Sunteți pe pagina 1din 18

CAPITOLUL 3

ETIOPATOGENIA CANCERULUI. FACTORI DE RISC


Simona Volovăţ, Lucian Miron

Este recunoscut faptul că ȋn apariţia bolilor oncologice sunt ȋn principal


incriminate cauzele genetice si epigenetice. Cu toate acestea, există o
componentă de mediu ȋnconjurător şi de stil de viaţă care poate contribui ȋn
unele cazuri ȋntr-o proporţie mai mult sau mai puţin semnificativă la apariţia
cancerului (ȋn special ȋn cazul cancerului colorectal, pumonar, col uterin,
hepatic, etc). Aceşti factori de risc reprezintă „evenimente sau caracteristici
bine definite, care au fost asociate cu creşterea subsecventă a ratelor de
apariţie ale unei boli”.
În funcţie de natura lor, factorii de risc pentru cancer se pot împărţi în:
 exogeni, din mediul înconjurător
 endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrini,
metabolici.
În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, acestia sunt:
 modificabili: comportamentali, de mediu
 nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici

Din acest motiv, sunt importante măsurile de prevenţie primară ȋn reducerea


incidenţei cancerului. Cu toate acestea, există cazuri ȋn care nu se identifică un
factor de risc exogen sau, contrar, pacienţi care au cunoscut o expunere
ȋndelungată la un factor de risc nu dezvoltă boala. În aceste cazuri, variabilitatea
individuala joaca un rol important ȋn dezvoltarea tumorii maligne.

1. Factorii exogeni

Factorii de risc exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:


 ai „stilului de viaţă”: fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea,
sedentarismul, factori reproductivi.
 de mediu ambiental: aflatoxina, erionitul, radiaţiile solare (RUV), radonul
 ocupaţionali: 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid,
gazul azot iperita, coloranţi, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel,
beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumeguş, etc.
 biologici: virusuri (HVB/HVC, EBV, HPV-16/-18/-33, HTLV-1/-2 etc.),
bacterii (Helicobacter pylori), paraziţi (Opistorchis viverinii, Schistosoma
haematobium).

1
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Tabel 1.1. Factorii de risc care influenţează mortalitatea ȋn ţările ȋn curs de dezvoltare şi măsurile
de prevenţie (2002) (1)

Cancer Factor de risc Expunerea Strategii preventie PAP


recomandata (%)
Pulmonar Fumat Zero expunere Preventie primara, programe 60
specializate
Consum redus fructe 600g/zi Modificari de dieta 13
si legume
Poluare urbana 7.5-10 μg/m3 Reglementari a emisiilor industriale si 6
a vehiculelor
Expuneri ocupationale N/A Reglementari la locul de munca 9

Gastric Helicobacter pylori Zero expunere Eradicare medicamentoasa, 74


ameliorarea conditiilor de viata
(nespecific)
Consum redus fructe 600g/zi Modificari de dieta 19
si legume
Fumat Zero expunere Preventie primara, programe 11
specializate
Hepatic Virusul hepatitei B Zero expunere Vaccinare 59
(VHB)
Virusul hepatitei C Zero expunere Masuri preventive in cazul 33
(VHC) transfuziilor/manevre invazive
Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 23

Fumat Zero expunere Preventie primara, programe 11


specializate
Colorectal Sedentarism 2.5 ore/ sapt. de Modificarea stilului de viata 15
activitate fizica
Obezitate BMI - 21 Exercitiu fizic, dieta 9

Consum redus fructe 600g/zi Modificari de dieta 2


si legume
Esofag Fumat Zero expunere Preventie primara, programe 37
specializate
Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 24

Consum redus fructe 600g/zi Modificari de dieta 19


si legume
Mamar Sedentarism 2.5 ore/ sapt. de Modificarea stilului de viata 10
activitate fizica
Obezitate BMI - 21 Exercitiu fizic, dieta 7

Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 4

ORL Fumat Zero expunere Preventie primara, programe 37


specializate
Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 14

Col uterin Infectie HPV Zero expunere Screening, vaccinare 100

PAP=procentul atribuibil populatiei; reducerea procentuala a bolii daca expunerea la factorul de risc ar fi
redusa la nivelul minim.

2
ONCOLOGIE GENERALĂ
 iatrogeni:
 citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamidă etc.)
 imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina)
 preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen)
 alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte)
 radioterapia şi alte surse de radiaţii ionizante.

Acţiunea unui agent exogen respectă cinci paşi ȋn cursul carcinogenezei:


1. Factorul exogen pătrunde ȋn interiorul unei celule somatice sau
acţionează asupra acesteia, ȋn special atunci cȃnd celula nu prezintă
mecanisme defensive suficiente.
2. Ulterior, acesta acţionează asupra unei ţinte structurale sau biochimice
importante situată la nivelul celulei (cel mai frecvent ADN-ul).
3. Se produce perturbarea unei funcţii celulare anume
4. Această perturbare are un efect pro-tumoral la nivelul genomului
5. Efectul/evenimentul apărut la nivel genomic va determina o serie de
caracteristici ȋn celulele-fiică care vor caracteriza tumora malignă. Cel
mai frecvent, alterarea unei gene sau a funcţiei unei gene va determina
o anume caracteristică tumorală sau diverse combinaţii ale acestor
caracteristici.
Pentru ca un agent exogen sa determine modificări la nivel celular, este
importantă şi durata/frecvenţa expunerii. Pentru a induce un efect carcinogenic,
un factor de risc trebuie să acţioneze asupra unei celule ȋn mod intermitent sau
continuu, direct sau indirect, pe o perioadă ȋndelungată de timp. Această
corelaţie temporală a fost demonstrată atȃt prin experimente preclinice, cȃt şi
prin studii observaţionale, care corelează, de exemplu, radiaţiile UVA/UVB şi
cancerele cutanate, expunerea la diverşi agenţi chimici şi neoplaziile pulmonare
sau durata infecţiei virale cu hepatocarcinomul.
Notiunea de latenţă se referă la apariţia unui cancer la o perioadă de timp
ȋndelungată după administrarea carcinogenului (după expunerea la fumul de
ţigară, radiaţii etc.).

A. Factori de risc ai „stilului de viaţă”


Fumatul
Fumatul este implicat ȋn aproximativ 21% din toate decesele prin
cancer, ȋn special ȋn ţările dezvoltate, riscul de cancer pulmonar la fumători
fiind de 10-20 de ori mai mare comparativ cu populaţia generală. Legătura
dintre fumat şi cancer a fost documentată epidemiologic ȋncă din anii ’60, cȃnd
s-a observat o incidenţă mai mare de neoplasme bronhopulmonare şi ORL la
fumători. Deşi iniţial acest obicei era atribuit sexului masculin, ȋn prezent
numarul fumătorilor este aproximativ egal la ambele sexe.

3
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
 Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-
faringian, laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă),
precum şi cele pancreatice, renale şi gastrice.
 Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută,
cancerul de col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populatia afro-
americana) şi hepatic. Relatia intre fumat si cancerul mamar ramane
controversata.
Deşi nicotina este responsabilă pentru dezvoltarea dependenţei, această
substanţă nu este considerată carcinogenă. Fumul de ţigară conţine numeroşi
carcinogeni (3-metilcholantren, benzantracen şi benzopiren sunt elemente cheie
ȋn carcinogeneză) care, prin expunere cumulativă, contribuie la apariţia
cancerului. Evaluarea consumului se face prin calcularea numărului de
„pachete-ani”, acesta fiind direct proporţional cu riscul de apariţie al cancerului.
Mai mult, există ȋn prezent dovezi care susţin faptul că şi fumatul „pasiv”
trebuie evitat pentru a reduce riscul de cancer. Sevrajul poate scădea ȋn timp
riscul de cancer, acesta fiind echivalent cu cel din populatia generală după 10-
15 ani de sevraj ȋn cazul unui fumător (ȋn funcţie de numărul de „pachete-an”).
Programele de prevenţie primară, precum şi ȋncurajarea renunţării la fumat prin
consiliere psihologică sau terapii de grup sunt esenţiale ȋn prevenirea cancerului
determinat de fumul de ţigară.
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în
fumul de ţigară; carcinogenii din fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu
mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea
mucusului de la suprafaţa tractului respirator), alterȃnd şi bariera naturală a
organismului. Ulterior, aceste substanţe trec printr-un proces de activare
metabolică din care rezultă forme reactive care se leagă de ADN, formȃnd
produşi covalenţi care urmează a fi procesaţi. Elementul cheie care poate
influenţa susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn această situaţie este
variabilitatea individuală (2).

Dieta (alimentaţia)
Există ȋn prezent numeroase controverse cu privire la legătura dintre dietă şi
dezvoltarea unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar,
corp uterin, prostată.
a) Dieta bogata in grăsimi (3)
- Legătura cu cancerul mamar sau de colon este controversată, reducerea
consumului de grăsimi nefiind corelată cu o scădere a incidenţei cancerului (4)
- Datele actuale arată o corelaţie mai puternică cu apariţia cancerului de
prostată, prin creşterea sintezei de testosteron.
b) Consumul de carne roşie
- O analiză IARC (International Agency for Research on Cancer) (5) a
demonstrat corelaţia ȋntre consumul de carne roşie sau procesată şi dezvoltarea

4
ONCOLOGIE GENERALĂ
cancerului de colon. Deşi mecanismul nu este complet cunoscut, se presupune
că eliberarea unor factori carcinogeni prin prepararea cărnii la temperaturi ȋnalte
joacă un rol cheie.
c) Consumul de fructe, legume şi fibre
- Deşi datele mai multor studii caz-control indică consumul de fructe şi legume
ca fiind un factor protector ȋmpotriva apariţiei cancerului, studiul de cohorta
EPIC (6) efectuat pe 500.000 persoane relevă doar o asociere slab-pozitivă ȋntre
cele două.
- Acest lucru este aplicabil şi ȋn cazul cancerului de colon, unde majoritatea
studiilor epidemiologice au observat doar un mic beneficiu pentru consumul de
fructe, legume şi fibre ȋn modificarea incidenţei cancerului de colon.
- Deşi beneficiul consumului de fibre este documentat ȋn prevenţia bolilor
cardiovasculare sau a diabetului, influenţa asupra carcinogenezei este ȋncă
incertă datorită rezultatelor contradictorii ȋn studii epidemiologice.
d) Dulciuri şi alimente cu index glicemic ridicat
- Faptul că insulina şi IGF (Insulin growth factor) sunt implicate ȋn proliferarea
celulară a stat la baza mai multor studii care au evaluat corelaţia dintre indicele
glicemic şi incidenţa cancerului. Datele actuale nu sugerează clar o astfel de
asociaţie.
- Există, ȋnsă, o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne
(pancreas, endometru, hepatic).
e) Consumul de peşte (acizi graşi omega-3)
- Mai multe review-uri sistematice şi studii prospective au evaluat relaţia dintre
consumul sau suplimentarea de omega-3 (peşte) şi riscul de cancer. Rezultatele
au fost contradictorii, ne-existȃnd pȃnă ȋn prezent date clare cu privire la rolul
protector al acestora.
f) Vitamine şi minerale
- Vitamina D – studiile cu privire la relaţia dintre consumul de vitamina D şi
riscul de cancer au rezultate contradictorii, deşi unele studii ar sugera un
beneficiu ȋn prevenţia cancerului colorectal.
- Calciu – studii observaţionale arată o legatură benefică ȋntre consumul de
calciu şi scăderea riscului de cancer de colon. Cu toate acestea, sunt nevoie de
studii suplimentare pentru confirmarea acestui beneficiu.
-Vitamina E –pȃnă ȋn prezent, nu s-a dovedit beneficiul vitaminei E ȋn prevenţia
cancerului, aşa cum a fost sugerat de mai multe studii şi meta-analize.
- Vitamina B, folaţi – rolul lor ȋn prevenţie este ȋncă incert. Unele date asociază
consumul de alimente bogate ȋn vitamina B sau folaţi cu un risc redus de cancer
colorectal, ȋnsă aceasta corelaţie a fost observată ȋn special la consumatorii de
alcool.
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare /
conservare a unor alimente.

5
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor
(concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine
(ex. Helicobacter pylori).

Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate
contribui la prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân,
avȃnd şi un rol modest ȋn scăderea riscului de neoplasm uterin şi prostatic.
Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele
fiziopatologice – perturbări endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări
metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. – rămânând însă puţin înţelese.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri
de cancer. Grupul de lucru International Agency for Research on Cancer
(IARC) (7) a corelat obezitata cu aparitia neoplasmului gastric si eso-gastric,
colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal,
tiroidian, precum şi neoplasmul mamar la femeile in post-menopauză.
 cancerul de endometru – risc x 5 la femeile cu un câştig ponderal ≥20 kg
după vârsta de 18 ani, sau la cele obeze.
 cancerul de colon – incidenţă crescută atât la bărbaţii cât şi la femeile obeze;
interacţiunea cu sedentarismul şi obezitatea este mediată de hiperinsulinemie
şi rezistenţa la insulină, via factor de creştere insulin-like (IGF), creşterea
nivelului plasmatic al glucozei şi diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea
recunoscuţi ca factori de risc.
 carcinomul renal – mecanism încă neexplicat, mai ales la femei.
 adenocarcinom esofagian – prin creşterea prevalenţei bolii de reflux gastro-
esofagian (BRGE) şi a esofagului Barett (leziune metaplazică precursoare);
unele studii indică şi o contribuţie a obezităţii independentă de BRGE.
 cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric
cardial (datorat şi metaplaziei Barett), cancerul ovarian şi de col uterin (date
limitate), limfoamele – risc mai redus; sunt necesare însă studii suplimentare
pentru a defini complet relaţia acestor neoplazii cu obezitatea.

Alcoolul
Consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai mare la adult şi în descreştere
la vârstnici; de asemenea, bărbaţii consumă băuturi alcoolice mai frecvent şi în
cantităţi mai mari. În Europa, limita recomandată a consumului de etanol este de
14 unităţi de alcool pe săptămȃnă, echivalentul a 6 pahare de 175 ml de vin sau
6 beri de 500 ml cu 4% alcool (8).
Enzimele implicate în metabolizarea etanolului sunt alcooldehidrogenaza (ADH
– oxidează etanolul la acetaldehidă) şi aldehiddehidrogenaza (ALDH –
metabolizează acetaldehida la acetat). Homozigoţii ALDH2 sunt, de obicei,
abstinenţi, deoarece absenţa enzimei determină eritem facial important,

6
ONCOLOGIE GENERALĂ
disconfort fizic şi reacţii toxice severe la consumul de alcool. Heterozigoţii nu
au aceste efecte adverse, dar au risc crescut pentru neoplazii alcool-induse (9).
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc
pentru cancer, în relaţie cauzală cu tumorile sferei ORL, esofagului, rectului,
ficatului; unele studii semnalează asocierea pozitivă între alcool şi riscul de
cancer de sân.
La un consum zilnic de 50g de alcool pur, există un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, faţă
de femeile neconsumatoare, şi de 1,4 pentru cancerele de colon şi rect. Nu pare să existe nici
o relaţie cu cancerele de stomac, pancreas sau plămân.
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza
hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în ţesuturile
expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau
esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de
N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.

B. Factori de risc ambientali (de mediu)


Poluarea atmosferică, a apelor şi solului
Ipoteza conform căreia aerul atmosferic, apa potabilă sau solul conţin potenţiali
carcinogeni se bazează şi pe unele date epidemiologice, inclusiv relaţia liniară
între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancer. Totuşi, incidenţa totală
a cancerelor în zonele industrializate nu este mai mare, variaţiile între mediul
rural şi cel urban tinzând să dispară în condiţiile în care ceilalţi factori de mediu
sunt asemănători.
Deşi conţine carcinogeni umani de clasa I (benzpiren, benzen, dioxid de azot,
hidrocarburi aromatice policiclice, formaldehidă, 1-3-butadienă etc.), poluarea
atmosferică joacă un rol minim, intervenind în etiologia a mai puţin de 1%
dintre cancere (risc de cancer bronho-pulmonar de 5-7%).
Contaminarea apei de băut cu arsen şi alţi compuşi anorganici reprezintă un
factor de risc al cancerelor de piele, plămân, vezică urinară, având un mecanism
sinergic cu fumul de ţigară (10).
Conform OMS, concentraţia maximă de arsen admisă este de 10 µg/l, deşi în zone cum ar fi
estul Ungariei concentraţia este în jur de 500 µg/l.
Clorinarea apei a fost încriminată în creşterea incidenţei cancerului de vezică
urinară (produşi toxici rezultaţi din reacţiile clorului cu materii organice, a căror
concentraţie este dependentă de sezon, temperatură, zona geografică, conţinutul
de materii organice şi metodele de depozitare a apei).
Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete (RUV) cu λ = 190-320 nm au fost încriminate pentru
prima dată de către dermatologul W.Dubrewith (1907) în producerea cancerelor
cutanate. Deoarece RUV prezintă energie joasă şi penetranţă redusă (0,5-1 cm),
sunt absorbite la nivelul pielii (prima ţintă pentru carcinogeneză) în funcţie de

7
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
lungimea de undă, durata şi intensitatea expunerii, şi factori genetici (grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanată).
Argumentele ce susţin asocierea între RUV şi cancerele cutanate sunt:
 apar predominant în regiunile expuse la lumina solară: cap, gât, braţe, mâini
şi buze la femei, torace la bărbaţi
 sunt relativ rare la rasa neagră (pigmentul cutanat protejează pielea de RUV)
 incidenţa cancerelor şi nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate
 pot fi induse prin expunerea repetată la RUV a animalelor de experienţă
 afecţiunile datorate incapacităţii de reparare a leziunilor ADN determinate de
RUV (ex. boala ereditară numită xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o
frecvenţă crescută a cancerelor cutanate.
Cel mai frecvent, RUV determină carcinoame bazocelulare (invazive local, dar
aproape niciodată metastatice) şi mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu
metastazare mai frecventă) şi melanoame malign (rapid metastazante) (11).
Relaţia între riscul de cancer cutanat şi expunerea la RUV este în general liniară, dar devine
mai complexă în cazul melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitentă, cu arsuri severe,
reprezintă cel mai important factor de risc exogen, în timp ce o expunere cronică poate avea
efect protectiv. În plus, în geneza şi prevenţia melanoamelor sunt implicaţi factori endogeni
cum ar fi tipul de piele, culoarea părului, numărul de nevi pigmentari normali sau atipici.
Studii recente au arătat că RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar
şi prostată, efect explicabil prin rolul lor în sinteza la nivel cutanat a vitaminei
D3 (80-90% din necesar); aceasta are un important rol reglator în proliferarea şi
diferenţierea celulară, apoptoză, în invazia tumorală şi angiogeneză. Recent s-a
descoperit că o varietate de celule (normale, dar şi maligne) localizate în colon,
prostată, şi sân, sunt dependente de vitamina D, având capacitatea de a sintetiza
1,25(OH)2D3 din 25(OH) D3. La afro-americanii obezi, cu nivel circulant scăzut
de vitamina D au fost observate rate înalte ale mortalităţii prin cancer.
Radonul
Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare
(9% în Europa). Apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 (238U)
prezent în sol, şi ca gaz radioactiv ubicuitar în atmosferă.
Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatări de uraniu
(Germania, Cehia) a fost observată încă de acum 60 de ani, fiind ulterior
semnalată şi la cei din exploatări de zinc, fier şi fluor (mai ales la fumători);
riscul există însă chiar şi în zonele rezidenţiale, durata expunerii putând fi
considerabil mai lungă în condiţii de ventilaţie scăzută (12).
Se apreciază că o expunere de peste 100 Bq/m2 determină o creştere cu 8-11% a riscului de
cancer pulmonar. Concentraţiile medii rezidenţiale în Europa sunt de 59 Bq/m2, cu o variaţie
largă, în funcţie de concentraţia de 238U în sol, de la 7 Bq/m2 în Cipru la 140 Bq/m2 în Cehia.
Aflatoxina
Aflatoxina (în particular forma B), micotoxină produsă de Aspergillus flavus şi
A. parasiticus – fungi care contaminează orezul stocat în condiţii improprii – a
demonstrat un potenţial carcinogenic la nivel hepatic (co-carcinogen cu HVB).

8
ONCOLOGIE GENERALĂ
Azbestul
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a cancerului
bronho-pulmonar; acţionează sinergic cu fumul de ţigară. Expunerea la azbest
poate apare în vecinătatea minelor sau din alte surse – instalaţii, reparaţii,
demolări (azbociment) sau descompunerea a diverşi produşi ce conţin azbest.
Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată mai scurtă decât în
situaţia poluării profesionale.
Meta-analiza studiilor epidemiologice efectuate, majoritatea privind expuneri casnice foarte
crescute, a apreciat rate de risc de 8,1 pentru mezoteliom şi de 1,1 pentru cancerul pulmonar.
Câmpurile electromagnetice
Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecinătăţii cu reţele
electrice de înaltă tensiune, aparatura electro-casnică, medicală şi industrială,
antenele de radio şi televiziune, telefoanele mobile.
Radiaţia electromagnetică pot fi de frecvenţă joasă (ELF/SLF/VLF/LF, 1Hz-300kHz), medie
(MF, 300kHz-3MHz), înaltă (HF, 3-50MHz), radiofrecvenţă (VHF/UHF, 50MHz-1GHz) şi
microunde (SHF/EHF, 1-300 GHz), după care urmează radiaţiile infraroşii (RIR), vizibile
(lumina), ultraviolete (RUV), X şi gamma (>1019 Hz).
Câmpurile electromagnetice sunt considerate un potenţial carcinogen uman
datorită asocierii cu leucemia acută infantilă; totuşi, numai 1% dintre copii din
Europa sunt expuşi la câmpuri electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2
μTHz. Studii recente continuă să exploreze posibila asociere între telefonia
mobilă (semnale de radiofrecvenţă de 800-2000 MHz, cu potenţial ionizant şi
efect termic slab – maxim 0,1ºC) şi riscul de apariţie a tumorilor cerebrale, dar
nivelul de evidenţă actual nu susţine această ipoteză.

C. Factori de risc asociaţi locului de muncă (ocupaţionali)


Substanţele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate
ca având un rol etiologic în dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaţional
ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer (Tabel 1.2.).
Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin
adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi
(a se vedea capitolul „Profilaxia cancerului”).
O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de
sânge şi alte lichide biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au
un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea pot determina
ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o
varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi
incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar.
Tabel 1.2. Factori de risc şi cancere ocupaţionale
Agent Ocupaţie Sediu tumoral
4-aminodifenil industria chimică vezică urinară

9
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Arsenic mineri (aur) bronşii, ficat, vezică
Azbest construcţii, materiale ignifuge bronşii, pleură, peritoneu
Azot-iperită gaze toxice bronşii, laringe
Benzen fabrici de lipici măduvă osoasă (leucemii)
Bis-clorometil-eter răşini schimbătoare de ioni bronşii (small cell)
Clorură de vinil mase plastice (PVC) ficat (angiosarcom)
Crom placaj, carton, metalurgie bronşii
Dioxină hârtie, celuloză, incineratoare bronşii, LMNH
Formaldehidă fixator tisular, sterilizare nazofaringe
Hidrocarburi policiclice aromatice cărbune, gudron, vaselină piele, bronşii, vezică urinară
Naftilamină coloranţi, gaze de sondă vezică urinară
Pesticide, erbicide organo-clorurate silvi-/agricultură, grădinărit bronşii, ovar, prostată, colon,
faringe; leucemii, LMNH, MM
Praf de lemn cherestea, tâmplărie nazofaringe (adenocarcinom)
laringe, bronşii, BH
Radiaţii X radiologi piele
Radiaţiile ultraviolete (UV) marinari, fermieri piele
Radiu, mezothoriu reclame fluorescente os (osteosarcom), piele
Radon mineri (uraniu, fluoraţi) bronşii
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; MM, mielom multiplu.

D. Factorii biologici
Cancerele datorate factorilor biologici (infecţioşi) reprezintă 28% din cazurile
înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în restul lumii.
Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al cuvântului, însă unele
cancere sunt asociate cu infecţii (predominant virale, dar şi de alte etiologii),
prin mecanisme precum transformare celulară, alterarea controlului ciclului
celular, creşterea ratelor de diviziune celulară sau imunosupresie.
Sunt cunoscute asocierile existente între infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV)
şi limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, între virusurile hepatitice B/C
şi cancerele de ficat, între HTLV-1 şi leucemie sau între virusurile Papilloma
(HPV) şi cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele
non-hodgkiniene cerebrale, boala Hodgkin) sunt asociate cu infecţia cu HIV,
survenind frecvent la bolnavii aflaţi în stadiul SIDA (13).
Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori
şi riscul crescut de cancer gastric.
Infestările cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie de
evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai
cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de vezică urinară şi Schistosoma
haematobium, sau între cancerul de colecist/căi biliare (colangiocarcinom) şi
Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente în China).
Alte infestări schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, fără ca această relaţie să fie însă clar demonstrată.

10
ONCOLOGIE GENERALĂ
Virusurile oncogenice
Virusurile implicate în carcinogeneză se împart în două mari grupe:
 virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al
căror prototip este EBV)
 virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane
cu celule T (HTLV-1 şi -2).
Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatitei epidemice
(HBV), membru a familiei Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru
ficat (75-90% dintre cazurile de hepatocarcinom). De asemenea, papilloma
virusurile umane (HPV) prezintă un rol în producerea de tumori benigne şi
maligne localizate în regiunile ano-genitale. Două subtipuri ale HPV (16 şi 18)
au fost asociate puternic cu cancerul cervical (70% din cazuri), alte tulpini
(HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind însă de asemenea implicate în apariţia acestuia
(până la 85-90% dintre cazuri au etiologie virală). Vaccinarea ȋmpotriva
virusului HPV, recomandată femeilor cu vȃrsta ȋntre 9 si 26 ani, a redus
semnificativ incidenţa cancerului de col uterin. Infecţia cu HPV-16 a fost
identificată şi în cancerele scuamoase O.R.L., precum si in peste 25% dintre
cancerele peniene, anale şi vulvare.
Dovezile privind rolului etiopatogenic al HPV în etiologia cancerului de col uterin includ
identificarea unei porţiuni de ADN viral al HPV (integrat în genomul gazdei) în circa 90% din
aceste tumori, şi expresia în celulele maligne a două gene de transcripţie virală (E6 şi E7); mai
mult, s-a demonstrat că inocularea unui retrovirus recombinant purtător al acestor două gene
poate induce leziuni premaligne (displazie cervicală). Aceste procese apar datorita:
- degradarii proteinei p53 (cu rol reglator al ciclului celular - controleaza trecerea din
faza G0/G1 in faza S) in prezenta E6
- inactivarii proteinei Rb de catre E7 (cu rol in reglarea cresterii celulare si inducerii
apoptozei in cazul celulelor care prezinta leziuni ADN) (14).
Infectia HIV (virusul imunodeficientei umane) poate induce o imunosupresie
puternica a gazdei, cu favorizarea aparitiei unor cancere precum sarcomul
Kaposi, limfomul non-Hodgkin sau cancerul cervical, cu incidenta mai scazuta
in tarile in care tratamentul antiretroviral pentru HIV este utilizat.
Pe langa mecanismul imunosupresiv, virusul HIV poate determina carcinogeneza
directa prin activarea unor proto-oncogene, alterarea reglarii ciclului celular sau
inhibarea GST. Mai mult, pacientii HIV-pozitivi prezinta un risc crescut de coinfectie
cu HPV, HHV-8 (herpes virus-8; frecvent identificat la pacientii cu sarcom Kaposi),
EBV sau HBV/HCV, determinand o progresie mai rapida a neoplaziilor in acesti
pacienti.
E. Cancere induse iatrogen
Radiaţiile ionizante
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane.
Bombardamentele atomice de la Hiroshima şi Nagasaki (1945) au demonstrat că radiaţiile
ionizante sunt „carcinogeni universali” (induc cancere în majoritatea ţesuturilor). În urma
accidentului nuclear de la Cernobîl (1986) s-a observat o creştere (minoră) a incidenţei
leucemiei şi cancerului tiroidian.

11
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor
ionizante depinde de tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi
câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale
organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).
Experienţa actuală privind cancerele produse de radiaţii este ilustrată prin cazuri
datorate expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite
după expuneri medicale, în contextul:
 radiologiei diagnostice/intervenţionale – explorările repetate pot induce (rar)
leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide; unele substanţe de contrast
(Thorotrast® – emite particule α) asociază un risc crescut de cancer hepatic.
 radioterapiei (radiaţii X, γ, electroni etc.) pentru afecţiuni oncologice (mai
ales la vârste tinere: limfoame, sarcoame etc.) şi non-oncologice (spondilită
anchilopoietică, mastită algică postpartum, hipertrofie timică sau micoze ale
scalpului la copil) – induce, tardiv, neoplazii secundare în teritoriul iradiat:
leucemii şi limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezică urinară,
vagin, sân, plămân, glande salivare, cavitate bucală, nazofaringe, tiroidă,
creier, os, piele etc.
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă (până la 25-
30 de ani) între expunerea la radiaţii şi apariţia tumorii, interval ce depinde însă
de momentul iradierii, de tipul de radiaţii şi de mărimea suprafeţei iradiate (15).
Tumorile solide şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani
după naştere, în timp ce perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este
de 5-10 ani pentru leucemii şi peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creşterea
mai rapidă şi evidentă a incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide după iradierea prenatală)
sugerează că riscul variază invers proporţional cu vârsta în momentul iradierii.
Terapii medicamentoase
Un număr de substanţe chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, deşi
redus, în etiopatogenia cancerelor.
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă,
în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a
estimat că 3-12% din copiii chimiotrataţi vor dezvolta un nou cancer într-un
interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori
mai mare faţă de persoanele fără un asemenea tratament.
Chiar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile, pacienţii trebuie informaţi
întotdeauna asupra acestora înainte de a lua o decizie (consimţământ informat).
Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal (Tabel 1.3.):
 citostatice citotoxice
 agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
 derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin,
epirubicin) au efecte mutagenice la animalele de experienţă, dar
nedemonstrate la om
 preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale
 steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen

12
ONCOLOGIE GENERALĂ
 substanţe imunosupresive
 ciclosporina, azatioprina (în transplantul de organe, afecţiuni
autoimune)
Un efect carcinogen a fost demonstrat şi pentru terapia PUVA (metoxipsoralen
în asociaţie cu lumină ultravioletă – utilizată pentru eczeme, psoriazis, vitiligo şi
mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate.
Mai mulţi autori indică faptul că abuzul de analgezice conţinând fenacetină
determină necroză papilară renală; s-a sugerat că aceasta este în legătură cu
dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relaţii între chemoprevenţia
prin vitamine şi antioxidanţi şi incidenţa neoplaziilor (16). În unele studii,
incidenţa neoplaziilor a fost chiar mai mare în grupul ce utiliza vitamine sau
suplimente nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel încât se
recomandă ca suplimentele vitaminice să utilizate cu prudenţă în
chemoprevenţie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaţia citotoxică antineoplazică
(citostaticele) implică probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa
25% dintre pacienţii chimiotrataţi ce dezvoltă un al doilea cancer pot prezenta şi
un sindrom de susceptibilitate genetică (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociată cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame
şi sarcoame de părţi moi) pare să fie retinoblastomul.
Cu toate acestea, exista in prezent posibilitatea utilizarii unor medicamente
pentru prevenirea aparitiei diverselor forme de cancer, la pacientii care prezinta
leziuni pre-maligne sau cu potential malign. In chemopreventie sunt aprobate
urmatoarele terapii:
-Tamoxifen – previne aparitia neoplasmului mamar invaziv la pacientele cu
LCIS (carcinom lobular in situ)
- Aspirina/AINS – previne aparitia neoplasmului colorectal la pacientii cu risc
crescut (polipoza colonica), prin inhibarea ireversibila a ciclooxigenazei-2 (care
determina scaderea sintezei prostaglandinelor, inhiband cresterea celulara).

Tabel 1.3. Carcinogeni umani cunoscuţi


Clasă farmacologică Medicament Neoplazii induse
Chimioterapice Agenţii alchilanţi (ciclofosfamidă, Leucemie şi limfom, vezică
clorambucil, busulfan, melfalan, urinară, alte tumori solide
lomustin [CCNU], procarbazină,
mecloretamină [nitrogen muştar])
Cisplatin
Antracicline (doxorubicin, epirubicin)
Streptozotocin
Hormoni sau precursori Dietilstilbestrol Col uterin, vagin
Terapia de substituţie hormonală Sân, uter

13
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Contraceptive orale Ficat, uter
Tamoxifen Uter
Progesteron
Steroizi androgenici (oximetolon) Ficat
Imunosupresoare Azatioprina Limfom, ficat, piele, sarcom
Ciclosporina A Limfom, piele, sarcom Kaposi
Analgezice Fenacetina Urotelii
Fenazopiridină HCl
Antiepileptice Fenitoin
Antibiotice Cloramfenicol, metronidazol
Diverse Cloroform , rezerpină, fier-dextran,
fenoxibenzamină, lindan etc.

2. Factorii endogeni
Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, statusul imunologic şi
factorii endocrini.
Factorii genetici şi epigenetici
Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de
cancer provine dintr-o singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la
fenotipul malign, acesta conferind un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de
celulele normale (17). Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are
loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau
nu (modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de
mediu care, rămase nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă
de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind
după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene
celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru a da naştere unui cancer; riscul de
a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă.
Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 5-
10% din cazuri, în aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme
ereditare sau cu predispoziţie genetică. Astfel, pentru unele cancere există
dovezi concludente ale participării factorului familial, iar altele survin la
indivizi cu anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni.
Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere
ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic).
În cazul neoplaziilor care apar la vârsta copilăriei, a fost identificată localizarea cromozomială
a unor gene cu mutaţii a căror transmitere conduce la apariţia tumorii la descendenţi:
neuroblastomul (tumoră cerebrală) şi nefroblastomul (tumoră renală embrionară, tumora

14
ONCOLOGIE GENERALĂ
Wilms) – transmitere autosomal dominantă în 20-40% din cazuri; retinoblastomul (tumoră
oculară) – transmitere autosomal dominantă în circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă (cu rată de penetranţă
de 80% la membrii familiei), considerată o afecţiune premalignă, este polipoza adenomatoasă
familială (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi,
care prezintă o predispoziţie marcată şi pentru dezvoltarea de sarcoame de părţi moi şi os.
Cancerul de sân a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtătorii de
mutaţii ale genelor BRCA1 şi 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu
alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de părţi moi, tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni constă în asocierea familială a unor cancere de sân, tumori cerebrale,
sarcoame de părţi moi, leucemii – legate de deleţia genei supresor p53 (17q21–q22), numită
„gardianul genomului” datorită rolului în semnalarea defectelor ADN şi inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II
(MEN II), implicând moştenirea unei gene mutate numită RET care conduce la un risc crescut
de cancer tiroidian de tip medular.
Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea
genelor) se referă la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea
secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată. Susceptibilitatea pentru
un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul) genelor implicate
în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală.
Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate în metabolismul unor substanţe xenobiotice
precum pesticidele şi solvenţii.
Factorii imunologici
Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului.
Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice
asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi:
 primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-
Aldrich etc.) – asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down
(trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară, deoarece asociază o incidenţă
redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului testicular.
 dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor
neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite
este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau prezenţa localizărilor
multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă.
Factorii endocrini şi reproductivi
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile
(care exprimă receptori hormonali – sân, prostată, endometru).
Estrogenii
Sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial.
Rolul terapiei de substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea
simptomelor postmenopauzale şi profilaxia osteoporozei, este controversat în
prezent. Astfel, riscul asociat utilizării estrogenilor pe termen scurt (mai puţin
de 9 ani) ar fi minim, crescând însă de 1,5-2 ori după tratamente continui timp
de 15-20 ani. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică „netamponată”

15
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele date
sugerează că tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate
de progestine – la femeile în postmenopauză, nu ar creşte acest risc.
Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ
vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date
sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia cancerului
mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai îndelungată a
organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în
apropierea menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce
probează un efect protector al sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale
nu influenţează semnificativ riscul de cancer mamar. Totuşi, se menţionează o
uşoară creştere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat
contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani / primei sarcini, sau
continuă să le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă
precoce şi cele cu istoric familial de cancer mamar (18).
Administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii
(cu intenţia de a preveni avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ
1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame
vaginale la descendente.
Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a
scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut
pentru carcinoamele endometriale.
Testosteronii
Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de
prostată. De asemenea, incidenţa crescută a tumorilor germinale testiculare la
rasa neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în
timpul sarcinii.
Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine,
sau în primele 3 luni după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru
cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei (orhiopexie în primii 2
ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea acestui risc într-o
mică măsură.
Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă
este acumularea mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai
puţin probabilă, dar nu mai puţin importantă, este cea legată de leziuni celulare
endogene, produse de substanţele oxidante acumulate prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice,
nitrozamine, quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a
căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică, activitatea metabolică.
Dintre RLO (apă oxigenată [H2O2], superoxid [O2–], hidroxil [OH–], ozonid [O3−], peroxid
[O22−], dioxigenil [O2+] etc.), radicalii OH– sunt cel mai frecvent implicaţi în lezarea ADN şi

16
ONCOLOGIE GENERALĂ
mutageneză, însă au o semiviaţă scurtă. Anionul superoxid (O2–), produs prin peroxidarea
lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol
mutagen şi prezintă o semiviaţă mai lungă decât radicalii OH–.
Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În
particular, inflamaţia cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi
creşterea sintezei de RLO de către celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze,
citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule. În acest context, se
discută riscul de cancer legat de procesele de reparare şi regenerare tisulară (ex.
procesul de remodelare din ciroza hepatică sau din rinichiul polichistic).
Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative,
inclusiv enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation
S-transferaza. Totuşi, s-a apreciat că genomul uman suferă aproximativ 10.000
de „leziuni oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca şi defectele
mecanismelor de reparare a ADN, şi se vor acumula în timp.
O dietă cu restricţii calorice şi/sau proteice poate încetini leziunile oxidative ale
ADN şi reduce rata formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind
obţinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina
C) şi carotenoizi (ß-caroten), de unde şi ipoteza conform căreia un anumit tip de
dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane.

Rezumat
 În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretutindeni în lume
va creşte continuu, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de
către ţările mai puţin dezvoltate a “stilului de viaţă occidental”.
 Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în
aşa-numitul „stil de viaţă” sunt implicaţi în etiologia a 80% din totalitatea
cancerelor umane – de aici ipoteza că acestea ar putea fi prevenite.
 În cazul a numeroase cancere, factorii exogeni şi endogeni interacţionează
atât de strâns, încât contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În unele
cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină mutaţii caracteristice; în
altele, absenţa acestor „markeri genetici” şi dovezilor epidemiologice conduc
către preponderenţa proceselor endogene.
 Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor umane (30% din toate
neoplaziile; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial, iar infecţiile
sunt de asemenea componente importante ale acestui risc (10-15%).

Bibliografie

1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJL, editors. Global Burden of
Disease and Risk Factors. New York: Oxford University Press; 2006
2. Warren GW, Toll BA, Irene Tami-Maury, Elen Gritz R. Tabacco use and cancer patient. in
DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer
Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 322-334.
3. Kushi L, Giovannucci E. Dietary fat and cancer. Am J Med (2002) 113:63S–
70S10.1016/S0002-9343(01)00994-9

17
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
4. Beresford SA, Johnson KC, Ritenbaugh C, et al. Low-Fat Dietary Pattern and Risk of
Colorectal Cancer: The Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary
Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6) :643-654. doi:10.1001/jama.295.6.643.
5. Bouvard, Véronique et al. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat The
Lancet Oncology , Volume 16 , Issue 16,1599 - 1600
6. Boffetta P., Couto E., Wichmann J., Ferrari P et al. Fruit and vegetable intake and overall
cancer risk in the european prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC) J. Natl.
Cancer Inst. 2010;102:529–537. doi: 10.1093/jnci/djq072.
7. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K. Body Fatness
and Cancer — Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. Massachusetts
Medical Society; 2016 Aug 25; 375(8):794–8.
8. http://www.alcohol.gov.au/internet/alcohol/publishing.nsf/content/guide-adult
9. Grant DM. Cancer epidemiology. In Tannock I, Hill R, Bristow R, Harrington (eds) The
basic science of onclogy. 5th edition, McGraw Hill 2013: 51-72.
10. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer
prevention. Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37.
11. Strickland PT, Kenler TW. Enviroment factors. In Niderhuber JE, Armitage JO, Doroshow
JH, Kastan MB, Tepper JE (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. 5th edition Elsevier Saunders
2014: 127-141.
12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey
Eurotext, 2005: 293-303.
13. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag,
2009: 3-16.
14. Pecorino L. Molecular biology of cancer. Mechanisms, targets, and therapeutics. 3rd edition,
Oxford 2015: 1- 19.
15. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 27-40.
16. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York, Springer 2007: 5-10.
17. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-
32.
18. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 17-
55.

18