UN ENFOQUE CLÍNICO PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ENCEFALITIS AUTOINMUNE

La encefalitis es un trastorno inflamatorio severo del cerebro con muchas causas posibles y un
diagnóstico diferencial complejo. Los avances en la investigación de la encefalitis autoinmune en
los últimos 10 años han llevado a la identificación de nuevos síndromes y biomarcadores que han
transformado el enfoque diagnóstico de estos trastornos. Sin embargo, los criterios existentes
para la encefalitis autoinmune son demasiado dependientes de la prueba de anticuerpos y la
respuesta a la inmunoterapia, lo que podría retrasar el diagnóstico. Se revisó la literatura y se
recopiló la experiencia de un equipo de expertos con el objetivo de desarrollar un enfoque
diagnóstico práctico basado en el síndrome de la encefalitis autoinmune y proporcionar pautas
para navegar a través del diagnóstico diferencial. Debido a que los resultados de las pruebas de
autoanticuerpos y la respuesta a la terapia no están disponibles en el inicio de la enfermedad,
basamos el enfoque diagnóstico inicial en la evaluación neurológica y las pruebas convencionales
que son accesibles para la mayoría de los clínicos. A través del diagnóstico diferencial lógico, se
logran niveles de evidencia de encefalitis autoinmune (posible, probable o definida), lo que puede
conducir a una inmunoterapia rápida.

Introducción

La encefalitis aguda es un trastorno neurológico debilitante que se desarrolla como una

encefalopatía progresiva rápidamente (generalmente en menos de 6 semanas) causada por la
inflamación del cerebro. La incidencia estimada de encefalitis en los países de altos ingresos es de
unos 5-10 por 100.000 habitantes al año; Encefalitis afecta a pacientes de todas las edades y
representa una carga significativa para los pacientes, las familias y la sociedad. Debido a que las
causas de encefalitis más frecuentemente reconocidas son infecciosas, los criterios diagnósticos
existentes y las pautas de consenso para la encefalitis asumen un origen infeccioso. Sin embargo,
en los últimos 10 años se ha identificado un número cada vez mayor de casos de encefalitis no
infecciosa, en su mayoría autoinmunes, y algunos de ellos no cumplen con los criterios existentes.
Estas nuevas formas identificadas de encefalitis autoinmune podrían estar asociadas con
anticuerpos contra (Tabla) 8-23 y pueden desarrollarse con síntomas centrales que se asemejan a
encefalitis infecciosa y también con manifestaciones neurológicas y psiquiátricas sin fiebre ni
pleocitosis del LCR.Para mejorar el reconocimiento de estos trastornos, en este Documento de
Posición, Nuestro objetivo es proporcionar un cambio en la práctica clínica.

Alcance y objetivos generales

Estas guías se enfocan en la encefalitis autoinmune que se presenta con un inicio subagudo de
defectos de memoria o alteración del estado mental, acompañado o no por otros síntomas y
manifestaciones, con el objetivo de ayudar a establecer un diagnóstico rápido. Estas pautas no
presentan trastornos (síndrome de Encefalomielitis con rigidez y mioclonias o cerebelopatías
autoinmunes) que por lo general se presentan con un perfil clínico claramente distinto de la
encefalitis utoimunitaria.
Los criterios diagnósticos existentes para la encefalitis autoinmune dependen demasiado de la
prueba de anticuerpos y de la respuesta a la inmunoterapia. En nuestra opinión, no es realista
incluir el estado de anticuerpos como parte de los criterios diagnósticos tempranos en vista de que
la prueba de anticuerpos no es fácilmente accesible en muchas instituciones y los resultados
pueden varias semanas para obtener. Además, la ausencia de autoanticuerpos no excluye la
posibilidad de que un trastorno sea mediado inmunológicamente, y una prueba positiva no
siempre implica un diagnóstico preciso. El uso de la respuesta a la inmunoterapia como parte de
los criterios diagnósticos tampoco es práctico porque esta información no está disponible en el
momento del inicio de los síntomas o de la evaluación clínica temprana. Algunos pacientes con
encefalitis autoinmune podrían no responder a inmunoterapia o podrían necesitar terapias
intensivas y prolongadas que no están disponibles en la mayoría de los sistemas de atención de
salud a menos que se haya preestablecido un diagnóstico clínico. Por el contrario, los pacientes
con otros trastornos podrían responder a la inmunoterapia (por ejemplo, linfoma primario del
SNC). Los hechos clínicos y las pruebas que sugieren que la inmunoterapia temprana mejora el
resultado29-31 se han considerado en el desarrollo de las guías presentados aquí, en los que la
evaluación neurológica convencional y las pruebas de diagnóstico estándar (por ejemplo, estudios
de MRI, CSF o EEG) prevalecen en la evaluación inicial. Ésta debe permitir el inicio de un
tratamiento preliminar mientras se procesan otros estudios y pruebas completas de anticuerpos y
se redefinir el diagnóstico y el tratamiento. El enfoque mencionado anteriormente de estas
directrices y el enfoque inicial basado en la evaluación clínica convencional explican por qué
algunos trastornos se incluyen en el texto principal y otros se incluyen en el apéndice o se
excluyen. Como ejemplo, hemos incluido la encefalomielitis aguda diseminada porque la
presentación clínica puede ser similar a la de otros trastornos de encefalitis autoinmunes.

Otro ejemplo es la encefalopatía de Hashimoto, cuya existencia está en discusión, pero en la

práctica se menciona frecuentemente en el diagnóstico diferencial de la encefalitis autoinmune33,
por lo que creíamos que debía discutirse, al tiempo que hacía hincapié en las controversias y las
limitaciones diagnósticas. Por el contrario, el síndrome de Morvan34 y la encefalitis de
Rasmussen35, que tienen una base autoinmune sólida, no se incluyen en el texto principal porque
usualmente siguen un curso más crónico y los síntomas iniciales o predominantes
(hiperexcitabilidad nerviosa periférica o convulsiones focales y defectos unilaterales) Son
diferentes de las mencionadas anteriormente. Reconocemos la superposición que puede ocurrir
entre estos trastornos y encefalitis autoinmune y por esta razón se discuten en el apéndice.

Debido a que los niños no desarrollan muchos de los trastornos de la encefalitis autoinmune que
afectan a los adultos, y la presentación del síndrome puede ser diferente o menos reconocible
clínicamente, estas guías deben aplicarse con precaución en niños, particularmente en niños
menores de 5 años.

Métodos

Un borrador inicial de estas directrices fue desarrollado por dos autores (FG y JD) y
posteriormente se sometió a tres rondas de revisiones y actualizaciones por un panel de
investigadores que tienen experiencia en la encefalitis autoinmune. En la primera etapa,
revisamos las directrices y criterios diagnósticos previamente publicados para la encefalitis (de
cualquier causa o idiopática). Esta revisión junto con la experiencia clínica con formas de
encefalitis autoinmune descritas en los últimos 10 años (por ejemplo, algunas de ellas no
necesariamente causando alteración en la conciencia, sino cambios en la memoria o la
personalidad) nos llevaron a una definición de la posible encefalitis autoinmune, Que no depende
del estado de autoanticuerpos neuronales. Luego revisamos los criterios existentes para
síndromes clínicos específicos (por ejemplo, encefalitis límbica o encefalitis de tronco encefálico
de Bickerstaf), identificamos otros trastornos para los cuales los criterios no estaban claras y
modificaban o desarrollaban nuevos criterios diagnósticos (por ejemplo, probable encefalitis del
receptor anti-NMDA), que se centraron en la evaluación de los síntomas y la Paraclinical pruebas, y
no dependen de autoanticuerpo estado. Este trabajo resultó en el establecimiento de tres niveles
de evidencia clínica para la encefalitis autoinmune: posible y probable para la cual el estado de
autoanticuerpo no es necesario en la mayoría de los casos, y de fi nito para el cual el estado de
autoanticuerpo es a menudo necesario. Paralelamente, revisamos la literatura y nuestra
experiencia en estudios de autoanticuerpos neuronales e identificamos las restricciones para la
interpretación, lo que condujo a recomendaciones para el uso e interpretación de hallazgos de
autoanticuerpos en encefalitis autoinmune.

Evaluación clínica inicial: posible encefalitis autoinmune

Consideramos que un paciente con encefalitis de nueva aparición tiene una posible encefalitis
autoinmune si se cumplen los criterios mostrados en el panel 1. Estos criterios difieren de los
anteriormente propuestos para la encefalitis (cualquier causa o idiopática) en la que más a
menudo se necesitan cambios en el nivel de conciencia, fiebre, pleocitosis del LCR y alteraciones
del EEG. Estos criterios necesitan ser adaptados para la autoinmunidad Encefalitis porque los
pacientes con encefalitis autoinmune pueden presentar defectos de memoria o comportamiento
sin fiebre o alteración en el nivel de conciencia o con los resultados normales de MRI o LCR del
cerebro. En este contexto, los defectos de memoria se refieren a la incapacidad de formar nuevos
pacientes a largo plazo Recuerdos debido a la disfunción del hipocampo, o problemas con la
memoria de trabajo, que se refiere a las estructuras y procesos utilizados para el almacenamiento
temporal y la manipulación de la información. La mayoría de los pacientes con encefalitis
experimentan resonancia magnética cerebral en las primeras etapas de la enfermedad. Los
hallazgos podrían ser normales o no específicos, pero a veces podrían sugerir una Causa
autoinmune (ver abajo). Por el contrario, las alteraciones en el EEG raramente son específicas.
Reconocemos el uso de algunos patrones de EEG en el diagnóstico de formas específicas de
Encefalitis (por ejemplo, cepillo delta extremo en la encefalitis del receptor anti-NMDA), en el
diagnóstico diferencial de otros trastornos (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), o para revelar
Convulsiones subclínicas y estado epiléptico no convulsivo.
Panel 1: Criterios diagnósticos para una posible encefalitis autoinmune

El diagnóstico puede hacerse cuando se cumplen los tres criterios siguientes:

1 Comienzo subagudo (progresión rápida de menos de 3 meses) de defectos en la memoria de

trabajo (pérdida de memoria a corto plazo), estado mental alterado * o síntomas psiquiátricos

2 Por lo menos uno de los siguientes:

• Nuevos hallazgos focales CNS

• Convulsiones no explicadas por una convulsión previamente conocida

trastorno

• Pleocitosis del LCR (recuento de glóbulos blancos de más de

Cinco células por mm³)

• Características de resonancia magnética sugestivas de encefalitis †

3 Exclusión razonable de causas alternativas (apéndice)

* Estado mental alterado definido como disminución o alteración del nivel de conciencia, letargo o
cambio de personalidad. † Señal hiperintense de resonancia magnética cerebral en secuencias de
recuperación de inversión atenuada con líquido ponderado en T2 altamente restringidas a uno o
ambos lóbulos temporales mediales (encefalitis límbica), o en áreas multifocales que implican
materia gris, sustancia blanca o ambas, compatibles con desmielinización o inflamación.

Además de los criterios anteriores, los pacientes deben ser examinados cuidadosamente para
detectar otras enfermedades que pueden imitar la encefalitis autoinmune y causar encefalopatía
progresiva rápidamente (apéndice). Estas enfermedades deben ser excluidas antes de que
empiece la inmunoterapia y en la mayoría de los casos una historia clínica detallada, un examen
general y neurológico completo, un análisis de sangre y CSF de rutina y una resonancia magnética
cerebral incluyendo secuencias de dificultades bastarán para lograr este objetivo. Los diagnósticos
más frecuentes son la encefalitis por virus del herpes simple y otras infecciones del SNC. Es
importante destacar que la PCR del virus del herpes simple del LCR puede ser negativa si se hace
también

(P. Ej., Dentro de las 24 h), y esta prueba debe repetirse si la sospecha clínica sigue siendo alta. En
anteriores revisiones se ha abordado el diagnóstico diferencial de encefalitis infecciosa.
Tabla: : Anticuerpos en el diagnóstico de encefalitis autoinmune

GAD = ácido glutámico descarboxilasa. LGI1 = glioma rico en leucina inactivado 1. CASPR2 =
proteína asociada a contactina 2. DPPX = proteína tipo 6 de tipo dipeptidil-peptidasa. MOG =
glucoproteína de oligodendrocito de mielina. Anfifisina o anticuerpos CV2 (CRMP5) en lugar de
anticuerpos Hu en algunos pacientes con encefalitis límbica y carcinoma de pulmón de células
pequeñas.

† Encefalitis límbica frecuentemente asociada con compromiso hipotalámico y mesencefálico. ‡

Los anticuerpos anti-GAD ocurren con mayor frecuencia en pacientes con síndrome de la persona
adulta y ataxia cerebelosa. La asociación con cáncer se produce preferentemente en pacientes con
encefalitis límbica. § Los túnidos se encuentran con más frecuencia en hombres mayores de 50
años.23 ¶ Teratoma ovárico usualmente encontrado en mujeres jóvenes de 12-45 años. El
síndrome de Morvan por lo general tiene un curso clínico más crónico, pero podría presentar
síntomas cognitivos y conductuales predominantes que cumplan los criterios de posible encefalitis
autoinmune. ** Timoma asociado con el síndrome de Morvan más que encefalitis límbica.

†† Encefalitis asociada con diarrea e hiperekplexia. ‡‡ Se limita principalmente a los niños.

Enfoque a pacientes con síndromes clínicamente reconocibles

Un número sustancial de pacientes con encefalitis autoinmune no presentan un síndrome bien

definido.

En algunos de estos pacientes, la información demográfica y algunas comorbilidades (por ejemplo,

diarrea, teratoma ovárico, crisis distonías faciobraquianas) podrían sugerir inicialmente el
trastorno subyacente (anti-dipeptidil-peptidasa-6-proteína [DPPX], anti-receptor NMDA, ricos en
anti-leucina, glioma-inactivado 1 [LGI1] encefalitis), pero estas características no son
patognomónica y podría estar ausente en Algunos pacientes. En estos casos, el diagnóstico de
encefalitis autoinmune de fi nida depende en gran medida de los resultados de las pruebas de
autoanticuerpos. Por el contrario, existen trastornos en los que el síndrome clínico y los hallazgos
de IRM permiten clasificarlos como encefalitis autoinmune probable o definida antes de conocer
el estado de autoanticuerpo.

Estos incluyen encefalitis límbica, encefalomielitis diseminada aguda y otros síndromes con
características de RM que involucran predominantemente la sustancia blanca, la encefalitis del
receptor de NMDA y la encefalitis de tronco encefálico de Bickersta ff (figura 1) .

Encefalitis límbica autoinmune

Los criterios diagnósticos para la encefalitis límbica autoinmune se muestran en el panel 2.44,45
Hemos modificado nuestros criterios anteriores para incluir evidencia de la participación bilateral
de
Los lóbulos temporales medianos en los estudios de resonancia magnética ponderal ponderada en
T2 (FLAIR) (figura 2, véase más adelante) .46,47 En los criterios propuestos, los anticuerpos

No es necesario considerar la encefalitis límbica como un origen autoinmune de fi nido, ya que la

encefalitis límbica inmunomediada puede presentarse sin autoanticuerpos detectables (figura 2,
apéndice) 48,49. Sin embargo, la medición de autoanticuerpos sigue siendo importante por dos
razones: su presencia clarifica El subgrupo inmunológico de la encefalitis límbica, con
comorbilidades, asociación tumoral y pronóstico que puede diferir según el autoanticuerpo
8,10,50-53 y, en pacientes que no cumplen los criterios indicados, la detección de autoanticuerpos
establece el diagnóstico de autoinmune Encefalitis límbica (panel 2).

Panel 2: Criterios diagnósticos para la encefalitis límbica autoinmune definida

El diagnóstico se puede hacer cuando se han cumplido todos los cuatro * de los siguientes
criterios:

1 Comienzo subagudo (progresión rápida de menos de 3 meses) de defectos en la memoria de

trabajo, convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieren la implicación del sistema límbico

2 Anomalías cerebrales bilaterales en la recuperación de inversión atenuada con líquido atenuado

en T2 MRI

Altamente restringido a los lóbulos temporales mediales †

3 Al menos uno de los siguientes:

• Pleocitosis del LCR (recuento de glóbulos blancos de más de cinco células por mm)

• EEG con actividad epiléptica o de onda lenta que implica los lóbulos temporales

4 Exclusión razonable de causas alternativas (apéndice)

* Si uno de los tres primeros criterios no se cumple, un diagnóstico de encefalitis límbica de fi nida
sólo puede realizarse con la detección de anticuerpos contra proteínas de superficie celular,
sinápticas o onconeurales. † ¹⁸Fluorodesoxiglucosa (¹⁸F-FDG) El PET puede utilizarse para cumplir
este criterio. Los resultados de los estudios de los últimos 5 años sugieren que la F-FDG-PET de
imagen podría ser más sensible que la RM para

El cuadro clínico de la encefalitis límbica se caracteriza por el rápido desarrollo de la confusión, el

deterioro de la memoria de trabajo, los cambios de humor y, a menudo, las convulsiones. El
desarrollo subagudo de la pérdida de memoria a corto plazo se considera el sello distintivo del
trastorno, pero puede pasarse por alto debido a la presencia de otros síntomas.46 El análisis del
LCR muestra una pleocitosis linfocítica leve a moderada (usualmente menos de 100 glóbulos
blancos por Entre los subtipos inmunológicos de la encefalitis límbica, los pacientes con
anticuerpos LGI1 presentan una menor frecuencia de pleocitosis del LCR (p <0,05), y en el 60-80%
de los pacientes 41%) o concentraciones elevadas de proteínas en el LCR (47%) y rara vez tienen
síntesis de IgG intratecal.54 La ausencia de cambios in fl amatorios en el LCR de estos pacientes
podría sugerir inicialmente una encefalopatía no in fl amatoria.

La resonancia magnética a menudo muestra una mayor señal en T2-ponderada FLAIR en la imagen
medial aspecto de los lóbulos temporales.

Aunque la encefalitis límbica puede ocurrir con la evidencia de RM de una afectación unilateral (o
ser normal), no consideramos estos casos como encefalitis límbica definida a menos que se
detecten posteriormente anticuerpos específicos. La razón de esto es que varios trastornos no
inmunes pueden resultar en anomalías unilaterales similares de IRM, incluyendo entre otras,
convulsiones, encefalitis del virus del herpes simple o gliomas (apéndice, figura 2). Los hallazgos
por resonancia magnética de pacientes inmunocomprometidos con encefalitis asociada al virus del
herpes humano 6 pueden simular con precisión hallazgos de pacientes con encefalitis límbica
autoinmune, pero el contexto clínico es diferente y dirige el diagnóstico.58 Por el contrario, los
hallazgos en la encefalitis del virus del herpes simple son menos Con fi nidos al sistema límbico,
pueden presentarse con rasgos hemorrágicos ya menudo muestran anormalidades de di fi cultad
restringidas y absorción de contraste.59 Algunos indicios demográficos y clínicos podrían sugerir la
respuesta inmune subyacente de la encefalitis límbica (apéndice), pero los subtipos inmunológicos
sólo pueden establecerse por De los autoanticuerpos.7 La distinción entre los subtipos
inmunológicos es importante porque los asociados con los anticuerpos onconeuronales son
mucho menos sensibles a la inmunoterapia que los asociados con los anticuerpos de la superficie
celular.

Los anticuerpos onconeuronales que más frecuentemente ocurren con la encefalitis límbica son
Hu y Ma2 y los pacientes que tienen estos anticuerpos casi siempre tienen un cáncer
subyacente.8,9 Por el contrario, las células neuronales con encefalitis límbica son LGI1,18 receptor
GABA, Anticuerpos del receptor AMPA52 (véase el apéndice para anticuerpos menos frecuentes).
La frecuencia y el tipo de tumores varían según el anticuerpo (tabla) 7. Los anticuerpos contra el
antígeno intracelular ácido glutámico descarboxilasa (GAD) ocurren en un subgrupo de pacientes
con encefalitis límbica. Estos pacientes son principalmente mujeres jóvenes (mediana de edad 23
años) con predominio Convulsiones y ninguna evidencia de cáncer.10 El riesgo de cáncer,
Generalmente carcinoma de pulmón de células pequeñas o timoma, es mayor, Sin embargo, entre
los pacientes con anticuerpos anti-GAD y Encefalitis límbica que son mayores de 50 años o que
tienen anticuerpos concomitantes del receptor GABA.

Encefalomielitis diseminada aguda y otros síndromes con características de desmielinización por

resonancia magnética

La encefalomielitis diseminada aguda es una enfermedad inflamatoria monofásica del SNC que
ocurre principalmente en niños y adultos menores de 40 años.61 El trastorno puede estar
precedido por una infección sistémica aguda o por vacunación.62,63 Se caracteriza por un grado
variable de encefalopatía (Un criterio obligatorio para un diagnóstico de fi nitivo, panel 3) y otros
signos neurológicos, como parálisis de los nervios craneales, ataxia, hemiparesia, mielopatía o
neuritis óptica. El análisis del LCR muestra típicamente una pleocitosis leve (menos de 50 linfocitos
por mm³), pero las bandas oligoclonales del LCR son infrecuentes (menos del 7% de todos los
casos) .64 La RM cerebral muestra múltiples anomalías grandes (> 2 cm) Que pueden estar
presentes en la sustancia blanca supratentorial, los ganglios basales, el tronco encefálico, el
cerebelo y la médula espinal, con o sin aumento de contraste (figura 2) .65 No hay biomarcadores
específicos de encefalomielitis aguda diseminada y se ha propuesto un conjunto de criterios Para
niños (panel 3) .32

De acuerdo con estos criterios, uno de los requisitos para la encefalomielitis difusa aguda definida
es la ausencia de nuevos hallazgos clínicos y de RM 3 meses después inicio de los síntomas.
Excepto por este criterio (que no se puede predecir al inicio), creemos que el resto de los criterios
son lo suficientemente robustos como para establecer que los pacientes que se reúnen tienen
probable encefalomielitis aguda diseminada y se puede iniciar con inmunoterapia.

Panel 3: Criterios diagnósticos para la encefalomielitis aguda difusa definida

El diagnóstico se puede hacer cuando se han cumplido los cinco criterios siguientes:

1 Un primer episodio clínico clínico multifocal de la causa desmielinizante in fl amatoria presunta

2 Encefalopatía que no puede ser explicada por fiebre

3 MRI cerebral anormal:

• Uso deficiente, lesiones poco demarcadas y grandes (> 1-2 cm)

Predominantemente la materia blanca cerebral

• T1-lesiones hipointensas en la sustancia blanca en casos raros

• Anomalías profundas de la sustancia gris (por ejemplo, tálamo o

Ganglios) pueden estar presentes

4 No se encontraron nuevos hallazgos clínicos o de RM después de 3 meses de

Inicio de los síntomas

5 Exclusión razonable de causas alternativas

La resonancia magnética típica de la encefalitis límbica (A) con anomalías bilaterales en el lóbulo
temporal medial en imágenes de recuperación de inversión con atenuación de líquido atenuado
en T2; Figura 2: Patrones de resonancia magnética en encefalitis autoinmune. Este paciente con
encefalitis límbica probada por autopsia no tenía anticuerpos antineuronales séricos o CSF.
Paciente con diagnóstico fi nal de glioma (B) que presentó unilateral derecho

Hipocampal imitando la encefalitis límbica. MRI típica de encefalomielitis aguda diseminada (C)
con grandes lesiones bilaterales en la sustancia blanca. Lesiones múltiples que afectan al cuerpo
calloso en un paciente con síndrome de Susac (D). MRI de un paciente con síndrome de
solapamiento (receptor NMDA y anticuerpos de glicoproteína de oligodendrocito mielina),
mostrando una anomalía frontal derecha compatible con desmielinización. Secuencia de
resonancia magnética de di fi cultad en un paciente con encefalitis asociada a anticuerpos del
receptor AMPA (F) imitando los cambios de RM observados en

Pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Lado izquierdo de las imágenes = lado derecho
del cerebro.

Existe evidencia de que los anticuerpos de glicoproteína oligodendrocítica mielina (MOG) pueden
ocurrir transitoriamente en casi el 50% de los niños con encefalomielitis aguda iseminada.
Actualmente, la inclusión de anticuerpos MOG en los criterios diagnósticos de encefalomielitis
aguda diseminada no se considera para dos Razones: los anticuerpos pueden estar presentes en
trastornos desmielinizantes con encefalopatía, pero sin características de IRM de encefalomielitis
aguda diseminada o en pacientes con desórdenes desmielinizantes sin encefalopatía y la prueba
de anticuerpos no está disponible en muchos centros.
El síndrome de Susac es un raro pero importante diagnóstico diferencial en pacientes que cumplen
con los criterios de posible encefalitis autoinmune y tienen características de desmielinización por
resonancia magnética. El síndrome se considera una vasculopatía autoinmune que resulta en
trombosis de microvasos en tres niveles: el cerebro, la retina y el interior En una revisión de 304
casos de síndrome de Susac, 230 (76%) pacientes presentaron encefalopatía, pero la afectación
simultánea de los tres niveles al inicio de la enfermedad ocurrió en sólo 31 de 247 (13%)
pacientes70. El diagnóstico se basa Sobre la presencia de oclusiones de la arteria retiniana en la
angiografía de fluoresceína y hallazgos de resonancia magnética, incluyendo lesiones o agujeros
similares a bolas de nieve en la porción central del cuerpo calloso y otras anomalías de la sustancia
blanca periventricular en el FLAIR ponderado en T2 (Figura 2). Estos hallazgos de IRM son
diferentes de los observados en la encefalomielitis aguda diseminada y en el contexto de la
encefalopatía son altamente sugerentes del síndrome de Susac.

Encefalitis del receptor anti-NMDA

La encefalitis del receptor anti-NMDA es frecuentemente reconocible por razones clínicas y está
asociada con anticuerpos IgG de LCR contra la subunidad GluN1 de la NMDA.11 Estos anticuerpos
son muy específicos y su patogenicidad ha sido demostrada en neuronas cultivadas y en modelos
in vivo.71,72 En un estudio multicéntrico, Observacional de 577 pacientes, se demostró que la
enfermedad predominantemente afecta a individuos jóvenes (549 [95%] menores de 45 años y
211 [37%] más jóvenes Mayor de 18 años) con un predominio del sexo femenino de 4: 1.

El predominio femenino fue menos evidente en niños menores de 12 años y en adultos mayores
de 45 años28. La frecuencia de un tumor subyacente varió con la edad y el sexo, oscilando entre 0-
5% en niños menores de 12 años, A un 58% en mujeres mayores de 18 años (por lo general un
teratoma ovárico) 28. Los adultos mayores de 45 años tienen una menor frecuencia de tumores
(23%), y generalmente son carcinomas en lugar de teratomas.

Los adolescentes y los adultos suelen presentar un comportamiento anormal (psicosis, delirios,
alucinaciones, agitación, agresión o catatonia) con irritabilidad e insomnio, seguidos de disfunción
del habla, discinesias, déficit de memoria, inestabilidad autonómica y disminución del nivel de
conciencia. Las convulsiones pueden ocurrir en cualquier momento durante la enfermedad, pero
tienden a ocurrir más temprano en los varones. En El estudio de cohorte observacional
mencionado 28, comparado con adolescentes y adultos, los niños más jóvenes presentaron con
mayor frecuencia movimientos anormales o Convulsiones Independientemente de la edad y
presentación del paciente, el cuadro clínico a las 3-4 semanas después del inicio de los síntomas
fue similar en la mayoría de los casos. Al final del primer mes, 498 (87%) de 571 pacientes
presentaron cuatro o más de las siguientes categorías de síntomas, incluyendo (de mayor a menor
frecuencia) comportamiento anormal y cognición; Déficit de memoria; desorden del habla;
Convulsiones; Movimientos anormales (discinesias orofaciales, de las extremidades o del tronco);
Pérdida de conciencia o disfunción autonómica; Hipoventilación central; Y ataxia o hemiparesia
cerebelosa.Sólo seis pacientes (1%) tenían una categoría de síntomas.
Sobre la base de estos datos, ya la espera de los resultados de anticuerpos IgG anti-GluN1 con fi
rmatorios, se considera que un paciente con encefalopatía progresiva rápida Con probables
encefalitis del receptor anti-NMDA si cumplen los criterios mostrados en el panel 4. El de fi ciente
de memoria es común, pero lo hemos excluido de los criterios porque es difícil de evaluar en
pacientes con psicosis o agitación o en niños pequeños. La hemiparesia y la ataxia cerebelosa no
están incluidas porque los síntomas son menos frecuentes y, si ocurren, predominan los niños en
combinación con los otros síntomas. En los pacientes que cumplen estos criterios, inmunoterapia
y la búsqueda de una neoplasia (según sexo y edad). En un análisis retrospectivo de los datos de
las 425 (80%) de 532 pacientes con encefalitis de receptor anti-NMDA cumplieron estos criterios
dentro del primer mes de inicio de los síntomas, incluyendo 254 (74%) de 342 sin teratoma y 171
(90%) de 189 con teratoma.

Panel 4: Criterios diagnósticos para la encefalitis del receptor anti-NMDA

Probable encefalitis del receptor anti-NMDA *

El diagnóstico puede hacerse cuando se cumplen los tres criterios siguientes:

1 Comienzo rápido (menos de 3 meses) de al menos cuatro de los seis siguientes grupos
principales de síntomas:

• Comportamiento anormal (psiquiátrico) o disfunción cognitiva

• Disfunción del habla (presión del habla, reducción verbal, mutismo)

• Convulsiones

• Trastornos del movimiento, discinesias o rigidez / posturas anormales

• Disminución del nivel de conciencia

• Disfunción autonómica o hipoventilación central

2 Al menos uno de los siguientes resultados de estudios de laboratorio:

• EEG anormal (focal o di ff uso lento o actividad desorganizada, actividad epiléptica o

Pincel delta extremo)

• LCR con pleocitosis o bandas oligoclonales

3 Exclusión razonable de otros trastornos (apéndice)

El diagnóstico también puede realizarse en presencia de tres de los grupos de síntomas anteriores

Acompañado de un teratoma sistémico

Encefalitis del receptor de anti-NMDA definida *

El diagnóstico puede realizarse en presencia de uno o más de los seis grupos principales de

Síntomas e IgG anticuerpos anti-GluN1, † después de la exclusión razonable de otros trastornos

(apéndice)

 Los pacientes con antecedentes de encefalitis por virus del herpes simple en las semanas
anteriores podrían presentar síntomas neurológicos mediados por el sistema inmune
(encefalitis del virus del herpes simple). † Las pruebas de anticuerpos deben incluir
pruebas de LCR. Si sólo se dispone de suero, deben incluirse pruebas confirmatorias (por
ejemplo, neuronas vivas o inmunohistoquímica de tejidos, además del ensayo basado en
células).

Los pacientes con síntomas parciales que podrían perderse con estos criterios iniciales serán
identificados con una prueba de anticuerpos (figura 1). Los estudios de anticuerpos deben incluir
el análisis del LCR; Existe un riesgo de diagnósticos falso-negativos o falsos positivos si sólo se
utiliza el suero75. Los hallazgos de otros tres estudios han sugerido que las pruebas de suero son
menos consistentes o mostraron anticuerpos en pacientes sin encefalitis del receptor anti-NMDA
o trastornos inmunomediados. El análisis del LCR para la presencia de anticuerpos del receptor
NMDA es obligatorio en pacientes con recaídas síntomas tras la encefalitis por herpes simple. Esta
forma recidivante de encefalitis por herpes simple es un trastorno autoinmune que a veces es
indistinguible del síndrome completo de encefalitis del receptor anti-NMDA, afecta al 20% de los
pacientes con encefalitis por herpes simple y se manifiesta con coreoatetosis de nueva aparición
(predominantemente en niños) o síntomas psiquiátricos (principalmente en adultos y
adolescentes) unos pocos Semanas o, rara vez, meses después de la infección viral.81 Además de
los anticuerpos del receptor NMDA, unos pocos pacientes desarrollan el receptor GABA o La
encefalitis del tallo encefálico de Bickersta ff

La encefalitis de tronco encefálico de Bickersta ff se caracteriza por un inicio subagudo, en menos

de 4 semanas, de un deterioro progresivo de la conciencia, junto con ataxia y

Bilateral, mayormente simétrica, oftalmoparásica.El síndrome suele ser precedido por un evento
infeccioso, tiene un curso monofásico y tiene un buen resultado.

Además, los pacientes desarrollan con frecuencia anomalías pupilares, parálisis facial bilateral,
signo de Babinski y parálisis bulbar. Puede producirse una debilidad generalizada de los miembros,
que se superpone con las características del síndrome de Guillain-Barré. La pleocitosis del LCR
ocurre en el 45% de los pacientes. La resonancia magnética cerebral suele ser normal, pero las
alteraciones del tronco cerebral en T2- ponderada FLAIR están presentes en el 23% de los
pacientes.
La mayoría de los criterios propuestos para la encefalitis del tallo encefálico de Bickersta ff
incluyen la tríada de estados mentales anormales, oftalmoplejía externa bilateral y ataxia (panel 5)
.83 Los anticuerpos IgG anti-GQ1b son altamente específicos para este trastorno y el síndrome de
Miller- Clínicos para agrupar estos trastornos bajo el término síndrome de anticuerpo GQ1b.

Diagnóstico definitivo de la encefalitis encefálica de Bickersta ff porque hasta el 32% de los

pacientes no tienen anticuerpos detectables. Sin embargo, la medición de estos anticuerpos
permite con fi rmar el diagnóstico en pacientes con síndromes incompletos o síntomas atípicos o
cuando el estado mental alterado impide la evaluación de la ataxia. La complejidad ocasional en el
diagnóstico diferencial es ejemplificada por el tercer caso en el informe original de Bickersta y
Cloake , en el que una mujer de 24 años, ingresada por cistectomía ovárica, además de síntomas
del tronco encefálico, desarrolló convulsiones, hipertermia , Psicosis y episodios de excitación
maníaca alternando con catatonía que duró 2 meses. Medición de GQ1b y los anticuerpos del
receptor NMDA (no disponible en ese Trastornos a considerar en el diagnóstico diferencial de la
encefalitis del tallo encefálico de Bickersta ff incluye Listeria Rhombencefalitis, encefalitis EV71 en
niños, Encefalitis paraneoplásica y postinfecciosa del encéfalo, Inflamación linfocítica crónica con
pontina Mejora perivascular sensible a los esteroides (CLIPPERS), neurosarcoidosis y CNS primario
Linfoma.86-88anticuerpos del receptor 2 de la dopamina.

Pruebas de anticuerpos: consideraciones clínicas y advertencias

La detección de autoanticuerpos específicos (tabla 1) establece un diagnóstico definitivo de la

encefalitis autoinmune, identifica los subtipos inmunológicos de la encefalitis límbica y ayuda al
diagnóstico diferencial de los casos clínicos atípicos. Por lo tanto, la medición de los anticuerpos es
un paso crucial en el diagnóstico definitivo de muchos tipos de encefalitis autoinmune y los
médicos deben estar conscientes de los peligros potenciales en la interpretación de los resultados.

Varios conceptos que se aplican a anticuerpos clásicos onconeuronales o de GAD (discutidos más
adelante) no son aplicables a anticuerpos contra proteínas de superficie de células neuronales.

Los anticuerpos onconeuronales y de GAD dirigidos a las proteínas intracelulares y porque están
presentes en el suero y CSF, y sus epítopos son lineales, son detectables con muchas técnicas
incluyendo ELISA, immunoblotting, e inmunohistoquímica. Por el contrario, los anticuerpos contra
las proteínas neuronales de la superficie celular tienen propiedades diferentes que deben ser
consideradas para una mejor comprensión de las pruebas más apropiadas para el uso y la
interpretación de sus resultados. Aquí, discutimos estos y algunas advertencias más generales
aplicables a la detección de autoanticuerpos.

Varios conceptos que se aplican a anticuerpos clásicos onconeuronales o de GAD (discutidos más
adelante) no son aplicables a anticuerpos contra proteínas de superficie de células neuronales.

Los anticuerpos onconeuronales y de GAD dirigidos a las proteínas intracelulares y porque están
presentes en el suero y CSF, y sus epítopos son lineales, son detectables con muchas técnicas
incluyendo ELISA, immunoblotting, e inmunohistoquímica. Por el contrario, los anticuerpos contra
las proteínas neuronales de la superficie celular tienen propiedades diferentes que deben ser
consideradas para una mejor comprensión de las pruebas más apropiadas para el uso y la
interpretación de sus resultados. Aquí, discutimos estos y algunas advertencias más generales
aplicables a la detección de autoanticuerpos.

Varios conceptos que se aplican a anticuerpos clásicos onconeuronales o de GAD (discutidos más
adelante) no son aplicables a anticuerpos contra proteínas de superficie de células neuronales.

Los anticuerpos onconeuronales y de GAD dirigidos a las proteínas intracelulares y porque están
presentes en el suero y CSF, y sus epítopos son lineales, son detectables con muchas técnicas
incluyendo ELISA, immunoblotting, e inmunohistoquímica. Por el contrario, los anticuerpos contra
las proteínas neuronales de la superficie celular tienen propiedades diferentes que deben ser
consideradas para una mejor comprensión de las pruebas más apropiadas para el uso y la
interpretación de sus resultados. Aquí, discutimos estos y algunas advertencias más generales
aplicables a la detección de autoanticuerpos.

Precisión molecular

Los antígenos diana de los autoanticuerpos pueden estar compuestos de varias subunidades. Los
anticuerpos contra cada una de las subunidades pueden tener signi fi cado clínico y implicaciones
diferentes. Por ejemplo, el receptor NMDA es un heterotetrámero compuesto por dos
subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2 / 3. La detección de anticuerpos IgG contra la
subunidad GluN1 es una firma de encefalitis del receptor anti-NMDA.89 Por el contrario, se han
descrito anticuerpos contra epítopos lineales de GluN2 o GluR ε2 en muchos trastornos diferentes
y su significado clínico es incierto90.

La precisión molecular es importante para los anticuerpos complejos del canal de potasio (VGKC).
Este nombre fue adoptado por algunos investigadores después de mostrar que el antígeno diana
no era el VGKC en sí, como 2 (CASPR2), complejado con el VGKC.

Los anticuerpos contra LGI1 y CASPR2 tienen asociaciones de síndrome bien definidas. Por el
contrario, estudios de radioinmunoensayo han demostrado que los anticuerpos dirigidos contra el
complejo VGKC que no se dirigen a LGI1 o CASPR2 no son específicos del síndrome y no pueden
utilizarse como prueba de una patogénesis mediada por inmunidad.

Clase de inmunoglobulina

Los anticuerpos asociados con la encefalitis autoinmune en la tabla son anticuerpos IgG. La
detección de anticuerpos IgA o IgM contra cualquiera de estos antígenos tiene una significación
poco clara. Por ejemplo, mientras que los anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 del receptor
NMDA son especıficos para la encefalitis del receptor anti-NMDA, se han descrito anticuerpos IgM
o IgA en el suero del 10% de pacientes con diferentes trastornos y en una proporción similar de
personas sanas.