinei greco-arabe care
sumează toate cunoştinţele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt
descrise de către G. Morgagni, ilustru reprezentant al şcolii italiene de la Padova (sec. XIV).
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către M.
Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de către Peyriche la Academia din
Lyon, sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer?” Cancerul, ca boală degenerativă, este descris
şi în lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), „Recherches sur la nature et guerison des cancers”.
În 1851, W. Marsden fondează la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice), cu două
obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi cercetarea cancerului (24).

15
Celula neoplazică. Fenotipul m align
Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum J. Muller,
Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un
cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.
Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor Curie, ce au condus la
naşterea radiodiagnosticului şi radioterapiei, şi cu cercetările lui Beatson, ce efectuează prima
ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului.
După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic
modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale a dominat
chirurgia în prima jumătate a secolului XX; radioterapia se dezvoltă după 1920, iar
chimioterapia după 1945 (20).
După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nouă eră în
cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene
tumorale şi normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray
este cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective.
În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi capacitatea de a caracteriza
cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea tratamentelor
şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite – mult mai selective şi mai puţin
toxice decât chimioterapia convenţională – deschizând drumul medicinei individualizate.

Rezumat
 Cancerul este o boală mondială, componentă foarte importantă a patologiei
umane, şi una din cauzele majore de deces după bolile cardio-vasculare.
 Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de
boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
 În ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezintă
mai multe trăsături similare („capacităţi”), fapt care sugerează că leziunile
moleculare ce conduc la transformarea malignă şi progresie sunt rezultatul
unor alterări genetice comune, dar nu identice; în consecinţă, cancerul
reprezintă o boală a expresiei anormale a genelor.
 Dezvoltarea cancerelor necesită mai multe evenimente individuale.
 În ciuda marii diversităţi a diferitelor tipuri de cancer, comun pentru marea
majoritate a cancerelor este dezvoltarea fenotipului malign.
 Hanahan şi Weinberg au propus opt capacităţi (hallmarks) definite ca
„trăsături distinctive şi complementare care permit creşterea şi diseminarea
metastatică. Acestea includ: proliferarea necontrolată, sustragerea faţă de
mecanismele inhibitorii, rezistenţa la apoptoză, imortalitatea replicativă,
inducerea angiogenezei şi activarea invaziei şi metastazării.

Bibliografie

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse


SF. SEER cancer statistics review, 1975–2013. Bethesda, National
Cancer Institute; 2015.
2. Stephens FO, Reinhard Aigner K. What Is Malignancy? In: Basics of
Oncology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 3–
16.

16
ONCOLOGIE GENERALĂ
3. Becsei-Kilborn E. Scientific discovery and scientific reputation: the
reception of Peyton Rous’ discovery of the chicken sarcoma virus. J Hist
Biol. 2010;43(1):111–57.
4. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan
7;100(1):57–70.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation.
Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–74.
6. Capasso A, Wong K, Eckhardt Sg. Biology of normal and tumour cells
(Self-suficiency and insensitivity to anti proliferative signals, apoptosis,
limitless replicative potential). In: Giampaolo T, Sessa C, Scarpa A,
Banerjee S, editors. ESMO Handbook of translational research. Second.
ESMO Handbook Series; 2015. p. 12–27.
7. Burkhart DL, Sage J. Cellular mechanisms of tumour suppression by the
retinoblastoma gene. Nat Rev Cancer. 2008 Sep;8(9):671–82.
8. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle
for cancer medicine. In: DeVita J, Lawrence T, Rosenberg S, editors.
DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of
Oncology. 10th ed. Wolters Kluwer; 2015. p. 24–44.
9. Pecorino L. Molecular biology of cancer : mechanisms, targets, and
therapeutics. 3rd ed. Oxford University Press; 2015.
10. Weinberg RA. The nature of cancer. In: Weinberg RA, editor. The
biology of cancer. Second. Garland Science; 2014. p. 31–69.
11. Adams JM, Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development
and therapy. Oncogene. 2007 Feb 26;26(9):1324–37.
12. Baeriswyl V, Christofori G. The angiogenic switch in carcinogenesis.
Semin Cancer Biol. 2009 Oct;19(5):329–37.
13. Talmadge JE, Fidler IJ. AACR centennial series: the biology of cancer
metastasis: historical perspective. Cancer Res. 2010 Jul 15;70(14):5649–
69.
14. Grumalolato L, Aaronson S. Oncogenes and signal transduction. In:
Mendelsohn J, Gray J, Howley P, Israel M, Thomson C, editors. The
molecular basisis of cancer. Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2014. p.
19–34.
15. Hsu PP, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond.
Cell. 2008 Sep 5;134(5):703–7.
16. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune
surveillance to immune escape. Immunology. 2007 May;121(1):1–14.
17. Barnes DE, Lindahl T. Repair and genetic consequences of endogenous
DNA base damage in mammalian cells. Annu Rev Genet. 2004;38:445–
76.
18. Pagès F, Galon J, Dieu-Nosjean M-C, Tartour E, Sautès-Fridman C,
Fridman W-H. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor
that should not be ignored. Oncogene. 2010 Feb 25;29(8):1093–102.

17
Celula neoplazică. Fenotipul m align
19. Schultz A. Molecular Biology of Human Cancers - An advanced
Student’s Textbook. New York, NY: Springer; 2007. 1-23 p.
20. Miron L. Terapie Oncologica. Optiuni bazate pe dovezi. Iasi: Editura
Institutului European; 2008.
21. Liu H, Lathia JD, Mitra SS, He JQ, Esparza R, Hutter G, et al. Chapter 1
– Introduction: Cancer Stem Cells. In: Cancer Stem Cells. 2016. p. 3–24.
22. Liu H, Lathia JD, Petritsch C, Shen X. Chapter 11 – Asymmetric
Division of Cancer Stem Cells. In: Cancer Stem Cells. 2016. p. 285–315.
23. Dellaire G, Arceci R. Chapter 1 – Historical Perspective and Current
Challenges of Cancer Genomics. In: Dellaire G, Berman J, Arceci R,
editors. Cancer Genomics. Elsevier; 2014. p. 3–10.
24. Boyer MH. The World’s Medical Schools: Past, Present and Future. In:
International Encyclopedia of Public Health. 2008. p. 641–50.

18