Texto Farmacologia Teoria DR Lituma Oscar

Primera Edición
TEXTO DE FARMACOLOGIA
Dr. Fernando Lituma P. MSc.
TEXTO DE FARMACOLOGIA Dr. Fernando Lituma P. MSc.
Universidad de Guayaquil
Facultad de Ciencias Médicas
Carrera de Medicina
2
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA
Carrera: Médico
Materia: Farmacología
“Hacer un libro es menos que nada, si

el libro hecho no reforma a la gente “.
GUISEPRE GIUST
3
AUTORES
Dr. Oscar Fernando Lituma Peñarreta, MSc.
Lcda. Johana Irlanda Ordoñez León, MSc.
Fernanda Johana Lituma Ordoñez
Oscar Fernando Lituma Ordoñez

AGRADECIMIENTO
A mi familia por la paciencia e impulso que me brinda su amor.
A mis alumnos por su entereza para aprender e investigar.
Con cariño,
5
DEDICATORIA
A mis estudiantes de antes, de ahora y a los que vendrán, quiero dedicarles

este libro y que su determinación por alcanzar sus metas aumente.
Con aprecio,
6
Prologo
La publicación de la primera edición de esta obra reúne información de más de
veinte fuentes bibliográficas, las cuales son consideradas las mejores por los
autores. Es por ello que hemos decidido realizar esta edición que adjunte criterios y
apreciaciones hechas por otros escritores reconocidos. Además, procuramos
realizar una edición que resulte accesible y útil para todo el público que lo
requiera. Si bien en un principio fue destinado principalmente a los jóvenes
lectores que se introducen en el amplio mundo de la medicina, confiamos que esta
obra brinde información valiosa a muchas personas que no incursionan en el
ámbito de la salud. El ideal de los escritores del presente libro es compartir sus
experiencias para que por medio de él usted logre fácilmente lo que a todos ellos
les ha costado años de experiencia y de estudio. La significación de esta obra no
solo se debe a su riqueza, sino también a su perdurabilidad en el tiempo, lo que lo
hace una lectura obligatoria para todos quienes forman parte de los servicios de
salud.
Sinceramente,
7
Carrera de Medicina
Texto de Farmacología
Primera Edición

Profesor Principal de la
Cátedra de Farmacología
8
Introducción
La farmacología es la considerada como el estudio de

los fármacos, sea que ésas tengan efectos beneficiosos o bien tóxicos.
La farmacología tiene aplicaciones clínicas cuando las sustancias son
utilizadas en el diagnóstico, prevención y tratamiento de
una enfermedad o para el alivio de sus síntomas.
También se puede hablar de farmacología como el estudio

unificado de las propiedades de las sustancias químicas y de los
organismos vivientes y de todos los aspectos de sus interacciones,
orientado hacia el tratamiento, diagnóstico y prevención de las
enfermedades.
Espero que la presente obra sea un aporte valioso en el área de

la Farmacología, siendo el resultado de investigaciones, experiencias,
documentación y recopilación de información de fuentes fidedignas,
también debo resaltar la valiosa colaboración de los alumnos de la
Cátedra de Farmacología de la Facultad de Ciencias Médicas de la
Universidad de Guayaquil.
El Autor
9
Contenido
Capitulo 1
farmacocinetica
farmacocinetica ............................................................................... 30
el proceso dinámico de absorción, distribución y eliminación de los
fármacos ......................................................................................... 30
factores fisicoquimicos de la transferencia de fármacos por las
membranas ..................................................................................... 30
transporte transmembrana mediado por portador. ......................... 35
absorción, biodisponibilidad y vías de administración de fármacos 36
comparación entre la administración enteral (oral) y la parenteral. 38
capitulo 2
farmacodependencia
farmacodependencia......................................................................... 50
1. Definición ..................................................................................... 50
2. Denominaciones .......................................................................... 51
4. Tipos de farmacodependencia ..................................................... 53
5. Consecuencias del consumo ....................................................... 55
6. Efectos y/o signos del consumo (sustancia psicoactiva) .............. 55
7. Signos del síndrome de abstinencia ............................................ 56
8. Detección del consumo de sustancias mediante pruebas médicas
o de laboratorio ................................................................................ 57
9. Tratamiento .................................................................................. 58
10. Modelos de tratamiento de la dependencia................................ 58
etapa precontemplativa .................................................................... 59
etapa contemplativa ......................................................................... 59
etapa de decisión y acción ............................................................... 60
etapa de manutención ...................................................................... 60
etapa de recaída .............................................................................. 60
c. Tratamiento en grupo ................................................................... 61
10
d. Enfoques alternativos u holísticos ................................................ 62

interacción medicamentosa .............................................................. 62
1. Definición ..................................................................................... 62
2. Mecanismos de la interacción ...................................................... 63
3. Mecanismos actuales de producción de las interacciones ........... 63
capitulo 3
farmacología del snc
farmacología del snc ......................................................................... 76
comunicación interneuronal ............................................................. 76
neurotransmisores más importantes en el snc ................................. 77
opioides: analgésicos al nivel central ............................................... 81
aminoácidos excitadores (aae): glutamato y aspartato .................... 81
aminoácidos inhibitorios (aai): gaba y glicina
dolor
tolerancia........................................................................................... 82
características farmacocinéticas ...................................................... 83
clasificación
utilidad terapéutica ........................................................................... 85
neuroleptoanalgésicos ..................................................................... 86
ansiolíticos e hipnóticos ................................................................... 86
características químicas de las benzodiacepinas ............................ 87
acción farmacológica de las benzodiacepinas ................................. 87
mecanismo de acción de las benzodiacepinas ................................ 88
reacciones adversas y efectos indeseables de las benzodiacepinas88
aplicaciones terapéuticas de las benzodiacepinas
buspirona
barbitúricos ....................................................................................... 89
mecanismo de acción de los barbitúricos ......................................... 90
acción farmacológica de los barbitúricos.......................................... 90
características farmacocinéticas ...................................................... 90
11
efectos indeseables de los barbitúricos ........................................... 90

fármacos anticonvulsivantes ............................................................ 90
fármacos anestésicos ...................................................................... 92
propiedades de los anestésicos locales ........................................... 94
compuestos anestésicos locales ...................................................... 96
capitulo 4
anestesia general: anestésicos por inhalación e intravenosos
anestesia general: anestésicos por inhalación e intravenosos ......... 99
anestésicos generales ..................................................................... 99
anestesicos generales por inhalacion ............................................ 109
gases anestesicos.......................................................................... 144
anestesicos generales por via intravenosa .................................... 154
anestesicos monociclicos no barbituricos ...................................... 161
anestesicos esteroides: alfaxalona ................................................ 169
la anestesia .................................................................................... 169
tipos de anestesia .......................................................................... 170
fármacos empleados en anestesia................................................. 172
anestesia general ........................................................................... 172
anestesiología ................................................................................ 173
intraoperatorio ................................................................................ 176
despertar intraoperatorio ................................................................ 176
posoperatorio ................................................................................. 177
anestesia regional .......................................................................... 177
capitulo 5
hipnóticos y sedantes
hipnóticos y sedantes...................................................................... 179
fisiologia del sueño......................................................................... 179
definicion ........................................................................................ 179
caracteres ...................................................................................... 179
electroencefalograma ..................................................................... 179
12
tipos y fases del sueño ................................................................... 180

mecanismo del sueño .................................................................... 181
fisiopatología. El insomnio.............................................................. 181
hipnoticos y sedantes ..................................................................... 182
definicion ........................................................................................ 182
el hipnotico ideal............................................................................. 182
clasificación .................................................................................... 183
los barbitúricos ............................................................................... 184
origen y quimica ............................................................................. 184
clasificación .................................................................................... 185
benzodiacepinas ............................................................................ 185
tratamientos médicos ..................................................................... 188
usos terapéuticos ........................................................................... 188
usos no terapéuticos ...................................................................... 192
metabolismo ................................................................................... 193
opioides .......................................................................................... 205
mecanismo de acción..................................................................... 207
receptores m .................................................................................. 207
receptores k ................................................................................... 207
receptores d ................................................................................... 208
receptores e ................................................................................... 208
receptores s ................................................................................... 208
acciones farmacológicas ................................................................ 209
efectos excitatorios......................................................................... 210
acciones sobre la respiración: ......................................................... 210
acciones sobre la piel ...................................................................... 214
acciones sobre el sistema inmune .................................................. 214
morfina ........................................................................................... 214
meperidina ..................................................................................... 215
fentanilo .......................................................................................... 216
13
alfentanilo ....................................................................................... 217

remifentanilo................................................................................... 217
nalbufina ........................................................................................ 218
naloxona ........................................................................................ 219
naltrexona ...................................................................................... 219
capitulo 6
anticolinérgicos
anticolinérgicos ............................................................................... 220
atropina .......................................................................................... 221
escopolamina ................................................................................. 221
glicopirrolato ................................................................................... 222
difenhidramina................................................................................ 222
hidroxicina ...................................................................................... 223
capitulo 7
bloqueadores beta y alfa2 agonistas
bloqueadores beta y alfa2 agonistas............................................... 224
clonidina ......................................................................................... 224
dexmedetomidina hci ..................................................................... 225
fármacos de más reciente incorporación ....................................... 227
observaciones generales ............................................................... 228
recomendación final ....................................................................... 228
capitulo 8
agentes bloqueantes beta-adrenergicos: analogos del
isoproterenol
agentes bloqueantes beta-adrenergicos: analogos del isoproterenol
........................................................................................................ 229
farmacodinamia.............................................................................. 232
la administración de estas drogas en el hombre produce: ............. 233
mecanismo de acción. ................................................................... 236
farmacocinética. ............................................................................. 237
toxicidad ......................................................................................... 238
14
contraindicaciones.......................................................................... 239
preparados. .................................................................................... 239
capitulo 9
los tranquilizantes
los tranquilizantes ........................................................................... 241
drogas tranquilizantes .................................................................... 241
generalidades ................................................................................. 241
centro de emociones ...................................................................... 242
hipotálamo ...................................................................................... 242
sistema límbico............................................................................... 242
sistema activador ascendente reticular .......................................... 243
drogas tranquilizantes .................................................................... 243
peligro de las drogas tranquilizantes .............................................. 244
neurolépticos o tranquilizantes mayores (drogas antipsicóticas) ... 245
acción farmacológica...................................................................... 246
modo de acción de las fenotiazinas ............................................... 248
absorción, destino y excreción ....................................................... 251
butirofenonas ................................................................................. 252
alcaloides de rauwolfia ................................................................... 255
noradrenalina ................................................................................. 258
benzodiazepinas ............................................................................ 270
tranquilizantes menores ................................................................. 280
capitulo 10
hipnoanalgésicos naturales y sintéticos
hipnoanalgésicos naturales y sintéticos .......................................... 286
alcaloides del opio .......................................................................... 287
hipnoanalgésicos sintéticos ............................................................ 296
capitulo 11
amina simpaticomimética
15
amina simpaticomimética ................................................................ 299

acción central ................................................................................. 299
aminas de acción periférica ........................................................... 301
clasificación .................................................................................... 302
agonistas α1 ................................................................................... 302
agonistas α2 ................................................................................... 302
agonista β1 ..................................................................................... 303
agonista β2 ..................................................................................... 303
capitulo 12
agentes bloqueantes colinérgicos o parasimpaticoliticos
305
agentes bloqueantes colinérgicos o parasimpaticoliticos ................ 305
alcaloides de las solanáceas.......................................................... 307
origen y quimica de los anticolinergicos ......................................... 315
atropina .......................................................................................... 316
clasificacion de agentes anticolinergicos o parasimpaticoliticos. ... 317
usos terapeuticos de los anticolinergicos ....................................... 319
efectos adversos de los antimuscarinicos ...................................... 326
anticolinergicos sinteticos .............................................................. 327
capitulo 13
la histamina
la histamina ..................................................................................... 336
origen y química. ............................................................................ 336
acción farmacológica. .................................................................... 336
acciones cardiovasculares en el hombre ....................................... 337
mecanismo de accion. El receptor histaminico .............................. 339
intoxicacion .................................................................................... 340
pruebas de la histamina maxima de la secrecion gástrica ............. 341
prueba diagnostico del feocromositoma. ........................................ 342
capitulo 14
antihistaminicos
16
antihistaminicos ............................................................................... 342

origen y quimica. ............................................................................ 342
farmacodinamia .............................................................................. 345
modo y mecanismo de acción. ....................................................... 346
acción directa sobre el organismo. ................................................. 346
farmacocinética .............................................................................. 348
toxicidad ......................................................................................... 348
tratamiento ..................................................................................... 349
preparados, vías de administración y dosis ................................... 349
interacciones medicamentosas ...................................................... 350
indicaciones terapéuticas y plan de administración........................ 351
bloquentes antihistaminicos h2 ...................................................... 352
inhibidores de la liberacion de histamina........................................ 355
capitulo 15
farmacologia cardiaca
farmacologia cardiaca ..................................................................... 359
sistema cardiovascular ................................................................... 359
drogas de accion cardiaca ............................................................. 359
glucosidos cardiotonicos o digítalícos ............................................ 360
capitulo 16
drogas hipertensoras
drogas hipertensoras ...................................................................... 374
fisiopatología de la hipotensión arterial. ......................................... 374
adrenalina ...................................................................................... 380
noradrenalina ................................................................................. 385
dopamina ....................................................................................... 386
agonistas α1 adrenérgicos selectivos ............................................ 389
fenilefrina ........................................................................................ 389
mefentermina ................................................................................. 389
17
metaraminol ................................................................................... 390

etilefrina ......................................................................................... 391
fentetramina ................................................................................... 392
metanfetamina ............................................................................... 395
metilfenidato ................................................................................... 395
efedrina .......................................................................................... 396
farmacocinética .............................................................................. 399
intoxicación: ................................................................................... 400
reacciones hemolítica por incompatibilidad .................................... 400
reacción febril simple ..................................................................... 402
reacciones alérgica ........................................................................ 403
sobrecarga circulatoria ................................................................... 404
transmisión de infecciones. Hepatitis viral. .................................... 404
contaminación bacteriana .............................................................. 406
contraindicaciones ......................................................................... 407
vías de administración y dosis. ...................................................... 411
plan de administración, técnica de transfusión............................... 420
resultados....................................................................................... 424
sangre y derivados ......................................................................... 425
origen y quimica. ............................................................................ 425
generalidades................................................................................. 426
cambios químicos en la sangre conservada .................................. 428
capitulo 17
Farmacologia renal
Farmacologia renal ......................................................................... 441
Diureticos y antidiureticos ............................................................... 441
Los diureticos ................................................................................. 441
El diurético ideal ............................................................................. 444
Diureticos de gran eficacia ............................................................. 446
Los antidiureticos ........................................................................... 446
18
Farmacodinamia:............................................................................ 448
Acción sobre el riñón ...................................................................... 448
Farmacocinética ............................................................................. 452
Toxicidad ........................................................................................ 453
Contraindicaciones ......................................................................... 453
Indicaciones terapéuticas y plan de administración ....................... 454
CAPITULO 18
Farmacología de las vías aéreas o tracto respiratorio.
Farmacología de las vías aéreas o tracto respiratorio. ................... 457
Farmacologia del tracto respiratorio ............................................... 457
Los broncodilatadores .................................................................... 458
Agentes antitusivos ........................................................................ 458
Agentes antitusivos sintéticos no adictivos .................................... 459
Expectorantes y mucolíticos ........................................................... 463
Interacciones medicamentosas. ..................................................... 467
Expectorantes de acción directa .................................................... 468
Farmacodinamia............................................................................. 468
Farmacocinética. ............................................................................ 469
Agentes mucolíticos ....................................................................... 471
Antitusígeno ................................................................................... 473
Expectorantes ................................................................................ 475
Antitusivos ...................................................................................... 476
Mucolíticos ..................................................................................... 478
Agentes tensioactivos .................................................................... 481
CAPITULO 19
Farmacología gástrica
Farmacología gástrica ..................................................................... 482
Antiácidos, estimulantes motores, eméticos y antieméticos............ 482
El sistema digestivo........................................................................ 482
Farmacología gástrica .................................................................... 482
19
Antiácidos gástricos locales o no sistémicos.................................. 486

Antiácidos gástricos sistémicos o agentes alcalóticos ................... 493
Protectores gástricos ..................................................................... 496
Estimulantes y depresores de la motilidad gástrica ....................... 499
Posibilidades de actuación farmacológica ..................................... 499
Inhibidores de la bomba de protones ............................................. 500
Antiácidos....................................................................................... 501
Posologia y administracion de los antiacidos ................................. 504
Estimulantes motores gástricos propiamente dichos ..................... 504
Drogas carminativas o antiflatulentas ............................................ 508
Eméticos o vomitivos periféricos o reflejos .................................... 515
Antiemeticos o antivomitivos selectivos ......................................... 517
Piperidinas antieméticas ................................................................ 520
CAPITULO 20
Farmacologia intestinal
Farmacologia intestinal ................................................................... 522
Evacuantes purgantes. Drogas antidiarreicas farmacologia intestinal
........................................................................................................ 522
Evacuantes intestinales y purgantes: ............................................. 522
Clasificacion ................................................................................... 522
Formas de accion........................................................................... 522
Los purgantes pueden actuar......................................................... 523
Inconvenientes y contraindicaciones de los purgantes .................. 524
Evacuantes intestinales mecanicos coloides y lubricantes o
ablandadores fecales ..................................................................... 524
Purgantes osmoticos o de masa del intestino delgado .................. 526
Purgantes irritantes del intestino delgado: ..................................... 530
Purgantes irritantes del intestino grueso ........................................ 531
Farmacos usadaos en trastorno acido pepticos ............................. 541
Antisecretores: ............................................................................... 542
Procineticos.................................................................................... 545
20
CAPITULO 21
Farmacología del metabolismo de los carbohidratos y de los
lípidos
Farmacología del metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos
........................................................................................................ 547
Introducción .................................................................................... 547
Carbohidratos o hidratos de carbono ............................................. 547
Estructura ....................................................................................... 549
Lipidos ............................................................................................ 562
Colesterol ....................................................................................... 566
Farmacología del metabolismo ...................................................... 569
Farmacologia del metabolismo de los carbohidratos o hidratos de
carbono .......................................................................................... 569
Drogas hipoglucemiantes sinteticas ............................................... 595
Farmacologia del metabolismo de los lipidos. ................................ 617
CAPITULO 22
farmacología del metabolismo proteico
Farmacología del metabolismo proteico.......................................... 620
Fisiologia ........................................................................................ 620
Absorción ....................................................................................... 622
CAPITULO 23
Farmacología del metabolismo de los ácidos nucleicos
Farmacología del metabolismo de los ácidos nucleicos ................. 638
Fisiologia. ....................................................................................... 638
Fisiopatología ................................................................................. 640
Fisiopatologia ................................................................................. 642
Farmacologia ................................................................................. 643
Farmacodinamia............................................................................. 645
Farmacocinética: ............................................................................ 648
Agentes uricosuricos ...................................................................... 650
21

CAPITULO 24
Farmacologia del metabolismo mineral
Farmacologia del metabolismo mineral........................................... 660
Metabolismo del agua .................................................................... 660
Líquido extracelular ........................................................................ 660
Líquido intracelular ......................................................................... 660
Metabolismo del calcio ................................................................... 663
Metabolismo del magnesio............................................................. 668
Metabolismo del potasio ................................................................ 669
Cuadro clínico ................................................................................ 674
Tratamiento .................................................................................... 674
Hiperkalemia .................................................................................. 675
Etiopatogenia ................................................................................. 676
Cuadro clínico ................................................................................ 677
Diagnóstico .................................................................................... 678
Tratamiento .................................................................................... 678
Metabolismo de sodio y agua......................................................... 680
Sed................................................................................................. 688
CAPITULO 25
Las vitaminas
Las vitaminas liposolubles e hidrosolubles ..................................... 694
Farmacologica de las vitaminas ..................................................... 694
Vitaminas. ...................................................................................... 694
Acción e indicaciones generales .................................................... 694
Abuso de las vitaminas .................................................................. 694
Vitaminas liposolubles e hidrosolubles ........................................... 696
Clasificación ................................................................................... 696
Vitaminas liposolubles .................................................................... 697
Vitaminas hidrosolubles ................................................................. 720
22
CAPITULO 26
Farmacologia de la tiroides y paratiroides
Farmacologia de la tiroides y paratiroides ....................................... 748
Hormonas tiroideas ........................................................................ 748
Farmacología endócrina ................................................................. 748
Mecanismo general de la acción de las hormonas ........................ 749
Acción de las hormonas hidrosolubles. .......................................... 751
Farmacologia de la glándula tiroides .............................................. 752
Hormonas tiroideas ........................................................................ 753
Tratamiento hormonal .................................................................... 760
Contraindicaciones y precauciones ................................................ 767
Interacciones .................................................................................. 774
Reacciones adversas ..................................................................... 774
CAPITULO 27
Farmacologia de la corteza suprarrenal
Farmacologia de la corteza suprarrenal .......................................... 776
Generalidades ................................................................................ 776
Médula suprarrenal ........................................................................ 776
Glucocorticoides ............................................................................. 780
Farmacologia de la hipófisis anterior o adenohipófisis y hormonas
hipotalámicas ................................................................................. 792
Hormonas hipotalámicas hipofisotrópicas ...................................... 796
CAPITULO 28
Farmacología del aparato genital masculino
Anatomía general del sistema reproductor masculino.................... 806
Anatomía y fisiología del sistema reproductor masculino ............... 807
Itoterapia basica del aparato genital masculino ............................. 810
CAPITULO 29
Los oxitocicos
Los oxitocicos.................................................................................. 818
Alcaloides del cornezuelo de centeno y derivados ......................... 818
23
Composición .................................................................................. 819

Origen y química ............................................................................ 820
Acciónfarmacológica ...................................................................... 821
Intoxicación .................................................................................... 823
Contraindicaciones......................................................................... 824
Hormona oxitócica u oxitocina ....................................................... 826
CAPITULO 30
Drogas antianemicas
Drogas antianemicas ...................................................................... 833
Hierro ............................................................................................. 833
Acido fólico .................................................................................... 835
Nandrolona..................................................................................... 837
Vitamina b12 .................................................................................. 840
Vitamina b6 .................................................................................... 842
CAPITULO 31
Antiinfecciosos locales. Antisépticos, fungicidas y parasiticidas
externos
Antiinfecciosos locales. Antisépticos, fungicidas y parasiticidas
externos .......................................................................................... 845
Farmacologia antiinfecciosa ........................................................... 845
Clasificación ................................................................................... 846
Antiinfecciosos locales ................................................................... 846
Antisepticos .................................................................................... 853
Halogenados: iodo y derivados ...................................................... 854
Cloro y derivados ........................................................................... 855
Antisepticos oxidantes ................................................................... 857
Metales pesados: compuestos de mercurio ................................... 859
Compuestos de plata ..................................................................... 863
Antisepticos organicos ................................................................... 865
Alcoholes: alcohol etilico ................................................................ 865
24
Aldehidos: formaldehido y derivados.............................................. 867

Fenoles .......................................................................................... 869
Detergentes anionicos: los jabones................................................ 874
Acción germicida. ............................................................................ 875
Detergentes cationicos ................................................................... 877
Bisbiguanidas: la clorhexidina ........................................................ 881
Aceites esenciales y derivados: el mentol ...................................... 883
Los nitrofuranos.............................................................................. 884
Antisepticos urinarios ..................................................................... 889
Los fungicidas ................................................................................ 893
Derivados del imidazol ................................................................... 894
Compuestos de asufre tiocarbamilos y tiocarbanilidas................... 896
Derivados de los fenoles alogenados............................................. 898
Haloprogina .................................................................................... 898
Acidos grasos fungicidas................................................................ 899
Paracitocidas externos o ectoparasitos .......................................... 900
El crotamiton .................................................................................. 902
CAPITULO 32
Antibióticos de amplio espectrtetraciclinas, cloranfenicol,
macrólidos
Origen y química. ........................................................................... 905
Farmacodinamia,............................................................................ 906
Farmacocinetica. ............................................................................ 907
Toxicidad. ....................................................................................... 908
Manifestaciones alérgicas .............................................................. 910
Contraindicaciones. ........................................................................ 910
Tetraciclinas ................................................................................... 913
Cloranfenicol y analogos ................................................................ 915
Cloranfenicol .................................................................................. 925
Macròlidos ...................................................................................... 927
25
CAPITULO 33
Nuevos antibióticos de reducido espectro
Fidaxomicina ................................................................................... 942
Origen y química ............................................................................ 942
Farmacodinamia ............................................................................ 942
Toxicidad ........................................................................................ 943
Manifestaciones alérgicas .............................................................. 943
Contraindicaciones......................................................................... 943
Vías de administración y dosis ....................................................... 944
Usos ............................................................................................... 944
Cloranfenicol en alimentos ............................................................. 947
CAPITULO 34
Antibióticos actuales
Introducion ..................................................................................... 955
Mecanismos bactericidas ............................................................... 957
Nuevos betalactámicos .................................................................. 966
Carbapenémicos ............................................................................ 967
Situaciones clínicas para el empleo de los carbapenémicos ......... 970
Datos recientes acerca de antibioticos ........................................... 971
Retirados del mercado ................................................................... 974
Un mundo sin antibióticos .............................................................. 974
CAPITULO 35
Quimioterapia. Antibióticos de espectro reducido, penicilinas,
cefalosporinas, aminoglucósidos.
Otros antibióticos de espectro reducido .......................................... 975
Quimioterapia ................................................................................. 975
Antibioticos ..................................................................................... 980
CAPITULO 36
Las sulfonamidas y otros quimioterapicos: las diaminopirimidinas .
Sulfonamidas .................................................................................. 993
26
Origen y química ............................................................................ 993

Mecanismo de acción..................................................................... 996
Sinergismo de las sulfonamidas ..................................................... 996
Toxicidad e interacciones ............................................................... 998
Uso clínico de las sulfonamidas ..................................................... 999
Diaminopirimidinas ......................................................................... 999
CAPITULO 37
Quimioterapia de la tuberculosis
quimioterapia de la tuberculosis ................................................... 1001
drogas quimioterapicas principales .............................................. 1006
la isoniazida ................................................................................. 1006
pirazinamida ................................................................................. 1009
etambutol ..................................................................................... 1010
rifampicina y rifampina ................................................................. 1013
estreptomicina .............................................................................. 1018
etionamida .................................................................................... 1021
cicloserina .................................................................................... 1026
kanamicina y capreomicina .......................................................... 1029
CAPITULO 38
La lepra
Introduccion .................................................................................. 1032
Tratamiento .................................................................................. 1032
Dapsona ....................................................................................... 1034
Efectos colaterales ....................................................................... 1034
CAPITULO 39
Quimioterapia del cáncer
El cáncer ...................................................................................... 1035
Leucemia...................................................................................... 1036
Algunos de los principios activos citostáticos ............................... 1051
27
Efectos secundarios de la quimioterapia ...................................... 1053

Terapias dirigidas contra el cáncer .............................................. 1054
CAPITULO 40
Farmacologia inmunologica
Sueros inmunes, vacunas
Agentes inmunosupresivos
Inmunofarmacología ..................................................................... 1057
Tipos de inmunidad ...................................................................... 1058
Inmunidad innata.......................................................................... 1058
Inmunidad adaptativa ................................................................... 1058
Inmunización pasiva o sueros inmunes ....................................... 1059
La inmunización pasiva en la actualidad ...................................... 1060
Sueros e inmunoglobulinas .......................................................... 1061
Inmunoglobulina normal o no específica ...................................... 1064
Inmunoglobulinas específicas ...................................................... 1064
Vacunas atenuadas ..................................................................... 1066
Contaminacion de la vacuna por virus ......................................... 1066
Eficacia de la vacunacion ............................................................. 1069
Técnicas de administración de las vacunas ................................. 1071
Dosis y pautas de administracion................................................... 945
Vacunaciones simultáneas ............................................................ 945
ANEXOS
Tratamiento en diabeticos
Medicamento para pie diabético inició nueva fase de aplicación .... 947
Medicamento para pie diabético inició nueva fase de aplicación. .. 947
Diabetes mellitus ............................................................................ 949
Hipoglicemia................................................................................... 952
Cetoacidosis diabética ................................................................... 952
Diabetes mellitus 2 ......................................................................... 954
Esquemas terapéuticos .................................................................. 958
28
Tratamiento antihipertensivo .......................................................... 962

Tratamiento antineoplasico ............................................................ 970
Bases moleculares y celulares ........................................................ 971
Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores ............................ 974
Tratamiento de vih.......................................................................... 986
Qué es un arv.................................................................................. 987
Nuevos antirretrovirales aprobados................................................ 991
ESTRUCTURA UN LABORATORIO DE FARMACOLOGIA
……………………………993
¿Como se estructura un laboratorio de farmacologia? ................... 993
Introduccion .................................................................................... 993
Adecuación del laboratorio ............................................................. 994
Responsabilidades en el laboratorio .............................................. 995
Disposiciones y orden en el laboratorio.......................................... 995
Utilización de los reactivos químicos .............................................. 996
Trabajo con material de vidrio ........................................................ 997
Normas eticas en el manejo de animales:...................................... 999
29
CAPITULO 1
FARMACOCINETICA
FARMACOCINETICA
EL PROCESO DINÁMICO DE ABSORCIÓN,

DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS
FÁRMACOS
Un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios
donde actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están en
función de la dosis del producto administrado, también dependen de la
magnitud y la tasa de absorción, distribución, unión o localización en
tejidos, biotransformación y excreción.
FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA

DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS
La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un
fármaco requieren su paso por membranas celulares.
Por tanto, es esencial considerar los mecanismos por los cuales estas
sustancias cruzan las membranas y también las propiedades
fisicoquímicas de las moléculas y membranas que influyen en dicho
desplazamiento. Entre las características importantes de un fármaco
30
destacan su tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de

absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad relativa de sus
formas ionizada y no ionizada.
No se muestra la posible distribución y unión de los metabolitos.
Para penetrar en una célula, es evidente que un medicamento debe

atravesar su membrana plasmática; otras barreras en su
desplazamiento pudieran ser la presencia de una capa de células
(como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas (como en la piel). A
pesar de estas diferencias estructurales, la difusión y el transporte de
medicamentos a través de dichas barreras tienen muchas
características en común, porque estas sustancias, en términos
generales, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas.
Así pues, la membrana plasmática constituye la barrera común.
Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una

doble capa (bicapa) de lípidos anfipáticos, con sus cadenas de
carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba
continua, y sus "cabezas" hidrófilas orientadas al exterior. Las
moléculas lipídicas individuales de la doble capa se pueden "mover" en
sentido lateral, y así dar a la membrana propiedades como fluidez,
31
flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a

moléculas fuertemente polares. Las proteínas de la membrana que
están dentro de la bicapa sirven como receptores para estimular "vías
de señales" eléctricas o químicas, y constituir "blancos u objetivos
selectivos para la acción de medicamentos.
Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio

de procesos pasivos o por mecanismos en los que intervienen de
manera activa los componentes de ella. En el primer caso, la molécula
medicamentosa por lo común penetra por difusión pasiva contra un
gradiente de concentración, gracias a su solubilidad en la bicapa de
lípido. Dicha transferencia es directamente proporcional a la magnitud
del gradiente de concentración a uno y otro lado de la membrana, y
también al coeficiente de partición (reparto) lípido: agua, propio del
fármaco. Cuanto mayor sea el coeficiente mencionado, tanto más
grande será la concentración del medicamento en la membrana, y más
rápida su difusión. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio
dinámico, o estado estable, la concentración del medicamento libre es
igual en uno y otro lado de la membrana, si no se trata de un electrólito.
En el caso de compuestos ionizados, las concentraciones en equilibrio.
dinámico dependerán de diferencias de pH entre uno y otro lados de la
membrana, lo cual puede influir en el estado de ionización de la
molécula a cada lado de dicha estructura, y también en el gradiente
electroquímico correspondiente al ion. Casi todas las membranas
biológicas son relativamente permeables al agua, sea por difusión o por
intercambio (paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de
diferencias hidrostáticas u osmóticas entre ambos lados de la estructura
mencionada. El intercambio hídrico (paso por microporos), "arrastra"
con el agua sustancias de pequeño peso que son hidrosolubles. La
mayor parte de las membranas celulares sólo permiten el paso de agua,
urea y otras moléculas hidrosolubles de peso pequeño, por el
32
mecanismo mencionado. Por lo común, estas sustancias no logran

atravesar las membranas si su masa molecular excede de 100 a 200
daltones (Da).
Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante pequeños

para penetrar la membrana, pero su radio iónico hidratado es bastante
grande. El gradiente de concentración de muchos iones inorgánicos
depende en gran medida del transporte activo (p. ej., Na+ y K+). El
potencial transmembrana a menudo rige la distribución de otros iones a
través de dicha estructura (como el cloruro). A menudo, los canales
(conductos) con selectividad por iones determinados están controlados
para permitir la regulación de flujos iónicos específicos. Resulta
evidente la importancia de estos mecanismos en la generación de
potenciales de acción en nervios y músculos y en los fenómenos de
emisión deseñales transmembrana.
Electrólitos débiles e
influencia del pH. Casi todos
los fármacos son ácidos o
bases débiles que están en
solución, en sus formas
ionizada o no ionizada. Las
moléculas no ionizadas por
lo regular son liposolubles y
se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas
ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa
liposolubilidad. Por consiguiente, la distribución transmembrana de un
electrólito débil suele depender de su pKa y del gradiente de pH entre
uno y otro lado de la membrana. Para ilustrar el efecto del pH en la
distribución de los fármacos, en la figura 1 -2 se muestra la partición o
"reparto" de un ácido débil (pK„ - 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el
jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gástrica se
33
comporta como una barrera lipídica simple, que es permeable sólo a la

forma liposolublc no ionizada de la sustancia acida.
La razón aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada

valor de pl 1 se calcula fácilmente por medio de la ecuación de
Henderson-Hasselbalch. De esa manera, en el plasma, la razón de
fármaco no ionizado a fármaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo
gástrico, de 1:0.001; estos valores se señalan entre corchetes en la
figura 1-2. Calculada del mismo modo, la razón de la concentración total
entre el plasma y el jugo gástrico sería de 1 000:1 si dicho sistema
alcanzara un estado de equilibrio dinámico. En el caso de una base
débil con pK„ de 4.4 (BH' ^^ B + H4) la razón se invertiría, al igual que
las flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que señalan la especie
predominante con cada valor de pH. Tales consideraciones tienen
injerencia en la absorción y la excreción de fármacos, como se mostrará
de manera más especifica en párrafos siguientes. El surgimiento de
gradientes de concentración de electrólitos débiles a través de
membranas con un gradiente de pH, es un proceso meramente físico y
no necesita sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es
una membrana con permeabilidad preferencial por una forma de un
electrólito débil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin
embargo, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo.
El intercambio de agua a través de poros intercelulares es el principal

mecanismo del paso de fármacos a través de casi todas las membranas
del endotelio capilar, con la excepción importante del sistema nervioso
central. Estas brechas comunicantes intercelulares son tan grandes que
la difusión por muchos de los capilares está limitada por el flujo de
sangre y no por la liposolubilidad de los fármacos o por los gradientes
de pH. Este factor es importante en la filtración por las membranas
glomerulares del riñon.
34
Las uniones ocluyentes son características de capilares del sistema

nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limitación de la
difusión intercelular. Se afirma que en la absorción de fármacos
interviene también la pinocitosis, que es la formación y el
desplazamiento de vesículas por las membranas celulares. Sin
embargo, la importancia cuantitativa de dicho fenómeno quizá sea
insignificante.
Transporte transmembrana mediado por portador.
La difusión pasiva por la bicapa predomina en la absorción y la

distribución de muchos fármacos, pero mecanismos más activos y
selectivos pueden intervenir de manera importante. El transporte activo
de algunos medicamentos se hace a través de membranas de
neuronas, el plexo coroideo, células de los túbulos renales y
hepatocitos.
Las características del transporte activo, como son selectividad,
inhibición competitiva por congéneres, necesidad de energía,
saturabilidad y desplazamiento contra un gradiente electroquímico,
pueden ser importantes en el mecanismo de acción de fármacos que
necesitan transporte activo o que entorpecen el de metabolitos
naturales o neurotransmisores. Se llama difusión facilitada al proceso
de transporte mediado por portadores en que no hay incorporación o
utilización de energía, y el desplazamiento de la sustancia en cuestión
no se produce contra un gradiente electroquímico. Los mecanismos
mencionados, que también pueden ser altamente selectivos para
estructuras conformacionales específicas de fármacos, son necesarios
para el transporte de compuestos endógenos cuyo desplazamiento por
difusión simple a través de las membranas biológicas sería demasiado
lento en otras circunstancias.
35
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE

ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
El término absorción denota la rapidez con que un fármaco sale de su
sitio de administración, y el grado en que lo hace. Sin embargo, más
que la absorción, al clínico le interesa un parámetro denominado
biodisponibilidad. Llámase así al grado en que un fármaco llega a su
sitio de acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho
sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe en el estómago y el
intestino debe pasar en primer término por el hígado, antes de llegar a
la circulación sistémica. Si un agente es metabolizado en el hígado o
excretado en la bilis, parte del fármaco activo será inactivado o
desviado antes de que llegue a la circulación general y se distribuya a
sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora
del hígado en relación con el agente en cuestión, disminuirá
sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado "efecto de primer paso"
por el hígado). Esta disminución de la disponibilidad está en función del
sitio anatómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos,
fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro y la selección de
la vía de administracióndebe basarse en el conocimiento de tales
situaciones.
Aún más, los factores que modifican la absorción de un medicamento

cambian su biodisponibilidad.
Factores que modifican la absorción. En la absorción de los

medicamentos influyen muchas variables además de los factores
fisicoquímicos que modifican el transporte transmembrana. Este
fenómeno, independientemente del sitio en que ocurra, depende de la
solubilidad del producto medicamentoso.
36
Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez que

los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma
sólida, porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el
sitio de absorción. En el caso de productos en forma sólida, la tasa o
velocidad de disolución pudiera constituir el factor limitante de su
absorción. Las circunstancias que privan en el propio sitio de absorción
modifican la solubilidad de la sustancia, en particular en las vías
gastrointestinales.
Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la aspirina,

relativamente insoluble en el contenido ácido estomacal.
La concentración de un medicamento influye en su velocidad de

absorción. Los productos que se introducen en el sitio de administración
en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor
rapidez que los que están en baja concentración. La circulación en el
sitio de absorción también es un factor que influye en el proceso.
Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicación local

de calor, acelera la absorción del fármaco; en cambio, la disminución
del flujo, como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros
factores patológicos, retarda la absorción. Otro factor determinante de
la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la superficie
absorbente con la cual entra en contacto.
Los productos medicamentosos se absorben con gran rapidez en áreas

grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal, o en
algunos casos, después de aplicación extensa, en la piel. El área de la
superficie de absorción depende en gran medida de la vía de
administración.
37
Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combinación,

pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia clínica y en la toxicidad
de un medicamento determinado.
Comparación entre la administración enteral (oral) y la

parenteral.
A menudo, el médico debe escoger la vía de administración de un
agente terapéutico, y es en tales circunstancias cuando asume
importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas
de las diferentes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se
comparan las características de las principales vías empleadas para
lograr el efecto sistémico de un producto medicamentoso.
La vía oral, es decir, la ingestión, constituye el medio más común para

administrar medicamentos, pues es la más innocua y la más cómoda y
económica. Entre sus desventajas están la incapacidad de que se
absorban algunos fármacos por sus características físicas (como
polaridad), vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, eventual
destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy ácido,
irregularidades en la absorción o propulsión en presencia de alimentos
u otros fármacos, y la necesidad de contar con la colaboración del
paciente. Además, en las vías gastrointestinales, los medicamentos
pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora
intestinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación general.
La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas sobre la

administración oral. En algunos casos el uso de la vía parenteral resulta
indispensable para que las sustancias se absorban en forma activa. La
disponibilidad suele ser más rápida y más predecible que después de la
ingestión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la dosis
eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente
38
útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no colabora o es

incapaz de retener sustancia alguna administrada por la vía oral, puede
ser necesaria la parenteral. La inyección de fármacos también conlleva
algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta
advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, la inyección
puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio paciente no puede
aplicarse las inyecciones ni tiene quien se las aplique cuando se
necesita automedicación. Otro aspecto importante es el mayor gasto
que conlleva este método.
Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastrointestinales está

regida por factores que suelen estar predeterminados, como el área de
superficie para absorción; el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado
físico del medicamento y su concentración en dicho sitio. La absorción
de casi todos los fármacos en las vías gastrointestinales se hace
mediante procesos pasivos, por lo cual se facilita la absorción cuando el
medicamento está en su forma no ionizada y más lipófila. Por tanto,
cabría esperar que la absorción de ácidos débiles fuera óptima en el
medio ácido del estómago, en tanto que la de los álcalis fuera más
intensa en el medio relativamente alcalino que priva en el intestino
delgado. Sin embargo, es una simplificación excesiva extrapolar el
concepto de reparto con arreglo al pH que se señala en la figura 1-2,
para comparar entre sí dos membranas biológicas tan distintas como
son los epitelios del estómago y del intestino. El primero está revestido
de una membrana gruesa cubierta de moco, de área superficial
pequeña y gran resistencia eléctrica. La función principal del estómago
es digestiva. Por su parte, el epitelio intestinal posee una superficie
extraordinariamente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y
su función principal es facilitar la absorción de nutrimentos.
Así pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del estómago,

muy probablemente acelerará la absorción de medicamentos, en tanto
39
que cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer el

efecto contrario, sean cuales sean las características del fármaco. Los
datos experimentales provenientes de la investigación clásica de Brodie
(1964) y de estudios más modernos son congruentes con la conclusión
siguiente: en cualquier sitio de las vías gastrointestinales, el fármaco se
absorberá con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la
ionizada.
No obstante, la velocidad de absorción de un medicamento en el

intestino será mayor que la observada en el estómago, aun cuando el
producto esté predominantemente ionizado en el primero y no lo esté
(en su mayor parte) en el segundo.
A veces, los medicamentos que son destruidos por el jugo gástrico o

que irritan el estómago se administran en presentaciones con un
recubrimiento (capa entérica) que evita su disolución en el contenido
gástrico ácido. Sin embargo, algunos preparados con capa entérica
llegan a resistir la disolución incluso en el intestino, de modo que al final
se absorbe muy poco del fármaco.
Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un

producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra
presentación sólida para ingestión, depende en parte de su velocidad
de disolución en los líquidos gastrointestinales; el factor mencionado
constituye la base para preparar los fármacos llamados de liberación
controlada, extendida, sostenida o de acción prolongada, que puedan
ser absorbidos en forma lenta y uniforme durante ocho horas o más.
Entre las posibles ventajas de dichos preparados destacan: menor
frecuencia de administración que las formas corrientes (lo cual tiende a
facilitar el cumplimiento de las órdenes médicas); conservación del
efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor incidencia o
intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los "picos" o
40
puntos máximos de la concentración del medicamento que suelen surgir

después de utilizar las formas de liberación inmediata.
Muchos preparados de liberación controlada cumplen con estos

supuestos teóricos. Sin embargo, el clínico debe conocer algunos de los
inconvenientes de estas formulaciones. En general, la variabilidad entre
pacientes, en términos de la concentración sistémica del fármaco que
se logra, es mayor con los productos de liberación controlada que con
los de liberación inmediata.
Durante la administración repetida, las concentraciones mínimas que

resultan de la absorción del producto de liberación controlada quizá
sean similares a las observadas con los preparados de liberación
inmediata, pero el lapso que medía entre una y otra concentraciones
mínimas es mayor con un producto de liberación controlada
perfectamente diseñado o planeado.
Existe también el riesgo de que falle el sistema de dosificación, y se

produzca una liberación excesiva y demasiado rápida del fármaco, con
la consecuente intoxicación, dado que la dosis total recibida en una sola
toma puede ser varias veces mayor que la cantidad que posee un
preparado corriente. Las formas de liberación controlada son más
adecuadas para administrar fármacos de vida media corta (menos de
cuatro horas). A veces se utiliza la liberación controlada en fármacos de
vida media larga (más de 12 horas). Por lo común, son presentaciones
caras que no conviene utilizar si no se tiene plena certeza de sus
ventajas específicas.
Administración sublingual. La absorción en la mucosa bucal tiene

importancia especial para la administración de ciertos medicamentos,
no obstante ser pequeña su área de absorción.
41
Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por vía sublingual porque no está

ionizada y es de gran liposolubilidad; por consiguiente, se absorbe con
gran rapidez. Asimismo, este fármaco es tan potente que basta con que
se absorban de él unas cuantas moléculas para que produzca su efecto
terapéutico. Puesto que las venas de la boca drenan en la cava
superior, el fármaco tampoco se ve sometido al metabolismo rápido de
primer paso por el hígado; este proceso sería suficiente para evitar que
apareciera nitroglicerina activa en la circulación general si se deglutiera
la tableta corriente.
Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuando la ingestión del
medicamento resulta imposible a causa de vómito o inconsciencia del
enfermo. Cerca de 50% del fármaco que se
absorbe por el recto "esquivará" el hígado; de este modo, la posibilidad

de metabolismo de primer paso por dicha glándula es menor que con
una dosis ingerida. Sin embargo, la absorción por el recto suele ser
irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa de dicho
órgano.
Inyección parenteral. Las formas principales de aplicación parenteral

son intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías
subcutánea e intramuscular, la absorción se hace por difusión sencilla,
siguiendo el gradiente que media entre el depósito del fármaco y el
plasma.
La velocidad depende del área de las membranas capilares que

absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido
intersticial. Los canales acuosos relativamente grandes de la membrana
endotelial permiten una difusión indiscriminada de moléculas,
independiente de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como lasde
las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a través de los
conductos linfáticos.
42
Los fármacos que se administran por cualquier vía (excepto la

intraarterial) en la circulación general, están sujetos ,a una eventual
eliminación de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al
resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminación de
diversos fármacos, en particular los que son bases débiles y están
predominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al parecer por
su partición en Hpídos. El pulmón también sirve como filtro de partículas
que pueden introducirse por vía intravenosa y, por supuesto, es un
medio para la eliminación de sustancias volátiles.
Via intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos en solución

acuosa permite "esquivar" los factores que intervienen en la absorción
por las vías digestivas, y obtener la concentración deseada del
medicamento en la sangre, con una exactitud y celeridad que no son
posibles por otras vías. En algunos casos, como en la inducción de
anestesia quirúrgica por medio de barbitúricos, la dosis del fármaco no
se determina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del
enfermo. Asimismo, sólo por vía intravenosa pueden administrarse
algunas soluciones irritantes, porque el interior de las paredes de los
vasos es relativamente insensible y porque el fármaco, si se inyecta
despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también algunos

inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones desfavorables, por la
gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas del producto
en el plasma y los tejidos.
Una vez inyectado el fármaco es imposible revertir su acción. La

capacidad de aplicar inyecciones intravenosas repetidas depende de la
posibilidad de contar siempre con una vena permeable. Los fármacos
en vehículo oleoso o los que precipitan los constituyentes de la sangre
o causan hemolisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por esta vía.
43
La inyección intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una

vigilancia constante de las reacciones del enfermo.
Vía subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía subcutánea;

ésta debe reservarse sólo para productos que no irriten los tejidos, a fin
de evitar la aparición eventual de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La
velocidad de absorción después de inyección subcutánea suele ser lo
bastante baja y constante como para lograr un efecto sostenido. Aún
más, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, la absorción de una
suspensión de insulina insoluble es lenta en comparación con la de un
preparado soluble de la misma hormona. La incorporación de un agente
vasoconstrictor en la solución de un producto para inyección
subcutánea también retarda su absorción. La absorción de
medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un granulo
sólido (pellet) ocurre lentamente durante un periodo de semanas o
meses; este recurso permite la administración eficaz de algunas
hormonas.
Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se absorben con

gran rapidez después de inyección intramuscular, lo que depende de la
velocidad del flujo de sangre por el sitio de la inyección. Por ejemplo,
cuando se inyecta insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar
o correr puede presentar una disminución repentina de la glucemia que
no se observa después de inyectar dicha hormona en el brazo o en la
pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera notablemente el
flujo de sangre a la extremidad inferior. En términos generales, la
absorción consecutiva a la inyección de un preparado acuoso en el
deltoides o el vasto externo es más rápida que cuando el producto se
inyecta en el glúteo mayor. Después de inyección en el glúteo, la
velocidad es particularmente menor en mujeres, lo cual se ha atribuido
a la distribución diferente de la grasa subcutánea entre varones y
mujeres, porque este tejido tiene una irrigación relativamente escasa.
44
Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pueden mostrar

patrones irregulares de absorción después de la aplicación
intramuscular o subcutánea de un fármaco.
Se produce una absorción constante y muy lenta por la vía

intramuscular cuando el fármaco está en solución oleosa suspendido
en otros vehículos de "depósito". A menudo, la penicilina se administra
en estas presentaciones. En caso de sustancias demasiado irritantes
para ser inyectadas por vía subcutánea, se aplican por vía
intramuscular.
Via intraarterial En ocasiones se inyecta directamente un medicamento

en una arteria, para "localizar" o limitar su efecto a un tejido u órgano
particular; sin embargo, este método no tiene un valor terapéutico
probado. A veces se administran por esta vía agentes que sirven para
estudio diagnóstico. La inyección dentro de una. arteria exige enorme
cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los fármacos se
proporcionan por vía intraarterial, se pierde el metabolismo de primer
paso y los efectos depuradores de los pulmones.
Via intrarraqutdea. La barrera hematoencefálica, y la que separa a

sangre y líquido cefalorraquídeo, impiden o retardan la penetración de
fármacos en el sistema nervioso central. Por tanto, si se pretende
obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje
cefalorraquídeo (cerebrospinal), como ocurre en la raquianestesia o en
infecciones agudas del sistema nervioso central, a veces se inyectan de
manera directa en el espacio subaracnoideo raquídeo.
Via intraperitonea LLa cavidad peritoneal posee una gran superficie

absorbente a través de la cual el fármaco penetra con rapidez en la
circulación, aunque lo hace más bien por la vena porta; en esta vía
puede haber pérdidas por el metabolismo de primer paso en el hígado.
La inyección intraperitoneal es una técnica de uso frecuente en el
45
laboratorio, pero que rara vez se utiliza en seres humanos. Los peligros
de ocasionar infección y crear adherencias intraabdominales son
demasiado grandes como para permitir el empleo corriente y
sistemático de esta vía en el hombre.
Absorción por pulmones. Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser

inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las
vías respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la
circulación, dado que el área de superficie es grande.
Además, es posible atomizar las soluciones de medicamentos, y así

inhalar las gotitas finísimas en el aire (aerosol). Entre las ventajas de
esta forma de administración destacan la absorción casi instantánea del
fármaco en la sangre, la eliminación de las pérdidas de primer paso por
el hígado y, en el caso de neumopatías, la aplicación local del producto
en el sitio de acción buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden
administrarse fármacos para el tratamiento del asma bronquial.
Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de

regular la dosis, la dificultad que entrañan estas formas de
administración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y
volátiles irritan el epitelio pulmonar.
La absorción por pulmones constituye también un mecanismo

importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxicos
ambientales de composición y estado físico diversos. Después de la
inhalación, surgen a veces reacciones % locales y sistémicas a
sustancias alergenas.
Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos también en las

mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra
y vejiga, con el fin de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre
con la aplicación de la hormona antidiurética en la mucosa nasal, se
46
busca ante todo la absorción a nivel sistémico. La absorción por

mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestésicos
locales que se utilizan para obtener algún efecto en el propio sitio de
aplicación a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos
tóxicos a nivel sistémico.
PieL Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel intacta; su

absorción es proporcional al área de superficie en que se aplican, y
también a su liposolubilidad, porque la epidermis se comporta como una
barrera a los lípidos. Sin embargo, la dermis es muy permeable a
muchos solutos; en consecuencia, la absorción sistémica de fármacos
se produce con mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o
zonas cruentas de la piel. La inflamación y otros cuadros que
intensifican el flujo de sangre por la piel también incrementan la
absorción. La absorción cutánea de sustancias fuertemente liposolubles
a veces genera efectos tóxicos (como sería un insecticida liposoluble en
un solvente orgánico). Dicha absorción se intensifica también al
suspender el fármaco en un vehículo oleoso y frotar en la piel el
preparado resultante; este método se conoce también como inunción.
La piel hidratada es más permeable que la seca, y por ello se puede
modificar una presentación medicamentosa o utilizar un aposito
oclusivo para facilitar la absorción.
Los parches de liberación controlada para aplicación local son una

innovación reciente. El parche con escopolamina colocado en el área
retroaurícular, donde la temperatura cutánea y el flujo de sangre
intensifican la absorción, libera suficiente fármacoen la circulación
general como para proteger de cinetosis a quien lo usa. La reposición
transdérmica de estrógeno genera concentraciones de sostén bajas de
estradiol, al tiempo que lleva al mínimo el alto título de metabolitos de
estrona que se observa con la ingestión de estos productos.
47
Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan más bien

por sus efectos en el sitio de aplicación. Por lo común, es indeseable la
absorción sistémica que resulta del drenaje por el conducto
nasolagrimal. Además, el medicamentoque se absorbe después del
drenaje no está sujeto a eliminación de primer paso en el hígado. Por
tanto, pueden surgir efectos farmacológicos sistémicos no deseados
(adversos) cuando se aplican antagonistas /í-adrenérgicos en gotas
oftálmicas. Los efectos locales a menudo requieren que el fármaco se
absorba por la córnea y, de ese modo, la infección o el traumatismo de
dicha capa puede generar una absorción más rápida. Los sistemas de
aplicación oftálmica que facilitan una acción más prolongada (como
serían suspensiones y ungüentos) son adiciones útiles en la terapia
oftalmológica. Los dispositivos de inserción ocular (insertos), creados
en fecha reciente, permiten la expulsión continua de cantidades
pequeñas del fármaco. Es poco lo que se pierde por el drenaje, de
modo que se vuelven mínimos los efectos adversos a nivel sistémico.
Bíoequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como

equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes
activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de
administración idénticas. Dos fármacos farmacéuticamente equivalentes
se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la
biodisponibtlidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor
grado en las situaciones idóneas de "prueba". En lo pasado,
ocasionalmente se detectaba diferencias en la biodisponibilidad de las
presentaciones elaboradas por fabricantes distintos, e incluso en lotes
diferentes de productos de un solo fabricante. Las diferencias en
cuestión se observaban más bien en las presentaciones ingeribles de
fármacos poco solubles, de absorción lenta; eran consecuencia de
diferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas u
otras características físicas del producto que no eran controladas de
48
manera estricta en su formulación y elaboración. Dichos factores

modifican la desintegración de la presentación y la disolución del
fármaco y, por tanto, la rapidez y magnitud de la absorción
medicamentosa.
La falta de equivalencia posible de diversos preparados

medicamentosos ha sido un asunto preocupante. Gracias a exigencias
normativas cada vez más severas, hay pocos casos corroborados (y
quizá ninguno) de falta de equivalencia entre productos
medicamentosos de uso aprobado. La importancia de una eventual falta
de equivalencia entre fármacos, se explica en mayor detalle en relación
con la nomenclatura de los medicamentos y la elección de un nombre
en la elaboración de recetas.
49
CAPITULO 2
FARMACODEPENDENCIA
FARMACODEPENDENCIA
1. DEFINICIÓN
Estado resultante de la absorción periódica o continua de ciertas

sustancias químicas, como estupefacientes, analgésicos, opiáceos
(morfina), alucinógenos, barbitúricos, embriagantes (alcohol),
hipnóticos, solventes volátiles (acetona) y psicoanalépticos, en el cual el
individuo tiene necesidad de continuar su intoxicación.
Depende de la droga, bien psíquicamente si el único motivo que le

impulsa es la búsqueda del placer o el deseo de ahuyentar una
sensación de malestar; o bien física o fisiológicamente cuando su
organismo exige, para conservar su equilibrio normal, y a menudo
progresivo, cuya suspensión o neutralización provoca intensos
trastornos físicos.
En conclusión, se lo considera como la necesidad del empleo

continuado o periódico de una droga para experimentar sus efectos
psíquicos, y cuya supresión provoca trastornos psíquicos y físicos.
La dependencia a las drogas, hábito y adicción constituyen un problema
médico y un peligro social de los más importantes.
50
2. DENOMINACIONES:
a) Adicción o toxicomanía: estado de intoxicación periódica o crónica

producido por el consumo repetido de una droga, caracterizado por:
Invencible necesidad o compulsión a seguir tomando la droga y
obtenerla por todos los medios.
Tendencia a aumentar la dosis, creando una tolerancia, con el fin
de obtener los mismos efectos.
Dependencia psíquica, cuya supresión provoca trastornos
emocionales
de deseo por la misma.
Dependencia física, para impedir la aparición de síntomas
somáticos de hiperexcitabilidad.
Síndrome de abstinencia constituido por un conjunto de signos y
síntomas físicos y psíquicos por interrupción de la droga.
Efectos nocivos para el individuo: indirectos (preocupación de
obtener la droga, con abandono personal y desnutrición) y directos
(consecuencias de reacciones adversas del fármaco)
Efectos nocivos para la sociedad, de forma económica y
antisocial.
EJEMPLOS: morfina, barbitúricos y cocaína.
b) Habituación: estado creado por la administración repetida de una

droga,
caracterizado por:
Deseo de seguir tomando la droga, por el bienestar que produce.
No hay compulsión.
Tendencia a aumentar la dosis.
Existencia de dependencia psíquica.
51
Ausencia de dependencia física.

Ausencia de Síndrome de Abstinencia.
Algunos efectos nocivos por reacciones adversas de la droga.
Ausencia de efectos nocivos para la sociedad.
EJEMPLOS: cafeína y nicotina.
b) Abuso: uso excesivo de una droga sin necesidad médica.
EJEMPLOS: aspirina.
3. CAUSAS Y MECANISMOS:
Los factores etiológicos de la farmacodependencia, se presenta en:

Personas normales accidentalmente adictas: como ocurre con
personas quienes durante el transcurso de su enfermedad
recibieron por mucho tiempo drogas como morfina, para calmar
dolores.
Personas neuróticas: quienes experimentan ansiedad, obsesión

para obtener un “placer negativo”.
Personas psicopáticos: con inadaptación al medio, volviéndose

adictos por contacto con otros toxicómanos. Presentan sensación
de euforia, obteniendo un “placer positivo”.
Personas afectados con psicosis: enfermos mentales.
La farmacodependencia se puede presentar a cualquier edad,

siendo más frecuente en la adolescencia.
52
4. TIPOS DE FARMACODEPENDENCIA:
Corresponden a 2 grupos fundamentales según estén o no bajo

fiscalización, es decir de acuerdo a la legislación nacional o
internacional que regula y restringe la producción, circulación y empleo
de las drogas en beneficio de la salud pública.
a) Farmacodependencia con fiscalización nacional o internacional:

A éste grupo pertenecen la morfina y sus afines, cocaína y marihuana; y
las drogas que sólo se obtienen bajo receta médica, como barbitúricos,
anfetaminas y sus derivados.
 Tipo Opiáceo: Son alcaloides hipnoanalgésicos naturales y

sintéticos, con intensa tolerancia. Dan lugar al síndrome de
abstinencia, más la presencia de vómito, diarrea, temblores,
hipertensión y pérdida de peso.
Corresponden: morfina, heroína, opio y demás alcaloides.
 Tipo Barbitúrico: Drogas hipnóticas, presentan menor tolerancia

que los opiáceos, pero presentan intoxicación durante su
administración, además de depresión mental, ataxia, síndrome de
abstinencia hasta llegar a sufrir convulsiones.
Corresponden: Fenobarbital. Amobarbital, Pentobarbital,
Secobarbital, Tiopental.
 Tipo Cocaínico: Su abuso ocasiona trastornos tóxicos crónicos

hasta llegar a una verdadera psicosis. No existe tolerancia,
dependencia física, ni síndrome de abstinencia.
53
 Tipo Anfetamínico: presenta tolerancia, trastornos tóxicos, en

especial mentales, pero sin dependencia física ni síndrome de
abstinencia.
 Tipo Cannábico: Personas fumadoras presentan intensa

necesidad de seguir usando la droga por sus efectos euforizantes
y el sentimiento de seguridad que experimentan, con escasa o
nula tolerancia, pero con producción de trastornos psíquicos
graves; no presenta dependencia física, ni síndrome de
abstinencia.
Corresponde: cáñamo indiano o marihuana.
 Tipo Alucinógeno: estas drogas presentan características

similares a las anfetaminas, pero sus efectos nocivos se
asemejan al tipo cannábico.
Corresponden: lisergida, mescalina, psilocibina.
b) Farmacodependencia sin fiscalización:

Corresponde a sustancia de venta libre, que pueden producir tipos
graves de farmacodependencia:
 Tipo Alcohólico: Presenta fenómenos compulsivos, tolerancia,

dependencia física, síndrome de abstinencia con temblores,
fiebre, delirio hasta convulsiones. Además de causar un estado
de intoxicación crónica, pudiendo aparecer psicosis, polineuritis y
cirrosis hepática.
 Tipo Solvente Volátil (inhalatorio): Se presenta adicción a

través de la inhalación de líquidos tales como acetona, tolueno,
54
tetracloruro de carbono, nafta, querosén, éter, esmaltes,

adhesivos, etc.
Presenta tolerancia, compulsión, dependencia psíquica y física,
síndrome de abstinencia con agresividad, insomnio, náuseas y
vómitos.
 Tipo Nicotínico: Estado de habituación, no adicción. No existe

compulsión sino dependencia psíquica, se desarrolla tolerancia
sin dependencia física, ni síndrome de abstinencia.
Los fumadores presentan intoxicación crónica, provocando
problemas respiratorios, cardiovasculares y visuales.
Corresponde: tabaco.
 Tipo Cafeínico: Se desarrolla un estado leve de habituación,
con discreta dependencia psíquica, tolerancia, insomnio y
taquicardia.
5. CONSECUENCIAS DEL CONSUMO:
Deterioro en el pensamiento, atención y memoria.

Cambios drásticos en actitudes escolares y sociales.
Síndromes de supresión violentos.
En la supresión o en periodos de no consumo estados anímicos
centrados en insatisfacción y frustración.
Exposición a contagio de enfermedades infecciosas (hepatitis,
SIDA).
Abortos.
6. EFECTOS Y/O SIGNOS DEL CONSUMO (SUSTANCIA

PSICOACTIVA):
Euforia.
55
Excitación sexual
Depresión fuerte de aparición rápida (aguda).
Irritabilidad.
Angustia.
Insomnio.
Disminución del apetito.
Sensación de fortaleza mental.
Comportamiento paranoide.
Alucinaciones visuales, táctiles y auditivas.
Ataques de pánico.
Comportamiento antisocial.
Náuseas y/o vómitos.
Sequedad de la boca.
Sudor excesivo.
Taquicardia.
Dilatación de la pupila (midriasis).
Fiebre.
Movimientos torpes.
Comportamiento antisocial.
7. SIGNOS DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA:
Craving o deseo compulsivo por seguir fumando.

Angustia intensa a medida que se termina los efectos de la
última dosis de PBC.
Paranoia o sentimiento de que todos los que lo rodean lo están
observando o vigilando.
Presencia de diferentes tipos de alucinaciones.
Rigidez muscular, de aquí es que se dice que se encuentran
duros.
56
Insensibilidad al dolor.
Ausencia de sentimiento de cansancio físico.
Hiperacusia, la capacidad auditiva se torna hipersensible, de ahí
que hasta el más leve ruido lo exaspere de forma violenta.
Pérdida de interés por interactuar a nivel social.
8. DETECCIÓN DEL CONSUMO DE SUSTANCIAS

MEDIANTE PRUEBAS MÉDICAS O DE LABORATORIO:
La detección toxicológica (exámenes de drogas) realizada en muestras

de orina y sangre puede revelar la presencia de numerosas drogas y
sustancias químicas en el organismo.
Su sensibilidad depende de la sustancia misma, de cuándo se tomó y
del laboratorio que realiza los análisis. Es más probable que un examen
de sangre detecte la presencia de una sustancia de abuso que una
prueba de orina, sin embargo, los exámenes de detección en orina se
practican con más frecuencia.
Los opiáceos y los narcóticos generalmente están presentes en la orina
entre 12 y 36 horas después del último consumo, dependiendo de la
cantidad usada y la frecuencia.
Los estimulantes del sistema nervioso central (SNC) tales como la
cocaína se pueden detectar en la orina en cualquier momento entre 1 y
12 días, también dependiendo de la frecuencia de uso.
Los depresores del SNC como Valium y Xanax se detectan hasta 7
días después del último consumo, principalmente según la sustancia
consumida y según qué tan rápido se la elimina del organismo (período
de semi desintegración).
La mayoría de los alucinógenos también se pueden detectar en la orina
hasta 7 días después del último consumo.
57
Sin embargo, el Cannabis se puede detectar hasta los 28 días en el

caso de los consumidores regulares
9. TRATAMIENTO:
Cuando se presentan casos graves, como la adicción, los pacientes
deben internarse en instituciones especiales para brindar un tratamiento
de desintoxicación por supresión gradual, hasta suprimir la droga
completamente, mientras comienza el tratamiento psicoterápico con el
fin de modificar y reeducar la personalidad del individuo, en especial de
tipo psicopático.
Si no se realiza en forma conveniente, se producirá indefectiblemente la
recidiva de la adicción.
TIEMPO: dura de 6 meses a 1 año.
10. MODELOS DE TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA:
Sólo algunos de los pacientes dependientes de sustancias psicoactivas

dejan de consumir drogas espontáneamente. Los pacientes que logran
comprometerse a largo plazo con un tratamiento estructurado tienen un
mayor porcentaje de éxito que los que no se integran a este tipo de
terapia. El tratamiento de las dependencias supone contar con un
diagnóstico, ya sea de abuso o de dependencia de sustancias.
Si el diagnóstico del paciente es el de dependencia de sustancias
(alcohol o drogas), el abordaje terapéutico depende del cuadro clínico, a
saber:
- Tratamiento de la intoxicación.
- Tratamiento del síndrome de privación.
- Tratamiento de las complicaciones producidas por la droga.
- Tratamiento de la dependencia propiamente tal.
- Seguimiento a largo plazo.
58
a) Modelo del proceso de cambio:

El proceso motivacional por el cual una persona decide iniciar el cambio
de conducta respecto a las drogas es muy complejo, contemplando
elementos cognitivos, emocionales y eventos vitales, entre otros
muchos. Para motivar al paciente a generar un cambio de conducta
pueden ser herramientas claves los resultados de los exámenes de
laboratorio (transa minazas, GGT, volumen corpuscular medio,
colesterol, etcétera) y los hallazgos del examen físico (un hígado
palpable y sensible, signos de neuropatía periférica por alcohol,
etcétera).
ETAPA PRECONTEMPLATIVA:
Los pacientes no consideran necesario el cambio, pues no ven un

problema que lo haga necesario. Generalmente esto se observa en
pacientes traídos por familiares contra su voluntad o que consultan por
otra razón y se les diagnostica un problema de dependencia de alcohol
o drogas. En estos casos es importante asegurar una manutención del
contacto con el paciente, tratar en forma preocupada y empática al
paciente, entregando una opinión médica y profesional de los riesgos
que enfrenta (intervención mínima). También debe ofrecerse la
posibilidad de volver a conversar sobre el problema en una próxima
consulta o tratar de establecer el compromiso de ayudarlo a evaluar qué
está pasando, ya que su familia que lo trajo a tratamiento.
ETAPA CONTEMPLATIVA:
En ocasiones, eventos vitales como muerte de un familiar, riesgo de
pérdida del trabajo o coerción por parte de un empleador, pareja o
familiar inician la motivación al cambio. Si bien los pacientes
contemplan la necesidad del cambio y puede que aún se digan a sí
59
mismos "debería dejar de fumar..." "debería disminuir lo que tomo...",

aún no han hecho nada objetivo al respecto. Estos pacientes pueden
ser ayudados a modificar o aumentar su motivación por el cambio
intentando lograr una colaboración o alianza terapéutica desde las
primeras sesiones.
ETAPA DE DECISIÓN Y ACCIÓN:

En esta etapa nos encontramos con personas que se proponen
firmemente el cambio y toman acciones específicas que lo indican, por
ejemplo, botan el alcohol, consultan solicitando ayuda o inician una
desintoxicación. Son éstos los pacientes que todos desearíamos recibir
en tratamiento, ya que con estos sujetos es posible comenzar de
inmediato el proceso de evaluación y tratamiento. Además, las
intervenciones terapéuticas surten un mayor efecto cuando se realizan
en esta etapa.
ETAPA DE MANUTENCIÓN:
El cambio inicial ya se produjo y se encuentran manteniendo la
conducta de abstinencia y evitando las recaídas.
ETAPA DE RECAÍDA:
Esta etapa fue considerada durante muchos años como el fracaso del
tratamiento, otorgándole un estigma a la terapia de las adicciones que
no poseen otras enfermedades crónicas que presentan recaídas en su
evolución, como hipertensión arterial, diabetes, etcétera. El resultado
del tratamiento depende de qué se haga con las recaídas, por lo que
resulta de gran importancia considerarlas como una etapa más del
proceso. Si bien intentamos evitarlas al máximo, cuando ellas suceden,
debe aprovecharse la ocasión para reevaluar y aprender en qué falló la
estrategia propuesta.
60
b. Tratamiento psicológico individual:

Durante muchos años ha sido el modo más utilizado en nuestro país,
debido a la falta de centros especializados y de otros tipos de
tratamiento. Es una alternativa eficaz, en la medida que se estructure
una red social de apoyo, con la inclusión, desde las primeras sesiones,
de coterapeutas como su pareja, familiares o amigos cercanos. Se debe
formar un equipo de trabajo cuya meta sea ayudar a mantener la
abstinencia en forma comprometida, evitando lugares, situaciones y
personas asociadas al consumo.
La asistencia a grupos de autoayuda (AA, NA o Cocainómanos

Anónimos, etcétera) puede constituir un puntal muy importante para el
tratamiento, por lo que debe promoverse desde los primeros meses del
contrato terapéutico.
El uso de farmacoterapia puede ser supervisado por el equipo de

trabajo en coterapia, siendo útil para el síndrome de privación, o reducir
el craving, o urgencia por usar drogas. Toda información sobre
abstinencia, caídas o recaídas debe ser informada al médico y a
miembros del equipo de trabajo. Si alguno de ellos descubre una
recaída, debe conectarse con el terapeuta y no comenzar acciones por
sí solo. La confidencialidad de la información no puede incluir ocultar
caídas o recaídas al resto del equipo de trabajo. El paciente debe ser
apoyado en los problemas que presente en torno a la abstinencia y no
ser criticado por demorar su recuperación. La terapia individual también
puede realizarse dentro de una modalidad integral o multimodal, junto a
terapia familiar de grupo y otras.
c. Tratamiento en grupo:
61
Este tipo de tratamiento ha mostrado tener tanto o más éxito que el

individual, dentro de un modelo de terapia más integral. Los grupos
deben estar orientados inicialmente a favorecer y mantener la
abstinencia, dejando aspectos psicoterapéuticos más profundos para la
tercera fase. La frecuencia de reuniones debe ser al menos de una a
dos veces por semana, además de los grupos de autoayuda. Se ayuda
a los pacientes a reconocer sus problemas, tanto por sus experiencias
como por las del resto de los participantes, lo cual genera un sentido de
pertenencia, de compartir un problema común y la posibilidad de
compartir soluciones. También se los apoya en la aceptación de sí
mismos y en el logro de una conciencia de enfermedad, además de
ayudarlos a expresarse emocionalmente y a evitar utilizar sus
mecanismos desadaptativos ante los problemas cotidianos.
d. Enfoques alternativos u holísticos:

El término "alternativo" aplicado al ámbito terapéutico se utiliza para
hacer constar que se trata de un enfoque distinto al de la medicina
convencional, también denominada ortodoxa o escolástica, que
únicamente se ocupa de la parte física del ser humano y confina su
psique al campo de la psiquiatría o la psicología sin tener en cuenta su
dimensión espiritual.
INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA
1. DEFINICIÓN:
Combinación de dos o más fármacos sobre sus propios efectos. A
consecuencia de esa interacción, puede modificarse la magnitud o el
tipo de la respuesta farmacológica esperada, de forma que el efecto de
uno, o de ambos fármacos involucrados puede potenciarse o
antagonizarse, parcial o completamente. En la mayoría de los casos las
62
interacciones tienen consecuencias no deseadas, como fracasos

terapéuticos o iatrogenia, que incluso pueden poner la vida en peligro;
por el contrario, a veces la combinación puede resultar beneficiosa.
Las interacciones pueden ocurrir siempre que un paciente recibe dos o

más medicamentos simultáneamente, o separados por un período corto
de tiempo. Lógicamente, el problema se magnifica de manera directa
con el aumento en el número de fármacos administrados.
Se ha estimado que pueden ocurrir interacciones con manifestaciones
clínicas importantes en aproximadamente el 4% de los pacientes
hospitalizados. También pueden ocurrir interacciones de fármacos con
los alimentos o las bebidas, pero en esta revisión sólo se analizarán las
interacciones entre medicamentos.
2. MECANISMOS DE LA INTERACCIÓN:
Puede ocurrir una interacción medicamentosa con cualquier fármaco,

pero existen algunos factores que implican un riesgo aumentado de que
la interacción ocurra, o de que tenga repercusiones clínicas
importantes. Las interacciones medicamentosas pueden ocurrir
básicamente por mecanismos farmacocinéticos, farmacodinámicos o
farmacéuticos.
3. MECANISMOS ACTUALES DE PRODUCCIÓN DE LAS
INTERACCIONES:
Por el mecanismo de acción se pueden distinguir interacciones de tipo

farmacocinético y farmacodinámico:
Las de tipo farmacocinético son las que se producen cuando el fármaco
desencadenante de la interacción altera la absorción, la distribución, el
metabolismo o la eliminación del fármaco afectado. La consecuencia
63
será un aumento o una disminución de las concentraciones plasmáticas

de uno o de los 2 fármacos, lo que puede dar lugar a reacciones
adversas o a fracaso terapéutico.
Las de tipo farmacodinámico se producen por una modificación de la

respuesta del órgano efector o receptor, o de los procesos moleculares
subsiguientes; como consecuencia aparecen fenómenos de sinergia o
antagonismo con aumento o disminución del efecto farmacológico.
3.1 Interacciones
farmacocinéticas
Los mecanismos
clásicos de producción
de interacciones
farmacocinéticas (como
la influencia del pH
digestivo en la
absorción, la
competencia por el
transporte a cargo de
las proteínas plasmáticas
en la distribución, la inhibición o la inducción de las enzimas
microsómicas hepáticas en la biotransformación y la influencia del pH
de la orina en la excreción), son bien conocidos y están descritos en los
tratados de farmacología.
Como consecuencia de la aplicación de técnicas de biología molecular
a los procesos farmacológicos y de los avances en genética humana,
han surgido nuevos conocimientos que ayudan a explicar los
mecanismos de producción de las interacciones y a comprender cómo
se producen algunas, como la existente entre el verapamilo y la
64
digoxina, de consecuencias bien conocidas, pero cuyo mecanismo se

ignoraba hasta hace pocos años.
En todo caso, es importante recordar que el riesgo de interacción es

mayor para sustancias con ruta metabólica única o elevado
metabolismo de primer paso.
Se comentan a continuación algunos de los aspectos relacionados con
los mecanismos de producción de interacciones sobre los que existe
información reciente; en particular, el papel de la genética en la
biotransformación de los fármacos a través del citocromo P450
(CYP450) y la importancia de los sistemas de transporte tanto en la
absorción como en la excreción, con especial mención a la
glucoproteína P y a los transportadores de aniones orgánicos (OAT) y
de péptidos (PEPT).
Citocromo P450 e interacciones farmacocinéticas. En la mayoría de las

reacciones de biotransformación intervienen las enzimas del sistema
del CYP450, que es un grupo de hemoproteínas, en su mayor parte
monooxigenasas, de las cuales se han caracterizado más de 150
isoformas diferentes y que constituyen una superfamilia genética
encargada de catalizar gran número de reacciones metabólicas y capaz
de actuar sobre numerosos xenobióticos. Un mismo grupo de
isoenzimas puede actuar a la vez sobre fármacos, alimentos u otro tipo
de sustancias16. Aunque el CYP450 se encuentra principalmente en los
hepatocitos, también está presente en los enterocitos del intestino
delgado y, en menor proporción, en células renales, pulmonares,
cerebrales y de otros órganos.
Las isoenzimas implicadas en el metabolismo de fármacos son

fundamentalmente CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4.
65
El fármaco a metabolizar se comporta como un sustrato para la enzima.

Cuando se produce una interacción, otro agente actúa como inductor o
como inhibidor de la enzima responsable de la biotransformación,
aunque en ocasiones basta con la simple competencia de 2 sustratos
por la misma isoenzima4. Los inhibidores reducen la actividad de la
enzima y dan lugar a un aumento de la concentración del fármaco, lo
que puede facilitar la aparición de reacciones adversas. Los inductores
aumentan la actividad del sistema enzimático, reducen la concentración
del fármaco activo y su eficacia. Sin embargo, algunos medicamentos
administrados como profármacos utilizan el sistema CYP450 de los
enterocitos para convertirse en el metabolito activo responsable del
efecto farmacológico. Si la interacción se produce en este paso, los
inhibidores impedirán la formación de metabolitos activos y disminuirán
el efecto farmacológico, mientras que los inductores tendrán efecto
contrario. Algunos fármacos como la simvastatina son sustrato de la
isoforma CYP3A4 tanto entérica, que da lugar a metabolitos activos,
como hepática, responsable de la degradación.
En estos casos, el resultado de una posible interacción es difícil de

prever, ya que sería la combinación de acciones contrapuestas cuya
consecuencia depende de en qué grado se haya afectado cada uno de
los procesos. Otros, como la atorvastatina, sufren metabolización
entérica con pérdida de efecto (efecto de primer paso), y además se
convierten en metabolitos activos en el hígado, donde también se
degradan. Por ello, de nuevo, las posibles interacciones tienen
resultados imprevisibles, ya que éstos están en función de la
participación relativa de cada uno de los procesos.
El CYP450 es responsable del metabolismo de sustancias endógenas y

exógenas; algunas de las isoformas, especialmente CYP2C9,
CYP2C19 y CYP2D6, presentan frecuentes polimorfismos, lo que
66
produce diferencias interindividuales en la velocidad de metabolización

y, por tanto, en la respuesta. Se ha descrito que más de la mitad de los
fármacos citados en estudios sobre reacciones adversas a
medicamentos sufren reacciones metabólicas de fase I mediadas por
enzimas polimórficas y, de ellos, el 86% por el CYP450.
En contraste, sólo el 20% de los fármacos que son sustrato para

enzimas no polimórficas aparecen en las comunicaciones de reacciones
adversas a medicamentos. El CYP3A4 es la isoforma más importante
en humanos y es responsable de la oxidación metabólica de más del
50% de los fármacos de uso clínico.
Es altamente inducible por sustancias químicas y presenta grandes

diferencias interindividuales. Se expresa también en el intestino (el 70%
del CYP presente), especialmente en el duodeno y yeyuno, y en menor
proporción en el íleon. La mayoría de las interacciones farmacológicas
se producen entre fármacos que se metabolizan por esta vía, como la
ciclosporina, los inhibidores de la proteasa, los macrólidos, las
dihidropiridinas, algunas estatinas, los antihistamínicos no sedantes, los
benzodiacepinas y la carbamacepina, además de otros productos como
bioflavonoides, micotoxinas, pesticidas y aditivos alimentarios.
El CYP3A4 puede ser inhibido por sustancias como antifúngicos

azólicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa e inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina. Un alimento, el zumo de pomelo,
puede inhibir el CYP3A4 intestinal, lo que disminuye la eliminación
presistémica de numerosos fármacos cuyas concentraciones
plasmáticas aumentan dando lugar a reacciones adversas25. Entre los
inductores se encuentran algunos antibióticos macrólidos, la
rifampicina, los glucocorticoides, la carbamacepina y una hierba
medicinal de uso frecuente, el hipérico o hierba de San Juan.
67
La inhibición por fármacos del CYP3A4 es reversible en 2 o 3 días tras

la retirada del tratamiento, pero algunos fármacos como el diltiazem, los
macrólidos y la delavirdina tienen efecto inhibidor más prolongado
debido a que se produce una destrucción de la isoenzima que debe
sintetizarse de nuevo.
La isoforma 2D6 supone sólo el 2% del CYP hepático, pero se encarga

de la biotransformación de casi un 25% de los fármacos metabolizados
por esta vía, algunos de ellos de uso tan frecuente como los
antidepresivos tanto tricíclicos como los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina; antiarrítmicos como flecainida o
propafenona; antipsicóticos como haloperidol, risperidona, olanzapina o
clorpromacina; bloqueadores betaadrenérgicos, codeína, tramadol o
metoclopramida.
Sobre esta enzima pueden actuar como inhibidores la amiodarona, el

bupropión, el celecoxib, la metadona, la ranitidina, el ritonavir, la
sertralina o la terbinafina. No se han descrito sustancias que actúen
como inductores.
El gen que codifica esta isoforma es muy polimórfico y se han

identificado más de 80 alelos diferentes que permiten la clasificación de
la población en metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y
ultrarrápidos; son los metabolizadores lentos los que presentan mayor
riesgo de sufrir interacciones, puesto que con la misma dosis consiguen
concentraciones plasmáticas más elevadas que los individuos que
metabolizan más rápido.
La isoforma CYP2C9 se encarga de la biotransformación de

aproximadamente el 20% de los fármacos que son sustrato para el
68
CYP450, como algunos antiinflamatorios no esteroideos, la warfarina, el

acenocumarol, la fluvastatina, la glibenclamida, la glimepiridina, la
rosiglitazona y la fenitoína.
Puede ser inhibida o inducida por las mismas sustancias y presenta

polimorfismos que son importantes para el efecto anticoagulante de la
warfarina y que pueden explicar grandes diferencias en las respuestas
farmacológicas a los diferentes compuestos. Aunque clásicamente las
interacciones con anticoagulantes orales se han explicado por
interferencia en la unión a proteínas plasmáticas, hoy se acepta que la
inhibición de su metabolismo por CYP2C9 y las diferencias
interindividuales son mucho más importantes. Algunos fármacos
metabolizados por esta isoforma tienen un margen terapéutico
estrecho, lo que facilita la aparición de interacciones por administración
conjunta con inhibidores.
La isoforma CYP2C19 biotransforma fármacos como los inhibidores de

la recaptación de serotonina, el ketoconazol, el omeprazol y el
sildenafilo. Aunque puede ser inhibido o inducido, hay pocos casos
descritos de interacciones clínicamente relevantes que impliquen a esta
isoforma.
Glucuronoconjugación e interacciones farmacocinéticas. Algunos

fármacos se metabolizan mediante la conjugación con diferentes
radicales por acción de enzimas denominadas transferasas, que se
encargan de reducir la reactividad química e incrementar la
hidrosolubilidad de los sustratos. Estas enzimas se expresan de forma
preferente en el hígado.
La UDP-glucuroniltransferasa (UGT) es la enzima que cataliza la

conjugación de sustancias endógenas (como la bilirrubina) y de
69
fármacos con glucurónico; en humanos existen al menos 2 familias y 3

subfamilias de esta enzima cuya expresión individual está sujeta a
polimorfismos, por lo que la capacidad metabólica puede tener grandes
diferencias interindividuales.
La UGT puede sufrir inhibición o inducción enzimática potencialmente

responsables de interacciones farmacológicas. La mayoría de los datos
sobre inhibición de la glucuronidación de un fármaco producida por otro
proceden de estudios in vitro cuyos resultados no han podido
confirmarse in vivo, por lo que no se puede hablar de interacciones
clínicamente relevantes debidas a este mecanismo de producción.
En cuanto a la inducción, los datos de experimentos in vitromuestran

que los inductores de la UGT son los mismos fármacos que inducen al
CYP450, por lo que es difícil discriminar si este mecanismo participa en
las interacciones que producen fármacos como la rifampicina, la
fenitoína o la carbamacepina.
No obstante, el hecho de que existan polimorfismos puede favorecer la

aparición de respuestas anormales con algunas asociaciones de
fármacos, pero con los conocimientos actuales es difícil interpretarlas.
Otras transferasas están peor estudiadas que la UGT en lo que
respecta a su posible participación en interacciones, aunque están bien
caracterizadas desde el punto de vista molecular y se sabe que
presentan también polimorfismos. El porcentaje de participación de
éstas en el metabolismo de fármacos es mucho menor que el de las
UGT o el CYP450.
3.2 Los transportadores y las interacciones farmacológicas.

En las células existen sistemas de transporte que permiten el
intercambio de sustancias entre el medio externo y el interno; pueden
70
actuar en uno o en otro sentido o ser bidireccionales. Si 2 sustancias,

una de ellas un fármaco, compiten por el mismo transportador, se
puede producir una interacción farmacológica. Los transportadores
participan en los procesos de absorción, distribución y excreción de
fármacos y de sustancias endógenas. Uno de los mejor estudiados es
la glucoproteína P30, pero existen otros como la familia de OAT, cuya
relevancia en la producción de interacciones es menos conocida.
La glucoproteína P está en células intestinales, del túbulo renal, de los

canalículos biliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino la
glucoproteína P bombea las sustancias exógenas desde el interior del
enterocito a la luz intestinal y limita la absorción. Cuando 2 sustancias
compiten por la glucoproteína P, pueden producirse modificaciones en
la absorción de alguna de ellas o de ambas.
Este mecanismo ha permitido explicar interacciones conocidas hace

tiempo, pero cuyo fundamento no era claro, como algunas en las que
participa la digoxina o la ciclosporina. Debe quedar claro que la
glucoproteína P no interviene sólo en la absorción; en el sistema
nervioso central puede disminuir la entrada de fármacos al líquido
cefalorraquídeo y, por tanto, modificar la distribución, y en el túbulo
renal puede aumentar la excreción, pero el sentido de la actuación de
este transportador es siempre la disminución de la cantidad de fármaco
en condiciones de actuar.
La especificidad para sustratos de la glucoproteína P es semejante a la

del CYP3A4. Los genes del transportador de la enzima se encuentran
en el mismo lugar del cromosoma 7, por lo que puede existir una
corregulación entre ambos sistemas, que son los más importantes en la
eliminación de xenobióticos del organismo34,35. Entre los fármacos
que utilizan el sistema se encuentran la digoxina, la ciclosporina, la
71
quinidina, el verapamilo y algunas estatinas. La digoxina puede

aumentar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina por inhibición
de la glucoproteína P intestinal y del metabolismo de primer paso del
inmunodepresor36. Sin embargo, la interacción entre digoxina y
verapamilo parece producirse en la glucoproteína P renal con
disminución de la excreción de digoxina15. La lovastatina y la
simvastatina pueden comportarse como potentes inhibidores de la
glucoproteína P, mientras que la atorvastatina la inhibe sólo a dosis
muy elevadas. La pravastatina la utiliza mínimamente y la fluvastatina
no utiliza el transportador37. Cuando se administra una estatina que es
sustrato para la glucoproteína P junto con otro fármaco que compite por
el transportador, disminuye el aclaramiento presistémico de la estatina y
se produce un aumento de sus concentraciones plasmáticas, lo que
incrementa el riesgo de toxicidad.
Otros transportadores como los OAT y PEPT también desempeñan un
papel importante en la excreción renal y hepática de fármacos. En el
riñón participan en el proceso de secreción-reabsorción tubular,
mientras en el hepatocito regulan la entrada de sustancias al mismo y
su posterior excreción biliar, generalmente después de su
metabolización.
El hecho de que varios fármacos utilicen el mismo sistema puede dar
lugar a interacciones entre ellos.
En el riñón humano se han identificado 4

familias de OAT y en el hígado 2. Todos
ellos tienen la misma especificidad por los
sustratos que son aniones de bajo peso
molecular, como el metotrexato, los
antiinflamatorios no esteroideos o los
nucleótidos antivirales; también puede
72
utilizarlo algún catión como la cimetidina. En cuanto a los PEPT, se han

identificado 2 en el riñón y, además de dipéptidos y tripéptidos, pueden
transportar fármacos como antibióticos betalactámicos, en especial
cefalosporinas, probenecid, enalaprilo y valaciclovir. El retraso en la
eliminación de antibióticos betalactámicos producido por el probenecid
es la única interacción clínicamente relevante en el riñón En el hígado,
los transportadores más importantes son los aniones orgánicos que
transportan polipéptidos (OATP); están localizados en la membrana
sinusoidal y aceptan fármacos como las estatinas, el enalaprilo, la
ciclosporina, la rifampicina y la digoxina.
La interacción entre ciclosporina y rifampicina es la única de relevancia

clínica. La interacción entre cerivastatina y gemfibrozilo, que produjo
casos mortales de rabdomiólisis y llevó a la retirada de la estatina, se
ha explicado, al menos en parte, por este mecanismo, y probablemente
también el transporte por OATP esté implicado en la interacción entre
rosuvastatina y el fibrato.
Aunque se ha caracterizado un buen número de transportadores en
humanos y se conoce cómo son utilizados por algunos fármacos,
todavía se ignora cuáles son los transportadores empleados por la
mayor parte de éstos. Las interacciones a este nivel son posibles, pero
su comprensión necesita de un mejor conocimiento de la fisiología de
los transportadores.
3.3. Interacciones de los inhibidores de proteasa

Se han descrito interacciones entre el tenofovir y varios inhibidores de
proteasa12. Con el atazanavir no se produce una respuesta virológica
adecuada en pacientes intensamente pretratados. Se desconoce si es
debido a la disminución de concentraciones de atazanavir por tenofovir
o a la falta de potencia intrínseca frente a cepas de virus VIH altamente
resistentes. Con respecto al nelfinavir, único IP que se utiliza sin RTV
73
como potenciador, es de esperar que se presenten menor número de

interacciones que los regímenes que contienen IP con RTV como
potenciador. La adición de TDFa nelfinavir no afecta a la
farmacocinética del nelfinavir, con lo que pueden ser utilizados
conjuntamente sin riesgo de interacciones.
La adición de TDF a los regímenes con saquinavir potenciado con RTV

Produce un aumento estadísticamente significativo de las
concentraciones de SQV (AUC = 29%, Cmin = 47%, Cmáx = 22%). El
aumento de la Cmin puede tener implicaciones clínicas y ser útil como
terapia de rescate para la mayoría de cepas resistentes. Por último, la
adición de TDF a regímenes con lopinavir – ritonavir, aunque produce
una reducción de un 34% y un 44% de lopinavir y ritonavir,
respectivamente, no se espera que sea clínicamente significativo.
Por otro lado, se ha descrito interacción con atazanavir y efavirenz,

encontrándose una disminución del AUC de atazanavir de un 74%
cuando se administra con efavirenz. Sin embargo, esta interacción se
compensa con la adición de 200 mg de ritonavir a la dosis habitual de
atazanavir de 400 mg, ya que la adición de este potenciador produce un
aumento de tres veces en el AUC de atazanavir. Ciertas interacciones
pueden ocasionar una mayor toxicidad.
Este es el casode la adición de rifampicina a regímenes con ritonavir +

saquinavir. En este estudio de 28 días de duración, se trataron 28
voluntarios sanos distribuidos en dos grupos de tratamiento. El primero
de ellos recibió durante 14 días saquinavir 1.000 mg dos veces al día
asociado a 100 mg de ritonavir dos veces al día.
El segundo grupo de voluntarios recibió durante estos 14 días 600
mg/día de rifampicina sin terapia antirretroviral. Posteriormente ambos
grupos recibieron terapia antirretroviral y rifampicina a las mismas dosis
74
antes indicadas durante otros 14 días (días 15 a 28 del estudio). Este

estudio tuvo que suspenderse de forma prematura debido a las
reacciones de hepatotoxicidad observadas. En total 11 pacientes
sufrieron un aumento de los niveles de transaminasas13. En la tabla
adjunta se resumen los datos disponibles del estudio.
La frecuencia y severidad del daño hepático agudo fue superior en el

Grupo2, donde todos los pacientes estuvieron tratados durante todo el
estudio con rifampicina Una vez suspendido el tratamiento, los niveles
de transaminasas evolucionaron hacia su normalización. Los resultados
de este estudio se están analizando con detalle con objeto de
esclarecer el posible mecanismo de la interacción clínica entre
rifampicina y saquinavir/ritonavir.
75
CAPITULO 3
FARMACOLOGÍA DEL SNC
FARMACOLOGÍA DEL SNC

El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL tiene características físico-
químicas y fármaco dinámicas que lo diferencian de otros sistemas. Las
neuronas hacen y distribuyen señales eléctricas y químicas. Tienen
mucha comunicación interneuronal y capacidad de integración.
En el SNC los fármacos actúan en el nivel de receptores y sobre la
síntesis de las señales químicas, destrucción, al nivel de los segundos
mensajeros.
COMUNICACIÓN INTERNEURONAL
Son necesarias numerosas sustancias químicas y neurotransmisores.
Los neurotransmisores pueden actuar a corto o largo plazo, pueden
actuar en el mismo sitio o más lejos de donde se producen, hay
neurotransmisores que actúan en otros puntos de donde se producen.
Los neurotransmisores son los responsables del inicio de la acción.
Los neuromoduladores o neuroreguladores no tienen por qué ser

sintetizados en el espacio sináptico y modifican en parte la respuesta
provocada por el neurotransmisor. La pueden inhibir o intensificar la
respuesta. No hace falta que sean sintetizados al mismo tiempo que el
neurotransmisor. Pueden estar ya en el ambiente. Son las hormonas,
prostaglandinas.
76
Los neuromediadores están al nivel postsináptico, al nivel intracelular y

participan en el desarrollo de la reacción. Una vez el neurotransmisor se
engancha al receptor, al nivel postsináptico, son los segundos
mensajeros.
La capacidad de integración consiste en que al cerebro llegan señales

de diferentes tipos y las recibe, las interpreta y da una respuesta. Esta
capacidad viene dada por la gran cantidad de conexiones
interneuronales que hay. Las neuronas pueden tener de 1000 a 10.000
conexiones interneuronales. Esto dificulta la modificación de la
respuesta porque intervienen diferentes vías y diferentes
neurotransmisores.
NEUROTRANSMISORES MÁS IMPORTANTES EN EL SNC
Noradrenalina es el neurotransmisor del SN simpático (SN

adrenérgico). Al nivel central, se sintetiza en la misma vía, con los
mismos receptores, la misma degradación y la misma receptación. La
Noradrenalina se encuentra distribuida muy bien en el cerebro.
Las sinapsis no son estrechas, sino que son amplias. La noradrenalina

es un aerosol neuronal porque el receptor está un poco lejano. La
interacción de la noradrenalina con los receptores provoca inhibición,
mientras que, con los receptores, provoca excitación.
Está muy implicada en procesos de recompensa: estado de vigilia y

control de la presión sanguínea. Muchos estudios sugieren que las vías
noradrenérgicas están relacionadas con sistemas de recompensa
cuando son estimulados por la noradrenalina, provoca aumento del
placer. En condiciones fisiológicas se puede hacer, pero el propio
77
estímulo actúa como control. Los fármacos son aquellos que estimulen
estas zonas: anfetaminas y noradrenalina, que evitan el control
fisiológico.
Aumentando los niveles de noradrenalina, provoca una sensación de

placer. Una disminución de los niveles de noradrenalina provoca
depresión. Un aumento de los niveles de noradrenalina provoca
MANÍA (estado donde el individuo tiene un exceso de euforia,
hiperactividad, entusiasmo).
El aumento de noradrenalina (sobre todo por las anfetaminas) provoca

vigilia (falta de la necesidad de dormir, estado de alerta, estado de
insomnio). Hay una estrecha relación entre la vigilia y el humor. La falta
de sueño provoca estados de depresión. Un individuo con exceso de
insomnio sufre una depresión. La noradrenalina también actúa sobre la
presión sanguínea. Si se inyecta Clonidina (actúa sobre los receptores)
como fármaco, provoca una hipotensión al nivel periférico. Al nivel
central también se puede actuar sobre los y causar un efecto periférico
de hipotensión.
Dopamina es un precursor a la síntesis de noradrenalina. Las vías

dopaminérgicas no tienen el enzima que la transforma en
noradrenalina. Al nivel central, está implicada en muchas acciones. La
dopamina es más importante al nivel central que en la periferia.
La dopamina actúa por dos receptores:
a) D1 postsináptico
b) D2 presináptico.
Están ligados a la activación y desactivación del adenilato ciclasa.

No hay vías dopaminérgicas en el cerebelo ni en la médula.
Hay dos vías importantes:
78
a) la vía mesolímbica
b) la sustancia nigra con la vía nigroestriada que va al sistema
límbico y cuerpo estriado.
Tiene una distribución más limitada que las vías noradrenérgicas.

La dopamina está relacionada con el movimiento. En general se habla
de neuronas con actividad motora, comportamiento, liberación de
hormonas y vómito.
La dopamina con actividad motora, la falta de dopamina en el SNC da
lugar al Parkinson (enfermedad de la tercera edad que da rigidez al
movimiento voluntario, acompañado de temblores involuntarios y
lentitud).
Un exceso de dopamina (DOPA) lleva a la corea de Huntington

(enfermedad de la población joven ligada a la herencia, degeneración
del SNC y da movimientos involuntarios graves que imposibilitan el
movimiento voluntario). Con una destrucción bilateral de la sustancia
negra, se entra en caquexia y no se mueve. Si sólo tiene un lado
destruido, gira. Si se inyectan antagonistas o agonistas de la dopamina,
también se altera este movimiento.
También interviene en el comportamiento: en el hombre se liga a la

esquizofrenia con hiperactividad dopaminérgica. En los animales se ha
visto que si se administraba continuamente anfetaminas que liberan
dopamina, presentan un patrón de comportamiento anómalo:
hiperactividad, agresividad, comportamiento estereotipado
(movimientos de forma repetitiva sin finalidad), comportamiento de
retirada en algunas situaciones...
79
Actúa al nivel de hormonas o en la hipófisis. Puede inhibir la prolactina y

aumentan la liberación de GH. También actúa sobre el vómito. La
dopamina actúa sobre los receptores D2 situados en la zona
quimiorreceptora del gatillo e inducen el vómito. Uno de los grupos
antieméticos más importantes son los antagonistas de la dopamina.
Serotonina (5-HT = 5-Hidroxitriptamina) Es un neurotransmisor
importante a escala central prioritariamente a la periferia.
La serotonina se sintetiza a partir del triptófano de la dieta. Se sintetiza

y se libera igual que en el SN Periférico. Los cuerpos celulares
estimulan a la protuberancia y la médula y envían ramificaciones al
cerebelo, hipotálamo, médula, corteza y sistema límbico. Inerva a casi
todo el cerebro.
Hay 5 tipos de receptores diferentes que tienen diferentes subtipos.
La serotonina regula muchas funciones vitales. Está relacionada con la
transmisión sensorial: importante en las alucinaciones. También está
relacionada con el sueño y humor y otras funciones fisiológicas.
Las vías serotoninérgicas se colocan en la corteza y actúan

modificando al nivel sensorial. Los animales con estas vías modificadas
respondían exageradamente a otras situaciones normales. Las
alucinaciones vienen por una falta al nivel del SNC. El LSD (que viene
del ácido lisérgico) actúa como antagonista de la estimulación
serotoninérgica. Se absorbe fácilmente y hace perder el control de las
sensaciones.
El LSD inhibe el control de las sensaciones que vienen de fuera. En los

perros, se describían los síntomas como “wet dog” porque los
movimientos que se describían eran como si el perro saliera del agua y
se sacudiera. La serotonina está relacionada con el sueño: una
inyección provoca el sueño.
80
Una destrucción de las vías serotoninérgicas impide dormir. La

serotonina está muy relacionada con la temperatura corporal. En
situaciones de frío hay una liberación de serotonina que aumenta la
temperatura corporal.
También con el control de la presión sanguínea, comportamiento sexual
y liberación de hormonas.
OPIOIDES: ANALGÉSICOS AL NIVEL CENTRAL

La Acetilcolina se encuentra en los ganglios y en la placa motora muy
importante en el sistema nervioso central. La síntesis y la liberación en
el SNC son igual que en el periférico, Actúa sobre receptores
nicotínicos y muscarínicos. Al nivel central no hay receptores
nicotínicos. Está relacionado con el comportamiento.
Se encuentran sobretodo en la parte anterior (prosencéfalo): en la

corteza y en el cuerpo estriado. No hay en el cerebelo ni en la médula
espinal. Interviene en la vigilia, memoria y aprendizaje y con la
demencia en el Alzheimer. al nivel central, provocan vigilia. La
ATROPINA al nivel central induciría el sueño.
Respecto al aprendizaje y la memoria a corto plazo
AMINOÁCIDOS EXCITADORES (AAE): GLUTAMATO Y

ASPARTATO
El glutamato y el aspartato provienen del ciclo de Krebs y actúan al
nivel central como excitadores porque actúan sobre receptores
específicos: NHDA, AMPA y Kainat.
Los fármacos antagonistas se usan para cuestiones relacionadas con el

aprendizaje, Los fármacos antagonistas se usan para tratar las lesiones
producidas por crisis epilépticas u otros trastornos neurodegenerativos.
81
AMINOÁCIDOS INHIBITORIOS (AAI): GABA Y GLICINA

El GABA viene del glutamato por el enzima glutamato descarboxilasa.
Es un neurotransmisor inhibitorio. Se encuentra en mucha cantidad al
nivel del SNC. Actúa sobre dos receptores específicos:
-GABAA ligado a los canales de Cl-.
-GABAB ligado a los canales de K+.
Hay muchos fármacos que excitan o inhiben.
Provocan hiperpolarización sobre la terminación nerviosa.
DOLOR
El dolor es una experiencia muy compleja. Su tratamiento es difícil.
Sería el primer objetivo de la farmacología. Está compuesto por dos
aspectos importantes:
 Componente personal
 percepción de estímulos nocivos.
Los opiáceos son analgésicos centrales porque tratan el sufrimiento y la
nocicepción.
Al nivel periférico están los AINE como la aspirina. También hay
anestésicos locales y otra familia al nivel central que funcionan muy
bien, los antidepresivos.
TOLERANCIA
La tolerancia es el mecanismo que hace que se haya de incrementar la
dosis para obtener el efecto. En los opiáceos está descrita la tolerancia:
para el efecto analgésico, la euforia y la depresión respiratoria hay
tolerancia.
No hay tolerancia para el estreñimiento ni la constricción pupilar. Los
mecanismos de tolerancia no son conocidos. El receptor pierde la
82
sensibilidad a medida que se incrementa la dosis. En otros fármacos

aumenta la degradación metabólica.
En los opiáceos hay dependencia física y psíquica .En el hombre da
una sintomatología a las 8 horas y desaparece a los 10 días. Provoca
piloerección, vómitos, temperatura, angustia, diarrea, insomnio,
ansiedad y necesidad fuerte de consumo del fármaco que le falta.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
En los opiáceos, la morfina fundamentalmente, se suministra por vía

parenteral, Por la vía oral presenta una absorción lenta e incompleta y
un efecto de primer paso muy importante. Se metaboliza mediante
glucoronoconjugación. El gato no puede glucoronoconjugar y se debe
ajustar la dosis de los metabolitos excretados por la orina, Toxicidad si
se usa la morfina en los recién nacidos, se debe vigilar que llega al SNC
atravesando la barrera hematoencefálica. Si no está completamente
formada, puede dar intoxicaciones.
En el adulto ya está bien formada y no hay tantos problemas de
intoxicaciones, Los primeros síntomas de dosis tóxica son la depresión
respiratoria importante, náuseas y vómitos, problemas de tránsito
intestinal, hipotensión, constricción, liberación de histamina, Si hay
sobredosis, se ven convulsiones, coma y muerte por depresión
respiratoria. Sobretodo típico en el perro, En el cerdo, los efectos
tóxicos pueden causar excitación (efecto contrario al deseado). No
siempre pasa. Incluso pasa a dosis terapéuticas.
CLASIFICACIÓN
Se clasifican en 3 grupos según la acción sobre los receptores:

1. Agonistas puros que son compuestos que actúa como agonistas
sobre los receptores opioides todos se caracterizan porque
83
tienen una acción sobre receptores m, pero tienen una acción

variable sobre los otros receptores.
o HEROÍNA opiáceo en el que se cambiaron los grupos OH
por los grupos acetilo y se descubrió más liposolubilidad y
BAYER le dio más euforia y más dependencia. Es una de las
drogas más peligrosas.
o CODEÍNA es un derivado del opio, es un alcaloide
aislado. También es analgésico. Es de síntesis. Tiene
capacidad de potencia de un 20% de morfina. Es muy bien
absorbida por la vía oral. Se encuentra sobretodo en jarabes.
Es antitusígena. Es un analgésico suave, pero sobretodo
interesa por la inhibición del reflejo de la tos. Se sustituye un
grupo OH de la morfina por el CH3.
o ETORFINA sólo se usa en veterinaria. Tiene una
potencia de 1000 veces la morfina. La dosis necesaria se
introduce en un dardo. Se usa para inmovilizar a los animales
salvajes.
o METADONA es un opiáceo de síntesis. Es analgésico
y de acción más lenta que la morfina y crea un síndrome de
abstinencia física más leve. Provoca dependencia física y
psíquica igual que la morfina. En veterinaria se usa como
medicación preanestésica en caballos, sobretodo en
anestesia con barbitúricos que permiten reducir la dosis de
anestesia a la mitad. Se usa para tratar de dependencia
humana a la heroína.
o MEPERIDINA fundamentalmente se usa en veterinaria.
Es un analgésico con una capacidad entre la morfina y la
codeína. Se absorbe muy suavemente y se usa para el
tratamiento del cólico en caballos, después de la cesárea en
yeguas para tratar el dolor. También muchas veces se usa
84
como tranquilizante. En perro y gato se usa como medicación

preanestésica.
2. Agonistas – Antagonistas mixtos tienen 4 tipos de diferentes
receptores. Pueden ser agonistas de unos receptores y
antagonistas de otros.
o PENTAZOCINA es el más conocido. Actúa como
agonista-antagonista mixto. Sobre es antagonista o
agonista parcial. Actúa como agonista sobre los otros
receptores. En dosis bajas actúan como la morfina. En dosis
más elevadas provocan una ligera depresión respiratoria,
disferia (depresión) ligada al sueño, alucinaciones, pesadillas
y problemas en el nivel cardiovascular. No tiene dependencia
y, si se da junto a la morfina, se ve la disminución de los
efectos analgésicos de la morfina. La FDA (Farmacology &
Drug Administration) sólo autoriza la pentazocina para
caballos y sólo como medicación preanestésica.
3. Antagonistas puros son fármacos que actúan sobre el
receptor opioide con mucha afinidad pero no tienen actividad
farmacológica. Sólo desplazan los péptidos endógenos y los
fármacos opiáceos de los receptores que interesan porque la
NALOXONA puede desplazar estos opiáceos del receptor y
revertir los efectos indeseables.
UTILIDAD TERAPÉUTICA
Los opiáceos son buenos fármacos para tratar el dolor. Se usan mucho
en la cirugía canina como analgésicos. También se usan en otras
especies (perro, gato y caballo) como medicación preanestésica. En el
cerdo y gato también se usan como analgésicos y se debe controlar la
administración porque puede dar problemas de excitación.
Se usa mucho en el cólico del caballo.
85
La codeína es un muy buen antitusígeno, fundamentalmente en el

perro.
NEUROLEPTOANALGÉSICOS
Sólo se usan en veterinaria. Son una combinación de un analgésico
(siempre opiáceo) más un neuroléptico (tranquilizante (incluso
relajante)). Esta combinación es muy útil para el veterinario en la
manipulación dolorosa del animal. Hace que esté relajado, tranquilo, sin
dolor y con una sensación de satisfacción de bienestar.
FENTANIL (opiáceo 100 veces más potente que la morfina).
DROPERIDOL (relacionado con las catecolaminas. Disminuye las

acciones a escala central de la dopamina, pero también de la
noradrenalina y otras catecolaminas. Inhibe la acción de las
catecolaminas).
ETORFINA (inmoviliza a los animales salvaje al igual que

ACEPROMACINA
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Aunque se colocan en el mismo grupo, son fármacos con objetivos
terapéuticos muy diferentes. Cuando se da uno, se tiene un poco de
efecto del otro, El hipnótico es un fármaco que se usa para inducir el
sueño de forma rápida y controlada. Se usan mucho para controlar el
dolor, prurito intenso, apnea, El ansiolítico (ideal) sería un fármaco que
controlara la angustia al animal sin provocarle sedación ni somnolencia.
Ayuda a superar las situaciones de conflicto donde el animal está
angustiado pero sin provocar somnolencia ni sedación.
Las BENZODIACEPINAS (Valium, Diacepam) son casi ideales,
Permiten controla muy bien las dosis, Los más recientes son los
86
agonistas de la 5-HT (serotonina). La BUSPIRONA casi no tiene efecto

sedante, Los antagonistas de los adrenoreceptores (PROPANOLOL).
Es un efecto ansiolítico por efecto periférico que al nivel central.
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

El Diacepam (Valium) es el más característico. Casi todos acaban en –
PAM.
La Benzodiacepina. - tiene un anillo de benceno de 6 C con dos dobles

enlaces. Está ligada con dos grupos ácidos (N), Son compuestos que
capturan un anillo de benceno y un anillo enganchado a 2 nitrógenos,
Según las sustituciones de 4 sitios, hay mucha variación. Cuando se
sustituyen estos radicales se obtienen fármacos que se diferencian por
las características farmacocinéticas y, muchas veces, las características
farmacológicas, La benzodiacepina es el fármaco más importante para
tratar la ansiedad. El que más se usa es el Diacepam (nombre
comercial = Valium).
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LAS BENZODIACEPINAS

Actúan en el nivel central como ansiolítico, hipnótico, miorelajante y
anticonvulsivante. Ansiolítico es el fármaco que disminuye la angustia,
la ansiedad, la agresividad, (efecto importante de amansamiento),
Hipnótico es porque induce el sueño de forma rápida y controlada.
Acortan el periodo de tiempo necesario para dormir y hace que
duerman más tiempo, Los efectos sedantes son proporcionales a los
efectos ansiolíticos. Disminuyen con el tratamiento crónico porque
causan tolerancia.
Son miorelajantes porque disminuyen el tono muscular y la
incoordinación. A dosis terapéuticas se relajan los músculos sin
87
incoordinación. La ansiedad y la angustia suelen manifestarse por los

espasmos musculares.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS

Diacepam radiactivo y se observó distribuido en el SNC, igual que los
receptores de GABA (aminoácido inhibitorio que actúa abriendo los
canales de Cl- (GABAA que da inhibición por la hiperpolarización que
causa).
Las benzodiacepinas se unen a los receptores específicos que tienen
un efecto directo sobre los receptores de GABA y son como
moduladores de la respuesta provocada del GABA, Cuando se une al
receptor, no puede abrir los canales de Cl-, pero facilita la afinidad del
GABAA por su receptor y hay más canales de Cl-abiertos. Debe haber
una sustancia en el organismo que se acople a este receptor, pero
todavía no se ha aislado.
1. Se administran por vía oral.
2. Están muy unidas a proteínas plasmáticas.
3. Se metabolizan por glucoronoconjugación (hay que vigilar en
el gato). A veces la degradación no es fácil. Hay 2 grupos: se
oxida y pasa a otro metabolito oxidado activo con vida más
larga o rápidamente se glucoronoconjuga.
Algunas benzodiacepinas no dejan de tener actividad aunque pase por
otros metabolitos hasta que se glucoronoconjuga.
REACCIONES ADVERSAS Y EFECTOS INDESEABLES DE

LAS BENZODIACEPINAS
Desplazaron a los barbitúricos porque tenían menos efectos
indeseables. Son fármacos más seguros. En intentos de suicidio se ha
visto que causan el sueño, pero no la muerte porque no inducen ni
88
depresión respiratoria ni depresión cardiovascular. También hay

fármacos que pueden revertir la intoxicación por benzodiacepinas. Es
un fármaco seguro.
Causan somnolencia, incoordinación, desorientación. En algunos
animales, se observa la conducta agresiva, excitación, agitación... antes
del efecto ansiolítico, Provocan tolerancia por los efectos hipnóticos o
sedantes y anticonvulsivantes. También crean dependencia física
(síndrome de abstinencia, angustia, temblores, pérdida del hambre...) y
psíquica (no se da en todos los pacientes).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

Las aplicaciones terapéuticas de las BENZODIACEPINAS Son:
 -Ansiolíticas.
 -Tranquilizantes.
 -Sedantes.
 -Anticonvulsivantes.
BUSPIRONA
Es un agonista de los receptores de serotonina (5-HT). Actúa a escala
central. Es mejor ansiolítico que las benzodiacepinas. Provoca menos
sedación y tienen un efecto ansiolítico claro.
Tiene un efecto largo pero un inicio de la acción lento. Es un fármaco
para el uso crónico. Se está introduciendo en humano y en veterinaria,
pero no se sabe si desplazará a las benzodiacepinas.
BARBITÚRICOS
No son importantes como ansiolíticos, pero sí como anticonvulsivantes.
Tienen acciones ansiolíticas hasta los años ’60 cuando aparecen las
benzodiacepinas. Todos son sedantes, hipnóticos y anticonvulsivantes
y se caracterizan por la fuerte depresión sobre el SNC.
89
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BARBITÚRICOS

Actúan potenciando los efectos inhibitorios del GABA. Tienen efecto
sobre los receptores del GABAA. Son receptores unidos a los canales
de Cl- Los barbitúricos no tienen receptores específicos. Pueden ser
mucho más eficientes y eficaces que las propias benzodiacepinas. En
dosis altas, pueden abrir los canales de Cl- por sí mismos, A dosis muy
elevadas pueden abrir los canales de Cl- sin la presencia del GABA.
Están más controlados que las benzodiacepinas.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS BARBITÚRICOS

son buenos anticonvulsivantes.
son buenos anestésicos.
 Los barbitúricos se degradan por oxidación.
 Se eliminan lentamente por oxidación.
 dan metabolitos inactivos.
EFECTOS INDESEABLES DE LOS BARBITÚRICOS

Provocan depresión importante en el SNC, que causa insuficiencia
respiratoria y cardiovascular, que es causa de muerte en las
intoxicaciones. Provocan tolerancia importante porque son fármacos
que induce la síntesis del p450 y son inductores metabólicos. Se debe
vigilar la medicación simultánea porque son inhibidores enzimáticos y
harán que este fármaco se use lo mínimo posible.
FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES
Generalmente el tratamiento epiléptico no tiene la causa conocida. El
tratamiento será casi siempre sintomático, La epilepsia es muy
frecuente. Muchas veces se da por lesión cerebral. Da ataques o crisis
epilépticas por descarga de impulsos en alta frecuencia al cerebro, que
puede quedar localizado o transmitirse por todo el cerebro. Según cómo
90
sea será más o menos grave, En humana está más estudiada que en
veterinaria.
Las crisis parciales o focales afectan a una parte o área concreta del
cerebro, casi siempre por lesión. Suelen estar localizadas y dan como
sintomatología: convulsiones, cambio de comportamiento, movimientos
estereotipados, no hay pérdida de consciencia (el hombre es consciente
todo el tiempo, pero no se acuerda de lo que pasa después).
Las crisis generalizadas provocan una pérdida de consciencia sin causa

aparente y afecta a toda la masa encefálica. Se dividen en crisis tónico-
clónicas (gran mal) o crisis de ausencia (cambios de comportamiento).
La convulsión tónica primero pierde la consciencia. Después tiene un
reflejo extensor durante segundos. La convulsión clónica, después se
relajan las 4 extremidades, los esfínteres, taquicardia fuerte y mueve las
4 extremidades de forma organizada.
Después de este suceso el animal está desorientado y cansado. Las

crisis de ausencia tienen pérdida de consciencia. El animal desconecta
de su entorno, mira al infinito y después recupera la actividad normal.
Durante este periodo muerde al propietario o tiene un comportamiento
infrecuente. Son más frecuentes que el gran mal, Los fármacos deben
deprimir el SNC y deben ser selectivos por el efecto anticonvulsivante
para evitar la sedación.
La FENITOÍNA (difenilhidatoína) se usa para el tratamiento crónico. Las

hidatoínas actúan bloqueando los canales de Na + dependientes de
voltaje. Disminuyen la excitabilidad de las neuronas hiperexcitadas. Se
metaboliza por glucoronoconjugación y está contraindicada en el
gato. Produce hipersensibilidad y efectos indeseables. En las aves
91
provoca raquitismo. Los barbitúricos pueden dar generalmente efectos

teratogénicos. Nunca se usan en las crisis de ausencia.
El Fentobarbital y el Diacepam (benzodiacepinas) estimulan el GABA.

El fentobarbital actúa en tratamientos crónicos, crisis generalizadas o
parciales, pero nunca de ausencia. Es el fármaco de elección en el
gato.
El diacepam sólo se usa como tratamiento agudo. Se da en el estado
epiléptico convulsiones una tras otra sin intervalos. Sólo se acaba
con la inyección IV de Diacepam. Actúa de forma rápida y después se
da fentobarbital directamente.
FÁRMACOS ANESTÉSICOS
Los fármacos anestésicos engloban tanto los locales como los globales.
Los anestésicos locales no tienen como objetivo propio actuar sobre el
SNC. Los anestésicos generales sí que tienen como objetivo actuar
sobre el SNC. Los anestésicos locales son compuestos que disminuyen
la conducción nerviosa. Se pretende como objetivo la disminución de la
sensibilidad al dolor en un área determinada. Este efecto local es
debido a la forma en que se administra. Si no se administrara así,
tendría un efecto general y afectaría a todas las zonas excitables. La
forma en que se administra estos compuestos determina una acción
local.
Si disminuye la conducción nerviosa es porque actúan bloqueando los

potenciales de acción. Cuando se despolariza la membrana intervienen
dos tipos de canales: Na+ y K+. Los anestésicos locales actúan sobre
uno de estos tipos de canales. Cuando se despolariza la membrana hay
un proceso muy rápido que hace que aumente la conductancia del Na+,
que coincide con un aumento de la entrada de Na+, que favorece que la
membrana sea despolarizada. Al mismo tiempo, de forma lenta,
92
aumenta la conductancia al K+, que incrementa la salida de K+, que

dificulta la despolarización de la membrana. De forma lenta también se
favorece la inactivación de los canales Na+, que inhiben el aumento de
conductancia de Na+. Los anestésicos locales bloquean la conducción
nerviosa al bloquear la conductancia al Na+.
LIDOCAÍNA. Es un anestésico local actualmente más importante.

Los derivados de la cocaína se diferencian según si presentan enlace
tipo éster o amida, que determina su metabolismo. El enlace éster se
hidroliza fácilmente en el plasma. El enlace amida se metaboliza en el
hígado de forma más lenta. Todos los anestésicos locales tienen un pK
bastante básico entre 7’5 y 9. según el pH del medio, el grado de
ionización de esta molécula será uno u otro. Cuando el pK esté más
cercano al medio donde se encuentra, habrá más fármaco no disociado.
Tienen un grupo amino terciario.
La mayoría son aminos terciarios, aunque también pueden ser aminos

cuaternarios o secundarios, que determina la liposolubilidad. Presentan
una parte aromática (parte hidrofóbica) y una cadena lateral alcalina
(parte hidrofílica). Son moléculas anfipáticas, Cuando se administra un
anestésico local, se pretende que puede llegar a su lugar de acción.
Según el medio, estarán más o menos disociadas.
El objetivo es que afecten a los grupos de fibras nerviosas que se
pretenden anestesiar. Las fibras nerviosas tienen una vaina con
características lipofílicas. Sólo atravesará la barrera el fármaco no
disociado. Dentro también hay fármaco disociado y no disociado, que
podrá entrar dentro de la célula, La proporción de fármaco que llega
dentro del axón depende de los pH del medio en los que se encuentre
el fármaco y de su pK.
93
La fracción ionizada es la única que puede bloquear los canales de

Na+ dentro del axón. La fracción NO ionizada no tiene acción, Las
aminas cuaternarias no pueden atravesar todas estas membranas, pero
si son introducidas dentro del lugar de acción, son anestésicos locales,
Los anestésicos locales actúan sobre los canales de sodio: en reposo,
los canales están cerrados. Como mayor sea la despolarización de la
membrana, más canales de Na+ estarán abiertos.
Para que un anestésico local pueda bloquear un canal, debe estar

dentro del canal y lo debe bloquear. Debe estar abierto. El fármaco No
Disociado puede atravesar la membrana y puede ionizarse dentro del
canal y taponarlo, aunque esté cerrado.
La fracción ionizada del fármaco es la que bloquea el canal desde
dentro, más frecuentemente que cuando está cerrado.
PROPIEDADES DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Los efectos de estos compuestos son siempre reversibles. En general,
no modifican el potencial de membrana en reposo porque los canales
de Na+ están mayoritariamente cerrados en reposo. Cuando hay
potencial de acción, disminuye la velocidad de conducción del Na + y
dificultan la entrada. Si se bloquea la forma inactiva del canal de Na+,
podemos aumentar el periodo refractario (periodo mientras la célula
está hiperpolarizada y no responde a los canales).
REPOSO ACTIVO INACTIVO
Es un mecanismo de defensa de la membrana. Cuando se bloquea un

canal activo, sólo funciona para un único potencial de acción, por eso
es una unión reversible. Como más alto es el bloqueo, mayor número
de potenciales de acción desaparecen hasta que puede llegar a ser
total.
94
A dosis superiores, los anestésicos locales pueden presentar otras

funciones: abrir canales de K+ y potenciar la despolarización y, como
son anfipáticas, pueden interactuar con los lípidos de membrana y
desestabilizan la membrana celular. Sólo en dosis elevadas. Hay
diferentes sensibilidades de las fibras nerviosas frente a los anestésicos
locales, depende del tipo de fibra nerviosa que se quiera anestesiar.
Las fibras nerviosas mielínicas responden antes las de bajo diámetro
que las de diámetro grande.
Dentro de un mismo diámetro, responden antes las fibras mielínicas

que las amielínicas. Esta diferencia de sensibilidad tiene importancia
cuando la anestesia debe durar pocos minutos. Si la anestesia debe ser
más larga, esta diferencia no se observa. Las fibras amielínicas son
diferentes en los canales y, por eso, interaccionan más tarde.
Los anestésicos locales se deben administrar de forma adecuada para

que no interaccionen a otros niveles. Si se usan en dosis muy elevadas,
pueden dar efectos sobre células excitables (SNC y células del
corazón). Al nivel del SNC, los efectos sólo se ven en concentraciones
elevadas o en administraciones por la vía IV. Se observan dos fases:
1. Estimulación, temblor y nerviosismo.
2. Según la concentración hay depresión generalizada e
importante depresión respiratoria, que puede comportar la
muerte.
Esta segunda fase de los efectos de los anestésicos locales no se
presenta en la cocaína. Al nivel del sistema cardiovascular de los
efectos son debidos a la acción sobre los canales de Na +. Respecto a
las células del corazón, disminuye la entrada de Na +, que hace que
disminuye la concentración de Ca2+ intracelular.
95
Esta disminución de Ca2+ intracelular inducirá una disminución en la

contracción de las células cardiacas. Hacen disminuir la fuerza de
contracción del corazón.
Aparte, también tiene un efecto vasodilatador. La suma de la

vasodilatación y la disminución de la contracción da una caída de la
presión arterial, que no tiene lugar en presencia de la cocaína, Aparte,
pueden dar reacciones de hipersensibilidad. Tienen efecto local porque
se usan juntamente con otros compuestos (vasoconstrictores,
generalmente Adrenalina). Además, se administran en un lugar
concreto. Se hace una vasoconstricción en el sitio y el agente
anestésico se localiza donde se inyecta y da lugar a un efecto local. Si
hay alternaciones, puede haber cambios,
Estas zonas que están inflamadas tienen pH ácidos y los anestésicos

locales en procesos inflamatorios son poco activos. Los fármacos
estarán en la forma disociada y no podrán acceder al lugar de acción.
La potencia de estos compuestos depende de su lipofilia (capacidad de
unión a las proteínas plasmáticas). La absorción en el lugar donde se
administra depende de las características del fármaco y del pH del
medio y la vascularización de la zona.
Se distribuyen mal por la vasoconstricción y, como más vascularizada

sea una zona, más claramente se da el efecto porque llega a más sitios.
Son diferentes según el metabolismo.
COMPUESTOS ANESTÉSICOS LOCALES
1. Derivados de ésteres:
 COCAÍNA. anestésico local y actúa con el mismo mecanismo de
acción (bloquea los canales de Na+). Además, al nivel de los
96
terminales catecolaminérgicos (Noradrenalina, Adrenalina y

Dopamina) que finaliza su efecto por mecanismos de recaptación.
La cocaína bloquea el sistema de recaptación e incrementa los
niveles extracelulares de Noradrenalina, Adrenalina y Dopamina.
No tiene efecto en el nivel cardiovascular por el efecto de la
Noradrenalina y Adrenalina, que evitan que disminuya la presión
arterial. Los efectos indeseables más importantes son debidos a la
dopamina, porque e el nivel del SNC se relaciona con la adicción
porque aumentan la liberación de dopamina. También está
relacionada con el comportamiento paranoico característico de la
esquizofrenia. Este efecto se va convirtiendo en pánico,
desorientación y paranoia. También hay anorexia.
 BENZOCAÍNA. anestésico local que sólo se usa por la vía tópica.
No tiene la parte hidrofílica de todos los anestésicos locales. Es un
anestésico local atípico. No tiene efectos indeseables, porque no se
absorbe nada.
 PROCAÍNA. compuesto de síntesis menos potente y tóxico que la
cocaína. Los efectos son muy rápidos y la absorción es muy rápida
y el metabolismo, también es muy rápido. Existen interacciones
entre la PROCAÍNA y las SULFONAMIDAS (antimicrobiano)
porque el metabolismo de la procaína da el PABA (Ácido Para-
AminoBenzoico) y el mecanismo antimicrobiano de las
sulfonamidas se basa en inhibir el PABA. Se elimina por la vía renal
(orina) como la mayoría de los compuestos. Puede atravesar la
barrera hematoencefálica. En dosis elevadas es uno de los
compuestos de una marcada hipotensión, que se elimina por la
Adrenalina.
2. Derivados amínicos:
 LIDOCAÍNA. Derivado más importante actualmente. Se usa
ampliamente como anestésico local. Tiene efectos muy rápidos,
97
muy intensos y bastante largos. Cruza la barrera hematoencefálica

y la barrera placentaria. Presenta una característica particular:
tendencia a acumularse al nivel del miocardio, que hace que sea
usado como antiarrítmico. Puede tener efectos en el SNC según la
dosis: somnolencia, desorientación y convulsiones.
98
CAPITULO 4
ANESTESIA GENERAL:
ANESTÉSICOS POR
INHALACIÓN E INTRAVENOSOS
ANESTESIA GENERAL: ANESTÉSICOS POR

INHALACIÓN E INTRAVENOSOS
Anestésicos Generales
La anestesia general o narcosis es un estado reversible de depresión
del SNC caracterizado por la pérdida de la sensibilidad y de la
conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad. Las drogas
que la provocan se denominan anestésicos generales.
Cuatro son los componentes de la anestesia general: el bloqueo

sensitivo, o sea ausencia de toda sensibilidad, en especial la dolorosa –
analgesia -; el bloqueo mental, con pérdida de la conciencia y de los
estados psíquicos permiciosos como el miedo, la ansiedad y la
angustia; el bloqueo motor, con pérdida de los movimientos y relajación
de los músculos – pérdida del tono muscular, se inhiben los indeseables
– espasmos laríngeo, broncoconstricción, vasoconstricción o
vasodilatación, bradicardia-.
La anestesia quirúrgica corresponde a un grado de depresión del

sistema nervioso suficiente como para permitir las intervenciones
quirúrgicas, lo que sucede cuando existen bloqueos sensitivo, mental,
99
motor y de los reflejos, sobre todo la inconsciencia y en especial la

relajación muscular conveniente-pérdida del tono por abolición de la
reflectividad-. La anestesia de base o narcosis basal se obtiene con la
administración de una droga que provoca un estado de sueño o
inconsciencia insuficiente para realizar el acto quirúrgico – sin depresión
ni relajación muscular suficiente.
La anestesia general puede producirse: a) por inhalación, la que se

obtiene por medio de los anestésicos volátiles, líquidos, como el
halotano, o por los gases anestésicos como el óxido nitroso; b) por vía
intravenosa, la que se produce con sólidos solubles como el tiopental
sódico.
Períodos de la anestesia general. Los anestésicos generales producen

una parálisis descendente del SNC, siendo su acción semejante al
alcohol, con la diferencia de que este último produce excitación antes
de la pérdida de la conciencia, mientras que los anestésicos generales
provocan una pérdida precoz de la conciencia, coincidiendo con el
comienzo del período de excitación –cuando dicho período existe (ver
luego)-.
En general, los cuatro períodos que se han descrito para la acción del
alcohol pueden superponerse bastante bien –no es absoluto- a los
períodos de la anestesia general por inhalación: a) período de
analgesia; b) período de excitación o delirio; c) período de anestesia
quirúrgica; d) período de parálisis bulbar. Los dos primeros comprenden
lo que se denominan fase de inducción. Estos cuatro períodos se
observan muy bien especialmente con el éter etílico o éter, que
constituye el preparado patrón de los anestésicos generales, pero no se
presentan tan exactamente para los otros anestésicos; sin embargo, es
necesaria la descripción de dichos períodos como guía, sobre todo para
determinar la profundidad de la anestesia para las distintas drogas. En
100
la misma, además de considerar los síntomas subjetivos –únicamente

existentes en el primer período-, se hará hincapié en los signos
objetivos que permiten vigilar el proceso de la anestesia general (fig. 9-
1).
Período I. analgésica. Corresponde a la acción del anestésico sobre los

centros corticales superiores. Comienza desde la primera inhalación del
anestésico y termina cuando el paciente pierde la conciencia. El
paciente en este período está aún consciente; experimenta una
sensación de calor y de sofocación, a veces mareo, y pueden existir
alucinaciones auditivas y visuales, por liberación debida a la depresión
de los centros superiores.
La sensación de dolor desaparece antes de producirse la inconsciencia,

sin pérdida del tacto y otros sentidos, y dicho fenómeno recibe
aplicación en la analgesia obstétrica, para alivio de los dolores del
parto. Otro rasgo importante es la amnesia; el paciente recuerda poco o
nada los acontecimientos. Los signos objetivos arrojan resultados
normales.
Período II. Excitación o delirio. Corresponde a la acción depresora

sobre los centros corticales superiores, incluyendo las áreas sensitivas
y sensoriales, y la parálisis del freno lleva a la liberación de los centros
motores y reflejos inferiores; también se deprime el sistema activador
ascendente reticular del mesencéfalo con pérdida de la conciencia y
sueño. Este período comienza justamente con la pérdida de la
conciencia y termina en la anestesia quirúrgica, evidenciada por una
respiración regular rítmica. No existen síntomas subjetivos y aparece un
estado de excitación motora y liberación emocional; pueden existir
movimientos de los miembros, de lucha, risa, llanto, gritos, cantos,
juramentos. La respiración es rápida e irregular; la pupila dilatada –por
descarga simpaticoadrenal-, los reflejos y el tono muscular están
101
conservados y aún exagerados, hay taquicardia y a veces se eleva la

presión arterial.
Período III. Anestesia quirúrgica. Corresponde a la depresión de los

centros del tallo cerebral y de la médula espinal. Comienza con la
regularización de la respiración y la pérdida del reflejo palpebral – tras
levantar un párpado, no se cierra el ojo al soltarlo-, y termina con la
aparición de la parálisis respiratoria. En este periodo el paciente se
tranquiliza, los reflejos desaparecen, se pierde totalmente la
sensibilidad y la temperatura corporal desciende gradualmente, lo que
se debe a la depresión del centro termorregulador.
Guedel ha dividido el período III en 4 planos (fig. 9-1), de acuerdo con la

profundidad de la anestesia.
El plano 1 comienza con la pérdida del reflejo palpebral y termina

cuando los ojos quedan inmóviles. Se caracteriza por la respiración
regular y profunda, y los movimientos laterales de los ojos.
El plano 2 comienza con los ojos fijos y termina con la parálisis de los
músculos intercostales superiores. Se caracteriza pues por la fijeza de
los globos oculares y por la disminución de la profundidad de la
respiración.
El plano 3 comienza con la parálisis de los intercostales superiores, y

termina con la de todos los músculos intercostales. Está caracterizado
por la disminución de la respiración torácica, el aumento de la
respiración abdominal y la relajación muscular acentuada.
102
Fig. 9-1. Períodos y planos de la anestesia. Los signos + y - indican aumento y

disminución, salvo para los reflejos en que demuestran presencia y ausencia
respectivamente; los rectángulos negros indican las zonas de desaparición de reflejos
en la columna del reflejo conjuntival la desaparición de éste, en la del reflejo faríngeo,
el de la izquierda indica la desaparición del vómito (Guedel).
El plano 4 comienza con la parálisis completa de los músculos

intercostales y termina con la del diafragma. Se caracteriza por la
reducción de la respiración, incluyendo la abdominal –diafragmática-; se
está entrando en el período IV o de parálisis bulbar.Los signos objetivos
del período III se encuentran en la fig. 9-1.
La respiración es el signo más informativo y que más debe cuidarse; la

pupila está contraída por la abolición de los impulsos corticales
inhibidores sobre el centro pupiloconstrictor parasimpático. Los reflejos
van desapareciendo en forma sucesiva, y se observa una relajación
acentuada.En los primeros planos el pulso es de frecuencia normal,
pero, al descender la presión arterial, se acelera.
103
Período IV: Parálisis bulbar. Corresponde a una acción depresora

definida de los anestésicos generales sobre los centros bulbares, lo que
pone en peligro la vida del paciente. Este período comienza con la
detención de la respiración y termina con el paro cardíaco, o sea la
muerte. Como puede observarse, el centro bulbar más sensible es el
centro respiratorio, mientras que el centro vasomotor se afecta luego.
La respiración superficial e irregular del plano 4 del período III cesa del
todo y la anoxia consiguiente lleva a la muerte en 2 a 5 minutos.
La pupila esta dilatada, no ha reflejos superficiales y profundos; el tono

muscular está abolido y el pulso es rápido hasta desaparecer.
Restablecimiento de la anestesia. Al cesar la administración del

anestésico general, como se trata de un proceso reversible, el paciente
pasa por los períodos descritos pero en sentido inverso. Algunas veces
existe un corto período de excitación en el posoperatorio, pero luego se
produce un efecto hipnótico y el paciente duerme durante algunas
horas.
Modo de acción de los anestésicos generales. Estos anestésicos

producen una parálisis descendente no selectiva del SNC; primero se
deprime la corteza cerebral, luego los centros subcorticales, los del tallo
cerebral, médula espinal y finalmente el bulbo. En la producción de la
anestesia general se ha demostrado la intervención, en forma de
depresión, del sistema activador ascendente reticular y no hay duda de
que la pérdida de la conciencia y el sueño que producen las drogas
correspondientes a partir del periodo II se deben a dicha depresión;
pero desde luego se afectan otros centros nerviosos, en primer lugar la
corteza cerebral, desde el comienzo de la anestesia, como lo indica la
existencia de trastornos mentales y modificaciones
electroencefalográficas en el período I, sin pérdida de la conciencia, que
104
demuestran que dicho sistema activador ascendente reticular no

interviene todavía en el citado período.
Mecanismo de la anestesia general. Los anestésicos generales por

inhalación son casi todos compuestos alifáticos o alicíclicos -
propiedades semejantes-; ahora bien, la correlación entre la estructura
química le esos compuestos, todos disimilares (tabla 9-1), y la acción
farmacológica, la misma para todos, así como el hecho de que ellos
entran y salen del organismo generalmente sin sufrir mayor
modificación, indican que dicha acción obedece más bien a un
mecanismo físico que químico, sin la intervención de grupos químicos
funcionales ni de receptores celulares específicos, tratándose pues de
drogas de acción no específica. Las teorías que siguen, aunque
ninguna es completamente satisfactoria, se basan en esos conceptos.
Teoría de los lípidos. Meyer y Overton postulan la existencia de una

relación directa entre la afinidad y solubilidad de un anestésico general
para los lípidos y su acción depresora sobre el SNC y concluyeron que
hay paralelismo entre la potencia anestésica general y el coeficiente de
partición, es decir, solubilidad en aceite/solubilidad en agua; cuanto más
alto es el coeficiente, mayor potencia anestésica general -ley de Meyer-
Overton-. Esta teoría explica solamente por qué los anestésicos
generales se acumulan en el tejido nervioso, rico en lípidos; como los
mismos existen especialmente en la membrana celular, las drogas
liposolubles tienen fácil acceso a esta membrana y a la célula nerviosa.
Teoría del potencial químico o termodinámico. Ferguson introdujo el

concepto de potencial químico o termodinámico en relación con la
actividad termodinámica y que corresponde a la saturación proporcional
de la droga, en el caso de los anestésicos generales la relación entre la
presión parcial de gas o vapor y la presión de vapor saturado; dicho
potencial químico o termodinámico, que es una medida de la proporción
105
de moléculas que quedan libres para reaccionar con los sistemas

enzimáticos, membranas o sinapsis nerviosas, en estado de equilibrio
es igual en la fase de aplicación de la droga o fase externa, y en el lugar
de acción farmacológica o biofase de manera que puede estimarse
fácilmente. Estableció que a igual actividad termodinámica, igual
potencia farmacológica, aunque las concentraciones efectivas de las
drogas sean distintas -principio de Ferguson-. Esta teoría indica
solamente que los anestésicos actúan por un mecanismo fisicoquímico
en forma no específica, común para todos ellos.
Teoría de los mierocrístales o clatratos. Se debe a Pauling y se basa en

la propiedad que poseen los anestésicos generales gaseosos o líquidos
volátiles de formar con el agua estructuras microcristalinas semejantes
a jaulas enrejadas, como sucede con la estructura del hielo o “iceberg",
en cuyos espacios se ajustan las moléculas o mejor dicho, las regiones
no polares de la droga, que quedan así atrapadas por enlaces
hidrofóbicos, dando lugar a los clatratos, en este caso hidratos de los
anestésicos generales o hidratos gaseosos. Se ha supuesto que a nivel
del tejido nervioso -que contiene 78 % de agua- se forman los
microcristales de hidratos en la fase acuosa de las células, siendo
suficiente que un 0.1 % de dichas fases se “congele” transformándose
en clatratos, para que se produzca la anestesia general. Sin embargo,
los edificios cristalinos así formados no son estables en las condiciones
biológicas, por lo que el citado autor sostiene que dicha estabilización
se obtiene por la unión con las cadenas laterales de las proteínas
cargadas eléctricamente y con iones de líquido celular. Pero la
formación de los clatratos es capaz de llevar a una alteración de las
propiedades eléctricas de la membrana de las células nerviosas,
especialmente a nivel de las sinapsis, lo que puede ser el mecanismo
de la anestesia general; también las proteínas arriba mencionadas
106
pueden corresponder a sistemas enzimáticos, que quedan así inhibidos,

como sucede con los anestésicos generales.
Las tres teorías que se acaban de exponer, las más importantes,

pueden conciliarse entre sí. Los anestésicos generales por su
liposolubilidad, se fijan en la membrana celular de las estructuras
nerviosas, muy rica en lípidos, y penetran fácilmente en el interior de las
células - teoría de los lípidos-, a cuyo nivel actúan por un mecanismo
fisicoquímico, de acuerdo con su potencial termodinámico -teoría del
potencial químico o termodinámico-, formando microcristales de
clatratos -teoría de los microcristales o clatratos- con el agua celular, lo
que da lugar a modificaciones eléctricas a nivel de las sinapsis y al-
teraciones enzimáticas, responsables de la anestesia general.
Leyes que rigen la acción de los anestésicos. El grado o profundidad de

la anestesia depende de la concentración de la droga en los tejidos del
SNC; ésta depende de la concentración en la sangre, que a su vez está
en relación con la concentración en el aire inspirado, y los principios
implicados corresponden a las leyes de los gases denominados
clásicamente de Paul Bert. La primera ley de la anestesia general
establece que el grado o intensidad de la misma depende de la tensión
parcial -o sea presión parcial- del gas o vapor anestésico en el aire
inspirado, es decir, de su concentración en éste -de acuerdo con la ley
de Dalton-. Los anestésicos generales se encuentran en la sangre y en
los líquidos tisulares en solución física, y según la ley de Henry, la
cantidad de gas disuelto en un líquido depende de la presión de aquél.
La membrana alveolar permite el pasaje libre de los anestésicos y su
concentración o tensión en la sangre que sale de los pulmones está en
equilibrio con la existente en el aire alveolar. A nivel de los tejidos
sucede lo mismo, estableciéndose la difusión siempre desde mayor a
menor concentración o presión parcial. La segunda ley de la anestesia
107
establece que su profundidad o intensidad depende de la concentración

del anestésico general en la sangre.
Comparación de los anestésicos generales. Potencia y eficacia. Para

comparar la potencia de los anestésicos generales se toma
habitualmente como preparado standard el éter dietílico, anestésico
clásico.
En el hombre, el método habitual para determinar la potencia de los

anestésicos generales es medir la concentración alveolar mínima o
MAC, es decir, la que es capaz de evitar la respuesta motora a un
estímulo doloroso; así la del halotano es 0.77 volúmenes %, la del éter
1.92 y la del óxido nitroso 90.00 y como la potencia de la droga es la
recíproca de la citada concentración 1/MAC, quiere decir que el
halotano es más potente que el éter y mucho más que el óxido nitroso.
Para medir la eficacia del anestésico, debe considerarse el grado

máximo de anestesia que puede producirse clínicamente con una
determinada droga; en esta forma se atribuye una tasa de 25 % a cada
uno de los planos anestésicos del período III. Así, el óxido nitroso sólo
es capaz de llevar al individuo hasta un poco más de la mitad del plano
1, sin producir perturbaciones por falta de oxígeno, por lo que se le atri-
buye una eficacia (mal llamada potencia clínica) de 15 %; en cambio,
con el éter, cloroformo, y el ciclopropano puede llegarse a la anestesia
completa, hasta el plano 4, de manera que se les atribuye una eficacia
de 100 %.
El anestésico ideal. Las condiciones que debe reunir el anestésico son:

a) debe producir una inducción rápida y placentera, sin período de
excitación en lo posible, y un restablecimiento rápido y libre de
molestias; b) no ha de ser irritante para las mucosas, ni tener olor
desagradable; c) debe poseer una eficacia conveniente -mal llamada
potencia clínica-, de manera que se puedan alcanzar todos los planos
108
anestésicos utilizando una alto porcentaje de oxígeno; d) ha de producir

una buena relajación muscular para poder realizar las maniobras
quirúrgicas necesarias; e) debe ser completamente estable en las
condiciones de uso clínico, no ser inflamable ni explosivo; f) no debe
supersensibilizar el miocardio a la adrenalina ni debe producir
hipotensión arterial manifiesta; g) no ha de ser tóxico para el hígado ni
para el riñón; h) no debe producir náuseas ni vómitos, sobre todo en el
posoperatorio; i) no ha de aumentar la hemorragia capilar por
vasodilatación excesiva; j) debe ser económico y poder utilizarse con
aparatos poco complicados.
El anestésico ideal no existe: en la actualidad, mediante el uso

combinado de varias drogas por inhalación e incluyendo los anestésicos
generales por vía intravenosa y los relajantes musculares -drogas
curarizantes-, se trata de llegar a una anestesia general ideal.
Clasificación. Existen dos tipos de anestésicos generales y se clasifican

como sigue:
1) Anestésicos generales por inhalación: a) anestésicos volátiles; b)

gases anestésicos.
2) Anestésicos generales por vía intravenosa: a) barbitúricos; b)

anestésicos monocíclicos no barbitúricos; c) anestésicos esteroides:
alfaxalona.
ANESTESICOS GENERALES POR INHALACION:

ANESTESICOS VOLATILES
Origen y química. Eteres e hidrocarburos halogenados. Los anestésicos

líquidos volátiles son compuestos orgánicos alifáticos, de origen
sintético y corresponden a dos grupos, los éteres y los hidrocarburos
halogenados (tabla 9-1).
109
Los éteres anestésicos pueden clasificarse en de; subgrupos: a) éteres

simples, cuyo compuesto principal es el éter dietílico o simplemente
éter, anestésico: general clásico, hoy poco usado; su bajo punto de
ebullición (35° C) lo hace muy volátil y torna muy dificultoso su uso en
los trópicos, es muy inflamable y explosivo, y su rápida evaporación
produce frío y en contacto con el aire y la luz origina peróxidos muy
irritantes, como el peróxido de etilo (tabla 9-1); éteres fluorados,
principalmente el metoxiflurano (Pentrane), éter que posee en su
molécula halógeno como el cloro y sobre todo el flúor, por lo que fortín
parte del grupo general de los anestésicos volátiles fluorados y es una
droga relativamente nueva, liquida, de alto punto de ebullición (104° C)
aunque se evapora bastante fácilmente a la temperatura ambiente; no
es inflamable ni explosiva, pero tiene la propiedad de disolverse en los
tubos de goma de los aparatos de anestesia, lo que trae como
consecuencia el retardo del comienzo de la anestesia y el enflurano
(Inheltran), de estructura química semejante al anterior con cloro y flúor
en su molécula (tabla 9-1), es un anestésico nuevo, líquido, de bajo
punto de ebullición (57° C), no es inflamable ni explosivo, pero se
disuelve algo en la goma.
Los hidrocarburos halogenados se dividen también en dos subgrupos:

a) hidrocarburos halogenados simples, corresponden esencialmente al
cloroformo que, debido a su gran toxicidad, ha desaparecido
prácticamente de las salas de operaciones, pero algunas veces se lo
emplea en las regiones tropicales por tener un punto de ebullición
relativamente alto (61° C) y ser poco inflamable y prácticamente no
explosivo. Tiene el inconveniente de ser poco estable en contacto con
el aire y la luz, dando origen a cloruro de hidrógeno y fosgeno (tabla 9-
1), gases muy irritantes respiratorios. b) hidrocarburos fluorados, se
refieren sobre todo al halotano (Fluothane), que posee en su molécula
varios halógenos, como el cloro, bromo y especialmente flúor, y forma
110
así parte del grupo general de los anestésicos volátiles fluorados. Es un

anestésico general relativamente nuevo muy empleado, siendo un
líquido no inflamable ni explosivo, pero tiene la propiedad de disolverse
en las tubuladuras de goma de los aparatos de anestesia, con el
consiguiente retardo del comienzo de su acción.
Relaciones entre estructura química y acción farmacológica. a) La

acción de los anestésicos gaseosos y volátiles no depende
directamente de su composición química sino de sus propiedades
físicas; sin embargo, la estructura química puede afectar dichas
propiedades, como el coeficiente de partición y la actividad
termodinámica, con la consiguiente repercusión sobre la acción
anestésica general; b) por los común, los anestésicos volátiles derivan
de los hidrocarburos alifáticos, siendo el grupo etilo (tabla 9-1)
especialmente potente para producir la depresión del SNC; c) la función
éter aumenta la potencia anestésica -éter dietílico-; d) la inclusión del
halógeno cloro, tanto en los hidrocarburos –cloroformo- como en los
éteres, incrementa la acción depresora sobre el SNC, pero también la
toxicidad sobre el corazón y el hígado; e) el agregado de flúor aumenta
en forma manifiesta la potencia de los hidrocarburos y éteres clorados -
halotano, metoxiflurano y enflurano- con disminución también manifiesta
de la toxicidad cardiaca y hepática.
Farmacodinamia. La acción fundamental de los anestésicos volátiles

consiste en la depresión no selectiva del SNC.
111
Sistema nervioso central. La acción de los anestésicos volátiles sobre el

SNC ya ha sido estudiada en los períodos de la anestesia, cuya
descripción se refiere en especial a los anestésicos de esta clase, sobre
todo el éter. Debe señalarse que todas estas drogas tienen una eficacia
112
(potencia clínica) del 100 %, pudiendo llevarse al paciente hasta el

período IV o parálisis bulbar.
Todos los anestésicos volátiles son de eficacia 100% o sea completos.

En cuanto a su potencia relativa, dada por la concentración alveolar
mínima o MAC –analgesia-, el metoxiflurano es el anestésico volátil
más potente, y siguen el halotano, el enflurano y finalmente el éter, el
menos potente.
En lo que se refiere a la velocidad de producción de la anestesia

quirúrgica, es decir, de la fase de inducción -períodos I y II-, ella es de
15 a 20 minutos para el éter y algo más lenta para el metoxiflurano; en
cambio, es rápida para el halotano y el enflurano, que es de 2 a 7
minutos; dada la rapidez de inducción para estos últimos, el período II o
de excitación es muy corto o está casi ausente.
La relajación muscular es importante para que el cirujano pueda realizar

las maniobras quirúrgicas necesarias; en ese sentido, el éter, el
metoxiflurano y el enflurano son los que dan lugar a mayor relajación,
113
mientras que el halotano la produce en menor grado, lo que hace

conveniente el uso de los relajantes musculares.
En lo que respecta a la recuperación de la anestesia, es prolongada, 1

a 2 horas, para el éter y se acompaña de náuseas y malestar; es
bastante lenta para el metoxiflurano y en cambio es corta, 5 a 10
minutos, para el halotano y el enflurano, acompañándose en estos
casos de muy pocas molestias y aun de euforia en el caso del halotano.
Es digno de notar que con el metoxiflurano se produce un grado de
analgesia prolongada durante el período de restablecimiento, lo que
reduce la necesidad de usar analgésicos en el posoperatorio.
Sistema cardiovascular. La acción difiere para los éteres y los

hidrocarburos halogenados, habiendo diferencias para ambos casos en
lo que se refiere a los compuestos simples y los fluorados.
Eteres simples. Todos los anestésicos generales son depresores

cardíacos, pero esta acción no es muy intensa con el éter.
En el hombre, la anestesia con éter no provoca mayores trastornos

cardiacos con evidencia clínica; durante el período de excitación se
produce generalmente taquicardia, debido a descarga simpaticoadrenal,
aceleración cardíaca que también puede existir en el período III, a
causa del bloqueo vagal, sobre todo en los niños que normalmente
poseen un alto tono vagal; el volumen minuto no se modifica y puede
inclusive aumentar, por el incremento de catecolaminas circulantes. En
la anestesia profunda, la tardía obedece al descenso de la presión
arterial (ver luego). Durante la anestesia etérea pueden producirse
arritmias cardíacas, pero son benignas y consisten en extrasístoles
supraventriculares, raras veces ventriculares.
Tanto en los animales como en el hombre, el éter durante el período II

provoca elevación de la presión arenal y taquicardia por efecto de la
114
descarga simpaticoadrenal, con liberación de adrenalina y

noradrenalina que acompaña a la excitación. Luego durante la
anestesia quirúrgica la presión se normaliza, quedando así mucho
tiempo, especialmente si se mantiene la anestesia en el plano 2 del
período III.
El éter ejerce una acción vasodilatadora periférica. En los planos

profundos del periodo III y en el período IV, la presión arterial desciende
por depresión del centro vasomotor -y también del miocardio-, pero la
hipotensión no es muy intensa y recién se hace mes manifiesta
después de la falla del centro respiratorio y la apnea y anoxia
consecutivas.
Eteres fluorados. Las acciones cardiovasculares del metoxiflurano y del

enflurano son semejantes a las del éter, pero la depresión de la
actividad del corazón -disminución del volumen minuto- es algo mayor
debido a la presencia de halógenos en la estructura química de los
primeros, además dichas drogas pueden supersensibilizar al miocardio
a la acción de la adrenalina, con producción de arritmias -auriculares
(ver más adelante), pero desde luego en grado menor que los
hidrocarburos halogenados. Durante la anestesia, la frecuencia
cardíaca se mantiene más o menos normal o algo disminuida o
aumentada, y pocas veces se observan arritmias espontáneas.
La presión arterial es la habitual del paciente en los primeros planos de

la anestesia, pero luego desciende a medida que su profundidad
aumenta, lo que se debe a depresión del centro vasomotor y también a
depresión cardíaca.
Hidrocarburos halogenados simples. El cloroformo, por a contenido

halogenado, ejerce una manifiesta acción tóxica cardiaca. En el
hombre, aun con anestesia ligera pueden producirse extrasistoles
115
ventriculares frecuentes y multifocales, trastorno cardíaco grave capaz

de llevar a la fibrilación ventricular.
La mayoría de las muertes en la anestesia clorofórmica se observan

antes del período quirúrgico, en el de excitación o período II; la muerte
es súbita, sin signos premonitorios, o bien precedida de extrasistolia y
taquicardia ventricular; el -azon deja de latir, el paciente hace una
cuantas inspiraciones y muere por fibrilación ventricular provocada por
la descarga de adrenalina. El cloroformo supersensibiliza al miocardio -
por reducción del período refractario del músculo ventricular- a la acción
de los factores capaces de provocar extrasistolia, taquicardia y
fibrilación ventricular, tales como la estimulación simpática -liberación
de catecolaminas- y la descarga de adrenalina que se produce por a
excitación -sincope adrenalinoclorofórmico-.
En el periodo III la presión arterial desciende y va declinando

progresivamente; al cabo de una hora dicha presión es manifiestamente
baja. En el período IV la presión arterial desciende mucho más, pero el
paro respiratorio precede siempre al circulatorio.
Hidrocarburos fluorados. El halotano es menos cardiotóxico que los

hidrocarburos halogenados simples, pero es un depresor cardíaco y esa
acción depresora se intensifica a medida que la anestesia se hace más
profunda. Es común la producción de bradicardia, de origen vagal -pues
es suprimida por la atropina- y puede llegarse así al paro cardíaco, en
raras ocasiones. A veces se produce extrasistolia ventricular y el
halotano supersensibiliza el miocardio a las catecolaminas, en especial
a la adrenalina que es capaz de provocar taquicardia ventricular y aun
fibrilación ventricular mortal; estos trastornos son más frecuentes si
existen factores capaces de exagerar una descarga simpaticoadrenal,
como la anoxia y el exceso de dióxido de carbono sanguíneo (hiper-
capnia). El halotano produce desde el comienzo un descenso de la
116
presión arterial que se va acentuando con la profundidad de la

anestesia, constituyendo uno de los rasgos principales de la anestesia
con halotano. La hipotensión arterial obedece a 4 factores:
vasodilatación periférica por acción vascular directa, bloqueo simpático
ganglionar -la hipotensión es exagerada por drogas con esta acción,
como el hexa- metonio-, depresión del corazón y del centro vasomotor -
anestesia profunda-.
Respiración. Todos los anestésicos generales deprimen la respiración,

y a medida que se profundiza la anestesia, disminuye la respuesta del
centro respiratorio al dióxido de carbono y se produce anoxia, por lo que
es preferible siempre ayudar la respiración con maniobras mecánicas.
El éter es un irritante para las mucosas y por vía refleja parasimpática

estimula la secreción bronquial, que es profusa, y la secreción salival,
durante las fases de inducción y restablecimiento; durante la primera, si
la concentración del vapor del éter inhalado es muy elevada, la
respiración puede detenerse por un reflejo defensivo, pero enseguida
se reanuda. Aunque el éter es un depresor del centro respiratorio como
todos los anestésicos generales, la respiración se mantiene bien hasta
los planos de anestesia profunda, gracias a los fenómenos irritativos
locales que estimulan la respiración por vía refleja, y el volumen minuto
respiratorio inclusive está aumentado hasta el tercer plano del período
III, para disminuir luego.
El cloroformo también es un irritante local, pero como es un anestésico

más potente que el éter, se utiliza a concentración menor, de manera
que no se observa la acción irritativa sobre las mucosas respiratorias
con poco aumento de la secreción bronquial y salival. La respiración es
deprimida y rápidamente disminuye el volumen minuto respiratorio.
Tanto el halotano como el metoxiflurano y el enflurano no son irritantes

locales y no aumentan las secreciones bronquial y salival. En cambio,
117
son depresores respiratorios desde el comienzo de la anestesia

quirúrgica, con disminución del volumen minuto respiratorio, y la
depresión se exagera cuando la anestesia se profundiza, lo que lleva
fácilmente a la anoxia y a la acidosis respiratoria por retención del
dióxido de carbono, pudiendo llegarse a la apnea. Por esas razones, la
respiración siempre debe ser ayudada por el anestesista durante la
administración de esas drogas, y es importante la intubación traqueal.
Por otra parte, el halotano es un broncodilatador -no se conoce el modo

de acción-, por lo que es conveniente su uso en pacientes asmáticos;
por su parte, el enflurano es algo broncoconstrictor.
Tracto gastrointestinal. Los anestésicos generales, en especial los

irritantes como el éter, causan un aumento de la secreción salival
durante los primeros períodos de la anestesia. Se ha visto que pueden
aparecer náuseas y vómitos en el período II y también durante el
restablecimiento de la anestesia; dichos vómitos son de origen
principalmente central -liberación del centro del vómito-, pero también
periférico, por irritación gástrica, a causa de los vapores de éter
deglutidos por el paciente, siendo este anestésico de acción muy
intensa en ese sentido y también prolongada. En cambio, los otros
anestésicos volátiles, sobre todo el halotano, el metoxiflurano y el
enflurano, son muy poco emetizantes.
La actividad gastrointestinal es deprimida por los anestésicos

generales, especialmente el éter. Estos efectos se deben a la acción
depresora sobre el músculo liso —se observa en el estómago e
intestino aislados— y a la liberación de catecolaminas, pero en parte
son secundarios a la manipulación de las vísceras durante las
operaciones abdominales. Debido a esos fenómenos puede producirse
el íleo paralítico posoperatorio, que afecta especialmente al intestino
118
delgado, que recupera su motilidad recién a las 48 horas si se ha

utilizado el éter y más rápidamente con el halotano y el metoxiflurano.
Hígado. La acción difiere para los hidrocarburos halogenados, para los

éteres simples y los anestésicos volátiles fluorados.
E! cloroformo, por su contenido halogenado, es hepato- tóxico, como es

fácil de demostrar experimentalmente en los perros, en que una
anestesia algo prolongada produce degeneración grasa del hígado, con
lesiones necróticas hepatocelulares. En el hombre pueden aparecer
vómitos profusos, luego ictericia y postración que lleva al coma y a la
muerte por necrosis hepática.
El éter es escasamente hepatotóxico en comparación con los

hidrocarburos halogenados. En el hombre, aun con anestesias
prolongadas con éter se observa muy poca alteración hepática,
demostrado con el empleo de las pruebas funcionales
correspondientes, pero que es reversible.
Los anestésicos volátiles fluorados -halotano, metoxiflurano y enflurano-

son muy poco hepato- tóxicos a pesar de su contenido halogenado -
cloro-; la presencia del flúor parece quitarles gran parte de su
hepatotoxicidad.
Riñón. Todos los anestésicos generales provocan oliguria, con

disminución de la excreción de agua y electrólitos, especialmente sodio
y cloruro, siendo todos fenómenos transitorios.
El cloroformo produce casi constantemente daño renal. Algunas veces

se ha producido necrosis tubular con anuria.
El éter puede dar lugar a lesiones renales transitorias que se revelan

por albuminuria y cilindruria. Es bastante frecuente -también con otros
119
anestésicos- la retención urinaria posoperatoria, por parálisis y atonía

vesical, que obedece a las mismas causas que el íleo.
El metoxiflurano es capaz de producir un cuadro tóxico renal

caracterizado por poliuria, orina diluida -pérdida de la concentración
renal-, hemoconcentración y aumento del nivel de urea en sangre -
insuficiencia renal poliúrica-. La poliuria no cede a la administración de
hormona antidiurética, lo que indica un origen renal del cuadro, que se
debe a una lesión tubular producida por el fluoruro inorgánico,
metabolito del metoxiflurano.
En cambio, los otros anestésicos fluorados -halotano y enflurano- son

muy poco nefrotóxicos y no producen mayores trastornos renales.
Acción sobre el metabolismo. Todos los anestésicos generales

provocan hiperglucemia en mayor o menor grado, la que es frecuente
con el éter, poco con el halotano, metoxiflurano y enflurano, y esta
manifestación puede tener importancia en los pacientes diabéticos. La
hiperglucemia se acompaña siempre de disminución del glucógeno
hepático –glucogenolisis- y se debe parcialmente a la descarga
simpaticoadrenal que producen los anestésicos y también a una
disminución de la secreción de insulina.
Utero. Los anestésicos volátiles en el periodo I o de analgesia no

afectan prácticamente la actividad uterina, por lo que pueden ser
utilizados en la analgesia obstétrica, que no interfiere así en el curso del
parto. Ahora bien, para la aplicación del fórceps y para realizar una
operación cesárea debe llegarse al plano 1 ó 2 del periodo III, en que
no existe mayor acción depresora sobre la contractilidad uterina,
conviniendo el uso de relajantes musculares; para conseguir una
relajación del útero debe llegarse a una anestesia profunda, al plano 3,
lo que es necesario para intervenciones obstétricas, como la versión o
extracción manual del feto. Por su parte, el halotano es un potente
120
depresor uterino, por lo que puede empleárselo en dichas

intervenciones en un plano menor al indicado.
Tolerancia. Existe tolerancia cruzada entre el alcohol y los anestésicos

volátiles -acción farmacológica similar-, de manera que los sujetos
alcohólicos son difíciles de anestesiar, necesitando dosis elevadas del
anestésico.
Farmacocinética. Los anestésicos generales volátiles y gaseosos -

ambos pueden englobarse como gases- se absorben rápidamente por
los alveolos pulmonares, cuya delgada membrana de doble capa -
epitelio respiratorio y endotelio capilar- no constituye obstáculo alguno -
todas estas drogas son liposolubles- para la difusión gaseosa, que se
verifica de acuerdo con las leyes de los gases. Pasa al gas desde
donde su presión parcial o tensión es mayor, o sea el aire alveolar,
hacia donde es menor, la sangre, y siendo el pasaje muy fácil y rápido,
la sangre arterial que sale del pulmón tiene la misma presión parcial
que la del aire alveolar.
Ahora bien, por la primera ley de la anestesia, su intensidad o

profundidad depende de la concentración o tensión del anestésico en el
aire inspirado, pero la velocidad con que se produce la anestesia, la
necesaria para que la tensión en el aire alveolar –en equilibrio con la
tensión en la sangre- se acerque a la del aire inspirado depende
esencialmente de dos factores, a saber, la ventilación pulmonar y la
solubilidad de la droga en la sangre, por lo cual esa velocidad es
directamente proporcional al primero de estos factores e inversamente
proporcional al segundo.
Como el vapor o gas anestésico entra al pulmón en cada inspiración y

llega al aire alveolar para desalojar los gases normales existentes en
este órgano -“lavado” pulmonar-, se comprende fácilmente que si el
volumen minuto respiratorio es elevado, rápidamente aumentará la
121
concentración, es decir, la presión parcial anestésico en los alveolos; el

anestesista puede conseguir esto ayudando la respiración del paciente
en la fase de inducción para que sea rápida.
Para los distintos anestésicos generales, la velocidad de inducción,

siendo constante el factor anterior, depende en forma inversa de su
solubilidad relativa en la sangre y en la fase gaseosa, el aire; este
coeficiente de partición sangre/gas toma el nombre de coeficiente de
solubilidad de Ostwald, siendo, por ejemplo, de 2.3 para el halotano,
inducción rápida, y del 12.1 para el éter, inducción lenta. Esa diferencia
de la velocidad se debe al hecho de que si el gas es más soluble en la
sangre, ésta lo captará al pasar por el pulmón, lo que impedirá que
aumente rápidamente su tensión en el aíre alveolar; si es muy soluble
en la sangre, debe disolverse mucha cantidad antes que suba la tensión
parcial en aquélla; en cambio, si es poco soluble, su tensión se
incrementará con rapidez en el aire alveolar y en la sangre arterial, y la
anestesia se producirá rápidamente.
El efecto del segundo gas consiste en que la captación de un gran

volumen de un gas acelera la velocidad de aumento de la tensión
alveolar de un segundo gas administrado en una mezcla anestésica.
Como ejemplo se tiene el caso del óxido nitroso, gas que inhalado a
concentración elevada, al absorberse rápidamente de los pulmones a la
sangre deja un vacío que es ocupado por el halotano, segundo gas,
cuya concentración se eleva en el alveolo; es así que la velocidad de
aumento de la presión parcial del halotano en el alveolo cuando se
administra al 0.5 % es mayor si se acompaña de óxido nitroso al 70%,
que cuando se administra junto con este último gas al 10%.
Los anestésicos volátiles se absorben bien en el tracto gastrointestinal

cuando son ingeridos -elevado: coeficiente de partición lípidos/agua- y
122
por vía rectal, pero estas vías no se utilizan para producir anestesia
general.
Los anestésicos en la sangre. Tensiones gaseosas en la sangre arterial

y venosa. Los anestésicos generales una vez absorbidos pasan a la
sangre. Debe señalarse ahora que la concentración de determinado
vapor o gas anestésico en relación con la tensión en la sangre que deja
los pulmones, está en equilibrio con la del aire alveolar; al comienzo de
la anestesia, la concentración de un determinado anestésico o sea la
tensión, en la sangre arterial es unas 3 veces mayor que en la sangre
venosa, debido a que estando los tejidos no saturados, dos tercios del
anestésico existente en la sangre arterial son captados por aquéllos
durante su pasaje por los capilares sistémicos. Más tarde, los tejidos
contienen más droga, la cual pasa a menor velocidad de la sangre a los
tejidos -menor diferencia o gradiente de presión-, y el contenido en la
sangre venosa es mayor; por lo tanto, pasa menos anestésico desde el
aire alveolar a la sangre -por menor gradiente- y la tensión en la sangre
arteria! sube más lentamente. Para el caso del éter, al cabo de 2 horas,
la velocidad de absorción y difusión a los tejidos es sumamente lenta a
medida que se acerca el equilibrio, en cuyo caso la presión parcial en el
aire inspirado debe ser igual a la del aire alveolar, sangre arterial,
tejidos y sangre venosa; para los demás anestésicos generales, dicho
lapso es mucho menor.
Concentraciones sanguíneas. De acuerdo con la segunda ley de la

anestesia, la intensidad o profundidad de la anestesia depende de la
concentración de la droga en la sangre, de la que depende a su vez la
tensión gaseosa de la misma para un determinado anestésico. Las
concentraciones sanguíneas de los distintos agentes anestésicos, en
relación con los diferentes períodos de la anestesia, para el plano 2 del
período III, los niveles sanguíneos son para el éter, 1.0 a 1.3 mg/ml
(100 a 130 mg/100 ml); para el metoxiflurano, 0.09 a 0.12 mg/ml (9 a 12
123
mg/100 ml); para el enflurano 0.18 a 0.22 mg/ml (18 a 22 mg/100 ml);
para el halotano 0.1 a 0.2 mg/ml (10 a 20 mg/100 ml).
En la sangre, los vapores y gases anestésicos existen en concentración

algo mayor en los eritrocitos que en el plasma, por mayor contenido de
lípidos en los primeros.
Distribución de los anestésicos. Desde la sangre, los anestésicos

volátiles y gaseosos pasan a los tejidos por difusión a través de los
capilares. En todo el curso de la anestesia, la droga pasa a los tejidos y
cuando la presión parcial en éstos es igual a la presión parcial en la
sangre, es decir, cuando se llega al equilibrio, no hay más pérdida del
anestésico desde la sangre; en este momento tampoco habrá pérdida
del anestésico del aire alveolar a la sangre y la tensión alveolar será
igual a la tensión del aire inspirado, es decir, PA/PI igual a 1.0, pues se
ha llegado al estado de equilibrio.
En este estado de equilibrio, las presiones parciales en los diversos

tejidos del organismo son iguales; sin embargo, la cantidad de droga
anestésica en determinado tejido depende de dos factores: el
coeficiente de partición tejidos/sangre y el aporte sanguíneo a los
órganos. Como dicho coeficiente de partición es de alrededor de 1.0, es
decir que la solubilidad de los anestésicos en los principales tejidos es
igual a la solubilidad de los mismos en la sangre, sólo se considerará el
segundo factor: la perfusión sanguínea.
En ese sentido el grupo de tejidos rico en vasos, con aporte sanguíneo

mayor, -corazón, cerebro, pulmones, órganos esplácnicos, glándulas
endocrinas- es el que recibe la mayor proporción de anestésico; sigue
el grupo muscular; el grupo del tejido adiposo recibe muy poco
anestésico, a pesar de tener un alto coeficiente de partición
tejido/sangre -única excepción de lo establecido más arriba-: el grupo
124
pobre en vasos casi no recibe el anestésico, -cartílago, ligamentos y

huesos-.
Al comienzo de la anestesia, el grupo de tejidos rico en vasos tiene la

mayor captación de la droga anestésica, pero una vez llegado al
equilibrio, el anestésico es captado sobre todo por el tejido muscular y
algo por los demás tejidos. Debe señalarse que un 75 % del volumen
minuto cardíaco va a los órganos ricos en vasos, de manera que
cuando se llega al equilibrio, el 75 % de la sangre que vuelve a los
capilares pulmonares tiene una presión parcial del anestésico igual a la
de la sangre que abandona la circulación pulmonar; como
consecuencia, el gradiente de tensiones entre el aire alveolar y la
sangre pulmonar y, por lo tanto, la captación del anestésico, se reduce
en forma manifiesta, lo que trae aparejado una elevación de la tensión
alveolar. Con una presión parcial alveolar más alta, la de la sangre
arterial se incrementa, con mayor captación de la droga en el cerebro,
por lo que la profundidad de la anestesia aumenta; por lo tanto, para
mantener un nivel conveniente de anestesia, debe disminuirse la
concentración inspirada del agente anestésico durante el curso de la
anestesia.
Como puede observarse, en toda anestesia debe considerarse una

concentración inspiratoria inicial para la inducción de la anestesia y una
concentración inspiratoria de mantenimiento de la misma, la que varía
para cada agente anestésico (ver luego). Por otra parte, debe
puntualizarse que los anestésicos volátiles y gaseosos pasan fácilmente
por la placenta, y su concentración en la sangre fetal es más o menos la
misma que en la sangre materna, por lo que la anestesia profunda
puede ser peligrosa y aun letal para el recién nacido -depresión
respiratoria-.
125
Biotransformación. Los anestésicos generales son muy poco

metabolizados en el organismo y más del 90 % de la cantidad
administrada puede recuperarse en el aire espirado. Para la mayoría de
los anestésicos volátiles, la biotransformación es escasa, 5 a 10% de la
cantidad administrada, incluyendo el enflurano; para el halotano y el
metoxiflurano, alcanza al 15% y más de la dosis administrada.
Excreción. La principal vía de eliminación de los vapores y gases

anestésicos es la pulmonar y es sumamente rápida dada la gran
superficie del epitelio alveolar; dicha excreción se realiza desde la
sangre hacia los alveolos pulmonares por difusión. Quitada la máscara
anestésica, la presión parcial en el aire alveolar cae .rápidamente, pues
la espiración elimina el gas anestésico, de manera que éste pasa desde
donde su tensión es mayor -la sangre venosa- hacia donde es menor -
alveolo- hasta su excreción completa. Aquí también la velocidad de
eliminación depende de la ventilación pulmonar y de la solubilidad de la
droga en la sangre, siendo directamente proporcional a la primera e
inversamente proporcional a la segunda.
Se comprende fácilmente que la hiperventilación -"lavado” alveolar-

acelere el restablecimiento de la anestesia, lo que puede conseguirse
por maniobras mecánicas del anestesista. En cuanto al coeficiente de
solubilidad de Ostwald o coeficiente de partición sangre/gas, puede
advertirse que cuanto más soluble sea el anestésico en la sangre, tanto
mayor será su retención en ésta y más lenta su transferencia desde la
sangre a los alveolos, y por lo tanto más lento el restablecimiento de la
anestesia y viceversa; es así que con el halotano -coeficiente bajo-, se
elimina el 26% en cada pasaje por los pulmones, mientras que para el
éter es apenas del 5 % -coeficiente alto-.
Cabe puntualizar que al suprimir la administración del anestésico y al

devolver el mismo la sangre venosa al aire alveolar, la sangre arterial lo
126
contiene en menos concentración o tensión que la sangre venosa, y al

pasar aquélla por los capilares sistémicos, remueve anestésico de los
tejidos debido al gradiente de presión. La excreción sigue una curva
exponencial, siendo rápida al principio y luego, a medida que el
gradiente entre tejidos y sangre disminuye, la eliminación se hace más
lenta. Es así que la vida media -tiempo de reducción del nivel
sanguíneo a la mitad- es de 40 minutos para el éter y menor para los
demás anestésicos volátiles.
Los anestésicos generales se excretan en pequeñas cantidades en la

orina, en el sudor, en la luz intestinal y asimismo pasan a la leche
materna y a la cavidad peritoneal durante las operaciones.
Toxicidad. Accidentes o complicaciones de la anestesia general. La

anestesia general es capaz de producir una serie de reacciones
adversas que se deben no sólo a la acción de los agentes anestésicos,
sino que derivan de las condiciones del paciente durante la intervención
y la anestesia.
Complicaciones durante la operación. La apnea durante el período IV o

“sincope azul”, por depresión del centro respiratorio, aparece cuando se
ha administrado el anestésico a una concentración que ha sobrepasado
el período quirúrgico. El tratamiento consisten en la supresión inmediata
del agente anestésico, la respiración artificial (bolsa de reinhalación) y
la administración inhalatoria de oxigeno a la máxima concentración
posible.
La anoxia (hipoxia) -disminución de oxígeno en el aire inspirado por

debajo del 20 % (error en la administración de la anestesia)-,
hipoventilación pulmonar por depresión del centro respiratorio,
obstrucción de las vías aéreas, depresión cardíaca producida por la
anestesia, es uno de los fenómenos que más deben vigilarse durante la
anestesia por sus consecuencias inmediatas y tardías. Se manifiesta
127
por taquicardia, aumento de la presión arterial, luego cianosis,

hipotensión arterial y bradicardia hasta llegar al paro cardíaco; su
tratamiento principal es la ayuda respiratoria efectuada por el
anestesista, la administración de oxígeno al 30 a 50 % junto con el
anestésico, el mantenimiento de una vía aérea permeable,
especialmente mediante la intubación traqueal, y la regulación de la
concentración anestésica suficiente pero no excesiva en el aire
inspirado.
El espasmo laríngeo -aducción de las cuerdas vocales- se debe a la

irritación de la mucosa de las vías aéreas, especialmente por el éter, la
laringoscopia, o bien es de origen reflejo por tracción de las visceras
abdominales. Su tratamiento consiste principalmente en la
administración de un relajante muscular (succinilcolina); la intubación
traqueal previene este serio accidente.
Denominase “deglución de la lengua” a la obstrucción de la faringe por

la base de aquélla, debido a la relación de los músculos del maxilar
inferior y de la lengua misma; este accidente puede llevar a la hipoxia,
hipercapnia y aun a la muerte; su tratamiento en extender la cabeza y
empujar el maxilar hacia adelante y arriba; también la intubación evita
esta complicación.
La aspiración de detritos puede obstruir las vías aéreas, tratándose de

saliva, mucus, sangre, pus o vómitos. El tratamiento es la succión con
aparatos apropiados y en caso de vómitos debe rotarse la cabeza del
paciente hacia un costado; una vez más, la intubación traqueal evita
todos estos accidentes.
El paro cardíaco clínico es la detención circulatoria de origen cardíaco,

en la jerga clínica “síncope blanco”, y que puede consistir en una
asístole o una fibrilación ventricular, que son indistinguibles
clínicamente. Sus causas son la anoxia miocárdica, acompañando a la
128
anoxia general, hipercapnia, exageración de reflejos vagales, depresión

cardíaca por el anestésico, estimulación mecánica del corazón (en
intervenciones torácicas), lesión cardíaca previa, o bien infarto de
miocardio durante la operación quirúrgica.
Los signos del paro cardíaco clínico son la ausencia de pulso y de

ruidos cardíacos, caída de la presión arterial, palidez y cianosis,
dilatación de la pupila (anotes cerebral) y el cese de hemorragia
quirúrgica. El tratamiento debe ser inmediato, dentro de los tres minutos
de ocurrido el accidente, pues en caso contrajo se produce la “muerte
cerebral”. Mientras se efectúa la respiración artificial con oxígeno a la
máxima concentración con el aparato de anestesia, o bien respiración
boca a boca, se realiza el masaje cardiaco externo -compresión con las
manos de la parte inferior del esternón contra la columna vertebral, “0
veces por minuto, pudiendo entonces tomarse un electrocardiograma
para diferenciar la asístole de la fibrilación ventricular; en el primer caso
puede inyectarse 0.5 mg de adrenalina por vía intracardíaca, mientras
que en el segundo se utilizará el desfibrilador eléctrico externo. Si al
cabo de dos minutos no se ha producido la resucitación cardíaca, no
debe titubearse en efectuar el masaje cardíaco interno, previa apertura
del tórax -compresión rítmica del corazón con ambas manos-, si se
observa fibrilación ventricular, se utilizará el desfibrilador interno,
mientras que si existe asístole, podrá inyectarse adrenalina
intraventricular, como en el caso anterior. En todos los casos debe
administrarse bicarbonato de sodio por vía intravenosa (cap. 34) pues la
acidosis es constante en estos casos -sobre todo acidosis metabólica
debido al ácido láctico producido por el metabolismo anaerobio-.
La hipotensión arterial puede deberse a exceso de anestésico -período

IV-, pero en general sus causas principales son la hemorragia y el
shock. El tratamiento en el primer caso consiste en una buena
hemostasia y el uso de la transfusión sanguínea; en cuanto al shock, en
129
general es agravado por la anestesia general, y por otra parte, la

hemorragia es la causa principal en los casos quirúrgicos, y debe
tratarse también con la transfusión sanguínea.
La hipertensión arterial puede producirse durante el período II por

descarga simpaticoadrenal o por anoxia; puede ser peligrosa en las
personas hipertensas, ocasionando hemorragias por ruptura vascular -
aun hemorragia cerebral- o bien insuficiencia cardíaca aguda. Se
previene y trata esta complicación mediante una adecuada inducción -
anestésicos por inhalación rápidos o por vía intravenosa- y obviando la
anoxia con el mantenimiento de una buena oxigenación y permeabilidad
de las vías aéreas; en caso de una crisis hipertensiva se emplearán las
drogas antihipertensivas correspondientes.
Las convulsiones epileptiformes ya fueron descritas con anterioridad y

se observan raramente en los niños en presencia de fiebre elevada,
deshidratación y anoxia. Su tratamiento consiste en la inyección
intravenosa lenta de tiopental sódico hasta el cese de la convulsión.
Las complicaciones musculares corresponden al síndrome denominado

hipertermia maligna o hiperpirexia maligna, sumamente grave y fatal en
la mayoría de los casos. Se presenta principalmente en niños, pero
también puede observarse en adultos. Comienza con rigidez del
músculo esquelético seguida de hipertermia que puede llegar a 44° C,
con taquicardia y taquipnea y sigue con acidosis metabólica; la
mortalidad llega al 60 % de los casos y la muerte se produce
generalmente por fibrilación ventricular. El tratamiento consiste en la
supresión inmediata del agente anestésico, enfriamiento del paciente
con paños helados, sábanas enfriadas y aun inmersión en baño frío -las
drogas antipiréticas no actúan- y la administración de bicarbonato de
sodio (cap. 34) para la acidosis.
130
Complicaciones después de la operación. Actualmente, el paciente que

deja la sala de operaciones pasa a la de recuperación posanestésica,
donde se encuentra bajo estrecha vigilancia porque en ese momento se
pueden presentar las siguientes complicaciones: hipoventilación
pulmonar posoperatoria, la más frecuente, se debe a efecto residual de
dosis excesivas de depresores centrales -hipnóticos, hipno-
analgésicos, anestésicos generales- y relajantes musculares periféricos
-drogas curarizantes-, por lo general en pacientes con funciones
respiratorias y/o circulatorias deficientes. Se producen anoxia e
hipercapnia y se manifiesta por inquietud, excitación, taquicardia,
hipotensión o hipertensión arterial, además de la bradipnea o aun
apnea. Se previene con una buena dosificación de las drogas y una vía
aérea permeable, y se trata con drogas antagonistas de los relajantes
musculares -anticolinesterasas si se trata de drogas
antidespolarizantes-, administración de oxígeno, con ayuda respiratoria,
con un aparato de ventilación mecánica.
La atelectasia pulmonar es particularmente peligrosa y se produce

generalmente por el éter, pero puede observarse con cualquier
anestésico general, incluyendo los utilizados por vía intravenosa. Sus
causas principales son la obstrucción respiratoria por secreciones y una
hipoventilación pulmonar -respiración superficial-, y la absorción del aire
pulmonar de la zona obstruida -puede ser hasta un lóbulo- lleva a la
atelectasia, que puede conducir luego a la neumonía posoperatoria por
invasión microbiana de la zona pulmonar inactiva. Se previene esta
complicación manteniendo una buena ventilación pulmonar y una vía
aérea permeable durante la anestesia. El tratamiento de una atelectasia
masiva incluye la extracción del tapón mucoso del bronquio mediante
broncoscopia y la administración de antibióticos para prevenir la
infección; la neumonía se trata con los mismos, según la susceptibilidad
del germen productor.
131
La hipotensión arterial posoperatoria es la principal complicación

cardiovascular y sus causas habituales son las pérdidas sanguíneas y
la anoxia por hipoventilación; su consecuencia puede ser una
disminución de la perfusión tisular con posibilidad de infarto del
miocardio y cerebral, y la insuficiencia renal aguda. Su tratamiento
consiste en corregir la hipovolemia con transfusión sanguínea y/o
expansores del plasma.
Los vómitos durante el restablecimiento de la anestesia y en el

posoperatorio son frecuentes, especialmente con el éter y en mucho
menor grado con el halotano, el metoxiflurano y el enflurano; pueden
prevenirse hasta cierto punto manteniendo el estómago vacío, con un
ayuno de alrededor de 6 horas antes de la operación. El tratamiento
consiste en el empleo de drogas antieméticas, como el dimenhidrinato
50 mg o la prometazina, 25 mg por vía intramuscular.
El íleo intestinal es frecuente con el éter y menos frecuente con otros

anestésicos, y se acompaña de distensión abdominal por líquidos y
gases. Su tratamiento consiste en la inyección de fármacos
parasimpaticomiméticos, como la neostigmina, 0.5 mg por vía
subcutánea, y en casos graves deberá colocarse una sonda intestinal,
con succión continua.
La necrosis hepática se presenta especialmente con los anestésicos

halogenados, siendo factores importantes la anoxia, el shock y las
infecciones. A los 2 o 3 días aparecen vómitos, postración, ictericia,
hemorragias, lo que puede ir seguido de coma y muerte. Su tratamiento
consiste en la administración de corticosteroides y glucosa.
La insuficiencia renal poliúrica se observa con el metoxiflurano y se

caracteriza por poliuria, orina diluida y aumento del nivel de urea en la
sangre. Se trata como toda insuficiencia renal en la fase de poliuria,
pero raras veces es necesaria la hemodiálisis o la diálisis peritoneal.
132
La anoxia cerebral es capaz de originar un daño irreparable; es

consecutiva generalmente a fallas respiratorias o circulatorias durante la
anestesia. Es así que el paciente después de la operación continúa en
coma y no recupera la conciencia sino después de mucho tiempo, y
tardíamente puede desarrollar parálisis, trastornos mentales -demencia-
, parkinsonismo, epilepsia; debe evitarse pues cuidadosamente la
anoxia (hipoxia) durante la operación. El tratamiento durante el coma no
ha de ser muy activo y sólo consiste en la inyección intravenosa de 50
ml de glucosa al 50 %, solución hipertónica usada para aliviar el edema
cerebral que puede haberse producido por transudación a través de los
capilares cerebrales lesionados.
Contraindicaciones. El éter no posee muchas contraindicaciones, pues

empleándolo con cuidado, evitando sobre todo la anoxia, es un
anestésico seguro. Sin embargo, no ha de utilizarse o con mucho
cuidado en las lesiones avanzadas del corazón, tracto respiratorio,
hígado o riñón, en los niños febriles y en los diabéticos graves. El
metoxiflurano y el enflurano por ser anestésicos halogenados no han de
emplearse en las lesiones cardíacas y hepáticas avanzadas, como la
cirrosis hepática.
El halotano posee las mismas contraindicaciones que el metoxiflurano,

especialmente enfermedades hepáticas, y además debe usarse con
cuidado en el parto (atonía uterina). El cloroformo está contraindicado
en presencia de enfermedad cardiovascular, hepática o renal.
Preparados, vías de administración y dosis. Eter (éter etílico, éter

sulfúrico) USP (FP) (éter para anestesia, FNA). Líquido volátil de olor
característico, debe conservarse en frascos de vidrio oscuro de 3 kg de
capacidad como máximo y no debe utilizarse después de 24 horas de
abierto el envase.
133
Metoxiflurano, FNA (USP) (Pentrane, NR). Líquido con olor a frutas,

dulce, se expende en frascos de 30 ml.
Enflurano, USP (Inheltran, NR). Líquido de olor etéreo suave, se

expende en frascos de 50 ml.
Cloroformo, NF (cloroformo para anestesia, FNA; cloroformo

anestésico, FP). Líquido de olor característico, dulzaino.
Halotano, FNA (USP; IP) (Fluothane, NR). Liquido de olor semejante al

cloroformo, sabor dulce y ardiente, se expende en frascos de 15 y 50
ml.
Interacciones medicamentosas. Existe sinergismo de los anestésicos

generales:
a) con drogas depresoras centrales (hipnóticos como los barbitúricos),

debiendo señalarse que estos últimos por inducción enzimática pueden
estimular el metabolismo del metoxiflurano con producción de
metabolitos nefrotóxicos, y los tranquilizantes mayores como las
fenotiazinas, sin embargo, hay tolerancia cruzada entre los anestésicos
generales y el alcohol -sujetos alcohólicos-;
b) el halotano, hepatotóxico, puede deprimir el metabolismo de la

fenitoína, con la posibilidad de reacciones tóxicas, con esta última droga
si el paciente es anestesiado con halotano;
c) el sinergismo de las drogas bloqueantes neuromusculares del tipo

antidespolarizante con el éter, metoxiflurano, enflurano y halotano (en
menor escala) obliga a emplear dosis bajas de los relajantes
musculares;
d) todos los anestésicos halogenados supersensibilizan el miocardio a

la acción de la adrenalina, cuyo uso está proscripto en estos casos;
134
e) el propranolol -bloqueante adrenérgico beta- no debe emplearse con

los anestésicos generales; 0 la hipotensión arterial puede ser intensa
cuando se administran anestésicos generales en pacientes que reciben
drogas antihipertensivas, aunque no se aconseja suprimir estos
fármacos en los pacientes hipertensos;
g) los antibióticos nefrotóxicos -kanamicina, gentamicina, tetraciclinas-

administrados con metoxiflurano pueden producir lesiones renales
graves.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Anestesia

general. La anestesia general es casi siempre necesaria para las
operaciones de cirugía mayor -abdominal, torácica, neurocirugía-,
especialmente si son largas; sus ventajas sobre la anestesia local
recluida la peridural y la raquídea, consisten en:
a) eliminación de la ansiedad y del miedo durante la intervención;
b) mayor relajación muscular;
c) en algunos casos es esencial la inconsciencia del paciente, cuyos

movimientos pueden molestar al cirujano. Las ventajas de los
anestésicos por inhalación sobre los introducidos por vía intravenosa
son:
a) regulación de la profundidad de la anestesia en cualquier momento y

con rapidez mediante aumento o disminución de las cantidades
relativas del anestésico volátil o gaseoso y del aire u oxígeno;
b) en caso de sobredosificación, el anestésico es eliminado

rápidamente por los pulmones, mientras que en el caso de los
anestésicos por vía intravenosa, no pueden retirarse de la circulación y
es necesario esperar su metabolización, redistribución o eliminación;
c) producen buena relajación muscular.
135
Las desventajas de la anestesia general por inhalación son: a) frente a

la anestesia local, su mayor peligrosidad y mortalidad, sobre todo en
pacientes con lesiones cardíacas y hepáticas graves;
b) frente a la anestesia intravenosa, la técnica más dificultosa y el

empleo generalmente necesario de aparatos especiales.
Medicación preanestésica. La medicación preanestésica o

premedicación anestésica consiste en el empleo de una o varias
drogas, especialmente depresoras del-SNC, antes de la anestesia
general, para disminuir la ansiedad y aprensión, y facilitar la inducción y
mantenimiento de la anestesia.
Los fines de la premedicación son: a) tranquilizar y sedar al paciente

para evitar el miedo, la ansiedad, la «prensión y la excitación; b)
facilitar, por depresión id SNC, la inducción de la anestesia; c) disminuir,
por lo mismo, la concentración y cantidad del anestésico necesaria; d)
antagonizar algunos efectos nocivos del anestésico, como las arritmias
cardíacas y las hipersecreciones salival y bronquial; e) por depresión
central, permitir el empleo de anestésicos débiles como el óxido nitroso
para producir una anestesia conveniente; f) conseguir efectos
posanestésicos útiles como sueño y analgesia.
Por lo general la medicación preanestésica consiste el empleo

combinado de depresores centrales, ya sea tranquilizantes, sedantes,
hipnóticos e hipnoanalgésicos, junto con parasimpaticolíticos o
anticolinérgicos. La medicación preanestésica puede provocar desde la
sedación hasta la anestesia de base.
Hípnoanalgésicos: se utilizan ampliamente siendo el principal la

clásica morfina, que además de su acción analgésica disminuye la
ansiedad, el miedo y la excitación preoperatoria, pero tiene el
inconveniente de producir constipación y depresión del centro
136
respiratorio, y facilita además el vómito posoperatorio; no debe usarse

durante el parto para no intoxicar al feto. Actualmente se emplea mucho
la meperidina, hipoanalgésico sintético que posee dichas desventajas
en menor grado. Las indicaciones de los hipnoanalgésicos son la
presencia de dolor preoperatorio para el alivio del dolor e inquietud
posoperatorios, como también para suplementar un anestésico general
débil. El clorhidrato de morfina se utiliza en la dosis de 10 mg por vía
subcutánea, mientras que el clorhidrato de meperidina se emplea en la
dosis de 100 mg por vía intramuscular, una hora a una hora y media
antes de la operación.
Anticolinérgicos: se utiliza mucho la atropina, con el objeto de

disminuir las secreciones salival y del tracto respiratorio -prevención de
las complicaciones pulmonares-, y bloquear la acción vagal cardíaca,
importante para el caso del halotano, así como por vía refleja -
intubación, tracción del mesenterio, dilatación del cuello uterino-. La
dosis del sulfato de atropina es de 0.5 mg por vía intramuscular y una
asociación muy utilizada es la de dicha droga con clorhidrato de morfina
o mejor clorhidrato de meperidina en las dosis indicadas por vía
subcutánea o intramuscular, 60 a 90 minutos antes de la operación.
Benzodiazepinas: son de dos tipos: a) drogas hipnóticas, como el

nitrazepam y el flunitrazepam, y se emplean en general para asegurar
el sueño la noche previa a la operación e impedir un estado de
insomnio aprensivo; b) drogas tranquilizantes menores, especialmente
el diazepam, poco depresor respiratorio, relajante muscular central e
inductor del sueño. Los hipnóticos se utilizan a la hora de dormir por vía
bucal, unas 12 horas antes de la operación, siendo la dosis de
nitrazepam 5 mg y la de flunitrazepam 2 mg. En cuanto al diazepam, lo
mejor es administrarlo por vía bucal, 5 a 10 mg, dos horas antes de la
intervención. Es así que un ejemplo de premedicación puede ser: a)
nitrazepam por boca, 5 mg, 12 horas antes de la operación; b) 2 horas
137
antes de la intervención, diazepam bucal, 10 mg; c) 60 minutos antes,

sulfato de atropina, 0.5 mg, junto con clorhidrato de meperidina, 100
mg, ambos por vía intramuscular.
Fenotiazinas: las utilizadas en la premedicación son más bien

sedantes que tranquilizantes, como la prometazina que también es
antiemética. Una asociación utilizada es la de clorhidrato de
prometazina 50 mg, clorhidrato de meperidina 50 mg, y si se desea,
sulfato de atropina 0.5 mg por vía intramuscular, una hora antes de la
operación.
Sistemas de anestesia general. Antes de detallar las técnicas

generales de administración de los anestésicos por inhalación, se debe
señalar la necesidad del control continuo (monitoreo) de las variables
fisiológicas efectuado por el anestesista, que puede realizarse por
métodos clínicos sencillos o por dispositivos electrónicos. Deben
efectuarse principalmente determinaciones de la presión arterial método
indirecto auscultatorio o directo por punción arterial-, de la respiración -
por observación o espirometría en conexión con el tubo endotraqueal-,
electrocardiograma, temperatura -rectal o axilar, simple o por ter-
mocupla-. Los anestésicos generales pueden ser administrados por 4
procedimientos fundamentales o sistemas: abierto, semiabierto -con sus
métodos por goteo abierto, del tubo en T y aparato simple con bolsa de
reinhalación-, semicerrado y cerrado, a los que pueden agregarse la
anestesia endotraqueal y el método de respiración controlada.
Sistema abierto: llamado también sin reinhalación, el paciente inhala

exclusivamente el anestésico general y oxígeno, mientras que el aire
espirado va totalmente al medio ambiente. Requiere un aparato de
anestesia que consta de:
a) tanques o cilindros para los gases anestésicos y oxígeno;
138
b) medidores de flujo gaseoso;
c) vaporizadores para los anestésicos volátiles; frascos de vidrio o

metálicos con líquido anestésico en que los gases pasan por su
superficie, a través del mismo, por mechas embebidas o por un disco
metálico poroso, todo bien calibrado para la concentración del
anestésico;
d) una máscara hermética;
e) un reservorio o bolsa de goma de donde el paciente inspira;
f) válvulas que dirigen la corriente gaseosa. Para el caso del sistema

abierto se usa una válvula unidireccional, de manera que permite la
entrada de los anestésicos durante la inspiración, mientras que todo el
volumen espirado va a la atmósfera por intermedio de una segunda
válvula. Las indicaciones de este sistema las constituye la anestesia
pediátrica por la poca resistencia respiratoria, pero se prefiere en estos
casos el sistema semiabierto con el tubo en T, como se verá luego.
Las ventajas del sistema abierto son la posibilidad de conocer

exactamente la concentración del anestésico inhalado, el poder
controlar la respiración mediante la bolsa de goma, y evitar la
acumulación de dióxido de carbono, y las desventajas son la necesidad
de grandes flujos de gases, la pérdida de vapor de agua y de calor, y
que la válvula unidireccional puede ofrecer alguna resistencia a la
respiración.
Sistema semiabierto, método del goteo abierto: en todos los métodos

del sistema semiabierto, los gases de la espiración se vacían en la
atmósfera, pero parte de ellos se aprovecha por reinhalación parcial. El
método de goteo abierto consiste en hacer gotear el anestésico,
generalmente éter, sobre una máscara metálica abierta cubierta por
varias capas de gasa; el paciente inhala el gas del espacio de la
139
máscara, constituido por los vapores anestésicos y parte de los gases

espiratorios, de manera que existe, como se dijo, reinhalación parcial;
conviene insuflar oxígeno por medio de un tubo que viene del tanque -
500 mi por minuto- por debajo de la máscara para aumentar su
concentración en el aire inspirado, evitar la anoxia y ayudar a remover
el dióxido de carbono.
Las ventajas de este método consisten en la simplicidad de la

administración, inocuidad relativa -no falta oxígeno- y la no necesidad
de aparatos de anestesia; y las desventajas son la imposibilidad de
controlar la concentración del anestésico en el aire inspirado, el gasto
excesivo del anestésico -la mayor parte se pierde en él aire- y el peligro
de explosiones (éter).
Se trata del método más antiguo y sencillo, hoy poco utilizado, y está
indicado solamente cuando no se disponga de ningún aparato.
Sistema semiabierto, método del tubo en T: también con reinhalación

parcial requiere un aparato de anestesia como se describió más arriba,
y utiliza un tubo en T, tipo Ayre, por una de cuyas ramas, la lateral,
penetra la mezcla gaseosa anestésica -con oxígeno-, otra rama se
conecta al paciente -máscara o sonda endotraqueal- y la tercera queda
abierta al ambiente mediante un reservorio que permite la reinhalación-
parcial, sin el uso de válvulas.
Las ventajas del método son su simplicidad relativa, la escasa

resistencia al flujo de los gases y a la respiración., y el poder conocer la
concentración (no tan exactamente) y cantidad del anestésico inhalado.
Las desventajas consisten en el gasto de anestésico, la pérdida de
vapor de agua y del calor corporal. Está indicado en anestesia
pediátrica, en niños pequeños, en que es un método muy utilizado,
pues es el que ofrece menor resistencia al flujo gaseoso por carecer de
140
válvulas -las vías aéreas infantiles ofrecen resistencia por ser

pequeñas-.
Sistema semiabierto, método del aparato simple: en este aparato,

denominado de Ombrédanne para anestesia con éter, la máscara está
unida en forma compacta con un recipiente vaporizador comunicado
con la bolsa reservorio y con orificios al exterior; no posee válvulas y
durante la espiración parte de los gases va al exterior y parte a la bolsa
de reinhalación, de manera que el paciente respira una mezcla gaseosa
mixta -reinhalación parcial-.
Las ventajas del método son la simplicidad y sencillez del aparato, y

que al existir inhalación parcial -como en todos los procedimientos del
sistema semiabierto- el dióxido de carbono estimula la respiración e
impide la apnea. Las desventajas consisten en que el aparato no
permite la regulación de la concentración del éter en el aire inspirado ni
tampoco la anestesia endotraqueal, y además el peligro de explosión
por los vapores del éter. Está indicado en la anestesia por éter, hoy
poco empleada, solamente en los casos de emergencias y cuando no
se consiguen los aparatos de anestesia moderna.
Sistema semicerrado: emplea los aparatos y métodos del sistema

cerrado, así como la absorción del dióxido de carbono espiratorio con
cal sodada, pero al administrarse una corriente en exceso de
anestésico y oxígeno y utilizar una válvula espiratoria de escape al
exterior, permite una reinhalación parcial -no completa como en el
sistema cerrado-. Las indicaciones se refieren a la anestesia general en
el adulto y en realidad es el procedimiento más utilizado, sobre todo si
se emplea el halotano, el anestésico más común.
Sistema cerrado: el paciente inhala una mezcla de anestésico y

oxígeno y la reinhala completamente mientras que el dióxido de
carbono es absorbido por cal sodada -mezcla de hidróxido de calcio e
141
hidróxi- do de sodio-, no habiendo salida de los gases al exterior. Este

sistema exige el empleo de aparatos de anestesia con su máscara
facial (o tubo endotraqueal), bolsa reservorio de reinhalación, y un
dispositivo para introducir oxígeno y anestésicos volátiles o gaseosos,
vaporizadores y medidores de flujo, siendo el sistema cerrado, sin
comunicación con el exterior y con reinhalación completa. Existen dos
métodos: a) el de vaivén o bifásico en que el pasaje de gases por la cal
sodada se realiza durante la inspiración y la espiración, cuyo recipiente
se encuentra cerca de la mascara; b) el circular o monofásico en que
pises pasan una sola vez por la cal sodada, realizándose la inspiración
por un tubo y la espiración por otro, para lo cual existen válvulas
unidireccionales. En este caso no se emplea la válvula de escape,
como para el sistema semicerrado.
Las ventajas del sistema cerrado consisten en un control adecuado de

la respiración y de la mezcla gaseosa anestésica, en evitar la pérdida
del anestésico al exterior –económico-, y en que el gas se inhala
humedecido. Las desventajas residen en su complejidad resistencia a la
respiración, y puede existir acumulación de dióxido de carbono. Por su
parte, el de vaivén tiene como ventajas su relativa y menor resistencia a
la respiración pues asen válvulas, y sus desventajas consisten en que
el recipiente de cal sodada, por estar cerca del paciente dificulta las
operaciones de cabeza y cuello, dicha sustancia puede ser aspirada, y
como su reacción con el dióxido de carbono genera calor, no es
conveniente para el paciente, todo lo que hace que dicho método se
utilice actualmente muy poco. Las ras del método circular consisten en
que todo el dispositivo está lejos del paciente, la temperatura de oses
es fisiológica y la absorción del dióxido de carbono mejor, por lo que es
el método más utilizado; sus desventajas son que el dispositivo es más
complicado y la resistencia a la respiración es mayor que el circular. Las
indicaciones del sistema cerrado son la anestesia general por
142
inhalación con todos los gases y líquidos volátiles y junto con el sistema
semicerrado son los procedimientos más utilizados.
Anestesia endotraqueal: consiste en colocar un catéter de goma o

plástico en la tráquea, es decir, realizar una intubación endotraqueal a
través de la glotis, mediante un laringoscopio de visión directa,
conectándose la sonda con el aparato de anestesia. Este procedimiento
se realiza una vez inducida la anestesia y generalmente con ayuda de
un relajante muscular (bloqueante neuromuscular) para poder efectuar
la intubación; luego, para evitar el escape de los gases respiratorios
hacia afuera, conviene recurrir al taponamiento faríngeo con gasa o
empleando un manguito exterior al catéter, que se infla y bloquea la
tráquea.
Las ventajas de este método residen en la posibilidad de mantener

siempre una vía aérea permeable, impedir la entrada de secreciones o
vómitos en la tráquea, prevenir los espasmos laríngeos, permitir la fácil
realización de respiración artificial por compresión del reservorio
gaseoso, y permitir fácilmente las operaciones de cabeza y cuello -lejos
del campo operatorio-; las desventajas consisten en que es un
procedimiento para especializados, de técnica delicada Constituyó el
método de elección para la anestesia por inhalación y es de rutina para
el anestesista, cuyo uso es perentorio en las operaciones prolongadas,
en la cirugía de cabeza y cuello, y en la cirugía torácica.
Respiración controlada: consiste en la abolición deliberada de la

respiración espontánea del paciente, sustituyéndola por compresiones
manuales rítmicas de la bolsa reservorio del aparato de anestesia,
utilizándose generalmente cuando se emplean las drogas bloqueantes
neuromusculares o relajantes musculares pues siempre se afectan los
músculos respiratorios; una vez anestesiado e intubado el paciente, se
provoca por lo general una hiperventilación de manera que se elimina el
143
dióxido de carbono y se absorbe más rápidamente el anestésico, lo que

lleva a la apnea junto con relajantes musculares; entonces el
anestesista controla la respiración comprimiendo intermitentemente la
bolsa reservorio. Las indicaciones de la respiración controlada
corresponden pues al uso de los relajantes musculares principalmente,
siendo esencial dicho método en la cirugía torácica -apertura del tórax-.
GASES ANESTESICOS
Origen y química. Los gases con acción anestésica general, de origen
sintético, corresponden a dos grupos (tabla 9-1).
El primero corresponde a compuestos inorgánicos, siendo el único
utilizado el óxido nitroso, protóxido de nitrógeno o gas hilarante que es
el anestésico más antiguamente empleado (hace más de 100 años); no
es inflamable, pero mantiene la combustión de los anestésicos
inflamables como el éter, y las mezclas de óxido nitroso y éter son
explosivas; en estos casos, el oxígeno utilizado en la combustión
proviene del mismo óxido nitroso. Actualmente es uno de los
anestésicos generales más utilizados por su poca toxicidad.
El segundo grupo corresponde a compuestos orgánicos alicíclicos,

utilizándose el ciclopropano o trimetileno, que constituye el hidrocarburo
alicíclico más sencillo, siendo inflamable y explosivo; después de haber
adquirido cierto auge, su uso se ha hecho hoy muy poco popular.
Farmacodinamia. Sistema nervioso central. En general, estos gases

anestésicos se caracterizan por la inducción y restablecimiento rápidos
y placenteros, y por producir menos reacciones adversas que los anes-
tésicos volátiles clásicos.
Oxido nitroso o protóxido de nitrógeno. Es un anestésico general

sumamente débil, tanto en lo que se refiere a su potencia -
concentración alveolar mínima o MAC que es muy alta- como a su
144
eficacia clínica -15%-, y para llegar a producir el grado de anestesia

quirúrgica, su concentración en el aire inspirado debe ser tal que la
concentración de oxígeno sea menor que la de la atmósfera, de manera
que se produce anoxia, lo que impide su empleo para ese fin. De todas
maneras, aun para producir grados menores de anestesia, la mezcla
del gas debe realizarse con oxígeno y nunca con aire, que contiene
demasiado poco oxígeno para evitar la anoxia.
Con la mezcla 80:20 o 75:25, es decir 80 o 75 % de óxido nitroso en

oxígeno, el paciente siente mareos y parestesias, algunas veces con
alucinaciones auditivas, como ruidos de golpes y producción de risa -
gas hilarante-, acompañándose siempre de analgesia; se llega así
rápidamente, en un 1 a 2 minutos, al período II, con pérdida de la
conciencia y ligera midriasis, pero generalmente no se pasa de allí,
aunque algunas veces se puede alcanzar el plano 1 del período III. En
cambio, si se comienza la inducción con un anestésico por vía
intravenosa como el tiopental sódico, hay suma de efectos y puede
llegarse al plano 2 del período III, pero de todas maneras debe añadirse
un anestésico más potente, como el halotano, para obtener un grado de
anestesia quirúrgica conveniente. Con la mezcla 50:50, esto es, el 50 %
en oxígeno, no se pasa del período I, produciéndose un estado
semejante a la intoxicación alcohólica, a veces con hilaridad, pero
siempre acompañándose de analgesia, sin pérdida de la conciencia, a
menos que se agreguen otros anestésicos generales. El
restablecimiento de la anestesia siempre es rápido, de 2 a 3 minutos, y
sin trastornos.
El ciclopropano es un anestésico potente y su eficacia es del 100%, al

igual que los anestésicos volátiles; la potencia -concentración alveolar
mínima o MAC- es mucho mayor que la del óxido nitroso pero menor
que la de los anestésicos volátiles. La anestesia general se produce con
concentraciones pequeñas que permiten una amplia cantidad de
145
oxígeno, sin producirse nunca anoxia; es así que se consigue

analgesia, o sea el período I, con una concentración de 3 a 5% en el
aire inspirado, y se llega al plano 2 del período III con 15 a 25% -con
menor concentración si se ha administrado una preme
La inducción es rápida y se realiza en 2 a 3 minutos, sin irritación de las

vías aéreas, con poca o ninguna excitación, llegándose al plano 2 del
período III o de anestesia quirúrgica, dentro de los 5 minutos; con
relajación muscular no muy intensa. Al no existir excitación, no se
produce midriasis, salvo en los períodos de anestesia avanzada. El
restablecimiento de la anestesia es rápido, en pocos minutos, pero
frecuentemente se producen vómitos y cefalea; a veces existe un
estado de excitación pasajero.
Respiración. El óxido nitroso no es depresor respiratorio y no irrita las

mucosas; con concentraciones del gas mayores del 85 % puede haber
estimulación respiratoria a causa de la anoxia.
El ciclopropano es un depresor respiratorio desde el comienzo de la

anestesia y la depresión del centro respiratorio se va intensificando con
la profundidad de la misma; el gas no es irritante para las mucosas
respiratorias. Como el ciclopropano se utiliza con una elevada
concentración de oxígeno, no se produce anoxia, pero sí retención del
dióxido de carbono, que es incapaz de estimular dicho centro que se
encuentra deprimido; por esas razones, el anestesista debe ayudar
siempre la respiración del paciente utilizando la bolsa reservorio del
aparato de anestesia.
Sistema cardiovascular. El óxido nitroso al 80 % es capaz de deprimir

algo el miocardio en los animales. En el hombre, estudios
hemodinámicos muy cuidadosos han revelado una disminución muy
ligera de la actividad cardíaca -índice cardíaco, trabajo del ventrículo
izquierdo, así como ligero aumento de la presión ventricular izquierda
146
(cap. 21)- aun en pacientes con lesiones coronarias; algunas veces

puede comprobarse ligera taquicardia o bradicardia y alguna
extrasístole supraventricular, sin mayor trascendencia, y la presión
arterial se modifica poco -ligera disminución-.
La anestesia con ciclopropano es capaz de producir una disminución

del volumen minuto cardíaco a medida que la anestesia se profundiza -
sobre todo en los planos 3 y 4 del período III-, pero dicha disminución
no es muy pronunciada pues la depresión cardíaca es contrarrestada
por una descarga simpaticoadrenal, con liberación de catecolaminas.
Durante la anestesia existe generalmente bradicardia de origen vagal,
pues es obviada por la atropina. Este gas anestésico produce
frecuentemente trastornos del ritmo cardíaco, a saber, extrasístoles
ventriculares; taquicardia ventricular y aun fibrilación ventricular con
muerte brusca e inesperada alguna vez; estas arritmias se observan en
los estados de anestesia profunda, y son favorecidas por la anoxia y
especialmente por la hipercapnia (exceso de dióxido de carbono) capaz
de provocar una descarga simpaticoadrenal, y ya se ha visto que el
ciclopropano supersensibiliza el miocardio a la acción de las
catecolaminas; lo mismo ocurre con una inyección de adrenalina -aun
las pequeñas cantidades usadas con los anestésicos locales- en un
paciente anestesiado con dicho gas.
En el hombre puede observarse una discreta elevación de la presión

arterial por aumento de la resistencia periférica por efecto de la
vasoconstricción arteriolar, que obedece a un exceso de catecolaminas
circulantes. Pero este ascenso no es muy importante a menos que
exista anoxia y sobre todo hipercapnia, que provoca una hiperactividad
simpaticoadrenal. Algunas veces, al terminar la anestesia con
ciclopropano, puede producirse una caída de la presión arterial, el
“shock” del ciclopropano. Se ha demostrado que el mismo aparece
cuando haya existido previamente hipercapnia que junto con el
147
ciclopropano han llevado a una elevación de la presión arterial, y al

cesar la anestesia y disminuir bruscamente la tensión del dióxido de
carbono sanguíneo, la presión arterial desciende. Para prevenir ese
fenómeno lo mejor es mantener una buena ventilación pulmonar
durante la anestesia, para evitar la hipercapnia.
Sistema gastrointestinal. El óxido nitroso puede provocar náuseas y

vómitos, pero con poca frecuencia. Asimismo, no se deprime mucho la
musculatura intestinal y la frecuencia del íleo paralítico posoperatorio es
menor que con el éter.
Hígado, riñón y metabolismo. Las funciones hepática y renal son

poco afectadas por los gases anestésicos; ya se ha estudiado
anteriormente la oliguria que produce la anestesia general y sus
causas.
En lo que respecta al metabolismo, puede aparecer hiperglucemia con

el ciclopropano por hiperactividad simpaticoadrenal, pero poco
acentuada; si existe acumulación de dióxido de carbono -no se ha
controlado bien la respiración-, el ciclopropano es capaz de provocar
acidosis respiratoria.
Farmacocinética. Los rasgos correspondientes a los gases

anestésicos son análogos a los anestésicos volátiles.
Cabe señalar que el coeficiente de solubilidad de Ostwald es muy bajo

para dichos gases, 0.47 para el óxido nitroso, lo que explica la rapidez
de la anestesia. Para los gases anestésicos no existe prácticamente
biotransformación y la eliminación pulmonar es muy veloz, debido
justamente al coeficiente de solubilidad de Ostwald bajo.
Debe señalarse que al iniciarse la inhalación de los anestésicos, éstos

van desalojando los gases del alveolo pulmonar, pero al comienzo se
diluyen en el aire residual del pulmón, que contiene un 75 % de
148
nitrógeno, de manera que se reduce la concentración real del

anestésico en el aire alveolar, lo que es importante para el óxido
nitroso, que se administra a la máxima concentración posible en
oxígeno. Por esta razón, al efectuar la anestesia con dicho gas, es
necesario realizar rápidamente la desnitrogenación “lavado el pulmón”,
lo que se consigue mediante una fuerte de óxido nitroso y oxígeno y
una buena ventilación pulmonar.
Al finalizar la anestesia con óxido nitroso, se produce una rápida

difusión desde la sangre al aire alveolar, lo que provoca una dilución del
aire inspirado y así se produce la concentración de oxígeno alveolar y
por ende en la sangre arterial; este fenómeno se denotamina anoxia
(hipoxia) por difusión y se produce con el óxido nitroso dada su escasa
solubilidad en la sangre. Que hace que difunda rápidamente al alveolo
pulmonar cuando termina su inhalación. Por ello, debe administrarse
oxígeno puro al paciente al terminar la anestesia, por lo menos durante
5 minutos.
Toxicidad, accidentes o complicaciones. Los fenómenos adversos que

se observan con los gases corresponden a los anestésicos en general.
Durante la anestesia. La anoxia, que puede producirse con cualquier

anestésico general es de temer especialmente con el óxido nitroso y
produce los trastornos ya señalados. No debe utilizarse nunca este
anestésico sino con una concentración mínima de oxígeno del 20% (la
de la atmósfera).
Las arritmias cardíacas son frecuentes con el ciclopropano, sobre todo

en las anestesias profundas, y consisten en la extrasistolia ventricuíar,
capaz de llevar a la taquicardia y algunas veces a la muerte brusca por
fibrilación ventricular. Sin embargo, las arritmias graves son muy poco
frecuentes si se evitan la anoxia y la hipercapnia mediante una buena
ventilación pulmonar, si no se lleva la anestesia a gran profundidad
149
ayudándose por conseguir la relajación muscular con las drogas

bloqueantes neuromusculares. El tratamiento de las arritmias se efectúa
con lidocaína, 50 a 100 mg por vía intravenosa.
Después de la anestesia. Las complicaciones cerebrales se deben a la

anoxia cerebral y se han observe con el óxido nitroso administrado con
escasa proporción de oxígeno.
El llamado “shock” por ciclopropano consiste en una caída de la presión

arterial durante la fase de recuperación, acompañada de sudor frío y
palidez. Se evitará impidiendo la acumulación de dióxido de carbono
mediante una buena ventilación pulmonar. No es un accidente grave y
su tratamiento consiste simplemente en colocar al paciente en posición
de Trendelenburg, cediendo espontáneamente el cuadro.
La anoxia (hipoxia) por difusión puede presentarse con el óxido nitroso

al finalizar la anestesia y su causa a se ha visto. Se previene y se trata
con la admiración de oxígeno puro al final de la operación, asegurando
una buena ventilación pulmonar.
La atelectasia pulmonar puede producirse con el ciclopropano, lo que

se debe especialmente a la depresión espiratoria y a la acumulación de
secreciones bronquiales; e estudió con anterioridad su prevención y
tratamiento.
Contraindicaciones. El óxido nitroso es el más inocuo de los

anestésicos generales si se emplea con suficiente concentración de
oxígeno, y no posee prácticamente contraindicaciones.
El ciclopropano debe utilizarse con sumo cuidado en las lesiones

cardíacas graves y en la diabetes y está contraindicado en el
feocromociíoma -descarga de catecolaminas desde el tumor-.
150
Preparados, vías de administración y dosis. Oxido nitroso, USP

(protóxido de nitrógeno, FNA; protóxido de ázoe, FP). Gas que se
encuentra comprimido en cilindros de acero a una presión de 30
atmósferas, siendo entonces líquido, pero volviendo al estado gaseoso
cuando es descomprimido.
Ciclopropano, FNA (USP). También comprimido en cilindros de acero.
Interacciones medicamentosas. a) Existe un sinergismo evidente del

óxido nitroso con el halotano especialmente, sobre todo debido al efecto
del segundo gas, y corresponde a una de las asociaciones de anes-
tésicos más utilizada.
La administración de dosis repetidas de succinilcolina durante la

anestesia con ciclopropano es capaz de producir una acentuada
bradicardia de origen no bien determinado, pero que se obvia con
atropina; c) la adrenalina es capaz de provocar arritmias peligrosas en
la anestesia con ciclopropano; lo mismo ocurre con la noradrenalina y
las drogas que la liberan en el organismo, como la efedrina y el
metaraminol.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Se utilizan estos

gases para producir anestesia general, desde la analgesia hasta la
anestesia quirúrgica.
Anestesia general con gases. Premedicación. La premedicación

anestésica se realiza como para los anestésicos volátiles, teniendo
entre otros fines el de poder suministrar el óxido nitroso a menor
concentración y mayor cantidad de oxígeno.
El uso de la atropina es conveniente para el ciclopropano, que produce

bradicardia de origen vagal.
151
Los gases anestésicos exigen siempre el empleo de aparatos de

anestesia, pudiendo utilizarse, según el caso, el sistema abierto sin
reinhalación, el sistema semiabierto y semicerrado con reinhalación
parcial y el sistema cerrado con reinhalación completa, así como la
anestesia endotraqueal y la respiración controlada.
En cuanto al óxido nitroso, solo, puede emplearse en operaciones

quirúrgicas menores, utilizándose un aparato con reinhalación parcial,
con válvula espiratoria de escape al exterior abierta -sistema
semicerrado-, se introduce una corriente gaseosa de 6 1 de óxido
nitroso y 2 1 de oxígeno por minuto, lo que da una mezcla 75:25 (una
concentración del 75 % de óxido nitroso en oxígeno), que es suficiente
para producir la inducción; se coloca, entonces, la máscara,
produciéndose así una rápida desnitrogenación; si se ha administrado
una buena premedicación, puede llegarse aun al plano 1 del período III.
Se utiliza también el sistema semiabierto, con reinhalación parcial -en
niños-, con la misma concentración de gas anestésico. Con drogas
bloqueantes neuromusculares se pueden efectuar operaciones mayores
con una concentración del 60 al 70 %. Actualmente se agregan
anestésicos por vía intravenosa al comienzo y/o anestésicos volátiles
potentes después, para alcanzar planos profundos de anestesia.
El ciclopropano se administra por el sistema cerrado con reinhalación

completa, previa premedicación, en todo tipo de operaciones
quirúrgicas mayores; con una concentración de inducción de 50 una vez
conseguido el grado requerido de anestesia, en unos 5 minutos, se
reduce la concentración del gas anestésico hasta llegar a 100 mi de
ciclopropano y 500 mi de oxígeno por minuto, de manera que la
concentración de mantenimiento es del 17 %. Se regula, entonces, la
anestesia aumentando o disminuyendo la corriente del gas y ayudando
siempre a la respiración. Para una relajación abdominal adecuada,
pueden administrarse drogas bloqueantes neuromusculares. Aunque
152
los resultados son satisfactorios, el uso de este gas se ha restringido

mucho en la actualidad.
Analgesia. Se utiliza el óxido nitroso para producir analgesia en el

infarto de miocardio, curaciones de heridas, quemaduras, traumatismos,
para lo que es suficiente una concentración del gas al 50 % en el
sistema semicerrado -una corriente de 4 1 de óxido nitroso y 4 1 de
oxígeno por minuto, que da una mezcla 50:50-. Para la analgesia de los
dolores de parto, puede usarse el método anterior en forma intermitente
durante las contracciones uterinas (dolor) para lo cual es suficiente
efectuar unas 10 inspiraciones, y se suprime la aplicación entre
aquéllas.
Combinaciones anestésicas. Anestesia equilibrada. Ya que no existe

ningún anestésico general ideal, en la práctica se trata de obviar los
inconvenientes inherentes a cada uno de ellos, asociando varios, lo que
se denomina anestesia equilibrada. En ese sentido, una anestesia
quirúrgica conveniente debe dar lugar a una tríada, constituida por
inconsciencia, analgesia y relajación muscular, que se consigue
habitualmente con drogas separadas, que en general se utilizan una a
continuación de otra -secuencia anestésica-. Las combinaciones
anestésicas pueden variar al infinito y se trata de un arte, en que el
anestesista debe adaptarse a las condiciones clínicas del paciente y a
las diversas alternativas del acto operatorio, tratando de impedir en lo
posible los efectos adversos o complicaciones de la anestesia. A
continuación se esquematizan algunas de las más empleadas.
1) Puede realizarse la inducción con un anestésico general por vía

intravenosa -tiopental sódico al 2.5 %, unos 300 mg-, seguirse con
succinilcolina 50 mg intravenoso para la intubación endotraqueal, luego
óxido nitroso y oxígeno, sistema semicerrado, mezcla 75:25 -6 1 y 2
1/min-, y gradualmente se introduce halotano hasta alcanzar el 2 a 3 %
153
al comienzo; al alcanzarse la anestesia quirúrgica, el mantenimiento se

realiza con óxido nitroso y oxígeno 66:33 -2 1 y 1 1/min- y halotano 0.8
a 1.5 %, añadiendo relajantes musculares, pancuronio 3 mg, y efectuar
la respiración controlada. Es una buena asociación muy utilizada.
2) Como en el caso anterior, pero empleando como anestésico volátil el

enflurano, 2 a 5 97o para la inducción y 1.5 a 3.0 % para el
mantenimiento, o bien el metoxiflurano, 2 a 3 % y 0.25 a 1.0 %
respectivamente, siempre con el sistema semicerrado, aunque también
puede emplearse el método cerrado.
3) Un procedimiento no muy utilizado hoy consiste en la inducción con

el anestésico intravenoso, luego óxido nitroso y oxígeno 75:25 y
después 66:33 como mantenimiento, añadiendo una droga relajante
muscular.
4) La combinación anestésica más sencilla y que no requiere aparatos

especiales -emergencias- es la de tiopental sódico para la inducción,
seguido de éter por goteo abierto, pudiendo añadirse un bloqueante
neuromuscular.
Los resultados obtenidos con las combinaciones anestésicas son muy

satisfactorios.
ANESTESICOS GENERALES POR VIA INTRAVENOSA:

BARBITURICOS
Origen y química. De los anestésicos generales que no son líquidos

volátiles ni gases y que se utilizan por vía intravenosa, los más
comúnmente utilizados son los barbitúricos, que son de origen sintético,
especialmente el grupo de los tiobarbitúricos (tablas 9-1 y 10- 1), con
azufre en la posición 2 del anillo heterocíclico, de manera que se trata
de compuestos monocíclicos. El principal es el tiopental sódico
154
(Pentothal Sódico), con dos grupos alquilos en posición 5 (tabla 9-1),

sustancia muy soluble.
Farmacodinamia. Se describe la correspondiente a la anestesia

general y otras acciones importantes, mientras que la acción
farmacológica de los barbitúricos en general se estudia en el capítulo
10.
Sistema nervioso central. Como todos los anestésicos generales por

vía intravenosa, el tiopental sódico origina una inducción y
restablecimiento rápidos y se diferencia de los anestésicos volátiles
clásicos en que el periodo II o de excitación no es aparente.
El tiopental sódico -barbiturico de acción ultracorta- por vía intravenosa,

produce en unos 30 segundos la pérdida de la conciencia, con
persistencia de la actividad refleja y de respuesta a los estímulos
dolorosos; luego, con mayores dosis, pérdida de los reflejos y relajación
muscular, pero no tan intensa ni tan completa como con los anestésicos
volátiles; con dosis elevadas se afectan los centros bulbares, con lo que
cesa la respiración. Durante la fase de inducción no existe analgesia, y
el paciente puede demostrar una exagerada respuesta a los estímulos
dolorosos; esta acción antianalgésica no está bien explicada,
debiéndose seguramente a fenómenos de liberación de centros
subcorticales (tálamo). El restablecimiento es rápido, en 5 minutos, pero
va seguido de amnesia, un estado de somnolencia y disminución de las
facultades intelectuales y aun de sueño prolongado si la dosis total del
barbiturico ha sido algo elevada. Por otra parte, el tiopental sódico
puede obviar las convulsiones producidas por el éter. Cabe señalar que
el margen de seguridad correspondiente a la diferencia de las dosis que
produce anestesia general y parálisis bulbar es pequeño.
Los anestésicos generales por vía intravenosa producen una parálisis

descendente no selectiva del SNC que afecta todos los niveles del
155
mismo, con intervención del sistema activador ascendente reticular del

mesencéfalo.
Respiración. El tiopental sódico es un poderoso depresor del centro

respiratorio, y durante la anestesia, la ventilación pulmonar disminuye y
el centro respiratorio se hace poco sensible al dióxido de carbono, su
estimulante fisiológico, siendo posible la apnea si la inyección es algo
rápida.
Sistema cardiovascular. La inyección intravenosa B tiopental sódico

deprime algo el corazón, con discreta disminución del volumen minuto y
del índice cardíaco, sin mayor modificación de la frecuencia, ame y
conducción, siempre que no haya anoxia; los barbitúricos nunca
supersensibilizan el corazón a las laminas. La presión arterial puede
descender por depresión cardíaca y vasodilatación arteriolar; también
se produce vasodilatación venosa, de manera que la estasis sanguínea
periférica reduce el retorno venoso, el lleno diastólico y el volumen
sistólico. El descenso tensional es transitorio y no es muy importante en
pacientes normotensos, pero si existe ya hipotensión arterial o en
enfermos con lesiones caribe graves, dicho descenso puede ser
importante, sobre todo en el shock y graves hemorragias, hasta
acarrear la muerte por paro cardíaco; los efectos son menores con
inyecciones lentas. La circulación cerebral disminuye por
vasoconstricción y aumento de la resistencia cerebrovascular.
Hígado, riñón y metabolismo. El tiopental afecta muy poco o nada la

función hepática y la renal; durante la anestesia general se produce
oliguria, tal como sucede con los anestésicos por inhalación. No eleva
en, forma significativa la glucemia y no está contraindicado en la
diabetes.
Acción local. El tiopental sódico ejerce una intensa a irritante, lo que se

debe principalmente a la alcalinidad de la solución que se inyecta -pH
156
10.7-. Así, la inyección subcutánea o la extravasación de la misma si se

emplea la vía intravenosa, es capaz de producir necrosis subcutánea,
de los nervios vecinos :e .a piel, mientras que una inyección intraarterial
efectuada por error produce un violento espasmo de la arteria seguido
de trombosis, capaz de llevar a la gangrena de la mano y aun del
antebrazo, que puede requerir la amputación; la propia inyección
intravenosa puede dar lugar a trombosis de la vena en raras instancias.
Farmacocinética. El tiopental sódico se absorbe por todas las vías,

pero la anestesia se realiza hábitualmente por vía intravenosa, lo que
excluye toda absorción.
Una vez llegado a la sangre, se combina parcialmente con las

proteínas, especialmente con la fracción albúmina -65%-; el nivel
sanguíneo anestésico es de alrededor de 15 u/ml. Desde la sangre
pasa a todos los tejidos y siendo muy liposoluble, con un alto
coeficiente de partición lípidos/agua, entra a gran velocidad recibiendo
inicialmente la droga en mayor cantidad y rapidez los órganos más
irrigados -cerebro (sobre todo), corazón, hígado y riñón-, lo que explica
la rapidez de la anestesia. Desde el pool argüí neo donde se encuentra
el fármaco inyectado risa a las visceras primero -flujo sanguíneo
elevado- y luego al músculo -masa considerable- y después al tejido
adiposo-liposolubilidad de la droga-; esta redistribución hace que
reciban gran cantidad de droga dichas estructuras, de manera que la
concentración sanguínea cae rápidamente a niveles por debajo de las
concentraciones anestésicas, lo que explica la poca duración de la
anestesia -barbiturico de acción ultracorta-. Desde estos depósitos, se
libera luego el tiopental para ser metabolizado. El volumen de
distribución del tiopental es de alrededor de 0.6 1/kg,.lo que indica que
la droga se distribuye por el líquido extracelular e intracelular. Atraviesa
rápidamente la barrera placentaria y se distribuye por los tejidos del
feto, alcanzándose el equilibrio con la sangre materna a los 3 minutos
157
de la inyección intravenosa; la concentración fetal es algo menor que la

maternal, pero de todos modos, el tiopental administrado
inmediatamente antes del nacimiento del niño puede producir depresión
respiratoria del recién nacido.
La biotransformación del tiopental se produce principalmente en el

hígado (y un poco en el riñón y cerebro), en los microsomas hepáticos,
a una velocidad de 10 a 15 %/h, que no es rápida ni explica la acción
ultracorta de la droga, que lo es por los fenómenos de redistribución.
Los metabolitos formados y el tiopental no modificado -apenas un 0.3 %

de la dosis- son excretados por el riñón. La vida media del tiopental es
de 8 horas.
Toxicidad. Las reacciones adversas de los anestésicos por vía

intravenosa corresponden en general a los anestésicos generales por
inhalación; aquí sólo se describirán las del tiopental sódico.
Durante la anestesia. La hipoventilación existe en todos los casos de

anestesia con tiopental sódico, de manera que si éste se emplea para la
inducción, debe intubarse al paciente y ayudar la respiración con
oxígeno; si se produce apnea debe efectuarse la respiración controlada.
El espasmo laríngeo es frecuente, lo mismo que la producción de tos,
hipo, estornudo, debiendo tratarse el primero si es intenso con
inyección de succinilcolina 50 mg (relajante muscular) y luego
respiración artificial con oxígeno.
La hipotensión arterial manifiesta se observa especialmente en

pacientes con lesiones cardíacas graves, hemorragia o shock, en cuyo
caso puede producirse la muerte; se tratará con transfusión sanguínea
o expansores del plasma y agentes vasopresores.
La extravasación del tiopental sódico provoca dolor inmediato e intenso,

y luego eritema, edema y a veces escara (ulceración) cutánea; si se ha
158
producido este accidente debe inyectarse inmediatamente solución de

lidocaína (anestésico local) al 1% y aplicar luego fomentos calientes.
Después de la anestesia. El estado de depresión nerviosa es frecuente

después de la anestesia con tiopental y se manifiesta por somnolencia y
sueño prolongado, que no tiene importancia. Las náuseas y vómitos
son raros con el tiopental y se tratan como para los anestésicos por
inhalación.
Contraindicaciones. El tiopental debe usarse con suma precaución en

el shock, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, trombosis
coronaria reciente, asma bronquial y durante el parto; la porfiria es una
contraindicación absoluta del tiopental.
Preparados, vías de administración y dosis. Tiopental sódico estéril,

FNA (FP) (tiopental sódico para inyección, USP) (PeníothaJ Sódico,
NR). No puede mezclarse en la misma jeringa con succinilcolina
(relajante muscular) pues se combinan entre sí -incompatibilidad-; se
encuentra en frascos ampollas de 1 g, con ampolla de agua para
inyección de 50 mi. Dosis usual: 300 mg por vía intravenosa.
Interacciones medicamentosas, a) Para los anestésicos por vía

intravenosa, la hipotensión puede ser intensa cuando se administran
drogas antihipertensivas; b) hay interacción entre el tiopental sódico y
las sulfonamidas por competición respecto de su combinación con las
proteínas plasmáticas; los pacientes que reciben quimioterápicos como
el sulfisoxazol requieren menor dosis de tiopental -mayor proporción de
droga libre en el plasma- para provocar anestesia.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. La anestesia

general por vía intravenosa es de inducción rápida y placentera, su
técnica es sencilla, su restablecimiento rápido y no produce muchas
complicaciones posoperatorias; pero es dificultoso su control -no puede
159
volverse atrás- y como la variación individual es amplia, no puede

confiarse en una dosis determinada. Además, debe ser administrada
por un anestesista avezado y debe evitarse la apnea e hipotensión
arterial.
La anestesia intravenosa sólo se utiliza para la inducción anestésica o

para intervenciones cortas, cuya duración máxima sea de 20 minutos.
Las ventajas del tiopental sódico sobre los otros anestésicos son: a)
inducción rápida y placentera sin excitación ni vómitos; b) ausencia de
hipersecreciones salival y bronquial; c) no afecta el hígado ni el riñón; d)
restablecimiento relativamente rápido, sin vómitos. Las desventajas son
las siguientes: a) tiene propiedades antianalgésicas; b) deprime mucho
la respiración y existe el peligro de la apnea, que puede ser brusca e
inesperada; c) frecuencia de producción del laringospasmo; d) la
hipotensión arterial que produce hace peligrosa la droga en el shock y
en las afecciones cardíacas graves; e) después de la anestesia sigue
un período de depresión nerviosa.
El tiopental sódico por vía intravenosa se utiliza en: a) lo más

frecuentemente como anestésico de inducción para operaciones de
mediana y larga duración, actuando entonces como anestésico de
base, que debe suplementarse con anestésicos por inhalación y drogas
relajantes musculares; b) inyectado sólo para operaciones de corta
duración, como las que corresponden a procedimientos ortopédicos -
reducción de fracturas y luxaciones-, citoscopia, biopsias, bronco y
esofagoscopia, incisión de abscesos voluminosos, dilatación y curetaje
uterino, cardiover- sión, maniobras obstétricas -fórceps, extracción
pelviana- aunque en estos últimos casos se prefiere la propanidida.
Una vez realizada la premedicación, como en el caso habitual, se

prepara una solución acuosa de tiopental sódico al 2.5 % - 1 g en 40 mi-
; se inyecta entonces por vía intravenosa -la vena mediana cefálica
160
debe preferirse por estar lejos de la arteria humeral- al comienzo 2 a 4

mi de la solución (50 a 100 mg de la droga) en 20 segundos y luego de
60 segundos -si no se presenta ninguna reacción adversa- 4 a 10 mi
lentamente hasta producir la inducción anestésica: en esta forma, la
dosis total es de 150 a 300 mg, aunque a veces son necesarios 500
mg, para lo que se suplementa la dosis anterior con 1 a 2 mi repetidos
según necesidad. Se procede entonces, a administrar el anestésico por
inhalación para las operaciones mayores, mientras que para las
menores, puede mantenerse la anestesia con el tiobarbitúrico
inyectando 2 a 4 mí cada vez que sea necesario; en ningún caso, la
dosis máxima del adulto de 1 g debe sobrepasarse. En los niños, se
calcula la dosis total usual a razón de 5 mg/kg de peso.
Durante la anestesia por vía intravenosa es muy importante que el

paciente reciba una adecuada oxigenación, por lo que un método
conveniente es inyectar succinilcolina 50 mg por vía intravenosa una
vez producida la inducción anestésica, para proceder a efectuar la
intubación endotraqueal antes de la administración del anestésico por
inhalación, que puede ser óxido nitroso seguido de halotano o
enflurano. Los resultados son satisfactorios y es un medicamento
clásico de más de 40 años de uso.
ANESTESICOS MONOCICLICOS NO BARBITURICOS

Origen y química. La mayoría de los anestésicos intravenosos, que son
de origen sintético son mono- cíclicos por su estructura química al igual
que los bar- bitúricos (tabla 9-1), y corresponden a tres grupos.
1) El primer grupo de estos anestésicos no barbitúricos, más modernos

que ellos, es el de los derivados del ácido fenoxiacético., compuestos
aromáticos, siendo la sustancia utilizada la propanidida (Fabontal), que
es un éster de dicho ácido y posee un grupo amida (tabla 9-1); es
161
insoluble en agua y se utiliza en forma de una emulsión acuosa

completamente clara, una especie de “solución” viscosa.
2) El segundo grupo, también moderno, corresponde a los derivados de

la ciclohexilamina con el núcleo principal alicíclico con una función
amina y otra cetona, siendo el compuesto más importante la ketamina,
clorhidrato (Ketalar), completamente soluble.
3) El tercer grupo, el más moderno, se refiere a los derivados de la

imidazolina, núcleo heterocíclico, siendo el exponente principal el
etomidato, sulfato (Hipnomidato) y posee una cadena lateral con un
carbono asimétrico, de manera que existe actividad óptica y el
compuesto activo es dextrógiro, mientras que el isómero levógiro no
ejerce actividad; es muy soluble en agua.
Farmacodinamia. Sistema nervioso central. Propanidida. En el

hombre, la inyección intravenosa produce anestesia general en la
misma forma que el tiopental sódico, que comienza a los 20 segundos y
dura 5 a 10 minutos, acompañándose a veces de fenómenos de
excitación, tales como movimientos musculares; a diferencia que con el
tiobarbitúrico, la recuperación del paciente es completa a los 30
minutos, sin trastornos psíquicos. Debe agregarse que la propanidida
carece de la acción antianalgésica de los barbitúricos, de manera que
existe analgesia al perderse el conocimiento.
Etomidato. La inyección intravenosa produce inducción anestésica a

los 30 a 70 segundos que se acompaña algunas re movimientos
musculares (mioclonias), siendo la duración de la anestesia breve,
generalmente 3 a 5 minutos; la recuperación del paciente es agradable
y se acompaña de Debe señalarse que el etomidato no ejerce acción
analgésica.
162
Ketamina. La inyección intravenosa produce anestesia general que

comienza dentro de los 60 segundos y dura 5 a 10 minutos, siendo el
restablecimiento rápido, pero el paciente no se normaliza hasta las 2
horas; por vía intramuscular, la anestésica dura unos 30 minutos.
Durante la inducción anestésica, existen analgesia considerable y
trastornos psíquicos que se manifiestan sobre todo durante la
recuperación, en que pueden aparecer ensueños, alucinaciones, delirio
casación de falta de algún miembro y de estar “disociado” con el medio
ambiente, por lo que se ha denominado a este estado anestesia
disociativa. Se produce durante la asepsia muy poca o ninguna
relajación muscular, pudiendo existir por el contrario aumento del tono
muscular e hiperreflexia, con ojos abiertos.
Respiración. Con la propanidida durante la anestesia se produce una

depresión respiratoria muy leve, que con el tiopental y al comienzo de la
inducción anestésica existe un período de hiperventilación seguido de
hipoventilación, y luego restablecimiento de la respiración normal,
aunque pueden observarse períodos de apnea intercalados. No se
produce el espasmo laríngeo, como se observa con el tiopental sódico.
El etomidato produce pocas alteraciones respiratorias, muy moderada

hiperventilación o hipoventilación, y muy rara veces se provoca
laringospasmo. En cuanto a la ketamina produce ligera depresión
respiratoria, y la respiración se normaliza en unos 5 minutos.
Sistema cardiovascular. Propanidida. La inyección intravenosa produce

un descenso de la presión arterial poco intenso y fugaz, acompañado
de una discreta taquicardia, fenómenos menos manifiestos que con los
barbitúricos; sin embargo, con dosis algo elevadas, el descenso
tensional puede ser bastante importante. No se observa por lo general
depresión cardiaca y algunas veces el volumen minuto puede
aumentar.
163
Etomidato. La inyección intravenosa modifica poco la presión arterial,

con ligero descenso de la presión sistólica principalmente; en cambio, la
frecuencia cardíaca no se edifica, y en resumen, existe una estabilidad
cardiovascular satisfactoria; en casos raros, la frecuencia cardíaca
.puede aumentar o disminuir discretamente y la presión arterial elevarse
un poco, pero el volumen minuto no se modifica.
Ketamina. La inyección intravenosa produce asimismo una leve

hipertensión arterial y taquicardia que dura 30 a 60 minutos.
Hígado, riñón y metabolismo. La propanidida, según estudios

efectuados en los animales y en el hombre no produce alteraciones
significativas de las funciones hepática y renal, salvo algún caso con
albuminuria y cilindruria transitorias y sin mayor trascendencia. La
propanidida no eleva la glucemia en forma significativa.
En cuanto al etomidato, tampoco produce modificaciones hepáticas,

renales ni metabólicas significativas, y lo mismo acontece con la
ketamina.
Acción local. La propanidida es menos irritante local que el tiopental

sódico y muy excepcionalmente puede dar lugar a flebotrombosis; aun
la inyección intraarterial no produce lesiones evidentes.
En lo que se refiere al etomidato es poco irritante y aun inyectado por

vía intraarterial no provoca lesiones evidentes en los tejidos
correspondientes. Sin embargo, la inyección intravenosa puede dar
lugar a dolor, que no es muy intenso y desaparece al poco tiempo.
En lo que respecta a la ketamina es muy poco irritante inyectada en los

tejidos o intravascular, y puede administrarse por vía intramuscular en
los niños.
164
Farmacocinética. Todos estos anestésicos se absorben por todas las

vías, pero la anestesia se realiza por lo general por vía intravenosa.
La propanidida se combina en la sangre con las proteínas en un 50%.

Su volumen de distribución es de 0.7 1/kg, de manera que se distribuye
por el líquido extracelular e intracelular. Atraviesa la barrera placentaria
y pasa al feto, pero a baja concentración.
Se metaboliza muy rápidamente y a ello se debe la acción fugaz de la

droga y la falta de fenómenos posanestésicos de depresión nerviosa, lo
mismo que la rápida caída del anestésico en la sangre, mayor que la
del tiopental. La biotransformación ocurre principalmente en el plasma
sanguíneo y también en el hígado, con formación de metabolitos sin
actividad farmacológica. El primer metabolito, el principal, se origina por
desdoblamiento de la función éster por la seudocolinesterasa, la
misma enzima que desdobla la succinilcolina; por lo tanto, puede haber
competición entre ambas sustancias e interferir en la brevedad de la
parálisis producida por la succinilcolina. Los metabolitos formados, no
tóxicos ni anestésicos, como se ha dicho, se excretan en la orina. La
vida media de la droga es de alrededor de 10 minutos.
El etomidato, una vez en la sangre, se distribuye entre el plasma y los

eritrocitos y en el primero se encuentra combinado con las proteínas en
un 75 97o. El etomidato se distribuye en forma semejante al tiopental -
estudios efectuados con el empleo de etomidato marcado con tritio-,
inmediatamente en el cerebro -lo que explica el rápido comienzo de la
acción anestésica-, luego al pulmón, riñón, corazón, bazo y músculo
esquelético, existiendo una redistribución semejante al tiopental, sobre
todo a nivel del tejido adiposo, lo que está en relación con la fugacidad
de los efectos centrales. El volumen de distribución es de 4.5 1/kg, muy
elevado, lo que indica que el etomidato penetra y se fija en las células
de los tejidos (cap. 4).
165
La droga se metaboliza especialmente en el hígado; junto con una

pequeña porción de etomidato no modificado se excreta principalmente
en la orina; existe también cierta excreción en la bilis a las heces. La
vida media del etomidato en el hombre es de 4.6 horas promedio, es
decir una eliminación de alrededor de 15 % por hora, semejante al
tiopental (ver anteriormente).
La ketamina una vez inyectada, desde la sangre pasa y se distribuye

por todos los órganos, incluido el cerebro, hígado, pulmón, bazo, riñón,
corazón, músculo y tejido adiposo, y los fenómenos de redistribución -
semejantes a los de la droga anterior- desempeñan un papel importante
en la terminación rápida de la anestesia. Se metaboliza rápidamente en
el hígado y los metabolitos formados, inactivos, se excretan en la orina
junto con pequeñas cantidades de la droga libre. La vida media de la
ketamina es de alrededor de 4 horas.
Toxicidad. Durante la anestesia. La hipoventilación puede observarse

algunas veces con la propanidida, de manera que es conveniente,
cuando este anestésico se emplea para la inducción, intubar al paciente
y ayudar la respiración. Con el etomidato y la ketamina, pocas veces se
produce depresión respiratoria y raras veces laringospasmo. La
hipotensión arterial se observa con poca frecuencia con la propanidida,
únicamente con dosis elevadas en que puede ser importante; se trata
como para el caso del tiopental sódico.
No se observan mayores alteraciones cardiovasculares con el

etomidato, mientras que la ketamina puede producir frecuentemente
hipertensión arterial y taquicardia, raras veces hipotensión, siendo las
primeras de poca trascendencia, a menos que se trate de enfermos
hipertensos.
Con la propanidida son frecuentes los trastornos musculares y

consisten en movimientos o sacudidas musculares -fenómenos de
166
liberación- durante la inducción anestésica, pero carecen de

importancia. También con el etomidato pueden producirse dichas
sacudidas musculares o mioclonías, que pueden ser bastante
frecuentes.
La inyección intravenosa de etomidato produce frecuentemente dolor

local en la vena, pero no es de trascendencia, y es mucho menor desde
que se añade propilenglicol a la droga. Después de la anestesia. Con la
propanidida puede producirse después de la anestesia un estado de
excitación psíquica leve, de poca importancia. Igual que náuseas y
vómitos.
En cambio, la ketamina, en el período posanestésico es capaz de

producir ensueños vividos, alucinaciones, delirio, confusión,
desorientación, excitación psicomotora; estos trastornos son transitorios
y se observan con mayor frecuencia en los adultos que en los niños.
Contraindicaciones. Tal como sucede con el tiopental, la propanidida

debe usarse con precaución en el shock, insuficiencia cardíaca,
trombosis coronaria reciente.
La ketamina, por su parte, no debe emplearse cuando existan

hipertensión arterial, antecedentes de accidentes cerebrovasculares y
trastornos mentales, insuficiencia cardíaca manifiesta.
Preparados, vías de administración y dosis. Propanidida (Fabontal; NR).

Es un preparado viscoso y debe inyectarse con aguja relativamente
gruesa; se expende en ampollas de 10 mi con 500 mg (con el
emulgente aceite de ricino polioxietilado). Dosis usual: 500 mg,
intravenoso.
Clorhidrato de ketamina, USP (Ketalar, NR). Se expende en frascos

ampollas de 20 ml con 200 mg y de 10 ml con 500 mg. Dosis usual: 100
mg, intravenoso.
167
Sulfato de etomidato (Hipnomidato, NR). Se expende en ampollas de 5

y 10 ml con 2 mg de etomidato y 0.35 mi de propilenglicol por ml. Dosis
usual: 20 mg, intravenoso.
Interacciones medicamentosas: a) Existe sinergismo con los hipnóticos

y tranquilizantes mayores y menores, con prolongación de la duración
de la acción; b) se ha visto la prolongación de acción de la succinilcolina
cuando se utiliza la propanidida -competición frente a la
seudocolinesterasa-.
Hay .una exageración de la taquicardia e hipertensión arterial producida

por la ketamina en pacientes que recibían hormonas tiroideas.
Indicaciones terapéuticas y pian de administración. Las indicaciones

son las correspondientes al tiopental sódico, es decir, para la inducción
en operaciones de cirugía mayor -anestésicos de base-, y solos para la
cirugía menor, incluyendo las maniobras obstétricas, en que la
propanidida es la droga preferida, ya que da lugar a concentraciones
sanguíneas muy bajas en el feto, con poco peligro para él.
En cuanto al método de administración, para el caso de la propanidida,

una vez realizada la premedicación, se efectúa la inyección intravenosa
con la “solución” al 5%, a razón de 0.5 ml por segundo, siendo
suficiente para la inducción anestésica 5 a 10 mg/kg (300 a 600 mg de
la droga), en general 8 mg/kg, o sea 500 mg, 10 ml del preparado,
aunque algunas veces es necesario llegar a 1 g; si se emplea sola la
droga, puede suplementarse la anestesia con inyecciones repetidas de
4 a 6 mi, no debiendo sobrepasarse la dosis máxima total de 3 g. En los
niños, la dosis usual es de 10 mg/kg.
El sulfato de etomidato se inyecta por vía intravenosa en la dosis de

0.15 a 0.45 mg/kg de peso, en general 0.3 mg/kg, o sea 20 mg -10 ml-
en un adulto. Por su parte, el clorhidrato de ketamina se inyecta por vía
168
intravenosa en la dosis de 1 a 4 mg/kg de peso, solución al 1 en general

2mg/kg, o sea 100 mg en un adulto delgado -10 ml- que se inyecta en
30 a 60 segundos, pudiendo suplementarse con dosis de 1 mg/kg
según necesidad; la vía intramuscular, utilizada especialmente en los
niños, requiere la dosis de 8 a 12 mg/kg, en general 10 mg/kg -solución
al 5%-, pudiendo añadirse mitad de la dosis si es necesario.
En la cirugía mayor, se prosigue la anestesia como para el tiopental

sódico, con el añadido de succinilcolina, intubación y administración de
un anestésico por inhalación como el óxido nitroso y halotano o
enflurano.
Los resultados son muy satisfactorios, sobre todo con la propanidida.
ANESTESICOS ESTEROIDES: ALFAXALONA

Origen y química. La alfaxalona es un esteroide sintético sin
propiedades hormonales y conveniente como anestésico general
intravenoso. Químicamente deriva del 5/α -pregnano, isómero
conformacional del pregnano y posee un hidroxilo en posición 3 y dos
grupos cetona en 11 y 20 (tabla 9-1).
Como esta sustancia es insoluble en agua, se la solubilizó con un

agente tensioactivo (aceite de ricino polioxietilado), agregándole otro
esteroide sintético de estructura química similar, el acetato de
alfadolona (tabla 9-1), que permitió la solubilización de la alfaxalona en
forma conveniente para la administración intravenosa. La alfadolona
posee propiedades anestésicas generales similares a las de la anterior,
LA ANESTESIA
La anestesia (del gr. ἀναισθησία, que significa "insensibilidad") es un
acto médico controlado en el que se usan fármacos para bloquear la
sensibilidad táctil y dolorosa de un paciente, sea en todo o parte de su
cuerpo y sea con o sin compromiso de conciencia.
169
La anestesia general se caracteriza por brindar hipnosis, amnesia,

analgesia, relajación muscular y abolición de reflejos.
La anestesiología es la especialidad médica dedicada a la atención y

cuidados especiales de los pacientes durante las intervenciones
quirúrgicas y otros procesos que puedan resultar molestos o dolorosos
(endoscopia, radiología intervencionista, etc.). Asimismo, tiene a su
cargo el tratamiento del dolor agudo o crónico de causa extraquirúrgica.
Ejemplos de estos últimos son la analgesia durante el trabajo de parto y
el alivio del dolor en pacientes con cáncer. La especialidad recibe el
nombre de anestesiología y reanimación, dado que abarca el
tratamiento del paciente crítico en distintas áreas como lo son la
recuperación postoperatoria y la emergencia, así como el cuidado del
paciente crítico en las unidades de cuidados intensivos o de
reanimación postoperatoria. La especialidad médica de la medicina
intensiva es un brazo más de la anestesiología.
Tipos de anestesia
Existen tres tipos principales de anestesia:
Anestesia local: Sólo se elimina la sensibilidad dolorosa de una
pequeña zona del cuerpo, generalmente la piel.
Anestesia locorregional: Se elimina la sensibilidad de una región o de

uno o varios miembros del cuerpo. Puede ser:
a) Troncular de un nervio o plexo nervioso o
b) Neuroaxial: actúa bloqueando el impulso doloroso a nivel de la

médula espinal, y a su vez puede ser:
Epidural o peridural: se introduce el anestésico en las proximidades de

la médula en el espacio epidural, sin perforar la duramadre
(desarrollada por primera vez por el médico español Fidel Pagés); tiene
170
una instauración menos rápida que la intratecal, los cambios

hemodinámicos debidos al bloqueo simpático también se instauran más
lentamente;
intratecal o intradural: se perfora la duramadre y la aracnoides, y se

introduce el anestésico en el espacio subaracnoideo, mezclándose con
el líquido cefalorraquídeo; ésta la desarrolló por primera vez August Bier
en 1898, cuando administró en un paciente 3 ml de cocaína al 0,5%;
c) Regional intravenosa o bloqueo de Bier: Técnica desarrollada por

August Bier, cirujano de origen alemán, la cual consiste dejar exangüe
un miembro por compresión con una venda elástica, mantenerlo en esa
condición con un torniquete neumatico y -finalmente- llenarlo con una
solución de anestésico local, inyectada por vía venosa. Mientras el
anestésico local se mantiene en el miembro que está aislado por el
torniquete neumático, se distribuye por los vasos sanguíneos y actúa
directamente en todos los tejidos de ese miembro.
El efecto en los nervios produce la anestesia de todo el miembro, sin

que el anestésico local llegue a la circulación general, gracias al
torniquete. Al terminar la cirugía, se libera el torniquete para para que el
anestésico local remanente pase a torrente circulatorio y sea
metabolizado por el organismo. En general, se recomienda liberar
cuidadosamente el torniquete y observar al paciente durante ese
período, para detectar a tiempo los signos de toxicidad sistémica que
pueden aparecer.
Anestesia general: Se produce un estado de inconsciencia mediante la

administración de fármacos hipnóticos por vía intravenosa (Anestesia
total intravenosa), inhalatoria (Anestesia total inhalada) o por ambas a
la vez (balanceada). Actualmente se realiza combinación de varias
técnicas, en lo que se llama anestesia multimodal. Los componentes
fundamentales que se deben garantizar durante una anestesia general
171
son: hipnosis, analgesia, amnesia,control autonómico y relajación

muscular. La anestesia general persigue varios objetivos:
Analgesia o abolición del dolor, para lo cual se emplean fármacos

analgésicos;
Protección del organismo a reacciones adversas causadas por el dolor,

como la reacción vagal; para ello, se emplean fármacos anticolinérgicos
como la atropina y otros;
Pérdida de conciencia mediante fármacos hipnóticos o inductores del

sueño, que duermen al paciente, evitan la angustia y suelen producir
cierto grado de amnesia;
Relajación muscular mediante fármacos relajantes musculares,

derivados del curare para producir la inmovilidad del paciente, reducir la
resistencia de las cavidades abiertas por la cirugía y permitir la
ventilación mecánica artificial mediante aparatos respiradores que
aseguran la oxigenación y la administración de anestésicos volátiles en
la mezcla gaseosa respirada.
Fármacos empleados en anestesia
Anestesia general
En la anestesia general se emplean:
Hipnóticos: Por vía intravenosa se utilizan propofol, tiopental,

etomidato,midazolam y ketamina. Por vía respiratoria se emplea el
halotano, isoflurano, desflurano, sevoflurano (todos compuestos
halogenados) y el óxido nitroso (NO2)
Analgésicos mayores: Opioides naturales (morfina) o sintéticos

(fentanilo, petidina, alfentanilo y remifentanilo)
Relajantes musculares (miorrelajantes):
172
1)-No despolarizantes:Derivados del curare

(Tubocurarina,Metacurina,Doxacurio,Pancuronio,Pipecuronio,Galamina,
Rocuronio,Atracurio, vecuronio, mivacurio, cisatracurio)
2)-Despolarizantes (succinilcolina,Decametonio).
Otras sustancias: anticolinérgicos (atropina), benzodiazepinas

(midazolam o diazepam) y anticolinesterásicos
(Neostigmina,Pridostigmina y Edrofonio), que revierten el efecto de los
relajantes musculares.
Anestésicos locales
Artículo principal: Anestésico local. En la anestesia local se emplean:
Grupo éster, prácticamente no se utilizan en la actualidad, por la menor

duración de su efecto y por producir más fenómenos alérgicos que los
del grupo amida. Pertenecen al grupo éster los siguientes fármacos:
cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína y clorprocaína.
Grupo amida, presentan múltiples ventajas respecto a los anteriores,

sobre todo una menor incidencia de efectos secundarios. Pertenecen a
este grupo: lidocaína, mepivacaína, prilocaína, levobupivacaína,
bupivacaína y ropivacaína, introducido recientemente.
Anestesiología
Es una especialidad de la medicina relacionada con la práctica de la
anestesia. Su función durante las intervenciones quirúrgicas es la de
ocuparse del estado de consciencia e insensibilidad al dolor del
paciente, pero además debe cuidar al enfermo y mantenerlo dentro de
los parámetros considerados normales. Para ello (en teoría) se
mantiene presente durante toda la intervención, controlando su
temperatura, su presión arterial, su respiración, el buen funcionamiento
de órganos como riñones y pulmones, y realiza el monitoreo cardíaco.
173
Cuando hay pérdida de sangre o líquidos es el responsable de

reponerlos. Tambien es valioso considerar el tema de Anestesia en
Geriatría.
Evaluación y preparación preoperatoria en el paciente quirúrgico
Todo proceder quirúrgico debe comenzar con la evaluación

preoperatoria del enfermo y la elaboración de un plan anestésico, cuya
finalidad va dirigida a reducir la morbilidad. Tratar que el paciente se
encuentre en las mejores condiciones antes de la intervención
quirúrgica para que el periodo perioperatorio se desarrolle de forma
favorable.
La evaluación comienza con la recogida de toda información que

permita conocer la situación del enfermo y estará en dependencia de
muchos factores, dentro de los cuales se encuentran la enfermedad que
exige el tratamiento quirúrgico, su naturaleza y estado evolutivo,
situación de agravamiento o no, y lo que se pretende lograr. Resulta
importante conocer la presencia de otras enfermedades y su estado de
compensación, determinar si es conocida o sospechada y si resulta lo
suficientemente peligrosa como para retrasar, modificar o contraindicar
la operación, e identificar las enfermedades conocidas de acuerdo a la
severidad, para prever complicaciones. Se precisará la ingestión de
fármacos y la presencia de hábitos tóxicos, entre otros, ya que pueden
repercutir sobre el desarrollo perioperatorio y/o la morbilidad.
Por tanto resulta importante la recopilación exhautiva de datos de salud

del enfermo. Para evitar el olvido de estos aspectos debe tenerse a
mano una guía elaborada que los registre con exactitud.
1- EVALUACION Como fuente portadora de datos podemos citar la

historia clínica. Este documento oficial, que presenta el paciente desde
su ingreso en la unidad hospitalaria, contendrá información desde el
174
comienzo de la enfermedad hasta las investigaciones realizadas para

llegar al diagnóstico preoperatorio, así como antecedentes de otras
enfermedades, por lo que presentará interrogatorios, exámenes físicos,
estudios complementarios y los diferentes criterios médicos sobre
diagnóstico, evolución y enfoques terapéuticos. Hoja anestésica: ésta
debe ser realizada por un anestesiólogo, quien analizará los datos de la
historia clínica y efectuará su consulta en forma directa al enfermo. Se
iniciará en la consulta preanestésica del preoperatorio, y debe
realizarse con antelación al día de la intervención quirúrgica, de manera
que permita la realización de algún otro estudio que se necesite.
2- ELABORACION DEL PLAN ANESTÉSICO A partir de la

información recopilada, se trazará una estrategia de trabajo que permita
una mayor seguridad al enfermo. Se tomarán las medidas requeridas
para la adecuada preparación y la aplicación del proceder anestésico,
las cuales comienzan desde la información al paciente para crear un
ambiente de confianza, hasta las indicaciones que exijan una
preparación de acuerdo a lo hallado en la historia clínica y el examen.
Se incluirá también el equipamiento y la monitorización necesaria para
el seguimiento perioperatorio.
3- CONSULTA PREANESTÉSICA Debe ser realizada en un local

provisto de recursos que permitan la recogida de datos como peso talla,
examen físico, etc., con suficiente privacidad y brinde un ambiente
propicio para que el enfermo se sienta seguro. El médico debe tener
una participación activa y registrará en la hoja anestésica, que
acompañará a la historia clínica, todo lo que considere de mayor interés
y pudiera repercutir en el transcurso de la anestesia que se seleccione.
Se revisará toda la documentación que acompañará a la historia clínica,
incluyendo el consentimiento del enfermo. Todo ello ayudará a
identificar y valorar riesgos. La hoja de evaluación anestésica, de la que
175
existen diferentes modelos, tiene el objetivo de recopilar datos de las

distintas etapas, pre, trans y posoperatorio.
Intraoperatorio
El intraoperatorio consiste en la inducción de la anestesia, en su
mantenimiento y en el despertar al finalizar la intervención. Asimismo, el
anestesiólogo se ocupa del control y mantenimiento de las constantes:
ECG (electrocardiograma) continuo, presión arterial, saturación de
oxígeno (pulsioximetría) y capnografía como monitorización estándar.
En casos de cirugías de alto riesgo o enfermos con patología de base
grave, puede ser necesario una monitorización más cruenta como
catéteres de presión venosa central, monitorización de la presión de la
arteria pulmonar y gasto cardíaco mediante un catéter de Swan-Ganz.
Al mismo tiempo puede ser necesario prescribir análisis urgentes
intraoperatorios, sobre todo en cirugías muy agresivas, como puede ser
el trasplante de hígado o de pulmón. Según estas analíticas debe
prescribir transfusiones de productos sanguíneos: concentrados de
hematíes, plasma o plaquetas. También puede ser necesario
administrar iones: sodio, potasio o calcio.
Despertar intraoperatorio
El despertar intraoperatorio (DIO) es el estado en el que el paciente es
consciente de hechos ocurridos durante una operación bajo anestesia
general y los recuerda, es decir, puede narrar esos hechos una vez
terminado el procedimiento. El paciente que tiene un DIO suele tener
percepciones auditivas (las visuales son raras), sentir de parálisis y/o
dolor. Esto le provoca angustia, indefensión, desamparo o pánico. A
medio plazo, el DIO provoca trastornos psicológicos/psiquiátricos. El
despertar intraoperatorio se debe a una insuficiente cantidad de
anestesia. Con respecto a la incidencia, esta se ubica entre el 0,1 y
0,2 % (es decir, 1 ó 2 casos por cada mil pacientes anestesiados). Esta
176
incidencia puede aumentar hasta el 1% en pacientes de riesgo. Los

factores de riesgo se clasifican en relacionados con el paciente, con la
técnica anestésica y el tipo de intervención quirúrgica.[1]
Posoperatorio
En la etapa postoperatoria es importante controlar al paciente que ha
sido operado. Esto se lleva a
cabo, durante algunas
horas, en una sala con
monitorización que se
conoce con el nombre de
sala de despertar. Algunos
enfermos necesitan ser
vigilados intensivamente en
el posoperatorio inmediato y son trasladados a salas especializadas en
cuidados intensivos donde muchas de ellas son dirigidas por
Anestesiólogos (REAs, de Reanimación). El posoperatorio inmediato es
responsabilidad del equipo de Recuperación especialmente del
Anestesiólogo que recibe al paciente, se evalúa con escalas o score
como el Aldrete cuya valoración es de capital importancia para la toma
de decisiones y del destino del paciente.
Anestesia Regional
La Anestesia Regional ocupa una parte importante del quehacer
anestesiológico, que incluye tanto técnicas como drogas propias, y que
tiene una amplia aplicación en prácticamente en todas las
especialidades quirúrgicas, especialmente en obstetricia, urología,
traumatología. Asimismo, se le reconoce un rol relevante en el manejo
del dolor agudo (postoperatorio) y crónico.
Existe una enorme variedad de técnicas de anestesia regional,

pudiendo realizarse tanto en el "neuro-eje" (columna) como en los
177
nervios periféricos, y se pueden ocupar diversas combinaciones de

drogas para lograr distintos objetivos.
Además, en la mayoría de las técnicas, existe la alternativa de realizar

la punción única (técnica simple) o la colocación de un catéter (técnica
continúa) para dosis adicionales durante cirugías prolongadas o en el
postoperatorio.
La administración de anestesia regional implica tener conocimientos de

anatomía y fisiología en cuanto a las vías nerviosas que conducen las
señales sensitivas (ej. dolor, temperatura, tacto) y motoras (ej.
contracción muscular) como también farmacología por la elección de
drogas a administrar.
178
CAPITULO 5
HIPNÓTICOS Y SEDANTES
HIPNÓTICOS Y SEDANTES
Se tratan en un mismo aparato las drogas hipnóticas las que provocan
sueño, y las sedantes que calman la hiperexcitabilidad nerviosa, pues
los mismos fármacos poseen ambas acciones, si se cambia la dosis.
Desde luego la principal acción es la primera, por lo que corresponde
dar algunas nociones sobre la fisiología y fisiopatología del sueño, así
como los métodos de estudio pertinentes.
FISIOLOGIA DEL SUEÑO
DEFINICION
El sueño es un reposo periódico, reparador y necesario al organismo.
CARACTERES
Durante el sueño existe depresión del tono muscular, de la actividad
motora, de los reflejos tendinosos y cutáneos, de las sensaciones y de
las funciones psíquicas, produciéndose un estado de inconsciencia
reversible.
ELECTROENCEFALOGRAMA
Cuando una persona o animal e va durmiendo, el ritmo normal de
relajación de ondas alfa, 10 por segundo, va disminuyendo en amplitud
y frecuencia, y durante el sueño normal se transforma en un ritmo de
ondas delta lentas, 4 por segundo--sincronización, en el que se
intercalan husos de ondas rápidas, 12 por segundo. Si se despierta al
individuo, aparece un ritmo de ondas beta rápidas y pequeñas, 20 por
179
segundo, denominado reacción de despertar o de alerta—

desincronización—correspondiente al que existe en la vigilia durante la
atención o estimulación sensorial
TIPOS Y FASES DEL SUEÑO

Se describen dos tipos de sueño:
El tipo de movimiento oculares rápidos
El tipo de movimientos oculares no rápidos o NREM, en que el

electroencefalograma muestra ondas lentas –sincronización y la
inhibición muscular no es tan intensa como en el anterior. Este tipo de
sueño comprende 4 periodos:
Periodo 1: que se acompaña d alucinaciones denominadas hipnagogas

y el electroencefalograma muestra ondas delta lentas;
Periodo 2: con disminución de tono muscular y aparición de los husos

en el electroencefalograma
Periodo 3: con ondas lentas y de mayor amplitud
Periodo 4: con ondas muy lentas y de gran amplitud, sueño profundo.
Las fases del sueño de un adulto durante las 8 horas habituales de

sueño normal son las siguientes:
Una fase despierta o periodo de latencia del sueño
Periodo del 1 al 4 del tipo de movimientos oculares no rápidos, siendo

sostenido el periodo
Pasaje al tipo de movimientos oculares rápidos, en que ocurren los

ensueños
Se repite el ciclo NREM Y REM
180
En total durante la noche se producen 4 ciclos, pero en los últimos el

periodo 4 dura cada vez menos y el sueño REM dura más.
MECANISMO DEL SUEÑO

El sueño se produce por la supresión de la llegada a la corteza cerebral
de los estímulos sensitivos y sensoriales periféricos a través del sistema
activador ascendente reticular; es así como todo lo que disminuya
dichos estímulos favorece el sueño en el hombre, como la oscuridad, el
silencio, la relajación muscular. Pero en el sueño intervienen no sólo
factores subcorticales sino también los correspondientes a la corteza
cerebral misma, como lo demuestra el hecho de que en el perro, con el
método de los reflejos condicionados, es posible provocar el sueño por
estímulos que producen inhibición condicionada, en el hombre, los
preparativos del sueño como el desvestirse, el ambiente familiar, una
temperatura confortable, pueden constituir estímulos condicionados
inhibidores. Dicha inhibición puede actuar pues sobre el sistema
activador, provocando así el sueño.
FISIOPATOLOGÍA. EL INSOMNIO
Llámese así a la falta de sueño, puede deberse a dolores, disnea, tos y
otras molestias orgánicas que habrá que tratar específicamente para
asegurar el sueño del paciente. Pero existen casos en que el insomnio
obedece a estados de hiperexcitabilidad psíquica, de ansiedad, el
insomnio simple, y que son los más comunes. Clínicamente se
describen dos tipos de insomnio simple:
Incapacidad de dormir
Despertar demasiado temprano
181
HIPNOTICOS y SEDANTES
DEFINICION
Se denomina hipnótico a una droga que produce sueño semejante al
natural o fisiológico, es decir, un estado de inconsciencia reversible por
estímulos sensitivos o sensoriales que producen el despertar. Se ha
señalado ya que los hipnóticos son depresores centrales no selectivos
al igual que los anestésicos generales, y que la diferencia entre el
efecto hipnótico y la anestesia general es una cuestión de grado de
intensidad de la acción.
EL HIPNOTICO IDEAL
Evidentemente, la acción y uso más importante de las drogas es la
hipnótica y en ese sentido debe hacerse constar que existen numerosas
drogas con esa propiedad y la demanda es muy grande, pues el
insomnio es un trastorno sumamente común y el uso de los hipnóticos
muy popular. Por ello la investigación farmacológica en ese sentido es
muy intensiva y se trata de descubrir el hipnótico ideal que debe reunir
las condiciones expuestas a continuación.
La droga ha de producir un efecto hipnótico seguro.
Dicho efecto debe producir sin un periodo de excitación previo
La droga, utilizada a pequeñas dosis como sedantes, no ha de provocar

embotamiento intelectual.
Debe actuar rápidamente, disminuyendo el periodo de latencia del

sueño y sin modificar los tipos y fases normales del mismo.
Su duración de acción debe ser suficiente como para asegurar el sueño

de una noche completa sin despertar a la madrugada muy temprano
182
Una vez pasado el efecto hipnótico, el paciente no debe quedar con un

estado de depresión nerviosa.
La droga no ha de irritar el estómago.
Debe absorberse fácilmente cuando se administra por vía bucal.
Debe excretar o destruirse rápidamente en el organismo para no dar

lugar a acumulación
No ha de producir reacciones adversas peligrosas en el individuo, tales

como depresión cardiaca.
Debe existir un amplio margen de seguridad entre dosis hipnótica y la

que produce parálisis bulbar
La droga no debe producir farmacodependencia, es decir habituación ni

adicción
Debe existir poco peligro de muerte por el uso de una dosis elevada
Hasta el presente ninguna droga llena estas condiciones, pero algunas

se acercan al hipnótico ideal.
CLASIFICACIÓN
La investigación en la búsqueda del hipnótico ideal ha llevado al
descubrimiento de muchas drogas con dicha propiedad pero en la
actualidad no son tantas las que se emplean, habiendo caído una
diversidad de ellas en desuso para ser remplazadas por otras más
convenientes. En ese sentido, la clasificación clásica toma en cuenta la
estructura química de los compuestos y en la primera edición de esta
obra se consideraron 9 grupos de hipnóticos que en la cuarta edición
descendieron a 4 grupos, que se mantienen en la presente. Debe
señalarse, por otra parte, que de todos estos grupos los más
importantes son los barbitúricos, con mucho los más empleados, los
183
clásicos y muy potentes, por lo que debe colocárselos en una clase

especial; por consiguiente, se adopta la clasificación que sigue.
Los barbitúricos: corresponden al grupo químico de los ureidos de la

clasificación clásica.
Hipnóticos no barbitúricos: glutarimidas, aldehídos halogenados, el

hidrato de coral, benzodiacepinas hipnóticas.
LOS BARBITÚRICOS
ORIGEN Y QUIMICA
Son todas sustancias de origen sintético y corresponden químicamente
a la clase de los ureídos cíclicos o diureídos.
Los barbitúricos reciben este nombre porque derivan del ácido

barbitúrico o malonilurea, que resulta de la condensación de la urea y el
ácido malónico para dar lugar al anillo de la tetrahidroprimidina. El ácido
barbitúrico es inactivo y adquiere propiedades hipnóticas si se
remplazan los dos átomos de hidrógeno en la posición 5 por
gruposalquiloso arilos; en esta forma se han sintetizado una amplia
variedad de compuestos, mas de 2500, de los cuales se han empleado
en medicina unos 50, pero en la actualidad no se utilizan sino unos
pocos.
El ácido barbitúrico y sus derivados poseen propiedades ácidas debido

a que su estructura común, forma lactámica o enólica, resultado de la
migración del hidrógeno unido al nitrógeno de la posición 3 al oxígeno
de la posición 2; en esta forma, dicho hidrógeno se ioniza pero los
ácidos resultantes son débiles y forman sales por remplazo del citado
hidrógeno por un metal, generalmente sodio. Por otra parte, en algunos
barbitúricos el oxígeno de la posición 2 es remplazado por azufre, lo
184
que da origen a los liobarbitúricos, así como sus correspondientes sales

sódicas.
CLASIFICACIÓN
La mejor clasificación que puede realizarse de los barbitúricos se refiere
a su duración de acción y considera cuatro grupos.
Barbitúricos de acción prolongada
Barbitúricos de acción intermedia
Barbitúricos de acción corta
Barbitúricos de acción ultracorta
BENZODIACEPINAS
Mecanismo de acción
Las BENZODIACEPINAS son los ansiolíticos más usados en la

practica clínica ellos actúan sobre el ácido gama-amino butírico
(GABA) funciona
como un neuro-
transmisor
inhibitorio en el
sistema nervioso
central y actúa
sobre el receptor
GABAA
produciendo la
apertura del canal
del cloro acoplado
al receptor, lo cual
favorece la
entrada de este
185
ion a la célula, hiperpolarizándola y haciéndola resistente a los efectos

excitatorios.Las benzodiacepinas actúan uniéndose en forma reversible
al receptor GABAA para aumentar su afinidad por el neurotransmisor
GABA. Dependiendo del grado de ocupación de los receptores
aparecen los efectos farmacológicos encontrándose ansiólisis cuando la
ocupación es del 20%, sedación con 30% a 50% e inconsciencia con el
60% de ocupación de los receptores
Según la forma como interactúe el fármaco con el receptor se puede

clasificar como agonista, antagonista o agonista invertido
Su acción fundamental se localiza en la corteza y también en la

formación reticular. Los efectos hipotalámicos y límbicos son de menor
relevancia farmacodinámica. Su efecto al nivel bulbar explica las
muertes que ocurren por paro cardio respiratorio debido a sobredosis
accidentales o suicidas.
Efectos sobre el sueño. Las benzodiacepinas se pueden usar con

eficacia como hipnóticos, en conjunto con su aplicación como agentes
ansiolíticos. Parecen tener solo capacidad leve para suprimir el sueño,
pero manifiestan tendencia a suprimir las fases mas profundas del
sueño, en especial la etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total
del sueño). No se ha podido aclarar la importancia de esta observación,
pero se ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores
nocturnos" que se originan durante la etapa 4 del sueño.
Efectos sobre el aparato cardiovascular y respiratorio. Los efectos

cardiovasculares de las
benzodiacepinas son leves, lo
cual alienta su aplicación
frecuente en pacientes cardiacos.
186
En una dosis intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce

disminución leve de la respiración, la presión arterial y el trabajo del
ventrículo izquierdo por contracción. Pueden producirse también
aumento de la frecuencia cardiaca y disminución del gasto cardiaco.
Los efectos son mínimos, y es poco probable que las benzodiacepinas
administradas en las dosis terapéuticas ordinarias por vía oral depriman
en grado importante la función cardiovascular.
Efectos sobre el tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos

consideran que las benzodiacepinas mejoran diversos trastornos
gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Son escasas
las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos fármacos
protegen en parte contra las úlceras por estrés, y el diazepam
disminuye en grado notable la secreción gástrica nocturna en seres
humanos.
Efectos sobre el músculo estriado.
El diazepam y otras benzodiacepinas se utilizan con amplitud como

relajantes musculares, aunque los estudios controlados no han podido
demostrar de manera sostenida una ventaja de las benzodiacepinas
sobre el placebo o el ácido acetilsalicílico. Ocurre cierta relajación
muscular después de la administración de la mayor parte de los
depresores del SNC, y parecen pequeñas las ventajas de las
benzodiacepinas cuando se
administran por vía oral.
Las benzodiacepinas se usan

también para generar sedación y
amnesia antes de
los procedimientos quirúrgicos y
operatorios y durante ellos.
187
Algunas se utilizan como antiepilépticos, y otras pueden prescribirse

como relajantes musculares.
TRATAMIENTOS MÉDICOS
Los benzodiacepinas suprimen las convulsiones por abstinencia de
etanol en el ser humano. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos
anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas para el
tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en el ser humano.
Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzodiacepinas

en animales de experimentación, solo es evidente una analgesia
transitoria en seres humanos después de la administración intravenosa.
Estos efectos pueden consistir, en realidad, en producción de amnesia.
Sin embargo, está claro que estas sustancias no causan hiperalgesia, a
diferencia de los barbitúricos.
USOS TERAPÉUTICOS
Puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de abstinencia
del alcohol, y casi todos los benzodiacepinas funcionan como
hipnóticos. Los usos terapéuticos de una benzodiacepina determinada
dependen de su vida media y quizá no coincidan con las indicaciones
del instructivo contenido en los envases. Las benzodiacepinas que
resultan útiles como anticonvulsivos tienen una vida media prolongada,
y se requiere que entren con rapidez en elcerebro para que sean
eficaces en el tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una
vida media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña la
desventaja de incremento de la proclividad al consumo excesivo y la
gravedad de la abstinencia después de interrumpir la administración
crónica. En cambio, los agentes que combaten la ansiedad deben tener
una vida media prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de
déficit neuropsicológicos causados por su acumulación
188
Terapéuticamente, se les ha asignado usos específicos, de acuerdo a

las ventajas relativas que puedan demostrar unas respecto de otras.
La larga permanencia de las benzodiacepinas en los tejidos puede

representar un problema. Muchas se transforman en dimetildiacepina,
que posee una semivida (vida media) de 70 horas. En particular, en
caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentración de
la droga en el plasma seguirá siendo elevada por varias semanas
después de la concepción.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a

benzodiacepinas de acción corta y ultra-corta, que promuevan una
rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una
semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no
produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el
miazolam. Actualmente tiende a utilizarse en estos casos una nueva
clase de drogas que incluyen al zolpidem, zopiclonay el zaleplom.
En anestesia se utiliza el midazolam por vía endovenosa debido a su

corta semivida para sedación en los procesos ligeramente dolorosos.
Uso antiepiléptico.: Los benzodiacepinas son potentes anticonvulsivos

y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un status
epiléptico. Las más frecuentemente usadas para controlar la epilepsia
son el diazepam y lorazepam. El lorazepam es superior que el
diazepam en el tratamiento de epilepsia persistente, aunque el
diazepam tiene un tiempo de acción mucho más duradero que el
lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo más
prolongado, debido a que el diazepam es altamente liposoluble, pero
tiene una gran afinidad proteica. Otras benzodiacepinas anticonvulsivos
incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.
189
Uso ansiolítico: Los benzodiacepinas pueden ser usadas para el

manejo temporal de la ansiedad severa. Por lo general, se administran
por vía oral, aunque se pueden administrar por vía intravenosa durante
un ataque de pánico. Un panel internacional de expertos en la
farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definieron al uso de las
benzodiacepinas como las principales drogas en las terapias de los
trastornos de la ansiedad.
Uso hipnótico (insomnio): Los benzodiacepinas se usan como ipnóticos

por sus fuertes efectos sedativos y algunos se prescriben a menudo
para el manejo del insomnio. Los benzodiacepinas de larga duración, tal
como el nitrazepam, tienen efectos colaterales que pueden persistir
durante todo el día, mientras que los benzodiacepinas de duración
intermedia, como el temazepam, tienen menos efectos duraderos
manifiestos al día siguiente de su administración. Las funciones
hipnóticas pueden producir dependencia y tolerancia si se toman
regularmente por más de unas pocas semanas. Otros benzodiacepinas
hipnóticos usadas para el insomnio incluyen el brotizolam,
estazolam, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lormetazepam,
midazolam, nimetazepam, phenazepam y triazolam.
Usos previos a cirugía
Utilización como sedante. Se pueden aprovechar los efectos de las

benzodiacepinas antes de los procedimientos quirúrgicos,
especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general,
se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo alivio
de la ansiedad y también produciendo amnesia ayudando a olvidar la
incomodidad previa a la operación. El lorazepam puede ser usado
también en personas antes de procedimientos odontológicos.
Usos en cuidados intensivos.
190
Las benzodiacepinas pueden resultar muy útiles en pacientes en la

Unidad de Cuidados Intensivos que estén recibiendo
ventilación mecánica o aquellos con dolores muy tensos. Se debe tener
precaución en estos casos debido a la posibilidad de depresión
respiratoria en algunos pacientes que reciben benzodiacepinas.
Dependencia alcohólica: síndrome de abstinencia.
Las mas frecuentes usadas para el manejo de la detoxificación

alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, dos agentes de acción
duradera y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El
diazepam y el clordiazepóxido hacen que la detoxificación sea más
tolerable y se espera que los síntomas de abstinencia no aparezcan. El
oxazepam es el más utilizado para casos de síntomas de abstinencia
más severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con
mayor dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis
hepática. El lorazepam es el único con absorción intramuscular.
Trastornos musculares. Las benzodiacepinas tienen propiedades

relajantes sobre los músculos por lo que son útiles en el control de
espasmos musculares como en el caso del tétano y otros trastornos
espásticos como el síndrome de las piernas inquietas.
Manía aguda. Los episodios maníacos son estados anímicos anómales,

constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las
benzodiacepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la
manía aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolépticos.
Producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo
que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el
clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con
algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos
anti-maniacos.
191
Usos veterinarios. Al igual que en humanos, las benzodiacepinas se

utilizan en la práctica veterinaria para el tratamiento de diversos
trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus
propiedades anestésicas junto con la ketamina (anestésico). Ambos
pueden ser usados como sedantes ansiolíticos para calmar la ansiedad
y la agitación de un animal, con efectos miorrelajantes, reducción de
estrés e inhibición de la agresión. Las benzodiacepinas se utilizan
también para el control de trastornos musculares. El diazepam se ha
prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con
temores.
USOS NO TERAPÉUTICOS
Los benzodiacepinas se usan y abusan recreacionalmente en la
activación de las vías de gratificación dopaminérgicas del SNC.
Quienes abusan de ellas desarrollan un alto grado de tolerancia, así
como subidas de las dosis en niveles muy elevados. El uso de larga
data tiene el potencial de crear dependencia física y psicológica y
añade un riesgo de serios síntomas de abstinencia. La tolerancia y la
dependencia se crean con rapidez entre los usuarios de estos
medicamentos, demostrando síntomas de abstinencia de las
benzodiacepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo. En particular
el temazepam, usado ocasionalmente por vía intravenosa, puede llevar
a complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis
venosa profunda, hepatitis B y C, VIH o SIDA, sobredosis y gangrena.
Las benzodiacepinas se usan también ampliamente entre usuarios de

las anfetaminas y aquellos que abusan de esta combinación tienen
niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social
y salud generalmente pobre. Quienes se inyectan benzodiacepinas
tienen una probabilidad cuatro veces mayor de compartir sus jeringas
que quienes se inyectan drogas no-benzodiacepínicas. Se ha concluido
192
en varios estudios que las benzodiacepinas causan mayor riesgo de

disfunción psico-social entre sus usuarios.
Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el

clínico tiende a establecer el consumo diario promedio de
benzodiacepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis
equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de
reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg.
No se recomienda añadir otras drogas como antidepresivos como el
buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a
menos que haya una indicación específica para su uso.
METABOLISMO
Los benzodiacepinas se metabolizan por sistemas enzimáticos del
hígado. Esta biotransformación ocurre en tres etapas: la fase inicial y
más rápida delmetabolismo consiste en modificación del sustituyente,
eliminación del mismo o ambas cosas. Los productos finales son
compuestos N-desalquilados; estos poseen actividad biológica. Un
compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito.
La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación en la

posición 3, y también suele dar por resultado un derivado activo (por
ejemplo, oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de estas
reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la primera etapa,
de modo que no ocurre acumulación apreciable de los productos
hidroxilados con sustituyentes inactivos en la posición 1. Hay dos
excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades
pequeñas de temazepina durante la administración prolongada de
diazepam; y 2) después de la restitución del azufre por oxigeno en el
quazepam, la mayor parte del 2-oxoquazepam resultante se hidroxila
con lentitud en la posición 3, sin eliminación del grupo N-alquilo.
193
La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjugación de

los compuestos 3-hidroxilo, sobre todo con ácido glucurónico.
Los productos, llamados en ocasiones compuestos a-hidroxilados, son

muy activos pero se metabolizan con gran rapidez, de modo que no
ocurre acumulación apreciable de metabolitos activos. El anillo triazol
fusionado del estazolam carece de grupo metilo, y se hidroxila solo en
un grado limitado; la principal vía de su metabolismo consiste en la
formación del derivado 3-hidroxilo.
Efectos adversos
Cuando se interrumpe la administración de estos fármacos, cabe

esperar que, para el momento en que alcanzan su concentración
plasmática máxima, las dosis hipnóticas de benzodiacepinas produzcan
grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de
reacción, incoordinación motora, trastorno de las funciones mentales y
motoras, confusión y amnesia anterógrada. La cognición se afecta en
menor grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden
trastornar en gran medida las habilidades para conducir vehículos y
efectuar otras tareas psicomotoras. Lainteracción con el etanol puede
ser especialmente grave.
El perfil de los cambios inducidos por las benzodiacepinas en los

parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente notable
un incremento en la cantidad y densidad del sueño REM. Sin embargo,
si la dosificación no ha sido excesiva, los pacientes suelen observar
solo que duermen un poco menos, en vez de experimentar
exacerbación del insomnio.
Los efectos residuales se relacionan claramente con la dosis y pueden

ser insidiosos, puesto que la mayoría de los sujetos no valora en su
magnitud el grado de trastorno. Puede haber también somnolencia
194
residual durante el día como efecto adverso, aunque el tratamiento

farmacológico eficaz puede reducir la somnolencia diurna resultante del
insomnio crónico. La intensidad y la incidencia de la toxicosis del SNC
suelen incrementarse al avanzar la edad; participan factores tanto
farmacocinéticos como farmacodinámicos.
Las dosis hipnóticas de benzodiacepinas carecen de efecto en la

respiración en los sujetos normales, pero es necesario tener especial
cuidado en el tratamiento de niños y en individuos con alteraciones de
la función hepática, como los alcohólicos. En dosis altas, como las
utilizadas para la medicación preanestésica o para endoscopía, las
benzodiacepinas deprimen levemente la ventilación alveolar y causan
acidosis respiratoria como resultado de disminución del impulso
hipóxico mas que del hipercápnico; estos efectos se intensifican en los
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y pueden
generarse hipoxis alveolar, narcosis por CO2 o ambas cosas.
Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se

dan con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con
benzodiacepina suelen requerir asistencia respiratoria solo cuando han
ingerido también otro depresor del SNC, con mayor frecuencia alcohol.
Las benzodiacepinas pueden producir también efectos paradójicos. Por

ejemplo, el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de
pesadillas, sobre todo en la primera semana, y en otras, causa
locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudación. Durante el
uso de diversas benzodiacepinas se han informado amnesia, euforia,
inquietud, alucinaciones, y comportamiento hipomaniaco. En algunos
usuarios se ha observado exteriorización de comportamiento extraño no
inhibido, en tanto que puede haber hostilidad y furia en otros; en
conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición o
descontrol. A veces, la utilización de estos agentes se acompaña
195
también de paranoia, depresión e indeación suicida. La incidencia de

estas reacciones paradójicas o desinhibición es rara, y paree
relacionarse con la dosis.
El uso crónico de benzodiacepina plantea riesgo de aparición de

dependencia y consumo excesivo, pero no al mismo grado como
parece con sedantes mas antiguos y otras drogas de consumo excesivo
reconocidas. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que
han tomado dosis terapéuticas de benzodiacepinas de manera regular
durante periodos prolongados. Los síntomas de supresión pueden
consistir en intensificación temporal de losproblemas que motivaron
originalmente su uso (por ejemplo, insomnio, ansiedad). Pueden ocurrir
también disforia, irritabilidad, sudación, sueños desagradables,
temblores, anorexia y desmayos o mareos, en especial cuando la
abstinencia de la benzodiacepina ocurre de manera repentina. De ahí
que sea prudente disminuir el programa de dosificación de manera
gradual cuando se va a interrumpir el tratamiento.
Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustancias o

alcohol son los más proclives a utilizar estos agentes de manera
inapropiada, y suele ocurrir consumo excesivo de benzodiacepinas
como parte de un patrón de adicción a sustancias múltiples. Las dosis
altas de benzodiacepinas durante periodos prolongados pueden causar
síntomas más graves después de interrumpir el fármaco.
196
A pesar de los efectos adversos que se han revisado, los

benzodiacepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las dosis
gigantescas son rara vez letales, a menos que se tomen junto con otras
sustancias. El etanol contribuye de forma frecuente a las defunciones
197
en que participan las benzodiacepinas, y no es raro el coma verdadero

en ausencia de otro depresor del SNC.
Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas y

hematológicas a los benzodiacepinas, pero la incidencia es bastante
baja; estas reacciones se han relacionado con el uso de flurazepam y
triazolam, pero no de temazepam. Las grandes dosis ingeridas justo
antes del trabajo de parto o durante el mismo pueden causar
hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El
consumo excesivo por parte de la embarazada entraña el peligro de
síndrome de abstinencia en el neonato.
Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad,

cefalalgia, visión borrosa, dolor de cabeza, confusión, depresión,
trastornos de lacoordinación, trastornos del ritmo cardiaco, temblor,
vértigos, náuseas y vómitos, amnesia anterógrada, malestar epigástrico
y diarrea, efecto resaca (tambaleos), sueños inusuales o pesadillas,
dolor de pecho, ictericia, entre otros; en alguno de los individuos que
reciben estos medicamentos puede haber artralgias, dolor precordial e
incontinencia. Las benzodiacepinas anticonvulsivas incrementan, en
ocasiones, las frecuencias de las convulsiones en pacientes epilépticos.
Las benzodiacepinas más utilizadas
Diazepam
198
Presentación
Valium: tab. 5 y 10 mg, amp. 10 mg/2 mL.
Distensar: tab. 10 mg, amp. 10 mg/2 mL.
Diazepam Ecart tab. 5 y 10 mg
pH de la solución = 6,6; es liposoluble.
Solventes: propilenglicol y alcohol etílico.
Preservativos: benzoato de sodio, ácido benzoico y alcohol bencílico,

todos ellos irritantes venosos.
Vía de administración
v.o., i.m. o i.v. Para premedicar se prefiere la vía oral, pues su

absorción es más predecible.
La vía muscular no se usa por lo impredecible de su absorción y la

intravenosa por el alto riesgo de flebitis.
Su efecto amnésico es menor que el de las otras benzodiacepinas.
Metabolitos:
oxazepam, 3-hidroxidiazepam y el desmetildiazepam. La vida media de

distribución del diazepam es de una hora con una vida media de
excreción de 33 horas; la vida media de su principal metabolito activo
(desmetildiazepam) es de 36 horas. Estas características sumadas,
pueden hacer evidentes los efectos residuales del medicamento por
períodos tan largos como 60 horas.
Dosis en premedicación
En adultos se usa de 5 a 15 mg dependiendo del peso y la edad del

paciente (pues se ha demostrado que los requerimientos disminuyen
199
aproximadamente 10% por década), la noche anterior y 1 ó 2 horas

antes de la cirugía por vía oral.
En niños se usa de 0,1 a 0,25 mg/kg de peso v.o. la noche anterior y 1

ó 2 horas antes de la cirugía.
No se recomienda la vía i.m. o i.v.
Para inducción anestésica se utiliza i.v. a dosis de 0,3 a 0,5 mg/kg.
Lorazepam
Presentación
Ativán, Lorazepam Lakortab. 1 y 2 mg.
Su potencia y su duración de acción es aproximadamente cuatro veces

la del diazepam, aunque su inicio de acción es más lento. No tiene
metabolitos activos. Aunque la duración de sus efectos (sedación,
amnesia) es mayor que la del diazepam, su vida media es menor (10 a
22 horas).
Debido a su largo efecto y al retraso para obtenerse efecto pico

independiente de la vía por la que se utilice (40 minutos), no se
200
recomienda su utilización en pacientes ambulatorios o para premedicar

inmediatamente antes de llevar a cirugía. Su mayor efecto es horas
antes o incluso la noche anterior a la cirugía. En adultos se usa para
premedicación de 1 a 2 mg v.o. la noche antes de la círugía y 1 ó 2
horas antes de la cirugía.
La dosis en niños por encima de los 2 años es de 50 µg/kg.
Flunitrazepam
Presentación
Rohypnol : tableta de 1 mg.
Metabolito: desmetil flunitrazepam.
Es liposoluble. Su vida media es de 14

a 19 horas.
Aunque es poco utilizado en premedicación, la dosis en adultos de 1 a 2

mg la noche anterior e igual dosis 1 ó 2 horas antes de la cirugía. La
dosis en niños es de 15 a 30 µg i.v.
Midazolam
Presentación
Dormicum: tab. 7,5 mg y amp. 15 mg/3 mL y

5 mg/5 mL.
Su pH es de 3,5. Como preservativo posee

alcohol bencílico y como solvente, cloruro de sodio y edetato disódico,
los cuales no son irritantes venosos, y eliminan el riesgo de
tromboflebitis.
Posee excelente potencia amnésica (mejor que la del diazepam). Es

hidrosoluble, lo que la diferencia de todas las otras benzodiacepinas. Su
201
solubilidad es pH dependiente; al pH de 4,0 o menos que trae la

presentación endovenosa es hidrosoluble, pero una vez inyectada aun
medio más alcalino como el del organismo, se convierte en la
benzodiacepina más liposoluble, lo que permite obtener rápidamente
sus efectos. Esta característica la hace de elecclón para premedicar
pacientes ambulatorios inmediatamente antes de ser conducidos al
quirófano. Su vida media de distribución es de 7,2 min y de eliminación
de 2,5 h, la más baja de todas las benzodiacepinas. No tiene
metabolitos activos.
Premedicación en adultos v.o. 0,1 a 0,2 mg/kg de peso y en niños hasta

0,5 mg/ kg. Vía i.m. de 0,07 a 0,1
mg/kg de peso, la noche anterior a la
cirugía y una hora antes de la
cirugía. Por vía venosa dosis de
0,05-0,1 mg/kg inmediatamente antes de llevar el paciente al quirófano.
En niños se recomienda para premedicar, el midazolam por vía nasal a

dosis de 0,2 a 0,3 mg/kg de peso, 15 minutos antes de la cirugía.Para
inducción anestésica se utiliza a dosis de 0,1-0,3 mg/kg por vía i.v.
Brotizolam
Presentación
Lindormin: tableta de 0,25 mg. No existe presentación parenteral.

Aunque es un derivado tienotriazolodiazepiníco, su perfil farmacológico
es muy semejante al de las benzodiacepinas y comparte con éstas un
potente poder hipnótico (inductor del sueño),con menos propiedades
anticonvulsivantes. ansiolíticas y relajantes musculares.
202
Luego de su administración por v.o., se obtiene pico máximo a las 2

horas, con una vida media de eliminación de 5 horas.
Sus metabolitos son el 1-metilhidroxi y el 4-hidroxibrotizolam, los cuales

poseen actividad farmacológica, pero rápidamente son conjugados en
el hígado a metabolitos inactivos.
Se recomienda por v.o. 0,25-0,5 mg la noche anterior a la cirugía y 1 a

2 horas antes de la cirugía.
La dosis debe disminuirse a la mitad en pacientes de la tercera edad.

Se debe evitar su utilización en pacientes con disfunción hepática, pero
no está contraindicado en pacientes con falla renal.
Flumazenil
Presentación
Lanexar: amp. 5 mL con 0,5 mg.
Aunque farmacológicamente pertenece

a las benzodiacepinas, su efecto sobre
el receptor es débil, donde compite con los agonistas por ley de acción
de masas, lo que lo convierte en antagonista.
Su vida media de eliminación es de 0,7 a 1,3 horas, lo que explica el

riesgo de reaparición de los efectos sedantes del agonista cuando se
pretende reversar uno de vida media prolongada (diazepam,
lorazepam).
Dependiendo de la dosis, puede atenuar el grado de profundidad del

paciente o revenirlo por completo. Es hidrosoluble, lo cual evita riesgos
de tromboflebitis. La actividad de sus metabolitos es desconocida.
203
Dosis
En reversión de efectos de benzodiacepinas: 0,2 mg i.v., se puede

repetir 0,1 mg
cada 60 segundos hasta llegar a una dosis máxima de 1 mg. En

diagnóstico de coma: 0,2-0,5 mg repetidos hasta 3 mg.
Para evitar el riesgo de resedación cuando se revierten

benzodiacepinas de vida media prolongada, se pueden utilizar
infusiones de 0,5-1 µg/kg/min.
Indicaciones
Está indicado para neutralizar el efecto depresor central de las

benzodiazepinas, en anestesia y en cuidados intensivos.
En niños la dosis es de 10 a 20 µg/kg/dosis hasta 0,2 mg/kg.
Alprazolam
Presentación
ALPRAZOLAM MERCK EFG Comp. 0,25 mg
ALPRAZOLAM MERCK EFG Comp. 0,5 mg
ALPRAZOLAM MERCK EFG Comp. 1 mg
ALPRAZOLAM QUALIX EFG Comp. 0,25 mg
ALPRAZOLAM QUALIX EFG Comp. 0,50 mg
ALPRAZOLAM QUALIX EFG Comp. 1 mg
ALPRAZOLAM QUALIX EFG Comp. 2 mg
TRANKIMAZIN Comp. 0,25 mg TRANKIMAZIN Comp. 0,5 mg
204
TRANKIMAZIN Comp. 1 mg
TRANKIMAZIN Comp. 2 mg
TRANKIMAZIN RETARD Comp. retard 0,5 mg
El alprazolam es una benzodiazepina oral para el tratamiento de los

desórdenes de ansiedad incluyendo el pánico con o sin agarofobia y la
ansiedad en general. Aunque las benzodiazepinas también tienen
propiedades sedantes, es preferible utilizar otros fármacos que tengan
menos poder de adicción. El alprazolam es a menudo preferible a otras
benzodiazeinas como el clordiazepóxido, el clorazepato y el prazepam,
por tener una semi-vida más corta y metabolitos con una mínima
actividad, si bien existen otras benzodiazepinas como el lorazepam o el
oxazepam con duración todavía más corta.
Como otras triazolobenzodiazepinas el aprazolam muestra

interacciones significativas con otros fármacos que se metabolizan vía
el citocromo hepático P-450
Opioides
Son medicamentos de acción
sedante central, aunque
recientemente se han descrito
propiedades analgésicas de origen
periférico. Su acción ocurre a través
de receptores, los cuales son de
diferentes subtipos (µ, delta, k, e, o).
De la forma como interactúen el
fármaco y el receptor surgen
diferentes grupos que son: agonistas
puros (se unen al receptor y lo
activan), agonista parcial (tiene afinidad por el receptor pero no lo activa
205
por completo), agonista-antagonista (se une al receptor y activan algún

subtipo de ellos más no otro), antagonista (se une al receptor y lo
bloquea sin generar ninguna actividad).
Todos los opioides con algún grado de agonismo tienen propiedades

analgésicas potentes.
Según el tipo de afinidad por los receptores, pueden tener diferentes

efectos indeseables o secundarios en mayor o menor grado como:
acción colinèrgica, depresión respiratoria, emesis, prurito, espasmo
muscular liso, retención urinaria, estreñimiento, disforia.
Adicionalmente, producen efectos derivados de la liberación de
histamína (principalmente la morfina) y producen miosis.
El mecanismo intrínseco de acción de los opioides se genera de la

unión entre el fármaco y el receptor, y genera alteraciones en la
conductancia de iones en la membrana celular, lo cual lleva a trastornos
de la polarización celular. La unión de los agonistas opioides al receptor
mu o delta genera un aumento en la conductancia del potasio, que
conlleva a hiperpolarización de la célula y disminuye la transmisión
sináptica. La unión a los receptores kappa genera una disminución en el
flujo de calcio, lo cual produce la movilización y liberación de
neurotransmisores. Algunos de los efectos se generan por activación de
los receptores GABA, semejante a lo que ocurre con las
benzodiacepinas.
Todos atraviesan en mayor o menor medida la barrera

hematoplacentaria, produciendo un riesgo potencial de depresión
neonatal. Siempre que se usan en la madre para la terminación del
embarazo, se debe alertar al obstetra y en especial, al pediatra
neonatólogo.
206
MECANISMO DE ACCIÓN
Los opiáceos interactúan con receptores estereoespecíficos y
saturables del SNC y otros tejidos, donde también actúan péptidos
opiodes endógenos.
Receptores m (mu)
Están involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresión

respiratoria, miosis, dependencia física, y euforia. Estos receptores mu,
predominan en las áreas asociadas con la percepción del dolor, tales
como el área periacueductal, tálamo medio, área gris periventricular.
Son activados principalmente, por el opioide endógeno b endorfina, por

la morfina y en forma parcial por la buprenorfina..
Existen dos subtipos de receptores mu: los mu-1 que son de alta
afinidad, y producen principalmente analgesia, los mu-2, que son de
baja afinidad, y son los responsables de la depresión respiratoria
Receptores k (Kappa)
207
Están relacionados con respuestas de analgesia espinal,

sedación,miosis, y ligera depresión respiratoria.
Estos receptores se concentran en las capas profundas de la corteza,

donde las células que se proyectan al tálamo, modulan el influjo
sensorial a la corteza.
Estos receptores influencian integraciones sensoriales como la

sedación, y analgesia que producen las drogas kappa agonistas
Receptores d (Delta)
Fueron hallados primariamente en conducto deferente de ratón y en el

íleon de cuy, aunque existen evidencias de una amplia distribución. La
activación de los receptores delta, produce analgesia supraespinal y
ligera depresión respiratoria; producen activación de músculo liso,
secreciones endocrinas y exocrinas y actividad neuronal sobre el tracto
gastrointestinal. Los receptores delta, predominan a nivel
gastrointestinal, pero también se hallan en SNC, sobre todo en áreas
límbicas pudiendo mediar efectos eufóricos y alteraciones del
comportamiento afectivo.
Existen diferentes subtipos de receptores delta no bien identificados.

Los agonistas con mayor afinidad por estos receptores son las
encefalinas
Receptores e (épsilon)
Fueron hallados primariamente en conducto deferente de rata, y en

íleon de cuy, este receptor es activado selectivamente por el
benzomorfan y la bendorfina. Aún se desconoce el rol que desempeñan
Receptores s (Sigma)
208
Estos receptores al ser activados producen disforia, alucinaciones, y

estimulación vasomotora y respiratoria.
Los efectos psicotomiméticos no son totalmente antagonizados por la

naloxona. La N- allylnormetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina, son
sigma agonistas.
Existen subtipos de receptores sigma, no bien designados. En la

actualidad se duda que sean receptores de opiodes.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Analgesia
Los opiodes producen analgesia eficaz con respuesta clínica importante

en casi todas las situaciones de dolor de cualquier tipo, intensidad y
localización. La acción analgésica es “selectiva”, debido a que no afecta
otras modalidades sensoriales
como térmicas, tactil, auditiva, y
no afecta la conciencia.
Acciones sobre el hipotálamo
Los opiodes poseen algunas

acciones sobre el centro
termorregulador, en el hombre se
produce una ligera hipotermia
con dosis terapéuticas únicas,
aunque la temperatura corporal puede aumentar con dosis altas y
crónicas.
Los opiodes actúan en el hipotálamo inhibiendola liberación de hormona

liberadora de gonadotrofinas y de factor liberador de corticotrofina
(CRF), con lo cual disminuyen las concentraciones circulantes de
209
hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH),

corticotrofina, y b- endorfina.
Como consecuencia de la disminución de las hormonas tróficas

hipofisarias, disminuyen las concentraciones plasmáticas de
testosterona, y cortisol, en algunas especies se inhibe también la
hormona tirotrofina (TSH)
Acciones sobre la pupila:
Producen constricción pupilar (miosis), se debe principalmente a la

activación de receptores kappa ubicados en el núcleo pretectal pupilar
del III par . En casos de intoxicación la pupila es usualmente puntiforme
por la intensa miosis, constituyendo un signo patognomónico de esta
intoxicación. La tolerancia observada para muchas de las acciones de
la morfina, no se desarrolla para el efecto sobre la pupila.
Efectos excitatorios
Con dosis suprafarmacológicas suelen observarse convulsiones. Este
comportamiento epileptoide de los opiodes se debe a una interferencia
de circuitos inhibitorios en hipocampo con neuronas gabaérgicas.
Acciones sobre la respiración:
La morfina produce una clara y permanente depresión de la respiración,

por acción directa sobre el centro respiratorio . La depresión producida
es directamente proporcional a la dosis de morfina .La depresión
máxima se observa a los 7 minutos luego de la administración I.V., a los
30 min. luego de la administración I.M., y a los 90 min. luego de la
administración S.C., la depresión respiratoria usualmente dura 2-3
horas, pero puede permanece evidente aún a las 5-6 hs. de la
administración.
210
El mecanismo de depresión respiratoria (u2), está relacionado con la

activación de receptores mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta
manera, la respuesta del centro respiratorio al incremento de CO2. La
respuesta de los quimiorreceptores aórticos y carotídeos a la
disminución de PO2 , no se afecta.
Disnea
La morfina, y otros opiodes suprimen el efecto penoso de la sensación

de disnea, que padecen algunos pacientes, por acción central. De allí,
su utilidad en el edema agudo de pulmón, donde disminuyen el
síndrome de sufrimiento. Tos: La morfina y derivados( sobre todo
codeína dionina, y dextrometorfán), producen inhibición del centro de la
tos, al activar receptores opiodes del núcleo solitario del tallo cerebral.
Son útiles agentes antitusivos. Se trata de una propiedad que tienen
todos los opiodes, pero sólo algunos son utilizados en terapéutica, para
este fin. Bronquios: Las dosis altas de morfina, pueden provocar
broncoconstricción, probablemente por liberación de histamina, por lo
que su uso en asmáticos debe ser cuidadoso.
Acciones sobre el centro del vómito
Del mismo modo que la apomorfina, la morfina y derivados producen

frecuentemente vómitos, y estado nauseoso. Este efecto colateral
indeseable, se debe a estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo,
que descarga en el centro del vómito en la zona postrema del bulbo en
la base del cuarto ventrículo.
Aparato cardiovascular
Con dosis clínicas de morfina, se observan muy pocos efectos sobre la

presión arterial, frecuencia, y ritmo cardíaco, en cambio las mismas
dosis son capaces de producir vasodilatación arteriolar, con disminución
de la resistencia periférica e inhibición de los reflejos barorreceptores.
211
Por lo tanto, cuando los pacientes en decúbito dorsal elevan la cabeza,

sufren hipotensión ortostática, y puede haber desmayo.
Acciones sobre el tracto gastrointestinal
El uso del opio para aliviar la diarrea y la disentería (amebiasis),

precedió durante muchos años a su empleo como analgésico.
Estómago
Incrementa la secreción de HCL, por activación de receptores delta, que

son secretagogos de la célula parietal y por liberación de histamina, que
activa receptores H2 en la célula parietal. Inhibe además la secreción
de somastotatina y secretina. Los opiodes reducen la actividad gástrica,
incrementan el tono del antro pilórico y primera porción del duodeno,
retardando marcadamente, hasta en 12 hs. el vaciamiento gástrico, lo
que retarda la absorción de las drogas administradas por vía oral.
Intestino delgado
Los alcaloides del opio reducen marcadamente las contracciones

peristálticas propulsivas. Aumenta el tono de la válvula íleocecal y se
observan espasmos periódicos. La parte superior del intestino delgado,
especialmente el duodeno es la más afectada. La secreción pancreática
y biliar disminuyen retardándose la digestión de los alimentos en el
intestino delgado. El agua se absorbe más completamente desde el
quimo debido al paso demorado del contenido intestinal, y así aumenta
la viscosidad del quimo. Todas estas acciones desempeñan un papel
importante en los efectos antidiarreicos de los opiodes.
Intestino grueso
Las ondas peristálticas propulsivas disminuyen o desaparecen con la

morfina y el tono aumenta hasta llegar al espasmo. La demora del paso
del contenido, causa desecación de las heces, lo que a su vez retarda
212
su avance a través del colon. La amplitud de las ondas rítmicas no

propulsivas, aumenta. El tono del esfínter anal y otros esfínteres
aumenta marcadamente y el reflejo de la defecación disminuye debido
a las acciones centrales de la droga, el resultado final es la
constipación. La acción constipante y antidiarreica, puede no ser
totalmente local, ya que la inyección de pequeñas cantidades de
morfina en los ventrículos cerebrales, inhibe la actividad propulsiva
gástrica e intestinal, efecto que es antagonizado por naloxona. Para
estas acciones se desarrolla poca tolerancia y los pacientes que reciben
crónicamente opiodes, son constipados
Acciones sobre el tracto biliar
La morfina y derivados provocan un marcado incremento de la presión

del tracto biliar que suele acompañarse de los síntomas clásicos del
cólico biliar. Se debe a un espasmo de la musculatura lisa del tracto
biliar, incluso del esfínter de Oddi, lo que impide el vaciamiento de la
vesícula biliar. La atropina, solo se opone parcialmente a esta acción de
la morfina, pero la naloxona la inhibe totalmente.
Acciones sobre el uréter y la vejiga
Las dosis terapéuticas de morfina producen incremento del tono y las

contracciones del uréter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la vejiga,
lo que a veces ocasiona urgencia para miccionar. El tono del esfínter de
la vejiga está también aumentado, lo que puede provocar dificultad en
la micción o en la cateterización en caso de intoxicación. Por lo tanto la
morfina en las vías urinarias produce hipertonía, que se debe más a un
espasmo del esfínter vesical, que a contracciones de la musculatura lisa
de los uréteres.
213
Acciones sobre el útero
prolonga la duración del parto, relaja el cuello uterino y reduce la

intensidad y frecuencia de las contracciones. Atraviesa la placenta, por
lo que puede afectar al feto y deprimir la respiración del recién nacido.
Acciones sobre la piel
La morfina y sus derivados, provocan usualmente vasodilatación, lo que

ocasiona rubicundez, sobre todo en la cara. Este efecto puede deberse
parcialmente a la liberación de histamina, lo que puede explicar también
el prurito y el incremento de sudoración frecuentemente observada
luego de la administración de morfina. El prurito también puede deberse
a los efectos de los opiodes sobre los sistemas neurales porque
también es provocado por los opiodes que no producen liberación de
histamina y desaparece rápidamente con la administración de naloxona
Acciones sobre el sistema inmune
En los adictos a la heroína se observaron respuestas linfoproliferativas

reducidas. Por el momento no se saben con claridad la trascendencia
de estos efectos y tampoco su mecanismo de acción.
Morfina
La morfina es un alcaloide fenantreno del opio siendo preparado el
sulfato por neutralización con ácido sulfúrico. Es una sustancia
controlada, opioide agonista utilizada en premedicación, anestesia,
analgesia, tratamiento del dolor asociado a la isquemia miocárdica y
para la disnea asociada al fracaso ventricular izquierdo agudo y edema
pulmonar. La morfina es un polvo blanco, cristalino, inodoro y soluble en
agua.
Presentación
Morfina: amp. 1 mL con 10 mg de sulfato de morfina.

214
Aunque su inicio de acción es inmediato por vía i.v., se demora entre 3

y 5 min para empezar su efecto por vía i.m. El pico de acción es entre 5
y 20 min por vía i.v., 30 a 60 min por vía i.m. y 50 a 90 min por vía s.c.
Su efecto por cualquiera de las tres vías es evidente entre 3 y 7 horas
después de la aplicación.
Por vía espinal se puede utilizar la presentación libre de preservativo

para obtener analgesia hasta por 24 horas en dosis que varían de 50 a
100 µg.
Es el opioide que más histamina libera, lo cual genera, con frecuencia,

prurito, urticaria y broncoespasmo, así como vasodilatación e
hipotensión.
Dosis
0,05 a 0,2 mg/kg de peso i.v. media hora antes de la cirugía; una hora
antes de la cirugía si es por vía i.m. o s.c. La dosis máxima en niños es
de 15 mg.
Se debe tener la precaución de disminuir la dosis en pacientes

ancianos, así como en aquellos en choque hipovolémico. Debido a su
acción depresora central, se debe tener precaución cuando se
administra a pacientes que están recibiendo otro tipo de depresores
como benzodiacepinas, antidepresivos, butirofenonas, alcohol, etc.
Cruza la barrera placentarla.
Meperidina
Presentación
Meperidina, Demerol amp. 2 mL con 100 mg de clorhidrato de

meperidina. Su potencia es aproximadamente la décima parte de la
potencia de la morfina, teniendo un inicio de acción más rápido y una
vida media más corta. A diferencia de los otros opioides tiene efectos
215
antiespasmódicos y debido aun efecto vagolítico leve, puede aumentar

la frecuencia cardíaca. En grandes dosis es depresor cardíaco. Posee
efecto estimulante del sistema nervioso central que, a grandes dosis,
puede producir actividad convulsivante. Por vía i.v. su efecto es
evidente antes de 1 min y por vía i.m. en 1 a 5 min. El efecto máximo se
obtiene a los 20 min i.v. y entre 30-50 min i.m. Su duración de acción es
de 2-4 horas.
Dosis
5a 2 mg/kg de peso, media hora antes de la cirugía.
Al igual que con la morfina, se deben tener las mismas precauciones y

seguir las recomendaciones en pacientes ancianos o en choque.
Fentanilo
Presentación
Fentanilo, Fentanyl amp. 10 mL con 0,05 mg x mL y vial de 10 mL con

0,05 mg de citrato de fentanilo por mL.
Es un opioide sintético potente, con una potencia 75 a 125 veces la de

la morfina. Es gran depresor de la ventilación, efecto éste que se puede
mantener aún después de desaparecer la analgesia. Cuando se utiliza
en grandes dosis o se infunde rápidamente la dosis i.v., puede producir
rigidez muscular (tórax leñoso). Su inicio de acción es a los 30 s por vía
i.v. y 8 min vía i.m. Los picos de acción ocurren a los 10 y 15 min
respectivamente. La duración de acción es de 30 a 60 min i.v. y de 1 a
2 horas i.m.
Dosis
Para premedicación 0,5 a 2 µg/kg i.m. media hora antes de la cirugía.

En inducción anestésica 5 a 30 µg/kg. Se deben tener presentes todas
las recomendaciones de disminución de dosis en pacientes ancianos y
216
debilitados, así como tener en mente las posibles Interacciones con

otros agentes depresores respiratorios.
Alfentanilo
Presentación
Alfentanilo: amp. 5 mL = 500 µg/mL. Indicaciones
Analgesia potente con rápido inicio de acción y pronta recuperación.

Indicado para procedimientos de corta y mediana duración. Su inicio de
acción al aplicarlo por vía i.v. es inmediato, con una duración inferior a
15 min, por lo cual se recomienda su utilización en infusión. Aunque
comparte los efectos secundarios con los otros opioides, es más
potente en la producción de rigidez muscular, bradicardia, hipotensión y
reflejos nauseosos.
Dosis
En inducción anestésica se pueden utilizar 30 a 150 µg/kg i.v. seguidos

de infusión variable según la respuesta del paciente entre 0,5-2
µg/kg/min por el tiempo calculado de cirugía. La infusión se debe
suspender al menos 30 min antes de finalizar el procedimiento, para
evitar depresión respiratoria prolongada.
Remifentanilo
Presentación
Ultiva: fco. amp. de remifentanilo con 2 y 5 mg como polvo liofilizado.

Para su reconstitución se recomienda diluir inicialmente en una
concentración de 1 mg/ mL y luego llevar hasta una concentración de
50 µg/mL para su uso en anestesia general. Es compatible con agua
estéril, DAD 5% y solución salina. Es un análogo del fentanilo y
comparte sus efectos, pero la adición de un ácido propanoico del grupo
de los ésteres hace que se metabolice con facilidad por las esterasas
217
sanguíneas y tisulares no específicas, independiente de la función

hepática y renal. Su metabolito de ácido carboxílico es inactivo.
Su vida media es extremadamente corta (inferior a los 15 minutos) y

hace que sea necesaria su utilización en infusión, permitiendo una
rápida respuesta ante las modificaciones de la infusión, lo que facilita
que se suministre de acuerdo a los requerimientos individuales de cada
paciente y de cada momento quirúrgico. Además, debido a que no se
acumula, la recuperación al final de la anestesia es supremamente
rápida, permitiéndose la extubación del paciente entre 4 y 15 minutos
luego de suspendida la infusión.
Comparte los efectos secundarios de los otros agentes opioides, con la

diferencia de permitir rápidamente la recuperación de la depresión
respiratoria por sus características farmacológicas. Puede utilizarse en
combinación con agentes anestésicos intravenosos o inhalatorios
potentes. La dosis inicial durante la inducción anestésica varía de 0,5-1
µg/kg i.v. en un período no inferior a los 30 s. Infusión i.v. 0,025 a 2
µg/kg/min dependiendo del agente anestésico que se le adicione. La
dosis debe reducirse un 50% en pacientes por encima de los 50 años.
Nalbufina
Presentación
Nubain: amp. 1 mL con 10 mg de clorhidrato de nalbufina. Es un opioide

sintético con propiedades agonistas-antagonistas y predominan sus
efectos agonistas sobre los receptores k, de allí su potente efecto
analgésico y sedante sin gran efecto depresor respiratorio.
Su inicio de acción es de 2a3 min i.v. y de 10 a 15 min i.m., con efecto

pico a los 5 a 15 min luego de la inyección i.v. Independientemente de
la vía de aplicación, la duración de acción es 3 a 6 horas.
218
Dosis
1a 0,3 mg/kg i.v., i.m., s.c. para premedicación, 30 min antes de la

cirugía. En indución anestésica 0,3 a 3 mg/kg. Posee efecto techo para
la depresión respiratoria, así como para la analgesia a dosis superiores
a los 30 mg.
Naloxona
Presentación
Narcan : amp. 1 mL con 0,4 mg de clorhidrato de naloxona. Su acción

es antagonista opioide, de allí que su principal indicación sea la
reversión de los efectos indeseables de los agonistas opioides. No
posee efectos clínicos en ausencia de opioides.
Su inicio de acción ocurre entre 1 y 2 min por vía i.v. y 2 a 5 min por vía
i.m., con efecto pico a los 5 a 15 mín y duración de acción de 1 a 4
horas por cualquier vía. La reversión de los efectos depresores de los
opioides puede producir respuestas simpáticas exageradas con
taquicardia, hipertensión, arritmias e incluso edema pulmonar.
Dosis
i.m., s.c. es de 10-40 µg/kg, y se titula frente al efecto, sin sobrepasar

de los 10 mg de dosis total.
Naltrexona
Presentación
Revia'-. tab. 50 mg antagonista opioide. Se usa en toxicomanía por

opioides. La acción inicia en 15 y 30 min. Dos primeras de 25 mg
continuar con 50mg a las 24 h o 100 mg a las 48 h.
219
CAPITULO 6
ANTICOLINÉRGICOS
ANTICOLINÉRGICOS
Cada vez se utilizan menos como parte del arsenal farmacológico
preanestésico, en especial, debido a que los nuevos agentes
anestésicos potentes generan una menor producción de secreciones.
Su principal utilización sería en pacientes que van a ser sometidos a
procedimientos en la cavidad oral o en pacientes a los que se les
realizara algún procedimiento broncoscópico
Su utilización para la disminución de reflejos vagales es más

terapéutica que profiláctica, y su uso se reserva para el tratamiento de
éstos en el quirófano. Se indica su uso en casos específicos como en la
utilización de la ketamina para inducción i.m. o i.v., pues este agente
ocasiona una gran producción de secreciones. Su mecanismo de
acción es el antagonismo competitivo de la acetilcolina en los
receptores muscarínicos.
En pacientes hipertensos y coronarios aumenta la tensión de la pared

ventricular y la frecuencia cardíaca, y crea un desequilibrio entre la
oferta y la demanda, lo que lleva a un fenómeno isquémico.
220
Debido a efectos en el sistema nervioso central, pueden producir algún

grado de sedación, confusión e incluso alucinaciones. Igualmente, por
su acción directa anticolinérgica se puede presentar taquicardia
importante e hiperpirexia. Este fenómeno es más notorio en pacientes
con síndrome de Down. Están contraindicados en pacientes con
glaucoma de ángulo estrecho y enfermedad obstructiva de vías
urinarias o tracto digestivo
Atropina
Presentación
Atropina': amp. 1 mL con 1 mg de sulfato de atropina.
Su efecto es casi inmediato, con duración de acción de 1 a 2 horas.
Dosis
En niños se usa de 0,01 a 0,02 mg por vía i.m. media hora antes de la
cirugía, o se puede usar al doble de esa dosis por vía oral, 1 ó 2 horas
antes de la cirugía. La dosis mínima debe ser de 0,1 mg, pues dosis
inferiores a ésta pueden producir efectos paradójicos.
En adultos se utilizan 0,5 mg i.m. dosis total, media hora antes de la

cirugía. Se puede mezclar con el sedante elegido o con el narcótico. Se
contraindica su uso en cuadros febriles, tirotoxicosis, algunas
cardiopatías con gasto fijo y en taquicardias. Como es un compuesto de
amonio cuaternario, puede atravesar la barrera hematoencefálica y
originar trastornos en el sistema nervioso central (estimulación).
Escopolamina
Dosis
221
De 0,3 a 0,5 mg i.m. en adultos, más potente efecto antisialogogo que

la atropina, produce amnesia y sedación; no se recomienda en niños ni
en ancianos.
Glicopirrolato
Presentación
Robinol': fco. amp. con 0,4 mg en 2 mL, tab. 1 a 2 mg.
Debido a su estructura de amonio cuaternario no atraviesa la barrera

hematoen- cefálica, lo que evita efectos sedantes. Produce menos
taquicardia que la atropina. Dosis
De 0,2 a 0,3 mg i.m. o i.v., actúa como antisialogogo y puede bloquear

los reflejos cardíacos vagales. En niños 4 a 6 µg/kg i.v., i.m. o s.c., o
50 µg/kg v.o.
Producen antagonismo competitivo con la histamina en los receptores

H1, además pueden producir inhibición parcial de los efectos
vasodilatadores periféricos de la histamina. Producen un estado de
indiferencia al medio, similar al de los tranquilizantes. Tienen efectos
anticolinérgicos, sedantes y antieméticos. Se deben tener en cuenta
todas las precauciones de la asociación de medicamentos sedantes, así
como las de los medicamentos anticolinérgicos.
Los más comunes en nuestro medio son:
Difenhidramina
Presentación
Benadryl, Alergina: cáp. 50 mg, jbe. de 12,5 mg por 5 mL y amp. 50 mg.
Dosis
222
Para adultos 25 a 50 mg v.o. o i.m. una hora antes de la cirugía. En

niños: 1 a 2 mg/kg/dosis.
Hidroxicina
Presentación
Hiderax: tab. 25 mg, amp. 100 mg/2mL, jbe. 12,5mg/5 mL. Cedartab.
25, 50 mg y jbe. 15 mg/5 mL.
Dosis
1 ó 2 mg/kg de peso 1 ó 2 horas antes de la cirugía. La vía i.m. es muy

dolorosa. Todos estos medicamentos deben usarse con cuidado en
niños menores de 2 años, en obesos, en pacientes ancianos y en
pacientes muy debilitados.
223
CAPITULO 7
BLOQUEADORES BETA Y ALFA2

AGONISTAS
BLOQUEADORES BETA Y ALFA2 AGONISTAS
En los últimos años se ha tratado por todos los medios de producir un

período transoperatorio lo más estable posible desde el punto de vista
hemodinámico. Como parte de estos intentos se ha introducido en la
medicación preanestésica la utilización de fármacos no anestésicos
pero que ayudan en este control. Los beta-bloqueadores, por sus
efectos conocidos sobre el sistema simpático se han utilizado con el fin
de atenuar las respuestas de estrés importantes debidas a los
estímulos intraoperatorios; los fármacos y las dosis utilizadas son los
mismos que los recomendados para estosfármacos en otras
situaciones. Más importante ha sido la utilización de los agonistas a2
(clonidina) en el período preoperatorio, pues sin ser una medicación
anestésica, muchos de sus efectos secundarios son deseables en el
campo de la preanestesia.
Clonidina
Presentación
Catapresán: tableta con 150 µg de clorhidrato de clonidina. Actúa en el

sistema nervioso central activando los receptores a2, lo cual se traduce
en una disminución del flujo simpático central que se observa en la
clínica como una caída en la presión arterial, frecuencia cardíaca y
224
gasto cardíaco. Posee efectos sedantes y analgésicos que hacen que la

cantidad de agentes anestésicos disminuya en el período
perioperatorio. No prolonga el despertar postoperatorio. Produce
sequedad de mucosas, lo cual es deseable en la premedicación.
Dosis
150 a 300 µg v.o. una hora antes de la cirugía. Dosis mayores pueden
producir bradicardia e hipotensión severa.
Dexmedetomidina HCI
Presentación
Precedex: ampolla de 2 mL con 100 µg/mL.
Es un agonista selectivo de los receptores a2 con efecto sedante,

ansiolítico y analgésico. Sus efectos sedantes se obtienen de la
activación de los adrenorreceptores a2 en el locus ceruleus, mientras la
analgesia se obtiene de la estimulación de los mismos en la neurona de
la raíz dorsal, al bloquear la liberación de la sustancia P. Además de
sus efectos analgésicos y sedantes, evita la aparición del escalofrío
postoperatorio.
Tiene una vida media de distribución de 6 minutos y la de eliminación

terminal es de 2horas, excretándose principalmente por orina luego de
sufrir metabolismo hepático. Indicación
La única indicación aceptada en la actualidad es la sedación y

analgesia en el postoperatorio de pacientes en la unidad de terapia
intensiva. Se recomienda su utilización como infusión continua por un
máximo de 24 horas. Se debe limitar su uso a pacientes mayores de 18
años.
Recientemente han aparecido múltiples reportes de la utilización de

dexmedetomidina a dosis por fuera de lo recomendado, en los cuales
225
se ha Introducido como adyuvante anestésico en el intraoperatorio a

dosis de hasta 4 µg/kg/h por via venosa (muy por encima de lo
recomendado). Igualmente, la utilización en la población pediátrica se
ha llevado a cabo como una estrategia por fuera de lo recomendado
para sedación en procedimientos radiológicos a dosis de 2 µg/kg/h
porvia venosa como única medicación.
No se requiere ajuste de la dosis en ancianos o pacientes con daño

renal, pero sí en pacientes con deterioro hepático. No produce
depresión respiratoria, pero puede producir trastornos hemodinámicos
como hipotensión y bradicardia.
Dosis
Se debe iniciar con un bolo de 1 µg/kg en un período de 10 min. Y

vigilar la estabilidad hemodinámica. La infusión de mantenimiento es de
0,2-0,7 µg/kg/h, pero se debe titular para obtener el efecto sin la
aparición de los efectos hemodinámicos indeseables. Se han utilizado
dosis de infusión tan bajas como 0,05 µg/kg/h. Una utilización por fuera
de las recomendaciones en pacientes que van a ser sometidos a
procedimientos radiológicos, es la aplicación intranasal de una dosis
única sin diluir de 1 µg/kg, la cual brinda una sedación aceptable luego
de 40 minutos y hasta por un período de 2 horas y media.
Sus efectos sedantes y analgésicos se potencian con la adición de

medicamentos como opioides, benzodiacepinas, sedantes e hipnóticos.
Su uso no debe exceder las 24 horas, aunque recientes reportes han
extendido su utilización por más de 48 horas, en especial, en pacientes
en unidades de cuidados intensivos o durante procesos de liberación de
pacientes dependientes de opioides.
NO BENZODIACEPlNICO
Hidrato de doral
226
Presentación
Noctec: fco. 50 mL con 100 mg/mL.

Es un sedante e hipnótico no benzodiacepínico sin efectos depresores
respiratorios o cardiovasculares importantes. De gran utilidad en la
premedicación de pacientes pediátricos.
Dosis
50 a 100 mg/kg. Se suministra 1 a 2 horas antes de la hora indicada
para la cirugía. Muy recomendado para cirugías pediátricas de oído,
nariz y garganta. Debido a su efecto irritante gástrico puede producir
vómito en el postoperatorio.
Fármacos de más reciente incorporación

Un fármaco de efectos hipnóticos no benzodiacepínico y de reciente
incorporación es el zopiclone (zolpidem), una imidazopiridina de acción
preferente sobre los receptores BZ1 y que carece de metabolitos
activos, efectos relajantes musculares o de acciones indeseables sobre
la cognición y la memoria de trabajo, efectos indeseables que se
manifiestan sobre todo en los benzodiacepinas de vida media larga y
acción preferente sobre los receptores BZ2.98
Su vida media es de 2 a 3 horas, es útil como hipnótico en los casos de

insomnio vespertino vinculados a la ansiedad, por su característica de
hipnótico sin rebote de sueño REM, aunque se trata de un producto
muy adictógeno que debe usarse con mucha precaución. A pesar de no
ser una benzodiacepina, responde muy bien al flumazenil en los casos
de sobredosis.
Otro fármaco de este grupo fue la metaqualona, profusamente utilizada

en las 2 últimas décadas en diferentes latitudes y al final retirada del
mercado por sus riesgos adictógenos.
227
El resto de los avances en este grupo están representados por el

desplazamiento de que han sido objeto sus representantes originales,
cuando salieron al mercado las benzodiacepinas de efecto hipnótico
comentadas antes.
Observaciones generales
El médico práctico debe preferir siempre el nitrace-pam a cualquier
barbitúrico y valorar su potencialización con la benadrilina oral. El
hidrato de cloral es posible que sea el hipnótico de mayor riesgo
adictivo, seguido por la metaqualona; su uso debe limitarse al anciano,
donde la actividad de los sistemas hepáticos microsomales
degradadores del fármaco han perdido eficacia, con lo que se reduce el
establecimiento de tolerancia y adicción, pero será indicado solo en
casos de insomnio resistentes a la asociación de nitracepam y
benadrilina de 25 mg, por vía oral, combinación que casi siempre
resuelve en la mayoría de los casos. La dosis de zopiclona es de 7,5
mg y no debe usarse más de 15 días.
El médico general tendrá muy en cuenta que el insomnio vespertino es,

por lo general, ansioso y responde primariamente a los tranquilizantes,
así como el insomnio matutino es depresivo, por lo que su tratamiento
fundamental será el de la depresión. La prescripción de los hipnóticos
se hará siempre con la precaución de que el almacenamiento de
tabletas facilita la utilización como medio suicida efectivo.
Recomendación final
Antes de valorar la indicación de un hipnótico, el generalista debe
explorar si existen conductas inadecuadas que pueden afectar la
inducción o mantenimiento del sueño, como tomar café en la tarde o
noche, hacer esfuerzos intelectuales notables antes de dormir o
habituarse a la utilización de la cama para actividades ajenas al sueño o
a la vida sexual.
228
Muchas veces el problema se resuelve con orientaciones elementales

acerca de estos aspectos o con la recomendación de trotar en la tarde y
el baño tibio antes de dormir.
CAPITULO 8
AGENTES BLOQUEANTES
BETA-ADRENERGICOS:
ANALOGOS DEL
ISOPROTERENOL
AGENTES BLOQUEANTES BETA-
ADRENERGICOS: ANALOGOS DEL
ISOPROTERENOL
El descubrimiento de drogas capaces de bloquear los efectos beta de
las catecolaminas y los impulsos simpáticos respectivos, ha constituido
229
uno de los adelantos más importantes en farmacología en estos últimos

años por sus aplicaciones terapéuticas.
Clasificación de los bloqueantes β- adrenérgicos, de acuerdo a su

selectividad o no selectividad:
Bloqueantes Nadolol.
β-adrenérgicos no Propanolol.
selectivos Sotalol.
Timolol.
Antagonistas β-adrenérgicos
Alprenolol.
Carteolol.
Acebutolol.
Bloqueantes Oxprenolol.
Atenolol.
β -adrenérgicos no Pindolol.
Betaxolol.
selectivos con Penbutolol.
Bisoprolol. Clasificació
actividad agonista
parcial
Celiprolol.
Esmolol. n de
Metoprolol. Velázquez
Nebivolol.
Bloqueantes
β y α- adrenérgicos
Bucindolol.
Carvedilol.
Labetalol.
Bloqueantes
Origen y química.
β1-adrenergicos
selectivos
Los bloqueantes beta adrenérgicos principales son:
Propanolol.- Derivado del naftaleno y empleado como clorhidrato

(Inderal).
Alprenolol.- (Aptin), Derivado del benceno, con un grupo alilo y de

potencia bloqueante adrenérgica menor que el propanolol.
Oxprenolol.- clorhidrato (Trasicor) que se diferencia del Alprenelol por la

presencia de oxigeno formando el grupo oxialilo.
230
Atenolol.- (Prenormine), con un grupo acetamida sobre el anillo

bencénico.
Metoprolol.- tartrato (Lopresor), con un grupo metoxietilo en el nucleo

bencénico y estos tres de potencia similar al propanolol.
Acebutolol.-, clorhidrato (Rhodiasectral), con un grupo butiramido sobre

el benceno y con una potencia inferior al Metoprolol.
Pindolol.- (Visken), derivado del indol y de potencia mucho mayor que

los anteriores.
Sotalol.- clorhidrato (Betacardone), que a diferencia de los anteriores no

posee un puente de oxigeno entre el nucleo y la cadena lateral, deriva
del benceno y es la de menor potencia de todo el grupo.
Nadolol.- (Corgard), deriva del tetrahidronaftaleno, posee un metilo más

en la cadena lateral que las drogas anteriores y su potencia es superior
a la del propanolol.
Timolol.- Maleato (Proflax), con un complicado nucleo morfolinotiadiazol

y una cadena lateral igual a la anterior; su potencia es la mayor.
Labetalol.- es a la vez bloqueante α y β adrenérgico y se emplea

esencialmente como droga
antihipertensiva.
Para que las sustancias posean potente afinidad con los receptores β-
adrenérgicos, es necesario que sean aromáticos-con nucleo bencénico
o naftaleno y derivados-y que posean una cadena lateral amínica a
cuyo nivel un átomo de hidrogeno del grupo amino este sustituido por
un radical, isopropilo o un grupo semejante, butilo terciario-Nadolol,
Timolol-
231
Que una droga produzca efectos adrenérgicos β o sea, por el contrario,

bloqueante β adrenérgica, depende de la presencia de hidroxilos en el
nucleo aromático, si los posee –Isoproterenol-, será una potente droga
adrenérgica, si los pierde y son reemplazados por otro anillo bencénico,
para formar naftalenos o derivados, por otra cadena lateral como el
anillo o grupos más complejos, o bien por un anillo heterocíclico ,
formando Indol u otro más complicado, la sustancia pierde las
propiedades adrenérgicas – no del todo a veces- para aquellas
acciones bloqueantes β-adrenérgicas.
Si en casos se aumenta la distancia entre el radical amino y el núcleo

aromático, por intermedio de un grupo metoxilo –Propanolol, Alprenolol,
Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol, Pindolol, Nadolol y Timolol-, aumenta
la acción bloqueante β-adrenérgica , y se pierden totalmente las
propiedades adrenérgicas si se trata del nucleo naftaleno o derivado -
Propanolol, Nadolol- o morfolinotiadiazol- Timolol- no así cuando se
trata del anillo bencénico semejante al isoproterenol - Alprenolol,
Oxprenolol, Acebutolol – o al Indol – Pindolol-, en realidad derivado del
anterior por cierre de la cadena lateral.
Cuando la cadena lateral amínica se encuentra en posición orto – la

mayor parte de los bloqueantes β-, el bloqueo de los receptores beta no
es selectivo y afecta los receptores β1 y β2, mientras que si aquella
está en posición para – el Atenolol, Metoprolol, Acebutolol- existe
selectividad para el bloqueo de los receptores β1.
FARMACODINAMIA.
Sistema cardiovascular:
Los principales efectos de los bloqueantes β-adrenérgicos se producen

en este sistema y la magnitud de sus efectos depende principalmente
del grado de actividad del sistema simpático, eso quiere decir que en
232
una persona en reposo tiene un escaso efecto, por lo tanto en

situaciones de mayor demanda por parte del sistema simpático como lo
es en el estrés y en el ejercicio su efecto es más potente.
Conclusión dado que las catecolaminas poseen efectos, cronotrópicos

e inotrópicos positivos, los bloqueantes β–adrenérgicos, enlentecen la
frecuencia cardiaca y disminuyen la contracción miocárdica.
Los bloqueantes β-adrenérgicos inyectados vía intravenosa en animales

de experimentación que provocan dicha acción son:
El propanolol, alprenolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol, acebutolol,

pindolol, sotalol, nadolol y timolol , pero dichos fenómenos no aparecen
si el animal ha sido tratado previamente con reserpina, que provoca
depleción del neurotransmisor simpático, la noradrenalina-, lo cual
indica que se trata de efectos por bloqueo simpático periférico .
Además del bloqueo β-adrenérgico, propanolol, el Alprenolol, el

Metoprolol y Oxprenolol- no los otros- producen una acción depresora
cardiaca directa con dosis elevadas en los animales reserpinizados.
En los animales provocan un ligero descenso de la presión arterial, con

disminución del flujo sanguíneo aórtico, lo que se debe a la disminución
del volumen minuto cardiaco, inhiben la respuesta hipotensora o
vasodepresora del isoproterenol y aumentan la respuesta presora de la
adrenalina, - bloqueo de los efectos adrenérgicos β2 de ambas
catecolaminas-; en cambio, disminuyen la hipertensión producida por la
noradrenalina debido al bloqueo de su acción inotrópica positiva.
LA ADMINISTRACIÓN DE ESTAS DROGAS EN EL

HOMBRE PRODUCE:
Disminución de la frecuencia cardiaca en reposo, pero sobre todo
después del ejercicio en personas normales y con afecciones cardiacas.
233
Disminución significativa del volumen sistólico, del volumen minuto y del

trabajo cardiaco en reposo, pero especialmente después del esfuerzo.
Disminución del consumo de oxigeno por el miocardio.
Aumento del tiempo de conducción auriculoventricular.
Ligero descenso de la presión arterial por disminución del volumen

minuto cardiaco, con aumento secundario reflejo de la resistencia
periférica.
Debe señalarse que el Pindolol, Alprenolol y el Oxprenolol, son algo

menos depresores cardiacos que las demás drogas –no mucho- y que
aquellos tres reducen menos la frecuencia cardiaca en reposo que las
otras drogas bloqueantes β-adrenérgicas. De todos modos, la
disminución de la actividad cardiaca que producen dichas drogas, es
capaz de precipitar o exacerbar un cuadro de insuficiencia cardiaca y
las drogas con actividad simpaticomimética intrínseca no son garantía
contra ella.
Cabe puntualizar ahora que todos estos fármacos son capaces de

inhibir la acción hipotensora del isoproterenol, así como su acción
taquicardizante, lo que demuestra el bloqueo β-adrenérgico. Es muy
importante la acción antihipertensiva de los bloqueantes β-
adrenérgicos.
Los bloqueantes β-adrenérgicos ejercen una acción profiláctica efectiva

de los ataques de angina de pecho, con disminución de ellos en cuanto
a su número y severidad y aumento de tolerancia al ejercicio, es decir
necesidad de mayar esfuerzo para producir dolor anginoso, asi como
para provocar alteraciones electrocardiografícas de isquemia, que
también son menos intensas; estas drogas son activas en aginas
estables e inestables. La explicación de este efecto esta reside en la
234
disminución del trabajo y frecuencia cardiaca que ocasionas estas

drogas .
Que estas drogas disminuyen el oxigeno miocárdico durante el ejercicio

se demuestra por la disminución del llamado “doble producto”, presión
arterial sistólica por la frecuencia del pulso, que se considera como
índice del citado consumo de oxigeno. En esta forma también puede
disminuirse la frecuencia de los accesos producidos por el esfuerzo o la
emoción, que se acompañan de liberación de catecolaminas. Es
importante la disminución de la frecuencia cardiaca que producen los
bloqueantes beta pues al prolongarse la diástole aumenta la proporción
del flujo sanguíneo coronario que perfunde el miocardio.
Otras acciones farmacológicas.
Al producirse el bloqueo de los recetores adrenérgicos β2 con

disminución de los impulsos broncodilatadores normales puede
originarse broncoconstricción, poco evidente en las personas normales,
pero puede dar lugar a ataques disneicos en pacientes asmáticos.
Debido al bloqueo adrenérgico β2, estas drogas son capaces de

producir hipoglucemia por disminución de la glucogenólosis. Asimismo,
dichos fármacos impiden la hiperglucemia producida por la adrenalina –
efecto beta2-, así como también la lipólisis con aumento de los ácidos
grasos libres en la sangre que produce dicha catecolamina – efecto
beta2-.
Los bloqueantes β-adrenérgicos como el Pindolol, Atenolol, Metoprolol y

mejor aun el Timolol- instalados en el ojo poseen la propiedad de
reducir la presión intraocular en personas normales y en las con
glaucoma, por reducción de la secreción del humor acuoso.
Estas drogas poseen cierta acción depresora central pueden producir,

mareos, astenia, depresión psíquica y aun alucinaciones.
235
Con respecto a la potencia de estas drogas el Timolol es el más potente

y le siguen con igual potencia el Pindolol, Nadolol, Propanolol,
Oxprenolol, Atenolol y el Metoprolol; el Alprenolol, el Acebutolol y
Sotalol son la de menor potencia.
Por otra parte, alguno de estos fármacos poseen una acción

adrenérgica beta denominada actividad simpaticomimética intrínseca y
se comportan como agonistas parciales: el Alprenolol, Oxprenolol,
Pindolol y el Acebutolol. Finalmente existen drogas con
cardioselectividad –bloquean mas lo receptores adrenérgicos β1 que los
β2- y que actúan poco como beta-bloqueantes vasculares y
bronquiales, aunque dicha selectividad no es absoluta y son el Atenolol,
Metoprolol y Acebutolol. Por lo tanto se los clasifica en:
Bloqueantes β-adrenérgicos puros (sin cardioselectividad ni actividad

simpaticomimética intrínseca): Propanolol, Sotalol, Nadolol y Timolol.
Bloqueantes β-adrenérgicos con acción simpaticomimética intrínseca (

no cardioselctivos): Alprenolol, Oxprenolol y Pindolol .
Bloqueantes β-adrenérgicos con cardioselectividad (sin actividad

simpaticomimética intrínseca): Atenolol, Metoprolol.
Bloqueantes β-adrenérgicos con actividad simpaticomimética intrínseca

y cardioselectividad: Acebutolol.
Mecanismo de acción.
Estas drogas son antagonistas competitivos de las catecolaminas
adrenérgicas con respecto a los efectos beta y bloquean las respuestas
producidas por la estimulación simpática liberadora de catecolaminas
con dichos efectos beta.
Por lo tanto ocupan los receptores adrenérgicos o adrenoreceptores

beta y no dan lugar a una respuesta, pero impiden la unión de los
236
neurotransmisores adrenérgicos con dichos receptores y la acción

respectiva. El Alprenolol, Oxprenolol, Pindolol y acebutolol ejercen
cierta acción adrenérgica beta y pueden ser consideradas como
agonistas parciales o dualistas competitivos.
El Atenolol, Metoprolol y acebutolol, bloqueantes β-adrenérgicos

cardioselctivos, pueden considerarse como bloqueantes de los
receptores adrenérgicos beta1, que rigen la acción cardiaca de las
catecolaminas, con mucho menor efecto sobre los receptores beta2,
que rigen la acción bronquial.
Farmacocinética.
Las drogas bloqueantes β-adrenérgicas, se absorben bien por las vías
parenterales; por la vía bucal debe tenerse en cuenta que se
metabolizan extensamente por su pasaje por el hígado, primer paso, en
el que el propanolol, alprenolol, oxprenolol, metoprolol, acebutolol y
timolol, se pierde alrededor del 60%. Con el atenolol, sotalol y nadolol la
absorción intestinal es alrededor del 60%. El Pindolol alcanza al 87% de
absorción intestinal.
Una vez absorbidas las drogas llegan a la sangre donde se encuentran

combinadas con las proteínas plasmáticas en proporción variable según
los distintos compuestos – 12 % el metoprolol, 80% el propanolol y 60%
el el Pindolol-. En cuanto a los niveles sanguíneos son variables según
las drogas y los individuos. La concentración sanguínea llega al máximo
a las 2 a 3 horas después de la administración por vía bucal para
descender luego a una velocidad en relación con la vida media. Puede
considerarse que los niveles plasmáticos terapéuticos son para el
propanolol 60ng/ml, el alprenolol 30ng/ml, oxprenolol 400ng/ml, atenolol
600ng/ml, metoprolol 100ng/ml, acebutolol 2ug/ml, pindolol 60ug/ml,
sotalol 1.5 ug/ml, nadolol 100ng/ml, timolol 30ng/ml.
237
En lo que se refiere al volumen de distribución varía entre 1.01/kg para

la mayoría de los bloqueantes beta, y 4.01/kg para el propanolol, lo que
indica que estas drogas se distribuyen en los líquidos intra y
extracelular con cierta fijación en los tejidos, y se distribuyen por todos
los órganos, especialmente pulmón, intestino, hígado, riñón y corazón;
atraviesan la placenta y llegan al feto y también pasan a la leche
materna.
La biotransformacion es muy compleja y ha sido estudiada ante todo

para el propanolol, que se metaboliza principalmente por oxidación e
hidrólisis y da lugar a una serie de metabolitos: los principales son el 4-
hidroxipropanolol y el acido naftoxilático. El metoprolol sufre los proceso
de demetilacion y oxidación y sus principales metabolitos son:
demetilmetoprolol y el hidroximetoprolol. El acebutolol se transforma
especialmente por desalquilacion, desacetilacion y reducción y sus
metabolitos principales son: el desetilacebutolol y dihidroacebutolol. Los
metabolitos formados ejercen cierta acción bloqueante β-adrenérgica y
se excretan principalmente en la orina y algo también en la bilis, para
eliminarse en las heces.
La vida media de eliminación es la más importante: la vida media del

propanolol es de alrededor de 4horas, la del alprenolol es de 3horas,
oxprenolol es de 2horas(vida media inicial 18min), la del atenolol es de
6horas, la del metoprolol es de 3horas( vida media de distribución
12min), la del acebutolol 3horas(vida media inicial 6min), la del Pindolol
4horas(vida media inicial 5min), la del sotalol 10horas( vida media de
distribución 50min), la del nadolol 20horas y la del timolol 4horas.
Toxicidad.
No son drogas inocuas y pueden producir bradicardia acentuada,
bloqueo auriculoventricular – hasta paro cardiaco-, hipotensión arterial,
precipitación o exageración de la insuficiencia cardiaca, a un edema
238
pulmonar agudo. Un trastorno frecuente, las extremidades frías, debido

a la reducción del volumen minuto y por ende de la circulación periférica
puede exagerarse en las enfermedades vasculares periféricas. También
se presenta nauseas, vómitos y diarreas, disnea y broncoconstricción.
Puede observarse lasitud, depresión mental, mareos, cefalea, astenia y
a veces insomnio, pesadillas y hasta alucinaciones. Rara veces
impotencia genital y en los diabéticos que reciben insulina se ha
observado hipoglucemia hasta llegar al coma, las manifestaciones
cutaneas son de origen alérgico – urticaria, tipo I y erupciones
eritematosas, tipo IV.
Los tratamientos de estas reacciones adversas se basan en la

supresión de la droga; la bradicardia, si es intensa, con atropina, 1 a 2
mg por via subcutánea e intravenosa; la disnea asmática, con
isoproterenol; la insuficiencia cardiaca requiere digitalización y el uso de
diuréticos.
Contraindicaciones.
La insuficiencia cardiaca, el bloqueo cardiaco y las enfermedades
vasculares periféricas constituyen contraindicaciones. En el asma
bronquial y la enfermedad pulmunar obstructiva crónica la
contraindicación es absoluta, salvo los denominados bloqueantes
cardioselectivos, con los cuales dicha contraindicación es relativa.
Preparados.
Vías de administración y dosis:

Bloqueantes no cardioselectivos: clorhidrato de propanolol, FNA (USP;
IP; FP) (Inderal). Se encuentra en tabletas de 40 y 80mg. Dosis usual:
40mg, 4 veces por día. Clorhidrato de alprenolol, FP (Aptin, NR). Se
encuentra en tabletas de 50mg. Dosis usual: 100mg 4veces por día.
239
Clorhidrato de oxprenolol, FP (Trasicor, NR), se expende en tabletas de

80mg, dosis usual 80mg 3 veces por día. El Pindolol, FP (Visken, NR),
se encuentra en tabletas de 5 y 15mg, dosis usual: 5mg 3 veces por
día. Clorhidrato de sotalol, FP (Betacardone, NR), se encuentra en
tabletas de 40 y 80 mg, dosis usual 80mg 2 veces por día. El nadolol,
USP (Corgard, NR), se expende en tabletas de 80 mg, dosis usual 160
mg una vez por día. El Maleato de timolol, USP (FP) (Proflax, NR), se
expende en tabletas de 10 mg y solución oftálmica de 0.25 y 0.5 %,
dosis usual; 10mg 3 veces por día.
Bloqueantes cardioselectivos. El atenolol (Prenormine, NR), se expande
en tabletas de 100mg; dosis usual: 50mg 2 veces por día. El tartrato de
metoprolol; USP (FP) (Lopresor, NR, Beloc, NR), se expende en
tabletas de 200 y 400 mg (base) y ampollas de 5 ml con 25 mg; dosis
usual: 80 mg2 veces por día.
La vía habitual de administración es la bucal; solamente se utiliza la vía

intravenosa para las arritmias agudas.
La biodisponibilidad varia entre el 30% para el propanolol y el 60% para

el sotalol y el nadolol; es alrededor del 40% para el metoprolol y el
acebutolol, del 45% para el oxprenolol y del 50% para el atenolol. Una
excepción es el Pindolol, cuya biodisponibilidad alcanza al 87%.
240
CAPITULO 9
LOS TRANQUILIZANTES
LOS TRANQUILIZANTES
DROGAS TRANQUILIZANTES
La psicofarmacología es una rama de la farmacología que se ocupa de
las drogas psicotrópicas, cuya acción principal se ejerce sobre los
procesos mentales o emocionales. DELAY Y DENIKER han propuesto
una clasificación que comprende tres grupos:
Psicolépticos o drogas depresoras psíquicas:
Hipnóticos
Neurolépticos o tranquilizantes mayores
Tranquilizantes menores
Los Psicoanalépticos o drogas psicotrópicas estimulantes
Estimulantes psíquicos
Drogas antidepresivas o timoanalépticos
Los Psicodislépticos o drogas perturbadoras psíquicas
Alucinógenos o drogas psicomimética
GENERALIDADES
Las manifestaciones afectivas de la mente o emociones poseen un
componente psíquico y otro físico que consiste en modificaciones
viscerales y somáticas.
241
Las emociones van acompañadas de modificaciones musculares y de

cambios en la función glandular, por lo tanto las emociones se
acompañan de una actividad integrada del sistema nervioso central y
autónomo.
Ejemplo:
Durante el miedo existe una mayor actividad del simpático: taquicardia,

vasoconstricción, hipertensión arterial, midriasis, y descarga de
adrenalina; en la tristeza se produce hiperactividad simpática palidez
por vasoconstricción y parasimpática secreción lagrimal.
CENTRO DE EMOCIONES
En la regulación de las manifestaciones emocionales interviene un
conjunto de centros nerviosos el hipotálamo, sistema límbico, y el
sistema ascendente activador reticular.
HIPOTÁLAMO
Es un centro de integración simpática y parasimpática, y rige las
manifestaciones viscerales de las emociones pero también influye sobre
la actividad somática.
Los centros autonómicos están modulados por transmisores químicos

según Brodie y Shore; la noradrenalina para los centros simpáticos y la
serotonina para los centros parasimpáticos.
SISTEMA LÍMBICO
El sistema límbico comprende el hipocampo, el cíngulo, la amígdala o
núcleo amigdaloide y los núcleos septales.
La estimulación causa sensaciones de miedo, ira, aunque otras veces

produce apatía y depresión emocional.
242
SISTEMA ACTIVADOR ASCENDENTE RETICULAR

Comprende la formación reticular y las proyecciones talamocorticales;
desempeña un papel importante en la fisiología de las emociones.
Está conectado con el hipotálamo, corteza cerebral, en especial el

sistema límbico, de esta forma constituye un sistema integrado de
centro que rige las funciones emocionales.
DROGAS TRANQUILIZANTES
Las drogas tranquilizantes o ataráxicas poseen un efecto calmante de la
híperexcitabilidad nerviosa, sin embotamiento de la conciencia y sin
tendencia al sueño.
Se trata de depresores selectivos del sistema nervioso, a diferencia de

los sedantes, depresores no selectivos, que ocasionan esas dos
propiedades
mencionadas.
Actúan principalmente a
nivel subcortical, sobre
todo hipotálamo,
sistema activador meso
diencefálico y sistema
243
límbico, sin actuar sobre la corteza cerebral, de manera que disminuye

el excesivo estimulo emocional sobre la corteza cerebral.
En cambio, los antiguos sedantes (Barbitúricos) siendo depresores no

selectivos, deprimen no solo la formación reticular sino también la
corteza cerebral, de manera que únicamente producen alivio
sintomático son permitir que el paciente reorganice su proceso psíquico
y su equilibrio mental.
PELIGRO DE LAS DROGAS TRANQUILIZANTES

Dichos peligros son los siguientes:
Peligro físico para el paciente: reacciones adversas con peligro de

muerte.
Fenómenos de fármaco dependencia: se observan con los

tranquilizantes menores
Peligro emocional para el paciente: trastornos creados por la droga en

personas y puede precipitar una seria reacción de ansiedad.
Peligro para el médico: no realizar un diagnóstico correcto
Peligro para la sociedad: un estado de tranquilidad demasiado

pronunciado es capaz de frenar tendencias sociales.
Las drogas tranquilizantes poseen acciones farmacológicas poseen

acciones farmacológicas distintas, se distingue:
La primera clase se refiere a los tranquilizantes poderosos que actúan

con eficiencia en la psicosis y que son capaces de dar lugar a
manifestaciones nerviosas somáticas intensas y definidas o síndrome
neurológico con trastornos extrapiramidales. Este tipo de drogas casi no
presenta dependencia, ha sido denominada neuroléptico o
tranquilizantes mayores y comprenden:
244
Las fenotiazinas y análogos
Las butirofenonas
Los alcaloides de Rauwolfia
Las anisamidas nuevo grupo
La segunda clase corresponde a los tranquilizantes menores, menos

potentes, aplicables en la neurosis, cuando existen tensión y ansiedad
(drogas ansiolépticas) y no dan lugar al síndrome neurológico. Esta
clase de drogas, que son capaces de llevar a fenómenos de
farmacodependencia comprenden:
Benzodiacepinas
Propanodioles
Dibenzobiciclooctadienos
Existe una tercera clase de psicofármacos activos en los trastornos

maníacos, siendo su acción diferente a los neurolépticos, ya que no
producen trastornos extrapiramidales ni manifestaciones autonómicas
definidas. Como la manía es un trastorno psicótico debe considerarse a
estas drogas, representadas por el litio.
NEUROLÉPTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES

(DROGAS ANTIPSICÓTICAS)
FENOTIAZINAS Y ANÁLOGOS.
La fenotiazina es un núcleo heterocíclico formado por tres anillos, que
resulta de la unión de dos anillos bencénicos a través de un puente de
nitrógeno y otro de azufre.
245
Sus derivados todas de origen sintético, corresponden a un grupo

farmacológico muy amplio, con acciones antiparkisonianas,
antihistamínicas y tranquilizantes mayores.
La fenotiazina no posee las acciones mencionadas, pero las adquiere

por sustituciones en la posición 10. Los derivados de la fenotiazinas son
aminas terciarias, que son bases fuertes o en forma de sales solubles.
Las fenotiazinas dimetílicas entre estas tenemos:
Clorpromazina, principal droga de las fenotiazinas. (Ampliactil)
Metotrimeprazina (Nozinán)
Las fenotiazinas piperazínicas, comprenden:
Proclorperazina (Stemetil)
Trifluoperazina (Stelazine)
Tioproperazina (Mayeptil)
Butaperazina (Randolectil)
Perfenazina (Trilafon)
Flufenazina (Calmansial)
Las fenotiazinas piperidínicas
Tioridazona (Meleril)
Periciazina o Propericiazina (Neuleptil)
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
La fenotiazina no posee efectos tranquilizantes, pero las adquiere al
reemplazar el hidrogeno de la posición 10.
246
Los derivados dimetilicos, son neurolépticos potentes, capaces de

producir alteraciones hepáticas, la metotrimeprazina compuesto que
tiene propiedades sedantes y analgésicas.
Las acciones farmacológicas son múltiples, hace énfasis a la

clorpromazina, tomada como estándar o prototipo.
La CLORPROMAZINA produce un estado de tranquilización, con

reducción de la actividad motora, apatía, indiferencia, despreocupación
sin producirse sueño en general, no aparece torpeza mental ni
confusión, como sucede con los barbitúricos.
La clorpromazina produce un estado de tranquilización con

preservación de las funciones psíquicas superiores, que permite una
concentración y atención sostenidas, sin embargo los métodos
psicológicos como el manejo de automóvil, demuestran cierta depresión
de la capacidad.
En la Psicosis con excitación, el paciente se calma rápidamente, y

puede manejarse con facilidad, se hace sociable, es posible modificar
favorablemente el fondo mental en la esquizofrenia con desaparición de
las alucinaciones, ilusiones, las ideas patológicas, trastornos del
pensamiento, una verdadera acción antipsicótica.
Las fenotiazinas, son capaces de provocar por administración continua

la aparición de un síndrome parkisoniano con rigidez, aquinesia y
temblor, y trastornos extrapiramidales distonía, acatisia, crisis
oculogiras, es debido a estos trastornos que se clasifican como
neurolépticos.
Se ha demostrado que la clorpromazina es capaz de aumentar los

efectos anestésicos generales de los barbitúricos y del éter; al igual con
los demás anestésicos generales y el alcohol.
247
La prolongación de la anestesia por barbitúricos es uno de los

caracteres fundamentales de los neurolépticos, lo que constituyen la
base mal llamada Anestesia Potencializada (Fenotiazinas más
anestésicos volátiles)
La clorpromazina no es analgésica, pero es capaz de aumentar dicho

efecto para las drogas que lo producen, como la morfina, meperidina,
ácido acetilsalicílico, salicilamida, fenacetina, aminopirina; utilizado en
los pacientes cancerosos con intensos dolores que no ceden a drogas
analgésicas, en este caso la clorpromazina al calmar la aprensión y
ansiedad, facilita la acción analgésica, tranquilizando al paciente.
MODO DE ACCIÓN DE LAS FENOTIAZINAS

Los efectos farmacológicos de las Fenotiazinas en el sistema nervioso
central corresponden a una acción depresora selectiva sobre ciertas
estructuras corticales, y no una parálisis descendente no selectiva del
sistema nervioso como lo producen los barbitúricos.
Acción Bloqueante Adrenérgica o Simpaticolítica
Tienen la propiedad de anular e invertir los efectos hipertensores de la

adrenalina, lo que no sucede con la noradrenalina, cuyo efecto presor
es disminuido solamente, se trata de una acción bloqueante
adrenérgica alfa.
Acción Anticolinérgica o Parasimpaticolítica
A dosis elevadas la Clorpromazina anula los efectos cardiacos de la

estimulación vagal, y en menor grado de la acetilcolina, esta reacción
es más evidente con la tioridazina. Las Fenotiazinas por otra parte
impiden la secreción gástrica y la formación de ulceras.
Modo y Mecanismo de Acción
248
Estas acciones sobre el sistema nervioso autónomo que producen las

Fenotiazinas, tienen un origen doble, periférico y central –hipotálamo- y
se ejercen en la sección simpática.
Las fenotiazinas no provocan depleción de la noradrenalina, ni de la

serotonina en las estructuras cerebrales, de manera que se trata de una
acción depresora sobre los centros hipotalámicos; por bloqueo de los
impulsos nerviosos que activan a los centros simpáticos, oponiéndose a
la acción del transmisor químico central noradrenalina
Sistema Cardiovascular
Corazón: A dosis convencionales no se observa mayor modificación de

la función cardiaca
Vasos: la clorpromazina, administrada por vía parenteral, produce el

fenómeno de la hipotensión ortostática, cuando el paciente pasa de la
posición acostada a de pie. Este efecto hipotensor se agota por la
administración continua de la droga, quedando anulado de 3 a 4
semanas, por lo que se utiliza para el tratamiento de la hipertensión
arterial
Acción Anti shock: Esta acción se atribuye a los efectos bloqueantes

adrenérgico alfa, al evitar la vasoconstricción refleja compensadora que,
durante el shock, tiende a mantener la presión arterial a expensas de la
disminución de la irrigación a órganos vitales con anoxia tisular que
lleva a la muerte – shock Irreversible-
Sistema Respiratorio
A pequeñas dosis la clorpromazina estimula la respiración con aumento

de la ventilación pulmonar; a dosis altas aquella se deprime hasta llevar
a la muerte por parálisis del centro respiratorio.
Tracto Gastrointestinal
249
Acción Antiemética: la clorpromazina es una potente droga antiemética

en una serie de estados, incluye postoperatorios, los del embarazo, y
sobre las drogas que actúan sobre el centro del vómito en el bulbo,
Acción sobre el Intestino: La Clorpromazina y demás Fenotiazinas,

deprime la actividad motora espontánea, y antagoniza los efectos
espasmódicos del cloruro de bario y drogas colinérgicas como la
acetilcolina. Debido a estos efectos puede producirse constipación.
Hígado y Riñón
Las fenotiazinas son capaces de provocar ictericia, que se debe a una

obstrucción biliar intrahepática, sin mayor lesión ni alteración funcional
hepatocelular.
En cuanto al riñón cabe señalar que las fenotiazinas producen algún

efecto diurético que se atribuye a una inhibición de la secreción de la
hormona antidiurética, seguramente por depresión hipotalámica.
Sistema Endócrino
Al deprimir el hipotálamo son capaces de afectar las glándulas

endócrinas a través de la adenohipófisis; es así como dichas drogas
producen una disminución de la excreción urinaria de gonadotropinas,
estrógenos, puede producirse retardo de la menstruación hasta llegar a
la amenorrea en dosis elevadas.
Acción sobre el Sistema Termorregulador y Metabolismo
La clorpromazina deprime el centro termorregulador de manera que

provoca un descenso de la temperatura corporal, produciéndose
vasodilatación periférica.
Esto sucede cuando la

temperatura ambiente es fría,
250
en cuyo caso la termogénesis no aumenta; no se aumenta el

metabolismo ni el consumo de oxígeno, y no se produce el escalofrío
como adaptación al frío, se transforma a los homeotermos en
poiquilotermos.
Durante la hipotermia el metabolismo disminuye, no por acción celular

directa, sino debido a la misma hipotermia, ya que el consumo de
oxígeno no desciende si la temperatura corporal no baja.
ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN

1.- Absorción: las fenotiazinas cuando se administran por vía bucal,
rectal y parenteral, realizándose dicha absorción de 5 a 10 minutos
después de su administración parenteral, y en 30 a 60 minutos en la
ingestión.
2.- Distribución: una vez absorbidas las fenotiazinas pasan a la sangre,

y luego a los tejidos del organismo, con máxima concentración en el
hígado, pulmón y cerebro en especial el sobre el hipotálamo, ganglios
basales, y protuberancia, se acumulan en la sustancia queratinosa.
3.- Biotransformación y Excreción: Las fenotiazinas se metabolizan en

cuatro vías, correspondiendo las tres primeras a procesos de oxidación,
los metabolitos formados se conjugan con el ácido glucurónico, los
productos formados son de escasa actividad farmacológica, y son
excretados con la orina, y una parte con la bilis en las materias fecales.
CONTRAINDICACIONES
Las fenotiazinas deben utilizarse en casos de depresión central o coma
producido por agentes depresores del sistema nerviosos como
barbitúricos. Deben emplearse en aquellas afecciones cardiovasculares
en que es peligroso un descenso brusco de la presión arterial.
251
No conviene usarlas en pacientes con afecciones hepáticas graves y en

los epilépticos.
Existe una amplia variación individual con respecto a la repuesta

terapéutica, y reacciones adversas de los pacientes. Conviene señalar
tres casos especiales a saber:
a) La metotrimeprazina: se emplea como droga analgésica
b) La butaperazina es activa en la neurosis
c) La periciazina es útil en los trastornos de conducta
BUTIROFENONAS
Se trata de un grupo de drogas de amplia utilización.
Las Butirofenonas son compuestos sintéticos cuya estructura

fundamental consiste en una cadena de tres átomos de carbono unida a
un grupo cetónico, a su vez unido a un anillo bencénico dicha estructura
se denomina BUTIROFENONAS.
Las principales drogas utilizadas son:
Haloperidol (Halopidol)
Trifuperidol (Triperidol)
Droperidol (Dehydrobenzaperidol)
Acción Neuroléptica
Las Butirofenonas son tranquilizantes mayores, su acción es semejante

al de las fenotiazinas, así
252
produce una disminución de la actividad motora, bloqueo de la

respuesta condicionada de evitación, y, a dosis elevadas, produce un
estado de catatonía o catalepsia, con su inmovilidad característica.
Las Butirofenonas producen un estado de tranquilización semejante al

obtenido por las fenotiazinas, sin provocar sueño, evidente en la
psicosis con excitación, esquizofrenia, estados delirantes, en los que el
enfermo se calma rápidamente, además la desaparición delas
alucinaciones.
Las Butirofenonas son capaces de provocar reacciones

extrapiramidales, con rigidez, aquinesia, temblor, distonía, crisis
oculogiras, lo que se las hace clasificar como drogas neurolépticas.
Facilitación de los depresores centrales
Se aprovecha el sinergismo de la Butirofenonas y los agentes

analgésicos, para producir lo que se denomina, Neuroleptanalgesia,
que actualmente se efectúa por administración de una butirofenona el
Droperidol, y un hipnoanalgesico el Fentanilo, que da lugar a una
intensa analgesia, acompañada de indiferencia psíquica y somnolencia,
aplicado en cirugía.
Sistema Nervioso Autónomo
Las Butirofenonas poseen una acción bloqueante adrenérgica alfa o

Simpaticolítica antagonizan el efecto presor de la adrenalina y
noradrenalina.
La caída de la presión arterial es poco manifiesta, también poseen

acción anticolinérgica o para simpaticolítico, por sus acciones
autonómicas junto con las nerviosas somáticas se clasifican como
neurolépticos.
253
Finalmente provocan descenso de la temperatura corporal, pero en

general menos potente que la clorpromazina.
Las Butirofenonas son drogas antieméticas, inhiben los vómitos

provocados por la apomorfina.
Las Butirofenonas no modifican la función hepática y en caso

excepcional se ha producido ictericia, debido a otras causas.
No se afecta el sistema hematopoyético, ni el sistema endócrino.
Absorción, Destino y Excreción
Las Butirofenonas se absorben rápida y completamente por todas las

vías cuando se administra por vía bucal y las parenterales. Las
concentraciones plasmáticas máximas se producen a las 2 a 6 horas
después de la ingestión, los valores se mantienen durante 72 horas
para luego descender lentamente. Se distribuyen por todos los órganos
especialmente en hígado, pulmón, riñón, y cerebro.
No se metabolizan en el organismo, se excretan por la bilis en el

intestino, y principalmente por el riñón; aparece en orina después de 2
horas de ingestión, llega al máximo a las 4 horas y luego continúa una
excreción lenta hasta 28 días después de la administración.
Usos en Cirugía
La Neuroletanalgésia se consigue mediante la asociación de la

butirofenona y un hipoanalgésico, un estado de indiferencia y
somnolencia, con intensa analgesia que se emplea en la anestesia
general. Para ello se utiliza el Droperidol y el Fentanilo en una
proporción de 50:1 que es óptima para la neuroleptanañgésia.
254
Puede utilizarse el Droperidol, 5 a 10mg por vía intramuscular, pero lo

mejor es la asociación citada, que puede reemplazar a la premedicación
habitual, inyectando por vía intramuscular 30 minutos antes de la
intervención, 5mg de Droperidol, y 0.1mg de Fentanilo, o sea 2 ml del
preparado, pudiendo añadirse 1mg de atropina.
Esta técnica es muy satisfactoria, produciéndose una excelente

analgesia y sueño, pero que requiere el uso de drogas curarizantes
como la succinilcolina para una adecuada relajación muscular. No se
produce depresión cardiaca, ni de la presión arterial, no se ocasionan
vómitos postoperatorios, las Butirofenonas son antieméticos potentes;
existe poca depresión respiratoria, y no se altera la función hepática ni
renal.
ALCALOIDES DE RAUWOLFIA
Se emplean en medicina como
drogas hipotensoras, o
255
antihipertensivas, también son neurolépticos potentes, pero de poco

uso.
Su origen, la Rauwolfia, es un arbusto perteneciente a la familia de las

apocináceas, que crece en la India, Birmania.
La raíz en forma de serpentina, contiene una serie de alcaloides, estos

se clasifican en tres grupos
Grupo Serpentina
Grupo Aimalina
Grupo Reserpina
Farmacológicamente el último grupo es el más importante que

comprende alcaloides indólicos, y los principales son:
La Reserpina (Serpasol)
La Deserpina
La Rescinamina
La reserpina es el alcaloide más importante, y se toma como droga tipo

para su descripción.
Sistema Nervioso Central
Acción Tranquilizante
Produce un estado de tranquilización, con disminución de la irritabilidad

y la ansiedad, sin producir sueño ni torpeza intelectual; por el contrario
la droga es capaz de producir insomnio. Los efectos son similares a las
fenotiazinas, con la diferencia que para la reserpina existe un periodo
latente de alrededor de media a una hora cuando se utiliza por vía
256
intravenosa, y de 3 a 7 días cuando se administra diariamente en dosis

pequeñas por vía bucal.
Estos efectos tranquilizantes se observan en personas normales, en las

afectadas por neurosis, y en la psicosis.
Así en la esquizofrenia disminuye la hostilidad, la tensión, la

agresividad, así como las alucinaciones y las ilusiones, aumenta la
sociabilidad del paciente que acepta fácilmente el tratamiento.
La reserpina es capaz de producir fenómenos extrapiramidales pero

con menor frecuencia que las fenotiazinas, por lo tanto se las incluye
como drogas neurolépticas.
La reserpina tiene la propiedad de provocar la depleción de

monoaminas en el sistema nervioso central
Serotonina
La reserpina provoca una depleción de la serotonina, en las estructuras

cerebrales donde existe, y también en el intestino y plaquetas, de
manera que dicha sustancia se libera, y está en forma libre es
metabolizada y se excreta con la orina, cuya eliminación aumenta
cuando se administra reserpina.
El mecanismo de la depleción de la serotonina consiste en una

inhibición de la captación de la monoamina por los depósitos de la
misma; la entrada de la serotonina a las plaquetas en inhibida por la
reserpina; de manera que la monoamina, recién sintetizada no puede
almacenarse y queda libre y es metabolizada por la monoaminooxidasa.
La acción depresora de la reserpina coincide en el tiempo con las

modificaciones de la concentración de dicha amina en el cerebro, y este
257
rasgo explica el periodo latente de acción de la droga, de que la

reserpina actúa por un mecanismo indirecto en el que interviene la
serotonina.
Noradrenalina
La Reserpina produce una depleción de la noradrenalina en todos los
tejidos del organismo, incluyendo; sistema nervioso central, suprarrenal,
corazón, bazo y arterias. También la reserpina impide la captación de
noradrenalina sintetizada en los lugares de almacenamiento donde es
metabolizada por la monooxidasa.
La deficiencia de la monoamina impide sus efectos estimulantes

centrales, lo que da lugar a la acción tranquilizante de la reserpina,
hasta llegar a la producción de fenómenos depresivos mentales.
Debe señalarse que la reserpina produce una depleción de la dopamina

en los centros extrapiramidales, que al faltar dicho transmisor químico
se producen los fenómenos de liberación correspondiente a los
síntomas extrapiramidales. Al administrar levodopa, precursor de la
dopamina, hace desaparecer los trastornos extrapiramidales producidos
por la reserpina.
Sistema Nervioso Autónomo
Provoca un descenso de la presión arterial y una disminución de la

frecuencia cardiaca, además de producir miosis, ptosis palpebral,
salivación e hipotermia.
Estas acciones autonómicas, junto con las del sistema nervioso

somático, y los efectos tranquilizantes se clasifican a las drogas de
rauwolfia como neurolépticos.
258
Provoca aumento de la secreción gástrica, con hipersecreción

clorhídrica, es de origen vagal, pues es inhibida por la atropina.
Anisamidas
Se trata de una serie de nuevos compuestos, cuyo exponente principal

es la sulpirida.
ORIGEN Y QUIMICA.
La sulpirida(Vipral) es un compuesto sintético correspondiente al grupo

de las anisamidas, derivados de la orto-anisamida, tratándose de una
anisamida sustituída heterocíclica, con anillo de pirrolidina.
Acción farmacológica.
Sistema nervioso central. La acción principal de la sulpirida es la

neuroléptica, con características particulares, como se pasa a
considerar.
Acción neurolética.
En los animales-rata, ratón, conejo, mono-, la sulpirida produce un

estado de quietud, la somnolencia, sin provocar sueño y sólo con dosis
elevadas se produce catalepsia o catatonía; los animales reaccionan
fácilmente al ruido y estímulos exteriores y en cuanto a los reflejos
condicionados en la rata --respuesta de evitación--, la droga sólo
retarda la adquisición de los mismos. Además, la sulpirida en grupo, tal
como sucede con las fenotiazinas, pero su actividad es muy inferior a la
clorpromazina; por otra parte, el fármaco no es anticonvulsivante.
En el hombre, la sulpirida, a la dosis usuales, no provoca somnolencia,

pudiendo algunas veces producir excitación, pero es capaz de modificar
favorablemente cuadros de psicosis tales como la esquizofrenia,
259
delirios, con pocos efectos en los cuadros de excitación maníaca y

agitación. La droga es capaz de provocar trastornos extrapiramidales –
hipertonía, disquinesia--, pero con dosis elevadas y con poco frecuencia
e intensidad. La droga debe ser considerada pues como un
neuroléptico, aunque de baja potencia.
Pero además, la sulpirida es capaz de atenuar los trastornos depresivos

mentales, como la depresión involutiva y reactiva, en forma semejante –
pero menos potente—que las drogas antidepresivas, de manera que el
fármaco puede considerarse como psicoanaléptico, mejor dicho
timoanaléptico.
ELECTROENCEFALOGRAMA.
Es poco modificado por la sulpirida, pudiendo observarse un ligero

retardo de las ondas, con conservación de la reacción a la luz y de
alerta.
Sistema nervioso autónomo.
La sulpirida posee escasas acciones autonómicas, que no sea una

discreta acción simpaticolítica en los animales, con escasa acción
hipotensora a dosis elevada, lo que no se observa en el hombre con las
dosis terapéuticas. Por dicha escasa acción, desde luego muy inferior a
las de las fenotiazinas y reserpina, es que debe clasificarse la sulpirida
como un neuroléptico, de escasa potencia.
Tracto digestivo.
La droga posee una potente acción antiemética en los animales,

antagonizando la acción vomitiva de la apomorfina y de los alcaloides
hidrogenados del cornezuelo de centeno, revelándose en ese sentido
142 veces más activa que la clorpromazina. Como dichos agentes
eméticos actúan sobre la zona quimiorreceptora “gatillo” del bulbo, la
260
sulpirida ejerce su acción depresora a nivel de esa zona. En el hombre,

la droga se ha mostrado eficaz especialmente en los casos de vómitos
del embarazo y en los niños.
Es interesante señalar ahora que la sulpirida posee una acción

antiulcerosa gástrica en los animales de experimentación, pudiendo
prevenir las úlceras producidas en la rata por ligadura del píloro, así
como las provocadas por electrización local intermitente; asimismo es
capaz de prevenir la gastritis hemorrágica(con ulceraciones) producida
por la administración del antibiótico polimixina B. En el hombre, se han
observado respuestas favorables en la úlcera gastroduodenal. No se
conoce el modo de acción, y llama la atención que la secreción
clorhídrica del estómago no disminuye en la rata ni en el hombre, salvo
después de un tratamiento continuo, al atenuarse los trastornos
ulcerosos.
ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN.
No se han estudiado completamente; se sabe que la sulpirida se

absorbe bien cuando se administra por vía bucal y parenteral, no
conociéndose exactamente su destino y excreción.
INTOXICACIÓN.
La sulpirida es una droga poco tóxica, pero algunas veces es capaz de

producir trastornos digestivos, nerviosos y endocrinos.
a) Los síntomas digestivos consisten en molestias epigástricas y

algunas veces constipación.
b) Los trastornos nerviosos, observados con las dosis altas, son:

excitación psicomotora, con insomnio, o a la inversa, somnolencia,
raras veces; trastornos extrapiramidales, poco frecuentes, que
261
consisten en disquinesia –contracturas cervicomaseterinas, trismo--,

parkinsonismo –raro--.
c) Los síntomas endocrinos, semejantes a los observados con los otros

neurolépticos, son la amenorrea, galactorrea.
El tratamiento es el mismo que se efectúa con los demás neurolépticos.
PREPARADOS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS.
1°Preparado. Sulpirida (Vipral, N.R.): Se expande en forma de tabletas

de 50 y 200 mg, solución al 0.5 por ciento y ampollas de 2ml con 100
mg.
Vías de administración y dosis.
La sulpirida se administra por vía bucal generalmente y en los casos

agudos por vía intramuscular. Las dosis en los niños, las mismas se
calculan por el peso corporal referido a un adulto de 60 kg. Dosis usual:
50 mg, 3 veces por día.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y PLAN DE ADMINISTRACIÓN.
1° Psicosis. Se indica la Sulpirida en la esquizofrenia, estados

depresivos, delirios paranoia. En los casos de psicosis agudas, en
pacientes internados, se comienza con la vía intramuscular y la dosis es
de 600 a 800 mg (6 a 8 ampollas) por día en 2 a 3 veces diarias, para
pasar luego, después de una semana, a la vía bucal, 400 mg (2
tabletas), 3 veces por día, pudiendo duplicarse la dosis –2400 mg
diarios--, si es necesario. Una vez obtenida la respuesta satisfactoria,
se disminuye la dosis hasta llegar a la de mantenimiento, alrededor de
400 mg diarios. En las psicosis crónicas, se comienza directamente con
la vía bucal, a las dosis arriba señaladas.
262
Los resultados son bastante satisfactorios, pero inferiores a los

obtenidos con los otros neurolépticos; así, según las estadísticas
reunidas con un total de 152 pacientes; puede observarse un promedio
del 50 por ciento de resultados favorables.
2° Trastornos digestivos. La sulpirida es eficaz en el tratamiento de

vómitos, tales como los del embarazo, en que se emplea la dosis de 50
mg (una tableta), 4 veces por día, y en los niños en que se utiliza la
dosis de 2 a 4 mg/kg por día, generalmente en solución (5mg/ml o sea
25 mg por cucharadita de té). Los resultados son favorables; en los
vómitos del embarazo se obtuvo un 81 por ciento de respuestas
favorables en 42 casos.
En la úlcera gastroduodenal se ha indicado el tratamiento con sulpirida;

puede comenzarse con la vía intramuscular, 100 a 200 mg (1 a 2
ampollas) por día, para pasar a la vía bucal luego e 10 a 15 días –
puede emplearse de entrada dicha vía--, siendo la dosis 150 mg por día
(3 tabletas), en tres veces; cuando se obtiene una respuesta
satisfactoria, al cabo de 15 a 20 día, se disminuye la dosis a 50 a 100
mg diarios hasta desaparecer totalmente el cuadro. Los resultados, al
parecer, son favorables, con clara mejoría clínica y radiológica, como se
observó en un promedio del 78 por ciento de 156 pacientes; se
requieren trabajos confirmatorios, tratándose de una enfermedad que
tiene remisiones espontáneas.
3° Vértigos. Se indica la sulpirida en los casos de vértigo, ya sea en el

síndrome de Meniere, traumatismos craneanos, otitis crónica; la dosis
es de 150 a 300 mg (3 a 6 tabletas) por día y los resultados son
favorables, un promedio de 82 por ciento de un total de 71 enfermos, no
conociéndose exactamente el modo de acción.
DROGAS ANTIMANÍACAS: EL LITIO
263
El litio, en forma de sus sales, usado en el siglo pasado como

“disolvente” del ácido úrico en la gota y caído en desuso por su
ineficacia, es una medicación que ha “resucitado” recientemente con
una nueva aplicación, la manía.
ORIGEN Y QUÍMICA.
El litio es un metal alcalino como el sodio y el potasio, que se encuentra

ampliamente distribuido en el reino mineral, animal y vegetal – vida
marina, leche y tejidos animales y humanos como vestigios -. La sal
empleada, el carbonato de litio (Ceglution), es de origen mineral y en
solución se encuentra ionizada.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
La principal es sobre el sistema nervioso central, como se pasa a

describir.
1° Sistema nervioso central.
a) Acción antimaníaca. La principal acción del litio es la desaparición del

estado de excitación psíquica en la manía, tratándose pues de una
acción antimaníaca; los pacientes se calman, desaparece la
hiperactividad psicomotora, pero sin producirse depresión, sedación ni
indiferencia, sino por el contrario un estado que no puede distinguirse
de la normalidad. La acción de la droga es más bien lenta, y no se
producen trastornos extrapiramidales, aún con dosis elevadas, de
manera que el litio no puede considerarse como un neuroléptico.
b) Otras acciones nerviosas. En los animales de experimentación, la

administración de sales de litio produce depresión nerviosa,
somnolencia, apatía, a veces convulsiones, contracciones musculares
fibrilares, y a dosis muy altas, parálisis, coma y muerte, indicado que se
ha afectado el sistema nervioso central y periférico, así como el
264
músculo estriado –pérdida de la excitabilidad del músculo y nervio

aislados de rana-.
En el hombre, dosis elevadas de litio provocan temblores –no del tipo

parkinsionano, pues no ceden con las drogas antiparkinsionanas-,
sacudidas musculares, somnolencia, llegando a la inconsciencia, hasta
llegar al coma; en algunos se presentan convulsiones epileptiformes y
rigidez muscular.
c) Electroencefalograma. Por acción del litio, se produce una

disminución de la frecuencia y un aumento de la amplitud de las ondas,
mientras que si existe desincronización del trazado, la droga produce la
sincronización.
No se conocen exactamente; desde luego, los resultados de la

experimentación animal no implican la acción antimaníaca, pues
corresponden más bien a efectos tóxicos de la droga, observados
también, por otra parte, en el hombre con dosis elevadas.
Otras acciones farmacológicas.
265
a) Tracto digestivo. Los compuestos de litio pueden producir en los

animales –gato- y en el hombre vómitos y diarrea, no conociéndose el
modo de acción, posiblemente irritación local.
b) Sistema cardiovascular. En los animales, las sales de litio provocan

depresión cardíaca, con descenso de la presión arterial, hasta llegar al
paro del corazón en diástole. En el hombre, puede observarse
alteraciones electrocardiográficas, con aplanamiento y a veces
inversión de la onda T y en raros casos descenso de la presión arterial.
c) Sistema endocrino. El litio es capaz de producir por administración

prolongada aumento del tamaño de la tiroides, que cede a la
administración de hormona tiroidea. Por otra parte, se ha descrito un
trastorno semejante a la diabetes insípida –poliuria y polidipsia-, que
responde a la administración de la hormona antidiurética. No se conoce
el modo de acción en ninguno de los casos.
Las sales de litio incluyendo el carbonato se absorben bien cuando se

administran por vía bucal y parenteral. Una vez absorbido, el litio pasa a
la sangre donde puede ser determinado por métodos químicos,
estimándose como una concentración conveniente en el plasma
sanguíneo (acción antimaníaca) de 0.8 a 1.5 mEq/l (5 a 10 mg/100ml),
mientras que la de 2.0 mEq/l (15mg/100ml) da lugar a una intoxicación
leve y la de 3.0 m Eq/l (20 mg/100ml) a una grave intoxicación. El litio
no se combina con las proteínas del plasma, pasa a los tejidos,
especialmente el hígado, riñón y bazo, pero no atraviesa con facilidad la
barrera hematoencefálica, de manera que la concentración en el líquido
cefalorraquídeo y el cerebro es de alrededor del 50% de la plasmática.
El litio se excreta principalmente por el riñón –algo también en las

heces, sudor y saliva-, el 95% de la dosis ingerida, siéndolo por el
266
mecanismo de filtración glomerular y reabsorción tubular; el 75% del

litio filtrado es reabsorbido, eliminándose sólo un 25%, por lo que la
excreción es lenta -10 a 15 días-, pudiendo producirse fenómenos de
acumulación por administración continua.
INTOXICACIÓN.
1° Descripción. El litio no constituye una medicación inocua y es capaz

de producir reacciones adversas importantes y el tratamiento debe
vigilarse por determinaciones del metal en el plasma, pues el margen
de seguridad es pequeño. Dichas reacciones adversas se refieren al
sistema nervioso, tracto digestivo, sistema cardiovascular y endocrino.
1) Las manifestaciones nerviosas consisten temblor –no parkinsoniano-

en las manos, que se extiende el cuerpo, sacudidas musculares,
somnolencia, ataxia, astenia, nistagmo, disartria, hiperreflexia, pudiendo
producirse –raramente- convulsiones epileptiformes y con grandes
dosis coma y muerte por detención respiratoria.
2) los trastornos digestivos son la anorexia, molestias epigástricas,

vómitos y diarrea.
3) Los trastornos cardiovasculares, observados con dosis elevadas,

consisten en hipotensión arterial, taquicardia, pudiendo llegarse raras
veces al cuadro del shock.
4) Las manifestaciones endocrinas son la hipertrofia tiroides en

tratamientos prolongados, generalmente sin alteración de la función
tiroidea, poliuria con densidad baja de la orina (semejante a la diabetes
insípida).
El tratamiento consiste en la supresión de la droga y si existen

síntomas graves, se instituirá la terapéutica de la intoxicación
barbitúrica, como se describe anteriormente, incluida la diuresis forzada
267
para acelerar la eliminación del litio. Los trastornos tiroideos se tratan

con la administración de hormona tiroidea y la poliuria con hormona
antidiurética.
2° Contraindicaciones. El litio debe emplearse con precaución en los

pacientes con trastornos renales y en los ancianos –función renal
disminuida- debido a la deficiencia de excreción del metal. Conviene no
administrarlo en el primer trimestre del embarazo, debido a que se han
descrito efectos teratogénicos en los animales, aunque no en la especie
humana.
1° Preparado. Carbonato de litio, Ph.F. (Ceglution, N.R.): 1° Preparado.

Carbonato de litio, Ph.F. (Ceglution, N.R.): Se encuentra en el comercio
en forma de tabletas de 300mg (8 mEq de litio)
2° Vías de administración y dosis. El carbonato de litio se emplea por

vía bucal y las dosis se encuentran en la tabla.
Dosis usual: 600mg, 3 veces por día.
1° Indicaciones. El litio está indicado en el tratamiento de la manía y

como preventivo de los accesos de la misma. Sus ventajas residen en
que no produce depresión ni indiferencia sino un estado mental normal,
mientras que las desventajas son la lentitud de su acción, lo que hace
que en los estados graves y violentos de manía aguda, deben preferirse
los neurolépticos como las fenotiazinas y butirofenonas. Se utilizará
pues el litio en los casos de manía aguda no muy violentos y en los
268
estados de hipomanía –formas leves con hiperactividad psicomotora,

irritación, alegría e inquietud-, así como en la fase maníaca de la
psicosis maniaco-depresiva.
Para el tratamiento de estos procesos, debe hospitalizarse al paciente

y comienza con una dosis de 300mg de carbonato de litio (una tableta,
correspondiente a 8 mE de litio), 3 veces por día y se aumenta todos los
días, hasta alcanzar un nivel plasmático de litio alrededor de 1.5 mEq/l,
debiendo efectuarse las determinaciones cada 3 a 4 días; la dosis diaria
eficaz varía entre 1200 y 3600mg (30 a 100mEq). En esta forma, el
episodio maniaco cede en 6 a 10 días. Se disminuye entonces la dosis
hasta llegar a la de mantenimiento, 900 a 1800mg diarios (25 a
50mEq); deben efectuarse determinaciones plasmáticas de litio una vez
por semana hasta conseguir un nivel estable, y luego una vez por mes,
siendo la concentración eficaz, alrededor de 0,8mEq/l.
Para la prevención de la manía aguda, así como de los episodios dela

psicosis maniacodepresiva, se comienza con 300mg de carbonato de
litio, 3 veces por día, con determinaciones plasmáticas cada 3 a 4 días
hasta alcanzar la concentración útil, alrededor de 0,8mEq/l, lo que se
consigue con una dosis diaria de 900 a 1800mg (25 a 50mEq de litio); el
tratamiento debe continuar durante años, lo que no afecta la función
mental de los pacientes.
2° Resultados. Son satisfactorios, produciéndose una remisión del

estado maníaco en 6 a 10 días. Si se toman los estudios bien
controlados, con el uso de placebos y prueba ciega doble, pueden
reunirse 156 casos con un promedio de 60% de éxitos. Para la
prevención de los episodios maníacos, se tiene que en 88 pacientes
afectados de psicosis maniacodepresiva tratados durante 1 a 5 años, se
produjeron recaídas cada 60 a 85 meses, mientras que en pacientes no
tratados, dichas recaídas cada 60 a 85 meses, mientras que en
269
pacientes no tratados, dichas recaídas se presentan cada 8 meses

aproximadamente, lo que demuestra la eficacia de la droga.
DROGAS TRANQUILIZANTES MENORES O ANSIOLÍTICOS

(TRANQUILIZANTES PROPIAMENTE DICHOS)
BENZODIAZEPINAS
Se entra ahora al estudio de las drogas tranquilizantes menores, es
decir calmantes psíquicos que no dan lugar a un síndrome neurológico
sino más bien a cierta sedación, por lo que se las considera como
tranquilosedantes y también como ansiolíticos, pues alivian
especialmente los estados de ansiedad. El grupo de las
benzodiacepinas es hoy el más utilizado y con el mismo comienzo la
descripción.
ORIGEN Y QUÍMICA.
El benzodiacepina es un sistema anular heterocíclico formado por la

unión de un anillo bencénico y un anillo heptagonal que contiene dos
átomos de nitrógeno. Los derivados empleados, todos de origen
sintético, poseen un grupo fenilo en la posición 5 y un cloro en la
posición 7 y los principales son:
a) El clordiazepóxido, empleado como clorhidrato (Librium), con un

grupo metilamino en 2, dos hidrógenos en 3 y un grupo N-óxido en 4;
b) el diazepan (Valium), con un grupo metilo en 1, un grupo carbonilo

en 2 y no posee el grupo N-óxido como el anterior;
c) el oxazapán, derivado del diazepán, se diferencia del mismo por falta

de metilo en 1 y el agregado de un hidroxilo en 3;
d) el medazepán, usado como clorhidrato (Nobrium), deriva también del

diazepán del que se diferencia por reemplazo del oxígeno en 2 por dos
hidrógenos;
270
e) el lorazepán (Trapax) deriva del axazepán, habiéndose añadido un

cloro en la cadena lateral fenilo en 5;
f) el clorazepato dipotásico (Tranxilium) deriva también del oxazepán,

diferenciándose del mismo por poseer dos hidroxilos en 2 –uno de ellos
con hidrógeno reemplazado por potasio- y un carboxilo- asimismo sal
potásico- en 3.
Se comienza con la acción sobre el sistema nerviosa central.
1° Sistema nerviosa central
A) Acción tranquilizante: en los Animales. Las benzodiacepinas en los

animales –rata, ratón, gato, perro- disminuyen la actividad motora y
tienen efectos tranquilizantes; son capaces de “domar” al mono rbesus
y también a otros animales salvajes –leones, tigres-, y ratas que se han
vuelto agresivas (unas contra las otras) por choques eléctricos en las
patas, se calman y dicha agresividad desaparece, estas drogas
aumentan el efecto hipnótico de los barbitúricos y del alcohol, y a dosis
algo elevadas a su vez producen ataxia, sueño y con dosis mayores la
muerte por parálisis respiratoria.
Con respecto a los reflejos condicionados, estas drogas son capaces de

suprimir tanto la respuesta incondicionada de fuga como la respuestas
condicionada de evitación en rata y en el mono, y en esta forma los
tranquilizantes menores se parecen más a los barbitúricos que tienen
dicha propiedad que a los tranquilizantes mayores que sólo suprimen la
respuesta condicionada de evitación y no la incondicionada de fuga; sin
embargo, con los tranquilizantes menores se requiere dosis menores
para inhibir la primera de las respuestas que la segunda.
271
Por otra parte, si somete al animal a una prueba de recompensa –

obtención de alimento al oprimir una palanca cuando oye un sonido-
seguida de un choque eléctrico –estímulo adverso-, el animal normal
deja de mover dicha palanca, pero bajo la acción de las drogas
ansiolíticas continua oprimiéndola para recibir la recompensa a pesar
de los estímulos adversos; en esta forma, dichas drogas reducen la
“ansiedad”, permitiendo que se continúen las actividades útiles.
Las benzodiacepinas no producen catatonía, como los neurolépticos,

sino por el contrario, son potentes relajantes musculares –pérdida de
tono-, produciendo flacidez y pérdida del reflejo de enderezamiento;
asimismo, estas drogas son capaces de inhibir la rigidez de
descerebración en el gato producida por una sección del neuroeje
entre los tuberculos cuadrigéminos.
Debe señalarse que los benzodiacepinas inhiben en dicho animal

especialmente de los reflejos flexores, multisinápticos, y dicha inhibición
es antagonizada por la estricina –estimulante espinal-, por lo que deben
considerarse como depresores espinales; en cambio, los reflejos
extensores como el rotuliano, monosinápticos, son respetados.
En el hombre. Las benzodiacepinas poseen acción tranquilizante y son

activas en los estados de ansiedad; calman también la aprensión, la
tensión y alivian el insomnio; la reducción de la ansiedad se acompaña
de cierta relajación muscular, útil cuando existe tensión muscular
acompañando a los trastornos emocionales; actúan especialmente en
los pacientes neuróticos –no son drogas antipsicótcas- y a dosis algo
elevadas provocan somnolencia y aún ataxia, apatía, trastornos de la
memoria.
La inyección intravenosa de esos fármacos produce sueño, sin llegar a

la anestesia general. Al no existir manifestaciones extrapiramidales por
administración de dichas drogas y por el hecho de producir somnolencia
272
y “estado de ebriedad” –y aún sueño-, es que las benzodiacepinas

deben clasificarse como tranquilizantes propiamente dichas y también
como tranquilosedantes y por calmar la ansiedad, se los denomina
también ansiolíticos.
B) Acción anticonvulsivante. Las benzodiacepinas son potentes

anticonvulsivantes en los animales de experimentación; así en el ratón
son capaces de inhibir las convulsiones producidas por el electroshock
–el pentilentetrazol- convulsiones de origen cortical- y la estricnina –
convulsiones espeinales-. También en el hombre se observa dicha
acción anticonvulsivante, sobre todo en el estado de mal epiléptico –
convulsiones subintrantes-
Electroencefalograma.
En los animales y en el hombre, los benzodiacepinas a pequeñas dosis

no modifican el electroencefalograma; con dosis mayores se produce
una disminución de la frecuencia y un aumento de la amplitud de las
ondas –sincronización-, mezclado con períodos de actividad rápida de
alto voltaje –desincronización-. Dosis elevadas producen un
electroencefalograma de sueño. Es interesante señalar que en
pacientes con estado de mal epiléptico, con sus descargas de gran mal,
la inyección de diazepán provoca rápidamente un retardo de las ondas
anormales, con normalización del trazado y una aparición de ondas
lentas.
Por otra parte, la reacción de despertar por estimulación de la

formación reticular y por estimulación sensorial –acústica y dolorosa- es
inhibida por las benzodiacepinas.
Diferencias de acción de los preparados.
Los distintos benzodiacepinas aquí estudiados poseen acciones

farmacológicas similares, siendo las diferencias del carácter
273
cuantitativo. En ese sentido debe señalarse, en primer lugar, que las

benzodiacepinas son mucho más potentes que el antiguo meprobamato
en todos sus efectos en los animales y en el hombre, pero para las
primeras, dicha potencia vacía –aunque no mucho- según el efecto
estudiado, la especie animal y el método utilizado.
Modo de acción de las benzodiacepinas.
En lo que se refiere a la acción tranquilizante y ansiolítica, no está

completamente dilucidado el modo de acción y es probable que
corresponda a una acción depresora sobre el sistema activador
ascendente reticular –no muy intensa- y especialmente sobre el sistema
límbico.
Sistema cardiovascular y sistema nervioso autónomo.
En los animales –perro, gato-, la inyección intraperitoneal o intravenosa,

de los benzodiacepinas –clordiazepóxido, diazepán, oxazepán,
medazepán, lorazepán, clorazepato dipotásico- provoca un descenso
de la presión arterial y de la frecuencia y fuerza de contracción del
corazón a dosis elevadas, y no a pequeñas dosis o si se emplea la vía
bucal. La potencia en ese sentido es máxima para el lorazepán. En el
hombre, la inyección intravenosa no provoca alteraciones
cardiovasculares significativas a la dosis usual.
Dichas drogas no afectan el sistema nervioso autónomo, ya que los

efectos que producen la adrenalina y la acetilcolina sobre la presión
arterial no son modificados esencialmente por las benzodiacepinas;
tampoco bloquean la acción estimulante de la acetilcolina sobre el
intestino aislado de cobayo, ni el de la noradrenalina sobre la vesícula
seminal de la rata, como asimismo carecen de acción antihistamínica.
Por esa circunstancia es que dichas drogas deben clasificarse como
tranquilizantes propiamente dichos.
274
Se han realizado los estudios, empleado sobre todo drogas marcadas

con carbono radiactivo (carbono 14) y con hidrógeno radiactivo (tritio) y
los principales rasgos se describirán.
1° Absorción. Las benzodiacepinas se absorben con facilidad cuando

se administran por vía bucal, rectal y parenteral. La absorción en el
tracto digestivo es muy rápida y todos esos compuestos aparecen en la
sangre a los pocos minutos; su concentración plasmática llega al
máximo a las 2 a 3 horas aproximadamente, para descender y
desaparecer a los 3 a 4 días.
Esta rápida absorción condiciona el comienzo también rápido de los

efectos de las benzodiacepinas, evidente a los pocos minutos de su
ingestión.
2° Destino y excreción. La biotransformación varía para las distintas

benzodiacepinas. El clordiazepóxido sufre dos oxidaciones sucesivas
para transformarse en un derivado lactámico y en un aminoácido –
lactama abierta-; dichos metabolitos no son farmacoligamente activo y
su producción se realiza probablemente en el hígado. Por su parte, el
diazepán y el medazepán sufren los procesos de demetilación y
oxidación por dos caminos diferentes para transformarse el segundo en
diazepán y ambos en oxazepán; este último y el lorazepán se conjugan
a su vez con el ácido glucorónico, principal transformación de esas
drogas. Como puede observarse, el diazepán y el lorazepán se
transforman en el organismo en oxazepán y parte de la actividad
farmacológica de los primeros puede deberse al último, pero dad la
rapidez de acción de todas las benzodiacepinas, con seguridad que
ellas tienen su propia actividad.
275
Las drogas y su metabolitos se excretan en su mayor parte en la orina-

70 a 90”- y el resto en las heces. Esta excreción no es muy rápida y de
los niveles sanguíneos se deduce que la vida media de las
benzodiacepinas es de alrededor de 52 horas.
INTOXICACIÓN.
Las benzodiacepinas poseen un amplio margen de seguridad y son

drogas pocos tóxicas, y de este rasgo deriva la popularidad de su uso;
sin embargo, son capaces de provocar reacciones adversas –la
intoxicación aguda es excepcional- y también fenómenos de
dependencia.
1° Reacciones adversas. El clordiazepóxido, el diazepán y el oxazepán

pueden producir trastornos nerviosos, gastrointestinales, hematológicos
y alérgicos.
Las manifestaciones nerviosas consisten en somnolencia, ataxia,

cefalea, mareos, alteraciones de la memoria, astenia, trastornos que se
exageran en los ancianos especialmente; algunas veces se han
observado reacciones paradojales en forma de excitación, insomnio e
irritabilidad psíquica.
Los trastornos gastrointestinales son sequedad de boca, náuseas y

constipación; puede producirse aumento del apetito y voracidad.
Los trastornos hemáticos consisten en leucopenia y agranulocitosis.
Las manifestaciones alérgicas son la urticaria y erupciones cutáneas

morbiliformes.
Todos esos trastornos ceden con la supresión del medicamento o la

disminución de la dosis.
276
2° Farmacodependencia. Las benzodiacepinas son capaces de

provocar dependencia, que es del tipo barbitúrico y semejante a la
provocada por el meprobamato, pero al parecer de menor frecuencia y
con dosis altas. Da lugar a cierta compulsión, dependencia psíquica,
física y tolerancia (aumento de dosis), pudiendo producirse por la
supresión un síndrome de abstinencia, que comprende excitación,
insomnio, anorexia, temblores y aún convulsiones epileptiformes.
3° Contraindicaciones. Siendo drogas relajantes musculares, las

benzodiacepinas no han de utilizarse en los casos en que exista
hipotonía muscular y en la miastenia grave; no se administrarán en los
casos de coma.
1° Preparados.
a) Descripción. Los preparados de benzodiacepinas son:
Clorhidrato de clordiazeóxido, se encuentra en el comercio en forma de

grageas de 5, 10 y 25 mg, y en tabletas de 5 y 10 mg.
Diazepán se expende en tabletas de 2.3 a 5 y 10 mg, cápsulas de

acción sostenida de 5 y 10 mg, jarabe con 2mg por 5ml, y en ampollas
de 2ml con 10mg.
Oxazepán se expende en tabletas de 10, 15 y 30mg.
Clorhidrato de medazepán se expende en forma de cápsulas de 5 y

10mg.
Lorazepán se encuentra en el comercio en tabletas de 1 a 2.5 mg.
Clorazepato dipotásico se expende en forma de cápsulas y grageas de

5 y 10mg.
277
b) Elección del preparado. En la actualidad, es difícil decidirse por

algunos de los fármacos descritos, pues su acción es cualitativamente
similar; las diferencias de potencia se refieren a la dosis. Es posible
que, tal como sucede con las fenotiazinas, exista una variación las
fenotiazinas, exista una variación individual en los pacientes que haga
necesaria la elección de una droga para un determinado caso, en el
posee mayor actividad y menor toxicidad. De todas maneras, el
clordiazepóxido es la droga más utilizada, con la existe la mayor
experiencia, debiendo así considerarse la de elección.
Desde luego que como relajante muscular y sobre todo como

aniticonvulsivante –estado de mal epiléptico-, el diazepán es
actualmente la droga de elección.
Vías de administración y dosis.
Las benzodiacepinas se emplean generalmente por vía bucal, y las

vías parenterales, intramuscular y aún intravenosa se utilizan en
estados de excitación psíquica, en las indicaciones quirúrgicas y
obstétricas, así como en el estado de mal epiléptico.
La dosis en los niños se aplica las normas corrientes referidas al peso o

a la superficie corporal.
Dosis usuales:
a) Clorhidrato de clordiazepóxido, 10mg, 3 veces al día; b)

diazepán, clorhidrato dmedazepán y clorazepato dipotásico,
5mg, 3 veces por día; c) oxazepán, 15mg, 3 veces por día; d)
lorazepán, 1mg, 3 veces por día.
278
1° Generalidades. El uso de las benzodiacepinas es muy amplio, hasta

llegar a sobrepasar a los demás tranquilizantes menores. Debe
insistirse una vez más en los peligros de empleo indiscriminado de las
drogas tranquilizantes, incluyendo el de la dependencia; estos peligros
se ven acentuados por la automedicación, hoy felizmente limitada por el
hecho de que el expendio en nuestro país se efectúa bajo receta.
Finalmente, debe de hacerse notar que las drogas tranquilizantes
deben ser utilizadas con precaución en aquellas personas que deban
conducir vehículos, especialmente los profesionales, y no administrarlas
juntas con bebidas alochólicas.
2° Uso neuropsiquiátrico. Las benzodiacepinas se utilizan

especialmente en la neurosis y en algunos casos de psicosis,
incluyendo el delirium tremens.
Neurosis y estados de ansiedad. Se indican las benzodiacepinas como

tranquilizantes menores en todos los casos de neurosis, sobre todo en
los casos de ansiedad, tensión emocional, histeria de conversión,
reacciones obsesivas, estados depresivos acompañados de tensión, en
los trastornos emocionales que acompañan a las enfermedades
orgánicas tales como la úlcera gastroduodenal, hipertensión arterial,
asma, dermatosis pruriginosas, colitis o enfermedades funcionales del
sistema digestivo, cardiovascular, respiratorio y genital; también son
útiles en los trastornos de conducta en los epilépticos.
Las dosis de las benzodiacepinas son: a) el clordiazepóxido, la droga

más utilizada, se emplea en la dosis de 10mg, 2 a 4 veces por día,
pudiendo duplicarse la misma en los casos intensos y utilizarse la mitad
de dicha dosis en los ancianos; b) el diazepán se emplea a la dosis de
5mg, 2 a 3 veces por día, la que se duplica en los casos serios y se
disminuye a la mitad en los ancianos; c) las mismas dosis del diazepán
corresponden al medazepán y al clorazepato dipotásico, pudiendo
279
suministrarse 4 veces diarias; d) el oxazepán se administra a la dosis

de 15mg, 2 a 4 veces por día, con las variaciones indicadas para el
clordiazepóxido; e) el lorazepán, la droga más potente del grupo, se
utiliza a la dosis de 1mg, 2 a 3 veces por día, con las variaciones
citadas.
En los casos agudos de excitación nerviosa, puede utilizarse a vía

intramuscular y algunas veces la intravenosa (lenta) –casos intensos-,
empleando el diazepán, 10mg (2ml), 2 a 3 veces por día hasta
conseguir una clara mejoría, para pasar luego a la vía bucal, a los 2 a 3
días.
El tratamiento ha de ser continuo generalmente, ajustando la dosis

según las necesidades individuales, y se proseguirá hasta conseguir el
alivio sintomático evidente. En los casos de ansiedad en forma
episódica, el tratamiento sólo se realizará durante el episodio, es decir
en forma discontinua.
Tranquilizantes menores
Si las drogas recién examinadas se emplean para las formas de

conducta y pensamiento llamadas «psicóticas», este segundo tipo de
tranquilizantes se considera indicado para las formas de conducta y
pensamiento llamadas «neuróticas». Entiendo que la angustia es el
denominador común del ánimo neurótico, y que son eficaces para
combatirla, se denominan ansiolíticos (liquidadores de la ansiedad,
etimológicamente).
Hay al menos seis grupos de sustancias incluidas dentro de esta
categoría, vendidas con miles de nombres distintos por el mundo. En el
mercado español, por ejemplo, muchas denominaciones resultan
sugestivas: Psicoblocan, Pertranquil, Sedatermin, Serenade, Templax,
Psicopax, Sedotime, Duna, Tensotil, Atarax, Harmonín, Calmirán,
280
Aplakil, Neurofrén, Ansiowas, Oasil relax, Tranxilium, Trankimazín,

Oblivón, Dominal, Ansiocor, Calmavén, Loramed, Pacium, Relaxedam,
Otras como Valium, Rohipnol, Halción o Dormodor- no llevan tan

directamente la propaganda en el nombre.
Posología
Los treinta y tantos compuestos de este grupo pueden ser detectados a

menudo por la terminación lam o lan (triazolam, oxazolam, estazolam,
etc) y por la terminación pam o pan (diazepam, lorazepam,
lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam, etc.) si bien hay
bastantes excepciones como, por ejemplo, el clorazepato (Tranxilium,
Naius, Dorken, etc.) o el clordiacepóxido (Librium, Mormide, Paliatín,
Eufilina, etc.).
Básicamente, se distinguen de otros narcóticos y sedantes sintéticos

porque no deprimen de modo generalizado el sistema nervioso, sino
sólo partes del mismo (el sistema límbico ante todo). En dosis
pequeñas o medias son sedantes, y en dosis mayores funcionan como
hipnóticos o inductores del sueño, aunque algunos (debido a sus
específicas propiedades) se emplean como sedantes y otros como
hipnóticos. Son también relajantes musculares, que producen distintos
grados de amnesia al bloquear la transferencia de información desde la
memoria inmediata a la memoria a largo plazo. Recientemente se ha
descubierto un receptor benzodiacepínico en diversos animales, y en el
hombre, lo cual demuestra su naturaleza de neurotransmisor innato,
análoga a la de las endorfinas y encefalinas.
Como las demás drogas de paz, poseen un alto factor de tolerancia y

pueden producir dependencia física, con un peligroso síndrome
abstinencial, que a los síntomas comunes en el producido por opiáceos
añade temblor y convulsiones intensas. Naturalmente, para ello es
281
preciso emplearlos con prodigalidad, si bien incluso dosis medias crean

dependencia orgánica cuando se administran algunos meses. Para
desencadenar un síndrome intenso con clordiacepóxido, o 30
miligramos al día varios meses; si se tiene en cuenta que los
prospectosde esta droga preconizaban de 5 a 50 miligramos diarios, sin
mencionar el síndrome abstinencial, cabe formarse una idea de su
probidad científica.
Más indeseables todavía que el síndrome de carencia pueden resultar

otros efectos de la habituación, como sucede con las demás drogas
adictivas. Entre ellos destacan episodios depresivos más o menos
graves, desasosiego y un insomnio duradero, así como trastornos en la
administración del tiempo o la capacidad de concentración. Los efectos
secundarios incluyen somnolencia, confusión, movimientos
involuntarios, mareos, dolor de cabeza y estómago, diarrea,
estreñimiento, sequedad de boca y depresión.
Otro inconveniente de las benzodiacepinas es su larga permanencia en

los tejidos. Por poco que el hígado no asimile perfectamente, el
diazepán (Valium, Aneurol, etc.) por ejemplo puede alcanzar vidas
medias superiores a las cien horas. Incluso en caso de perfecto
funcionamiento visceral, muchas benzodiacepinas se transforman en
DMD (dimetildiacepina), que posee una vida media de 70 horas. Por
consiguiente, para alcanzar el estado que se llama de equilibrio -a
cuyos efectos son necesarias 5 vidas medias- es preciso, ya de
entrada, esperar dos semanas. Esta alta impregnación hace difícil,
cuando no imposible, combatir la aparición de efectos indeseados como
híperexcitabilidad, depresión respiratoria, vértigos, amnesia y reducción
genérica de las funciones ideativas. Un caso singularmente dramático
puede producirse con los embarazos, pues las benzodiacepinas alteran
la génesis del embrión en los primeros meses, y -aunque la madre haya
282
interrumpido el uso de dichas drogas antes de concebir- es posible que

la concentración en plasma siga siendo elevada.
Por contrapartida, la principal ventaja de estas drogas es su gran

margen de seguridad. Activas ya desde los 5 miligramos e incluso
bastante menos - el lorazepam (Orfidal, Idalprem, etc.) lo es desde 1
miligramo-, suelen requerirse dosis entre 200 y 500 miligramos para
inducir un coma. Con todo, se han producido intoxicaciones muy graves
con lorazepam, y casos de muerte con otras benzodiacepinas ya a
partir de 250 miligramos en una sola toma. Dependiendo de cuál se
trate, el margen de seguridad puede fijarse entre 1 a 60 y 1 a 100,
aunque si alguien no habituado alcanza esas dosis requerirá serios
cuidados médicos.
Efectos secundarios
Como todos los demás sedantes, las benzodiacepinas moderan la

ansiedad y la tensión, induciendo un estado anímico descrito a veces
como «tranquilidad emocional». Experiencias con diversos tipos me
sugieren llamar a esa tranquilidad amortiguación de la vida psíquica.
Especímenes perfectos de drogas evasivas, la analgesia corporal del
opio o la heroína se convierte allí en analgesia mental, desprovista de
fantasías y reflexividad. No crean una corriente de ensoñación que
comunique conciencia y subconsciente.
Son drogas productoras de conformidad, que inicialmente sortearon los

controles legales por revelarse muy útiles para la domesticación.
Amansan a monos y gatos, inhiben reacciones de lucha en ratas y
ratones, apaciguan a tigres y leones. Lo mismo sucede con el opio, por
ejemplo, pero a nivel humano el opio tiene poco de conformista, ya que
la sedación no implica reducir ideación, mientras aquí se basa
precisamente en una ideación reducida o asfixiada.
283
Los prospectos de benzodiacepinas suelen mantener que «estabilizan

el estado psíquico sin influir sobre las actividades normales del
individuo». Esto no es cierto. Ya en dosis leves provocan aturdimiento,
dificultades para hablar y coordinar la actividad motriz, estupor y
resultados afines. Bastan 2,5 miligramos de diazepán (las grageas
suelen ser de 5 a 10 miligramos) para crear confusión intelectual a un
neófito. De ahí que estén contraindicadas para conducir vehículos y
manejar maquinaria en general. Por otra parte, no es posible reducir la
ansiedad sin modificar el estado de ánimo, y quien pretenda lo contrario
está alimentando una mentira.
Varios conocidos -de muy distintas edades, condición social y cultura-

padecieron trastornos serios por suspender un uso regular de estos
tranquilizantes. En realidad, creo que más allá de los cuarenta años
como una tercera parte de los occidentales usa benzodiacepinas para
combatir estrés o insomnio, siendo por ello importante que sus riesgos
sean de dominio público. Otra cosa es que puedan hacer frente sin
ayuda química a las circunstancias de la vida actual, pues quien se
somete al conjunto de condiciones imperantes en nuestras ciudades
tiende de modo espontáneo a padecer ansiedad y problemas de sueño.
Debe tomarse en cuenta, por último, que las benzodiacepinas producen

efectos muy distintos en dosis leves y dosis altas. Por ejemplo, el
flunitrazepam (Rohipnol, etc.) es narcótico en una banda que abarca
desde 0,25 a 2 miligramos, pero por encima de ella crea cuadros de
desinhibición y gran actividad, casi siempre muy agresivos,
acompañados por amnesia y ausencia de cualquier sentido crítico.
Comprado o detraído de las farmacias por toneladas, este específico es
el fármaco por excelencia en reformatorios y penitenciarias españolas,
donde causa la mayoría de los conflictos atribuidos a la droga.
284
Principales usos
Dosis medias o altas de estas drogas pueden combinarse con bebidas

alcohólicas, para producir un efecto potenciado. Pero la ebriedad
derivada de la mezcla resulta tosca, no pocas veces agresiva, con una
desinhibición semejante a la del borracho perdido. La coordinación
muscular resulta tan desastrosa que suelen producirse tropiezos y
caídas, aunque el intoxicado rara vez sienta los golpes hasta el día
siguiente. Mi experiencia sugiere que las reuniones con pastillas y
alcohol pueden ser alguna vez amenas -como un circo donde todos
compiten al nivel de los despropósitos-, pero que se consiguen efectos
mucho mejores empleando hipnóticos como la metacualona (Torinal,
Dormidina, Pallidan, Quaalude, Mandrax, etc.), aunque esta droga sea
más tóxica, y las sobredosis maten por hemorragias internas. En
cualquier caso, quien intervenga en ceremonias tales arriesga romperse
la crisma, hacer increíbles tonterías y hasta intoxicarse de modo
irreparable.
El valor de las benzodiacepinas para la introspección es nulo, me

parecen igualmente inútiles para que alguien entre en alguna relación
de tipo espiritual o carnal con otros.
285
CAPITULO 10
HIPNOANALGÉSICOS
NATURALES Y SINTÉTICOS
HIPNOANALGÉSICOS NATURALES Y
SINTÉTICOS
Drogas analgésicas son aquellas sustancias que tienen la propiedad de
suprimir el dolor al actuar directamente sobre el sistema nervioso
central, deprimiendo los centros correspondientes, depresores
selectivos. Las drogas que producen analgesia y además sueño, se
denominan hipnoanalgésicas o analgésicos narcóticos, y todas
producen dependencia en mayor o menor grado y aun adicción, por lo
que asimismo se denominan analgésicos adictivos; son los que se
estudian en este capítulo. Las sustancias analgésicas que además
provocan el descenso de la temperatura en los sujetos febriles, se les
denomina antipiréticos analgésicos y nunca originan dependencia.
1° Propiedades de un analgésico ideal. Las condiciones que debe reunir

un analgésico ideal son: a) la droga no
ha de producir tolerancia, dependencia
de ningún grado y nunca adicción; b)
debe aliviar todo tipo de dolor en forma
eficaz y selectiva; c) no ha de producir
sedación y muy poca euforia; d) su
duración de acción debe ser adecuada;
e) no ha de producir reacciones
adversas sobre la respiración, sistema
286
cardiovascular y gastrointestinal; f) debe tener un amplio margen de

seguridad; g) la droga debe actuar tanto por vía bucal como las
parenterales; h) debe ser estable, económica y agradable de tomar; i)
ha de poder utilizarse sin peligros en obstetricia y como medicación pre
anestésica.
Hasta ahora ninguna droga analgésica es ideal y las aquí estudiadas

solo cumplen con algunas de las condiciones especificas.
2° Clasificación. Los hipnoanalgésicos se pueden clasificar en: a)

alcaloides del opio, incluyendo los derivados semisintéticos de los
mismos; b) los hipnoanalgésicos sintéticos. Existe una serie de drogas
antagonistas de los hipnoanalgésicos, químicamente derivados de los
mismos, cuyo exponente principal es la nalorfina y que se estudia en un
apartado especial.
ALCALOIDES DEL OPIO

A) Origen y Química. El opio es el jugo lechoso, obtenido por incisiones
de las capsulas (frutos) inmaduras del Papaver somniferum o
adormidera, de la familia de las papaveráceas.
Los constituyentes activos del opio son alcaloides y se clasifican desde

el punto de vista químico y farmacológico en dos grupos: a) los
alcaloides fenantrénicos, que son hipnoanalgésicos y estimulantes del
musculo liso, morfina, codeína y tebaína; b) los alcaloides
bencilisoquinolínicos, que son no hipnoanalgésicos y depresores del
musculo liso, papaverina, narcotina o noscapina y narceína. De todos
ellos, solo se emplean en medicina la morfina, codeína, papaverina y
noscapina. La morfina es el alcaloide principal del opio y en realidad las
acciones farmacológicas de éste dependen predominantemente de
aquélla, de manera que todas las farmacopeas estandarizan el opio por
su concentración en morfina, debiendo contener un 10% en peso.
287
La morfina deriva
del fenantreno,
pero el nitrógeno
terciario, elemento
fundamental de los
alcaloides, está
contenido no en
aquel sistema
anular, sino
formando un anillo
piperidínico heterocíclico, por lo que se considera también a la morfina
como un derivado de la piperidina, mejor dicho de la fenilpiperidina. La
molécula de morfina posee dos grupos hidroxilos, uno fenólico, en el
carbono 3, y otro alcohólico, en el carbono 6. Los demás alcaloides
fenantrenicos naturales derivan químicamente de la morfina, por
radicales sustituidos en unos o en ambos; así la codeína es la
metilmorfina, habiéndose remplazado el hidrogeno del hidroxilo fenólico
en el carbono 3 por el grupo metilo; en la tebaína los hidrógenos de
ambos hidroxilos han sido sustituidos por grupos metilos. Los alcaloides
naturales son levógiros; la forma dextrógira es farmacológicamente
inactiva.
Los alcaloides fenantrénicos semisintéticos derivan de la morfina y de la

codeína por pequeñas modificaciones en sus moléculas: a) la
etilmorfina (Dionina) resulta de la sustitución del hidroxilo fenólico por el
grupo etoxilo; b) la diacetilmorfina o heroína proviene de la acetilación
de ambos grupos hidroxilos; c) la dihidrocodeína (Paracodina) se forma
por hidrogenación del doble enlace entre los carbonos 7 y 8 de la
codeína; d) la hidromorfona o dihidromorfinona (Dilaudid) proviene de la
morfina por hidrogenación del doble enlace señalado, y reemplazo del
hidroxilo alcohólico por un oxigeno cetónico.
288
La papaverina es el principal alcaloide natural de los

bencilisoquinolínicos y se extrae del opio o bien se produce por síntesis.
Otro alcaloide de dicho grupo es la narcotina o noscapina, de estructura
algo diferente al anterior, lo mismo que la narceína, de escasa
importancia farmacológica.
Relaciones entre estructura química y acción farmacológica. A) los

alcaloides fenantrénicos poseen una potente acción el sistema nervioso
central, combinación de acciones depresoras y estimulantes, siendo
predominantemente hipnoanalgésico, y además estimulante del
musculo liso, espasmogénicos; b) el enmascaramiento del hidroxilo
fenólico de la morfina (codeína y etilmorfina) disminuye las acciones
depresoras centrales -hipnoanalgesia, depresión respiratoria- y
aumenta las acciones estimulantes; c) el enmascaramiento del hidroxilo
alcohólico (dihidromorfinona) provoca un aumento de las acciones
depresoras del sistema nervioso central –hipnoanalgésicas,
respiratoria-, pero algo también los efectos estimulantes; d) la
hidrogenación del doble enlace entre los carbonos 7 y 8 (dihidrocodeína
e hidromorfona) aumentan los efectos depresores; e) el
enmascaramiento de ambos hidroxilos (tebaína) reduce en gran forma
las acciones depresoras centrales y aumenta las estimulantes, de
manera que dicha droga es básicamente convulsivante; f) en el caso de
la diacetilmorfina o heroína, donde ambos hidroxilos estén esterificados,
en el organismo se pierde el grupo acetilo fenólico, de manera que solo
queda enmascarado el hidroxilo alcohólico, con el consiguiente
aumento de la potencia analgésica; g) el alargamiento de la cadena
alifática unida al nitrógeno amínico disminuye la potencia, y cuando
dicha cadena posee tres átomos de carbono, como en la nalorfina, la
sustancia se transforma en antagonista competitivo de la morfina; h) los
alcaloides bencilisoquinolínicos poseen poca actividad central, no son
hipnoanalgésicos y en cambio son depresores del musculo liso –
289
espasmolíticos-, i) en el opio, que contiene ambos grupos de alcaloides,

predomina la acción de los fenantrenicos, más potentes, especialmente
la morfina.
B) Acción Farmacológica.
1° Acción farmacológica de los alcaloides fenantrénicos. Sistema

nervioso central. La acción de la morfina sobre el SNC es mucho más
complicada que la de los depresores centrales generales, pues al lado
de acciones depresoras existen otras estimulantes; dicha acción
depende en parte del grado de desarrollo del sistema nervioso. En los
mamíferos, la acción depende de la especie; en el perro, provoca
depresión con analgesia, estupor y sueño, precedidos por vómitos,
defecación y a veces inquietud inicial –estimulación central previa-. En
el gato produce un estado de excitación con terror, cola erecta y el
animal se vuelve agresivo.
En el hombre la dosis de 10mg por vía subcutánea alivia el dolor y

produce euforia, pero se deprimen la atención y la facultad de
concentración, con inactividad mental, sedación, somnolencia y apatía.
Otras veces en vez de euforia se produce disforia, con ansiedad y
miedo, y, especialmente, en las mujeres puede provocarse un estado
de excitación, aun con delirio. Son frecuentes las nauseas y vómitos, y
el prurito.
A dosis mayores, 20mg, el período de euforia pasa rápidamente a un

estado de sueño profundo, con respiración deprimida, miosis, siendo el
despertar acompañado de depresión, pero sin ataxia. Si las dosis son
elevadas se produce coma, que puede llevar a la muerte por parálisis
respiratoria.
A) Analgesia. En el hombre, constituye uno de los efectos

sobresalientes y es la base de la aplicación clínica más importante de la
290
morfina; se trata de una acción selectiva, pues se obtiene con pequeñas

dosis y sin depresión de las otras formas de sensibilidad –táctil, térmica,
profunda, auditiva, visual-. Y ello antes de provocar el sueño y muchas
veces sin producirlo. Todo tipo de dolor es influido, sea somático o
visceral, sea leve o de la mayor intensidad. Debe señalarse que las
drogas antipiréticas analgésicas son mucho menos potentes que la
morfina.
La droga actúa sobre el dolor por sus dos componentes: a) elevando el

umbral de la percepción dolorosa –hasta 100%-; b) alterando la
reacción psíquica, de manera que la ansiedad, la aprensión y el miedo
desaparecen; el paciente puede percibir aún el dolor, pero no le teme,
habiéndose tolerable. Además, si se produce sueño, el mismo eleva
aún más el umbral doloroso.
En lo que se refiere a la localización de la acción analgésica no existen

estudios experimentales fehacientes que la hayan dilucidado; pero es
probable que se realice deprimiendo el complejo tálamo óptico-lóbulo
prefrontal, que constituye el centro de la percepción dolorosa y de la
reacción psicológica emocional acompañante; es probable también un
bloqueo de la formación reticular cuyo papel en el componente
emocional del dolor es bien conocido.
B) Sueño. La droga produce sueño en los animales y en el hombre, y

especialmente útil en los casos de insomnio por dolor. El modo de la
acción hipnótica es diferente de la de la analgésica; efectivamente,
ambas acciones no coinciden en su efecto máximo con la morfina; por
otra parte, las dos acciones se encuentran disociadas en diferentes
drogas, pues los barbitúricos son hipnóticos y no analgésicos, mientras
que los salicilatos son analgésicos y no hipnóticos. Es probable que la
acción hipnótica de la morfina se deba a la depresión de la formación
reticular y de la corteza cerebral, tal como ocurre con los barbitúricos,
291
pues ambas drogas producen trazados electroencefalográficos

análogos, ondas lentas y amplias.
C) Mesencéfalo. Con pequeñas dosis la droga produce miosis y en

caso de intoxicación ésta es extrema, constituyendo un signo
diagnostico; este efecto es de origen central y se acepta que se debe a
la estimulación del centro pupiloconstrictor mesencefálico.
D) Médula. En los batracios, la morfina produce tétanos del tipo

estricnina –estimulación espinal-; en el ratón, la dosis alta provoca
hiperreflexia y convulsiones tónicas. El fenómeno de Straub, provocado
en el mismo animal con pequeñas dosis por vía subcutánea, consiste
en una posición erecta de la cola, a veces en forma de S; no es
específica, pues la producen otras drogas –meperidina, metadona,
nicotina-, y se atribuye a un espasmo de los esfínteres vesical y anal
por estimulación de los centros espinales correspondientes.
La codeína es mucho menos analgésica, alrededor de la sexta parte

con respecto a la morfina y asimismo menos hipnótica. La depresión del
centro respiratorio y de la tos es menor. En cambio, el componente
estimulante espinal es mayor y a dosis elevadas es capaz de provocar
convulsiones, sobre todo en los niños pequeños. Por otra parte, la
codeína, a la inversa de lo que sucede con la morfina, droga de
adicción por excelencia, es poco productora de dependencia.
El papavereto (Pantopon) es una mezcla purificada de los alcaloides

naturales del opio en las mismas proporciones relativas
aproximadamente que las que contiene el mismo, con 50% de morfina;
el efecto analgésico corresponde al contenido de morfina, de manera
que 20mg de papavereto producen el mismo que aproximadamente
10mg de morfina.
292
F) Mecanismo de Acción. El receptor analgésico. Para que la acción

selectiva de la morfina pueda ejercerse, ha de unirse con receptores
situados generalmente en la superficie de las células. Para el caso de
los hipnoanalgesicos, basándose en estructuras químicas comunes
entre los alcaloides fenantrenicos del opio y los hipnoanalgesicos
sintéticos y en la configuración especial de los mismos,
Beckett y Col, concluyeron que el receptor analgésico posee una

estructura tridimensional con estos caracteres:
1) Una zona aniónica que se une por un enlace electrovalente con la

porción básica, ionizada, del nitrógeno amínico de la molécula de la
morfina;
2) una superficie plana que se une por un enlace de Van der Waals al
anillo aromático de dicha molécula;
3) una cavidad que alberga la porción hidrocarbonada de la molécula

del analgésico, correspondiente al anillo piredínico, unido a dicha
cavidad por un enlace de Van der Waals;
4) para la morfina puede postularse una cuarta zona de unión para el

hidroxilo fenólico por medio de un enlace de hidrógeno. Una vez unida
la droga al receptor, produce un estimulo que da lugar a la analgesia.
2° Sistema cardiovascular. En el hombre, la dosis terapéuticas no

producen depresión cardíaca y solamente ligera bradicardia. Dosis muy
altas pueden provocar inversión de la onda t del electrocardiograma, lo
que se debe a fenómenos de anoxia del miocardio secundario a la
depresión respiratoria que produce la morfina; no se debe a
vasoconstricción coronaria, ya que la droga es vasodilatadora de dichas
arterias.
293
En los animales de experimentación la morfina provoca caída de la

presión arterial por depresión cardiaca y por hipotensión arterial
consecutiva a vasodilatación en territorio periférico de origen mixto,
central –centro vasomotor-. Por otra parte, los fenómenos hipotensivos
son más profundos cuando el animal esta en shock, ya que en este
caso faltan los mecanismos fisiológicos compensadores; pequeñas
dosis pueden así matar al animal.
En el hombre, con las dosis terapéuticas, la presión arterial no se

modifica, se produce sólo vasodilatación cutánea, especialmente en la
cara y cuello –liberación de histamina-. Las dosis toxicas producen
descenso de la presión arterial por las causas señaladas, a las que se
agregan los efectos de la anoxia por depresión respiratoria. Así como
sucede en los animales, las personas en estado de shock son muy
susceptibles a la morfina.
3° Sistema respiratorio. La morfina tiene una acción selectiva

depresora sobre el centro respiratorio, ya evidente con pequeñas dosis
que no llegan a provocar el sueño; produce disminución de la
frecuencia y del volumen minuto respiratorio (ventilación pulmonar). El
centro respiratorio no responde o responde muy poco a los estímulos
normales como el dióxido de carbono, y la tensión parcial de ese gas
aumenta en el aire y por lo tanto en la sangre, en la que la tensión de
oxigeno disminuye; la anoxia resultante estimula los quimiorreceptores
(corpúsculos aórticos y carotídeo), los que mantienen hasta cierto punto
la respiración por vía refleja. Dosis altas de morfina llevan a la
distención por parálisis del centro respiratorio y ésta constituye la causa
de muerte en la intoxicación por morfina.
La morfina es capaz de aliviar la disnea de cualquier origen,

especialmente porque disminuye la excitabilidad del centro respiratorio,
294
pero asimismo por suprimir la sensación disneica, como lo hace con

todas las sensaciones desagradables.
Los alcaloides fenantrénicos del opio estimulan la contracción de la

musculatura lisa y en altas dosis provocan constricción bronquial por
acción directa sobre el musculo liso y por liberación de la histamina –
broncoconstrictora.
4° Tracto gastrointestinal. La morfina produce aumento de tono del

esfínter y del antro pilórico, así como del duodeno, lo que provoca
retardo en la evacuación gástrica; las secreciones gástricas,
pancreáticas, biliar e intestinal son disminuidas por la morfina. Dicha
droga aumenta el tono del intestino delgado y grueso, asi como de las
contracciones no propulsivas; los espasmos interfieren con el
desplazamiento del contenido intestinal, de manera que las ondas
peristálticas son disminuidas. Los esfínteres son contraídos por la
morfina, en especial el ileocecal y el rectal. Todos esos fenómenos
provocan un retardo en el pasaje del contenido intestinal,
produciéndose una mayor absorción de agua por el consiguiente
desecación de su contenido –químico y heces-. La atropina antagoniza
parcialmente la acción espasmogénica.
Contraindicaciones. Los alcaloides fenantrénicos pueden ser peligrosos

en el shock, en las cirrosis y hepatitis agudas, en los procesos
pulmonares cuando existe cianosis, en las anemias graves, en el asma
bronquial durante el acceso, en los traumatismos e hipertensión
endocraneana, estados convulsivos y en los ancianos y niños
pequeños.
295
Hipnoanalgésicos Sintéticos
Co en el fin de reemplazar a la morfina, se ha tratado de obtener por

síntesis drogas analgésicas potentes desprovistas de los
inconvenientes de la primera, especialmente la aptitud de producir
dependencia o adicción.
A) Origen y Química. Los hipnoanalgesicos de origen sintético
corresponden a tres grupos, como se expresa a continuación.
1) Grupo o tipo de la meperidina o petidina. La droga principal es la

meperidina o petidina (Demerol) y deriva, al igual que la morfina, de la
fenilpiperidina, mientras que el fentanilo es la droga de mayor potencia
analgésica de todas las estudiadas en esta obra.
2) Grupo o tipo de la metadona: a) La metadona, derivado del

difenilheptano; b) la dextromoramida (Dauran), en que el nitrógeno
terciario forma parte de un anillo de morfolina; c) el propoxifeno o
dextropropoxifeno (Darvon), que no tiene un carbono cuaternario sino
que una de sus valencias está unida a oxigeno, y es el analgésico
menos potente aquí descrito.
3) Grupo o tipo del morfinano y del benzomorfano. El morfinano

corresponde al núcleo de la morfina sin el puente de oxigeno entre los
carbonos 4 y 5; el compuesto principal es el levorfanol (Dromoran). El
benzomorfano deriva del núcleo anterior, siendo el exponente principal
la pentazocina (Sosegon), el más moderno de los analgésicos
sintéticos.
296
B) Acción Farmacológica. Los hipnoanalgesicos sintéticos poseen

acciones semejantes a los alcaloides fenantrenicos del opio,
especialmente la morfina y la codeína, como se estudia a continuación,
dando énfasis a la meperidina, sin duda el principal de dichos
compuestos sinteticos.
1° Sistema nervioso central. La meperidina o petidina posee efectos

analgésicos al igual que la morfina y no solo eleva el umbral doloroso
sino que alera la reacción afectiva al dolor, de manera que el paciente
queda indiferente al mismo y con cierto grado de euforia. La potencia
analgésica es de alrededor 14% de la potencia de la morfina en relación
con la dosis.
El fentanilo es la droga analgésica más potente del grupo -100 veces la

actividad de la morfina, con aspecto a la dosis-, pero dada su rapidez y
fugacidad de efectos, solo se la emplea en la anestesia, junto con el
droperidol –droga neuroléptica-, para producir la neuroleptanalgesia.
Estas drogas son menos hipnoanalgésicas que la morfina, pero todas lo

son y, por lo tanto, son útiles para el insomnio por dolor.
Salvo excepciones, todos los hipnoanalgésico sintéticos provocan

euforia; la meperidina y el fentanilo la producen, en forma semejante a
la morfina, aunque la primera es de menor potencia en este sentido.
La miosis es notable con el fentanilo y prácticamente no se produce

con la meperidina; las demás drogas poseen acciones intermedias. Las
nauseas y vómitos son menos frecuentes con las drogas sintéticas que
con las morfina y lo son poco con la meperidina.
2° Sistema cardiovascular. En el hombre, la meperidina por vía

subcutánea no modifica la función cardíaca ni la presión arterial en
general. Por vía intravenosa, tanto la meperidina como el fentanilo
producen descenso de la frecuencia cardíaca. Los efectos
297
cardiovasculares de la metadona, la dextromoramida y la pentazocina

son semejantes a los de la meperidina, pero algo menos evidentes; los
del levorfanol se asemejan a los de la morfina.
3° Respiración. Todas las drogas deprimen el centro respiratorio en

forma semejante a la morfina; para la meperidina, no obstante, la
frecuencia respiratoria es poco afectada.
4° Tolerancia. Los hipnoanalgesicos sintéticos provocan tolerancia por

uso continuado, en la misma forma que la morfina, pero con menor
intensidad. El propoxifeno y la pentazocina no producen prácticamente
tolerancia durante tratamientos prolongados.
298
CAPITULO 11
AMINA SIMPATICOMIMÉTICA
AMINA SIMPATICOMIMÉTICA
Las aminas simpaticomiméticas son una clase de drogas cuyas
propiedades mimetizan (son agonistras adrenérgicos) las de la hormona
adrenalina. La estructura química de cada una de estas moléculas tiene
en común la presencia del grupo funcional amina y, en general, se
emparenta a los neurotransmisores adrenalina (epinefrina),
noradrenalina (norepinefrina), y a otras catecolaminas como la
dopamina. A causa de esta semejanza química, las aminas
simpaticomiméticas logran unirse a los receptores del organismo para
esas biomoléculas endógenas (receptores adrenérgicos), y activarlos,
desencadenando los efectos que caben a cada una de ellas.
ACCIÓN CENTRAL
Los receptores adrenérgicos se hallan distribuidos extensivamente en el

sistema nervioso. Algunos de ellos, como los receptores alfa-2
adrenérgicos presinápticos, se sitúan en el sistema nervioso central.
Estos receptores particularmente muestran mayor afinidad por la
noradrenalina que por la adrenalina, pero pueden ser activados por
ambas, desencadenando efectos estimulantes de la vigilia,
promoviendo la alerta (arousal) y favoreciendo la cognición. Muchas
aminas simpaticomiméticas exógenas logran activar estos receptores,
produciendo los efectos fisiológicos recién mencionados.
299
Sin embargo, algunas muestran mayor afinidad que otras por

receptores del sistema nervioso central. Esto se vincula al hecho de que
algunas sustancias logran cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y
distribuirse en el cerebro, mientras que otras no pueden hacerlo o lo
hacen más débilmente, lo que depende de propiedades específicas del
compuesto. La BHE funciona como filtro, permitiendo sólo el pasaje de
determinado tipo de moléculas (generalmente pequeñas, como el
hidrógeno y el carbono). Por lo tanto, el primer factor determinante va a
ser la estructura química de la amina y su capacidad intrínseca de
burlar o no la BHE.
Una segunda propiedad del compuesto que interviene en este

fenómeno, es el grado en que se une a proteínas plasmáticas. Las
aminas que tengan mayor ligadura proteica, van a distribuirse
ampliamente en el plasma sanguíneo. En esos casos, va ser menor la
concentración de droga disponible para cruzar prontamente la BHE.
Finalmente, así como sucede que la noradrenalina logra unirse con
mayor eficacia que la adrenalina a los receptores alfa-2 adrenérgicos,
también algunas drogas tendrán mayor ligadura que otras.
Todo esto da lugar a la existencia de aminas simpaticomiméticas que

son predominantemente de acción central y otras de acción periférica.
Entre las primeras, se encuentran compuestos de conocida acción
psicoestimulante, incluyendo toda la familia de las anfetaminas y sus
análogos, y también el mazindol (una droga anorexígena), la pemolina y
la cocaína.
Código ATC N06B A
Las aminas simpaticomiméticas de acción central, forman un grupo

específico, de acuerdo con los criterios normalizados de la Clasificación
300
Química Anatómico-Terapéutica (ATC). Allí se procede a clasificarlas

dentro de las siguientes clases farmacológicas.
N — Drogas que actúan sobre el sistema nervioso central

N06 — Psicoanalépticos
N06B — Psicoestimulantes y nootrópicos
N06B A — Aminas simpaticomiméticas de acción central
AMINAS DE ACCIÓN PERIFÉRICA
Las aminas simpaticomiméticas de acción predominantemente

periférica, estimulan el sistema nervioso simpático y las funciones
vegetativas bajo su control, sobre todo cardio-respiratorias. Así es como
pueden aumentar la frecuencia cardíaca, dilatar los bronquios
(broncodilatación), y usualmente producen constricción de los vasos
sanguíneos y dilatación de las pupilas (midriasis).
Entre estas aminas se incluyen las drogas sintéticas efedrina,

pseudoefedrina, fenilefrina, isoproterenol (Isuprel) y fenilpropanolamina
(FPA). La acción central de la efedrina, aunque poco potente en
relación a su acción periférica, puede ser clínicamente relevante.
En medicina, estas drogas son comúnmente prescriptas en

emergencias cardíacas incluyendo shock y anafilaxis, en algunos casos
para pérdida de peso, y en remedios para el resfrío, dado que reducen
la secreción de mucosidad en las membranas del tracto respiratorio
superior. En años recientes, la fenilpropanolamina ha sido removida de
las fórmulas de venta libre para tratar los síntomas del resfrío, después
de atribuírsele potencial para aumentar el riesgo de stroke hemorrágico.
Código ATC R01B A
Estos agentes, a diferencia de las aminas de acción central, suelen

restringirse a la siguiente clase.
301
R — Sistema respiratorio
R01 — Preparados de uso nasal
R01B — Descongestivos nasales para uso sistémico
R01B A — Simpaticomiméticos
CLASIFICACIÓN
Existen dos tipos fundamentales de agonistas adrenérgicos, los

agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total, son
cinco las categorías de los receptores adrenérgicos: α1, α2, β1, β2, y β3 y
los agonistas varían en su especificidad entre los receptores. Sin
embargo, también existen otros mecanismos de lograr agonismo
adrenérgico. Debido a que la epinefrina y la norepinefrina son
sustancias de amplio espectro, los agonistas adrenérgicos tienden a ser
más selectivos y, por ende, útiles en la farmacología.
Agonistas α1
Los agonistas α1 estimulan la actividad de la fosfolipasa C y producen

vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y
en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen:
 Metoxamina
 Metilnorepinefrina
 Oximetazolina
 Fenilefrina
Agonistas α2
Los agonistas α2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa,

reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el
centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como
antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la
302
abstinencia a bebidas alcohólicas y opiáceos. Algunos receptores α2

incluyen:
 Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e

imidazolina-I1)
 Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo
alfa2A)
 Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a
diferencia de la imidazolina-I1)
 Guanoxabenz (metabolito del guanabenz)
 Guanetidina (agonista del receptor alfa2-periférico)
 Xilazina (de uso veterinario como anestésico)
Agonista β1
Los agonistas β1 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo
los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados
en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y
bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen:
 Dobutamina
 Isoproterenol (tanto β1 como β2)
Agonista β2
Los agonistas β2 estimula la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los

canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados
en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen:
 Salbutamol (albuterol en los Estados Unidos)

 Fenoterol
 Formoterol
 Isoproterenol (β1 y β2)
 Metaproterenol
303
 Salmeterol
 Terbutalina
 Clenbuterol.
304
CAPITULO 12
AGENTES BLOQUEANTES
COLINÉRGICOS O
PARASIMPATICOLITICOS
AGENTES BLOQUEANTES COLINÉRGICOS O

PARASIMPATICOLITICOS
Agentes bloqueantes ganglionares.
Definición.- con el nombre de

drogas bloqueantes colinérgicas,
anticolinergicas o
parasimpaticoliticos se designan
los fármacos, que actuando sobre
las células efectoras inhiben la
respuestas de estas a la
estimulación de las fibras
colinérgicas posganglionares y a
la acetilcolina, transmisor químico
parasimpático cuya liberación no
suprimen.
Según esta definido, las citadas

drogas inhiben la acción muscarinica de la acetilcolina – que se ejerce a
nivel de las fibras colinérgicas posganglionares- y pueden denominarse
también drogas bloqueantes ganglionares o ganglioplejicas, y a nivel
del musculo esquelético por las drogas bloqueantes neuromusculares o
curarizantes, que no se estudiaran aquí. Pero esta distinción no es
305
absoluta y así las llamadas drogas anticolinergicas, sobre todo los

derivados de amonio cuaternario, son capaces de inhibir la acción
nicótica de la acetilcolina, comportándose especialmente como
bloqueantes ganglionares, desde luego no como acción sobresaliente.
Las drogas anticolinergicas.- 1. Generalidades. La propiedad de

bloquear los impulsos colinérgicos posganglionares reside
especialmente en una serie de alcaloides naturales existentes en
vegetales de la familia de las solanáceas, que constituyen el grupo mas
importante. Estos alcaloiudes producen sus efectos sobre distintas
órganos- sobre todo los gastrointestinales- ya que los efectos en otros
órganos pueden constituir fenómenos indeseables. Por esta razón, se
han sintetizado una serie de compuestos con el fin de obtener acciones
selectivas sobre ciertas estructuras, sin conseguirlo, desde luego, en
forma absoluta.
De dicho compuestos, algunos derivan de los alcaloides naturales por

modificaciones de su estructura química, correspondiéndoles en
realidad la denominación de alcaloides semisinteticos, frente a otros
cuya constitución química es completamente distinta a la de aquellos, y
que son sintéticos. Pero la diferencia es difícil de establecer desde el
punto de vista químico, pues las modificaciones se han ido realizando
en forma gradual y es dificultoso establecer límites, como para el caso
de los alcaloides del opio; por esta razón se los incluye a todos con el
nombre de anticolinergicas sintéticos, sustitutivos de los alcaloides
naturales.
2. Clasificación. Por lo consiguiente, se considerara dos clases de

drogas bloqueantes colinérgicas o parasimpaticoliticas: a) alcaloides de
las solanáceas; b) anticolinergicos sintéticos.
306
Alcaloides de las Solanáceas

Origen y Química. 1. Origen de los alcaloides naturales de las
solanáceas. Estos alcaloides, llamados también del grupo o familia de
la belladona, por ser esta planta representativa y la mas importante,
existen en una serie de vegetales de la familia de las solanáceas,
distribuidas en todo el mundo y que comprende principalmente a la
belladona- de la que se emplea la hoja-, el estramonio, la hiosciamina y
la escopolamina o bioscina.
2. Química. Puede considerarse que la mayoría de las drogas

anticolinergicas poseen una estructura común formada por 4 porciones,
y pueden considerarse como esteres formados por la unión de un acido
aromático y una base amina terciaria.
En todos los casos, acido es el trópico, y la base es, para la atropina y

la hiosciamina, el propanol, 3-hidroxitropano o tropina derivado del
tropano, un compuesto biciclico relacionado con la ecgonina, base
correspondiente a la cocaína; para la escopolamina, la base es la
escopina u oscina, que se diferencia de la atropina por la presencia de
un puente de oxigeno etéreo entre los carbonos de 6 y 7 -6,7-epoxi-3-
hidroxitropano.
3. Relaciones entre estructuras químicas y acción farmacológica.

Se describe a continuación los datos principales.
1) se ha descrito la estructura general de las drogas anticolinergicas,

con sus 4 porciones en los alcaloides naturales de las solanáceas
existe el radical cíclico en el acido trópico, la función ester, mientras que
la cadena hidrocarburada y la base amina terciaria están englobadas en
el núcleo del tropanol o de la escopina.
2) la presencia del núcleo del tropanol confiere a la droga-atropina-una

acción estimulante sobre el sistema nervioso central, en general,
307
mientras que su modificación por el puente de oxigeno entre las

posiciones 6 y 7 produciendo la escopina, otorga al alcaloide
correspondiente- escopolamina- una acción depresora central, también
es general.
3) los esteres del tropanol o tropeinas derivan del tropano del que se
derivan también la ecgonina, componente de la cocaína, que asi mismo
es un ester; sin embargo, la atropina está desprovista prácticamente de
propiedades anestésicas locales, mientras que la cocaína, no tiene
acción parasimpaticoliticas. La diferencia reside, en este caso,
esencialmente en el acido, que en la cocaína es un ácido aromático
simple- acido benzoico- y en la atropina es un acido alcohol aromático-
acido trópico-.
Acción Farmacológica. 1. Nociones generales. Los alcaloides de las

solanáceas-atropina, escopolamina-poseen dos acciones
fundamentales: a)anticolinergicas o parasimpaticoliticas, bloqueando la
acción muscarinica de la acetilcolina; b) acción sobre el sistema
nervioso central, estimulante o depresora, según el caso. La primera de
estas acciones es la más importante y los efectos correspondiente se
asemejan a los producidos por la sección de las fibras colinérgicas
parasimpáticas posganglionares y, en cierto modo- no siempre- a los
debidos a la estimulación de las fibras adrenérgicas simpáticas
antagónicas.
En ese sentido, se considera dos tipos de acciones: a) anti secretoria o

sea disminución de las secreciones glandulares; b) antipasmodicas o
espasmoliticas, en la relación a la contracción del musculo liso visceral,
en este caso producida por la acción muscarinica.
2.Accion sobre el ojo. A) Descripcion. Los alcaloides del grupo de la

belladona, instilados en el ojo-por ejemplo, el sulfato de atropina al 1
por ciento- o por administración sistémica de dosis algo elevadas- mas
308
de 1mg de dicha droga-, producen a) midriasis (dilatación de la pupila)

por paralisis del esfínter del iris inervado por las fibras colinérgicas , que
permiten además actuar sin oposición al musculo radial del iris,
inervado por fibras adrenérgicas; b) ciclopejicas ( parálisis de la
acomodación ) por relajación del musculo ciliar.
La pupila permanece ampliamente dilatada de manera que la retina

queda sin protección ante la luz, pudiendo aparecer fotofobia y aun
cefalea, el reflejo pupilar a la luz-miosis- y a la acomodación resulta
asimismo abolido. Las drogas parasimpaticomimeticas- eserina,
pilocarpina- en dosis altas antagonizan la acción de la atropina y
contraen la pupila. Debido a la parálisis de la acomodación o ciclope jía,
el cristalino queda enfocado para la visión lejana, de manera que los
objetos cercanos aparecen borrosos.
b) Modo de acción. Los alcaloides de las solanáceas actúan sobre el

ojo por adminstracion sistémica o por aplicación local, y en este caso,
los efectos quedan confirmados en un solo ojo, por otra parte, también
se produce un ojo aislado- por ejemplo, de sapo- asi como en el
musculo y en iris aislado. B) por lo tanto, debe concluirse que dichos
efectos son de origen periférico por bloqueo de la respuesta de
esfínteres de la pupila y del musculo ciliar a los impulsos nerviosos
colinérgicos.
C) Diferencias de acción de preparados. Se refieren a la intensidad y

la duración de acción. Asi la atropina produce ciclopejia cuya duración
puede alcanzar una a dos semanas. Eso demuestra el cuidado que
debe tenerse en los casos en que se sospeche la posibilidad de
glaucoma. Por su parte, la escopolamina es mas potente, pero de
duración menor.
309
3. Sistema cardiovascular. En este caso, la atropina es la droga más

potente con respecto a la escopolamina, la descripción se centra sobre
la primera, la más potente en ese sentido.
A) Corazón. En los animales, en el corazón aislado de batracio o

mamífero, la atropina posee ligera acción estimulante con aumento
discreto de la amplitud de la contracción. En el animal intacto y en el
hombre, pequeñas dosis- 0.5mg en este ultimo-. Provocando
habitualmente disminución discreta de la frecuencia que se atribuye a
estímulos del centro vago; a dosis mayores- 1 a 2mg y mas-, debido al
bloqueo de los impulsos vágales al nódulo sinoauricular, la frecuencia
cardiaca aumenta, pudiendo llegar a 150 pulsaciones por minuto por
minuto en el hombre- 250 en el perro. La taquicardia producida
depende del tono vagal, y es máxima en personas jóvenes( tono vagal
alto) lo mismo que en el perro- y poco se manifiesta en los niños
pequeños y en los ancianos- lo mismo en el conejo.
B) Vasos. La dosis pequeñas de atropina en los animales y en hombre

no modifican la presión arterial; las dosis medianas pueden elevar un
poco por estimulación del centro vasomotor, mientras que con las dosis
altas, toxicas, la presión cae por depresión de dicho centro. La
estimulación de los ganglios simpaticos o sea acción nicolitica. La
atropina inhibe, pues, la acción muscarinica de la acetilcolina y no su
acción nicotínica.
En la piel, la dosis altas de atropina provocan vasodilatación, con la piel

roja y caliente, especialmente en la parte superior del pecho y la cara
en el hombre, y dicho eritema puede extenderse y asemejarse al de la
escarlatina. Se debe a acción directa sobre los vasos cutáneos,
probablemente por liberación de histamina en la piel.
Sistema respiratorio. A) Centro respiratorio. La atropina es estimulante

del sistema nervioso central y por lo tanto posee alguna acción en ese
310
sentido sobre el centro respiratorio. Pero en los animales, los resultados

de la experimentación son contradictorios y en el hombre, si bien la
dosis terapéuticas pueden aumentar algo la frecuencia y amplitud de la
respitacion, cuando el centro respiratorio está deprimido, la atropina no
es capaz de estimularlo. Por el contrario, dosis altas deprimen este
centro y la muerte por intoxicación atropinica se produce por paralisis
de la respiración.
INTRODUCCION
Las drogas anticolinérgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo

de receptor que bloquean, en dos grandes grupos:
I.Bloqueadores muscarínicos: anticolinérgicos
postaganglionares o verdaderos parasimpaticolíticos.
II.Bloqueadores nicotínicos: que a su vez pueden ser clasificados en

dos subgrupos:
a)Anticolinérgicos ganglionares o ganglioplé-jicos.
b)Anticolinérgicos neuromusculares o bloqueadores neuromusculares.
Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que

surgen de la estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en
la terminal postganglionar neuroefectora. Por eso los agentes
antimuscarínicos, bloqueadores postganglionares, son los verdaderos
agentes parasimpaticolíticos. El prototipo es la atropina, droga
antagonista competitiva de la acetilcolina que es capaz de
desencadenar todas las acciones parasimpaticolí- ticas, a través del
bloqueo de los receptores muscarínicos del parasimpático. Los agentes
antimuscarínicos tienen poca acción sobre los receptores nicotínicos del
ganglio autó- nomo y de la placa neuromuscular. Se requieren dosis
más grandes que las terapéuticas, de atropina, para producir algún
311
bloqueo de estos receptores nicotínicos. Efectos un poco más evidentes

sobre estos receptores se obtienen con análogos cuaternarios de la
atropina. A los efectos prácticos, debe considerarse que los receptores
nicotí- nicos no son afectados en dosis terapéuticas de los agentes
antimuscarínicos.
En el SNC, la acetilcolina cumple como neurotransmisor

importantísimas funciones. Se estima que los receptores colinérgicos de
la médula espinal son preferentemente de tipo nicotínico y los del
cerebro en zonas subcorticales y corticales, de tipo nicotínico y
muscarínico. La atropina y los parasimpaticolíticos, pueden en general,
atravesar la barrera hematoencefálica, y bloquear los receptores
muscarínicos del encéfalo. De allí surgen los agentes anticolinérgicos
centrales, de mayor capacidad que la atropina para ingresar al SNC.
Los fármacos antiparkinsonianos anticolinérgicos centrales, que
bloquean los receptores colinérgicos de los núcleos de la base
constituyen ejemplos de drogas parasimpaticolíticas de acción central.
En este caso los compuestos terciarios atraviesan mejor la barrera
hematoencefálica.
En casos de intoxicación con drogas atropínicas y afines, los efectos

sobre el SNC son mixtos, observandose una estimulación al comienzo
seguida de una profunda depresión posterior. Posiblemente las
acciones observadas sean el producto del bloqueo de los receptores
muscarínicos y nicotí-nicos, afectandose funciones importantes del
SNC.
El conocimiento de la ubicación de los receptores muscarínicos y las

acciones fisiofarmacológicas que se desencadenan por su activación
constituyen un elemento fundamental para el estudio del sistema
colinérgico y su bloqueo. Como dijimos, la atropina es la droga prototipo
de los agentes anticolinérgicos o parasimpaticolíticos existiendo solo
312
algunas diferencias de intensidad de efectos y farmacocinéticas.

Existen además agentes parasimpaticolíticos selectivos como la
pirenzepina por ejemplo, que es capaz de bloquear selectivamente los
receptores muscarínicos M1 de la célula parietal de la mucosa gástrica,
e impedir laParasimpaticoliticos
Son aquellos fármacos que antagonizan las acciones muscarínicas de

la acetilcolina por un bloqueo de receptores. Se les llama también
anticolinérgicos. Son más importantes.
Naturales: alcaloides: atropina, escapolamina (origen vegetal). Son

fármacos que son absorbidos fácilmente y atraviesan la barrera
hematoencefálica, pasan al SNC y producen acciones centrales:
irritación, ansiedad, nerviosismo (que son efectos indeseables).
Sintéticos: hioscina, ipratropio. No alcanzan el sistema nervioso central

Farmacodinamia:
- reducen secreciones salival, gástrica, bronquial y el sudor.
- reducen el tono muscular liso y el peristaltismo.
- relajan la musculatura bronquial.
- en el sistema cardiovascular, aumenta la actividad cardíaca.
- midriasis y produce ciclopejia (parálisis transitoria del músculo ciliar
del ojo y existe falta de acomodación del ojo).
Indicaciones:
- para la exploración del ojo en forma de colirios para ver bien el fondo
del ojo en midriasis.
- en anestesia para disminuir las secreciones para que no exista reflujo
y reducir los reflejos vagales.
- para disminuir secreciones generales: asma, rinitis.
- también se usan como espasmolíticos (disminuir el tono de la
musculatura visceral), para tratar el dolor producido por el aumento del
tono muscular.
313
- para el tratamiento de ciertas bradicardias. Se usa la tropina.

- para el sd. de Parkinson.
- cinetosis: enfermedad del mareo, por movimiento.
Efectos indeseables: el más frecuente es la sequedad de boca y

mucosa. También visión borrosa y fotobia por la midriasis influencia
parasimpática sobre la secreción de ácido clorhídrico y pepsinógeno. La
pirenzepina en las dosis clínicas usadas, no bloquea o lo hace en
forma insignificante, los otros receptores colinérgicos. El campo de los
anticolinérgicos selectivos tiene una importante proyección terapéutica
futura, en tal sentido son numerosas las investigaciones que se llevan
a cabo en la actualidad, tratando de encontrar nuevos agentes
anticolinérgicos selectivos útiles en la terapéutica, como ya se
mencionara. Se ha podido determinar la existencia de receptores
muscarínicos selectivos en el corazón, en el músculo liso
gastrointestinal, en glándulas lagrimales y en el SNC. La metoctramina,
por ejemplo, es un antagonista selectivo de los receptores M2
cardíacos, que aunque aún esté a nivel experimental tiene interesantes
posibilidades terapéuticas futuras.
Se tomará a la atropina para la descripción de las acciones de los

agentes parasimpaticolíticos. No todos los receptores muscarínicos
tienen la misma sensibilidad a la atropina:
Dosis bajas de atropina inhiben:
-la secreción salival
-la secreción bronquial
-la secreción sudorípara
Dosis medianas de atropina producen además:
314
-midriasis
-inhibición de la acomodación
-taquicardia (palpitaciones)
-broncodilatación
Dosis grandes de atropina producen además:
-inhibición del tono y la motilidad gastrointestinal y del árbol urinario.
Dosis aún mayores de atropina producen aparte de las consignadas:
-inhibición de las secreción gástrica (solo la fase primaria, no se inhibe

la secreción hormono-dependiente).
Sobre el SNC la atropina produce:
-con dosis bajas: ligera estimulación medular y de centros cerebrales

superiores.
-con dosis altas, tóxicas, gran excitación central, inquietud,

desorientación, alucinaciones o delirio.
-con dosis aún más altas, gran intoxicación, depresión del SNC,
colapso circulatorio, depresión respiratoria, coma.
Muchos de los derivados sintéticos carecen de las acciones centrales

porque no pasan la barrera hematoencefálica.
ORIGEN Y QUIMICA DE LOS ANTICOLINERGICOS

Los anticolinérgicos pueden tener un origen natural (atropina,
scopolamina) sintético ó semisintética.
-Origen natural: Los principales anticolinérgicos son alcaloides

obtenidos de algunas especies solanáceas, ampliamente distribuidas, la
atropina proviene de la “Atropa belladona” o de la “Datura stramonium” .
315
La scopolamina es un alcaloide que se extrae del “Hyocinus niger” o de

la “Scopola carnícola”. Ambos principios activos son ésteres del ácido
“trópico con una base orgánica compleja:
-Atropina: ácido trópico + tropanol o tropina.
-Scopolamina: ácido trópico + scopolamina.
-Homatropina: ácido mandélico + tropina (semisintético).
La formación del éster es esencial para la actividad antimuscarínica. Ni

la base, ni el ácido libres, poseen acción bloqueadora. La atropina y la
scopolamina poseen un grupo amino terciario y en una ubicación
especial, similar a la acetilcolina, poseen también un carbono
asimétrico.
ATROPINA
La atropina es la d-l-hiosciamina, forma racémica, pero la actividad
antimuscarínica se debe principalmente a la forma levógira natural
(lhiosciamina) que es 50-100 veces más potente que el d-isómero.
La scopolamina es la l-hioscina.
La sustitución del ácido trópico por otros ácidos aromáticos, para la

preparación de compuestos sintéticos o semisintéticos modifican pero
no anulan, la actividad antimuscarínica.
La presencia del grupo OH libre en la porción ácida de la molécula es

necesaria para la acción
antimuscarínica. El anillo bencénico de la atropina o scopolamina

determina la pérdida de la actividad específica o eficacia de la
molécula, conservando la afinidad, base de su acción antagonista
competitiva.
MECANISMO DE ACCION
316
La atropina ejerce su acción a través de un antagonismo competitivo

con la acetilcolina y otros antagonistas colinérgicos, por los receptores
muscarínicos. Con dosis terapéuticas (1 mg de atropina) y aún
mayores, se bloquean todos los receptores muscarínicos. Los
receptores nicotínicos del ganglio autónomo y de la placa
neuromuscular son respetados con dicha dosis. La estructura no polar
de la atropina permite su paso a través de la barrera hematoencefálica,
desencadenando algunas acciones a ese nivel.
El antagonismo como es de tipo competitivo, puede ser superado si se

incrementa la concentración de acetilcolina en los sitios receptores
(inhibición de la acetilcolinesterasa por ejemplo).
La atropina no distingue los receptores muscarínicos selectivos M1, M2

o M3, los bloquea a todos por igual. En cambio la pirenzepina, a dosis
terapéuticas, antagoniza selectivamente los receptores M1 y la
metroctamina los M2. Se aspira en el futuro, contar con otros
antagonistas muscarínicos selectivos de aplicaciones terapéuticas
definidas.
CLASIFICACION DE AGENTES ANTICOLINERGICOS O

PARASIMPATICOLITICOS.
I-NATURALES
Atropina (d-l-hiosciamina)
Scopolamina(hioscina)
II-SINTETICOS O SEMISINTETICOS
a.Anticolinérgicos generales
Metilnitrato de atropina
Tanato de atropina (Atatranica)
317
Metilbromuro de Scopolamina
Butilscopolamina (Buscapina)
Metilbromuro de Homatropina (Paratropina)
Difenamil (Prantal)
Propinoxato (Sertal)
Octatropina (Espasmo-dioxadol)
Clidinio (Librax)
Metescopolamina (Mescopil)
Metantelina (Banthine)
Propantelina (Probanthine)
Mepenzolato (Cantril)
Trimebutina (Miopran)
Pipoxolan (Espasmolit)
Adifenina (Espasmo-Cibalena)
Isopropamida (Plidex)
Valetamato (Epidosan)
b. de uso oftalmológico
Eucatropina (Euftalmina)
Ciclopentolato (Cyclogil Ciclopental)
Tropicamida (Alconmydril Midriaticum)
c.Antisecretores gástricos
318
(antiulcerosos)
Pirenzepina (Bisvanil, Vecosan)
Telenzepina
d.Antiasmático (broncodilatador)
Ipratropio, bromuro (Atrovent)
+Fenoterol(Berodual)
e.Espasmolíticos urinarios
Prifinio (Riabal)
Flavoxato (Bladuril)
f.Anticolinérgicos antiparkinsonianos centrales:
Triexifenidilo (Artane)
Biperideno (Akineton)
Orfenadrina (Distalene)
USOS TERAPEUTICOS DE LOS ANTICOLINERGICOS

1-SNC: Enfermedad de Parkinson (Triexifenidilo, Biperideno), cinetosis
(Scopolamina).
2-Aparato cardiovascular: -Crisis vaso-vagales
-Hipertonía vagal por dolor intenso (infarto de miocardio)
-Hipotensión y bradicardia por sobredosis de ésteres de la colina o

anticolinesterasa.
3.Tracto gastrointestinal: -Síndrome ulceroso,gastritis (pirenzepina).
-Cólico intestinal (antiespasmódico)
319
-Colon irritable con constipación espástica.
4.Aparato respiratorio: -Asma bronquial (Broncodilatación: Ipratropio).
-Para reducción de secreciones naso-traqueobronquiales: medicación

preanestésica.
5.Uso oftalmológico:
-Midriasis
-Estudios de fondo de ojo (retina)
-Para prevención de sinequias de uveítis ó iridociditis.
-Abscesos de córnea
-Hipemas
FARMACOCINETICA
Los alcaloides naturales se absorben por vía oral e incluso por la

conjuntiva. Disueltos en vehículos apropiados también pueden
absorberse por piel.
Los anticolinérgicos derivados amónicos cuaternarios, atraviesan con

dificultad la barrera hematoencefálica (por lo que casi no producen
efectos en el SNC) y también se absorben menos en intestino.
Se distribuyen completamente, sobre todo la atropina. Los derivados

cuaternarios no atraviesan fácilmente las membranas celulares. La
atropina tiene una vida media de 2-4 horas y aproximadamente el 60%
se elimina en forma inalterada por orina. El resto sufre hidrólisis y
conjugación para su excreción. Los efectos oculares son de duración
mucho más prolongada que en otros órganos y sistemas.
ACCIONES FARMACOLOGICAS
320
1.Sistema nervioso central: La atropina en dosis terapéuticas produce

una ligera estimulación del SNC, de la médula y de algunos centros
cerebrales superiores. Una estimulación vagal puede ser evidente con
pequeñas dosis con producción de bradicardia refleja, que con dosis
ligeramente mayores, a medida que se produce el bloqueo de los
receptores colinérgicos en el nódulo S-A, se transforma en taquicardia.
La scopolamina produce efectos sedativos amnesia y depresión del

SNC. Con dosis tóxicas, tanto atropina como scopolamina producen
gran excitación central, agitación, alucinaciones, delirio atropínico y
finalmente depresión, coma, colapso cardiovascular y respiratorio.
Actividad antitremor: Los anticolinérgicos tienen efectos

antiparkinsonianos, produciendo una mejoría de los síntomas clásicos
del Parkinson: rigidez y temblor. Los efectos sobre la bradicinesia son
menos marcados. El antagonismo con la acetilcolina a nivel de los
núcleos de la base y el sistema estriado, produce las mencionadas
acciones. La enfermedad de Parkinson tiene como base fisiopatológica
una deficiencia nigroestriatal de dopamina y una mayor actividad
estimulatoria por parte de la acetilcolina. Los agentes anticolinérgicos
centrales como el trihexifenidilo o el biperideno, en combinación con
drogas dopaminérgicas (L-Dopa), constituyen la base farmacológica
actual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Efectos anticinetósicos: los anticolinérgicos,principalmente la

scopolamina, son efectivos en el tratamiento del mareo por
movimiento, sobre todo usados preventivamente, posiblemente
actuando sobre el aparato vestibular. La scopolamina puede
administrarse por vía oral o por medio de parches de absorción
transcutánea continua.
2.Aparato cardiovascular: Como se mencionó anteriormente, dosis

bajas de atropina, por reflejo vagal puede producir una leve disminución
321
de la frecuencia cardíaca. Este efecto también podría deberse al

bloqueo de los receptores M1 postganglionares inhibiendo parcialmente
la acción de la acetilcolina a nivel neuronal. Dosis mayores de atropina
bloquean los receptores M2 del nódulosino-auricular, produciendo una
evidente taquicardia (30-40 latidos más luego de la administración de 2
mg de atropina).
Estos efectos cardiovasculares pueden ser útiles en el tratamiento de

las crisis vasovagales que cursan con gran bradicardia e hipotensión y
para la terapéutica de la descarga vagal excesiva que suele acompañar
al intenso dolor del infarto demiocardio y otras patologías muy
dolorosas o a la estimulación del seno carotídeo, con presión de los
globos oculares o inyección de sustancias de contraste en la
cateterización cardíaca.
La atropina no posee efectos directos sobre las arteriolas de la periferia

(posiblemente porque carecen de inervación periférica) pero
contrarresta eficientemente la vasodilatación y la hipotensión arterial
que pueden producir altas dosis de esteres
de la colina. Ello ocurre porque el capilar y las arteriolas poseen

receptores muscarínicos. En la intoxicación atropínica puede
observarse sin embargo una vasodilatación en zonas específicas que
produce el típico rubor atropínico de cara y tronco.
La metoctramina, la himbacina, el compuesto AFDX-116 y la gallamina

bloquean selectivamente los receptores M2 cardíacos. De ellos la
metoctramina posee potenciales usos terapéuticos.
3.Aparato gastrointestinal: La motilidad y el tono G-I son inhibidos por

atropina y los agentes antimuscarínicos. El músculo liso se relaja y los
movimientos propulsivos disminuyen o se anulan.
322
El tiempo de vaciamiento gástrico se prolonga y el tránsito intestinal

disminuye. Con dosis tóxicas la atropina produce una parálisis del
músculo liso gastrointestinal que puede durar 2-3 días. Los efectos
antiespasmódicos convenientes en la terapéutica de los dolores cólico
abdominales, se basan en las denominadas acciones antimuscarí-
nicas.
Las secreciones digestivas son también inhibidas o anuladas por la

atropina. Con altas dosis, la secreción (ácido clorhídrico, pepsina y
mucina) es eficientemente reducida, principalmente la secreción basal
y menos la secreción inducida por el estímulo alimenticio, alcohol o la
nicotina. Sin embargo las dosis de atropina dan inevitablemente una
serie importante de efectos adversos: sequedad de boca, taquicardia,
palpitaciones y cicloplejía. La pirenzepina, por el contrario y por su
selectividad por los receptores M1 puede producir las mismas acciones
útiles descriptas sin desarrollar los efectos adversos. La felenzepina es
un análogo de la pirenzepina, bloqueador M1, de mayor potencia.
Como en el aparato digestivo existen hormonas locales, otros

mediadores químicos y actividad neuronal no colinérgica, que también
son importantes en la regulación y modulación de las funciones
gastrointestinales, la acción antimuscarínica aunque sea máxima, no
puede producir nunca anulación de las funciones G-I.
4. .Aparato respiratorio: Los agentes antimuscarínicos pueden ser de

utilidad en el tratamiento del asma bronquial. Tanto el músculo liso de
los bronquios y bronquiolos como las glándulas secretorias traqueo-
bronquiales poseen inervación colinérgica y receptores muscarínicos. El
bloqueo de los mismos con dosis apropiadas de atropina produce
broncodilatación e inhibición de las secreciones. Esta última acción es
particularmente evidente si se encuentran excesivamente
incrementadas. La atropina produce sin embargo una disminución de la
323
actividad de las células del epitelio bronquial y del clearance mucociliar,

en pacientes con inflamación de la mucosa respiratoria.
El bromuro de ipratropio es un agente antimuscarínico que administrado

localmente en aerosolterapia se absorbe muy escasamente y por eso
carece prácticamente de efectos sistémicos. Además no atraviesa la
barrera hematoencefálica.
Desarrolla de esta manera acciones broncodilatadoras y de inhibición

de las secreciones respiratorias. En pacientes asmáticos, el efecto
broncodilatador es menor que el de los agonistas adrenérgicos beta-2.
La respuesta broncodilatadora del ipratropio depende en realidad, de la
cuantía del componente parasimpático en la génesis de la
broncoconstricción. Por eso en algunos pacientes la respuesta al
ipratropio es muy buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) el bromuro de
ipratropio produce un efecto similar o más potente que los agonistas
beta-2.
Además el ipratropio no produce una disminución del clearance

mucociliar, efecto que se observa con la atropina y como dijimos
carece de efectos antimuscarínicos sistémicos.
5.Tracto urinario: La atropina produce una relajación de los músculos

lisos de la pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga. Estos efectos pueden
ser útiles para el tratamiento del cólico renal por litiasis urinaria
impactada, o para inhibir las contracciones vesicales en casos de
cistitis. El prifinio y el flavoxato, son agentes antimuscarínicos que
parecen poseer cierta especificidad anticolinérgica en el árbol urinario.
6.Otros músculos lisos : la atropina puede producir un moderado efecto

relajante sobre el músculo liso de la vesícula biliar y conductos biliares.
Los agentes antimuscarínicos pueden ser así, un arma terapéutica
324
complementaria para el tratamiento del cólico biliar, sobre todo si se los

utiliza en combinación con otras drogas de mayor efectividad (nitritos
por ejemplo).
7.Glándulas exocrinas: La atropina tiene en general, un efecto

inhibitorio sobre la secreción de todas las glándulas de secreción
externa. Algunas responden con mucha sensibilidad, por ejemplo la
secreción salival y la secreción sudorípara. Los efectos sobre estas
secreciones son menos evidentes. Por ejemplo el jugo pancreático y las
secreciones intestinales son escasamente afectadas por la atropina.
Los receptores colinérgicos de las glándulas sudoríparas son sensibles

a los antimuscarínicos. La inhibición o anulación de la secreción
sudoral afecta la termorregulación, ya que el sudor y la perspiración
insensible son importantes mecanismos para la pérdida de calor
corporal. En casos de sobredosis o intoxicación atropínica se produce
por esa razón una hipertermia muy elevada generalmente. El
hexahidrosiladifenidol es una droga que a nivel experimental ha
demostrado bloquear selectivamente los receptores M3 de las
glándulas exocrinas.
8.Ojos: Los agentes antimuscarínicos producen, instilados en el saco

conjuntival, midriasis y parálisis de la acomodación (cicloplejía), ambas
acciones pueden ser necesarias para el tratamiento de iridociclitis,
queratitis y coroiditis. La producción de midriasis y miosis sucesivas y
alternadas,puede usarse para evitar la aparición de sinequias y
adherencias por estas patologías. La midriasis es también necesaria
para el examen de fondo de ojo y la observación de la retina. La
atropina y scopolamina son agentes muy potentes y de larga duración.
La midriasis y cicloplejía pueden persistir por varios días con estos
fármacos. En cambio, el ciclopentolato, la eucatropina y tropicamida
tienen un efecto de mucho menor duración (6 a 24 hs.), incluso estos
325
agentes en soluciones poco concentradas débiles, solo producen

midriasis sin afectar la acomodación. La midriasis
producefrecuentemente elevación de la presión intraocular porque se
interfiere con el drenaje del humoracuoso a través de la región
trabecular y los conductos de Schlemm. Este efecto en pacientes con
predisposición a padecer un glaucoma de ángulo estrecho puede
resultar en un glaucoma agudo de consecuencias graves. Esta
complicación puede también desencadenarse con el uso sistémico en
fármacos antimuscarínicos en dichos pacientes.
9.Medicación preanestésica: La atropina es utilizada usualmente como

medicación preanestésica, juntamente con ansiolíticos o analgésicos
opiáceos. Los agentes antimuscarínicos inhiben las secreciones
traqueobronquiales que se incrementan por la acción irritante de los
anestésicos generales inhalantes y producen con frecuencia un
laringoespasmo. Su utilización es entoncespreventiva de
complicaciones respiratorias en el acto quirúrgico. La scopolamina
desarrolla también acciones sedativas que pueden ser convenientes en
la preanestesia.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIMUSCARINICOS

Los efectos adversos dependen básicamente del desarrollo paralelo de
acciones farmacológicas no deseadas. Es habitual la sequedad de
boca, la midriasis, cicloplejía, taquicardia y a veces hipertermia por
inhibición sudoral.
Los fármacos antimuscarínicos están contraindicados relativa o

absolutamente en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho y en
personas ancianas de sexo masculino por la posible existencia de
hipertrofia de próstata y potencial retención urinaria. El aumento del
tiempo de vaciamiento gástrico que producen los antimuscarínicos
puede ser también origen de algunas contraindicaciones relativas.
326
Finalmente, el uso conjunto de atropina y antidepresivos tricíclicos y

derivados (imipramina) puede potenciar las acciones anticolinérgicas de
ambos fármacos y desarrollar efectos adversos que por separado no
producían. Algunos antihistamínicos y neurolépticos derivados
fenotiazínicos también poseen acciones antimuscarínicas.
ANTICOLINERGICOS SINTETICOS
Como se ah expresado anteriormente, los alcaloides de las solanáceas
poseen acciones multiples sobre los distintos sistemas organicos,
muchas de las cuales constituyem+n efectos colaterales o indeseables
cuando se kiere actuar sobre una estructura determinada. Para obviar
este inconveniente se han introducido una serie de medicamentos
anticolinérgicos sintéticos,sustitutivios de los alcaloides naturales con
acciones predeterminantes antiespasmódicas en el tubo digestivo y
antiparkinsonianas.
A)ORIGEN Y QUIMICA.
Los anticolinérgicos sintéticos. Hasta el presebte se han sintetizado

centenares de drogas anticolinergicas sinteticas, lo que indica que se
esta muy lejos de abrerse conseguido la droga ideal en el sentido antes
señalado. Se han elegido los mas importantes, derivan de la estructura
química común y se clasifican en dos grupos, Aminas terciarias y
compuestos de amonio cuaternario.
a)AMINAS TERCIARIAS.-
Los alcaloides anticolinergicos son esteres formados por la combinación

de un acido aromatico y una base amina terciaria. La evolución química,
en los sustitutivos sinteticos se ha efectuado comenzando por
reemplazar el acido trópico de la atropina por el acido mandelico, lo que
origino la bomaltropina, usada como bromhidrato, luego se reemplazo
dicho acido por otros también aromaticos, como el difenilacetico y a la
327
vez la base tropanol de la atropina por una amina terciaria, primero

simple como el dietilaminoetanol, lo que dio origen a la adifenina
empleada como clorhidrato. La porción acida, al complicarse mas
origino el propinaxato clorhidrato, la base aquí es el dimetilaminoetanol,
el ciclopentalotalo clorhidrato, la misma base de la adifenina, y la
oxibutinina clorhidrato, aquí se aplico alifática del ester. Al complicarse
nuevamente la base y al entrar la amina a formar parte de un anillo
heterocíclico, nacieron el piperidolato clorhidrato y la oxifenciclimina
clorhidrato derivados de la piperidina.
Ademas, existen drogas que no siguen la estructura general de los

fármacos colinérgicos, como la tropicamida no es un ester ni una amina,
sino una amida deriva de la hidracrilamida.
b) COMPUESTO DE AMONIO CUATERNARIO.-
Los primeros compuestos en realidad semisinteticos, surgieron en la

cuaternizacion del nitrógeno amínico de aquellos, asi apareció la
metescopolamina bromuro o nitrato y la butilescopolamina bromuro a
paritr de la escopolamina, asi como el metilbromuro de bomatropina por
cuaternizacion de la homsatropina, a su vez derivada de la atropina por
otra parte en el clidinio bromuro, se ha reemplazado la base cuaternaria
por un semejante, el quinuclidinio y también el acido aquí es el acido
bencílico. Estos cambios de acido y base unidas por la función ester se
fueron sucediendo, tratándose al principio de un aminio cuaternario
sencillo, como en el valetamato bromuro, la metantelina bromuro,
propantelina bromuro, luego el amonio cuaternario entro a formar parte
de una anillo heterocíclico, naciendo asi el mepenzolato bromuro, el
pipenzolato bromuro, derivados del piperidinio, el parapenzolato y el
glicopirrolato derivado del pirrolidinio.
B) ACCION FARMACOLOGICA
328
Las drogas anticolinergicas sinteticas poseen acciones con potencia

diferente sobre los distintos sistemas organicos, y los existentes difieren
considerablemente en los resultados debido a los diferente métodos y
criterios utilizados.
La mayoría de ellas poseen efectos antiespasmódicos o espasmolíticos

que edrivan de su acción anticolinergica o parasimpaticolitica, llamada
también neurotrópica y asimismo de una acción considerada como
relajante directa inespecífica de la musculatura lisa y se denomina
musculotropica.
ACCION SOBRE EL OJO
Los anticolinergicos sinteticos provocan midriasis y ciclopejia, como la

atropina, en los animales y en el hombre pero de potencia y duración
muchos menores. En el ojo solo actúan las aminas terciarias que por su
liposolubilidad pueden atravesar la cornea.
Los usados con ese fin son:
a.El bromhidrato de homatropina, en que la midriasis dura unas 48

horas y la cicloplejia 36 horas
b.El clorhidrato de ciclopentolato en que la duración de acción de la

midriasis es de alrededor de 36 horas y la ciclopejia unas 12 horas
c. La tropicamida de acción mas rápida y fugaz en que las midriasis

dura unas 12 horas y la ciclopejia 6 horas y menos.
La acción ocular de todos los anticolinergicos mo es muy intensa

cuando se administran para efectos sistémicos, aunque lo es bastante
para la metescopolamina,oxibutinina,isopropamida y la metantelina,
mientras que lo es poco para el pinpenzolato y el propinoxato y todavía
menos para la diciclomina y la butilescopolamina.
329
TRACTO GASTROINTESTINAL
Se estudia la acción sobre la cfuncion secretoria y la motora.
A)SECRECIONES DIGESTIVAS.
Secrecion salival es disminuida acción antisialagoga por los

anticolinergicos sinteticos en los animales y en el hombre pero en forma
menos potente que en el caso de la atropina, aunque bastante clara
para la metescopolamina, oxibutimina, metantelina,pipenzolato,
propantelina y oxifenciclimina, la acción es poco potente con el
propinoxato y muy escasa para el piperidolato, el mepenzolato y
diciclomina.
b)Secrecion gástrica es asimismo disminuida por las drogas

anticolinergicas sinteticas en los animales y en el hombre en forma mas
potente que para la atropina sobre todo con los derivados de amonios
cuaternarios y en menor escala con las aminas terciarias.
La secrecion provocada por los esteres de la colina y la histamina es

inhibida, la depresion secretoria es la secreción basal fuera de las
comida y en particular en las personas con hipersecreción continua tal
como sucede en la ulcera gastroduodenal, en la que las drogas pueden
llegar a provocar anacidez.
En este sentido los estudios realizados han permitido establecer el

orden descendente de potencia antisecretoria, comenzando con la
metescopolamina,parapenzolato,
propantelina,triciclamol,metantelina,butilescopolamina,pipenzolato,clidin
io,isopropamid, oxifenciclina.
b) ACTIVIDAD MOTORA, ACCION ANTIESPASMODICA
a) GENERALIDADES
330
Se ha visto que los anticolinergicos sinteticos poseen una acción

depresora de la musculatura lisa acción antiespasmódica o
espasmolitica, antagonizando los efectos de acetilcolina y de la
estimulación del vago acción anticolinergica y de los estimulantes
inespecíficos de la fibra muscular lisa como el cloruro de bario acción
musculotropica.
b)ESTOMAGO
La reducción del tono y motilidad gástrica constituye una de las

acciones fundamentales de los anticolinergicos sinteticos.
En los pacientes afectados de ulcera gastroduodenal, como

consecuencia de la reducción tanto de la acidez gástrica como de la
activida motora anpormal existente, el dolor se alivia.
c)INTESTINO
En el hombre los experimentos de intubación y registro mediante

balones revelan en general, disminuacion del tono y de las
contarcciones, asi se ha observado para la adifenina, para la
metantelina y para el valetamato, en lo k se refiere al intestino delgado y
al colon, habiéndose observado inhibición de los movimientos
propulsivos y no propulsivos estos últimos provocados por la morfina.
d)VIAS BILIARES
Se ah observado relajación del esfínter de Oddi, en el perro con la

adifenina, piperidolato, pipenzolato,metantelina y oxibutinina cuando
dicho esfinter estaba contraído por la morfina o neostigmina. Pero los
efectos son muy potentes y por otra parte los anticolinergicos no son
activos en el colico biliar y pueden aliviar solamente los dolores no muy
intensos y las molestias en las disquinesias biliares.
331
TRACTO UROGENITAL
La actividad motora del tracto urinario es inhibida por los

anticolinergicos sinteticos, acción parasimpaticolitica, en los animales
se ha demostrado para la metantelina, que la droga bloquea la
respuesta motora de la vejiga producida por la estimulación del nervio
pélvico.
En el hombre se han demostrado efectos depresivos poco intensos con

el pipenzolato, a nivel del uréter los efectos antiespasmódicos pueden
ser evidentes en el colico renal, que puede ceder, por ejemplo, con una
inyección de propinoxato.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Los anticolinergicos sinteticos poseen una acción semejante a la de la

atropina en el sentido de que provocan taquicardia por el bloqueo vagal,
inhiben la acción del vago bradicardia y paro cardiaco que produce su
estimulación lo mismo que antagonizan la caída de la presión arterial
por depresión cardiaca y vasodilatación que provocan los esteres de la
colina, osea su acción muscarinica.
SISTEMA RESPIRATORIO.
Como estas drogas prácticamente no poseen acción estimulante sobre

el sistema nervioso central, en particular los compuestos de amonio
cuaternario, no se observan efectos referentes al centro respiratorio
salvo a dosis muy altas, mortales, que deprimen dicho centro.
PIEL Y GLANDULAS SUDORIPARAS. ANASTESIA LOCAL.
Los anticolinergicos sinteticos, al igual que la atropina, disminuyen la

secreción sudoral, siendo utiles en la hiperhidrosis,este efecto se ah
descrito para la mayoría de las citadas drogas
332
ACCION BLOQUEANTE GANGLIONAR
Ademas de su acción parasimpaticolitica o antimuscarinica, los

anticolinergicos sinteticos que son compuestos de amonio cuaternario
tienen la propiedad de bloquear la transmisión desde las fibras
preganglionares a los ganglios autonomicos, simpaticos y
parasimpáticos acción ganglioplejica.
Efecto después de la administración de metilbromuro de bromatropina,

metantelina,propantelina, la estimulación de las fibras preganglionares
simpaticas en el gato, ganglio cervical superior no provoca la
contracción de la manbrana nictitante, lo que si se produce por la
estimulación del nervio pélvico fibras penganglionares como es la
metantelina, el doble em potencia que el producido por el
tetraetilamonio, sustancia bloqueante ganglionar clásica, quiere decir
que la acción para aquella droga es ganglioplejica y parasimpaticolitica
a la vez. Por lo tanto, todas esas drogas inhiben la acción de
laacetilcolina, transmisor químico en la periferia y en los ganglios.
C)ABSORCION, DESTINO Y EXCRECION
Los anticolinergicos sinteticos se absorben cuando se administran por

todas las vías, incluyendo la bucal, rectal y parenterales, pero debe
señalarse que las aminas terciarias se absorben mucho mejor en el
tracto digestivo que los compuestos de amonio cuaternario. Asimismo,
solo las aminas terciarias atraviesan la cornea y penetran en las
estructuras internas del ojo, por su liposolubilidad, lo que no sucede
con los compuestos de amonio cuaternario.
El destino y la excreción de estas drogas han si do mal estudiados, se

destruyen en gran parte en el organismo y el resto se excreta por el
rinon no conociéndose los metabolitos formados. Estos procesos de
eliminación son rapidos , de manera que son necesarias dosis
333
repetidas, cada 4 a 6 horas, para mantener efectos sostenidos ; hacen

excepción la isopropamida y la oxifenciclimina, de acción mas
prolongada, que pueden administrarse cada 12 horas.
D) Intoxicacion. 1 Descripcion. El hecho de que los anticolinergicos

sinteticos posean poca o ninguna acción sobre el sistema nervioso
central los hace menos toxicos que los alcaloides naturales de las
solanáceas, siendo el margen de seguridad mayor para los primeros.
Pero en general, los efectos periféricos producidos por los alcaloides
naturales, que derivan de su acción antimuscarinica, también puede
observarse, pero con potencia menor para algunos de ellos. Se ha
establecido el orden decreciente en la frecuencia de reacciones
adversas comenzando con la metes copolamina, diciclomina,
oxifenciclimina, glicopirrolato,isopropamida,oxibutinina, metantelina,
mepenzolato,parapenzolato,triciclamol,pipenzolato,metopropazina,propi
noxato,los últimos con menor frecuencia de efectos indeseables.
E) Preparados, Vias de administración y dosis
1.Descripcion
1)Bromhidrato de bromatropina
2)Clorhidrato de adefinina
3)Clorhidrato de ciclopentolato
4)Clorhidrato de diciclomina
6)Tropicamida
7)Bromuro de metescopolamina
8)Bromuro de butilescopolamina
9)Bromuro de clidinio
334
10)Bromuro de metantelina
11)Bromuro de mepenzolato
12)Bromuro de parapenzolato
B) ELECCION DEL PREPARADO
La multiplicidad de los amticolinergicos sinteticos constituye la prueba

de que con ninguno se obtiene los resultados y frente a tantos la
elección es un poco difícil. Para dicha elección debe considerarse que
los anticolinergicos sinteticos encuentran sus indicaciones principales
enm oftalmología y gastroenterología.
335
CAPITULO 13
LA HISTAMINA
LA HISTAMINA
Origen y Química.
1.- La histamina: Esta sustancia se encuentra ampliamente distribuida
en los tejidos animales y vegetales, pero la usada en terapéutica se
prepara por síntesis. En los mamíferos está presente en mayores
concentraciones en piel, pulmón y mucosa intestinal.
Químicamente la histamina es una amina primaria derivada del imidazol

y se la utiliza en forma de clorhidrato (minista) y de fosfato.
2.- Biosíntesis: Histamina exógena y endógena: se forma por biosíntesis

a partir del aminoácido histidina; este proceso ocurre en todos los
tejidos y a nivel del intestino por acción de las bacterias sobre los
alimentos, que también contienen, desde luego, histamina perforada.
Acción farmacológica.
Actúa fundamentalmente sobre los vasos, vasodilatación, y sobre las
secreciones, estimulación.
1.- Sistema cardiovascular: se describen los efectos en los animales y

en el hombre, comenzando con la presión arterial para tener una idea
general de la acción de la histamina.
ACCION EN LOS ANIMALES. PRESIÓN ARTERIAL
La inyección intravenosa de pequeñas dosis de histamina provoca

caída de la presión arterial, acción vasodepresora; si las dosis son muy
336
pequeñas, la recuperación es rápida, debido a la biotransformacion de

la histamina y a la producción de reflejos compensadores. Con dosis
mas elevadas, el descenso de la presión es intenso y persistente, y
lleva al shock histaminico.
CORAZON: la histamina posee muy poca acción directa sobre el

músculo cardiaco; así lo demuestra la perfusión del corazón aislado, en
que puede observarse un discreto aumento en la frecuencia y amplitud
de las contracciones, con pequeñas dosis, mientras que las elevadas
provocan ligera depresión. La taquicardia y el aumento de la fuerza de
contracción que se observa en los animales intactos son secundarios a
los fenómenos compensadores de la hipotensión arterial.
CAPILARES: la histamina es un potente vasodilatador capilar; en el

gato, esta vasodilatación puede demostrarse por el hecho de que, a
pesar de la vasoconstricción alveolar existente que puede probarse en
arterias aisladas, las vísceras, bajo acción de la histamina, aparecen
intensamente congestionadas.
ARTERIOLAS: la acción de la histamina depende del animal. En el

conejo, rata y gato, se produce vasoconstricción arteriolar mientras que
en el perro, mono hombre, existe vasodilatación arteriolar.
ACCIONES CARDIOVASCULARES EN EL HOMBRE:
Acción general. La inyección subcutánea de 0.3 mg de histamina

produce una vasodilatación arteriolar y capilar bien evidente en la piel,
que esta roja y caliente, especialmente en la cara y parte superior del
pecho; la presión arterial desciende algo y la frecuencia del pulso
aumenta. El sujeto experimenta cefalea debido a la vasodilatación
meníngea y cerebral, lo que provoca un aumento de la presión del
líquido cefalorraquídeo.
337
Acción local en la piel. La inyección intradérmica o la introducción por

punción de una pequeña dosis de histamina provoca la denominada
triple respuesta, igual a la provocada por una irritación cutánea, como
un frote intenso. Esta respuesta está constituida por un enrojecimiento
local en el sitio de la inyección, debido a la vasodilatación capilar
directa, por una areola roja, ancha, debida a la vasodilatación de las
arteriolas por un reflejo axónico.
Una pápula o roncha en el sitio de la inyección, producida por aumento

de la permeabilidad capilar, con exudación del plasma.
2.- Músculo liso. La histamina posee una acción estimulante sobre la

musculatura lisa, que se observa especialmente en los bronquios y en
el útero.
BRONQUIOS. La histamina contrae la musculatura de los bronquiolos

en ciertos animales como el cobayo y el perro y también el hombre. En
el cobayo puede observarse el efecto en el pulmón aislado y
perfundido, así como en la cadena traqueal, lo que demuestra que se
trata de una acción muscular directa; en el mismo animal, pequeñas
dosis de histamina, administradas por vía parenteral o como aerosol
ÚTERO. La histamina contrae el útero de la mayoría de las especies,

incluida la humana, pero en la mujer son necesarias dosis elevadas,
capaces de provocar intensos efectos colaterales, excluyen su
utilización terapéutica.
TRACTO GASTROINTESTINAL. La musculatura del estómago e

intestino es contraída por la droga, y se observa fácilmente esta acción
en órganos aislados, lo que indica efectos directos. La contracción
producida en el íleon del cobayo constituye una prueba biológica para
la presencia de histamina en líquidos orgánicos, dada su gran
sensibilidad.
338
3.- Secreciones digestivas.
SECRECION GASTRICA. Es estimulada en forma notable en los

animales y en el hombre, y esta acción sirve de base a la prueba de la
histamina; se produce una secreción abundante, muy rica en ácido
clorhídrico pero no tanto en pepsina. Se trata de una acción directa
sobre4 las glándulas gástricas y no es antagonizada por las drogas
antihistamínicas ni por la atropina.
4.- Sistema nervioso autónomo. La histamina tiene una acción

estimulante aunque poco manifiesta sobre los ganglios autonómicos y
la medula suprarrenal, y eso lleva a la liberación de adrenalina. Cuando
existe un feocromocitoma, la droga es capaz de provocar una descarga
de catecolaminas suficientes como para producir un ascenso de la
presión arterial.
5.- Modo y mecanismo de acción.
LUGAR DE ACCION. Se ha demostrado anteriormente que las

acciones de la histamina se ejerce directamente sobre las células
efectoras, ya que tienen lugar en órganos aislados y desnervados.
MECANISMO DE ACCION. EL RECEPTOR HISTAMINICO.
Tal como sucede para las catecolaminas y acetilcolinas, es seguro que

dichas acciones se deban a la unión de la droga con receptores
celulares histamínicos. Ahora bien, teniendo en cuenta que sustancias
tipo histamina como histidina son capaces de formar un enlace de
hidrógeno en el grupo imino, que la histamina a pH fisiológico se ioniza
actuando como catión y además que la acción de la histamina puede
ser inhibida por dicho aminoácido, se a podido establecer un modelo de
receptor histaminico con las siguientes características:
339
Un residuo proteico de histidina
En la unión peptídica de dicho aminoácido se une por un enlace dipolar

con el catión que forma histamina.
1.- Absorción. La histamina se absorbe bien por las vías parenterales,

subcutáneas, intramusculares, mientras que es poco activa cuando se
administra por vía bucal, debido a su inactivación en el intestino por las
bacterias.
2.- Destino y excreción. En el organismo, las biotransformaciones de la

histamina son las siguientes:
Experimenta la desaminacion oxidativa por la enzima histaminasa o

diaminooxidasa
Se produce la metilación por la enzima imidazol-N-metiltranferasa y una

oxidación posterior por la monoaminooxidasa y luego por la
xantinoxidasa, lo que da acido metilimidazolacético. La histamina se
conjuga con el ácido acético por intermedio de la enzima acetilasa.
INTOXICACION
1.- Descripción. La intoxicación se produce por dosis excesivas de la
histamina, generalmente administradas por error; en este caso surgen
manifestaciones cardiovasculares y respiratorias.
Las cardiovasculares consisten en caída de la presión arterial con

rubicundez, cefalea pulsátil intensa y elevación de la temperatura
cutánea pudiendo llegar al shock.
Los trastornos respiratorios se refieren a la disnea asmática por bronco

espasmo, especialmente en pacientes asmáticos.
340
2.- Contraindicaciones. La histamina no debe emplearse en los casos

de úlcera gastroduodenal, asma bronquial y, en general, en los
alérgicos.
E. Preparación, Vías de administración y dosis.
1.- Preparados.
Clorhidrato de histamina, fosfato de histamina, ambos poseen la misma

acción en relación con su contenido en histamina, hallándose en el
comercio el primero en ampollas de 1 ml que contienen 0.5 mg,
equivalente a 0.3 mg de histamina base. Debe señalarse que 1 mg d
histamina está contenido en 1.66 mg de clorhidrato de histamina y en
2.75 mg de fosfato de histamina.
2.- Vías de administración y dosis. Se administra la histamina por vía

subcutánea o intravenosa y por vía intradérmica o iontoforesis.
F. Indicaciones terapéuticas y plan de administración.
La histamina en realidad posee pocas indicaciones terapéuticas, y se

usa principalmente como medio de diagnostico.
1.- Pruebas diagnósticas.
PRUEBAS DE LA HISTAMINA MAXIMA DE LA SECRECION

GÁSTRICA:
Posee las sigtes ventajas:

Es más potente que las comidas de prueba
Evita la dilución y neutralización del jugo gástrico
Realiza el diagnostico diferencial entre la aquilia gástrica verdadera y la
falsa.
341
PRUEBA DIAGNOSTICO DEL FEOCROMOSITOMA.

La prueba de la histamina es la mejor entre las farmacológicas, pero
puede ser peligrosa y capaz de producir un verdadero paroxismo
hipertensivo cuando existe dicho tumor. Por lo tanto, solo puede
efectuarse si la presión arterial basal es inferior a ¡(=mm de mercurio,
sistólica, y 110mm, diastólica.
CAPITULO 14
ANTIHISTAMINICOS
ANTIHISTAMINICOS
ORIGEN Y QUIMICA.
Los antihistamicos clásicos son sustancias obtenidas por síntesis y
corresponden químicamente a una estructura básica, que puede
considerarse como una etilamina sustituida, químicamente similar a la
cadena lateral-etilamina- de la histamina siendo justamente esa porción
de la molécula la que entra en competición con la histamina, con
respecto a los receptores celulares histaminicos H2. Los antihistamicos
son aminas terciarias, distinguiéndose en la citada estructura básica en
tres porciones: a)el núcleo constituido por dos anillos aromáticos o
heterocíclicos distintos al anillo imidazol de la histamina y que pueden
fusionarse para dar un sistema poli cíclico, como la fenotiazina b)el
elemento central, que puede ser un átomo de nitrógeno, oxigeno o
carbono c)la cadena lateral, etilamina sustituida, lo principal.
Para clasificar a los antihistamínicos se toma en cuenta el elemento

central, y asi tienen tres clases:
342
1) Las etilenodiamidas y sus derivados, en que el elemento central es el

nitrógeno y que constituye la clasificación mas importante, siendo los
compuestos clásicos la tripelenamina, con un anillo de piridina y otro de
bencilo en el núcleo, empleada con clorhidrato, y la pirilamina o
mepiramina, usada como maleato,derivada del anterior de un grupo
metoxilo en posición para el anillo bencénico.Ademásla cadena lateral
etilamina se incorpora al anillo heterocíclico, como la piperazina para la
buclizina clorhidrato (Postafen), con sustituciones algo complejo en el
nitrógeno de la posición 4. Un derivado importante de la fenotiazina es
la prometazina clorhidrato (Fenergan) con un grupo metilo añadido a la
cadena lateral etilamina.
2)Las etanolaminas y derivados, cuyo elemento central es el oxigeno,

comprenden principalmente la difenhidramina clorhidrato (Benadryl),
con dos anillos bencénicos en el núcleo, el dimenhidirnato(Dramamine)
–unión de la anterior con cloro teofilina-, la carbinoxamina
maleato(Omega 100) con cloro en posición para del anillo bencénico y
remplazado de un anillo bencenicode los anteriores por piridina,
además se incorpora la cadena lateral en un anillo heterocíclico como la
pirilodina en la clemastina fumarato (Dayfen) que al unirse a la cloro
teofilina de lugar al pripinhidrinato (Colton).
3)Las propilaminas y sus derivados, cuyo elemento central es el

carbono, comprenden la clorfeniranima o clorfenamina maleato(Prof-
N4) de estructura semejante a la carbinoxamina, la dexclorfeniramina
maleato (Isomerine), estereosimero del anterior siendo el primero
racemico y el segundo dextrógiro, bromofeniramina maleato(Bromolent)
como remplazo del cloro la anterior por bromo, al incluirse a la cadena
lateral amínica en le anillo heterocíclico pirrilodina, se origina la
tripolidina clorhidrato, con dicho anillo en posición trans con respecto al
anillo piridina .
343
Relaciones entre estructura química y acción farmacología.
Para que una droga posea propiedades bloqueantes histaminicas H2,

se requiere que contenga una cadena lateral semejante a la de la
histamina-etilamina sustituida-y q el núcleo de imidazol de aquella se
encuentre remplazado por dos anillos aromáticos o heterocíclicos, que
puedenfusionarse dando un sistema anular poli cíclico como la
fenotiazina-prometazina- y asi los antihistamicos propiamente dicho son
animas terciarias. b)Todas las aminas primarias o
secundariasensayadas son de muy escasa actividad, asi mismo la
cuaternizacion de la amina terciaria suprime, dicha actividad casi
totalmente. c)en los antihistamínicos debe existir un elemento central
oxigeno, nitrógeno o carbono, lacadena que separa dicho
elementocentraly el nitrógeno amínico debe ser de dos átomos de
carbono d) si esta cadena es mas corta o mas larga, la actividad
antihistamínica disminuye sensiblemente e)la sustitución de un átomo
en el anillo bencénico del núcleo inicial, sobre todo en posición para,
aumenta la potencia de las drogas correspondiente-buclizina,
carbinoxamina, clemastina, clorfeniranima,bromofeniramina- f)asi
mismo cuando existe estereoisometría, el compuesto dextrógiro es el
mas potente-dexclorfeniramina- g) en general, las etilenodiaminas son
antihistamínicos potentes y las etanolaminas poseen una acentuada
acción sedante, no tan pronunciad, para las propilaminas, que son
antihistamicos muy potente h) por su parte, la presencia del sistema
anular de la fenotiazina confiere a las drogas correspondientes una
potente acción depresora del SNC i) en la cadena lateral alifática, la
presencia de dos grupos metilo otorga una actividad antihistamínicas a
optima.
344
Farmacodinamia
Estas drogas tiene las siguientes propiedades, positivas y negativa: a)
acción antitóxica frente a la histamina en el cobayo b)provienen la
bronco constricción producida en el cobayo por la histamina(aerosol) c)
efecto antiespasmódico frente al espasmo intestinal histaminico-íleon
de cobayo- d)antagonizan la caída de la presión arterial producida por
la histamina en el perro e)inhiben la permeabilidad capilar producida por
la histamina-evitan la triple respuesta en el hombre- f)son activas para
suprimir los fenómenos alérgicos en el hombre, especialmenteurticaria,
fiebre de henoy dermatitis atópica, siendo poco eficaz en el asma
bronquial, debiéndose eso a que en la reacción antígeno anticuerpo del
asma bronquialno solo se libera histaminasino otros mediadoressobre
todo la sustancia de reacción lenta(leucotrieno), bronco constrictora
potente que no es antagonista de los antihistamínicos g)sobre la acción
uterina hay discrepancia ya que los antihistamínicos antagonizapoco o
nada la contracción producida por la histaminaen la mayoría de los
animales, incluido el útero aislado de cobaya y el útero in situ de perra-
criterio positivo de acción-, mientras que las citadas drogasno
antagonizan la inhibición uterinaprovocada por la histaminaen la rata, y
esta diferencia se explica por los distintos receptores histaminicos
implicados, en el primer caso-acciones estimulantes de la histamina- se
tata de los receptores H2 y los efectos son antagonizados por los
bloqueantes histaminicos H2, mientras que en el segundo caso- acción
inhibidora de la acciónhistaminicas sobre el útero de la rata-se trata
sobre los receptor H2y el efecto nos antagonizada por lascitadas drogas
sino por los bloqueantes histaminico H2h) respecto de la hipersecreción
gástrica histaminicas, se trata de un criterio negativo, pues los
antihistamínicos son clásicos son incapaces de bloquear la respuesta
secretoria de las glándulas gástricas a la histamina. La secreción
gástrica producida por la histamina depende de los receptores de
345
histamina, de manera que no es inhibido por los bloqueantes

histaminicos H2, sino por los bloqueantes histaminico H2 como la
cimetidina.
Desde el punto de vista cualitativo, todos los antihistamínicos aquí

estudiados poseen las mismas acciones arriba descrita. Según su
potencia se puede establecer dos grupos de drogas a) medianamente
potentes: tripelenamina, pirilamina b)muy potentes: prometazina,
buclizina, pripinhidrinato, carbinoxamina, difenilpiralina,
bromofeniramina, tripolidina, clemastina la más potentes de todas.
Modo y mecanismo de acción.

Los experimentos en los órganos aislados efectuados. Con los
antihistamínicos y el hecho de que la histamina, a la que ellos
antagonizan en forma selectiva, actúa directamente sobre las células
efectoras, revelan que aquellos fármacos poseen una acción directa
sobre dichas células, impidiendo o bloqueando la acción de la
histamina. Por otra parte, los antihistamínicos clásicos no impiden la
liberación de histaminas por el contrario pueden actuar como débiles
liberadores de la misma sino que inhiben su efecto.
Acción directa sobre el organismo.

Además de la acción antihistamínica, que requiere la presencia de
histamina para revelarse las drogas antihistamínicas propiamente dicha
ejercen acciones propias que han de considerarse en general como
productoras de efectos colaterales inestables, aunque algunas de ella
pueden ser útiles y recibir aplicación terapéutica.
Con respecto a la acción sobre el SNC en los animales, dosis

medianas, no letales, producen ataxia, sedación y prolongación del
sueño provocado por los barbitúricos, mientras que dosis muy altas
346
generan fenómenos de excitación y convulsiones tonicoclonicas,

seguidas de muerte por parálisis del centro respiratorio.
En el hombre dosis terapéuticas pueden producir a veces inquietud e

insomnio, pero lo más frecuente es un estado de depresión, de
sedación y somnolencia hasta llegar al sueño. Esta acción depresora es
mas manifiesta con las etanolamina t sobre todo con los fármacos que
poseen el núcleo de la fenotiazina, es menos con las etilenodiaminas,
mientras que las propilaminas son poco potentes en es sentido. Dosis
muy elevadas pueden llegar a convulsiones tonicoclonicas,
especialmente en el niño pequeño, seguidas de depresión respiratoria y
muerte.
El dimenhidirnato, la difenhidramina, prometazina y buclizina tiene la

propiedad de prevenir y aliviar los síntomas de la cinetosis-mal de mar,
de avión- incluso vómitos, siendo esta una acción sobresaliente de
dichas drogas, también son capaces de aliviar el síndrome de
estimulación laberíntica, síndrome de meiner, traumatismo craneanos,
además estas drogas poseen propiedades anticolinérgicas periféricas,
por lo que inhiben las manifestaciones de hipersecreción e
hipermotilidad gástrica y por otra parte producen efectos sedantes que
contribuyen a aliviar los síntomas de la cinetosis.
El difenhidramina y la prometazina poseen acción atiparkisoniana en el

hombre y atenúan la rigidez, el temblor y la aquinesia. Respecto al
sistema nerviosos periférico, las drogas antihistamínicas tienenacción
anestésica local sobre la piel, mucosa y nervios periféricos, pero no se
emplean para ese fin por ser algo irritantes locales. Esta acción
interviene parcialmente en el alivio del prurito que producen por
aparición local.
Con referencia al sistema nervios autónomo, muchos antihistamínicos

poseen acción anticolinérgicas o parasimpaticolitica, y antagonizan la
347
acción de acetilcolina, esta acción atropinicas claramente inferior al

antagonismo de dichas drogas muestran con respecto a la histamina.
La acción se revela a veces por sequedad de la boca, taquicardia,
disuria y aun retención urinaria.
En cuanto al tracto digestivo, aunque los antihistamínicos son algo

irritantes locales e ingeridos pueden causar vómitos, algunos de ellos
poseen propiedades antieméticas, como se ha visto en el caso de los
vómitos consecutivos a la estimulación laberíntica. Pero aparte de ello,
tiene cierta acción directa, al igual que la clorpromazina sobre la zona
quimiorreceptoras gatillo, pues son antagonistas de las drogas
eméticas, como la apomorfina, si bien este antagonismo es poco
potente. Dicha drogas son activas para suprimir los vómitos
posoperatorios y del embarazo.
Farmacocinética
Los antihistamínicos se absorben fácilmente en el tracto digestivo y por
las vías parenterales, distribuyéndose ´por todos los órganos, su
biotransformacion no ah sido bien estudiada, pero se sabe que no se
destruye totalmente en el organismo, principalmente en el hígado, y los
metabolitos no bien identificados, asi como una pequeña porción no
transformada, se excreta en la orina. La distinta duración de acción de
los antihistamínicos se debe a diferencias en la rapidez de su
metabolismo y excreción. La vida media de la difenhidramina es de 6.5
horas.
Toxicidad
Los antihistamínicos no son drogas muy toxicas, pero en las reacciones
terapéuticas son capaces de causar reacciones adversas, en el 20 a
25% de los casos. Por otra parte, las dosis altas pueden producir
intoxicaciones agudas, especialmente en niños pequeños.
348
Las manifestaciones nerviosas son las mas frecuentes y consisten en

sedación, somnolencias, astenia, visión borrosa, confusión y ataxia,
otras veces pueden presentarse excitación, insomnio, euforia, cefalea y
temblores. Desde luego es mas común la depresión que puede interferir
en las ocupaciones diarias del paciente, siendo peligroso conducir un
automóvil o manejar una maquinaria. La intoxicación aguda en el adulto
se caracteriza principalmente por sueño y coma, mas tarde
convulsiones tonicoclonicas, que en el niño pequeño habitualmente se
presentan desde el principio. En ambos casos aparece luego la
depresión secundaria y puede producirse la muerte por depresión del
centro respiratoria.
Tratamiento
Las reacciones adversas descritas no son de gran importancia y seden
disminuyendo la dosis. En el caso de una intoxicación aguda en la fase
de depresión inicial no deben administrase drogas estimulantes
centrales pues pueden precipitar las convulsiones. Como primera
medida, eliminar la droga por eméticos o lavado gástricos si se
producen convulsiones se utilizaran sobre todo benzodiacepinas, la
depresión ulterior se trata con respiración artificial.
Contraindicaciones
Dada su acción anticolinérgica, estas drogas no deben emplearse en
caso de glaucoma, su empleo en los pacientes prostáticos exige
precaución, además esta contraindicado la aplicación localsi se ha
desarrollado hipersensibilidad.
Preparados, vías de administración y dosis

1) etilenodiaminas y su derivado. Clorhidrato de tripelenamina. FNA
(USP,FP) maleato de pirilamina FNA(USP), 4 veces por día el primero y
3 veces por día el segundo. Clorhidrato de buzclizina, USP(postafen) se
349
expende en grageas de 25mg, jarabe, en ampollas de 2ml con 50 mg y

crema al 2% dosis usual: 25mg, 3 veces por día.
2) Etanolaminas y sus derivados. Clorhidrato de difenhidramina, FNA

(USP) (Benadryl) se expenden en capsulas de 50mg ,jarabe y frasco de
ampolla de 10ml Dosis usual: 50mg a veces por día. Dimenhidirnato,
FNA (USP)(Dramamine) se expenden en tabletas de 50 mg dosis usual:
50 mg 4 veces por día. Maleato de carbinoxamina. USP (omega 100) se
expende en tabletas de 4mg, solución y jarabe, dosis usual: 4mg,
3veces por día. Clorhidrato de difenilpiralina. USP (Dayfen)
pripinhidrinato (Colton) se expenden en tabletas de 3 y 3 mg,
respectivamente, dosis usual 3 veces por día para ambas drogas.
3) Propilaminas y derivados. Maleato de clorfeniranima, FNA (USO) se

expende en tabletas de 4mg y jarabe dosis usual 4mg 3 veces por día.
Maleato de bromofeniramina, USP (Bromolent) se expende en tabletas
de acción sostenida de 12mg. Dosis usual4mg 3 veces por día.
La vía bucal es la vía de elección para los antihistamínicos, cuya

eficiencia rapidez de acción para la mayoría de los caso. Las vías
parenterales se utilizan en las reacciones alérgicas agudasy en la
preanestecia, o bien cuando es imposible la vía bucal, en cuyo caso
también se puede aplicar la vía rectal.
Los antihistamínicos se prescriben en receta común, salvo la

prometazina, que esta encuadrada en leyes 19.303 y 19.678-
psicofármaco de la lista de IV- y solo puede expenderse por receta
médica.
Interacciones medicamentosas
Por haber sinergismo entre los antihistamínicos y los depresores
centrales no conviene adminístralos juntos. Por otra parte, es necesario
350
avisar a los pacientes no tomar alcohol mientras reciben

antihistamínicos.
Los síntomas de ototoxicidad provocados por los antibióticos amino

glucósidos pueden ser enmascarados cuando se administran junto con
antihistamínicos especialmente el dimenhidirnato
Indicaciones terapéuticas y plan de administración

Procesos alérgicos. Los antihistamínicos son de utilidad en los casos de
hipersensibilidad inmediata-alergia tipo 4- tales como urticaria aguda y
crónica, edema angioneurotico, dermatitis, enfermedad del suero, en
cambio no son eficaces en el asma bronquial. Estos
bloqueanteshistaminicas H2, se suministran por vía bucal en las dosis
úsales indicadas, en casos resistentes deben duplicar las dosis, para
disminuirlas luego cuando mejoran los síntomas. En los casos graves,
se utiliza la adrenalina con antihistamínicos vía intravenosa y cortico
esteroides.
En los procesos alérgicos la duración del tratamiento es prolongada por

lo general y debe vigilarse al paciente y realizar exámenes
hematológicos periódicos, pues el peligro de los trastornossanguíneos
por los antihistamínicos, aunque remoto existe.
Procesos cutáneos no alérgicos
En las picaduras de insectos y contactos con ortigas se obtienen

buenos resultados con la administración de antihistamínicos por
víabucal en las dosis usuales. Recordar el posible shock anafiláctico
que puede producirse por las picaduras.
Aplicaciones referentes al sistema nervioso
Para la prevención y tratamiento de la cinetosis se utilizan

antihistamínicos, el dimenhidirnato es el más empleado, a dosis
351
usuales. En los síndromes vestibulares por estimulación, caracterizados

por vértigos, nistagmo y vómitos, tales como la laberintis, síndrome de
Meinere, traumatismos del cráneo, accidentes por estreptomicina, y
después de la operación de fenestracion en el oído, se utilizan las
mismas drogas que en la cinetosis, por vía bucal , en los casos agudos
se utilizan la vía intramuscular, dosis usuales.
En los vómitos postoperatorios, del embarazo, por drogas y por

radiaciones, los antihistamínicos citados son eficaces. En la pre
medicación anestésica se utiliza la prometazina, 50 mg meperidina,
50mg y atropina, 0.5mg por vía intramuscular.
BLOQUENTES ANTIHISTAMINICOS H2
Denominados también antagonistas de los receptores histaminicas, lo
son en forma competitiva con respecto a la histamina por unión de los
receptores H2 por lo que impiden la fijación de antagonista a los
mismos, bloqueando en esta forma las respuestas de las células a la
histamina, correspondiente a los citados receptores
Origen y química
Hasta el presente, se han sintetizado diversas drogas antagonistas de

los receptores histaminicas, siendo una de las mas convenientes la
cimetidina, clorhidrato(Tagamet) que químicamente es un derivado del
imidazol al igual que la histamina y es este núcleo el responsable de
competición con respecto a los receptores H, también la ranitidina,
clorhidrato(Zantac, Taural) que deriva del furado núcleo a fin del
imidazol y desempeña el mismo papel que este ultimo –antagonista
competitivo de la histamina-
Farmacodinamia
352
En los animales de experimentación la cimetidina y la ranitidina in vitro

inhiben la secreción gástrica estimulada por la histamina, tanto por la
vía intravenosa como bucal, también inhiben la secreción estimulada
por una hormona sintética análoga a la gastrina, la pentagastrinqa, en la
rata también inhiben la secreción por estimulación vagal.
En el hombre, la cimetidina y la ranitidina en individuos normales y

afectados de ulcera duodenal en que existe hipersecreción gástrica,
producen disminución de la secreción gástrica tanta de la acida basal
como la secreción estimulada por alimentos, por histamina, por
pentagastrinqa y por estimulación vagal –liberación de acetilcolina-
Se produce disminución de volumen de secreción gástrica, de la

cantidad de acido clorhídrico secretado y de pepsina y el pH gástrico,
sin que se afecte la secreción pancreática, biliar y la evacuación
gástrica. La acción es potente y así, la secreción basal puede reducirse
a cero y la estimulada hasta un 90% acción mucho mayor que la de las
anticolinérgicas. En todos los casos la ranitidina es más potente que la
cimetidina.
En cuanto al modo y mecanismo de acción, la cimetidina y la ranitidina

antagonizan las acciones de la histamina correspondientes a los
receptores H2 y no a los receptores H1 ,pues prácticamente no inhiben
la contracción del íleon de cobayo producida por la histamina, tampoco
poseen acción anticolinérgicas frente a la contracción del íleon de
cobayo producida por los esteres de la colina. Este antagonismo con
respecto a los receptores H2 es de tipo competitivo.
En los animales de experimentación, la cimetidina posee cierta acción

anti androgénica, verificada por disminución del tamaño de la próstata
de la rata por tratamiento prolongado, eso sucede en mucha mayor
escala con la ranitidina. En el hombre es capaz de provocar
353
ginecomastia y galactorrea con aumento algunas veces del nivel de

prolactina en el suero sanguíneo, lo quien no sucede con la ranitidina.
Farmacocinética
La cimetidina y la ranitidina se absorben bien por todas las vías y la

concentración sanguínea máxima se obtiene entre los 60 y los 90
minutos con la cimetidina y entre los 60 y 120 minutos con la ranitidina
después de la ingestión. Los niveles plasmáticos efectivos son de
alrededor de 1ug/ml para la cimetidina y de 0.2ug/ml para la ranitidina.
El volumen de distribución de la cimetidina es de alrededor de 1.11/kg y

el de ranitidina a 2.41/kg la distribución se realiza especialmente en el
riñón, hígado, huesos y pulmón.
La cimetidina se metaboliza parcialmente en el organismo sobre todo

oxidación y el metabolito principal es el sulfoxido. Se excreta
principalmente en la orina, alrededor del 50% como cimetidina y el resto
como metabolitos – cimetidinasulfoxido e hidroxicimetidina- En cuanto a
la ranitidina, en el organismo sufre la oxidación y de metilación y el
metabolito principal es la ranitidina demetilada. También se excreta
principalmente en la orina, uno 60& como ranitidina y el resto como
metabolitos-ranitidina N-oxido, ranitidina S-oxido y demetiranitidina.
Toxicidad
La cimetidina y la ranitidina son drogas poco toxicas pero a veces dan

lugar a reacciones adversas, tales como nauseas, dolor epigástrico,
constipación o diarrea, cefalea, somnolencia, mareos, dolores
musculares, trastornos cutáneos, en ocasiones se observa con la
cimetidina ginecomastia galactorrea e impotencia sexual, discreta
elevación de la creatinina sanguínea y las transaminasas, reversibles y
no bien explicadas. El tratamiento consiste en la disminución de la
354
droga o la supresión de la administración, según la intensidad de los

síntomas.
Cimetidinas (Tagamet, cimetun NR, tratul NR, ulcimet NR) Se expenden

en tabletas de 200 t 400mg. Capsulas de liberación lenta de 300mg.
Dosis usual 20mg, 2 veces por día y 400 mg en la noche.
Clorhidrato de cimetidina USP (Tagamet, ulcerfen NR) se expenden en

soluciones del 10% (40 gotas= 200mg base) Jarabe 5ml = 200mg
Ampollas de 2 ml= 200mg. Dosis usual 200mg, 2 veces por día y 400
mg a la noche.
Clorhidrato de ranitidina Se expenden en tabletas Clorhidrato de

ranitidina Se expenden en tabletas de 150mg Dosis usual 150mg, 2
veces por día.
La cimetidina y la ranitidina se administran generalmente por vía bucal,

empleándose la primera por vía intravenosas en casos graves, como la
hemorragia digestiva.
La acción de los anticoagulantes puede aumentarse con la

administración de la cimetidina.
INHIBIDORES DE LA LIBERACION DE HISTAMINA

Como se explico antes existen drogas q no son antihistamínicos, pero
impiden la liberación de la histamina, y otros mediadores en la alergia,
sobre todo en el asma bronquial y deben designarse, pues como drogas
antialérgicas.
355
Origen y química
El cromoglicato sódico o cromolina sódica (Intal) que deriva

químicamente de la cromona, con dos de estos sistemas anulares y dos
grupos carboxilos polares en forma de disal sódica, el Ketotifeno
fumarato deriva del benzocicloheptatiofeno y no solo es inhibidor de la
liberación de la histamina sino también poseedor de propiedades
bloqueantes histaminicas H1
Farmacodinamia
Acciónantialérgica, inhibición de la liberación de mediadores.- En los

animales de experimentación ambas drogas poseen acción anti
anafiláctica. En el hombre, individuos afectados por asma bronquial la
administración cromoglicato sódico por vía inhalatoria y de Ketotifeno
por víabucal puede impedir el broncoespasmo debido a la inhalación del
alérgeno o antígeno, lo que se revela por el mantenimiento o muy
discretas disminución de los valores de la capacidad vital forzada y del
volumen de espiración forzada en un segundo FEV, que disminuye
sensiblemente en el ataque asmático. La acción de estas drogas es
profiláctica.
En cuanto el modo y mecanismo de acción, se ha establecido que el

cromoglicato sódico y el Ketotifeno actúan como preventivos en el asma
bronquial, inhibiendo, la des granulación de los mastocitos que se
producen como consecuencia de la reacción antígeno anticuerpo IgE en
los procesos alérgicos, y en esta forma, no se produce liberación de los
mediadores sobre todo la histamina y la sustancia de reacción lenta de
la anafilaxias-SRS- A(leucotrieno) de tanta importancia en el
broncoespasmo asmático.
El cromoglicato sódico y el Ketotifeno estabilizan la membrana celular

de los mastocitos e inhiben la entrada del ion calcio, que es el que
356
provoca la degranulacion y la exocitosis de los mediadores en los

procesos alérgicos.
El Ketotifeno a diferencia del cromoglicato sódico, posee acción

bloqueante histaminica H, lo que puede comprobarse antagonizando la
broncoconstricción producida por la histamina en pacientes asmáticos.
Farmacocinética
Como el cromoglicato sódico es una droga no liposoluble, se absorbe

muy poco (1%) en el tracto digestivo. Por las vías parenterales se
absorben, pero su rápida eliminación, vida media 4 minutos y su escasa
concentración en el pulmón excluyen estas vías para su uso clínico.
Administrada por inhalación-únicavía utilizada- después de actuar in situ

se absorbe rápidamente y desaparece de este órgano, un 75% en dos
horas. Se distribuye esencialmente en el hígado y riñón, no se
metaboliza prácticamente en el organismo y se excreta totalmente en la
orina y la bilis. Por vía inhalatoria la vida media es de alrededor de 60
minutos.
Toxicidad
Ambas drogas son poco toxicas y pueden dar lugar a reacción

adversas. El cromoglicato sódico por inhalación puede provocar
irritación local en forma de ardor faríngeo, sequedad en la garganta o
ligera tos y en algunas ocasiones broncoespasmos, que se alivia con el
salbutamol. El Ketotifeno puede producir sedación y somnolencia.
Preparados vías de administración y dosis
Cromoglicato sódico (cromolina sódica USP) Se expenden en capsulas

de 20mg, provistas de un inhalador especial para polvo. Suspensión al
10& en agua alcohol y propelentes para aerosol
357
Fumarato de Ketotifeno (Zatiden NR Respimex) Se expenden tabletas

de 1mg, jarabe 5 = 1mg (base) Dosis usual: 1 mg, 2 veces por día.
La vía de administración para el cromoglicato sódico es la inhalatoria –

bucal y nasal- mientras que el Ketotifeno se emplea por vía bucal.
En el asma bronquial alérgica o extrínseca como preventivo d los

accesos tanto asmáticos como de los desencadenantes por el ejercicio,
se emplea el cromoglicato de sodio, 20mg, 4 veces por día, o 1mg de
fumarato de Ketotifeno por vía bucal, no siendo eficaces en el ataque
asmático agudo. Los resultados obtenidos son excelentes, y en los
pacientes que recibían conticoesteroides como tratamiento del asma es
posible disminuir la dosis considerablemente y aun suprimir su
administración.
En la fiebre del heno y en la rinitis vasomotora puede usarse el

cromoglicato sódico en nebulización nasal, los resultados son
satisfactorios, con evidente mejoría de los síntomas, entre ellos
obstrucción nasal, rinorrea y estornudos, mientras que la rinoscopia
muestra disminución de la rubicundez y del edema de la mucosa.
358
CAPITULO 15
FARMACOLOGIA CARDIACA
FARMACOLOGIA CARDIACA
SISTEMA CARDIOVASCULAR
El sistema cardiovascular o circulatorio es el encargado de aportar a los
órganos los materiales indispensables para su funcionamiento. Está
constituido por dos porciones esenciales: el corazón y los vasos,
existiendo, pues, una farmacología cardiaca y una vascular.
DROGAS DE ACCION CARDIACA

La propiedad inotrópica del corazón, es decir, la facultad de desarrollar
fuerza, es la más evidente de sus funciones; por consiguiente, la acción
más importante de las drogas que actúan sobre el músculo cardiaco es
la de modificar dicha propiedad, aumentándola especialmente.
En ese sentido, es necesario distinguir un grupo especial de drogas que

además de aumentar la fuerza de contracción o inotropismo cardiaco,
acrecienta la eficiencia mecánica o tono del corazón, por lo que se
denominan cardiotónicos.
En cambio, otras drogas como las xantinas y las catecolaminas son

estimulantes cardiacos, y sólo aumentan el inotropismo.
Finalmente, ciertos fármacos con acción modificadora del ritmo

cardiaco, en especial cuando dicho ritmo es anormal y de origen
ectópico, se denominan drogas anti arrítmicas.
359
Un cardiotónico es aquella sustancia que permite realizar al corazón

insuficiente el mismo trabajo con menor volumen o sea menor consumo
de oxigeno, o bien, mayor trabajo con el mismo gasto de energía u
oxigeno consumido, aumentando así la eficiencia mecánica o tono del
miocardio, relación entre trabajo producido y energía consumida; a esto
debe agregarse la propiedad fundamental que tienen esas drogas de
aumentar la fuerza de contracción sistólica.
Por consiguiente, se definen los cardiotónicos como aquellas drogas

que aumentan la fuerza de contracción y la eficiencia mecánica u tono
del músculo cardiaco. Como todas las sustancias cardiotónicas son
glucósidos o derivados de ellos y poseen las mismas acciones
farmacológicas, con algunas diferencias farmacocinéticas, serán objeto
de una descripción común.
GLUCOSIDOS CARDIOTONICOS O DIGÍTALÍCOS

Origen y química. Estos glucósidos se encuentran en diversos
vegetales, siendo los más importantes la digital, el estrofanto y la escila.
La digital corresponde a la especie Digitalis purpurea, de la familia de

las escrofulariáceas, y en medicina se utilizan las hojas. Existen otras
especies afines siendo la más importante la Dígitalis lanata.
360
El estrofanto corresponde a diversas plantas del género Strophantus,

especialmente el Strophantus kombé, hispidus y gratus, de la familia de
las apocináceas; se utiliza la semilla.
La escila, Ugrinea maritima, es de la familia de las liliáceas y se utiliza

el bulbo.
Los principios activos de tas plantas aquí tratadas son glucósidos,

formados por dos porciones; la genina encierra la actividad
farmacológica, mientras que el azúcar, inactivo de por si, rige la
permeabilidad celular, la permanencia de la acción cardiaca
—Fijación— y sobre todo la potencia farmacológica de dichos

glucósidos.
La digital contiene alrededor del 1% de glucósidos cardiotónicos, y del

polvo de hojas se han aislado dos glucósidos clásicos: a) la digitoxina o
digitalina, el más importante, casi insoluble en agua, pero liposoluble
con un elevado coeficiente de
partición; b) la gitoxina, soluble en
agua y muy bajo coeficiente de
partición. El primero es el más
importante y en realidad la
361
actividad de la digital se debe casi enteramente a su contenido en

digitoxina.
Se ha demostrado que los glucósidos aislados de las plantas secas y

que son los clásicos constituyen productos de desdoblamiento de otros
glucósidos genuinos o nativos o primarios existentes en las plantas
frescas y que pueden aislarse sin desdoblarse. Es así que la Digitalis
lanata posee tres glucósidos genuinos o primarios, los lanatósidos A, B
y C (Cedilanid), que por hidrólisis se transforman en los glucósidos
clásicos, digitoxina, gitoxina y digoxina (Lanoxina), este último especial
de la D. lanata. La hidrólisis ácida de estos glucósidos clásicos hace
perder 3 moléculas de digitoxosa, transformándose en las agluconas o
geninas correspondientes, digitoxigenina, gitoxigenina y digoxigenina.
Se utilizan en medicina, además de la digitoxina, el deslanósido, o
desacetil-lanatósido C (Cedilanid) —hidrólisis alcalina del lanatósido C,
la acetildigitoxína (Acylanid), producto intermedio de la desintegración
del lanatósido A. y la acetildigoxina (Cedigocina) producto de la
desintegración del lanatósido C. La Digitalis purpurea o digital posee
dos glucósidos nativos, los purpurea glucósidos A y B, que por hidrólisis
se transforman en los clásicos digitoxina y gitoxina.
El S. konbé suministra el glucósido nativo K-estrofantósido que se

transforma en K-estronfantina-B que, a su vez, se transforma en
cimarina o K-estrofantina-a, siendo la genina la estrofantidina. La
estrofantina (Kombetín) es esencialmente una mezcla de K
estrofantidina-B y cimarina.
El S gratus y la Acocanthera
ouabaío contienen el glucósido
clásico ouabaina o G-
362
estrofantina, que se transforma en la aglucona ouabagenina.
La escila posee el glucósido genuino escilareno A, que se transforma

en el glucósido proscilaridina (Talucard), siendo la genina la
escilarenina A; además se ha obtenido el escilareno B, que es una
mezcla de glucósidos no bien identificados.
Estructura de las agluconas o geninas. Las agluconas de los glucósidos

cardiotónicos pertenecen al grupo químico de los esteroides, es decir,
que derivan del ciclopentanoperhidrofenantreno y tienen un anillo
lactónico no saturado en posición 17 (tabla 21-1). Además poseen un
radical hidroxilo en la posición 3 —unión de la genina con los azúcares
para formar los glucósidos— y 14 respectivamente. La diferencia entre
las distintas agluconas reside principalmente en el número y posición de
los grupos hidroxilo y en el hecho de que algunas poseen un radical
alcohol primario
—Ouabagenina— o aldehido —estrofantidina— en el carbono 19 en

vez del metilo que poseen las otras.
Cardiotónicos semisintéticos. El grupo hidroxilo en la posición del

núcleo esteroide es muy reactivo y permite unirse fácilmente con
diversas sustancias; así se han sintetizado el digitoxigeninaglucósido —
363
unión con glucosa—y la acetilestrofantidina —unión con el grupo

acetilo—; ambas son potentes drogas cardioactivas, pero no se utilizan
en medicina. En cambio se emplea la medigoxína o metildigoxina
(Lanitop), unión de la digoxina con el grupo metilo a nivel del hidroxilo
del carbono 4 de la digitoxosa terminal.
Relación entre estructura química y acción farmacológica, a) Para que

exista acción cardiotónica es indispensable la existencia del sistema
anular esteroide y del anillo lactónico no saturado; b) Todas las geninas
con esta estructura fundamental tienen las mismas acciones
farmacológicas cardiotónicas; c) la presencia de los demás grupos
agregados modifica solamente la potencia farmacológica; d) así. la
existencia de los grupos hidroxilo en las posiciones 3 B Y 14 B no es
indispensable para la acción cardiotónica, pero aumenta intensamente
la potencia de dicha acción.
Farmacodinamia, Acción sobre el corazón. En los mamíferos —perro,

gato, conejo, cobayo—, la acción transcurre clásicamente en tres
periodos. En el primer periodo o terapéutico se produce disminución de
la frecuencia cardiaca y aumento de la fuerza de contracción sistólica, y
la presión arterial se eleva algo. En el segundo periodo o inhibitorio, que
ya es tóxico, el ritmo se hace muy lento —acción vagal (desaparece por
la atropina) —, puede producirse bloqueo auriculoventricular parcial, y
como consecuencia la presión
arterial desciende ligeramente.
En el tercer periodo o de
irregularidad muscular, tóxico, la
excitabilidad y automatismo del
corazón aumentan
intensamente, con aparición de
extrasístoles, el miocardio
364
escapa a la acción vagal, se produce taquicardia ventricular, primer

paso a la fibrilación ventricular, con caída de la presión arterial a cero y
muerte del animal.
La propiedad fundamental de los glucósidos cardiotónicos de aumentar

la fuerza de contracción sistólica se denomina acción inotrópica positiva
y es muy notable, especialmente en la insuficiencia cardiaca, y eta
todos los casos es directa sobre el miocardio.
Efectivamente, se ha comprobado que en el músculo papilar aislado de

gato, estimulado eléctricamente en forma intermitente, con registro
isométrico, la digitoxina y la ouabaina en concentraciones
correspondientes a las dosis terapéuticas humanas aumentan la fuerza
de contracción, especialmente notable cuando el músculo se ha vuelto
insuficiente, hasta llevarlo a la normalidad.
Por otra parte, en los trazados de tensión del músculo ventricular en el

perro con el empleo del straingauge se observa un aumento de la
pendiente de la contracción o sea la velocidad de la misma, índice de la
contractilidad.
En personas normales, los glucósidos digitálicos aumentan la fuerza de

contracción del corazón, pero no el volumen por minuto. Este cambio,
en la insuficiencia cardiaca congestiva dichas drogas aumentan la
fuerza de contracción y el volumen minuto, el corazón se vacía mejor y
desciende la presión intraventricular diastólica final, la presión auricular
y venosa; desaparece la
estasis venosa y por lo tanto
los síntomas y signos de la
insuficiencia cardiaca
congestiva —disnea,
365
congestión pulmonar, hepatomegalia—.
Si bien en los animales de experimentación y en el hombre con corazón

normal la fuerza de contracción es acrecentada por los glucósidos
cardiotónicos, el volumen minuto cardiaco no aumenta, sino que puede
disminuir debido a que: a) producen vasoconstricción arteriolar con
aumento de la resistencia periférica, lo que incrementa la poscarga,
aumentando la eyección ventricular antagonizando el efecto inotrópico
positivo de las citadas drogas; b) puede producirse elevación de la
presión arterial por dicha vasoconstricción arteriolar y por el aumento de
la contractilidad, que actúa sobre los barorreceptores (seno carotideo),
y por vía refleja disminuyen el tono simpático cardiaco y por lo tanto la
contractilidad —eso no sucede si se provoca bloqueo simpático de los
efectos beta con el propanolol o con drogas bloqueantes
ganglionares—, lo que tiende a contrarrestar la acción inotrópica
positiva de los cardiotónicos; c) como provocan constricción venosa,
especialmente a nivel de la vena suprahepática, se produce un
estancamiento de la sangre en el hígado, con la consiguiente
disminución del retorno venoso al corazón o sea la precarga, lo que
disminuye el volumen sistólico y el volumen minuto, enmascarando el
efecto de los cardiotónicos sobre la contractilidad cardiaca. En la
insuficiencia cardiaca congestiva, los cardiotónicos producen
366
sistemáticamente un aumento del volumen minuto, que estaba

disminuido, así como del volumen diastólico y del índice cardiaco —
volumen minuto referido a la superficie corporal—; también aumenta el
trabajo cardiaco —producto del volumen sistólico por la presión arterial
sistólica (trabajo por latido), o bien, si se quiere tomar en un minuto,
volumen minuto por presión arterial media (trabajo por minuto)—: todo
ello es consecuencia de la acción inotrópica positiva, que no está
contrarrestada en estos casos. En la insuficiencia cardiaca existe una
estimulación simpática con vasoconstricción generalizada, arteriolar y
venosa incluidas las venas hepáticas, que tiende a mantener la presión
arterial y la circulación cuando declinan la contractilidad cardiaca y el
volumen minuto, los cardiotónicos al establecer la compensación del
corazón, suprimen la hiperactividad simpática y la vasoconstricción
arteriolar y venosa, y esta vasodilatación indirecta contrarresta y supera
la vasoconstricción directa producida por dichas drogas, de manera que
no existe el mecanismo compensador periférico que disminuye el
inotropismo del corazón normal.
En cuanto a los potenciales de transmembrana, se ha demostrado que

a nivel de las fibras de Purkinje y músculo ventricular, los glucósidos
cardiotónicos provocan esencialmente una disminución de la duración
del potencial de acción, a expensas de la fase 2 o meseta o de la
repolarización, lo que implica un acortamiento del periodo refractario
debido a un incremento de la permeabilidad de la membrana celular
para el potasio, con aumento de la salida del mismo, que contrarresta
más rápidamente la entrada de sodio producida en la fase O de
despolarización. A nivel de las fibras de Purkinje se produce un
aumento progresivo de la pendiente de despolarización diastólica en la
fase 4, que se traduce en un incremento del automatismo de
marcapasos ectópicos latente, origen principal de las arritmias
digitálicas ectópicas tóxicas. Eso se debe a una disminución de la
367
actividad de la bomba de sodio, lo que provoca la entrada de dicho

catión. En el nódulo auriculoventricular principalmente, la pendiente o
velocidad de despolarización en la fase O disminuye por los glucósidos
cardiotónicos por lo que la despolarización se prolonga; eso trae
aparejado una disminución de la conducción y alargamiento del periodo
refractario a nivel de dicho nódulo, responsable del bloqueo
auriculoventricular que producen los glucósidos digitálicos; se supone
que podría deberse a una disminución de la velocidad de entrada de
sodio durante la despolarización.
Los glucósidos cardiotónicos disminuyen la frecuencia cardiaca —

acción cronotrópica negativa—. En los animales —perro, gato—
normales, la disminución de la frecuencia, que es evidente, tiene origen
vagal, ya que desaparece por sección del neumogástrico o
administración de atropina.
El modo de acción es doble: a) estimulación vagal refleja a partir de los

quimiorreceptores y b) facilitación —mayor respuesta— del nódulo
sinoauricular marcapaso normal) por los glucósidos cardioactivos. de la
acción del vago y de la acetilcolina (su transmisor químico).
En el hombre, si no existe insuficiencia cardiaca y si el ritmo es normal,

o bien en la taquicardia sinusal, por ejemplo, infecciones, los glucósidos
digitálicos en dosis terapéuticas —no tóxicas— modifican poco la
frecuencia cardiaca, promedio 4 latidos por minuto.
En cambio, en los casos de insuficiencia cardiaca con taquicardia, la

frecuencia desciende en forma manifiesta, lo que es secundario al
aumento del inotropismo y la restauración de la compensación cardiaca
por la desaparición del reflejo de Bainbridge al restaurarse la citada
compensación, lo que trae aparejado una acción vagal refleja y
disminución de la acción simpática; los glucósidos cardiotónicos al
suprimir la insuficiencia cardiaca normalizan la presión venosa, cesa
368
dicho reflejo, se restaura el tono vagal y disminuye el tono simpático y

la frecuencia cardiaca vuelve a lo normal —acción indirecta—. Además,
en la insuficiencia cardiaca existe estimulación simpática refleja debido
a la disminución del volumen minuto, reflejo distinto al de Bainbridge.
En el caso de las taquicardias paroxísticas supraventriculares —y sólo

en ellas—, una dosis elevada —pero no tóxica— de dichas drogas
puede provocar la terminación del acceso por intensificación de la
acción del vago. Con dosis tóxica, se produce un aumento del
automatismo de focos ectópicos supraventriculares y ventriculares —
fibras de Purkinje—, lo que lleva a la aparición de arritmias ectópicas —
extra sistólica y taquicardia ventricular—.
En los animales, los glucósidos digitálicos producen varios grados de

bloqueo auriculoventricular, lo que corresponde a una acción
cronotrópica negativa en el nódulo auriculoventricular debido a la
disminución de la velocidad de despolarización, con alargamiento del
periodo refractario a ese nivel. En el hombre, ya con dosis terapéuticas,
puede observarse una disminución de la conductibilidad, evidenciada
por el alargamiento del intervalo P-R en el electrocardiograma; el
electrograma del haz de His demuestra que dicho alargamiento se hace
a expensas del intervalo A-H que corresponde al tiempo de propagación
del impulso desde las aurículas hasta la activación del haz de His —
conducción en el nódulo auriculoventricular esencialmente en la región
N—.
Si existe ritmo sinusal, ese alargamiento no produce ningún efecto en la

frecuencia cardiaca, pero en dosis tóxicas los glucósidos cardioactivos
provocan distintos grados de bloqueo auriculoventricular. con la
consiguiente disminución de la frecuencia ventricular. Si a un paciente
con fibrilación auricular se le suministra un glucósido digitálico, la
fibrilación auricular no se modifica, pero la frecuencia ventricular
369
disminuye hasta más o menos 70 por minuto por una depresión de la

conducción auriculoventricular, que disminuye el número de impulsos
que llegan a los ventrículos. Este bloqueo tiene un origen doble, vagal y
directo sobre el sistema de conducción; la llamada acción vagal se
observa especialmente si existe insuficiencia cardiaca y tiene origen
reflejo al restablecerse la compensación cardiaca, mientras que la
acción directa se ejerce sin intermedio del sistema nervioso autónomo.
En todos los casos, el bloqueo se debe al alargamiento del periodo
refractario efectivo y disminución de la conducción en el nódulo
auriculoventricular. -
Con dosis tóxicas, la disminución de la conducción en las fibras

ventriculares conduce al bloqueo unidireccional que junto con el
aumento del automatismo puede dar lugar a fenómenos de reentrada
de impulsos anormales, lo que es capaz de originar ritmos cronotópicos
tales como la taquicardia auricular y ventricular y la fibrilación
ventricular, en que interviene también el acortamiento del período
refractario que se produce en dichas fibras, que facilita un movimiento
circular en las misma,.
En los animales de experimentación y en el hombre, dosis elevadas de

los glucósidos cardiotónicos aumenta si la excitabilidad del miocardio —
acción baro trópica positiva—; es así que el umbral de excitabilidad
eléctrica desciende, y por otra parte acortan el periodo refractario
efectivo del miocardio contráctil auricular y ventricular, pues disminuyen
la duración del potencial de acción, todo lo cual favorece el desarrollo
de las arritmias ectópicas digitálicas auriculares y ventriculares.
Los glucósidos digitálicos en la fibrilación auricular disminuyen la

frecuencia ventricular en dos formas: vagal (cuando existe insuficiencia
cardiaca) y extravagal (dosis elevadas).
370
Pero los digitálicos. a pesar de que no suprimen la fibrilación auricular,

reducen la frecuencia e irregularidad del ritmo ventricular con obvios
beneficios; al disminuir la frecuencia, por ejemplo de 160 a 60
contracciones por minuto, reducen el trabajo cardiaco en unos l00.00
latidos por día, con el consiguiente ahorro de energía cardiaca,
ayudando a aliviar la insuficiencia cardiaca, cuando existe; la reducción
de la frecuencia permite un lleno diastólico mayor, con la consiguiente
desaparición del déficit del pulso característico de la taquiarritmia.
Respecto de la fibrilación misma, en general no se modifica y aun
puede aumentar en su velocidad. -
En el aleteo auricular los glucósidos cardioactivos la frecuencia y

producen efectos similares que en la fibrilación auricular. Pueden
exagerar el aleteo mismo y transformarlo en fibrilación auricular.
En los animales —perro—, los experimentos en los que se emplea el

preparado cardiopulmonar han demostrado que el corazón insuficiente
se dilata al principio para poder realizar el mismo trabajo que antes; si
se suministra un glucósido cardiotónico, el corazón disminuye de
volumen y efectúa el mismo trabajo con menor volumen diastólico.
En cuanto a las curvas de función ventricular o curvas de Starling —las

que relacionan el volumen diastólico final o longitud inicial de la fibra
miocárdica con el trabajo cardiaco o la fuerza de contracción—, se
encuentran deprimidas, pero bajo acción de los cardiotónicos se
desvían hacia arriba y a la izquierda, pudiendo alcanzar la normalidad;
además, a un volumen diastólico final en que ya no existe reserva
miocárdica y una dilatación ulterior va seguida de una disminución del
trabajo después de administrada fa droga, el corazón desarrolla un
volumen minuto mayor, En esta forma. los cardiotónicos aumentan la
eficiencia mecánica del corazón, con menor volumen diastólico el
consumo de oxigeno es menor. “Este aumento de la eficiencia
371
mecánica- o tono cardiaco —relación energía mecánica/energía total

(consumo de oxigeno) — desde el His a más, a la segunda propiedad
fundamental de los glucósidos cardiotónico, de donde toman su
nombre.
En el hombre, dichas drogas disminuyen el volumen del corazón en la

insuficiencia cardiaca congestiva, como puede demostrarse mediante el
examen radiológico. Respecto de las curvas de función ventricular
determinadas en el hombre por cateterismo cardiaco, esa que pudo
disminuirse la precarga por insuflación de un bajón introducido en la
vena cava inferior, o bien asentarse la poscarga por inyección de
angiotensina se demostró que el corazón humano Insuficiente se
comportó en la misma forma que el de los animales por acción de los
cardiotónicos, esto es, que dicha curva se desplaza hacia arriba y a la
izquierda.
Un índice sencillo del consumo de oxigeno por el corazón corresponde

al producto de la presión arsenal sistólica por la duración de la sístole
(medida en el electrocardiograma) y por la frecuencia cardiaca; como
los dos factores, finales disminuyen por acción de los cardiotónico, en la
insuficiencia cardiaca se deduce una reducción del consumo de
oxigeno.
Las alteraciones electro cardiográficas típicas o características

aparecen con dosis intensivas entre las 2 y 6 horas después de la
administración bucal de dichas drogas, y tardan un tiempo variable de
acuerdo con la farmacocinética del glucósido; en el caso de la
digitoxina, las modificaciones electro cardiográficas pueden tardar hasta
tres semanas en desaparecer una vez suspendida la administración,
siendo este tiempo de alrededor de una semana para la digoxina.
E ST.T digitálico constituye el efecto más característico (modificación de

1. repolarización) y consiste en un desnivel hacia abajo del segmento
372
ST con pendiente descendente o bien arqueamiento del mismo con

concavidad hacia arriba, que se continúa con una onda T bifásica o
invertida, la onda T digitálica. Estas modificaciones; deben a la acción
directa sobre el miocardio y no son de origen vagal, pues no
desaparecen con la atropina, lo mismo que el acortamiento del intervalo
Q-T o sístole eléctrica, otra modificación típica.
El alargamiento del intervalo P-R aparece luego, e indica la presencia

de un bloqueo auriculoventricular; con dosis, no muy altas, dicho
bloqueo puede suprimirse administrando atropina —acción vagal—, lo
que no sucede con dosis mayores —acción extravagal o directa— -
Estas modificaciones electrocardiográficas se explican por las

alteraciones de los potenciales de transmembrana que producen los
glucósidos cardiotónicos. Es así que el acortamiento del intervalo Q-T
obedece a la disminución de duración de todo el potencial de acción), y
las modificaciones del segmento ST y de la onda T obedecen a los
cambios de forma de la curva en las fases 2 y 3 respectivamente,
correspondientes a la repolarización. El alargamiento del intervalo P-R
se debe a un retardo en la conducción a nivel del nódulo
auriculoventricular debido a una disminución de la velocidad de
despolarización en el mismo, -.
En el hombre la producción de hipokalemia —por ejemplo, pérdida

urinaria de potasio provocada por acción de diuréticos— hace más
sensible el miocardio a la acción de los glucósidos cardiotónicos y
puede llevar a fenómenos de intoxicación digitálica en pacientes
sometidos a dosis terapéuticas.
El calcio actúa en forma sinérgica con los glucósidos digitálicos. MI, en

el hombre, la administración de sales de calcio por vía intravenosa
puede provocar una intoxicación digitálica si previamente se
suministraron cardiotónicos.
373
CAPITULO 16
DROGAS HIPERTENSORAS
DROGAS HIPERTENSORAS
Se denominan hipertensores los agentes capaces de provocar
elevación de la presión arterial. Se utilizan especialmente en la
hipotensión arterial, por lo que es conveniente un repaso de la
fisiopatología de la misma.
FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPOTENSIÓN ARTERIAL.

Se denomina hipotensión arterial aquellos estados en que existe un
descenso de la presión arterial sistólica y diastólica por debajo de los
límites considerados normales. Se describen dos tipos de hipotensión
arterial; a) hipotensión arterial crónica; b) el shock.
1.- HIPOTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA. Es permanente,

existiendo tres formas:
A) Hipotensión secundaria a procesos tales como la enfermedad de

Addison (insuficiencia renal crónica), la tuberculosis pulmonar, la
desnutrición, en cuyos casos el tratamiento a de ser causal.
B) Hipotensión arterial primaria o esencial: que no tiene consecuencias,

los sujetos viven con ella muchos años y lo único “anormal” es una
presión sistólica inferior a 100 mm Hg y una presión diastólica menos
de 70 mm Hg. En realidad no es una enfermedad sino el nivel ideal de
la presión arterial.
374
C) Hipotensión ortostática crónica: se debe a una falta de la respuesta

presora normal que ocurre cuando una persona adopta bruscamente,
con aparición de debilidad, vértigos y aun pérdida de conocimiento
(lipotimia) por isquemia cerebral. Puede producir en los casos de
hipotensión primaria o bien en lesiones nerviosas, esclerosis múltiple,
tabes, polineuritis, que impiden el reflejo simpático normal. Se trata con
maniobras posturales (posición de Trendelemburg) y es el uso de
medias elásticas para facilitar el retorno venoso.
2.- SHOCK.
A) DEFINICIÓN: El shock es un cuadro de insuficiencia circulatoria

aguda caracterizado por caída de presión arterial acompañada de
debilidad, estupor extremidades frías, palidez, taquicardia, piel fría y
húmeda; en todas ellas existe una reducción de la perfusión sanguínea
de los tejidos que lleva a una anoxia celular generalizada y al daño de
órganos vitales.
Es así como se describen 4 tipos de shock: a) shock hipovolémico; b)

shock séptico; c) shock cardiogénico; d) shock neurogénico.
B) SHOCK HIPOVOLÉMICO: Es el más frecuente y se caracteriza por

una disminución inicial del volumen de la sangre circulante. Sus causas
principales son: a) hemorragia –shock hemorrágico-, con pérdida de
sangre al exterior o en cavidades del organismo; b) traumatismos
graves –shock traumático-, con pérdida de sangre al exterior o en el
seno de los tejidos lesionados, o bien de líquido plasmático que se
infiltra en las zonas traumatizadas; c) deshidratación –vómitos-, diarrea-
, con gran pérdida de líquido; d) quemaduras, con extravasación de
plasma sanguíneo a través de los capilares lesionados; e) operaciones
quirúrgicas –shock quirúrgico-, en que existe hemorragia y traumatismo.
375
Debido a esos factores la volemia disminuye, lo que se trae aparejado

una reducción del retorno venoso, y por consiguiente del volumen
minuto cardiaco, y un descenso de la presión arterial; dicho descenso
pone en juego los mecanismos compensadores, por lo que se produce
taquicardia y vasoconstricción –reflejas a partir de los barroreceptores,
seno carotideo principalmente -; esta vasoconstricción arteriolar se
ejerce sobre todo en la piel, músculos y área esplácnica, y es reducida
a nivel del corazón y cerebro- escasa inervación vasomotora-.
Existe descenso de la presión venosa, hasta llegar a 1-2 cm de agua –

que puede medirse convenientemente a nivel de la vena cava superior
mediante cateterismo (presión venosa central)- por disminución del
retorno venoso, a pesar de la vasoconstricción que se produce, pero la
presión arterial se mantiene en su comienzo casi normal – primer
periodo del shock-, aunque en casos graves esta ya descendida.
En la sangre existe una disminución de la concentración de eritrocitos y

hemoglobina –hemodilución-en los casos de hemorragia, por pasaje de
liquido desde espacios intersticiales a la sangre, o bien un aumento de
la concentración de dichos elementos-hemoconcentración-, si la pérdida
si la `perdida ha sido de plasma, como en el caso de la quemaduras.
La respuesta vasoconstrictora compensadora tiene sus inconvenientes,

pues lleva a la insuficiencia de la perfusión y a la anoxia de órganos
importantes, como el hígado y el riñón, con su correspondiente oliguria
y aun anuria; si continúan actuando los factores iniciadores del shock y
se prolonga la vasoconstricción sin que se haya reemplazado los
volúmenes que falta, llega un momento en que fallan los mecanismos
de compensación y se produce un descenso progresivo de la presión
arterial por debajo de 90 mm sistólica –segundo periodo del shock-, con
existencia de vasodilatación capilar y trasudación plasmática – todo
debido esencialmente a la anoxia tisular prolongada-, produciéndose
376
entonces una irrigación o perfusión defectuosa y anoxia del corazón y el

cerebro, con gran disminución del gasto cardiaco, y presión arterial muy
baja, hasta resultar en depresión de dichos órganos vitales,
produciéndose la muerte por paro cardiaco o respiratorio; es el llamado
estado de shock irreversible – tercer periodo del shock.
C) SHOCK SEPTICO O BACTERIEMICO: Denominado también

endotóxico, se debe generalmente a una infección por bacterias Gram-
negativas – Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, pseudomonas
aeruginosa entre otras -, cuyas endotoxinas son las responsables del
shock. Las mismas producen primero una intensa vasoconstricción
arteriolar y venosa, con inmovilización de la sangre sobre todo en el
área esplácnica, lo que lleva a la anoxia y acidosis local; debidos a ella
se produce vasodilatación arteriolar pero no venosa, lo acarrea un
“secuestro” de sangre en la periferia, con la consiguiente disminución
del volumen sanguíneo efectivo, que se reduce aún más por la
extravasación de sangre a través de los capilares dilatados y anóxicos.
En esta forma se producen los mismos fenómenos que en el shock
hipovolémico con las consecuencias arriba descritas.
D) SHOCK CARDIOGÉNICO: Se presenta generalmente en los casos

de infarto de miocardio en que por necrosis extensa del musculo
cardiaco se produce una disminución brusca del volumen minuto
cardiaco que no puede ser compensada por un aumento de la
resistencia periférica que se produce; la presión venosa central puede
estar aumentada –insuficiencia cardiaca-. La presión arterial desciende
en forma manifiesta, lo que lleva a una defectuosa irrigación de los
órganos vitales –exagerada por la vasoconstricción-, que pude resultar
en muerte del paciente.
E) SOCK NEUROGÉNICO: Es el que puede designarse con el nombre

de colapso, y no es grave como los anteriores; se observa
377
inmediatamente después de un traumatismo o bien es provocado por

emociones –miedo-, dolores intensos y se debe esencialmente a una
depresión refleja del centro vasomotor, que puede acompañarse de
estimulación vagal – síndrome vagal-. Se produce disminución de la
resistencia periférica por vasodilatación – especialmente en los
músculos-, con caída de la presión arterial, bradicardia, palidez, mareos
y a veces perdida del conocimiento.
Estos trastornos son reversibles y en general desaparecen con la

posición acostada con la cabeza hacia abajo, un trago de licor (cuando
hay inconsciencia) y un analgésico si existe dolor; sin embargo, en
algunos casos – sobre todo en los traumatismos-, el cuadro puede
evolucionar a shock verdadero.
C) LOS HIPERTENSORES
1. Generalidades y Clasificación.
Con el fin de actuar sobre los estados hipotensivos se emplean drogas

que provocan aumento de la presión arterial. De acuerdo con los
factores que rigen dicha presión, y como se ha realizado para el caso
de los hipotensores, puede considerarse 5 clases de drogas
hipertensoras como se expone a continuación.
Vasoconstrictores arteriales de acción periférica:
Son especialmente las amina simpaticomiméticas presoras
Vasoconstrictores arteriales de acción central:
Corresponden a los analépticos, de poca acción y en desuso en este

caso.
Vasoconstrictores venosos:
También las catecolaminas presoras poseen esta acción.

378
Estimulantes cardiacos.
Principalmente las drogas adrenérgicas con efecto beta.
Hipertensores por aumento del volumen sanguíneo:
Son las transfusiones de sangre y derivados, así como los sustitutos o

expansores del plasma sanguíneo.
CATECOLAMINAS Y FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de los

simpaticomiméticos se pueden clasificar en siete tipos amplios: 1)
acción excitadora periférica en algunos tipos de músculo liso, como el
de vasos sanguíneos que riegan piel, riñón y mucosas, y en las células
glandulares, como las de glándulas salivales y sudoríparas; 2) acción
inhibidora periférica sobre otros tipos de músculo liso, como el de la
pared intestinal, el del árbol bronquial y el de los vasos sanguíneos que
riegan al músculo estriado; 3) acción excitadora cardíaca, que se
encarga del incremento de la frecuencia cardíaca y la fuerza de
contracción del corazón; 4) acciones metabólicas, como aumento en la
tasa de glucogenólisis en hígado y músculo, y liberación de ácidos
grasos libres desde el tejido adiposo; 5) acciones endocrinas, como
379
regulación (aumento o disminución) de las secreciones de insulina,

renina y hormonas hipofisarias; 6) acciones sobre el sistema nervioso
central (SNC), como estimulación respiratoria y, en el caso de algunos
fármacos, aumento del estado de vigilia y de la actividad psicomotora y
reducción del apetito, y por último, 7) acciones presinápticas que dan
por resultado inhibición o facilitación de la descarga de
neurotransmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el punto de
vista fisiológico, la acción inhibidora es más importante que la
excitadora.
ADRENALINA
La adrenalina (epinefrina) es un estimulante poderoso de los receptores
tanto adrenérgicos alfa y beta, por lo cual son complejos sus efectos en
los órganos blanco. Después de la inyección de adrenalina, se observa
la mayor parte de las reacciones, aunque la manifestación de sudación,
piloerección y midriasis depende del estado fisiológico del sujeto.
Destacan en particular los efectos en corazón y músculo liso vascular y
de otras clases.
Presión arterial La adrenalina es uno de los vasopresores más potentes

que se conocen. Si se administra con rapidez una dosis farmacológica
por vía intravenosa, desencadenará un efecto característico en la
presión arterial, que se incrementa con rapidez hasta un máximo que es
proporcional a la dosis. El aumento de la presión sistólica es mayor que
el de la diastólica, de modo que la presión de pulso se incrementa. A
medida que la respuesta se desvanece, la presión media puede
disminuir por debajo de lo normal antes de regresar a las cifras control.
El mecanismo de incremento de la presión arterial causado por la

adrenalina es triple: 1) estimulación miocárdica directa, que incrementa
la fuerza de la contracción ventricular (acción inotrópica positiva); 2)
aumento de la frecuencia cardíaca (acción cronotrópica positiva), y 3)
380
vasoconstricción de muchos lechos vasculares, sobre todo de los vasos

precapilares de resistencia de piel, mucosas y riñón, junto con
constricción notable de las venas. La frecuencia del pulso, al principio
aumentada, puede disminuir en grado notable al nivel del incremento de
la presión arterial mediante descarga vagal compensadora. Dosis
pequeñas de adrenalina (0.1 ug/kg) pueden hacer que disminuya la
presión arterial. El efecto depresor de las dosis pequeñas y la reacción
bifásica con dosis mayores se deben a mayor sensibilidad de los
receptores beta2 vasodilatadores a la adrenalina, que de los receptores
alfa constrictor.
Los efectos son un tanto distintos cuando el fármaco se administra por

venoclisis lenta o en inyección subcutánea. La absorción de adrenalina
después de la inyección es lenta, a causa de su acción vasoconstrictora
local; los efectos de dosis de hasta 0.5 a 1.5 mg se pueden duplicar
mediante administración por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 ug/min.
Hay incremento moderado de la presión sistólica por aumento de la
fuerza contráctil del corazón y del gasto cardíaco. Disminuye la
resistencia periférica por una acción dominante en los receptores beta2
de los vasos en el músculo estriado, sitio en el que se fomenta el flujo
sanguíneo; como consecuencia, suele disminuir la presión arterial
diastólica. Dado que la presión arterial media no se incrementa en gran
medida, como regla, los reflejos barorreceptores compensadores no
antagonizan en grado apreciable las acciones cardíacas directas.
Frecuencia cardíaca, gasto cardíaco, volumen por contracción y trabajo
del ventrículo izquierdo por latido se incrementan como resultado de
estimulación cardíaca directa y aumento del retorno venoso hacia el
corazón, que se manifiesta en un incremento de la presión auricular
derecha. A tasas levemente mayores de administración intravenosa,
quizá no ocurran cambios o, si acaso, habrá uno leve en la resistencia
periférica y la presión diastólica, según dosis y tasa resultante de
381
reacciones alfa en relación con las reacciones beta en los diversos

lechos vasculares; pueden entrar en juego también reflejos
compensadores.
Efectos cardíacos. La adrenalina es un estimulante cardíaco poderoso.

Tiene acción directa en los receptores beta1 predominantes del
miocardio y de las células del marcapasos y los tejidos de conducción;
se encuentran también receptores beta2, beta3 y alfa en el corazón,
aunque existen diferencias considerables entre las especies. En últimas
fechas se ha enfocado muchísimo interés en la participación de los
receptores beta1 y beta2 en el corazón de seres humanos,
especialmente en aquellos con insuficiencia cardíaca. Aumenta la
frecuencia cardíaca y a menudo se trastorna el ritmo. La sístole
cardíaca es más breve y poderosa, se fomenta el gasto cardíaco y
aumentan en grado notable el trabajo del corazón y su consumo de
oxígeno. Disminuye la eficacia cardíaca (trabajo efectuado en relación
con el consumo de oxígeno). Las reacciones directas a la adrenalina
incluyen incrementos de la fuerza contráctil, aumento más rápido de la
tensión isométrica, mayor rapidez de relajación, menor tiempo para
alcanzar la tensión máxima, mayor excitabilidad, frecuencia más alta en
el latido espontáneo, e inducción de automatismo en las regiones
especializadas del corazón.
Al acelerar el ritmo cardíaco, la adrenalina acorta de manera

preferencia la sístole, de modo que no suele reducirse la duración de la
diástole. De hecho, la activación de los receptores ¡i incrementa la
rapidez de relajación del músculo ventricular. La adrenalina aumenta la
frecuencia cardíaca al-apresurar la despolarización lenta de las células
sinoauriculares (SA) que ocurre durante la diástole, es decir, durante la
fase 4 del potencial de acción. Como consecuencia, el potencial
transmembrana de las células del marcapasos se incrementa con
mayor rapidez hasta el nivel umbral al cual se inicia el potencial de
382
acción. Se incrementan también la amplitud del potencial de acción y la

tasa máxima de despolarización (fase 0). Suele presentarse un cambio
en la .localización del marcapasos dentro del nudo SA, a causa de
activación de células latentes del marcapasos. En las fibras de Purkinje
la adrenalina acelera, además, la despolarización diastólica, y puede
producir activación de células latentes del marcapasos. Estos cambios
no se producen en las fibras de músculo auricular y ventricular, en las
que la adrenalina tiene poco efecto en el potencial de membrana
estable de fase 4 después de la repolarización. Si se administran
grandes dosis de adrenalina, habrá extrasístoles ventriculares que
pueden anunciar arritmias ventriculares más graves. Esto casi nunca se
observa con las dosis ordinarias en el ser humano, pero la descarga de
adrenalina endógena cuando el corazón se ha sensibilizado a esta
acción de la misma por algunos anestésicos o por isquemia miocárdica,
puede precipitar extrasístoles ventriculares, taquicardia o incluso
fibrilación. No está claro el mecanismo de inducción de estas arritmias
cardíacas.
Algunos efectos de la adrenalina en los tejidos cardíacos son en gran

medida consecutivos al incremento de la frecuencia cardíaca, y son
pequeños o no sostenidos cuando se conserva constante esta
frecuencia. Por ejemplo, será pequeño el efecto de la adrenalina en la
repolarización del músculo auricular, las fibras de Purkinje o el músculo
ventricular, si se conserva sin cambios' la frecuencia cardíaca. Cuando
ésta aumenta, la duración del potencial de acción se acorta de manera
sostenida y disminuye de forma correspondiente el periodo refractario.
La conducción a través del sistema de Purkinje depende del nivel del

potencial de la membrana en el momento de la excitación. La reducción
excesiva de este potencial origina trastornos de la conducción, que
varían desde conducción lenta hasta bloqueo completo. La adrenalina
suele incrementar el potencial de la membrana y mejora la conducción
383
por las fibras de Purkinje, que se han despolarizado de manera

excesiva.
En condiciones normales, este fármaco acorta el periodo refractario del

nodo auriculoventricular (AV) humano mediante efectos directos sobre
el corazón, aunque pueden prolongarlo de manera indirecta las dosis
que vuelven lento el ritmo cardíaco por medio de descarga vagal
refleja. La adrenalina disminuye también el grado de bloqueo AV
ocasionado por enfermedad, efectos de fármacos o estimulación vagal.
Tienden a producirse arritmias supraventriculares a causa de la
combinación de adrenalina y estimulación colinérgica. La depresión de
la frecuencia sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal
contribuye, probablemente, a las arritmias ventriculares inducidas por la
adrenalina, puesto que confieren cierta protección los diversos
fármacos que bloquean el efecto vagal. Los antagonistas de los
receptores adrenérgicos (beta), como propranolol, antagonizan
eficazmente la acción de la adrenalina para intensificar el automatismo
cardíaco y su acción en la producción de arritmias. Sin embargo,
existen receptores (alfa), en la mayor parte de las regiones cardíacas, y
su activación prolonga el periodo refractario y refuerza las
contracciones miocárdicas.
Se han observado arritmias cardíacas después de la administración

intravenosa inadvertida de dosis subcutáneas convencionales de
adrenalina. Pueden surgir contracciones ventriculares prematuras,
seguidas de taquicardia ventricular multifocal o de fibrilación ventricular.
También hay peligro de que ocurra edema pulmonar.
Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La adrenalina puede

generar algunas reacciones muy molestas como inquietud, cefalalgia
pulsátil, temblor y palpitaciones. Estos efectos desaparecen pronto con
el reposo, un ambiente tranquilo, el decúbito y la tranquilización.
384
Reacciones de mayor gravedad son hemorragia cerebral y arritmias

cardíacas. El uso de grandes dosis o la inyección intravenosa rápida
accidental de adrenalina pueden culminar en hemorragia cerebral, a
causa de incremento agudo de la presión arterial. Quizá se presenten
arritmias ventriculares después de la administración de adrenalina. Esta
hormona tiende a inducir dolor anginoso en los sujetos con arteriopatía
coronaria.
NORADRENALINA
Esta sustancia (levarterenol, l-noradrenalina, l-beta [3,4 dihidroxifenil]-
alfa- aminoetanol) es el principal mediador químico liberado por los
nervios adrenérgicos posganglionares de los mamíferos. Difiere de la
adrenalina sólo en que carece del sustitutivo metilo en el grupo amino.
La noradrenalina constituye 10 a 20% del contenido de catecolaminas
de la médula suprarrenal humana, y hasta 97% en algunos
feocromocitomas, pero quizá no exprese la enzima transferasa de
feniletanolamina-/N-metilo.
Propiedades farmacológicas. La noradrenalina es un agonista potente

al nivel de los receptores alfa y tiene relativamente poca acción en los
receptores beta2; sin embargo, es un tanto menos potente que la
adrenalina en los receptores alfa de casi todos los órganos.
Efectos cardiovasculares. Podemos observar los efectos

cardiovasculares de la administración de noradrenalina por venoclisis a
un ritmo de 10 ug/min en el ser humano. Se incrementan las presiones
sistólica y diastólica y, por lo general, la presión diferencial. El gasto
cardíaco persiste sin cambios o está disminuido, y se incrementa la
resistencia periférica total. La actividad vagal refleja compensadora
disminuye la frecuencia cardíaca, con lo que supera la acción
385
cardioaceleradora directa, y se incrementa el volumen por contracción.

La resistencia vascular periférica aumenta en la mayor parte de los
lechos vasculares, y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñón. La
noradrenalina genera constricción de los vasos sanguíneos
mesentéricos y reduce los flujos sanguíneos asplácnico y hepático.
Aumenta en grado importante el flujo coronario, debido a dilatación
coronaria inducida de manera indirecta, como sucede con la adrenalina,
y a presión arterial alta. Aunque la noradrenalina, en términos
generales, es un deficiente agonista de receptores beta2, puede
intensificar de modo directo la corriente sanguínea por coronarias al
estimular a los receptores mencionados, en dichos vasos (Sun et al,
2002). No se ha definido la importancia fisiológica del dato comentado.
Los individuos con la angina variante de Prinzmetal pueden ser
excesivamente sensibles a los efectos vasoconstrictores adrenérgicos
alfa de la noradrenalina.
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos indeseables de

la noradrenalina son semejantes a los de la adrenalina, aunque de
manera característica hay mayor-aumento de la presión arterial con
noradrenalina. Las dosis excesivas pueden causar hipertensión grave,
de modo que durante la administración de este fármaco por vía
sistémica regularmente está indicada la vigilancia cuidadosa de la
presión arterial.
DOPAMINA
Esta sustancia (3,4-dihidroxifeniletilamina) es el precursor metabólico
inmediato de noradrenalina y adrenalina; es un neurotransmisor central
de importancia particular en la regulación del movimiento. y posee
propiedades farmacológicas intrínsecas importantes. En la periferia, se
le sintetiza en células epiteliales del túbulo proximal, y según expertos,
ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales. La dopamina sirve de
386
sustrato para MAO y COMT y por ello no es eficaz si se le ingiere. La

clasificación de los receptores dopamínicos se incluye en los capítulos
12 y 20.
Efectos cardiovasculares En concentraciones bajas, la interacción

primaria de la dopamina ocurre con los receptores dopaminérgicos D1,
en especial en los lechos renal, mesentérico y coronario. Al activar la
ciclasa de adenilo y elevar las concentraciones intracelulares de
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), la estimulación del receptor
D1 produce vasodilatación (Missale et al., 1998). La administración
intravenosa de soluciones con dosis bajas de dopamina ocasiona
incremento de la filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal y la
excreción de Na+. La activación de los receptores D1 en las células de
túbulos renales disminuye el transporte de sodio por un mecanismo que
depende y también que no depende de cAMP. La mayor producción de
cAMP en las células tubulares proximales y la porción medular de la
rama ascendente gruesa del asa de Henle inhibe el intercambiador de
sodio e hidrógeno y la bomba de trifosfatasa de adenosina (adenosine
triphosphatase, ATPasa) de sodio y potasio. Las acciones de la
dopamina en túbulos renales que originan natriuresis pueden
intensificarse por el incremento de la corriente sanguínea por riñones y
por el aumento pequeño en la filtración glomerular que surge después
de su administración. El incrementó resultante de la presión hidrostática
en los capilares peritubulares y la disminución de la presión oncótica
puede contribuir a que disminuya la resorción de sodio por parte de las
células tubulares proximales. Como consecuencia, la dopamina tiene
utilidad especial farmacológica en el tratamiento de estados de gasto
cardíaco bajo que conllevan función renal alterada, como insuficiencia
cardíaca congestiva grave.
A concentraciones un tanto más altas, la dopamina ejerce un efecto

inotrópico positivo en el miocardio, ya que actúa en los receptores
387
adrenérgicos beta1. La dopamina genera también liberación de

noradrenalina de las terminaciones nerviosas, lo cual contribuye a sus
efectos en el corazón. La taquicardia es menos acentuada durante la
administración de solución de dopamina que con la de isoproterenol. La
dopamina suele incrementar la presión arterial sistólica y la presión
diferencial y carece de efecto en la presión diastólica o, en todo caso, la
aumenta sólo un poco. La resistencia periférica total suele persistir sin
cambios cuando se proporcionan dosis bajas o inter-' medias de
dopamina, al parecer por la capacidad de ésta para reducir !a
resistencia arterial regional en algunos lechos vasculares, como el
mesentérico y el renal,-a la vez que origina sólo incrementos menores
en otros lechos vasculares. A concentraciones altas, la dopamina activa
a los receptores a {vasculares, lo cual da lugar a vasoconstricción más
general.
Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones. Antes de

administrar dopamina a pacientes en estado de choque, debe
suprimirse la hipovolemia mediante transfusión de sangre entera,
plasma u otro líquido apropiado. Los efectos adversos causados por
sobredosificación se atribuyen, en general, a la actividad
simpaticomimético excesivo (aunque ésta puede ser también una
reacción al choque que empeora). A veces se observan náusea, vómito,
taquicardia, dolor anginoso, arritmias, cefalalgia, hipertensión y
vasoconstricción periférica durante la administración intravenosa de
soluciones de dopamina. La extravasación de grandes cantidades de
dopamina en el sitio de venoclisis puede producir necrosis isquémica y
esfacelo. Raramente ha ocurrido gangrena de los dedos de manos o
pies después de la aplicación prolongada del fármaco.
388
AGONISTAS α1 ADRENÉRGICOS SELECTIVOS

Los efectos clínicos principales de diversos simpaticomiméticos se
deben a activación de los receptores adrenérgicos alfa en el músculo
liso vascular. Como resultado, se incrementa la resistencia vascular
periférica y se conserva o aumenta la presión arterial. Aunque es
limitada la utilidad clínica de estos compuestos, pueden tenerla para
tratar a algunos pacientes con hipotensión o choque.
FENILEFRINA
La fenilefrina es un agonista selectivo alfa1 activa a los receptores
adrenérgicos beta sólo en concentraciones mucho más altas. Desde el
punto de vista químico, difiere de la adrenalina sólo en carecer de un
grupo hidroxilo en la posición 4 del anillo de benceno. Los efectos
farmacológicos de la fenilefrina son semejantes a los de la metoxamina.
El fármaco produce vasoconstricción arterial notable durante la
administración intravenosa. La fenilefrina (NEO-
SYNEPHRINE, otros productos) .se usa también como
descongestionante nasal y como midriático en diversas presentaciones
nasales y oftálmicas.
MEFENTERMINA
La mefentermina es un fármaco simpaticomimético que actúa de
maneras tanto directa como indirecta; tiene muchas semejanzas con la
efedrina (véase más adelante en este capítulo). Después de inyección
intramuscular, su acción se inicia pronto (en plazo de 5 a 15 min) y sus
efectos pueden durar varias horas. Dado que este agente descarga
noradrenalina, intensifica la contracción cardíaca y suele hacer lo
mismo con el gasto cardíaco y las presiones sistólica y diastólica. Los
cambios de la frecuencia cardíaca son variables y dependen del grado
del tono vagal. Los efectos adversos se relacionan con estimulación del
SNC, incremento excesivo de la presión arterial, y arritmias. Se usa
389
mefentermina (sulfato de mefentermina; WYAMINE SULFATE) para

prevenir la hipotensión que suele concurrir con la anestesia raquídea
METARAMINOL
Este medicamento (ARAMINE) es simpaticomimético con efectos

directos importantes en los receptores adrenérgicos a vasculares. El
metaramino es también un compuesto de acción indirecta que estimula
la descarga de noradrenalina. Este fármaco se ha usado para tratar los
estados hipotensivos o para aliviar las crisis de taquicardia auricular
paroxística, en particular las relacionadas con hipotensión.
MIDODRINA
Es una sustancia agonista adrenérgica alfa1, (PROAMATINE) eficaz

por vía oral. Es un profármaco; su actividad se debe a su conversión en
un metabólico activo, desglimidodrina, que alcanza concentraciones
máximas alrededor de 1 h después de una dosis de midodrina. La
semivida de la desglimidodrina es de unas 3 h. Como consecuencia, la
duración de acción es de aproximadamente 4 a 6 h. Los aumentos de
la presión arterial inducidos por midodrina se relacionan con contracción
del músculo liso tanto arterial como venoso. Esto plantea ventajas en el
tratamiento de pacientes con insuficiencia del sistema nervioso
autónomo e hipotensión postural (McClellan et ai, 1998). Una
complicación frecuente en estos individuos es la hipertensión en
posición supina. Esto puede minimizarse al evitar las dosis antes de
acostarse, y al elevar la cabecera de la cama. El uso muy cauto de un
390
antihipertensor de acción breve al acostarse puede resultar útil en

algunos enfermos. La dosificación clásica, que se alcanza por medio de
posología cuidadosa ante las respuestas de la presión arterial, varía
entre 2.5 y 10 mg tres veces al día.
ETILEFRINA
Es un homólogo de la fenilefrina con un átomo de carbono de más. Se
utiliza por vía oral como estimulante circularía y como hipertensivo.
Mecanismo de acción: La etilefrina es un agente simpaticomimético de

acción directa con elevada afinidad para los receptores alfa-1, beta-1 y
beta-2. Por este motivo es capaz de potenciar la contractibilidad
cardíaca y aumentar el gasto cardíaco elevando el volumen sistólico;
por otra parte, eleva el tono venoso y la presión venosa central y
provoca un aumento del volumen sanguíneo circulante. Se ha
demostrado un efecto inótropo positivo en pacientes con rendimiento
cardíaco normal o ligeramente alterado. El fármaco eleva la presión
sistólica en mayor grado que la diastólica.
Toxicología: Los principales signos tóxicos consistieron en piloerección,

exoftalmos, cianosis, taquipnea, salivación, ataxia, convulsiones
(roedores) y además midriasis, temblor y vómitos.
Indicaciones y posología
Administración oral (formulaciones convencionales):
Adultos: 10 mg cada 8 horas. La etilefrina se debe ingerir antes de las

comidas con la ayuda de un vaso de agua
Niños > 4 años: 5 mg cada 8 horas. La etilefrina se debe ingerir antes

de las comidas con la ayuda de un vaso de agua
Niños < 4 años: 2.5 mg cada 8 horas. Las gotas se deben añadir a 100
ml de agua
391
Lactantes: 1.25 mg cada 8 horas. Las gotas se pueden añadir al

biberón
Administración oral (formulación retardada)
Adultos: 25 mg dos veces al día (2 grageas). La etilefrina se debe

ingerir antes de las comidas con la ayuda de un vaso de agua
Niños; 25 ng una vez al día (1 gragea) La etilefrina se debe ingerir antes

de las comidas con la ayuda de un vaso de agua
FENTETRAMINA
Es unas sustancias con efecto inotrópico positivo y vasopresor, con

acción antihipotensora.
Administración y posología
Adultos: 20 gotas, 3 veces al día.
Niños 6-12 años: 8-10 gotas, 3 veces al día.
Niños 2-6 años: 3-5 gotas, 3 veces al día.
Adultos: 1 gragea cada 12 horas.
reacciones adversas:
Insuficiencia cardiaca congestiva.
AGONISTAS SIMPATICOMIMETICOS DIVERSOS
ANFETAMINA
La anfetamina, fenilisopropilamina beta racémica, tiene acciones

estimulantes poderosas en el SNC, además de las acciones alfa y beta
392
periféricas comunes a los fármacos simpaticomiméticos de acción

indirecta.
Reacciones cardiovascular. Administrada por vía oral, la anfetamina

aumenta las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica. En
muchos casos, disminuye la frecuencia cardiaca de manera refleja; con
grandes dosis hay peligro de arritmias cardíacas. No se fomenta el
gasto cardíaco con las dosis terapéuticas, ni cambia mucho el flujo
sanguíneo cerebral. El l-isómero es levemente más potente que el d-
isómero en sus acciones cardiovasculares.
Toxicidad y efectos adversos- Los efectos tóxicos agudos de la

anfetamina suelen ser extensiones de sus acciones terapéuticas y,
como regla, son- resultado de sobredosificación. Los efectos en el
sistema nervioso central consisten a menudo en inquietud, mareos,
temblor, reflejos hiperactivos, locuacidad, estado de tensión,
irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y, en ocasiones, euforia.
Sobrevienen también confusión, agresividad, cambios en la libido,
ansiedad, delirio, alucinaciones paranoides, estados de pánico y
tendencias suicidas u homicidas, sobre todo en pacientes con
trastornos mentales. Sin embargo, estos efectos psicóticos se pueden
desencadenar en cualquier individuo si éste ingiere cantidades
suficientes de anfetamina durante un periodo prolongado. La
estimulación central suele ir seguida de fatiga y depresión. Los efectos
cardiovasculares son frecuentes y consisten en cefalalgia, escalofríos,
palidez o rubefacción cutánea, palpitaciones, arritmias cardíacas, dolor
anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso circulatorio. Sobreviene
sudación excesiva. Los síntomas relacionados con el tubo digestivo son
boca seca, sabor metálico, anorexia, náusea, vómito, diarrea y
retortijones. La intoxicación letal suele terminar en convulsiones y coma,
y los datos patológicos principales son las hemorragias cerebrales.
393
La dosis tóxica de anfetamina varía ampliamente. En ocasiones

sobrevienen manifestaciones de toxicidad a manera de fenómeno
idiosincrásico después de ingerir 2 mg nada más, pero son infrecuentes
con dosis menores de 15 mg. Han ocurrido reacciones graves con 30
mg, aunque las dosis de 400 a 500 mg no son invariablemente letales.
Se pueden tolerar dosis mayores después del consumo crónico del
fármaco.
El tratamiento de la intoxicación aguda por anfetaminas puede incluir

acidificación de la orina mediante administración de cloruro de amonio,
el cual fomenta la tasa de eliminación. Tal vez se requieran sedantes
contra los síntomas del SNC. La hipertensión grave suele requerir
administración de nitroprusiato sódico o de un antagonista adrenérgico
alfa.
La intoxicación crónica con esta sustancia produce síntomas

semejantes a los de la sobredosificación aguda, pero son más
frecuentes los trastornos mentales. La pérdida de peso puede ser
notable. El efecto adverso grave más frecuente consiste en reacción
psicótica con alucinaciones vividas y delirios paranoides. Que se
confunde en muchos casos con esquizofrenia. La recuperación suele
ser rápida después de suprimir la administración de esta sustancia,
pero en ocasiones el trastorno se vuelve crónico. En estas personas, la
anfetamina quizás actúe como factor precipitante que apresura el inicio
de esquizofrenia incipiente.
Debe desalentarse el abuso de anfetamina como medio para superar la

somnolencia y para obtener energía y viveza mental crecientes. El
fármaco se usará sólo bajo vigilancia médica. Las anfetaminas son
medicamentos del grupo-II sujetos a regulaciones federales. Las
contraindicaciones y las precauciones adicionales para el uso de la
anfetamina son, en general, semejantes a las descritas en el caso de la
394
adrenalina. Su utilización no se aconseja en pacientes con anorexia,

insomnio, astenia, personalidad psicopática o antecedentes de
tendencia homicida o suicida.
METANFETAMINA
Ésta (DESOXYN) se relaciona de manera estrecha, desde el punto de
vista químico, con la anfetamina y la efedrina. En el encéfalo, la
metanfetamina libera dopaminas biógenas e inhibe la acción de los
transportadores monoamínicos neuronales y vesiculares y también
monoaminoxidasa.
Las dosis pequeñas tienen efectos estimulantes centrales destacados,

sin acciones periféricas de importancia; dosis un poco mayores
producen incremento sostenido de las presiones arteriales sistólica y
diastólica, sobre todo por estimulación cardíaca. Aumenta el gasto
cardíaco, aunque puede disminuir de manera refleja la frecuencia
cardíaca. La constricción venosa causa incremento de la presión
venosa periférica. Estos factores tienden a aumentar el retomo venoso
y, por tanto, el gasto cardíaco. Se incrementa la presión arterial
pulmonar, al parecer por elevación del gasto cardíaco. La
metanfetamina es un fármaco de la clase II sujeto a regulaciones
federales y tiene potencial alto de abuso. Se le utiliza ampliamente
como un fármaco accesible “de abuso" y su consumo constituye un
fenómeno muy difundido. Es frecuente en Estados Unidos que
innumerables laboratorios clandestinos la produzcan ¡legalmente. Se le
utiliza más bien por sus efectos en sistema nervioso central, que son
más intensos que los de la anfetamina y se acompañan de acciones
periféricas menos notables. Más adelante se describe su empleo.
METILFENIDATO
El metilfenidato (RITALIN, otros) es un estimulante leve del SNC, con
efectos más notables en las actividades mentales que en las motoras.
395
Sin embargo, las grandes dosis producen signos de estimulación

generalizada del SNC que pueden. Culminar en convulsiones. Sus
propiedades farmacológicas son, en esencia, las mismas que las de las
anfetaminas. También comparte la posibilidad de abuso de las
anfetaminas y se le incluye como sustancia controlada en el plan II de
Estados Unidos. Es eficaz en el tratamiento, de la narcolepsia y en el
trastorno de déficit de atención/hiperactividad como será, descrito más
adelante.
El metilfenidato se absorbe con facilidad después de administración

oral, y alcanza concentraciones máximas en el plasma en cerca de 2 h.
El medicamento es un racemato; su enantiómero más potente (+) tiene
semivida de unas 6 h, y el menos potente (-), de alrededor de 4 h. Las
concentraciones en el encéfalo exceden las plasmáticas. El principal
metabólico urinario es un producto desesterificado, el ácido ritalínico,
que explica 80% de la dosis. El uso de metilfenidato está contraindicado
en pacientes con glaucoma.
EFEDRINA
Este fármaco es un agonista tanto adrenérgico a como adrenérgico,
además, intensifica la descarga de noradrenalina desde las neuronas
simpáticas. Contiene dos átomos de carbono asimétricos; sólo se
utilizan en clínica l-efedrina y efedrina racémica.
Acciones farmacológicas. La efedrina no contiene la mitad catecol y es

eficaz por vía oral. Este medicamento estimula la frecuencia y el gasto
cardíacos y aumenta de manera variable la resistencia vascular
periférica; por tanto, suele aumentar la presión arterial. La estimulación
de los receptores adrenérgicos a de las células de músculo liso en la
base de la vejiga puede incrementar la resistencia a la salida de orina.
La activación de los receptores adrenérgicos beta en los pulmones
fomenta la broncodilatación. La efedrina es un estimulante potente del
396
SNC. Después de administración oral, los efectos pueden persistir

durante varias horas. Se elimina inalterado en la orina principalmente,
con una semivida de 3 a 6 horas.
Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La efedrina solía usarse para

tratar las crisis de Stokes-Adams con bloqueo cardíaco completo, y
como estimulante del sistema nervioso central en narcolepsia y estados
depresivos. Ha sido sustituida por modos distintos del tratamiento en
cada uno de estos trastornos. Además, se ha reducido mucho su
utilización broncodilatadora en pacientes asmáticos gracias al
perfeccionamiento de los agonistas selectivos beta2. La efedrina se ha
utilizado para promover la continencia urinaria, aunque no está clara su
eficacia. De hecho el fármaco puede generar retención urinaria, sobre
todo en varones que tienen hiperplasia prostática benigna. La efedrina
se ha utilizado también para tratar la hipotensión que puede ocurrir
durante la anestesia raquídea.
Entre los efectos adversos de la efedrina se encuentra el riesgo de

hipertensión, sobre todo después de administración parenteral o con
dosificación por vía oral mayor que la recomendada. Un efecto adverso
frecuente en el SNC es el insomnio. Puede ocurrir taquifilaxia con la
administración repetitiva. Han surgido preocupaciones respecto de la
seguridad de la efedrina. Las dosis habituales o las mayores que las
recomendadas suelen generar efectos adversos importantes en
individuos sensibles, y despertar preocupación especial en sujetos con
enfermedad cardiovascular Je base que podría pasar inadvertida.
Causa en potencia mayor preocupación que en todo el mundo se
utilizan grandes cantidades de preparaciones herbales que contienen
efedrina (ma huang, ephedra). Puede haber considerable variabilidad
del contenido de efedrina en estas preparaciones, lo cual llega a
conducir a consumo inadvertido de dosis mayores de esta sustancia y
sus isómeros que las habituales. Ante tal situación la FDA prohibió a
397
partir de abril de 2004 la venta de suplementos alimentarios que

contuvieran efedra.
Efectos de la sangre incompatible.
Cuando se realiza una transfusión de

sangre a una persona cuyo plasma
sanguíneo contiene anticuerpos –
aglutininas anti-A, anti-B, o anti-Rh0 o
anti-D especialmente – que aglutinan
los eritrocitos del dador, pueden
aparecer graves trastornos, debido a
que estos eritrocitos primero se
aglutinan y luego sufren la hemólisis, lo que da lugar a la reacción
hemolítica.
Dicha hemólisis es de dos tipos a) hemólisis extravascular,

generalmente en los casos de incompatibilidad del sistema ABO, se
produce por acción del complemento que actúa sobre eritrocitos unidos
a los anticuerpos aglutinantes a los que lisan; b) hemólisis
extravascular, por lo general en los casos de incompatibilidad Rh, en
que los eritrocitos aglutinados son fagocitados y destruidos en el
sistema reticuloendotelial. En la hemólisis intravascular, al liberarse la
hemoglobina se combina con una proteína plasmática, la haptoglobina
y el complejo es destruido en el sistema reticuloendoterial; cuando
dicha proteína es saturada, queda un exceso de hemoglobina libre en el
plasma.
Ahora bien, se acepta que la hemoglobina rápidamente liberada actúa

como una proteína extraña provocando un cuadro de shock con caída
de la presión arterial por mecanismo no dilucidado, quizás liberación de
sustancias del tipo histamina (no demostrado) ya sea por la propia
hemoglobina o bien por el complemento; al convertirse parte de la
398
hemoglobina en bilirrubina puede aparecer ictericia del tipo hemolítico

en una fase más tardía – ocurre generalmente en la hemólisis
extravascular, pero la mayor parte de aquella se excreta por el riñón
dando lugar a hemoglobinuria.
Luego, puede producirse oliguria y aun anuria, lo que obedece a 4

causas: a) caída de la presión arterial, con disminución consecutiva de
la filtración glomerular, que depende de ella; b) isquemia renal, por
vasoconstricción de las arterias interlobulares, haciéndose muy
pequeña la irrigación de los glomérulos; c) daño tubular provocado por
la hemoglobina libre; d) precipitación de la hemoglobina excretada, a
nivel de los túbulos renales con obstrucción de los mismos cuando la
orina es ácida—formación de hematina ácida insoluble.
La insuficiencia renal producida puede llevar a la muerte.
FARMACOCINÉTICA
Desde luego, la absorción en el caso de las transfusiones no existe, ya
que se realizan por vía intravenosa. En lo que se refiere al destino,
interesa especialmente el de los eritrocitos y el de las proteínas
transfundidas del plasma.
Mediante las pruebas de aglutinación (sistema ABO o MN), el empleo

de hierro radiactivo administrado al dador, que pasa a sus eritrocitos y
sobre todo por el uso de eritrocitos marcados con cromo radiactivo (que
es fijado por los mismos), se ha comprobado que los eritrocitos de la
sangre transfundida están presentes en la del receptor durante 100 a
120 días, si la sangre es fresca, pero menos tiempo cuando se trata de
sangre conservada, desapareciendo los eritrocitos a los 70 a 80 días
cuando la sangre es de 18 días, y a los 14 días cuando ésta es de 36
días.
399
Los eritrocitos transfundidos, al igual que los del propio individuo, se

destruyen en el sistema reticuloendotelial del bazo principalmente, con
liberación de la hemoglobina y el hierro de ella, que se usa para formar
nueva hemoglobina; pero si se efectúan nuevas transfusiones repetidas
se llega a una sobrecarga de hierro, que puede depositarse en los
órganos, hígado, páncreas, corazón, piel, dando lugar a la
hemosiderosis transfusiones.
En cuanto a las proteínas del plasma transfundidas, siguen el mismo

destino que las proteínas plasmáticas del mismo individuo, siendo
destruidas, o sea metabolizadas, en alrededor de una semana --
estudios con albúmina marcada con iodo 131 radiactivo.
INTOXICACIÓN: ACCIDENTES DE LAS TRASFUCIONES.
La transfusión sanguínea está lejos de ser un procedimiento inocuo y su

mortalidad es aproximadamente de 1 en 2000 transfusiones, pudiendo
calcularse que en los Estados Unidos de Norteamérica fallecen
anualmente 3000 personas a consecuencia de las transfusiones
sanguíneas. A continuación se describen las principales complicaciones
o reacciones transfusionales.
REACCIONES HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDAD.
A) Causas. Se denomina reacción hemolítica aquella en que la

transfusión de sangre o de eritrocitos concentrados va seguida de la
destrucción rápida de los glóbulos rojos, generalmente los del dador,
debida a incompatibilidades con respecto al sistema de grupos
sanguíneos ABO lo más común o Rh. Sin embargo, dicha
incompatibilidad asimismo puede resultar en casos raros de la
presencia de subgrupos y también en el caso del grupo O cuando
posee un alto título de aglutininas anti-A y anti-B que pueden reaccionar
400
con los eritrocitos del receptor ocasionando hemólisis dador universal

peligroso.
Debe señalarse también que la sangre conservada vieja contiene ya

eritrocitos hemolizados y frágiles que se destruyen rápidamente al ser
transfundidos.
Además en raras ocasiones, una transfusión de plasma es capaz de

producir una reacción hemolítica si posee una alta concentración de
aglutininas, sobre todo anti-A. La frecuencia de las reacciones
hemolíticas generalmente por error en la determinación del grupo
sanguíneo es de alrededor del 0.1 por ciento de las transfusiones.
B) Síntomas. Las reacciones hemolíticas pueden no tener equivalente

clínico y pasar inadvertidas, exteriorizándose simplemente por una
hiperbilirrubinemia transitoria, pero en ocasiones dan lugar a un cuadro
grave, muchas veces mortal; se divide en tres períodos, a saber, de
shock, de recuperación y de insuficiencia renal.
1) El primer período o de shock hemolítico aparece cuando se han

inyectado 50 500 ml de sangre incompatible raras veces es mortal si se
inyectan menos 300 ml y se manifiesta por inquietud, cefalea,
enrojecimiento de la cara, disnea, dolor lumbar, del dorso o de los
muslos, opresión precordial, vómitos y luego a los 30 minutos palidez,
cianosis, caída de la presión arterial, taquicardia, piel fría u húmeda
Shock. Se debe a la hemolisis intravascular y a la liberación de
hemoglobina y los primeros síntomas a la obstrucción diseminada de
los capilares por las masas de eritrocitos aglutinados.
2) En el segundo período o de recuperación retroceden los síntomas

citados, pero existe hemoglobina libre en el plasma sanguíneo que lo
colorea de rojo, aparece hemoglobinuria cuando la hemoglobina libre en
el plasma alcanza 25 mg/100ml, con orina roja o negra, luego poco a
401
poco oliguria u anuria, a veces ictericia postransfunsional generalmente

por hemólisis extravascular. Esta fase dura 2 a 7 días.
3) El tercer período, final, de insuficiencia renal aguda se presenta a

continuación y se caracteriza por estupor, convulsiones y coma, a
medida que se acumulan productos nitrogenados y potasio en la
sangre debido a la oliguria y anuria uremia.
En la mitad de los casos la muerte se produce a los 6 a 8 días después

de la transfusión; en los restantes, se restablece la diuresis y el
paciente se recupera.
C) Tratamiento. Estas reacciones hemolíticas se evitan con una

cuidadosa investigación de la compatibilidad sanguínea, mediante la
realización de las pruebas anteriormente indicadas. No conviene utilizar
sangre conservada de más de 21 días.
Ante los primeros síntomas de la reacción hemolítica se suspenderá

inmediatamente la transfusión y para tratar el shock se efectuará una
transfusión de plasma o sustitutos para reponer el volumen sanguíneo
existe hipovolemia. En la fase de oliguria en su comienzo se
administrará manitol intravenoso como diurético osmótico, 100ml al 20
por ciento que se repetirá según necesidad y deberá mantenerse el
balance hídrico y electrolítico de acuerdo con las pérdidas de esos
elementos no administrar más; puede administrarse alcalinos 4 a 5g de
bicarbonato de sodio por vía bucal o intravenosa ara luchar contra la
acidosis (por insuficiencia renal) y para impedir la precipitación ulterior
de hematina ácida en el riñón. En algunos casos se hace necesario el
empleo de la hemodiálisis mediante el riñón artificial.
REACCIÓN FEBRIL SIMPLE

Consiste en una elevación de temperatura que sigue a una transfusión
de sangre, plasma o derivados. Puede deberse a la presencia de
402
pirógenos bacterianos en el agua de la solución anticoagulante y en los

tubos de goma u aparatos imperfectamente limpiados y que contienen
fragmentos de coágulos de transfusiones previas; la fiebre se debe a la
liberación del pirógeno endógeno de los leucocitos por el pirógeno
bacteriano. También la fiebre puede originarse en la reacción entre los
leucocitos de la sangre transfundida y anticuerpos leucocitarios del
receptor (leucoaglutininas) por transfusiones repetidas. Finalmente, la
transfusión de sangre incompatible pueden ser causa de una reacción
febril, sobre todo referente al factor Rh hemólisis extravascular.
Actualmente, con los cuidados que se toman, la frecuencia de este
accidente es de alrededor del 3 por ciento.
Aproximadamente 2 horas después de comenzada la transfusión

puede producirse un escalofrío, elevándose la temperatura hasta 40°,
ascenso que se acompaña con cefalea, nauseas, vómitos y taquicardia;
el cuadro puede durar 8 a 10 horas y ser seguido de infiltrados
pulmonares visibles radiológicamente que duran 48 horas y se
presentan en los casos de anticuerpos leucocitarios.
La reacción febril en los casos comunes se evita utilizando agua

destilada pirogénica agua para inyección y mediante la limpieza
escrupulosa de los aparatos o mejor por el empleo de material plástico
desechable bolsas y tubuladura para las transfusiones. La misma
reacción puede revenirse en cierto modo administrando 500mg de
aspirina antes de la transfusión lo que constituye también el tratamiento
de la fiebre. La reacción por anticuerpos leucocitarios, si se sospecha,
puede tratarse con antihistamínicos.
REACCIONES ALÉRGICA
En alrededor del 0.7 por ciento de las transfusiones de sangre o plasma
pueden producirse reacciones alérgicas, consistentes en urticaria,
edema angioneurótico puede presentarse edema de glotis y aun
403
accesos de asma y el temible shock anafiláctico. Se deben

generalmente a la presencia de inmunoglobulina IgA que actúa como
antígeno, en el plasma de la sangre transfundida, cuyo anticuerpo anti-
IgA se encuentra en el plasma del receptor. Los síntomas agudos se
tratan por inyección de adrenalina y pueden prevenirse en caso de
antecedentes alérgicos por la inyección intravenosa previa de
antihistamínicos.
SOBRECARGA CIRCULATORIA
Si se realiza una transfusión de gran
cantidad de sangre o se la efectúa con
demasiada rapidez, especialmente en
individuos con lesiones cardíacas,
procesos infecciosos o anemias
crónicas (corazón afectado por anoxia), el aumento masivo del volumen
sanguíneo puede dar lugar a una insuficiencia cardíaca aguda con
disnea y cianosis, aumento de la presión venosa central pudiendo llegar
al edema pulmonar agudo. Se evita este accidente realizando la
transfusión con una velocidad adecuada y no efectuando transfusiones
masivas, siendo más conveniente el uso de glóbulos rojos en poco
volumen, en el caso de lesiones cardíacas o anemias graves. El
tratamiento del edema pulmonar agudo, lo más grave consiste en la
inyección de morfina, la aplicación de torniquetes en los miembros, la
administración intravenosa de furosemida y de cardiotónicos y la
inhalación de oxígeno.
TRANSMISIÓN DE INFECCIONES. HEPATITIS VIRAL.

Existe una gran variedad de infecciones que pueden transmitirse del
dador al receptor, pero son importantes la sífilis, el paludismo, la
enfermedad de Chagas y sobre todo la hepatitis viral. En lo que se
refiere a las dos primeras infecciones, pueden obviarse mediante
404
exámenes clínicos y serológicos de los dadores, estas complicaciones

actualmente no son tan importantes. Debe señalarse que los gérmenes
del paludismo y sobre todo los de la sífilis desaparecen en pocos días
en la sangre y plasma conservados y no constituyen problemas en ese
sentido.
En cambio la hepatitis debido al virus B, que pueden hallarse en la

sangre del dador que generalmente goza de buena salud y es un
portador puede producirse después de transfusiones de sangre o
plasma, fresco o conservados, y también plasma desecado. Es
bastante frecuente, calculándose 1 caso cada 200 transfusiones de
sangre y en el 10 por ciento de las transfusiones de plasma; esta última
frecuencia se debe a que generalmente el plasma inyectado procede de
diversos sobre todo el desecado (por ejemplo) siendo suficiente la
presencia del virus en una de ellos ara contaminar todo el plasma; en
cambio el virus no se encuentra en los preparados de albúmina ni en la
fracción de proteínas del plasma, que se calientan a 60° en su
preparación, lo que destruye el virus.
La presencia del virus B en los sujetos dadores puede investigarse por

el hallazgo en la sangre del antígeno australiano o antígeno asociado a
la hepatitis (HAA), lo que permite descartar los dadores con antígeno
positivo, pero esta técnica sólo descubre un 30 por ciento de los
portadores del virus.
La hepatitis o ictericia por suero homólogo o postransfusional, como se

la denomina, posee un largo período de incubación que va de 60 a 180
días, y se manifiesta por vómitos, depresión, fiebre e ictericia que
puede ser grave y aun mortal.
El problema de esta ictericia por suero homólogo no se ha resuelto en

el plasma desecado, tomado de muchos dadores, pues por ahora no es
posible evitarla con seguridad y justamente ha sido una de las causas
405
para la introducción de los sustitutos del plasma; en cambio, el plasma

líquido de un dador sin antecedentes de hepatitis y con reacción de
antígenos HAA negativo es más seguro. El tratamiento de la hepatitis
es puramente sintomático, pudiendo emplearse los corticoides. Puede
prevenirse con el uso de la inmunoglobulina suérica, que podrá usarse
en los ancianos en que la hepatitis es grave y en las embarazadas.
CONTAMINACIÓN BACTERIANA
La sangre y el plasma son excelentes medios de cultivo, motivo por el
cual pueden contaminarse durante el proceso de su extracción, y ese
peligro es particularmente serio en los casos de sangre y plasma
conservados, pudiendo producirse infecciones graves. Son de temer
sobre todo las bacterias gramnegativas, capaces de ocasionar fiebre,
dolores abdominales, diarrea sanguinolenta, pero especialmente el
shock séptico, que puede acarrear la muerte.
Se evita esta complicación mediante el uso de técnicas asépticas y la

conservación de la sangre a baja temperatura, lo que reduce no impide
la contaminación y multiplicación bacteriana. El tratamiento consiste en
la administración de antibióticos de acuerdo con los gérmenes
implicados, mientras que el shock se trata con la transfusión de sangre,
plasma o sustitutos, y corticosteroides.
OTRAS COMPLICACIONES
A) EMBOLIAS. En la sangre o plasma conservado puede ocurrir la

precipitación de fibrina y leucocitos capaz de provocar embolias
múltiples una vez inyectada. Se obvia este inconveniente mediante una
adecuada filtración antes de realizar la transfusión.
La embolia gaseosa no es una complicación frecuente y se debe a la

penetración del aire por las tubuladuras debido a errores de técnica. No
produce síntomas si la cantidad inyectada es menor de 30ml, pero
406
cantidades grandes pueden ocasionar cianosis, caída de la presión

arterial y muerte.
B) INTOXICACIÓN POR POTASIO. Se ha dicho ya que en la sangre

conservada el potasio pasa desde los eritrocitos al plasma, cuya
concentración en dicho catión puede llegar así a 20-30mEq/l en sangre
vieja. Se trata de casos raros, en que el aumento de la concentración
del potasio plasmático, sobre todo si existe insuficiencia renal, puede
producir en el receptor trastornos tales como debilidad muscular y aun
depresión cardíaca.
C) INTOXICACIÓN CON CITRATO. Cuando se realizan transfusiones

masivas en poco tiempo el citrato de sodio usado para volver
incoagulable la sangre puede combinarse con el calcio plasmático del
receptor y la disminución del calcio iónico resultante llevar a trastornos
tales como temblores musculares y aun producción de tetania. Ese
accidente, muy raro, se obvia reduciendo la velocidad de la transfusión
e inyectando 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10 por ciento por vía
intravenosa.
D) HEMOSIDEROSIS. Debido a transfusiones repetidas, tal como

sucede en la anemia crónica, pude llegarse al depósito visceral de
hierro o hemosiderosis que, en general, no produce síntomas, pero en
casos raros es capaz de ocasionar alteraciones funcionales en el
hígado, páncreas y corazón hemocromatosis. Se trata con la
administración de deferoxamina.
CONTRAINDICACIONES
Cuando la transfusión es necesaria, no existen contraindicaciones para
la administración de sangre, plasma o derivados. En las quemaduras,
en que existe hemoconcentración, es preferible la trasfusión de plasma
407
o sustitutos aunque no es peligrosa la administración de sangre

completa, pues la sangre se diluye a medida que se inyecta.
E) PREPARADOS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS.
Preparados. DESCRIPCIÓN. Los preparados se encuentran descritos

en la tabla 24-2, cuyos datos se amplían a continuación.
PREPARADOS DE SANGRE Y DERIVADOS
a) SANGRE COMPLETA. Actualmente, para administrar sangre

completa se realiza la transfusión indirecta, que consiste en recoger la
misma en una solución que contiene citrato de sodio, que la hace
incoagulable, y en inyectarla luego del receptor ya no se usa la
transfusión directa del dador al receptor, por dificultades técnicas.
Sangre humana completa, USP: en la actualidad se utiliza mucho la

sangre conservada con una solución que contiene citrato de sodio,
glucosa y ácido cítrico, en frio, 1° a 6°, en establecimientos
denominados bancos de sangre, cuya finalidad es proporcionar de
inmediato sangre perfectamente clasificada; se han estudiado ya las
modificaciones que sufre la misma, pudiéndosela utilizar hasta 21 días
después de extraída, siendo lo óptimo la de menos de 3 días. Viene
envasada en frascos de vidrio o bolsas de plástico (lo mejor) de 500ml
una unidad de sangre y la etiqueta debe asignar la identificación del
dador y el grupo sanguíneo ABO y Rh.
Derivados de la sangre. 1) Plasma humano normal citratado. FNA: Se

obtiene por centrifugación o sedimentación de la sangre citratada
extraída de 8 o más dadores de sangre, siendo lo óptimo que sea de
un solo dador; en forma líquida se mantiene a una temperatura de 15° a
30° en envases de vidrio o de plástico, en los que se conserva durante
3 años.
408
Plasma humano normal citratado y congelado, FNA: Se obtiene por

congelación del anterior y se lo mantiene a 18°, temperatura en que se
conserva 5 años; para usarlo se lo licua en un baño María a 37°.
Plasma humano normal citratado y desecado, FNA (Plasma humano

criodesecado, FP): Se realiza la desecación previa congelación y
temperatura muy baja para evitar la desnaturalización de las proteínas,
en alto vacío liofilización; en lo pasible debe ser preparado de sangre
tomada de un solo dador para evitar en lo posible la hepatitis
transfusional y ha de reconstruirse disolviéndolo en agua para
inyección; se conserva a la temperatura ambiente durante 5 años. Por
esas dificultades, actualmente éste preparado se emplea muy poco.
Fracción de proteínas del plasma humano, USP (Plasmante,NR):

Solución al 5 por ciento de proteínas derivadas de del plasma
sanguíneo, de los cuales un 85 por ciento es albúmina; se calienta a
60° durante 10 horas ara inactivar el virus de la hepatitis, y se expende
en frascos de 250 ml. Se conserva a la temperatura ambiente durante
3 años y en frio durante 5 años.
Albúmina suérica humana norma, USP: se obtiene por fraccionamiento

del plasma sanguíneo y se presenta en solución al 25 por ciento que se
calienta como en el caso anterior; se expende en frascos de 50 ml; 100
ml de dicha solución equivalen osmóticamente a 500ml de plasma. Se
conserva a la temperatura ambiente durante 3 años y en el frio durante
5 años.
Glóbulos rojos humanos, USP: Obtenidos por separación del plasma de

sangre citratada, se mantienen en recipientes de vidrio o plástico, cuya
etiqueta debe establecer el grupo sanguíneo ABO y Rh; su tiempo de
conservación corresponde al de la sangre de la que fueron extraídos y
se preservan a la temperatura de 1° a 6°; si al prepararlos, se ha roto el
409
cierre hermético del recipiente que contiene la sangre, deben utilizarse

dentro de las 24 horas por el riesgo de la contaminación bacteriana.
B) ELECCION DEL REPARADO. La sangre humana completa es el

líquido de transfusión ideal y al que debe recurrirse, en todos los casos,
sobre todo en la hemorragia grave. Pero dada su limitada conservación
y su escasa disponibilidad, así como la dificultad de transportarse debe
ser en frío, puede reemplazarla, siempre que no sea esencial la
administración de eritrocitos, como el shock hemorrágico, por el plasma
humano normal, que no presenta problemas de incompatibilidad del
grupo sanguíneo, y que es muy estable. Desgraciadamente, la alta
frecuencia de la hepatitis ha hecho que no se utilice mucho en práctica
y se hayan buscado sustitutos, muy usados en el shock hipovolémico.
Sin embargo, en las quemaduras el plasma constituye una indicación
principal, así como en los casos de hipoprotenemia, debiendo utilizarse
el plasma líquido, si es posible; en todos esos casos puede
reemplazarse por la fracción de proteínas del plasma humano y en el
ultimo de dichos procesos por la albúmina suérica humana normal,
siendo ambos preparados mucho menos peligroso en cuanto a la
hepatitis que el plasma, ya que han sido calentados previamente para
inactivar el virus, pero son muy caros.
En las anemias crónicas pueden utilizarse los glóbulos rojos humanos,

que tienen la ventaja de no sobrecargar la circulación por su poco
volumen lo mismo en caso de lesiones cardíacas; si no son asequibles
se utilizará la transfusión de sangre completa, siendo conveniente que
sea de sangre fresca, pues así los eritrocitos sobreviven más. Esa
misma sangre reciente debe utilizarse en las enfermedades
hemorrágicas debidas a déficit de plaquetas y el plasma fresco en la
hemofilia A39, si no se dispone del factor antihemofílico humano o
factor VIII, que es de elección.
410
C) INTERACCIONES MECAMENTOSAS. Se refieren más bien a

incompatibilidades in vitro al añadir drogas a la trasfusión, como se
pasa a considerar.
a) Transfusión sanguínea. Es el consenso actual que no debe añadirse

a ninguna droga a la sangre ni antes ni durante la trasfusión, por lo
siguiente: a) existe el peligro de la contaminación bacteriana de la
sangre, buen medio de cultivo; b) existe incompatibilidad con
numerosas drogas, que no vale la pena enumerar, dando como ejemplo
evidente que el agregado de las sales de calcio produce la coagulación
inmediata de la sangre citrada; c) si se administra una droga junto con
la transfusión, la entra de la misma es demasiado lenta como para
alcanzar una concentración útil en la sangre del paciente en la mayoría
de los casos .
b) Transfusiones de plasma y derivados. Se aplican las consideraciones

anteriores, pudiendo añadirse como ejemplo el alcohol que precipita las
proteínas plasmáticas.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS.

La vía intravenosa es la que se usa para realizar las transfusiones,
utilizándose las venas del codo transfusiones rápidas, del antebrazo
transfusiones lentas (permite los movimientos) o la safena interna
durante las intervenciones quirúrgicas y en los niños, pudiendo
realizarse en la yugular o en las venas del cráneo, niños muy pequeños
en algunos casos insuficiencia circulatoria del shock es necesario la
disección de la vena.
Si no se dispone de venas adecuadas trombosis, quemaduras cutáneas

extensa puede recurrirse a la transfusión en la medula ósea, a nivel del
esternón adultos o la tibia niños pequeños, previa perforación ósea con
un tocar.
411
No pueden establecerse dosis para el caso de las transfusiones, pues

dependen especialmente del volumen sanguíneo perdido, factor
fundamental en la dosificación, pudiendo llegarse aun a 20 litros de
sangre en pocas horas, si la perdida sanguínea continúa; lo limites
habituales se dan en la tabla 24-2. En los niños, la las dosis se
calculan con respecto al peso, en relación con un adulto de 60 kg, a
saber usualmente 15ml/kg por vez.
Dosis usuales: a) Sangre humana completa, 1000 ml, que se considera

como dos unidades; b) plasma humano normal citratado y demás
preparados, fracción de proteínas del plasma humano, 500ml; c)
albúmina suérica humana normal, 100ml = 25g; d) glóbulos rojos
humanos, cantidad correspondiente al volumen de sangre.
D) INDICACIONES TERAPÉUTECAS Y PLAN DE ADMINISTRACIÓN.
Consideraciones generales.
Las transfusiones constituyen uno de los métodos terapéuticos más

utilizados, hasta llegar al abuso; se trata de un procedimiento que tiene
sus peligros y no debe emplearse si discriminación. No ha de
administrarse sangre en personas con contraindicaciones globulares
normales, con el fin de obtener un “efecto tónico”, sin ninguna base
farmacológica; tampoco debe realizarse de rutina previamente a
intervenciones quirúrgicas.
Para dar una idea sobre la frecuencia del empleo de las transfusiones,
se señala que en los Estados Unidos de Norteamérica se han realizado
3, 500,000 transfusiones anuales y que la Cruz Roja de ese país obtuvo
anualmente alrededor de 2, 000, 000 de litros de sangre con fines de
almacenamiento y distribución.
Por otra parte, debe considerarse a la transfusión, cuando está

indicada, como un procedimiento indispensable, salvador de la vida
412
muchas veces que no debe titubearse en utilizar cuando sea necesario.

Las indicaciones derivan de la acción farmacológica estudiada y se
describen a continuación.
HEMORRAGIA AGUDA
Es la indicación más evidente ara la transfusión, siendo absoluta

cuando el volumen sanguíneo está por debajo del nivel en que los
mecanismos de compensación puedan obrar eficazmente, a saber, una
pérdida mayor del 35 por ciento del volumen de sangre circulante.
Justamente el objeto de la transfusión es restaurar dicho nivel, y no es
necesario reemplazar totalmente la sangre perdida.
Para evaluar la cantidad de sangre perdida en una hemorragia aguda

casos de traumatismos, ulcera gastroduodenal, paro, embarazo
ectópico, por ejemplo e indicar la necesidad de una transfusión, son
útiles especialmente los rasgos clínicos, más que los datos de
laboratorio, en la siguiente forma: a) si la perdida sanguínea es de 10 a
15 por ciento 500 a 750 ml del volumen de sangre, no existen síntomas
y es necesaria la trasfusión; b) si se ha perdido 15 a 25 por ciento 750 a
1250 ml del volumen sanguíneo, existe generalmente un shock no
grave y la transfusión puede ser conveniente; c) con una pérdida de 25
a 35 por ciento 1250 a 1750 ml se presenta un shock moderado,
presión sistólica de 90 a 70 mm, y la transfusión es necesaria; d) con
una pérdida mayor de 35 por ciento más de 1750 ml habrá un shock
profundo, presión sistólica menor de 70 mm, puede ser fatal si no se
efectúa una transfusión inmediatamente.
Para decidir en el segundo caso (b) la necesidad de una transfusión,

deberá tomarse como guía el pulso y la presión arterial; si después de
una hora la presión sistólica permanece por debajo de 100 mm y la
frecuencia del pulso es mayor de 100 por minuto, se indicara la
transfusión.
413
La transfusión de sangre humana completa es lo más adecuado en

estos casos, sea fresca o conservada es indiferente; si en las
emergencias no se dispone de la misma, o mientras se determina la
compatibilidad sanguínea en casos de mucha urgencia, puede utilizarse
el plasma o la fracción de proteínas del plasma humano muy caros, o
bien los sustitutos de aquél mucho más baratos. En lo que se refiere a
dosis, la mínima es de medio litro (una unidad), siendo usual 1000 ml (2
unidades), pero llegándose a necesitar a veces 5 litros y más aun 20
litros, hasta que la presión arterial sistólica sea mayor de 100 mm de
mercurio y desaparezcan los síntomas clínicos. En ese sentido, es útil
controlar la presión venosa central, como en los casos de shock.
SHOCK
Aquí la indicación de la transfusión es perentoria para combatir la

hipovolemia, rasgo esencial del trastorno en los casos llamados
justamente de shock hipovolémico y generalmente en el shock séptico.
En esas circunstancias, deben seguirse las normas dadas en el
apartado de hemorragia aguda ya que la misma constituye un factor
fundamental del shock.
En un caso de shock no cardiogénico se realizara lo siguiente: a) Se

debe acostar al paciente con las piernas algo levantadas para facilitar el
retorno venoso; b) inmediatamente debe reponerse el volumen
sanguíneo mediante transfusión; c) calmar el dolor, si es muy intenso
mediante morfina por vía intravenosa, con cuidado; d) asegurar una vía
aérea permeable por intubación traqueal y aun traqueotomía y
administración de oxígeno, si existe lesión pulmonar concomitante e
insuficiencia respiratoria anoxia anóxica; e) intervención quirúrgica
hemorragia interna profusa, perforación de una víscera abdominal,
traumatismos graves; f) administración de antibióticos en el shock
séptico, debiendo comenzarse su administración antes de conocerse
414
los resultados del antibiograma; g) puede recurrirse a las drogas

adrenérgicas, en especial la dopamina, para disminuir la isquemia
visceral (vasodilatación) y estimular el corazón.
En el shock, en el período inicial del tratamiento, mejor que la

administración de sangre completa que debe conseguirse ( y a veces
no es fácil) y una vez
conseguida requiere la
determinación del grupo
sanguíneo, unos 20
minutos es la
administración del plasma
tampoco muy fácil de
conseguir, la fracción de
proteínas del plasma muy
cara, y sobre todo los
expulsores del plasma
más económicos y fácilmente disponibles; en los casos de shock
hemorrágico, debe administrarse sangre completa, una vez que se
consigue, pudiendo alternarse la administración de sangre y sustitutos
del plasma. Aun la solución salina isotónica puede emplearse por vía
intravenosa al principio y para suplementar los líquidos anteriores. La
dosis mínima de todos esos agentes incluyendo la sangre es un litro y
ha de administrarse la cantidad necesaria para normalizar la presión
arterial y sobre todo la presión venosa central, que debe llevarse a 10 a
12 cm de agua, en esta forma se han administrado enormes volúmenes
de líquido aun 35 litros en pocas horas.
QUEMADURAS
En estos casos es necesario reponer el líquido sanguíneo perdido

por la superficie quemada, esencialmente plasma, y debe indicarse la
415
transfusión antes de que aparezcan los fenómenos clínicos del shock.

La necesidad de la transfusión puede determinarse, lo mismo que el
volumen aproximado del líquido perdido, tomando en cuenta la
extensión del área quemada, y considerando que la superficie de la
palma de la mano corresponde al 1% de la superficie corporal de esta
forma: a) si el área quemada es menor del 10% de la superficie
corporal, no es necesario la transfusión generalmente; b) si dicha área
es del 10 al 20% , la transfusión debe realizarse habitualmente, c) si el
área es mayor del 20%, la transfusión es parentoria.
Para mayor exactitud en la determinación del área de la superficie

corporal se tienen los siguientes datos: a) cabeza 6%, b) cuello y tronco
38%; c) miembros superiores completos 18%; d) miembros inferiores
completos 38%.
La transfusión del plasma, o mejor fracción de proteínas del plasma, o

bien sustitutos del primero es, pues, esencial en los quemados graves;
la dosis inicial se calcula de acuerdo con la superficie quemada o la
hemoconcentración
existente, siendo en
general un litro por cada
10% de superficie corporal
quemada; en esta forma la
mínima es de un litro, pero
se llega a requerir tres
litros o aun diez. La sangre
completa también es necesaria en las quemaduras ya que se destruyen
muchos eritrocitos en la lesión térmica; deben administrarse en partes
iguales con el plasma si la superficie quemada es mayor del 20% de la
corporal; también se usa sangre en fases tardías después de las 48
horas cuando existe anemia.
416
ANEMIAS CRÓNICAS
Se trata de una indicación menos precisa que la hemorragia aguda y en

general la terapéutica de las anemias se realiza con los principios
esenciales en déficit hierro, vitamina b12. La transfusión aporta
eritrocitos y hemoglobina y es necesaria: a) cuando la anemia no es
pasible de ningún otro tratamiento anemia hemolítica, anemia a
plástica, leucemias y la hemoglobina llegue a un nivel de 6g/100ml o
sea 40% de lo normal; b) anemia de cualquier origen que sea tan
intensa como para poner en peligro al enfermo, lo que sucede con una
taza de eritrocitos menos de 1,000,000 por milímetro cubico o bien de
hemoglobina inferior a 3g/100ml o sea 20%; c) en circunstancias
especiales, tales como intervenciones quirúrgicas de emergencia en
pacientes anémicos.
Los glóbulos rojos humanos constituyen la transfusión más satisfactoria

en anemia pero la sangre completa resiente es igual conveniente. En lo
que se refiere a la dosis debe tratarse de llevar la taza de hemoglobina
a 9g/100ml o sea 60%, y en caso de intervenciones quirúrgicas hasta
12g/100ml o sea 80%, teniendo en cuenta que 500ml (una unidad) de
sangre o la cantidad equivalente de eritrocitos elevan dicha
concentración 1.5g/100ml o sea un 10%.
AFECCIONES HEMORRÁGICA
En casos de déficit de fibrinógenos, debe suministrarse dicho factor.

Cuando existe
hipoprotrombinemia y se
produzcan hemorragias
espontáneas importantes, se
indicara la transfusión de
sangre o plasma frescos
417
usados dentro de las 4 horas de su extracción, pues se trata de una

deficiencia de vario factores de la coagulación, algunos de los cuales no
son estables en la sangre conservada, siendo necesaria la
administración de un litro eleva un 20% la tasa de protrombina. Se
incluye en estos casos los de lesión hepática graves con hemorragias
que tienen el citado origen.
En la hemofilia A o clásica deficiencia de factor VIII la transfusión de

plasma fresco, pero lo mejor es el uso de factor anihemolitico humano;
se indica la transfusión cuando no pueda controlarse rápidamente la
hemorragia y la dosis es de 500 a 1000ml de plasma que se repiten las
veces que sea necesaria; esta misma dosis de plasma fresco se usa
como profiláctico de hemorragia en caso de operación quirúrgica,
siempre que no pueda conseguirse el factor antihemolitico en las
purpuras trombocitopenia la transfusión sanguínea aporta plaquetas y
se puede administrar 1000ml de sangre fresca, si existe hemorragia
seria, repitiéndose la transfusión cada 48 horas, si es necesario. En la
hemofilia B deficiencia del factor IX se emplea el plasma que no
requiere ser fresco dicho factores estables, en la misma forma que en la
hemofilia clásica, pero a dosis doble.
HIPOPROTEINEMIA.
En los casos graves de desnutrición, de cirrosis hepática y cuando

existe extensa albuminuria, como sucede en el síndrome nefrótico,
debe reponerse las proteínas
plasmáticas mediante la inyección
de la fracción de proteínas del
plasma o de la albumina suerica, lo
mejor; la dosis de esta última es de
100ml de la solución al 25%,
equivalentes osmóticamente a
418
500ml de la primera o al mismo volumen de plasma, el que puede

usarse también si aquellas no son asequibles. Esta administración se
repite cada dos a tres días hasta tanto actúen los otros medios de
tratamiento dieta rica en proteína, corticosteroide en el síndrome
nefrótico.
ESTADOS INFECCIOSOS
En la actualidad no se emplea
transfusión en el tratamiento de dichos
procesos por su inoperancia.
Solamente puede ser útil en las
infecciones crónicas cuando existe
anemia intensa en cuyo caso conviene
administrar sangre completa como en
las anemias crónicas.
TRANSFUSIÓN DE SANGRE EN LOS RECIÉN NACIDOS.
A) ENFERMEDADES HEMOLITICAS DEL RECIEN NACIDO O

ERITROBLASTOSIS.
Los niños Rh positivos de madres Rh

negativos pueden sufrir de un grado
intenso de anemia hemolítica e
ictericia, eritroblastosis fetal.
El mejor tratamiento es la
exanginotransfusion o transfusión
con intercambio que consiste en reemplazar la sangre del niño que lleva
anticuerpo y glóbulos sensibilizados por sangre nueva del mismo grupo
419
sanguíneo ABO del niño y Rh negativo, unos 200ml sobre kg, que
realizan un cambio del 90%; se efectúan con la vena umbilical
preferentemente y el tratamiento dura unos 90 minutos tratándose de
una técnica sumamente especializada.
B) ENFERMEDADES HEMORRAGICAS DEL RECIEN NACIDO
Se debe a hipoprotrombinemia por falta de vitamina k y se trata con la

administración de la misma y por la transfusión de sangre fresca si la
pérdida de esta ha sido mayor de 50ml la transfusión corrige la anemia
y aporta los factores de coagulación en déficit.
PLAN DE ADMINISTRACIÓN, TÉCNICA DE

TRANSFUSIÓN.
La técnica de la transfusión es altamente especializada y corresponde a
la hemoterapia, disciplina medica que ha recibido autonomía en la
actualidad contando con profesionales especializados. Aquí se darán
únicamente ideas generales al respecto.
A) SELECCIÓN DEL DADOR.
Es preferible que los donadores sean personas jóvenes entre 16 a 60

años, con venas convenientes de buena salud, debe descartarse
espacialmente la sífilis, el paludismo y la hepatitis viral, mediante el
interrogatorio, examen clínico y pruebas del laboratorio. Esos
donadores pueden ser familiares o amigos del paciente y en el banco
de sangre voluntario o profesionales; la extracción de sangre ha de ser
de 500ml, que puede repetirse en un individuo cada tres a cuatro meses
si detrimento para su salud.
Siempre que sea posible, el dador debe ser del mismo grupo sanguíneo
que el receptor; el dador universal o grupo O debe ser utilizado para
transfundir a su propio grupo, salvo los casos de emergencia, sino no
420
tiene otra sangre a mano; en este caso se utiliza la sangre del grupo O
Rh negativo
B) SOLUCIONES ANTICUAGULANTES
El citrato de sodio (trisodico) es la sustancia universalmente para

prevenir la coagulación. Cuando
se utiliza sangre completa la
solución estándar denominada
solución ACD, tipo A y B
contiene citrato de sodio,
glucosa y ácido cítrico, cuya
propiedades ya se han
estudiado; pueden utilizarse la
solución A concentrada a razón de 75 ml o bien la solución B, 125 ml
para 500 ml de sangre siendo preferible la solución A por utilizar menos
volumen.
C) APARATOS UTILIZADOS
Los equipos de transfusión constan de:

a) un frasco de 500 ml de vidrio o una
bolsa de plástico actualmente se
prefiere esta última con solución
anticoagulante para recoger la sangre
del dador en el frasco de vidrio se ha
hecho el vacío para aspirar la sangre, b)
un tubo de extracción de plástico
provisto de aguja para insertar en la vena del dador (2 mm de calibre) y
una pinza para regular la entrada de sangre; c) un tubo de
administración dotado de cuentagotas, filtro de acero inoxidable o de
nailon para la sangre, pinza reguladora y aguja (1.5 mm de calibre).
421
D) RECOLECCION DE LA SANGRE
Se utiliza el equipo de extracción cuyo frasco o bolsa plástica contiene

la solución ACD o bien se colocan 75 0 125 ml (solución A o B) de la
misma asépticamente; se punza la vena (del codo generalmente) y se
hace entrar la sangre, sea mediante el vacío existente en el frasco o
bien pero gravedad corriente es de unos 60 ml por minuto. Esa sangre
se usa inmediatamente o sea se coloca en la heladera a 4°.
E) ADMINISTRACION DE LA SANGRE. TRANSFUSION
La transfusión sanguínea se realiza generalmente por gravedad, con el

frasco o la bolsa suspendida a una altura conveniente, lo que permite
regular la velocidad de transfusión, q se efectúa habitualmente por
goteo o más rápidamente en casos graves.
En el procedimiento habitual, se une primero la tabuladura con el frasco

o bolsa plástica a través del filtro cuentagotas, se coloca a un metro de
altura se deja correr la sangre para llenar el sistema y expulsar el aire,
se punza la vena del receptor y se permite la entrada de la sangre, a la
temperatura ambiente, regulando la velocidad mediante la pinza
respectiva, y luego se fija la aguja a la piel del paciente con la tela
adhesiva. En los casos de shock es necesario disecar una vena y
colocar un catéter de polietileno para canalizar la misma, llegando hasta
la vena cava, lo que permite determinar concomitantemente la presión
venosa mediante un tubo en Y.
El plasma y demás derivados sanguíneos, fracción de proteínas del

plasma, albumina suerica humana. Se administran de igual manera.
F) VELOCIDAD DE TRANSFUSION
Después de la urgencia del caso. En la hemorragia aguda, la

transfusión debe ser rápida al comienzo, los primeros 500 ml; en 5 a 10
422
minutos y generalmente también los segundos 500 ml; en casos muy

graves, debe acelerarse la transfusión aplicando una pera de goma al
frasco de vidrio o bien exprimiendo la bolsa si es de plástico transfusión
a presión positiva; luego debe disminuirse la velocidad y detener la
transfusión generalmente cuando la presión venosa central alcance 12
cm de agua y la presión arterial 100 ml de mercurio.
En los casos comunes, no urgentes se emplean la velocidad normal de

transfusión, a saber, alrededor de 5 ml unas 100 gota por minuto, con
dicha velocidad una transfusión de 500 ml dura una 2 hora.
En la anemia crónica, la transfusión ha de realizarse lentamente debido

al peligro de sobrecarga cardiaca miocardio anoxico; se aconseja que la
velocidad no sea mayor de 2 ml por kilo de peso y por hora
procedimiento por goteo, reduciendo dicha velocidad a la mitad de los
casos graves.
G) DOSIS
En la hemorragia aguda y en el shock no pueden darse normas rígidas

en cuanto a la cantidad de sangre o plasma a transfundir, debiendo
tenerse en cuenta que no es indispensable reponer toda la sangre
perdida y que es necesario guiarse por los datos clínicos,
especialmente presión arterial, presión venosa central y frecuencia del
pulso. En ese sentido, puede calcularse que 500 ml de sangre o plasma
eleven la presión arterial unos 10 a 20 mm de mercurio en esos casos.
Se inyectara pues el primer medio litro (una unidad), y según la
respuesta sel paciente se continuara la transfusión hasta hasta alcanzar
valores tensionales arteriales y venosos más o menos normales, como
se expresó más arriba; es a veces necesario suministrar más de 5 litros
hasta 20 en la hemorragia, y se ha llegado a 35 litros en el shock, como
se indicó anteriormente.
423
En la quemaduras la dosificación también ha de basarse en los datos

clínicos; como guía para calcular la dosis inicial, en las primeras 24
horas puede tomarse la de 100 ml de plasma y mitad sangre por cada
1% de superficie corporal quemada, por cada 100000 eritrocitos por
encima de 5 millones por milímetro cubico o por cada unidad del valor
del hematocrito ( que mide la hemoconcentración) mayor de 45%, que
es normal, y la dosis se repite al día siguiente, si es necesario.
En la anemia crónica, los criterios de dosificación han sido establecidos

anteriormente, y la cantidad de sangre necesaria varía entre 1 y 5 litros
en total a la cantidad de eritrocito correspondientes. En estos casos no
conviene suministrar más de 1500 ml de sangre por vez, espaciando las
transfusiones cada 38 horas; las mismas pueden repetirse según
necesidad a intervalo de 1 a 4 semanas. Para las demás indicaciones,
las normas de dosificación ya se han dado.
RESULTADOS
La transfusión de sangre y derivados constituye un método clásico
y sus resultados beneficiosos no requieren una evaluación
estadística, pues se aprecian a diario en la práctica médica. Para
los casos de hemorragia aguda y el shock es suficiente la
experiencia recogida en la Segunda Guerra Mundial, que se
categórica en este sentido. En cuantos, a las quemaduras, basta
decir que la mortalidad de los casos graves ha caído del 60 al 13 &
en las primeros 24h, merced al empleo de la transfusión no son
necesarias estadísticas.
En lo que se refine a la anemia crónica, los resultados son siempre

satisfactorios; así se observa en la anemia hipocromica, aplastica,
urémica, infecciosas, de las leucemias (aguda y crónica), mieloptisica
(carcinomatosas asea), hemolítica (familiar; adquirida), en que dichos
resultados pueden ser espectaculares. En todos estos casos no es
424
necesario establecer números de pacientes, por tratarse de un método

clásico de tratamiento.
SANGRE Y DERIVADOS
Con el fin de aumentar el
volumen de la sangre
circulante se utiliza la
transfusión de sangre
humana, líquido ideal pues
restituye el fluido circulante
integro, sin embargo, son
útiles también ciertos
derivados sanguíneos como el plasma, sus proteínas y los eritrocitos
concentrados. La transfusión sanguínea practicada ya hace siglos
aunque como método de excepción, entro a la práctica médica corriente
al introducirse el empleo de citrato de sodio para hacerla incoagulable,
lo que fue realizado por el médico argentino Luis Agote.
ORIGEN Y QUIMICA.
Generalidades. La sangre humana, única utilizada para la transfusión
sanguínea –sangre humana completa-, consiste en una suspensión de
células, a saber, eritrocitos –glóbulos rojos humanos- que quedan
concentrados mediante centrifugación o sedimentación de la sangre
citada. Cuando la sangre se coagula (sin citrato), la parte liquida se
separa del suero sanguíneo. Se dan a continuación los datos referentes
a la composición sanguínea.
Composición de la sangre. La sangre contiene sustancias inorgánicas y

orgánicas; las primeras, esencialmente electrolitos. De las segundas,
las más importantes en este caso son de las proteínas.
425
Las proteínas del plasma se encuentran en el mismo a una

concentración de alrededor de7g por 100ml.
El fraccionamiento de las proteínas se aprovecha en terapéutica para

obtener la fracción de proteínas del plasma humano, formada
especialmente por al suero albúmina –albumina suérica humana-, la
que puede conseguirse también bastante purificada. En efecto, es ella
la responsable principal de la presión coloidosmótica u oncótica del
plasma sanguíneo, que tiende a retener liquido (agua) dentro de los
vasos sanguíneos (capilares); cuando disminuye la concentración de
sueroalbúmina en el plasma, se escapa el líquido al espacio intersticial
–edema-.
Además las proteínas plasmáticas intervienen en la coagulación

sanguínea, a saber el fibrinógeno, la protrombina y otros factores como
la globulina o factor antihemofílico o factor VIII, este último factor solo
existen en el plasma fresco, pues se destruye rápidamente. Asimismo
debe señalarse que las proteínas del plasma intervienen en los
procesos de inmunidad,
ya que los anticuerpos
se encuentran en las
gammaglobulinas
especialmente, que
forma parte de la
llamada inmunoglobulina
suerica.
Aglutinógenos y
aglutininas. Grupos sanguíneos.
GENERALIDADES. El fenómeno de la isoaglutinación es esencial

para determinar la compatibilidad de la sangre del individuo dador con
426
la del receptor, cuando se va a realizar una transfusión sanguínea. Si se

colocan eritrocitos de una persona en contacto con suero sanguíneo de
otra, se observa a veces que los glóbulos rojos se aglutinan, o sea que
se agrupan formando masas o grumos que no se separan por
agitación- a diferencia de las seudoaglutininación o formación de pilas
de monedas, en que la separación es fácil-; luego estos eritrocitos
aglutinados sufren la hemolisis, es decir son destruidos. En este caso
se dice que ambas sangres son incompatibles.
Este fenómeno se debe a la presencia de aglutinógenos –antígenos-

en los eritrocitos y de aglutininas, isoaglutininas o aloaglutininas –
anticuerpos o inmunoglobulinas tipo IgM principalmente – en el plasma
(o suero) sanguíneo y de acuerdo con su presencia o ausencia se ha
clasificado la sangre de los individuos humanos en grupos; el
descubrimiento de los grupos sanguíneos realizados por Landsteiner,
construyo un jalón fundamental que hizo posible la transfusión
sanguínea.
En la actualidad se consideran tres sistemas principales de grupos

sanguíneos.
Sistema clásico ABO, con sus grupos O, A, B Y AB;
El sistema Rh, con sus grupos Rh positivo y Rh negativo;
El sistema MN –el menos importante-, con sus grupos M, N, y MN.
Cambios producidos en la sangre conservada.
Ya que la sangre es el liquido ideal para la transfusión especialmente

en los casos de hemorragia y shock, es necesario contar, para los
casos de emergencia, con depósitos de de sangre conservada a 5°C –
bancos de sangre-. Esta sangre sufre modificaciones químicas y físicas,
como se expresa a continuación.
427
CAMBIOS QUÍMICOS EN LA SANGRE CONSERVADA

A las pocas horas de la extracción comienzan a producirse ya
alteraciones químicas en la sangre –vuelta incoagulable por adición de
citrato de sodio-. La glucosa desaparece con rapidez –glucolisis-,
consumida por la actividad metabólica de eritrocitos principalmente.
Una vez consumida la glucosa, el metabolismo de los eritrocitos y la
falta de energía para mantener ese catión sodio fuera de la célula, de
manera que penetra en el eritrocito desde el plasma siguiendo el
gradiente de concentración, mientras que el catión potasio sale desde la
célula al plasma, aumentando su concentración en el mismo de 4 a 5
mEq/l normal a 20 a 30 mEq/l- de acuerdo siempre con el gradiente de;
esta elevación del potasio plasmático puede originar fenómenos
tóxicos.
Debido al pasaje del ion sodio a los eritrocitos –sonde puede aumentar
de 123 mEq/l normal de 30-40 mEq/l-, se produce atracción osmótica
de agua, por lo que aquellos aumenta de volumen y se vuelven más
esféricos –esferocitosis--, lo que los hace menos resistente s a la
hemolisis. Además, al terminar la glucolisis se desdoblan a los fosfatos
orgánicos de los eritrocitos –ATP-, formándose fosfatos inorgánicos que
pasan al plasma aumentando su concentración en dicho líquido.
El agregado de glucosa o dextrosa impide hasta cierto punto esos

fenómenos y facilita la conservación de la sangre, la formación de acido
láctico a partir de la glucosa desciende el pH, lo que también facilita la
conservación de la sangre. Por esta razón, para preservarla
actualmente se utiliza una solución que contiene citrato de sodio,
glucosa y acido cítrico o solución ACD.
B) CAMBIOS FÍSICOS DE LA SANGRE CONSERVADA.
Son en realidad consecuencia de loa cambios químicos antes descritos.
428
El volumen globular –medio con el hematócrito- aumenta debido a la

esferocitosis, la fragilidad de los eritrocitos se hace mayor con poca
resistencia a las soluciones hipotónicas. Inevitablemente se produce la
hemolisis, debida especialmente al pasaje de catión sodio a los
eritrocitos, con la consiguiente entrada de agua hasta llegar a la ruptura
de los mismos, liberación de la hemoglobina al plasma sanguíneo.
TIEMPO DE CONSERVACIÓN.
La sangre conservada a una temperatura de 4° a 6° con la solución

anticoagulante ACD, se mantiene, en lo que respecta a la viabilidad de
sus eritrocitos, hasta 4 semanas; se puede emplear la sangre
conservada hasta los 14 días y no se debe sobrepasar los 21 días.
La acción principal de la sangre entera y de sus derivados, a saber el

plasma, las proteínas del mismo especialmente la sueroalbúmina, y los
eritrocitos, es la de restitución, por la que comienza en el estudio que
sigue. Se da a continuación la descripción pertinente.
1° EFECTOS DE LA RESTITUCIÓN.
A) VOLUMEN SANGUINEO. En casos de hemorragia y shock la

transfusión de sangre efectuada en los animales y en el hombre
restituye adecuadamente el volumen de sangre circulante; al
restablecerse la colemia aumenta el retorno venoso y la presión venosa
central, así como el volumen minuto cardiaco, y asciende la presión
arterial a lo normal.
A) CON DESAPARICIÓN DE LOS TRASTORNOS

CORRESPONDIENTES. Como se ha expresado, estos cambios
favorables ocurren en la hemorragia y en shock, en este último caso en
el shock hipovolémico –y también en el shock séptico o bacteriémico,
429
en que existe disminución del volumen sanguíneo efectivo-, pero no en

el shock cardiogénico. La transfusión sanguínea no solo aporta liquido
con la presión osmótica y oncótica correctas, sino también capacidad
de transporte de oxigeno – por la hemoglobina de los eritrocitos-.
También la transfusión de plasma proporciona líquidos con la presión

oncótica adecuada el que se mantiene mucho tiempo en los vasos,
restaurando el volumen sanguíneo y la presión arterial, pero no la
capacidad de oxigeno; con todo, debe tenerse en cuenta que el
paciente con hemorragia o shock muere principalmente por la
deficiencia en el volumen de sangre circulante y no por falta de
hemoglobina. Por lo tanto el plasma, o mejor la fracción de proteínas
del plasma humano (formada por albumina especialmente) en solución
al 5%, pueden servir como sustitutos de la sangre, siendo de gran
utilidad en los casos de quemaduras, donde se pierde esencialmente el
plasma sanguíneo.
B) RESTITUCIÓN DE ERITROCITOS Y HEMOGLOBINA. En las

anemias, la transfusión de sangre aporta los elementos en déficit,
aliviando los síntomas existentes al recuperarse la capacidad de
transporte de oxigeno por los eritrocitos. Se ha calculado que una
transfusión de 500 ml eleva el número de eritrocitos y la concentración
de hemoglobina en un 10% y que para aumentar un millón de glóbulos
rojos por milímetro cubico se requieren 15 ml/kg de peso. Es muy útil la
transfusión de glóbulos rojos humanos –separados del plasma por
centrifugación o sedimentación-, que aporta dichos elementos en poco
volumen.
C) RESTITUCIÓN DE LOS ELEMENTOS DE COAGULACIÓN.
430
La transfusión de sangre proporciona

fibrinógeno, protrombina, plaquetas, factor
antihemofílico, (factor VIII) y demás
factores de la coagulación, acelerando y
normalizando la misma en los estados en
que esos elementos están en déficit –
enfermedades hemorrágicas-; en los
estados de hipoprotrombinemia y la
hemofilia A y B también es útil en la
transfusión de plasma, pero tanto éste
como la sangre han de ser frescos, siendo
útil en la hemofilia clásica o hemofilia A. En todos los casos, si se usan
sangre o plasma deben ser frescos –se repite-, ya que en pocos días se
producen importantes pérdidas de factor V – que a menudos falta en los
estadios de hipoprotrombinemia- y del factor VIII –que falta en la
hemofilia clásica-.
D) RESTITUCION DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS. En los casos

de hipoproteinemia por desnutrición, cirrosis hepática –falta de
formación de proteínas por el hígado-, síndrome nefrótico –pérdida
proteica por el riñón-, la transfusión aporta las proteínas sanguíneas. En
estos casos es preferible la administración de plasma –no faltan
eritrocitos-, o mejor todavía de la fracción de proteínas del plasma
humano o de albumina suérica humana, pudiendo administrarse esta
última en solución concentrada al 25% -100 ml equivalen a 500 ml de
plasma sanguíneo-.
431
2⁰ SUSTITUTOS O EXPANSORES DEL PLASMA
A) ORIGEN Y QUIMICA.
1⁰. El sustituto ideal del plasma sanguíneo. Desde la primera guerra

mundial se han buscado sustancias que pudieran reemplazar a la
sangre; desde luego, no se ha podido conseguir sustituir los eritrocitos,
si en cierto modo al plasma sanguíneo; estas sustancias sustituidas se
denominan expansores del plasma pues aumentan el volumen del
mismo. Las propiedades de un sustituto o expansor del plasma ideal se
enumeran a continuación:
Debe ejercer la misma presión coloidosmótica u oncótica que la sangre.
Debe ser de esterilización fácil.
No ha de tener acciones toxicas ni afectar las funciones viscerales,

sobre todo la renal.
Debe ser absolutamente estable en estado líquido a todas las

temperaturas ambientes y no ha de deteriorarse por el transporte.
No debe tener propiedades antigénicas, alérgicas ni piretógenas y ha

de poder administrarse sin peligro a personas de todos los grupos
sanguíneos.
Debe destruirse lentamente en el organismo, permanecido en la

circulación durante un tiempo adecuado.
Una vez metabolizado o no, ha de eliminarse rápida y completamente

del organismo y no permanecer en el por un periodo largo.
No ha de interferir con la coagulación sanguínea ni con la hemostasia.
Desde luego, el expansor del plasma ideal es el plasma mismo, pero es

caro, y no se puede producir en cantidades ilimitadas y adolece del
432
grave riesgo de ocasionar la hepatitis viral. Se ha propuesto una serie

de sustitutos del mismo, que no son ideales, siendo los únicos dignos
de mención los dextranos y la poligelina.
2⁰. Clasificación y rasgos químicos. Pueden clasificarse en dos grupos

los polisacáridos y los polipéptidos.
1) De los polisacáridos se utilizan los dextranos, polímeros de la

glucosa formados por acción de una bacteria, el Leuconostoc
mesenteroides, sobre la sacarosa.
Los dextranos se clasifican a su vez en:
a) Dextrano 70.- Su presión oncótica es equivalente a la del plasma

sanguíneo.
b) Dextrano 40.- De menor viscosidad que el anterior.
2) De los polipéptidos.- Se utiliza la poligelina, que es un polimerizado

de la gelatina; se parte este producto extraído de los huesos bovinos,
este producto tiene una presión coloidosmótica semejante a la del
plasma sanguíneo.
B) ACCION FARMACOLOGICA. La acción farmacológica fundamental

de estos preparados es la de ser sustitutos o expansores del plasma
sanguíneo; a continuación se dan los datos principales.
1⁰ Efectos hemodinámicos. La inyección intravenosa de las soluciones

de dextranos y poligelina provoca un aumento del volumen sanguíneo
en los animales y en el hombre normales y en los casos de hipovolemia
–hemorragia, shock-, con la consiguiente elevación del volumen minuto
cardíaco y de la presión arterial, lo que puede durar alrededor de 24
horas con el Dextrano 70, menos tiempo para el Dextrano 40, y en
todos los casos el aumento de la volemia es mayor que la cantidad
inyectada, sobre todo con el Dextrano 40 debido a la atracción del
433
liquido del espacio intersticial a la sangre. Se produce pues una

hemodilución disminución de la tasa de eritrocitos y de los valores del
hematocrito-, que tiene la citada duración; si en perros sangrados
profusamente se provoca la hemodilución con Dextrano hasta llegar al
10% de hematócrito , sobreviven indefinidamente un 78% de los
mismos, mientras que si se produce dicha hemodilución con soluciones
salinas, ninguno sobrevive. Estos efectos son menores y de duración
también menor con la poligelina.
La accione s similar a la producida por la transfusión de plasma

sanguíneo o sus proteínas, y al comparar la acción expansora de este
último, es decir el aumento de la volemia, y la duración del efecto, con
los sustitutos del plasma en hombre, se ha comprobado que los
dextranos son superiores al mismo plasma sanguíneo o sus proteínas
en ese sentido, sobre todo el Dextrano 40, lo que no sucede con la
poligelina que es inferior.
2⁰ Otras acciones farmacológicas. a) Son capaces de aumentar el

tiempo de sangría en el perro y en el hombre, lo que se atribuye a una
modificación de función de plaquetas –agregación-, debido a que
quedan cubiertas por el expansor plasmático; b) poseen propiedades
antigénicas y pueden así provocar fenómenos alérgicos en el hombre,
pero muy escasos; c) el Dextrano 70 tiene tendencia a producir
agrupamiento de los eritrocitos capaz de bloquear los capilares
tisulares, lo que no sucede con el Dextrano 40 por su menor viscosidad.
Respecto a la poligelina: a) no modifica la coagulación sanguínea ni la

hemostasia; b) no posee propiedades antigénicas; c) no afecta al
agrupamiento globular.
C) FARMACOCINETICA. Las soluciones sustitutivas del plasma se

administran por vía intravenosa, de manera que no se considera la
absorción.
434
Debido a su alto peso molecular, estas sustancias tienen tendencia a

permanecer en la circulación, sin atravesar o muy poco los capilares; en
ese sentido, la concentración sanguínea cae más rápidamente con el
Dextrano 40 que con el Dextrano 70.
El Dextrano 70 de mayor peso molecular, se excreta muy lentamente

por el riñón, un 33% en 24 horas y un total del 93% en 10 días, mientras
que una pequeña porción es metabolizada.
El Dextrano 40 de menor peso molecular, la eliminación es más rápida,

el 70% en 24 horas y el resto en 6 días.
En cuanto a la poligelina, la mayor parte se excreta en la orina en 24

horas, un 74% a los 4 días, siendo metabolizado una pequeña porción.
D) INTOXICACIÓN. Los expansores del plasma son sustancias poco

toxicas y las reacciones adversas son limitadas, salvo la sobrecarga
circulatoria por administración de soluciones en dosis masivas y
rápidas.
E) PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACION Y DOSIS.
1⁰Preparados.
1) DEXTRANO 70, AMA-DE: (Dextran 70, NR): Existe en el comercio

en frascos de 500 ml al 6% en solución salina isotónica.
2) DEXTRANO 40, AMA-DE (Rheomacrodex, NR; Dextran 40, NR): Se

expende en frascos de 500 ml de solución al 10% en solución isotónica.
3) POLIGELINA (Haemaccel, NR): Se encuentra en el comercio de

frascos de plástico de 500 ml de solución al 3.5% en solución de
Ringer.
B) ELECCION DEL PREPARADO. Tanto los dextranos como la

poligelina son buenos sustitutos del plasma sanguíneo, siendo
435
superiores los primeros, cuyo uso se prefiere, y la poligelina es de

segunda elección. De los dos tipos de Dextrano, el Dextrano 40 es
ventajoso y de elección en el shock pues provoca menos estasis
capilar por su menor viscosidad; mientras que el Dextrano 70 puede
tener ventajas en las quemaduras pues su peso molecular elevado
lohace más difícilmente filtrable por las paredes capilares de la zona
lesionada.
C) INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS. Son de poca importancia,

y son los correspondientes a la sangre y sus derivados.
2⁰ Vías de administración y dosis. Como sustitutos del plasma, los

dextranos y la poligelina se utilizan por vía intravenosa, fleboclisis.
En los niños, en relación con el peso corporal como para la

transfusiones.
F) INDICACIONES TERAPEUTICAS Y PLAN DE ADMINISTRACION.
1⁰. Indicaciones. Se utilizan los expansores del plasma como sustitutos

del mismo y de la sangre en los casos de hemorragia aguda, shock y
quemaduras con las indicaciones de aquellos. En la hemorragia aguda,
en caso de emergencia, al no disponer de sangre podrían utilizarse los
sustitutos del plasma al comienzo; es así que aun en el mismo lugar de
accidente se emplearan dichas drogas por vía intravenosa hasta que se
pueda conseguir sangre. En el shock hipovolémico y en las
quemaduras, se utilizaran, dichas soluciones en vez del plasma y
derivados, por ser fácilmente asequibles y mucho más baratas.
Puede utilizarse pues el Dextrano 70 –preferiblemente en las

quemaduras-, el Dextrano 40 –preferiblemente en la hemorragia y en el
shock- o la poligelina –segunda elección-, el primero en solución al 6%,
el segundo al 10% y la tercera al 3.5%; se comenzara con 500 ml en 15
minutos a 2 horas, según la urgencia del caso, y se repite la dosis, si
436
hay necesidad, hasta que la presión arterial sistólica haya alcanzado

100 mmHg y la presión venosa central 12 cm de agua, pudiendo
llegarse a 3 L y más.
2⁰ Resultados. Los expansores del plasma se han mostrado como

buenos sustitutos del mismo, capaces de aumentar la volemia, la
presión venosa (aumento del retorno venoso), el volumen minuto
cardiaco en los casos de hemorragia aguda, shock y quemaduras, se
ha demostrado que son capaces de reemplazar al plasma, ya la
experiencia abarca gran número de casos -se citan 2900-. En lo que se
refiere a la poligelina, la experiencia en 866 pacientes quirúrgicos
(cirugía mayor) y en 479 afectados de shock, revela excelentes
resultados, aunque se trata de un preparado relativamente nuevo, que
requiere la prueba de tiempo.
PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)
USOS:
Púrpura trombótica trombocitopénica
Existencia de una hemorragia grave y alteraciones de las pruebas de

coagulación:
Transfusión masiva.
Trasplante hepático
Déficit de Vitamina K que no permitan esperar la respuesta a la

administración de vitamina K endovenosa
Neutralización inmediata del efecto de los anticoagulantes orales.
Contraindicaciones
Hemorragias secundarias a tratamientos trombolíticos.
437
Coagulación intravascular diseminada aguda.
Cirugía cardiaca con circulación extracorpórea.
Pacientes con insuficiencia hepatocelular grave
Reposición de los factores plasmáticos de la coagulación deplecionados

durante el recambio plasmático (plasmaféresis)
Indicaciones en ausencia de clínica pero con alteración de las pruebas

de coagulación:
Pacientes sometidos a anticoagulación oral que precisen cirugía
inminente y, por consiguiente, no se pueda esperar el tiempo necesario

para la corrección de la hemostasia con vitamina K endovenosa (6-8h).
PLASMA FRESCO CONGELADO Y CRIOPRECIPITADO
CRIOPRECIPITADO:
TRANSFUSION DE HEMODERIVADOS
TERAPIA TRANSFUSIONAL
Ejemplo:
Paciente con hipofibrinogenemia
Fibrinógeno = 10 mg/dl
Peso = 50Kg.
Volumen Plasmático = 4% del Peso C.
Objetivo: Alcanzar Fibrinógeno 100mg/dl. ¿Cuántos crioprecipitados

son necesarios?
TERAPIA TRANSFUSIONAL
438
CRIOPRECIPITADO
Fibrinógeno = (100 -10) 2000ml
Fibrinógeno = 1800mg
El Laboratorio de Hemoderivados de la UNC multiplica su superficie y

su producción
La Universidad Nacional de Córdoba, presentó un ambicioso Plan

Maestro de Expansión y Actualización Tecnológica, con el que se
permitirá aumentar en un 80% la capacidad de producción de la
planta de hemoderivados y cuadruplicar la producción anual de los
medicamentos genéricos inyectables de bajo volumen.
Una Planta Multipropósito y una nueva Planta de Formulación Final

de Albúmina
Sérica Humana y Gammaglobulina Endovenosa,
Incorporar tecnología de última generación que permita la

automatización de los procesos y la obtención del máximo
rendimiento productivo en cada uno de ellos; asimismo, permitirá
responder a nuevas exigencias regulatorias internacionales de
manera tal de mantener la competitividad de los productos respecto
a los de origen importado.
NUEVOS MEDICAMENTOS
En la actualidad se encuentran en el mercado ya algunos están

realizando las últimas pruebas:
El Complejo Protrombínico
La Gammaglobulina anti hepatitis B.
439
El Factor IX de la coagulación,
La Gammaglobulina subcutánea,
La cola de fibrina,
El fibrinógeno,
El líquido conservador de órganos,
Técnicas de biología molecular para la detección de distintos

genomas virales.
440
CAPITULO 17
FARMACOLOGIA RENAL
FARMACOLOGIA RENAL
DIURETICOS Y ANTIDIURETICOS
Las dos entidades fisiopatológicas fundamentales que requieren drogas
de acciónpredominantemente renal
están representadas por el edema -
incluyendo el de las nefropatías- y la
diabetes insípida —con su
extraordinaria poliuria—. Los fármacos
que actúan predominantemente sobre
el riñón se denominan renotrópicos y
comprenden dos grupos: a) los
diuréticos, que modifican
favorablemente el edema: b) los
antidiuréticos con acción beneficiosa
en la diabetes insípida.
LOS DIURETICOS
Clásicamente los diuréticos constituyen drogas que actúan sobre el
riñón y soncapaces de provocar un aumento del volumen de la orina
excretada. Pero el propósito de los diuréticos en el edema no es
simplemente aumentar el volumen de la orina sino promoverla
excreción de sodio, ya que el agua le sigue pasivamente por acción
osmótica, al igual que el cloruro con respecto al sodio, que también lo
441
hace pasivamente; además, se ha descrito el papel esencial de la

retención del catión sodio en todos los tipos de edema. Por lo tanto, los
diuréticos, para ser activos y útiles deben ser saluréticos -eliminadores
de cloruro de sodio- o mejor dicho natriuréticos - excretores de sodio-.
Tan importante es este concepto que actualmente se definen los
diuréticos como las drogas que actuando sobre el riñón, provocan
primariamente la excreción de sodio y producen un balance negativo,
de dicho catión. Como la excreción de sodio se acompaña de la de
cloruro, los términos diurético y salurético son sinónimos.
De acuerdo con este último concepto el diurético provoca: a) en primer

lugar una excreción iónica, principalmente sodio, que se extrae del
líquido extracelular b) en segundo lugar una eliminación de agua, que
también procede del líquido extracelular, que así se contrae,
desapareciendo el edema; c) se produce, pues, aumento de la diuresis
y pérdida de peso -estos últimos son proporcionales a la depleción
iónica y dependientes de ella-.
Los diuréticos genuinos actúan sobre el riñón y teóricamente pueden

ejercer sus efectos por aumentode la filtración glomerular o
pordisminución de la reabsorción tubular. Se ha demostrado que
prácticamente todos los diuréticos incrementan la excreción de sodio y
el volumen dela orina, fundamentalmente por disminución de la
reabsorción tubular.
Lugar de acción de los diuréticosPara revelar el lugar de acción de los

diuréticos se emplean los métodos de clearance de agua libre CH2O bajo
diuresis hídrica y la reabsorción del agua libre T CH2O en condiciones
deantidiuresis o hidropenia.
Así se tiene: a) durante la diuresis acuosa, en ausencia de la hormona

antidiurética (inhibición de la secreción), elagua libre -porción no unida
osmóticamete a los solutos- se produce por reabsorción de cloruro y
442
sodio- activa del primero y pasiva

delsegundo- en los dos segmentos de
dilución de la rama ascendente gruesa
delAsa de Henle (ver fig. 26-1), y el
clearance de agua libre CH2O mide dicha
reabsorción, de manera que cuando
disminuye quiere decirque la reabsorción
iónica se encuentra reducida en el
segmento medular o/y segmento cortical
de dilución, b) si disminuye la reabsorción
de sodio en el túbulo proximal al haber
mayor oferta de cloruro de sodio al asa
de Henle, existe mayor reabsorción en la
ramaascendente gruesa y aumenta el
clearance de agualibre; c) durante la
antidiuresis ohidropenia bajo la acción dé
la hormona antidiurética, se reabsorbe
agua libre desde el túbulo distal y sobre todo en el túbulo colector para
dar lugar a una orina hipertónica y la reabsorción del agua libre T CH2Oes
un índice de laconcentración iónica en el intersticio hipertónico medular
y por ende de la reabsorción de cloruro desodio en el segmento
medular de dilución: pero no delcortical pues el intersticio es isotónico
en ese lugar, demanera que una disminución de la reabsorción de agua
libre que reduce el mecanismo de concentraciónrenal indica una
reducción de la reabsorción iónica en el segmento medular externo del
asa de Henle.
Se ha demostrado que los diuréticos -natriuréticos- disminuyen el

clearance de agua libre, y losmás eficaces y poderosos también la
reabsorción de agua libre, por lo que actúan fundamentalmente sobre la
rama ascendente gruesa del asa de Henle.
443
En cambio, los diuréticos con escasa acción natriurética aumentan el

clearance de agua libre, lo que indica una acción preponderante sobre
el túbulo proximal. La escasa acción natriurétiea obedece a que la
reabsorción iónica en el asa de Henle aumenta con la sobrecarga que
se le ofrece. Además, algunos pocos diuréticos actúan
fundamentalmente sobre el túbulo distal y en especial sobre et túbulo
colector; son los que bloquean los intercambios catiónicos sodio-
potasio que se realizan a ese nivel bajo la acción de la aldosterona y
corresponden principalmente pues a los antagonistas de dicha hormona
y otras drogas afines. En la figura 26-1 se indica el lugar de acción de
los distintos diuréticos.
El diurético ideal: Las condiciones que debe reuniruin diurético

ideal son: a) poseer una acción sostenida y no brusca y violenta; b)
tener una acción natriurética poderosa, ya que en el edema existe
siempre retención hidrosalina c) no ha de producir una excreciónde
potasio importante, para no provocar hipokalemia d) debe provocar una
excreción equilibrada desodio y cloruro, para evitar el desequilibrio
electrolítico; e) ha de ser activo portas vías bucal y parenterales, y bien
tolerado por ellas; f) no ha de producir unahipotensión arterial excesiva
por reducción importante del volumen sanguíneo; g) no debe producir
retención de urea sanguínea por disminución de la filtración glomerular;
h) debe tener poca toxicidad en tratamientos cortos y largos y no
provocar fenómenos alérgicos; i) debe ser económico, ya que
muchasveces se requieren tratamientos prolongados.
Como sucede siempre, aún no se Isa llegado aldiurético ideal y la

investigación prosigue con todaintensidad.
Principales clases de diuréticos. Según su potencia natriurética existen

las siguientes clases de diuréticos:
444
1) Diuréticos de gran eficacia o de “cima elevada”, pues su curva dosis-

respuesta alcanza un máximomuy alto. Son los más natriuréticosy
disminuyen elclearance y la reabsorción del agua libre, por lo que
actúan fundamentalmente sobre la rama ascendente gruesa del asa de
Henle en toda su extensión, de ahí su otra denominación de diuréticos
“del asa’’. Losprincipales son los derivados del ácido antranílico -
furosemida- y los derivados de la metilamida –bumetanida-.
2) Diuréticos de moderada eficacia, menosnatriuréticos que las tiazidas

y diuréticos afines, quedisminuyen el clearance de agua libre pero no la
reabsorción por lo que actúan solamente en el segmentocortical de la
rama ascendente gruesa del asa de Henle.
3) Diuréticos de baja eficacia natriurética: a) losinhibidores de la

anhidrasa carbónica, que aumentanel clearance de agua libre -acción
preponderante sobre el túbulo proximal- ; b) diuréticos acidificantes; e)
xantinas; d) diuréticos osmóticos como el manitol, muy poco natriurético
pero capaz de eliminar agua abundante
4) Diuréticos economizadores de potasio o antikaliurétcos que

corresponden a los antagonistas de la aldosterona ydrogas afines –
triamtereno, amilorida- con acciones semejantes y que actúan
asimismoen los segmentos distales del nefrón, donde antagonizan la
acción de los mineralocorticoides a saber: lareabsorción activa de sodio
y la secreción pasiva depotasio, de manera que no se pierde sino que
se ahorra potasio.
Debe señalarse que los diuréticos de baja eficacia natriurética en su

mayoría provocan un aumento dela excreción de potasio, pues al llegar
un exceso desodio a los segmentos dístales del nefrón se intercambia
con el potasio que se excreta pasivamente a la luz
445
DIURETICOS DE GRAN EFICACIA: DERIVADOS DEL ÁCIDO

ANTRANILICO Y DE LA METANILAMIDA:FUROSEMIDA Y
BUMETANIDA
Denominados también diuréticos de “cima elevada” son los de mayor

eficacia.
Origen y química. Derivados del ácido antranílico.
Corresponden esencialmente a lafurosemida o furosemida (Lasix), que

posee un núcleo bencenosulfamilo halogenado adyacente, en forma
semejante a las tiazidas. Deriva de un anillo aromáticofundamental
correspondiente al ácido antranílico, con una cadena lateral que
contiene un anillo de furano; su potencia y eficacia diurética dependen
de todas estas características.
Derivados de la metanilamida. La bumetanida (Butinat) posee el núcleo

bencenosulfamilo con unaamina secundaria como el anterior, lo cual da
lugar ala metanilamida. El halógeno ha sido remplazado por el grupo
fenóxidoque le confiereuna potencia superior a la de la furosemida.
LOS ANTIDIURETICOS
Los antidiureticos son drogas que actúan sobre el riñón y son capaces
de reducir la secreción de orina. Para modificar favorablemente el
cuadro fisiopatológico de la diabetes insípida debe recurrirse a estas
drogas que son:
a) la hormona antidiuretica o vasopresina, la droga más importante-

tratamiento de remplazo.
b) las tiazidas y diuréticos afines, que poseen también acción

antidiuretica
446
c) la droga hipoglucemiante clorpropamida con acción antidiuretica que

aumenta la acción de la vasopresina. En la diabetes insípida nefrogena,
las únicas drogas por emplear son las tiazidas y diuréticos afines.
Lóbulo posterior de hipófisis: hormona antidiuretica o vasopresina
Origen y Química: Hormona antidiuretica. Se trata aquí en la

neurohipofisis, especialmente de su porción mas importante, el lóbulo
nervioso, llamado también lóbulo posterior y se utiliza el polvo y extracto
de lóbulo posterior de hipófisis(Hipofisina), de bovino especialmente.
De dicho extracto se separaron dos principios activos, parcialmente

purificados, que se encuentran en iguales cantidades:
El principio presor, vasopresina o betahipofamina, que provoca

aumento de la presión arterial, posee acción antidiuretica y corresponde
a la hormona antidiuretica o ADH
El principio oxitócico, oxitocina o alfahipofamina, estimulante de la

contractibilidad uterina que corresponde a la hormona oxitócica u OT.
447
Las vasopresinas: Las dos hormonas de la neurohipofisis son

Polipeptidos, mejor dicho octapeptidos formados por 8 aminoacidos. La
estructura de la hormona antidiuretica consta de un anillo formado por 5
aminoacidos y una cadena lateral con 3 aminoacidos. Como el
aminoácido cistina esta formado por dos moléculas de cisteína, se
puede considerar que las citadas hormonas son nonapeptidos
constituidos por 9 aminoacidos.
De lobulos posteriores de mamíferos se han aislado dos vasopresinas

naturales:
La argipresina o argininavasopresina, de las glándulas de bovino,

humano, perro, conejo y rata, la mas potente.
La lipresina o lisinavasopresina, de las glándulas de porcino, menos

potente.
Ambas difieren por naturaleza del aminoácido en posición 8 arginina

para la argipresina lisina para la lipresina y las dos han sido obtenidas
por síntesis. Como las vasopresina son Polipeptidos, se destruye por
hidrólisis acida o alcalina y por las enzimas del tracto digestivo.
Farmacodinamia:
Los extractos de lóbulo posterior de hipófisis

poseen 3 acciones fundamentales: antidiuretica,
presora y oxitócica.
Acción sobre el riñón

Antidiuresis: El extracto de lóbulo posterior de
hipófisis y la hormona antidiuretica o vasopresina
disminuyen la secreción de orina, lo que se hace
evidente en los animales y en hombre normales
cuando se se provoca diuresis acuosa. Si se
448
suministra agua y se inyecta dicho extracto o vasopresina no se

produce diuresis sino tardíamente, cuando desaparece el efecto de la
hormona; hay pues un retraso de la diuresis de 2 a 4 horas. Asimismo,
si la inyección se efectúa durante la diuresis hídrica, esta se reduce en
forma manifiesta.
En la diabetes insípida, con la administración del lóbulo posterior de

hipófisis la diuresis disminuye a lo normal, la orina eliminada bajo
acción de la hormona antidiuretica administrada es de mayor densidad
y contiene elevada concentración salina, cloruro y sodio. Es decir que
de hipotónica que era se vuelve isotónica e hipertónica. Todo eso
ocurre en la diabetes insípida central, sensible a la vasopresina, y no en
la diabetes insípida nefrogena, resistente a la vasopresina.
La administración de dosis altas de la hormona en todos los casos,

acompañada de ingestión de elevadas cantidades de agua, produce la
denominada intoxicación hídrica por hidratación celular excesiva,
caracterizada por temblores, vómitos, convulsiones, que puede terminar
en la muerte. Estos trastornos se deben esencialmente al edema
cerebral.
Modo de acción: La acción de la hormona antidiuretica se ejerce

directamente sobre el riñon, por aumento de reabsorción tubular de
agua.
Las pruebas de clearance demuestran que dicha hormona no modifica

el caudal sanguíneo renal, el volumen del filtrado glomerular ni la
fracción de filtración.
Se acepta actualmente que la hormona antidiuretica actúa algo a nivel

de los túbulos distales pero sobre todo en forma preponderante en los
tubulos colectores aumentando su permeabilidad para el agua, que se
reabsorbe en forma pasiva siguiendo el gradiente osmótico, diferencias
449
de concentración de sodio y cloruro entre la luz tubular y el intersticio

hipertónico.
La hormona antidiureticaintervien en algo mas del 10 % del proceso de

reabsorción tubular de agua del filtrado glomerular, lo que contituye la
reabsorción facultativa distal.
Mecanismo de acción: La hormona antidiuretica tiene la propiedad de

aumentar la permeabilidad de la pared de los segmentos distales del
nefron, lo que se debe esencialemente al ensanchamiento de los poros
se su membrana celular luminal. En cuanto al mecanismo por el cual la
vasopresina produce el aumento de la permeabilidad de la membrana
para el agua se acepta que la hormona antidiureticaactua sobre
receptores celulares acelerando la formación de adenosina 3’ 5’ fosfato
o AMP cíclico a partir de adenosintrifosfato o ATP por intermedio de la
enzima adenilciclasa, que es activada por la unión de la vasopresina
con el receptor; de manera que esta hormona, primer mensajero da
origen al segundo mensajero, el AMP cíclico intracelular, que es la
sustancia mediadora pues de la hormona antidiuretica. A su vez, el
AMP cíclico activa la proteinaquinasa que fosforila proteínas
enzimáticas que se activan, lo que da lugar al aumento de la
permeabilidad de los tubulos distales y sobre todo de los tubulos
colectores de agua.
Sistema cardiovascular: La hormona antidiuretica es idéntica al principio

presor, pero la acción antidiuretica se ejerce con dosis muy pequeñas,
mientras que los efectos en el sistema cardiovascular se obtienen con
dosis elevadas (no fisiológicas).
La inyección intravenosa de extracto de lóbulo posterior de hipófisis o

de vasopresina produce en los animales(perro) bradicardia secundaria
a la elevada de la presión arterial, pero también de origen directo, pues
se observa en el corazón aislado. La fuerza de concentración y el
450
volumen minuto cardiaco disminuyen por vasoconstricción coronaria y

consecuentemente el aporte y captación de oxigeno por el miocardio.
La inyección intravenosa de dosis elevadas de extracto de pituitaria

posterior o de vasopresina produce en el animal anestesiado una
elevación de la presión arterial; si se repite las inyecciones, el efecto
presor disminuye hasta desaparecer, fenómeno típico de taquifilaxia. La
acción hipertensora se debe a vasoconstricción de arteriolas y capilares
esfínteres precapilares de origen periférico acción directa sobre el
musculo liso.
En los animales no anestesiados no se produce elevación de la presión

arterial debido a que los mecanismos compensadores fisiológicos no
están deprimidos por la anestesia e impiden el ascenso tensional, y
puede aun producirse caída de la presión arterial por la depresión
cardiaca que provoca la vasopresina.
La inyección intramuscular o intravenosa de extracto de pituitaria

posterior o de la hormona antidiuretica en el hombre, en dosis
corrientes produce:
Palidez, especialmente en la cara, por vasoconstricción en el territorio

capilar.
Poca alteración de la presión arterial, a veces discreta elevación y otras

veces descenso.
Depresión cardiaca, con disminución del volumen minuto y de la

frecuencia, a veces seguida luego de aumento de ellos.
Sensación de constricción precordial y manifestaciones

electrocardiográficas de isquemias miocárdica, especialmente en
pacientes con insuficiencia coronaria.
451
Por lo tanto, dichas drogas no son útiles como hipertensoras en los

estados de hipotensión arterial y pueden resultar peligrosas.
Tracto gastrointestinal: El extracto de lóbulo posterior de hipófisis y la

vasopresina son estimulantes del musculo liso; aumenta la actividad
motora del intestino delgado y grueso, especialmente el peristaltismo, o
sea los movimientos propulsivos. Este efecto comienza 3 a 5 minutos
después de una inyección intramuscular y dura 45 a 90 minutos.
Acción sobre el útero: El extracto de lóbulo posterior de hipófisis

estimula la función motora del útero, lo que corresponde a su acción
oxitócica.
Esta acción se debe a la hormona oxitócica u oxitocina principalmente,

pero la hormona antidiuretica o vasopresina también posee dicha
acción, aunque en el utero aislado de rata es mucho menos potente que
la oxitocina, 20 y 80 veces menor para la argipresina y la lipresina,
respectivamente. En la mujer, la oxitocina produce su efecto
especialmente en el uterogravido y sobre todo durante el parto,
mientras que la vasopresina activa en el utero no gravido puede
provocar aumento de la frecuencia y amplitud de las contracciones y del
tono, y llegar a producir dolores uterinos semejantes a los de la
dismenorrea.
Farmacocinética
El extracto de lóbulo posterior de hipófisis y sus hormonas no actúan
cuando se administran por vía bucal, pues se destruyen en el tracto
digestivo, especialmente por la tripsina.
En cambio resultan activas cuando se administra por las vías

subcutánea e intramuscular; su absorción y efectos son rápidos y
pasajeros 4 a 5 horas. La aplicación de polvo de pituitaria posterior a la
mucosa nasal, o bien la pulverización nasal de una solución de
452
vasopresina, va seguida de absorción, con los consiguientes efectos.

Dada su poca absorción, la potencia por esa vía es unas 7 veces
inferior a la de la parenteral.
Una vez absorbidas pasan a la sangre, donde circulan parcialmente

combinadas con las proteínas del plasma, y luego a los tejidos,
especialmente hígado y riñón, donde son inactivadas por enzimas tales
como la vasopresina y oxitocina. La vasopresina es excretada en la
orina, alrededor de 15 a 20 % de la dosis inyectada. En cuanto a la vida
media de dicha hormona inyectada en la sangre es de alrededor de 15
minutos en el hombre.
Toxicidad
La dosis altas de extracto de lóbulo posterior de hipófisis y de
vasopresina pueden provocar nauseas, borborigmos, cólicos
intestinales, diarrea, dolores y calambres de tipo menstrual, opresión
esternal y acceso anginoso en los pacientes afectados de insuficiencia
coronaria, que puede ser grave y aun mortal. Si se administra además
agua en abundancia se pueden presentar cefalea, vómitos, temblores y
convulsiones. En general, estos trastornos desaparecen rápidamente al
cesar la administración de la droga.
Contraindicaciones
Los pacientes afectados de insuficiencia coronaria, asi como los
epilecticos, no deben recibir la hormona antidiuretica.
Valoración biológica:
No existen métodos químicos para la valoración de los extractos de

lóbulo posterior de hipófisis y sus fracciones, cuya actividad puede
variar de un preparado a otro, por lo que es necesaria la valoración
biológica.
453
Los métodos de valoración biológica se realizan comparando la

actividad de los preparados con la de un patrón. El comité de Expertos
de la OMS estableció tres patrones internacionales con sus unidades
correspondientes:
La argipresina o argininavasopresina (sintetica), 1 UI es la actividad de

0.00244mg.
La lipresina o lisinavasopresina (sintetica) 1 UI corresponde a

0.003039mg.
La oxitocina (sintetica), 1 UI corresponde a 0.001712mg.
Estos patrones han remplazados al standard internacional antiguo, en el

que una unidad internacional era la actividad de 0.5mg; aunque el
Comité de Expertos ya no lo aplica, este patrón todavía encuentra
amplio uso para la valoración biológica.
Preparados, vías de administración y dosis:
Polvo del lóbulo posterior de la hipófisis, FNA( pituitaria posterior, USP).

Puede prescribirse en papeles de 20 a 40mg. Dosis usual: 40mg, 4
veces por dia, via nasal.
Inyeccion de vasopresina, USP (extracto hipertensor de lóbulo posterior

de hipófisis, FNA). Un mililitro debe contener 10 UI, FNA presoras: no
se exigen la valoración de la actividad antidiuretica paralela a la
primera, la USP exige 20 UI/ml de argipresina o lipresina. Puede
prepararse en ampollas de 1 ml con cantidades indicadas y se conserva
durante 3 años si se mantiene en frio, a 5°C . Dosis usual; 20 UI, via
nasal, 4 veces por dia y 10 UI, via parenteral según necesidad.

Diabetes insípida: La administración de hormona antidiuretica
constituye una terapéutica sustitutiva eficaz en esta afección no en la
454
nefrogena. El método mas corriente es la administración de vasopresina

en solución acuosa (inyección de vasopresina), 20 UI por pulverización
nasal aplica cada 4 a 6 horas durante el día, y por la noche se coloca
una torunda de algodón en una fosa nasal, embebida en dicha solución.
También puede administrarse polvo de lóbulo posterior de hipófisis por
insuflación nasal nasal utilizado un pulverizador o simplemente aspirado
el polvo colocado con los dedos o bien en la tabaquera anatómica,
como se hacía antiguamente con el rape, método también cómodo pero
no tan eficaz como el anterior y que frecuentemente produce irritación
local; la dosis es de 20 a 40mg , 3 a 4 veces por dia.
Central
Nefrogenica
Polidipsia primaria
CENTRAL
Adquiridas
TCE Cerrado y penetrante
Neoplasias, primarias o
metastásicas.
Granulomas, Infecciosa,
Inflamatoria, Toxinas químicas, Vascular, Malformaciones
Genéticas
NEFROGENICA
Adquirida
Farmacos: litio, aminoglucosidos, anfotericina B, rifampicina.
455
Metabólico, Hipercalcemia, hipoKaliemia
Obstructivo; Vascular; Granulomas; Neoplasias; Infiltración.
Genética
POLIDIPSIA PRIMARIA
Adquirida
Psicógena, Dipsógena (sed anormal);

Infecciones, TCE (cerrado o penetrante);
Desmielinización; Fármacos; Idiopática.
Iatrogénica
En casos de hemorragia digestiva debida

a varices esofágicas por hipertensión
portal- cirrosis hepática, obstrucción portal
extrahepatica-, puede utilizarse la vasopresina en solución acuosa, 20
UI en 200 ml de solución isotónica de glucosa, que inyectada por
fleboclisis en 20 minutos da buenos resultados; esta inyección se repite
cada 4 horas durante 36 a 48 horas para evitar las recidivas.
456
CAPITULO 18
FARMACOLOGÍA DE LAS VÍAS

AÉREAS O TRACTO
RESPIRATORIO.
FARMACOLOGÍA DE LAS VÍAS AÉREAS O

TRACTO RESPIRATORIO.
FARMACOLOGIA DEL TRACTO RESPIRATORIO

Drogas con acción sobre las vías aéreas. Los fármacos que actúan
sobre el tracto respiratorio pueden modificar la secreción y la motilidad
bronquial. En el primer caso, se trata de drogas que aumentan o
fluidifican y disminuyen dichas secreciones y así ayudan a su
eliminación; reciben el nombre de drogas expectorantes o mucolíticos,
respectivamente. Las que actúan sobre la motilidad bronquial son
broncoconstrictoras o broncodilatadoras pero, como es evidente, sólo
son de interés farmacológico por su aplicación clínica las que dilatan los
bronquios. Finalmente, existen drogas capaces de calmar la tos que se
denominan antitusivos.
Clasificación. De acuerdo con lo expresado se estudian tres clases de

drogas con acción sobre el tracto respiratorio:
a) Los broncodilatadores
b) Agentes antitusivos
457
c) Expectorantes y mucolíticos
LOS BRONCODILATADORES
Se denominan drogas broncodilatadoras las que son capaces de relajar
la musculatura de los bronquiolos para así ensanchar su luz. Son las
drogas empleadas en el asma bronquial, que es su indicación principal.
Dichas drogas corresponden esencialmente a tres grupos:
a) Adrenérgicas o simpaticomiméticas: Especialmente con efectos

beta2 preponderantes.
b) Anticolinérgicas o parasimpaticolíticas: En especial el ipratropio.
c) Broncodilatadores musculotrópicos: Las xantinas-teofilina.
AGENTES ANTITUSIVOS
La tos es un mecanismo reflejo generalmente útil para eliminar material
indeseable de las vías aéreas, pero a veces es excesiva e inútil, lo cual
lleva a un círculo vicioso, ya que la irritación a su vez provoca la tos.
Por otra parte, la tos puede constituir un fenómeno peligroso en ciertos
enfermos, como en la hemoptisis y la insuficiencia cardíaca. En todos
estos casos conviene calmar o suprimir la tos.
Se denominan agentes antitusivos, antitusígenos o béquicos, las drogas

que calman o alivian la tos; pueden llamarse también supresores o
depresores de la tos. Para calmar la tos puede actuarse sobre el reflejo
tusígeno por acción periférica sobre las mucosas o el centro de la tos.
Antitusivos de acción periférica. Los calmantes de la tos de acción

periférica son los siguientes:
a) Sustancias demulcentes
458
b) Drogas expectorantes, que al aumentar las secreciones, el mucus

actúa como demulcente y protege las superficies inflamadas.
Antitusivos de acción central. Los depresores de la tos de acción central

son los agentes antitusivos, antitusígenos o béquicos propiamente
dichos que actúan deprimiendo el centro de la tos en el bulbo.
Constituyen dos grupos:
a) Los alcaloides del opio, los fenantrénicos naturales y semisintéticos -

codeína, etilmorfina- y bencilisoquinolínicos -noscapina-
b) Los agentes antitusivos sintéticos.
Todavía no existe acuerdo unánime sobre la eficacia y utilidad de las

drogas antitusivas; debe señalarse que el acto de la tos está
parcialmente bajo el control de la voluntad y el efecto placebo es
importante en cuanto a la eficiencia de un antitusivo.
AGENTES ANTITUSIVOS SINTÉTICOS NO ADICTIVOS

Origen y química. Con el objeto de crear drogas que pudieran deprimir
el centro de la tos y aliviarla sin presentar los inconvenientes de los
alcaloides del opio, se ha obtenido por síntesis una serie de fármacos
no-opiáceos no adictivos de distinta estructura química que pueden
agruparse en 8 clases junto con la codeína, droga standard:
a) Derivados del morfinano: dextrometorfano bromhidrato (Romilar),

emparentado con los alcaloides del opio, como la codeína y el
levorfanol.
b) Fenilbutanoles: clobutinol, clorhidrato (Silomat), con un grupo amino

y un halógeno, el cloro sobre el anillo bencénico
c) Derivados del ácido dietilfenilacético: oxeladina, citrato (Anturel),

éster del citado ácido y una fundan amina
459
d) Derivados del piperazinoetanol: zipeprol, clorhidrato (Talasa),

derivado de la piperazina.
e) Difenilpropanoles: clofedianol o clofedanol, clorhidrato (Gentiabron),

que posee el halógeno cloro.
f) Derivados del naftaleno: dibunato sódico (Extusin) -única sal sódica

del grupo de antitusivos sintéticos-
g) Ácidos fenilcicloalcanocarboxílicos: carbetapentano o pentoxiverina,

citrato (Toclase), ésteres complejos con una amina terciaria.
h) Piridobenzotiazinas: pipazetato, clorhidrato (Taraxan), éster de

estructura Compleja.
Farmacodinamia. Sistema respiratorio. Estas drogas tienen la propiedad

de inhibir el reflejo de la tos. En ese sentido, el dextrometorfano, el
clobutinol, el zipeprol y el pipazetato poseen una potencia antitusiva
equivalente a la de la codeína, la del clofedianol es algo mayor -y su
acción es más prolongada-, mientras que el dibunato sódico y el
Carbetapentano o pentoxiverina son un 50% más potentes que la
codeína, y la oxeladina lo es 100% más -la potencia se refiere siempre
a la dosis-. En cuanto al modo de acción antitusiva de estas drogas es
central -depresión del centro de la tos situado en el bulbo-.
El clofedianol, el clobutinol y el dibunato sódico producen estimulación

respiratoria en los animales, mientras que el dextrometorfano es
depresor y la respiración no se modifica prácticamente con el
carbetapentano y la oxeladina.
Sistema nervioso central y periférico. El dextrometorfano, a pesar de

estar emparentado químicamente con los hipnoanalgésicos no produce
efectos analgésicos, nunca engendra farmacodependencia, ya sea del
460
tipo habituación o adicción y dosis altas pueden provoca, convulsiones

en los animales.
El clobutinol, la oxeladina, el dibunato sódico y el clofedianol poseen

estas mismas propiedades; el último tiene cierta acción anestésica local
-como la oxeladina, el carbetapentano y el pipazetato-.
Otras acciones farmacológicas. Todas estas drogas, en dosis elevadas

producen descenso de la presión arterial en los animales,
probablemente por depresión del centro vasomotor; hace excepción el
zipeprol, que no actúa sobre la presión arterial.
Sobre el tracto gastrointestinal, los antitusivos sintéticos no producen

efectos acentuados en los animales -discreto aumento del tono y
contracciones con el dextrometorfano y acciones antiespasmódicas con
el carbetapentano y la oxeladina-. El zipeprol, por su parte, carece de
acción y en el hombre no se observa constipación.
Farmacocinética. No se ha estudiado extensamente y los datos que se

poseen se dan a continuación. Todas estas drogas se absorben bien en
el tracto digestivo y por las vías parenterales.
El clofedianol tiene una absorción, metabolización y excreción renal

lentas; por lo tanto su comienzo de acción es lento pero ésta es
prolongada.
No se conoce bien la biotransformación de los antitusivos sintéticos

salvo para el zipeprol, que en el organismo sufre procesos de oxidación
y de partición de la molécula principalmente. Las drogas libres y los
metabolitos se excretan especialmente por el riñón.
Toxicidad. A pesar de ser drogas poco tóxicas son capaces de producir

sequedad de boca, náuseas, disminución del apetito, mareos y
somnolencia, que de Preparados, vías de administración y dosis.
461
Bromhidrato de dextrometorfano, FNA (USP) (Romilar, NR; Pectobron,

NR). Se expende en grageas de 15 mg. Solución: 1 ml = 20 gotas = 15
mg (frasco gotero calibrado). Dosis usual: 15 mg, 3 veces por día.
Clorhidrato de clobutinol (Silomat, NR). Se expende en grageas de 40

mg. Solución:
1 ml = 20 gotas = 40 mg. Ampollas de 2 ml = 20 mg. Dosis usual: 40

mg, 3 veces por día.
Citrato de oxeladina (Antusel, NR). Se expende en tabletas de 20 mg.

Soluciones con 100 mg y 1750 mg (gotas) por l00 ml. Dosis usual 20
Clorhidrato de zipeprol (Talasa, NR). Se expende en grageas de 75 mg.

Soluciones con 300 y 500 mg/ml (con un vasito graduado). Solución: 1
mg = 30 gotas = 75 mg. Dosis usual: 25 mg, 3 veces por día.
Clorhidrato de clofedianol o clofedanol (Gentiabron, NR). Se expende

en tabletas de 25 mg (con 4 mg de bromhexina). Jarabe: l0 ml = 15 y 25
mg (con 2 y 4 mg de bromhexina). Dosis usual: 25 mg, 3 veces por día.
Dibunato sódico (Extusin, NR). Se expende en tabletas de 60 mg.

Jarabe: l00 ml = l00 mg. Dosis usual: 60 mg, 3 veces por día.
Citrato de carbetapentano o pentoxiverina (Toclase, NR). Se expende

en grageas de 25 mg. Dosis usual: 25 mg, 3 veces por día.
Clorhidrato de pipazetato (Toraxan, NR). Se expende en grageas de 20

mg. Solución: 1
ml = 20 gotas = 40 mg. Dosis usual: 20 mg, 3 veces por día.
Todas estas drogas se administran por vía bucal; en la hemoptisis, y

casos quirúrgicos se emplea la intramuscular e intravenosa (clobutinol).
462
Interacciones medicamentosas. Se ha señalado una correspondiente al

dextrometorfano y los inhibidores de la MAO que puede ser perjudicial,
pero dicha interacción no está demostrada hasta el presente.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Al igual que los

alcaloides fenantrénicos del opio, los agentes antitusivos se indican en
la tos improductiva, inútil o seca, sin expectoración o con expectoración
escasa -de origen faringolaríngeo, bronquitis aguda en período inicial,
tos ferina, pleuritis, exacerbaciones agudas leves de la bronquitis
crónica- y en la tos peligrosa -hemoptisis, insuficiencia cardiaca- y seria
-tuberculosis, cáncer de pulmón-.
Cuando existe secreción abundante, como ocurre en las bronquitis

crónicas, no debe deprimirse demasiado la tos para no impedir la
eliminación de aquélla. Se emplean los preparados citados en las dosis
usuales, vía bucal, las cuales pueden duplicarse al comienzo, en los
casos intensos. En dichos casos severos, es más conveniente el
empleo de los opiáceos como la codeína y aun la morfina si se trata de
tos peligrosa; especialmente cuando existe hemoptisis o bien durante
las operaciones quirúrgicas, después de ellas o cuando se efectúa una
broncoscopía o broncografía, como premedicación, puede emplearse el
clorhidrato de clobutinol por vía intramuscular o intravenosa, 20 a 40
mg, según necesidad.
Expectorantes y mucolíticos
Los expectorantes son drogas que aumentas las secreciones
bronquiales y la vez disminuyen la viscosidad del tracto respiratorio y
facilitan su eliminación. El mucus secretado (demulcente natural)
protege la mucosa inflamada y disminuye el reflejo tusígeno; los
expectorantes se comportan como calmantes de la tos, cuando ella es
improductiva.
463
Los mucolíticos son drogas que disminuyen la viscosidad, es decir

fluidifican las secreciones del tracto respiratorio y favorecen su
expulsión, o sea la expectoración. Sin embargo existen drogas como
(bromhexina) que además de fluidificar la secreción también la
aumentan.
Acción de los expectorantes:
Acción refleja, irritando las terminaciones sensitivas del vago en la

mucosa gástrica, lo que provoca por vía refleja (a través del vago)
aumento de las secreciones de las glándulas bronquiales
Estimulación directa de las glándulas bronquiales mediante drogas que

se eliminan por vía broncopulmonar. Los mucolíticos administrados por
inhalación y vía bucal actúan por estimulación directa.
Clasificación. Según su acción se clasifican en dos tipos de drogas:
Expectorantes reflejos de acción directa (incluyendo algunos

mucolíticos)
Agentes mucolíticos (según la definición ya dada)
Expectorantes Reflejos
Origen y química. Se trata de una clase heterogénea de sustancias que

pertenecen a tres grupos:
Expectorantes salinos. Corresponden al cloruro de amonio
Expectorantes nauseativos. Los fármacos vomitivos en pequeñas dosis

tienen acción expectorante y durante el estado nauseoso aumentan las
secreciones bronquiales. En ese sentido se emplea la ipecacuana o
ipeca
464
Derivados del guayacol. La guaifenesina o guayacolato de glicerilo es

una sustancia semisintética derivada del guayacolfenol que se extrae
de la creosota, la cual se obtiene del alquitrán vegetal, producto de
destilación de la madera de Haya.
Farmacodinamia. Acción expectorante: estas drogas tienen la

propiedad de aumentar las secreciones o líquido del tracto respiratorio.
Este efecto conduce un aumento de la fluidificación de la expectoración,
por lo que dichas drogas pueden ser útiles en los casos de tos
improductiva o seca. La acción expectorante obedece a un reflejo a
partir de la irritación de la mucosa gástrica que producen, la sección de
los ramos gástricos del vago suprime la acción expectorante.
El cloruro de amonio es un expectorante bastante activo, no provoca

gran irritación gástrica y se emplea ampliamente. Todos los eméticos en
pequeñas dosis tienen acción expectorante y en ese sentido la
ipecacuana aumenta en forma manifiesta el volumen del líquido del
tracto respiratorio. La guaifenesina o guayacolato de glicerilo es una
sustancia irritante con acción expectorante potente semejante a la
anterior.
Otras acciones. El cloruro de amonio se desdobla en amoniaco, ion

hidrogeno y cloruro el primero se convierte en urea y queda un exceso
de ion H que provoca una acidosis del tipo hiperclorémico (exceso de
cloruro). El cloruro de amonio producen un aumento de la diuresis,
acción poco potente, y junto con el agua se elimina un exceso de urea,
cloruro, sodio y amonio. Por la producción de acidosis corresponde al
grupo de los diuréticos acidificantes.
En cuanto al modo de acción, debe señalarse que la administración de

cloruro de amonio lleva a un exceso del anión cloruro en el plasma
sanguíneo, que al ser filtrado por el glomérulo produce una sobrecarga
de dicho anión en los túbulos renales, que escapa a la reabsorción. Al
465
producirse su excreción, lo hace junto con el catión sodio (natriuresis) y

esta carga osmótico conduce a la a una eliminación concomitante de
agua con el aumento de la diuresis. Por otra parte, la orina se vuelve
más acida debido a que existe mayor secreción del ion H disponible por
la acidosis producida. Pero entonces el riñón forma amoniaco que
reemplaza al sodio y el cloruro se excreta en parte unido al amonio.
Cuando esta compensación se alcanza completamente al cabo de 3 a 4
días, la cantidad de cloruro de amonio excretada es igual a la ingerida y
cesan la acidosis y la diuresis
Farmacocinética. El cloruro de amonio se absorbe fácilmente por todas

las vías y una vez absorbido se desdobla como se ha visto más arriba:
los metabolitos se eliminan por el riñón. La guaifenesina o guayacolato
de glicerilo, solo se sabe que actúa bien por vía digestiva-
Toxicidad. Los expectorantes reflejos empleados por vía bucal pueden

ocasionar náuseas y vómitos que ceden rápidamente al suprimirse la
administración. El cloruro de amonio puede producir en dosis elevadas
acidosis, hiperpnea, estupor y aun coma con respiración de Kussmaul y
disminución de la reserva alcalina.
Preparados, vías de administración y dosis. Cloruro de amonio, FNA

(USP, FP) lo mejor es prescribirlo en formas liquidas (poción o jarabe)
dosis usual 500 mg cada 4 horas, jarabe de ipecacuana (FNA) jarabe
de ipeca, USP. El jarabe de la USP es 5 veces más concentrado que el
de la FNA. Dosis usual 2,5 mg y 0,5 mg cada 4 horas respectivamente.
Guaifenesina, USP (guayacolato de glicerilo; FNA). Puede prescribirse

en forma farmacéuticas liquidas o solidas (cápsulas o sellos). Dosis
usual 100 mg cada 4 horas. Tratándose de expectorantes reflejos a
partir de la mucosa gástrica la vía que se utilizara es la bucal. Por su
parte el cloruro de amonio como acidificante puede emplearse por la vía
intravenosa en la alcalosis grave.
466
Interacciones medicamentosas.
Como el cloruro de amonio acidifica la orina provoca una mayor
reabsorción tubular de los salicilatos por estar menos ionizados y en
esta forma se elimina más rápidamente por el riño y se puede elevar su
nivel sanguíneo con peligro de intoxicación sobre todo si la dosis es de
más de g por día.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración¸ la indicación de

estas drogas es la tos improductiva, seca sin expectoración o cuando
ella es muy escasa. En estos casos conviene agregar un agente
anitusivo como la codeína con el fin de disminuir la frecuencia de la tos
y reservar dicho reflejo para una expectoración productiva, también
puede emplearse en la bronquitis crónica con secreciones bronquiales
viscosas y adherentes para aumentar su volumen y provocar su
fluidificación.
El cloruro de amonio y la guaifenesina se emplea en la dosis de 300 a

600 mg cada 3 a 4 horas, el primero y de 100 mg cada 4 horas la
segunda. Las mejores formas farmacéuticas son las liquidas (jarabes)
aunque también pueden emplearse las pociones o elixires. El jarabe de
ipecacuana se emplea en dosis de 2 a 3 mg (el de la FNA) en dichas
formas liquidas.
Como acidificante puede emplearse el cloruro de amonio en los casos

graves de alcalosis metabólica producida por vómitos repetidos (post
operatorios, estenosis pilórica) en cuyo caso puede administrarse
preferentemente por vía intravenosa, solución al 2%, 500 mg inyectados
fuertemente por goteos, en un lapso de tres horas para evitar los
fenómenos tóxicos, los resultados son favorables pero este tratamiento
se emplea poco ya que en los casos de alcalosis, lo importante es
corregir el déficit de cloruro y de potasio
467
Expectorantes de acción directa

Origen y química. Las esencias o aceites esenciales son líquidos
oleosos volátiles que están formados por una mezcla de hidrocarburos
alicíclicos, denominados terpenos y sus productos de oxidación
(alcoholes, aldehídos, cetonas) se extraen de vegetales y la principales
son las esencias de trementina, el hidrato de terpina derivados de la
anterior, la esencia de eucalipto, con su componente, el eucaliptol o
ciniol que también se puede obtener a partir del hidrato de terpia y la
esencia de agujas de pino.
Los bálsamos son oleorresinas (mezcla de esencias y resinas) que

contienen los ácidos benzoico y cinámicos los principales son el benjuí
y bálsamo de tolú.
La bromhexina es un compuesto semisintético preparado a partir del

alcaloide vasicina que extrae de la planta adhatoda vasico. La
bromhexina clorhidrato (bisolvón) es un derivado dibromado del
bencilamonio
Farmacodinamia. Acción expectorante. Los aceites esenciales,

ingeridos, inyectados o por inhalación, son drogas expectorantes que
producen un aumento manifiesto de la secreción traqueo bronquial. La
actividad es en orden decreciente la esencia de eucalipto la de
trementina, La del pino y el hidrato de terpina.
Los aceites esenciales son expectorantes poderosos y en lo que se

refiere al modo de acción, como la sección de los nervios gástricos
aferentes no modifica la respuesta expectorante, se trata de una acción
directa sobre las células secretoras del tracto respiratorio, lo que
obedece a que las esencias se eliminan por dicho tracto. Los bálsamos
poseen acción expectorantes muy escasos o nulos.
468
En la bronquitis crónica, la bromhexina por vía bucal aumenta la

cantidad de las secreciones y disminuye su viscosidad fluidificación
porque destruye las fibras de los mucopolisacaridos que son las que
producen una secreción viscosa. Esta acción mucolitica de bromhexina
la acerca a los fármacos mucolíticos es también activa por vía
inhalatoria como ellos, pero por el hecho de actuar por vía bucal y
aumentar las secreciones bronquiales se ha colocado en la clase de
drogas expectorantes.
Farmacocinética. Las esencias se absorben por la piel, tracto

intestinal y por las vías subcutáneas, intramuscular y pulmonar
(inhalación). Se excretan por vía pulmonar y por el riñón, en general sus
principios activos combinados con el acido glucorónico la estructura
química de estos metabolitos no está dilucidada.
La bromhexina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y por las

vías parenterales. En el organismo, a nivel del hígado, la droga sufre
una biotranformacion compleja por hidroxilacion de metilación y
ciclización y los metabolitos, así como la droga misma, se excreta en la
orina y en las heces.
Toxicidad. Se observa después de dosis elevadas de aceites

esenciales y pueden aparecer náuseas, vómitos, diarrea y albuminuria,
hematuria, excitación psíquica, delirio, convulsiones epileptiformes
seguidas de coma, capaz de terminar en la muerte. El tratamiento
consiste en eméticos y lavado gástrico, si se ha empleado la vía bucal y
en caso de convulsiones, la administración parenteral de diazepam.
La bromhexina es poco tóxica pero puede producir ardor epigástrico,

náuseas, mareos y sudoración.
Preparados, vías de administración y dosis. Hidrato de terpina dosis

usual 200 mg tres veces por día.
469
Esencia de eucalipto, dosis usual 0.3 mg tres veces por día.
Tintura de eucalipto, concentración usual 2 inhalaciones
Eucalipto (Cineol), Dosis usual 0.3 mg, tres veces por día
Esencia de agujas de pino concentración usual: 0.2 inhalaciones
Tintura de benjuí. Concentración usual 2 % inhalaciones
Jarabe de Tolú, (jarabe de bálsamo de tolú), contiene muy pocos

componentes activos se emplea mas como correctivos del sabor, dosis
usual 10 ml cada 4 horas
Clorhidrato de bromhexina (bisolvón), se expende en tabletas de 8 mg.

Solución para ingestión y nebulizaciones, 1 ml = 2mg. Elixir 5ml = 4
mg. Ampollas: 2 ml = 4mg. Dosis usual 8 mg, tres veces por día.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Aplicación más

importante del fármaco es en forma de inhalaciones, mejor dicho
vaporizaciones mediante agua caliente, por lo que ejercen su acción
sobre las vías aéreas en los casos de traqueobronquitis, laringitis,
bronquitis aguda (acción expectorante). Se utiliza las esencias ya
mencionadas disueltas al 10 y al 30 % en tintura de benjuí o de
eucalipto, una cucharadita de té en una tasa de agua caliente,
inhalaciones, 3 a 4 veces por día
Por vía bucal, las esencias se utiliza poco como expectorantes debido a
su acción irritante aunque son potentes y se prefiere el hidrato de
terpina en capsulas o sellos, 200 mg, 3 a 4 veces por día.
En los casos de bronquitis agudas, subaguda y crónicas cuando existes

tos improductiva, con secreción escasa y viscosa la bromhexina por vía
bucal 8 mg, 3 veces por día que puede duplicarse se emplea en las
traqueobronquitis y bronquitis aguadas y crónicas incluyendo los
470
procesos broncopulmonares obstructivos u obstrucción crónica de las

vías aéreas, y da buenos resultados con aumento y fluidificación de la
expectoración.
AGENTES MUCOLÍTICOS
Origen y química. El tiloxacuol (alevaire) detergente de origen sintético
polímero derivado del optilfenol y la acetilcisteina (mucomyst), producto
semisintético obtenido por acetilación del aminoácido cisteina son las
drogas utilizadas como agentes mucolíticos
Farmacodinamia. En pacientes afectados por procesos

broncopulmonares agudos y crónicos con secreciones viscosas y
adherente y obstrucción aérea parcial dichos fármacos administrados
por aerosol tienen la propiedad de disminuir la viscosidad de dichas
secreciones, lo que permite la eliminación fácil del esputo por el
mecanismo natural de la tos. En esa forma ceden los síntomas
obstructivos y disminuyen los fenómenos de atelectasia, enfisema
obstructivo e infección que siempre se localiza en zonas pulmonares
con aeración incompleta.
El modo de acción es el siguiente:
El tiloxacuol es una sustancia tensioactiva que disminuye la tensión

superficial y así emulsiona las secreciones y además por ser detergente
permite la penetración de las gotitas de agua, las secreciones
mucopurulentas adheridas a las paredes de las vías aéreas;
La acetilcisteina tiene la propiedad de disminuir la viscosidad y provocar

la licuefacción de dichas secreciones mucopurulentas, porque el grupo
sulfidrilo libre que posee reacciona con los enlaces de disulfuro que
existe en las mucoproteinas del mucus y los abre.
471
Farmacocinética. Al emplearse en forma de aerosoles cuyas partículas

penetran hasta en los alveolos pulmonares ambas drogas pueden
absorberse a ese nivel. No se conoce el destino y excreción del
tiloxacuol, mientras que la acetilcisteina se desdobla en el organismo en
acido acético y cisteina que sufre las transformaciones metabólicas
correspondientes
Toxicidad. La acetilcisteina es ligeramente irritante y puede provocar

estomatitis, rinorrrea y en pacientes asmáticos broncoespamos
Preparados vías de administración y dosis. Tiloxacuol, USP (alevaire)

se expenden en solución estéril alcalina (bicarbonato de Na.) glicerada
al 0.125 % concentración usual 0.125% aerosol
Acetilcisteina, USP (mucomyst), se expende en ampollas de 2 ml al 20

%. Concentración usual 20%.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Se utiliza los

agentes mucolíticos para reducir la viscosidad y provocar la licuefacción
de las secreciones del tracto respiratorio en la bronquitis crónica, y
neopatía obstructiva crónica con enfisema, bronconeumonía,
bronquiectasia, absceso pulmonar, tuberculosis, atelectasia, en el post
operatorio y en la traqueotomía.
Existen tres métodos de administración de los agentes mucolíticos:
Por nebulización intermitente que consiste en producir un aerosol en

los dispositivos nebulizadores mediante oxigeno o aire a presión
Por nebulización continua en casos graves y en niños RN y prematuros,

en que el aerosol se realiza como en el caso anterior , pero se hace
llegar a una carpa facial de oxigeno, incubadora o simplemente a una
sonda nasal
472
Instilación de acetilcisteina por el orificio de una traqueotomía. En los

primeros dos casos a los mucolíticos pueden añadirse antibióticos o
broncodilatadores si es necesario los resultados obtenidos son en
general satisfactorios.
Datos actuales y nuevas investigaciones sobre Antitusivos,

expectorantes y mucolíticos
ANTITUSÍGENO
Imagen de un jarabe que contiene codeína (antitusígeno) y
guaifenesina (expectorante).
Un antitusígeno o antitusivo es un fármaco empleado para tratar la tos

seca irritativa, no productiva. Los antitusígenos son compuestos que
actúan sobre el sistema nervioso central o periférico para suprimir el
reflejo de la tos. Puesto que este reflejo es necesario para expulsar las
secreciones que se acumulan en las vías respiratorias, la
administración de estos fármacos está contraindicada en casos de tos
productiva. Estos últimos se tratan, generalmente, con expectorantes
que aumentan el contenido hídrico del moco para facilitar su expulsión
de las vías respiratorias.
Clasificación
Deprimen el centro bulbar de la tos
Derivados opiáceos con actividad opioide: codeína, dihidrocodeína,

morfina, metadona y noscapina.
Derivados opiáceos sin actividad opioide: dextrometorfano,

levopropoxifeno y folcodina.
Antihistamínicos H1 antiguos: difenhidramina y bromofeniramina.
Derivados de las fenotiazinas: dimetoxanato y alimemazina.
473
Tioxantenos: meprotixol y pimetixeno.
Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos
Anestésicos locales: lidocaína.
En toses provocadas por IECAs: nifedipino y algunos AINEs como

sulindaco y naproxeno.
Modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente del

reflejo de la tos
Bromuro de ipratropio (vía inhalatoria), glicerol yodado y guaimesal.
Principios activos
Estos fármacos suelen estar disponibles en forma líquida (jarabe para la

tos), aunque también existen otras presentaciones para vía inhalatoria u
oral.
Alfa hederina
La alfa hederina se obtiene de la hoja de la hiedra común.
Codeína
La codeína (metilmorfina) es el prototipo de los antitusígenos y el más

utilizado por su eficacia. Además tiene acción analgésica central (dolor
leve-moderado) y acción antidiarreica.
Dextrometorfano
El dextrometorfano no posee acción analgésica y su acción antitusígena

es comparable a la de la codeína, pero no produce depresión
respiratoria. Es el antitusígeno de elección en pediatría y durante el
embarazo.5
Difenhidramina
474
La difenhidramina debe, probablemente, su propiedad antitusígena al

efecto anticolinérgico y sedante. Además se utiliza en el tratamiento
sintomático de procesos alérgicos de diversa etiología.
Metadona
El uso de la metadona como antitusígeno se reserva para pacientes

terminales que presentan tos dolorosa y no productiva resistente a otros
antitusígenos.
Utilidad clínica
La mayoría de los los síntomas de las infecciones respiratorias,

raramente son aliviados por la administración de antitusivos, no
existiendo además evidencia en cuanto a la alteración en el curso de la
enfermedad.6 Por otro lado, la tos es un reflejo fisiológico que sirve
como mecanismo de defensa para el organismo en caso de que exista
infección o la presencia de algún cuerpo extraño a nivel de la vía aérea.
Es por esto que el uso de antitusígenos no se recomienda en casos de
pacientes con tos productiva.7 El uso de este tipo de fármacos sólo
debería limitarse a aquellos casos de tos no productiva, irritativa, de
larga data y que no es el reflejo de ningún proceso patológico
subyacente
Expectorantes
Los expectorantes son sustancias capaces de incrementar el volumen
de las secreciones bronquiales o de estimular los mecanismos para su
eliminación, por expulsión o deglución. Destacan los de activación
refleja, acción directa y acción mixta:
Activación refleja: guayacolato de glicerilo (guaifenesina), ipecacuana,

cloruro amónico y polígala (saponinas).
Acción directa: esencias, bálsamos y vapor de agua.
475
Acción mixta: yoduro potásico.
La utilidad de los mucolíticos y expectorantes se ha puesto en duda,

aunque hay numerosos ensayos clínicos que muestran la alta
valoración de estos dos tipos de fármacos de acción solapada por parte
de los pacientes. De hecho, el único agente mucolítico que presenta
una clara eficacia es la dornasa alfa, en el tratamiento de la fibrosis
quística. Para el resto de mucolíticos y expectorantes no existe una
evidencia clínica demostrable. Sin embargo, es frecuente que los
pacientes argumenten una impresión subjetiva de mejora de la
sintomatología.
Antitusivos
La tos está gobernada por el centro de la tos, que se encuentra en la
médula. El primer paso para controlar la tos es proporcionar al tracto
respiratorio la humedad necesaria tanto por ingestión de líquidos (agua,
caldo, leche y zumos de frutas) como por la humidificación del aire
inspirado. Si la tos es seca o improductiva, al carecer de interés
fisiológico, a diferencia de la tos productiva, puede ser eliminada con
antitusivos. Estos actúan sobre el centro medular de la tos para
controlar el reflejo. Se emplean mayoritariamente dextrometorfano,
dimemorfano, codeína (menos) y cloperastina.
Codeína.- La codeína es un alcaloide del opio, derivado de la morfina,

por lo que debe administrarse con precaución, ya que además de
controlar la tos posee un efecto depresor sobre el sistema nervioso
central y puede causar depresión respiratoria, broncoconstricción,
estreñimiento y reducción de la secreción bronquial, lo que supone
cierto grado de contraindicación para situaciones que cursen con
abundante producción de moco. Además, no se debe olvidar su efecto
de sedación, adicción o somnolencia, sobre todo si se toma
476
conjuntamente con otros fármacos que también la producen, como

antihistamínicos, analgésicos, ansiolíticos y anticolinérgicos.
Dextrometorfano. Actualmente, se utiliza mucho más este fármaco, un

derivado sintético de la morfina empleado únicamente como antitusivo
por su acción selectiva sobre la tos. Se diferencia de la codeína en que
no posee propiedades analgésicas y no produce ningún tipo de
depresión del sistema nervioso central, evitando los numerosos efectos
secundarios indeseables. También se utiliza el dimemorfano, análogo
del dextrometorfano.
Cloperastina. La cloperastina es un antitusivo con diversas

propiedades: anticolinérgicas, antihistamínicas y anestésicas locales.
Está relacionado con algunos antihistamínicos H1. Se supone que
puede presentar presentar efectos centrales, inhibiendo el centro de la
tos. Asimismo, su actividad broncodilatadora y anestésica local puede
potenciar dichos efectos.
Si la tos es productiva, es decir, si va acompañada de expectoración, no

debería ser suprimida salvo que resulte tan molesta que impida conciliar
el sueño o llevar una vida normal. El motivo se debe a que la tos
productiva ayuda a eliminar el esputo favoreciendo el fin de la
enfermedad.
Plantas antitusígenas
Entre las plantas antitusígenas destacan todas aquellas con mucílagos

en su composición, como la altea (Althaeaofficinalis), la malva (Malva
sylvestris), la amapola (Papaverrhoeas), el gordolobo
(VerbascumThapsus), los llantenes mayor y menor (Plantagomajor y
Plantagolanceolata), el tusílago (Tussilagofarfara) o la drosera (Drosera
rotundifolia). Todas las anteriormente citadas se caracterizan por
presentar mucílagos, polisacáridos heterogéneos de muy variada
477
estructura (glucosa, xilosa, ramnosa, galactosa, arabinosa, manosa,

etc.) con un gran poder de absorción del agua (hasta 100 veces su
peso) y de formación de geles o soluciones coloidales. Estos geles
altamente hidratados actúan como demulcentes, disminuyendo la
irritación de la faringe y de la mucosa bronquial y calmando la tos de
forma notable.
Plantas expectorantes
Entre las plantas expectorantes las más usadas son, el pino silvestre
(Pinussilvestris), el pino maritimo (Pinuspinaster), el ciprés
(Cupressussempervirens), el marrubio (Marrubiumvulgare), el orégano
(Origanumvulgare), la polígala (Polygalasenega), la saponaria
(Saponaria officinalis) o el tomillo (Thymusvulgaris). A modo de ejemplo,
el tomillo tiene actividad expectorante, actuando directamente sobre el
epitelio bronquial, ejerciendo un efecto irritante y aumentando la
producción de secreciones bronquioalveolares. Además, estimula la
actividad de los cilios bronquiales, favoreciendo la expulsión de dichas
secreciones. Finalmente, también ejerce un efecto relajante del músculo
liso bronquial.
Mucolíticos
Los mucolíticos son sustancias que tienen la capacidad de destruir las
distintas estructuras quimicofísicas de la secreción bronquial anormal,
consiguiendo una disminución de la viscosidad y, de esta forma, una
más fácil y pronta eliminación.
La fluidificación del moco reduce la retención de las secreciones y

aumenta el aclarado mucociliar, disminuyendo con ello la frecuencia e
intensidad de la tos.
La actividad clínica de los mucolíticos ha sido muy discutida, aunque

existen pruebas de su eficacia en reducir las exacerbaciones en la
478
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el manejo de

pacientes con fibrosis quística y disquinesia ciliar primaria.1
Disminución de la tensión superficial.
Alteración de las fuerzas de asociación intermolecular.
Ruptura de las fuerzas de cohesión intramolecular.
Clasificación
Enzimas: tripsina, dornasa.
Productos azufrados:
N-acetilcisteína.
(abreviado como NAC) es un principio activo con propiedades

mucolíticas, una de las propiedades es que rompe los enlaces de
disulfuro tanto de las secreciones mucosas como de las
mucopurulentas, logrando que sean menos viscosas (efecto mucolítico).
Este efecto se concentra sobre todo en la disminución de la viscosidad
de las secreciones bronquiales, haciendo que sea más fácil la posterior
expulsión
S-carboximetilcisteína.
Es un fármaco que se encuadra en la categoría de los medicamentos

mucolíticos. Posee el número CAS de registro 2387-59-9 y tiene el
nombre químico S-(Carboximetil)-1-Cisteína. También se le conoce
como carbocisteína. La carboximetilcisteína es un aminoácidodibásico
con la fórmula molecular C5H9NO4S y con un peso molecular de 179.2.
MESNA, letosteína, citiolona.
479
Compuestos sintéticos derivados de la vasicina:
bromhexina.
es un agente mucolítico utilizado en el tratamiento de trastornos

respiratorios asociados con mucosidad viscosa o excesiva.
Función
Apoya a los mecanismos naturales del cuerpo para limpiar la

mucosidad de las vías respiratorias.
Es Secretolítico: es decir, aumenta la producción de moco seroso en el

tracto respiratorio y hace que la flema sea delgada y menos pegajosa.
Esto contribuye a un efecto secretomotor: ayuda a los cilios (diminutos
pelos que se encuentran a lo largo del tracto respiratorio) a transportar
la flema de los pulmones. Por esta razón, se añade a menudo a
algunos jarabes antitusígenos (tos). A veces es sustituida por su
metabolitoambroxol
AMBROXOL.
en su forma de clorhidrato, es un fármaco que cae en la categoría de

los medicamentos mucolíticos, . Posee el número CAS de registro
18683-91-5 y tiene el nombre químico TRANS-4-(2-AMINO-3,5-
DIBROMOBENCILAMINO)CICLOHEXANOL.
El ambroxol es un fármaco útil en procesos bronquiales (con acción

simpaticolítica) donde se requiere la expulsión de flemas para evitar el
estancamiento del moco espeso en los alveólos pulmonares. Puede
usarse solo (monofármaco) o en combinación con un broncodilatador.
480
AGENTES TENSIOACTIVOS:
El propilenglicol
(nombre sistemático: propano-1,2-diol) es un compuesto orgánico (un

alcohol, más precisamente un diol) incoloro, insípido e inodoro. Es un
líquido aceitoso claro, higroscópico y miscible con agua, acetona, y
cloroformo. Se obtiene por hidratación del óxido de propileno.
Tiloxapol
Fármaco con propiedades detergentes para el tracto respiratorio

prescrito en la bronquitis, enfisema, abscesos pulmonares,
bronquiectasias o atelectasias.
481
CAPITULO 19
FARMACOLOGÍA GÁSTRICA
ANTIÁCIDOS, ESTIMULANTES MOTORES,
EMÉTICOS Y ANTIEMÉTICOS
EL SISTEMA DIGESTIVO
El sistema digestivo transforma los alimentos complejos de modo que
puedan absorberse y utilizarse por el organismo. Las funciones de
dicho sistema se cumplen mediante tres procesos fundamentales: a) la
secreción de los jugos digestivos por las glándulas; b) la motilidad que
se ejerce por la musculatura; c) la absorción de las sustancias desde la
luz del tubo digestivo al torrente circulatorio.
El sistema digestivo es divide en tres partes: a) el tubo o tracto digestivo

–estómago, intestino delgado y grueso- ; b) el hígado y las vías biliares;
c) el páncreas exocrino.
Los procesos gástricos que más frecuentemente requieren medicación
son los que se acompañan de un exceso de la secreción y aumento de
la acidez gástrica, es decir, la hiperclorhidria o hipersecreción y sobre
toda la úlcera péptica o gastroduodenal, en cuyo caso pueden
obtenerse efectos favorables deprimiendo la secreción gástrica o bien
neutralizándola por los antiácidos. Afines a estos fármacos son aquellos
482
capaces de proteger la mucosa gástrica y la úlcera de la acción del

ácido clorhídrico y la pepsina, los protectores gástricos.
Es necesario señalar que la aclorhidria de por si no produce mayores

síntomas, ni siquiera cuando existe gastritis por lo general, y por otra
parte es imposible reemplazar por ingestión al ácido clorhídrico gástrico,
de manera que no ha de considerarse una terapéutica sustitutiva; lo
mismo sucede con la pepsina, debido a que esta enzima no es
indispensable, puede reemplazarse por las otras enzimas proteolíticas
digestivas y su falta no ocasiona trastornos, por lo que no figuran en el
texto. Por otra parte, existen fármacos que modifican la motilidad
gástrica en el sentido de estimulación o depresión, pero la mayor parte
de ellos han sido estudiados en capítulos anteriores, especialmente los
referentes al sistema nervioso autónomo. Además merecen un aparato
especial las drogas que provocan el vómito –eméticos- y las que lo
suprimen –antieméticos-, aunque estos últimos en su mayor parte ya
han sido tratados con anterioridad.
Clasificación. Por consiguiente se estudiarán sucesivamente: a)

depresores de la secreción, antiácidos y protectores gástricos; b)
estimulantes y depresores de la motilidad gástrica; c) vomitivos o
eméticos y antivomitivos o antieméticos.
DEPRESORES DE LA SECRECIÓN, ANTIÁCIDOS Y PROTECTORES

GÁSTRICOS
Depresores secretorios. Dada la importancia fundamental de la

secreción ácida en la úlcera gastroduodenal o úlcera péptica y la
frecuencia de la hipersecreción o hiperclorhidria en dicho proceso, es
necesario reducir la acidez gástrica, para favorecer la curación de la
úlcera y además aliviar los síntomas, especialmente el dolor. Esto
último se aplica también a la hiperclorhidria o hipersecreción observada
en la dispepsia, incluyendo asimismo la gastritis crónica y la hernia
483
diafragmática. La disminución de la acidez puede conseguirse por

depresión de la secreción gástrica o por el empleo de drogas antiácidas
–neutralización del ácido clorhídrico-.
Principales depresores secretorios gástricos. La depresión o reducción

de la secreción gástrica puede conseguirse por 4 medios: a) inhibición
de la acción histamínica: como la histamina es el mediador común final
de la secreción del ácido clorhídrico, se utilizan con gran éxito los
bloqueantes histamínicos H2, que disminuyen en forma manifiesta dicha
secreción y se emplean especialmente en la úlcera péptica; b) inhibición
de la acción vagal: se realiza mediante las drogas anticolinérgicas o
parasimpaticoliticas naturales y sintéticas y constituyen drogas muy
empleadas para deprimir la secreción gástrica; c) depresión directa de
las glándulas gástricas: puede producirse por el alcohol a alta
concentración, sin aplicación terapéutica; d) depresión de la secreción a
partir del duodeno: la ingestión de grasas –crema de leche, yema de
huevo- provoca la formación de enterogastrona a nivel del duodeno,
que por vía sanguínea inhibe la secreción gástrica. Las drogas incluidas
en esta descripción ya han sido estudiadas en otras partes, de manera
que no se insiste aquí.
Antiácidos gástricos y protectores. Se denominan antiácidos gástricos

aquellas drogas que ingeridas son capaces de reaccionar con el ácido
clorhídrico neutralizándolo y disminuyendo así la acidez gástrica. Se
trata de medicamentos de uso muy común, empleados sobre todo en la
úlcera gastroduodenal y en las dispepsias con hiperclorhidria.
El antiácido ideal. Las condiciones que debe reunir un antiácido ideal

son: a) debe producir una neutralización inmediata y prolongada del
ácido clorhídrico llevando el pH desde 1.0 a 2.0 a uno de 3.0 a 4.0 –
desaparición del ácido clorhídrico libre-, sin sobrepasar ese último valor;
b) esta elevación del pH debe ser lo suficiente como para prevenir la
484
acción proteolítica de la pepsina; c) debe tener un sabor más o menos

agradable; d) no ha de producir efectos sistémicos tóxicos, como la
alcalosis; e) la acción debe estar confinada al tracto gastrointestinal; f)
no ha de interferir con los procesos digestivos; g) no debe producir
constipación, diarrea ni formación de gas; h) no ha de producir el
fenómeno de “rebote” –secreción gástrica excesiva-, lo que sucede
generalmente cuando el pH se eleva a más de 5.0; i) en la úlcera
péptica debe acelerar la curación e impedir las recidivas; j) ha de ser
económico, pues se trata de una medicación a largo plazo por lo
general. Como sucede siempre en farmacología, no se ha llegado al
antiácido gástrico ideal.
Se denominan procesos gástricos las drogas capaces de formar una

capa sobre la mucosa gástrica en forma de proteger la misma y también
a la úlcera péptica de la acción corrosiva del ácido clorhídrico y la
pepsina gástrica. En ese sentido se emplean desde antiguo las sales
insolubles de bismuto, pero estas drogas se usan especialmente en la
diarrea. Desde hace algunos años se ha introducido en el tratamiento
de la úlcera péptica la carbenoxolona, que actúa especialmente por
aumento de la secreción de mucus que tapiza y protege la úlcera.
Clasificación.- El descenso de la acidez gástrica puede realizarse en

dos formas:
Por neutralización del ácido clorhídrico con sustancias alcalinas o no,

pero que dan lugar a sales neutras, en cuyo caso el pH del jugo
gástrico, 1.0 a 2.0, puede elevarse a 7.0 y aún más. Estas drogas
solubles y absorbibles son capaces de aumentar la reserva alcalina de
la sangre y producir así alcalosis metabólica, por lo que se las
denomina antiácidos sistémicos o agentes alcalóticos; en cambio, otras
forman compuestos no absorbibles que no alteran el equilibrio ácido –
base del organismo y son los antiácidos locales o no sistémicos. Los
485
primeros, por ser solubles, son de acción rápida y corta, mientras que
los segundos producen efectos prolongados, y por no provocar alcalosis
son los más útiles.
La disminución de la acidez gástrica puede obtenerse por sustancias

que al combinarse con el ácido clorhídrico origina un ácido más débil,
con lo que elevan el pH gástrico hasta 3.0 a 4.0, sin llegar a la
neutralidad; son los llamados antiácidos buffer, incluidos en los
antiácidos no sistémicos o locales.
También son antiácidos buffer los citratos, pero son muy débiles como
tales y no se utilizan para ese fin
Finalmente, se considerarán los protectores gástricos, o sea la

carbexonolona, que no es un protector directo sino a través del
aumento de la secreción de mucus, y que no modifica la secreción
gástrica.
ANTIÁCIDOS GÁSTRICOS LOCALES O NO SISTÉMICOS

Origen y química. Estas sustancias son de origen mineral o sintético y
corresponden a compuestos insolubles de aluminio –hidróxido de
aluminio ( Aldrox; Pepsamar) (en forma de magma o gel)-, magnesio –
óxido de magnesio, hidróxido de magnesio ( en suspensión, magma o
leche de magnesia)-, carbonato de magnesio y el trisilicato de magnesio
–compuesto de óxido de magnesio y dióxido de silicio- y calcio –
carbonato de calcio o Creta y fosfato tricálcico-.
Farmacodinamia. Acción en el estómago. Ingeridas estas drogas, se

combinan con el ácido clorhídrico del estómago, produciendo su
neutralización total o parcial. Son sustancias insolubles y se solubilizan
a medida que reaccionan con el ácido clorhídrico, por lo que sus
efectos, aunque de comienzo rápido, son prolongados. Todo exceso del
antiácido no se disuelve y el pH gástrico nunca pasa de la neutralidad,
486
es decir, de 7.0, no elevándose a valores alcalinos como sucede con el

bicarbonato de sodio. En esta forma se alivian los síntomas de la
hiperclorhidria y de la úlcera gastroduodenal, como el ardor y dolor
epigástricos. Debe señalarse ahora que la presencia de alimentos en el
estómago influye sobre las variaciones del pH intragástrico; después de
la comida dicho pH se eleva y desciende al cabo de una hora, y en este
momento la administración de un antiácido reduce en forma eficiente la
acidez gástrica; el efecto es prolongado y al final de la tercera hora
posprandial el pH declina de nuevo, y en este momento, una segunda
dosis del antiácido eleva el pH, con una duración también prolongada.
En todos los casos dicho pH resulta siempre mayor que el del jugo
gástrico, y si aumenta a más de 5.0 se produce un ulterior estímulo de
la secreción gástrica –debido a la elevación del pH- que se denomina
fenómeno de “rebote” y se produce prácticamente con todos los
antiácidos en mayor o menor proporción.
En ese sentido, los compuestos de calcio pueden exagerar dicho

fenómeno por estimulación de las células parietales, lo mismo que los
compuestos que son carbonatos, pues desprenden dióxido de carbono
en el estómago que por distensión asimismo puede exagerarlo.
La neutralización de la secreción gástrica que producen estos

antiácidos, tratándose de sustancias insolubles que aún solubilizándose
por neutralización forman cationes que se absorben muy poco –
aluminio, calcio, magnesio-, no da lugar a modificaciones del equilibrio
ácido – base, no produciéndose nunca alcalosis.
La formación del ácido clorhídrico aumenta la concentración de

bicarbonato de sodio en la sangre, con pérdida de cloruro; ahora bien,
el bicarbonato se secreta en el intestino en los juegos digestivos y
neutraliza el ácido clorhídrico que viene del estómago, formando cloruro
de sodio, agua y dióxido de carbono que son absorbidos,
487
recuperándose la composición normal de la sangre –el dióxido de

carbono se elimina por el pulmón-. Cuando se administran los
compuestos de aluminio, magnesio y calcio, la reacción química con el
ácido clorhídrico gástrico origina los cloruros correspondientes que,
aunque solubles, forman un catión muy poco absorbible, el cual, llegado
al intestino, se combina con el bicarbonato de sodio de las secreciones
intestinales, con producción de los carbonatos de aluminio, magnesio y
calcio respectivamente, insolubles, que no se absorben y se eliminan
con las heces; el cloruro de sodio formado es absorbido y todo sucede
como normalmente, sin alteración del equilibrio ácido – base.
En la úlcera gastroduodenal la neutralización ácida realizada por los

antiácidos gástricos desempeña un papel protector frente a la acidez y
al elevar el pH disminuye la acción proteolítica de la pepsina, de forma
tal que los antiácidos suprimen la sintomatología, alivian el dolor y
favorecen la curación de la úlcera. A este respecto debe señalarse que
el dolor ulceroso se calma cuando el pH gástrico se eleva a 3.5 o más.
Pero estudios efectuados en pacientes ulcerosos han revelado que la
dosis habituales de los antiácidos más comunes no son capaces de
reducir la acidez gástrica, mEq/l, en un 50% cuando existe
hipersecreción –úlcera duodenal- y si cuando la misma no existe –
úlcera gástrica-. Si la úlcera duodenal es la más frecuente, quiere decir
que habitualmente no se administra las dosis capaces de promover la
curación de la úlcera, pero si de calmar el dolor, siendo necesario el
agreagado de drogas que disminuyen la secreción gástrica –
anticolinérgicos y sobre todo bloqueantes histamínicos H2-, para
promover la curación ulcerosa.
El óxido e hidróxido de magnesio son los compuestos más activos,

siguen luego el hidróxido de aluminio y después el carbonato de
magnesio, y finalmente el fosfato tricálcico, el menos potente. En cuanto
al grado de neutralización de la secreción ácida, indicada por el pH del
488
contenido gástrico, cabe señalar que la mayoría de las drogas elevadas

pueden lograrlo totalmente, pudiendo llevar el contenido gástrico a un
pH neutro de 7.0, lo que no es del todo conveniente –rebote-. El
hidróxido de aluminio, al dar origen a la formación de cloruro de
aluminio en el estómago –sal ácida-, permite que el jugo gástrico
permanezca ácido, con un pH alrededor de 4.0 y de este modo actúa en
cierta manera como un buffer, impidiendo una elevación acentuada del
pH, por lo que el fenómeno de “rebote” es muy poco acentuado; tiene la
prioridad de absorber el ácido clorhídrico, con formación de un gel
absorbente en el estómago, y de formar una capa protectora sobre la
mucosa gástrica –acción demulcente- que contribuye a su eficacia
terapéutica. Es capaz de inhibir la actividad de la pepsina, lo que se
debe no sólo a la elevación del pH gástrico sino a la acción del catión
aluminio; esto constituye otra ventaja en la caso de la úlcera
gastroduodenal, impidiendo la destrucción enzimática de tejido. Por
todas estas propiedades, el hidróxido de aluminio-en suspensión o gel-
constituye un buen antiácido gástrico.
Acción en el intestino. En el caso de los compuestos de magnesio, el

cloruro de magnesio formado cuando llega el intestino en exceso,
siendo una sal soluble y poco absorbible, por retención de agua puede
actuar como purgante y provocar diarrea. En cambio, el carbonato de
calcio –insoluble- forma una capa sobre la mucosa intestinal, por lo que
tiende a producir constipación y puede así contrarrestar la acción
purgante de los compuestos de magnesio. Por la misma razón, los
compuestos de aluminio son constipantes, pero aquí se agrega, y es
importante, la acción astringente del cloruro de aluminio formado en
exceso, de manera que la constipación puede ser acentuada; por eso
es conveniente usar el hidróxido de aluminio junto con compuestos de
magnesio para contrarrestar la acción constipante del primero.
489
El hidróxido de aluminio en el intestino puede combinarse con los

fosfatos formando compuestos complejos insolubles que no se
absorben, pudiendo llegar a una disminución del nivel de fosfato en la
sangre y a una disminución de su excreción en la orina.
Farmacocinética. Con los compuestos insolubles descritos, existe muy

escasa absorción intestinal de los iones aluminio, magnesio y calcio, la
que corresponde a los compuestos solubles formados y cuyo exceso no
se ha precipitado en el intestino.
La muy escasa cantidad absorbida se excreta rápidamente por el riñón,

de manera que para el caso del magnesio, por ejemplo, no existe
peligro de intoxicación cuando se administran los antiácidos, a menos
que haya insuficiencia renal avanzada, en cuyo caso puede constituir
un riesgo.
Toxicidad. Estas drogas antiácidas no producen en general fenómenos

sistémicos, salvo con los compuestos de magnesio en la insuficiencia
renal. Los trastornos habituales que son capaces de provocar se
refieren a la diarrea con los compuestos de magnesio y la constipación
con los de calcio y sobre todo con los de aluminio; pero pueden
obviarse, administrando el mismo tiempo o en forma alternada las
drogas antiácidas constipantes y purgantes.
Preparados, vías de administración y dosis. Compuestos de aluminio.

Gel de hidróxido de aluminio, FNA (USP) (Aldrox, NR; Pepsamar, Nr).
Se expande en frascos de diferente capacidad. Dosis usual: 15 ml, 4
veces al día.
Hidróxido de aluminio desecado, FNA (gel de hidróxido de aluminio

desecado, USP) (Pepsamar, NR). El segundo se obtiene por
desecación del primero. Se expende en tabletas de 233mg. Dosis usual
490
Compuestos de magnesio. Oxido de magnesio liviano (magnesia

calcinada liviana), FNA (USP; FP) Dosis usual: 250mg, 4 veces por día.
Oxido de magnesio pesado (magnesia calcinada pesada), FNA (USP).

Dosis usual: 250 mg, 4 veces por día.
Hidróxido de magnesio (magnesia hidratada), FNA (USP), Se expende

en tabletas de 300mg. Dosis usual: 400mg, 4 veces por día.
Magma de hidróxido de magnesio, FNA (leche de magnesia, USP). Se

expende en frascos de distinta capacidad. Dosis usual: 5ml, 4 veces
por día.
Alúmina y magnesia, USP (Aludrox, NR; Mylanta, NR; Trimax, NR). Se

expende en suspensiones o tabletas con 200 y 400mg de cada
compuesto por cada 5ml o una tableta (con o sin 20mg de dimeticona).
Dosis usual: 10 ml o 2 tabletas, 4 veces por día.
Carbonato de magnesio, FNA (USP; FP). Dosis usual; 600mg, 4 veces

por día.
Trsilicato de magnesio, FNA (USP; FP) ( Gelusil, NR). Se expende en

tabletas de 500 mg, con 250 mg de hidróxido de aluminio. Dosis usual:
1g, 4 veces por día.
Compuestos de calcio. Carbonato de calcio

(creta), FNA (FP) (carbonato de calcio precipitado, USP). Dosis usual:
1g, 4 veces por día.
Fosfato tricálcico, FNA (fosfato tribásico de calcio, NF). Dosis usual: 1 g,

4 veces por día.
La única vía a emplear para los antiácidos gástricos de acción local es

la bucal.
491
Interacciones medicamentosas. a) La absorción digestiva de las

fenotiazinas puede disminuir por acción del hidróxido de aluminio y
trisilicato de magnesio debido a fenómenos de absorción de dichos
antiácidos, con la consiguiente disminución de los niveles sanguíneos
fenotiazinas y menores efectos; análoga disminución de absorción
pueden presentar las benzodiazepinas por acción del hidróxido de
aluminio y el hidróxido de magnesio; b) los compuestos de aluminio y
de magnesio son capaces de disminuir la absorción digestiva de la
digoxina, con reducción de su acción; c) el trisilicato de magnesio puede
disminuir la absorción los compuestos de hierro y por lo tanto su acción
antiemética, pues al combinarse con ellos forma sustancias insolubles;
d) la administración del hidróxido de magnesio y de hidróxido de
aluminio puede provocar una disminución de los niveles plasmáticos de
salicilato, pero el mecanismo no está bien dilucidado; e) las tetraciclinas
por acción de los compuestos de aluminio, calcio y magnesio forman
quelatos, con disminución de la absorción en el tubo digestivo,
menores niveles sanguíneos y acciones antibióticas reducidas; f) el
hidróxido de aluminio puede disminuir la absorción gastrointestinal de
la isoniazida con disminución de su nivel sanguíneo, lo que puede
deberse a fenómenos de absorción.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Se utilizan dichas

drogas en las dispepsias con hiperclorhidria o hipersecreción, gastritis
crónica y sobre todo en la úlcera gastroduodenal o péptica.
El hidróxido de aluminio, el antiácido más popular, se administra

generalmente en forma de gel en la dosis de 10 a 15 ml (2 a 3
cucharaditas de té), en medio vaso de agua, una hora después de cada
comida –no inmediatamente cuando existen alimentos en el estómago-.
En la úlcera gastroduodenal pueden requerirse dosis mayores, 15 a 30
ml, 5 a 7 veces diarias cuando se utilizan las dietas fraccionadas y entre
492
las comidas, y en el caso de dolores nocturnos habrá que administrar

dos tomas durante la noche.
En los pacientes ambulatorios puede suministrarse la droga en forma

de hidróxido de aluminio desecado, 600mg, 4 veces por día – deben
masticarse y dejar deshacer en la boca-. Es conveniente en todos los
casos asociar compuestos de magnesio como el hidróxido, empleando
la albúmina y magnesia en forma de suspensiones o tabletas para
obviar la constipación del hidróxido de aluminio o trisilicato de
magnesio, 1 g junto con el compuesto de aluminio por vez.
Los antiácidos clásicos, compuestos de magnesio y de calcio, se

suministran generalmente en polvos suspendidos en agua – el hidróxido
de magnesio mejor como magma o leche de magnesia, 5 a 10 ml -,
también una hora después de las comidas – cada 2 a 4 horas en las
dietas fraccionadas-, por ejemplo, el óxido de magnesio, 250 a 500 mg
o el carbonato de calcio, 500 mg a 2 g. Conveniente asociar
compuestos de magnesio y de calcio y añadirles compuestos de
bismuto como agentes protectores y drogas anticolinérgicas –
preparados de belladona-. Los resultados obtenidos con los antiácidos
gástricos son evidentes, con alivio del ardor y dolor epigástricos.
ANTIÁCIDOS GÁSTRICOS SISTÉMICOS O AGENTES

ALCALÓTICOS
Origen y química. El bicarbonato de sodio, sal alcalina, se prepara por
síntesis.
Farmacodinamia. Acción local. Antiácido gástrico. Ingerido, el

bicarbonato de sodio se combina con el ácido clorhídrico gástrico
neutralizándolo, y si se administra en exceso lleva el pH gástrico hasta
8.3, alcalino, por lo que se produce la inactivación de la pepsina. Como
es una sustancia soluble, la neutralización ácida es inmediata, y se
493
produce un pronto alivio de los síntomas provocados por la hiperacidez

gástrica; por lo mismo, la duración de los efectos es corta y el exceso
pasa al intestino, donde es absorbido. La elevación del pH gástrico
estimula la secreción del estómago, produciéndose así un fenómeno de
“rebote”.
La reacción química producida en el estómago provoca el

desprendimiento de dióxido de carbono que irrita ligeramente la
mucosa gástrica y distiende el estómago, lo que contribuye al fenómeno
de “rebote”, produciéndose por vía refleja el eructo con eliminación de
gases – acción carminativa- .
Acción sobre el equilibrio ácido-base. El bicarbonato de sodio es un

antiácido gástrico sistémico y modifica el equilibrio ácido – base,
pudiendo llevar a un estado de alcalosis metabólica, con aumento de la
reserva alcalina, ya sea por dosis excesivas o por falta de la función
reguladora del riñón debido a insuficiencia de este órgano –lesiones
renales, shock -; puede sobrevenir así la producción de tetania.
Farmacocinética. En el intestino se absorben el cloruro de sodio de las

secreciones intestinales –como también el último ingerido en exceso-, lo
que se traduce por una elevación de la reserva alcalina y de pH
sanguíneo –alcalosis-. El riñón excreta el exceso de bicarbonato de
sodio originando una orina alcalina, con restauración consiguiente de la
composición normal de la sangre – compensación-.
Toxicidad. El peligro mayor de la administración continuada e

indiscriminada de bicarbonato de sodio es la alcalosis, y si además
existe abundante ingestión de leche que contiene calcio da lugar al
síndrome leche – álcali con hipercalcemia; éste puede producirse al
cabo de semanas o meses de iniciada la medicación y sus síntomas
consisten en inapetencia, náuseas, vómitos con hipocloremia
consecutiva, cefalea, mareos, apatía o hiperexcitabilidad psíquica,
494
hiperreflexia, calambres, espasmos musculares hasta llegar a la tetania.

También puede presentarse azoemia o uremia gástrica –insuficiencia
por calcinosis renal-, acompañada de hipercalcemia y edema –
retención de sodio- en los casos en que existe tendencia, como en la
insuficiencia cardiaca congestiva.
El tratamiento consiste en la supresión de la administración de la droga

–y de la leche- y en casos graves la administración de cloruro de sodio
por vía intravenosa, seguido de furosemida por la misma vía.
Contraindicaciones. El bicarbonato de sodio debe utilizarse con cuidado

en caso de lesiones renales, pues existe mayor propensión al desarrollo
de alcalosis y a su agravación; lo mismo sucede en la insuficiencia
cardiaca –retención de sodio-.
Preparados, vías de administración y dosis. Bicarbonato de sodio, FNA

(USP; FP). Dosis usual: 2g, 4 veces por día.
Interacciones medicamentosas. El carbonato de litio se excreta más

rápidamente por el riñón si se administran sales de sodio –interrelación
entre ambos cationes-, razón por la cual el bicarbonato de sodio puede
disminuir la acción antimaniaca del litio; b) como la anfetamina en la
orina alcalina producida por el bicarbonato de sodio se encuentra no
ionizada, se reabsorbe más en los túbulos renales y aumenta su nivel
sanguíneo y sus efectos centrales, que se hacen prolongados; lo mismo
sucede con la administración conjunta de quinidina y bicarbonato de
sodio, que produce una menor eliminación de la droga antirritmica, con
aumento de su nivel sanguíneo.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. El bicarbonato de

sodio se utiliza en los casos de hiperclorhidria o hipersecreción y en la
úlcera gastroduodenal. Si se tienen en cuenta las condiciones que ha
de reunir e antiácido ideal, dicha droga no cumple casi ninguna de ellas
495
y está lejos de ser un buen antiácido, utilizándose actualmente poco

como tal. Sin embargo, tiene la ventaja de actuar rápidamente y si se lo
desea emplear –dosis 1 a 2 g- se lo asociará con otros antiácidos de
acción prolongada, pudiendo añadírseles anticolinérgicos.
Conviene alcalinizar la orina: a) en las infecciones urinarias para

impedir la irritación de las mucosas por orinas ácidas; b) en la litiasis
urática para facilitar drogas uricosúricas – que aumentan la eliminación
de ácido úrico-, para evitar la disolución de los uratos; c) cuando se
emplean drogas uricosúricas – que aumentan la eliminación de ácido
úrico-, para evitar la precipitación y la de sus metabolitos en orinas
ácidas. El bicarbonato de sodio se emplea para esos fines en dosis de
10 a 15 g diarios en papeles, repartidos durante el día.
PROTECTORES GÁSTRICOS:
LA CARBONEXOLONA
Origen y química. La carbenoxolona es un producto semisintético

obtenido por la unión del ácido sussinico con el ácido glicirrético,
extraido de los extractos de regaliz. Químicamente es un triterpeno
pentacíclico y se emplea como sal – carbenoxolona sódica-.
Farmacodinamia. Acción en el estómago. La carbenoxolona sódica es

capaz de acelerar la curación de la úlcera gástrica en una buena
proporción de casos, mientras que es de poco valor en la úlcera
duodenal.
En cuanto al modo de acción, se acepta que posee la propiedad de

aumentar la secreción de mucus gástrico, de manera que la úlcera
queda protegida de la acción del ácido clorhídrico y la pepsina, y cura
más rápidamente. En esta forma, la carbenoxolona es un protector
gástrico, no en forma directa, sino por la producción de mucus. La
496
carbenoxolona sódica no tiene acción sobre la secreción ni sobre la

motilidad gástrica.
Otras acciones farmacológicas. La carbenoxolona posee propiedades

antiinflamatorias que pueden favorecer a la cicatrización de la úlcera, en
que siempre existe un elemento inflamatorio. Tiene también una acción
semejante a la de la aldosterona, con producción de retención de sodio,
pérdida urinaria de potasia con su correspondiente hipokalemia,
hipertensión arterial y aún aparición de edema. Como la excreción
urinaria de aldosterona disminuye en estos casos, la acción
mineralocorticoide de la carbonexolona no es de origen hormonal, sino
que la droga la posee por sí misma, seguramente por su semejanza
química con la aldosterona, cuya secreción disminuye debido
seguramente a la hipokalemia; por otra parte, los antagonistas de la
aldosterona, cuya secreción disminuye debido seguramente a la
hipokalemia ; por otra parte, los antagonistas de la aldosterona –
espironolactona- antagonizan la acción mineralocorticoide de la
carbenoxolona, pero también su acción antiulcerosa.
Farmacocinética. La carbenoxolona se absorbe casi totalmente en el

estómago y pasa a la sangre, donde se combina en un 99% con las
proteínas del plasma. Previa conjugación con ñacido glucurónico, se
excreta especialmente por bilis en el intestino, donde se reabsorbe en
parte tras un proceso de hidrólisis y el resto se elimina con las heces;
muy poco se excreta en la orina. La vida media de la droga es alrededor
de 16 horas.
Toxicidad. La carbenoxolona sódica, debido a su actividad

mineralocorticoide, es capaz de producir reacciones adversas tales
como hipertensión arterial, hipernatremia, con aparición de edemas a
veces, hipokalemia, habiéndose generado en algunas ocasiones
insuficiencia cardiaca congestiva; también pueden sobrevenir los
497
trastornos consecutivos a la depleción de potasio, junto con ardor de

estómago, cólicos y diarrea. El tratamiento consiste en la administración
de diuréticos tipo tiazidas, pero debe añadirse potasio, pues la
hipokalemia es exagerada por estas últimas drogas; no ha de
emplearse la espironolactona pues también antagonizan la acción
antiulcerosa de la droga.
Preparados, vías de administración y dosis. Carbonexolona sódica

(Sustac, NR). Se expende en tabletas de 50 mg. Dosis usual: 50 mg, 3
veces por día.
Interacciones medicamentosas. La espironolactona no solamente

antagoniza la acción mineralocorticoide de la carbenoxolona, sino
también la antiulcerosa.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. La carbenoxolona

sódica se utiliza en la úlcera gástrica. Los resultados son beneficiosos,
con desaparición de los síntomas y cicatrización ulcerosa. Pero estos
resultados son beneficiosos en la úlcera gástrica no son prolongados y
frecuentemente se ha observado la recidiva de las úlceras curadas con
la carbenoxolona en los meses subsiguientes; el valor de la droga es;
pues limitado, y dadas las frecuentes e importantes reacciones
adversas que produce, sólo se indicará ante el fracaso de las drogas
utilizadas en el proceso ulceroso. La dosis inicial es de 100 mg, e veces
por día, durante una semana, para pasar luego a la usual, hasta la
cicatrización de la úlcera, en general 4 a 6 semanas. Debe vigilarse el
nivel del potasio plasmático, el peso y la presión arterial durante el
tratamiento.
498
ESTIMULANTES Y DEPRESORES DE LA MOTILIDAD

GÁSTRICA
Depresores de la motilidad gástrica. Tienen aplicación terapéutica
cuando existen hipermotilidad y espasmos – úlcera gastroduodenal- y
son: a) drogas anticolinérgicas –alcaloides naturales de las solanáceas
y anticolinérgicos sintéticos-; b) drogas adrenérgicos –catecolaminas y
fenilaminas – sin aplicación aquí; c) depresores musculotrópicos –
nitritos -, sin aplicación terapéutica como el anterior.
POSIBILIDADES DE ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA

El tratamiento de las lesiones mucosas agudas tiene un enfoque
farmacológico común concentrado en el ácido clorhídrico. Sin embargo,
su uso en la esofagitis, en el síndrome de Zollingher-Ellison o incluso en
la gastropatía por AINE representa un sofisticado control sintomático:
evitando el ácido prevenimos la aparición de ulceración, pero no
tratamos la causa inicial de estos trastornos. Solo la terapia con
antibióticos afronta un problema etiológico directo y al erradicar a H.
pylori, logra la curación de la ulcera péptica gastroduodenal relacionada
con este microorganismo.
En función de los mecanismos, la acción farmacológica se clasifica de

la siguiente manera:
Inhibidores de la secreción acida:
Antihistamínicos H2
Inhibidores de la bomba de protones (IBP).
Otros.
Neutralizantes de la secreción ácida: antiácidos.
499
Protectores de la mucosa:
Sales de bismuto coloidal
Sucralfato, dosmalfato
Análogos de las protanglandinas
Acexamato de cinc.
Tratamiento erradicador de H. pylori.
FARMACOS ANTIHISTAMICOS H2
Sus propiedades farmacológicas generales se explican en el capítulo

19. Los compuestos utilizados en la actualidad son:
Serie imidazólica: cimetidina.
Serie furánica: ranitidina.
Serie guanidinotiazonica: famotidina, nizatidina.
Serie piperidinometilfenoxi: roxatidina
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Este grupo de compuestos actúa selectivamente sobre el eslabón final
del proceso de secreción ácida gástrica, la H`+ /K+ -ATPasa o bomba de
protones. Esta enzima representa un paso obligado en ele proceso de
secreción de H+ por lo cual, y en contraste con los antagonistas H2, la
capacidad inhibitoria de estos fármacos es independiente del estimulo
desencadenante de la producción ácida. Todos ellos tienen
propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas muy similares,
siendo el omeprazol el compuesto principal de esta familia al ser el
“cabeza de serie” y el más usado, por lo que su farmacología se
explicará en detalle y servirá como ejemplo del grupo. Otros
500
compuestos son el lansoprazol, el pantoprazol, el rabeprazol y el

esomeprazol.
ANTIÁCIDOS
Esta clásica familia farmacológica incluye un amplio grupo de
compuestos inorgánicos cuya característica común, muy base de su
acción terapéutica, es la neutralizar el ácido clorhídrico tras reaccionar
con él en la luz gástrica. Ante eficacia de los modernos antisecretores,
los antiácidos han sido relegados a un lugar secundario en el
tratamiento puramente sintomático de las enfermedades relacionadas
con el ácido.
Desde un punto de vista químico se diferencian dos grupos de

antiácidos; los óxidos e hidróxidos de metales di-trivalentes (magnesio y
aluminio en especial) y las sales de ciertos cationes comunes. Sin
embargo, su clasificación más habitual se apoya en criterios
farmacocinéticas y clínicos: el grado de absorción gastrointestinal y las
posibles alteraciones sistemáticas derivadas de este hecho.
Antes de comentar los aspectos generales de estos fármacos, y debido

a las importantes diferencias entre cada uno de los compuestos, se
expondrán de forma individual los más importantes.
BICARBONATO SÓDICO
Antiácido absorbible de empleo no recomendable en clínica pero con

uso popular, y medico, todavía importante en nuestro país. Es la sal un
ácido débil (ácido carbónico) y una base fuerte (hidróxido sódico). Es
muy soluble y reacciona de forma inmediata con le ácido clorhídrico lo q
justifica su intenso y rápido poder neutralizante, aunque debe
administrarse a dosis elevadas y repetidas porque su efecto es fugaz.
Puede producir hipernatremia y la pérdida del CO 2 es la responsable de
alcalosis sistemática incluso en tratamientos no muy prolongados.
501
Alcaliniza la orina y predispone a la litiasis renal fosfática. A dosis

convencionales eleva con gran rapidez el pH intragástrico a valores de
7-8, lo que explica lo inmediato del alivio sintomático tras su ingesta. Sin
embargo, su efecto es de corta duración y se asocia con molestias
difusas por la presencia de gases en el tubo digestivo y una posible
sobrecarga sistemática de sodio, por lo que ha sido sustituido por otros
agentes con menos efectos adversos.
CARBONATO CÁLCICO
Antiácido muy potente y de acción rápida pero la posibilidad de producir

alcalosis sistemática y el incremento posterior en la secreción de HCI
(efecto rebote) cuestionan su uso prolongado, sobre todo en pacientes
con función renal alterada. El efecto rebote se debe a los iones calcio,
los cuales, una vez absorbidos, tienen la capacidad de estimular a la
célula parietal, facilitar la liberación de gastrina y potenciar la acción
secretagoga de distintos estímulos fisiológicos. Reacciona con los iones
fosfato, carbonato y bicarbonato presentes en el intestino formando
sales insolubles, muy poco absorbibles.
HIDRÓXIDO DE ALUMINIO
El único antiácido trivalente y seguramente el mas empleado. Insoluble

en agua y anfótero, posee un cierto efecto protector de origen no bien
conocido. Su administración causa estreñimiento, pues relaja la
musculatura del tubo digestivo y tiene una acción astringente sobre las
proteínas del bolo alimenticio. En el intestino delgado los iones aluminio
reaccionan y forman fosfatos insolubles que condicionan una menor
absorción de fosforo y, por ello, se emplea para reducir los niveles
plasmáticos de este ion metálico en pacientes con insuficiencia renal
aguda. En cuadros de insuficiencia renal crónica sus acciones sobre los
fosfatos justifican su empleo en la prevención del hiperparatiroidismo
secundario. Sin embargo, un exceso de estos antiácidos en sujetos con
502
insuficiencia renal crónica, sobre todo si lo simultanean con una dieta

baja en fosforo, conduce a una osteomalacia desencadenada por una
hipofosfatemia no detectada y la desmineralización esquelética
compensadora. El consumo de antiácidos que contienen aluminio
también se ha relacionado con el denominado síndrome de depleción
de fosforo.
COMPUESTOS DE MAGNESIO
El hidróxido de magnesio (leche de magnesia) es el más rápido de los

compuestos no absorbibles pero su potencia antiácida es moderada. El
trisilicato de magnesio es la sal magnésica del ácido mesotrisilíco y,
comparado con el hidróxido de aluminio, su capacidad neutralizante es
solo un tercio y su velocidad de reacción mucho más lenta. El oxido de
magnesio se convierte en hidróxido dentro del estomago. De forma
similar a lo que ocurría con el calcio, los iones carbonato y fosfato
presentes en el intestino delgado, formando sales insolubles muy
poco absorbidas. Aun asi, casi un 15% del magnesio ingerido como
antiácido se absorbe y, como es secretado por el riñón, su acumulación
es causa de graves trastornos en pacientes con insuficiencia renal.
Muestra una acción laxante, llegando a producir diarrea en mas del
75% de los pacientes tratados con las dosis mas altas, consecuencia
del efecto de las sales de magnesia y una posible acción liberadora de
colecistoquinina. Sin embargo, con la excepción de los ancianos es
escasa la importancia de estos procesos diarreicos.
COMPUESTO DE MAGNESIO DE ALUMINIO
El magaldrato es un sulfato magnésico-aluminico en forma de gel y por

lo tanto, insoluble en agua, estructurado en un reticulado en capas
superpuestas que, aunque posee características diferenciales,
tradicionalmente se incluye dentro de los antiácidos. El almagato es un
hidróxido doble magnésico-aluminico que, además, tiene un cierto
503
efecto laxante. Ambos figuran entre los antiácidos mas prescritos en

nuestro país.
POSOLOGIA Y ADMINISTRACION DE LOS ANTIACIDOS.
Existe muy poca indicaciones hoy en día para el usa de antiácidos en

las enfermedades relacionadas con el ácido. Su acción requiere la
acción permanente del compuesto en el estomago, de ahí que el efecto
de una sola dosis sea pasajero y dependiente de la velocidad del
vaciado gástrico. Tomados en ayunas, el efecto dura 15-20 min, pero
administrados una hora después de la comida llegado a durar 3-4
horas. Para evitar los efectos generales se recomienda la utilización
exclusiva de los antiácidos no sistémicos, como las sales de magnesio
y aluminio. Solo esporádicamente o en situaciones muy breves puede
utilizarse los sistémicos. La mayor potencia y la mejor aplicabilidad de
las suspensiones condicionas su prefencia por el clínico.
ESTIMULANTES MOTORES GÁSTRICOS PROPIAMENTE

DICHOS:
LOS GASTROCINÉTICOS: BENZAMIDAS Y BENZAMIDAZOLEZ:
METOCLOPRAMIDA Y DOMPERIDONA
Una rápida evacuación gástrica, con relajación del antro pilórico y

distensión del duodeno; asimismo, el tránsito en el intestino delgado se
acelera, pero no el de colon, de manera que no se produce diarrea.
Dichas respuestas se observan con dosis similares en personas

normales y en las afectadas con dispepsia y gastritis, en las que se
provoca una buena evacuación gástrica con frecuente alivio de los
síntomas, tales como pesadez y distensión posprandial, “digestión
lenta” o náuseas. Al producirse la contracción del esfínter esofágico,
504
desaparece el reflujo gastroesofágico, con alivio de la pirosis y aun de

la esofagitis.
Esos efectos beneficiosos también se producen en la úlcera

gastroduodenal, al desaparecer los espasmos y al evacuarse el
estómago y duodeno.
La metoclopramida tiene la propiedad de impedir el vómito en el perro,

que se le provoca con la inyección de apomorfina; también es capaz de
evitar el vómito provocado por la inyección de dihidroergotoxina y la
ingestión de sulfato de cobre. La acción antiemética es muy potente, 35
veces más para la metoclopramida que para la clorpromazina -droga
standard- y 880 veces más potente que la domperidona. En el hombre,
además de poseer acción antiemética en una serie de estados,
incluidos los vómitos urémicos, los del embarazo, los postoperatorios, la
metoclopramida inhibe los vómitos producidos por la apomorfina,
drogas digitálicas, mostazas nitrogenadas, drogas que actúan
estimulando la zona quimiorreceptora “gatillo” del bulbo.
Por lo tanto la metoclopramida es antiemético central y actúa

deprimiendo dicha zona fundamentalmente, pero no puede excluirse
una acción sobre el centro del vómito mismo, ya que inhibe los vómitos
en los estados patológicos citados, así como los producidos por
ingestión del sulfato de cobre, que son de naturaleza refleja sobre dicho
centro.
Sistema nervioso central. La metoclopramida posee cierta acción

neuroléptica, semejante a la de las fenotiazinas y la sulpirida, pero de
potencia uy inferior, pudiendo causar algunas veces somnolencia, sobre
todo en los niños, y en algunos casos trastornos extrapiramidales
semejantes a los producidos por la sulpirida. En cambio, la
demporidona posee muy escasas acciones sobre el SNC, ya que no
atraviesa la barrera hematoencefálica – se considera para la acción
505
antieméticaque la zona quimiorreceptora “gatillo” se encuentra fuera d

dicha barrera.
Tanto la acción grastrocinética, antiemética y extrapiramidal de la

metoclopramida, como la gastrocinética y antiemética de la
domperidona se deben al bloqueo de los receptors de la dopamina en el
SNC y en la musculatura grástrica – se deben, al igual que los
neurolépticos, al antagonismo con la dopamina a nivel del cuerpo
estriado, donde el citado neurotransmisor es enhibidor.
Farmacocinética. La metoclopramida se absorbe bien por la vía bucal e

intramuscular, pasa a todos los órganos y se elimina rápidamente en la
orina y heces, siendo su vida media de 4 horas.
En cuanto a la doperidona, se absorbe cuando se administra por la vía

bucal, rectal e intramuscular. Y llegada a la sangre se combina con las
proteínas plasmáticas en el 92%. Su volumen de distribución es de 5.7
l/kg y se metaboliza sobre todo en el hígado. Se excreta por el riñón y
en las heces en forma de droga libre – muy poco – y su metabolitos,
98%. La cinética de la domperidona corresponde a un modelo de dos
compartimientos, con dos vidas medias, la inicial de 5 minutos y la
eliminación 7.5 horas.
Toxidad. La metoclopramida no es muy tóxica, per puede producir

molestias epigástricas, a veces náuceas, somnolencia y distoniuas
como trismo, crisis oculógiras y torticolis, que ceden cuando se
disminuye la dosis.
En cambio, la domperidona es una droga menos tóxica que la anterior

y solamente puede producir cólicos, diarrea – raras veces – y
somnolencia.
Preparados, vías de administración y dosis.
506
Clohidrato de metoclopramida. FNA (USP) (Imperan. NR; Reliveran,

NR; Netaf, NR; Prinpecil, NR). Se expende en tabletas de 10 mg.
Soluciones al 0.2% (1 gota = 0.1 mg), al 0.4% (1 gota = 0.2 mg) y al
0.5% (1 gota = 0.24 mg)(frascos goteros calibrados). Supositorios con
5, 10 y 15 mg. Ampollas de 2 ml = 10 mg. Dosis usual: 10 mg, 3 veces
por día.
Domperidona (Motilium, NR; Ecuamon, NR; Euciton, NR; Moperidona,

NR; Sibrinal, NR). Se expende en tabletas de 10 mg. Solución al 1%
(solubilizado con ácido tartárico) (1 gota = 0.3 mg). Supositorios de 25 y
60 mg. Ampollas de 2 ml (solubilizado con ácido acético) = 4 y 10 mg.
Dosis usaul: 20 mg, 3 veces al día.
La metoclopramida y la domperidona se emplean generalmente por vía

bucal, y en cao de vómito o trastornos intensos, así como en el
posoperatorio, se usará la vía intramuscular, pudiendo utilizarse la
intravenosa en casos graves o la rectal en casos menos intensos.
La biodisponibilidad para la domperidona es del 15%, por vía bucal.
Interacciones medicamentosas. La metoclopramisa estimula la

evacuación gástrica, por lo que el acetaminofeno, por lo que el
acetaminofeno – analgésico antipirético – se absorbe más.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Se emplean en la

dispepsias gástricas, gastritis crónicas, afecciones biliares con
repercusión gastroduodenal, úlcera péptica y vómitos producidos por
las mostazas nitrogenadas y derivados, glucosidos digitálicos, drogas
antituberculosas, drogas antiflamatorias, vómito urémicos, de la
hipertensión intracraneana, mengitis, en el posoperatorio, dismenorrea,
vómito del embarazo, en el preoperatorio (preventivo de los vómitos),
vómitos de la infancia (lactantes y niños mayores) en las dosis icuales.
507
Los resultados son en general son satisfactorios con ambas drogas y

se alivian los trastornos de la dispepsia y los vómitos.
La metoclopramida por vía intravenosa, 10 a 20 mg, es útil durante el

examen radiológico gastroduodenal, pues permite visualizar lesiones,
especialmente ulceras duodenales.
DROGAS CARMINATIVAS O ANTIFLATULENTAS:
LA DIMETICONA O SIMETICONA
Desde hace años se emplean la siliconas – compuestos orgánicos de

silicio – para espumar líquidos tales como licores, vinos y barnice.
Como los trastornos de la flatulencia se deben generalmente a la
formación de burbujas de gas en mucus, se trató de emplear dichas
sustancias, en primer lugar la dimeticona o simeticona, para liberar el
con el fin de obtener una fácil evacuación del mismo.
Origen u química. Las siliconas son compuestos orgánicos con enlaces

con oxígeno que se presentan como polímeros en cadenas de silicio
alternados, unidos pues, a grupos orgánicos. Los utilizados son
polímeros sintéticos, y la diméticona o semiticona (Factor A.G) – que
es una mezcla líquida de dimetilpolisiloxanos - antiflatulento.
Farmacodinamia. La administración de diméticona produce la sepración

de las burbujas y pequeñas cámaras gaseosas del estómago e
intestino, como puede observarse por gastrocopia y examen radiológico
del tracto gastrointestinal. Estas burbujas formadas por aire y mucus
viscoso y adherente no pueden eliminarse fácilmente, lo que se
consigue porque la droga provoca la ruptura de dichas burbujas y la
liberación de gas, que es expulsado por eructos - acción antiflatulena –
o por el ano – acción carminativa – , con desaparición de las molestias t
508
trastornos flatulntos – acción antiflatulenta – , esta acción motora

gastrointestinal es indirecta y se debe a la distensión de las vísceras.
La diméticona disminuye la tensión superficial, de manera que en el

caso de espuma o burbuja gaseosas, las mismas se reúnen, se
agrandan y se rompen dando lugar a gas libre.
Farmacocinética. La diméticona es insoluble en agua y en líquidos, por

lo que no es absorbida en el tracto digestivo.
Toxidad. La droga ingerida no produce ningún trastorno o reacción

adversa y es bien tolerada.
Preparados, vías de administración y dosis. Diméticonao simeticona,

USP (Factor A-G, NR; Carbagasol, NR). Se expende en tabletas de 40,
80 y 200 mg. Emulsión al 10% (20 gotas = 100 mg). Dosis usual: 40
Indicadores terapéuticos y plan de administración. La diméticona o

simeticona está indicada en la flatulencia, presencia excesiva de gas en
el estómago e intestino, como en los casos de aerofagia, cólicos
infantiles por esa causa, distención y dolores abdominales
posoperatorios, en que se emplea la dosis usual. Los resultados
obtenidos son satisfactorios, con desaparición de las molestias por
distención y los dolores.
VÓMITOS O EMÉTICOS Y ANTIVOMITIVOS O

ANTIEMÉTICOS
La farmacología del vomito comprende dos clases de drogas, las que lo

producen y las que lo inhiben. Siendo estas últimas de importancia
mucho mayor, ya que el vómito es un trastorno muy común, muy
molesto y aun peligroso.
509
Los eméticos o vomitivos. Son aquellas drogas que producen el vómito

con dosis no toxicas y que se usan para remover los venenos del
estómago. Estos fármacos pueden actuar (fig. 29-2): a) por acción
central, eméticos o vomitivos centrales: la apomorfina; b) por acción
periférica (irritación gástrica), eméticos o vomitivos periféricos o reflejos.
Se ha demostrado que mucho de las drogas del segundo grupo en
realidad poseen una acción mixta, central y periférica, pero la segunda
de estas acciones es la predominante, de manera que la clasificación
anterior mantiene todo su valor.
Antiguamente, los eméticos fueron muy utilizados; en la actualidad lo

son poco, restringidos a los casos de envenenamientos agudos, pero es
importante si el paciente esta consciente, pues en caso contrario debe
recurrirse al lavado gástrico para evaluar el toxico mediante sonda. Por
otra parte las drogas eméticas revisten ciertos peligros: a) para las de
acción central, la estimulación puede ser seguida de depresión del
SNC, lo que es de temer en la intoxicación por los depresores de dicho
sistema; b) en el caso de los eméticos de acción periférica, si no se
produce su efecto por hallarse deprimido el centro del vomito por acción
toxica, la droga puede retenerse, absorber y provocar manifestaciones
toxicas. c) para ambos casos, las oscilaciones de la presión arterial que
se producen durante el vómito pueden ser peligrosas en los pacientes
hipertensos y conducir al colapso en los hipotensos, y además los
esfuerzos del vomito son capaces de provocar una hemoptisis
(tuberculosis) o la ruptura de un vaso (aterosclerosis). Actualmente los
eméticos se utilizan en los envenenamientos solo si el enfermo esta
consciente, especialmente en el caso de los niños; por otra parte sas
drogas, en pequeñas dosis pueden usarse como expectorantes (cap
28)
Los antieméticos o antivomitivos. Los antieméticos o antivomitivos son

drogas capaces de suprimir o prevenir el vómito. Ahora bien en todo
510
caso de vomito es necesario estudiar su causa y tratar de eliminarla;

por ejemplo, una apendicitis aguda requiere tratamiento quirúrgico, lo
mismo que una hipertensión intracraneana por tumor cerebral. Por otra
parte si el tumor se debe a la ingestión de un veneno, no debe
suprimírselo, pues por el contrario puede salvar la vida. No siendo estos
casos puede actuarse inhibiendo los vómitos de origen periférico o
central de las drogas antieméticas, que producen sus efectos en el
lugar donde nacen los reflejos del vomito, estomago principalmente en
el primer caso o sobre el mecanismo central del mismo en el segundo.
Antieméticos de acción periférica. Cuando el vómito se produce cuando

la mucosa gástrica esta lesionada o irritada, se lo puede aliviar,
anestesiando la mucosa por el frio en forma de ingestión de trocitos de
hielo o bebidas heladas, siendo mejor en este último caso las bebidas
heladas, siendo mejor en este último caso las bebidas gaseosas, pues
el dióxido de carbono es capaz de aliviar la sensación de nausea. Los
anestésicos locales son en general poco activos en la mucosa gástrica
y en realidad no se han usado como antieméticos.
En al cinetosis.- mal de mar de avión son útiles ciertas drogas

antihistamínicas H1 que los reflejos laberínticos con acciones
centrales y periféricas
Antieméticos de acción central.- Son de aplicación más general y

extendidas que los anteriores pues al deprimir el mecanismos central
del vómito lo suprimen en todos los casos de origen central o periférico
. se trata de drogas depresoras del SNC, como los que se enumeran a
continuación. a) anestésico generales durante el periodo de anestesia
quirúrgica b) los hipnoanalgésico como la morfina en dosis muy
elevadas, sin aplicación terapéutica. C) algunos antihistamínicos
clásicos – dimenhidrinato, buclizina, prometazina---; d) la supirida, la
metoclopramisay la domperidona; e)las fenotiazinas tranquilizana,
511
procloperazina, trifluoperazina, perfenazina- son las drogas

antieméticas más importantes y actúan sobre todo por depresión de la
zona quimiorreceptora “gatillo” y algo sobre el centro del vómito (fig.29-
2) son las drogas más utilizadas, sobre todo la clorpromazina, y las mas
eficaces; pero existen fenotiazinas, que son antieméticos selectivos-
tietilperazina, metopimazina-, no neurolépticos, por lo que merecen una
descripción especial. Finalmente, existen derivados de piperidina-el
definido- que también son
Clasificación. de acuerdo con lo expuesto, se consideran aquí tres

clases de drogas: a) eméticos o vómitos centrales: la apomorfina; b)
eméticos o vómitos periféricos o reflejos; c) antieméticos o antivómitos
selectivos: las fenotiazinas antieméticas y las piperinas antieméticas-
definido-
Eméticos o vómitos centrales:
La apomorfina
Los eméticos centrales son drogas que en dosis no toxicas provocan el

vomito estimulando el mecanismo central del mismo a nivel de la zona
quimiorreceptora “gatillo”.
Origen y química. La apomorfina clorhidrato es un alcaloide

semisintètico obtenido por deshidratación de la morfina. Esta
transformación de la morfina en apomorfina
disminuye las acciones depresoras y exalta las estimulantes sobre el
SNC, especialmente las eméticas, lo que se aprovecha para el caso.
Farmacodinamia. La inyección subcutánea o intramuscular de

apomorfina provoca vómitos que se producen a los 10 a 15 minutos y
512
son precedidos de náuseas; por vía bucal su acción no es segura y se

necesitan dosis mayores que la por la vía parenteral.
La acción emética de la apomorfina, al igual que la de la morfina, es de

origen central y se debe a la estimulación de la zona quimiorreceptora
“gatillo”, que a su vez actúa excitando el centro bulbar del vómito. (Fig.
29-2)
La apomorfina posee una acción estimulante central exteriorizada por

ininquietud e hipermotilidad- comportamiento agresivo y aun
convulsiones-, mientras que las dosis muy elevadas se comportan
como depresoras centrales, con disminución de la motilidad que puede
llegar al coma mortal. Pero lo típico de la acción de esta droga es la
producción de estereotipias- especialmente en ratas y concejos- que se
manifiestan por actos de huesmear, roer, morder y lamer, tratándose de
fenómenos extrapiramidales que no se producen.
Estriago. En el nombre es capaz de producir trastornos de estimulación

del SNC, en forma de euforia, inquietud y temblores, y en algunas
ocasiones depresión central, que en dosis altas puede llegar al coma y
muerte. Los fenómenos extrapiramidales como las estereotipias no se
observan en el hombre debido a su pontencia emética. Sin embargo, la
apomorfina, por su acción dopaminérgica en el cuerpo estriago es
capaz de mejorar los trastornos del síndrome parkinsoniano, pero no se
emplea con ese fin debido a su corta duración de acción y a sus efectos
eméticos.
Tanto en los animales como en el hombre, la apomorfina es capaz de

provocar un descenso de la presión arterial, posible de llegar al colapso,
acción que es abolida por descerebración en los animales, de manera
que es de origen central.
513
Se acepta que la apomorfina actúa como agonista dopaminérgico por

unión con los receptores de la dopamina. Esto es válido tanto para la
acción emética por combinación con dichos receptores en la zona
quimiorreceptora “gatillo”como para fenómenos extrapiramides por
unión con los receptores dopaminérgicos a nivel del cuerpo estriago.
Farmacocinetica.- La apomorfina se absorbe bien por todas las vías

pero siendo su acción emética central, es más potente cuando se
administra por vía parenteral que por vía bucal. Se distribuye por todos
los órganos y llega al SNC en cantidad apreciable a los 5 minutos. La
droga y sus metabolitos se eliminan sobre todo en la orina.
La apomorfina corresponde a un modelo de dos compartimientos,

siendo la vida mediante de distribución 8 minutos, y la de eliminación
alrededor de 50 minutos.
Toxicidad.- Las reacciones adversas producidas por la apomorfina han

sido expuestas más arriba.
Contraindicaiones: La apomorfina no ha de utilizarse en la intoxicación

grave por depresores centrales-barbituricos, morfina- ni cuando existe
shock.
Preparados, vías de administración y dosis. Clorhid rato de apomorfina,

FNA (USP; FP). (Se expende en ampollas de 1ml= 10mg. Dosis usual:
5mg, subcutáneo.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Se utiliza la

apomorfina en las intoxicaciones agudas o envenenamientos que se
han producido por vía bucal, siempre que el paciente esté consciente –
en caso contrario debe realizarse lavado gástreico- La dosis es la usual
por vía subcutánea o intramuscular.
514
EMÉTICOS O VOMITIVOS PERIFÉRICOS O REFLEJOS.
Los eméticos periféricos son aquellos que producen el vómito por

irritación gástrica o sea por reflejo. Como se expresó anteriormente,
también existe una acción central con estas drogas – estimulación
directa de la zona quimiorreceptora “gatillo”-, pero es de importancia
secundaria.
Origen y química.- La ipecacuana o ipeca es un vegetal que, con sus

alcaloides emetina y cefelina, principios activo.
Por su parte, el sulfato de cobre o sulfato cúprico y el sulfato de Zinc

son sales minerales.
Farmacodinamia. Acción emética. La ingestión de los preparados de

ipeca provoca la aparición de vómitos; sí se utilizan dosis pequeñas van
precedidos de náuseas prolongadas, con el consiguiente aumento de la
secreción bronquial y sudoral y bradicardia-estimulación refleja del
vago-, esta acción lenta obedece la liberación de los alcoloides de la
ipeca en el estómago. Si la dosis es mayor-la vimitiva usual-los vómitos
se producen con mayor rapidez, a los 15 a 20 minutos, pero siempre
precedidos de un periodo latente por las causas señaladas.
En cuanto al sufalto de cobre y el sufalto de zinc, administrados por

boca producen rápidamente vómitos a los pocos minutos -, precedidos
por breves náuseas.,
En lo que se refiere al modo de acción, se debe esencialmente a la

irritación de la mucosa gástrica que por vía refleja produce la
estimulación del centro del vómito, además existe una acción directa
sobre la zona quimiorreceptora “gatillo” después de su absorción de
todas maneras, cuando se usa la vía bucal, lo habitual en el hombre, las
citadas drogas producen el vómito por acción periférica refleja, puyes
515
no ha habido tiempo para una absorción suficiente como para producir

una acción central.
Otras acciones: Los preparados de ipeca poseen acción expectorante y

la emética es un quimioterápico antiamebiano. El sulfato de cobre y el
sufalto de zinc son drogas antisépticas
Farmacocinética. Administrados estos fármacos por vía bucal, al

provocar el vómito son eliminados con éste, de manera que no existe
absorción.
Toxicidad. En realidad, los trastornos tóxicos producidos.
Contraindicaciones.- La correspondientes a estos eméticos periféricos

son envenenamientos por tóxicos corrosivos- peligro de aumento de la
corrosión, con perforación – y por derivados del petróleo.
Preparados, vías de administración y dosis.- Estracto fluido de

ipecaciuana (ipeca), FNA. Dosis usual 1ml.
Jarabe de ipecacuana, FNA (jarabe de ipeca, USP). Dosis usual: 15 ml

(USP). El preparado más empleado es el jarabe de ipeca, siendo
conveniente para no suministrar un volumen elevado el de USP (más
concentrado), que en nuestro país puede prepararse a partir del
extracto fluido de ipeca, razón de 7 ml por 10 0ml de jarabe…
Sulfato de cobre, FNA (FP) (sulfato cúprico, USP). Dosis usual 300 mg.
Sulfato del Zinc, FNA (USP; FP). Dosis usual 1g.
Los eméticos de acción periférica se emplean por vía bucal.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración.- Se utilizan los

eméticos de acción periférica en los envenenamientos agudos, por vía
bucal, con el paciente consciente; si esta inconsciente deberá
efectuarse el lavado gástrico. Se emplea el jarabe de ipeca, USP, 15
516
ml, que puede repetirse a los 30 minutos, si no se ha producido el

vómito, pero mejor en estos caso es proceder al lavado gástrico con
sonda.
El sulfato de cobre y el sulfato de zinc se emplean muy poco en la

actualidad, por causa de su toxicidad- si no se produce el vómito,
pueden aparecer cólicos, diarrea y fenómenos adversos sistemáticos.
ANTIEMETICOS O ANTIVOMITIVOS SELECTIVOS
LAS FENOTIAZINAS ANTIMETICAS

Origen y química: Las fenotiazinas tranquilizantes mayores poseen una
potente acción antiemética central, pero asimismo son neurolépticos
activos. Ahora bien, se han introducido fenotiazinas con acción emética
selectiva, que no son neuroléptico: a) la titilperazina maleato (Totecan),
del grupo de las fenotiazinas piperaxinas (tabla 11-1) con un radial
tioetilio en la posición 2 (tabla 29-2) la metopimazina (Vogalene), del
grupo de las denotiazinas piperidinicas con un radical metilsulfonilo en
la posición 2.
Relaciones entre estructura química y acción farmocológica. A) Un

halógeno como el cloro es la posición 2 refuerza las acción neuroléptica
sin que se modifiquen las otras acciones, mientras que si se remplaza
dicho halógeno por un grupo tioalquilo disminuye la acción neuroléptica
y extrapiramidal, sin modificar la antiemética: b) de los grupos
tioalquilos citado, se reveló como más activo el tioetilo, de manera que
la tietilperazina posee una acción antiemética selectiva, con pocas
propiedades neurolépticas y extrapiramidales: c) si en la cadena lateral
en posición 10 existe un anillo piperidínico, las acciones neurolépticas y
extrapiramidales disminuyen mucho aumentando la acción sedante, y
exagerándose las propiedades antieméticas sin en la posición 2 se
añade un metilsulfonilo – metopimazina –; d) se sabe que las
517
fenotiazinas, con un grupo aminopropilo en posición 10 poseen

acciones neurolépticas y antiméticas que se acentúan – así como las
extrapiramidales – si se remplaza asta cadena lateral por otra que
contiene el anillo piperazinico.
Farmacodinamia. Acción antimérica. La tietilperazina es capaz de inhibir

los vómitos producidos por trastornos gastrointestinales, infecciones
generales, uremia, drogas – glucosidos digitálicos, morfina - ; la
metopimazina además de actuar en estos procesos, tiene acción
antiemética en los vómitos producidos por las drogas antineoplásicas.
En cuanto al modo de acción, debe señalarse que como la tietilperazina

antagoniza los fármacos que estimulan la zona quimiorreceptora
“gatillo”, y también los que actúan por vía refleja sobre el centro del
vómito, recae a la vez sobre estos dos centros nerviosos.
En cuanto al mecanismo de acción, dado el antagonismo de esas

drogas con la apomorfina y como se sabe que esta última actúa sobre
los receptores dopaminérgicos de la zona quimiorreceptora “gatillo”, es
probable que la tietilperazina y la metopimazina, al igual que las otras
fenotiazinas, sean antieméticas por bloqueo de los receptores
dopaminérgicos en la citada zona.
Acción sobre el laberinto. Las fenotiazinas antieméticas tienen la

propiedad de deprimir los reflejos laberinticos, especialmente la
tietilperazina, que es capaz de suprimir el vértigo y el nistagmo
producidos en individuos normales mediante la estimulación laberíntica.
En cuanto a su modo de acción se supone que es el de los
antihistamínicos.
Farmacocinética. Estas drogas se absorben bien por tosas las vías y

se distribuyen por todo los órganos, se metabolizan en forma semejante
a las otras fenotiazinas y se excretan en la orina y las heces – por la
518
bilis –. La duración de acción de estas drogas no es prolongada, 3 a 5

horas para la tietilperazina.
Toxicidad. La tietilperazina es una droga por tóxica, pero capaz de

producir anorexia, sequedad de la boca, mareos, somnolencia,
debilidad muscular y a veces manifestaciones extrapiramidales en
forma de torticolis y crisis oculóricas. Estos trastornos ceden al
disminuir la dosis o suprimir el medicamento. La metopimazina - menos
tóxica – puede producir inapetencia, constipación y somnolencia
algunas veces.
Preparados, vías de administración y dosis. Maleato de tietilperazina,

USP (Torecan, NR). Se expende en grageas de 6.5 mg. Dosis usual:
6.5 mg 2 veces por día.
Metopimazina (Vogalene, NR). Se expende en grageas de 2.5 mg.

Ampollas: 1 ml = 10 mg (solubilizado con ácido clorhídrico). Dosis usual:
Se empleará la vía bucal como preventivo y en caso de náuseas la vía

intramuscular, y aún la intravenosa cuando existen vómitos y en casos
quirúrgicos.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Se emplea la

tietilperazina y la metopimazina en los casos de náuseas y vómito que
se presentan en la gastritis, gastroentritis, colecistitis, apendicitis,
uremia, procesos infecciosos – enfermedades cruptivas, amigdalitis –,
en las reacciones adversas a drogas – cardiotónicos, fármacos
antineoplásticos –, vómito del embarazo, también como preventivo y
tratamiento de los vómitos posoperatorios. Las dosis son las usuales,
con una reducción acentuada o supresión de las náuseas y vómitos y la
prevención de los mismos.
519
La tietilperazina se emplea en los sindromas de estimulación del

laberinto – laberintitis, síndrome de Meniére, traumatismos craneanos,
neuritis vestibular –, 13 mg 3 veces al día, con resultados satisfactorios.
PIPERIDINAS ANTIEMÉTICAS: EL DIFENIDOL
Origen químico. El difenidol, derivado de la piperidina (tabla 29-3), se

emplea como clorhidrato y pamoato (Vontrol), e primero soluble y el
segundo insoluble para suspensión.
Farmacodinamia. Acción antimética. El difenidol es capaz de prevenir y

suprimir los vómitos debidos a trastornos gastrointestinales,
enfermedades infecciosas, drogas antineoplásicas, en forma
semejante a las fenotiazinas – actúa deprimiendo no solo la zona
quimiorreceptora gatillo sino también el centro del vómito.
Acción sobre el laberinto. En forma semejante a las fenotiazinas y los

antihistamicos clásicos, el diferinol posee una acción depresora de los
reflejos laberinticos, y en el hombre es capaz de suprimir el nistagmo, el
vértigo, así como las náuseas y vómitos en los síndromes de
estimulación laberíntica. Se supone que su modo de acción es central –
depresión de los centros laberinticos –.
En el hombre también puede producir resequedad de la boca y visión

borrosa (trastornos de la acomodación), e forma semejante a la atropia.
Farmacocinética. El difenidol se absorbe bien por todas las vías y se

excreta totalmente en la orina y las heces en 3 a 4 días sin sufrir
biotransformación.
Toxicidad. Se trata de una droga poco tóxica, pero es capaz en

algunos casos poco frecuentes de producir sequedad de la boca, ardor
de estómago, cefalea, mareos, alucinaciones visuales y auditivas,
520
desorientación, confusión mental, visón borroso y urticaria, trastornos

reversibles al cesar su administración.
Contraindicaciones. Auqnue la droga posee una acción anticolinérgica

débil, debe emplearse con precaución en pacientes con glaucoma e
hipertrofia prostática principalmente.
Preparados, vías de administración y dosis. Clorhidrato de difenidol

AMA-DE (Vontrol, NR). Se expende en tabletas de 25 mg, 4 veces al
día.
Pamoato de difenidol (Vontrol, NR). Se expende en suspensión: 5 ml =

20 mg (base). Dosis usual: 25 mg, 4 veces por día.
La vía habitual de administración es a bucal: para el control de síntomas

agudos puede emplearse la vía intramuscular y aun la intravenosa.
Indicadores terapéuticos y plan de administración. Se indica el difenidol

en los casos de náuseas y vómitos que se presentan en las afecciones
del tracto gastrointestinal, en las enfermedades infecciosas, por la
radioterapia, en el posoperatorio y por el uso de drogas antineoplásticas
por vía bucal, 25 a 50 mg, 4 veces por día, no debiendo sobrepasarse
los 300 mg diarios; en los casos agudos – vómitos –, por vía
intramuscular – raras veces intravenosa – 20 a 40 mg, 4 ces por día da
buenos resultados. En los casos de laberintis, síndrome de Méniere,
operaciones del oído medio e interno, neuritis vestibular, que presentan
vértigo acompañados o no de náuseas y vómito, el difenidol, en las
dosis y vías señaladas, de excelentes resultados.
521
CAPITULO 20
FARMACOLOGIA INTESTINAL
FARMACOLOGIA INTESTINAL
EVACUANTES PURGANTES. DROGAS
ANTIDIARREICAS FARMACOLOGIA INTESTINAL
CUADROS FISIOPATOLOGICOS DE LA ALTERACION DE LA
FUNCION INTESTINAL:
-Constipación
-Diarrea
EVACUANTES INTESTINALES Y PURGANTES:

Son agentes que provocan la defecación de las heces normales o
diarreicas por vías de administración:
-Bucal
-Rectal
-Parenteral
CLASIFICACION:
Evacuantes Intestinales Y Purgantes
Agentes Constipantes o drogas antidiarreicas
FORMAS DE ACCION:
-Por estímulo reflejo de la defecación por medios: mecánicos,

distensión e irritación de la mucosa rectal a través de enemas y
supositorios.
522
-Estimulan la actividad motora del intestino por drogas como:
Parasimpaticométicas o colinérgicas
Estimulantes intestinales musculotrópicos
-Por acción mecánica, evacuantes mecánicos: Actúan por lubricación

(aceite
LOS PURGANTES PUEDEN ACTUAR:
Por aumento del volumen del contenido intestinal
Por irritación de la mucosa del tracto intestinal: (Estimulación

peristáltica)
ACCION E
INDICACIONES
GENERALES DE
LOS
PURGANTES:
-Evacuante -
Deshidratante -
Hiperemiante
Constipación:
Debe tratarse
regularizando el
hábito intestinal,
ingiriendo alimentos que contengan fibras y residuos vegetales
administrando tranquilizantes, anticolinérgicos
523
INCONVENIENTES Y CONTRAINDICACIONES DE LOS

PURGANTES
Por su acción hiperemiante los purgantes no deben administrarse
durante la menstruación debido a que pueden aumentar la pérdida
sanguínea
En el embarazo pueden provocar el aborto tampoco deben administrase

en los procesos inflamatorios pelvianos
EVACUANTES INTESTINALES MECANICOS COLOIDES Y

LUBRICANTES O ABLANDADORES FECALES:
Origen y química. COLOIDES HIDROFILOS.
METILCELULOSA:
Es un compuesto semisintético obtenido de la celulosa y constituye un
éter metílico de la misma.
CARBOXIMETILCELULOSA SODICA:
Es del mismo origen y constituye la sal sódica del éter carboximetilico

de la celulosa. Ambos son coloides hidrófilos que forman geles con el
agua, aumentando 30 veces su volumen.
ISPAGULA O COLOIDE HIDROFILO DE PLANTAGO (METAMUCIL)
Es un mucilago formado esencialmente por polisacáridos

(HEMICELULOSA), cuya estructura química no está completamente
establecida; se gelifica inhibiendo 20 veces su peso en agua
LUBRICANTES INTESTINALES O ABLANDADORES FECALES
524
Aceites indigeribles que impiden la desecación de la materia fecal y

facilitan su expulsión por lubricación. No estimulan la actividad motora
del intestino (requieren actividad peristáltica normal.
VASELINA LIQUIDA (PARAFINA LIQUIDA) O ACEITE MINERAL:
DOCUSATO SODICO O DIOCTILSUFOSUCCINATO SODICO:
SUAVIZANTES:
Reducen la tensión superficial, facilitan la entrada de agua.
Docusato (biotilsulfosuccinato de sodio o de potasio), este compuesto

puede producir necrosis hepática.
PROCINETICOS:
Colinomiméticos, se usan en veterinaria.
La metoclopramida tiene efecto evacuante de las vías superiores, y la

cisaprida tiene efecto evacuante en todo el tracto.
ACCION:
Humectante
Disminuye la tensión superficial del agua
FARMACODINAMIA:
LOS COLOIDES HIDROFILOS O COLOIDE HIDROFILO DE
PLANTAGO:
LA METILCELULOSA Y CARBOXIMETILCELULOSA SODICA:
Son sustancias que en contacto con el agua en el tracto intestinal la

retienen imbibición y se hincha formando una masa gelatinosa que no
525
se absorbe, aumentando el volumen de las heces. Esa masa blanda

actúa como estímulo de la actividad motora por distención del colon, lo
que provoca evacuación de heces de constancia normal, estas drogas
pueden utilizarse en presencia de un mucosa intestinal inflamada, pues
no son irritantes. Preparados, vías de administración y dosis.
PURGANTES OSMOTICOS O DE MASA DEL INTESTINO

DELGADO:
PURGANTES SALINOS
SALES DE MAGNESIO DE MAGNESIO, PURGANHTES SON:
-SULFATO DE MAGNESIO
-CITRATO DE MAGNESIO
-OXIDO DE MAGNESIO
-HIDROXIDO DE MAGNESIO
SULFATOS
FOSFATOS Y TARTRATOS SE
TIENE:
-FOSFATO DE SODIO
-FOSFATO MONOSODICO
-TARTRATO DE SODIO Y POTASIO
FARMACODINAMIA:
ACCION: Tracto gastrointestinal: Administradas por boca, esta sales
actúan a nivel de intestino provocando deposiciones blandas (efecto
laxante) o heces liquidas efecto purgante.
La absorción de los iones inorgánicos en la mucosa intestinal
Intestino delgado (pared)
526
Plasma sanguíneo a la luz intestinal por acción
LA POTENCIA DE LOS PURGANTES SALINOS DEPENDE DE:
-La lentitud de su absorción
Presión osmótica que ejercen, que a su vez está en relación con el

peso molecular del compuesto.
EL SULFATO DE SODIO (Purgante salino más potente, pues 15 gr

retienen 500ml de líquido en el intestino)
EL SULFATO DE MAGNESIO (Es algo menos potente, pues 15 gr

retienen 400 ml de liquido)
EL CITRATO DE MAGNESIO (Es de menor actividad)
EL OXIDO E HIDROXIDO DE MAGNESIO (Son compuestos insolubles

que se transforman en cloruro de magnesio, que es parcialmente
precipitado en el intestino, de manera que son menos potentes como
purgantes.
LOS FOSFATOS DE SODIO Y EL TARTRATO DE SODIO Y

POTASIO: Son purgantes poco activos: si se introduce en el recto
(enema) una solución hipertónica de fosfatos de sodio (mono y
disódico) al 20 a 25% atrae agua de la pared intestinal, con aumento de
volumen, que por distensión provoca una rápida exoneración rectal,
actuando como evacuantes intestinales.
OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS:
EL CATION MAGNESIO: Una vez absorbido, se manifiesta como:
Depresor del SNC
Bloqueante neuromuscular
527
Pero administrado por boca su absorción es lenta, y como su excreción

renal es rápida, por esa vía no se observan en general fenómenos
tóxicos, a menos que exista insuficiencia renal.
FARMACOCINETICA:
La absorción de los purgantes salinos depende del tiempo de

permanencia en el intestino, mayor si la solución es hipertónica. En
general lo que se absorbe es un 10 a 20% de la dosis ingerida y su
excreción se cumplirá por el riñón, donde puede actuar como diurético
osmótico de poca potencia.
TOXICIDAD:
Los purgantes salinos pueden generar trastornos nerviosos, magnesio y

electrolíticos.
CONTRAINDICACIONES:
Los purgantes en general y las sales de magnesio no deben ser

suministrados en insuficiencia renal.
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACION Y DOSIS:
-SULFATO DE MAGNESIO
Dosis usual: 15 gr
-SULFATO DE SODIO
Dosis usual: 15 gr
-OXIDO DE MAGNESIO LIVIANO Y PESADO

Dosis usual: 250 mg, 4 veces por día
-HIDROXIDO DE MAGNESIO
Dosis usual: 400 mg, veces por día
528
-MAGNA DE HIDROXIDO DE MAGNESIO (LECHE DE MAGNESIO)

-TARTRATO DE SODIO Y POTASIO

Dosis usual: 10 gr
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:
La absorción intestinal de la droga antituberculosa isoniazida puede

reducirse debido a la aceleración del tránsito en el intestino delgado, en
cuyo caso pueden disminuir sus niveles sanguíneos y excreción
urinaria, con reducción de su acción.
INDICACIONES TERAPEUTICAS Y PLAN DE ADMINISTRACION:
Se utilizan los salinos en las dosis usuales para:
Provocar exoneración intestinal rápida en caso de intoxicaciones

agudas.
Laxantes en la constipación atónita
Contrarrestar la acción la acción de drogas constipantes como los

compuestos de aluminio o de calcio como antiácidos.
ADMINISTRACION:
Podrán suministrarse 4 a 8g de sulfato, óxido 0 hidróxido, o bien 15 a

30ml de leche de magnesia, por la mañana en ayunas, pasaje rápido al
intestino, acompañados de la ingestión de un vaso de agua.
En casos de constipación aguda: Exámenes radiológicos abdominales y

previo a la endoscopia puede utilizarse la solución hipertónica de
fosfato de sodio al 26%, 135ml, contenidos en recipientes desechables
y empleados como enema, que produce una rápida evacuación rectal,
con mínimo de esfuerzo.
529
PURGANTES IRRITANTES DEL INTESTINO DELGADO:

Origen: El aceite de recino o de castor se obtiene de semillas de ricino
Química: Está constituido en su totalidad por:
-RICINOLEINA
-TRIGLICERIDO (formado por glicerol +ácido ricinoleico, acido graso no

saturado)
FARMACODINAMIA:
Estomago: El aceite ricino retarda la evacuación gástrica, por lo que

conviene suministrarlo en ayunas.
Intestino delgado: el triglicérido es desdoblado con intervención de la

bilis y el jugo pancreático en glicerol y ácido ricinoleico;
ACIDO RICINOLEICO:
Es irritante y actuando sobre la mucosa intestinal, por vía refleja a

través de los plexos de Meissner y Auerbach, estimula la actividad del
intestino delgado.
PROPIEDAD:
Disminuir la absorción intestinal de agua y electrólitos; por lo tanto la

masa que llega al colon es mayor.
FARMACOCINETICA:
EL ACIDO RICINOLEICO: Principio activo del aceite de ricino, se

absorbe en el intestino delgado y sigue el destino de los ácidos grasos
para transformarse en dióxido de carbono y agua.
TOXICIDAD:
530
El aceite de ricino no es tóxico y lo único a tener en cuenta es la

contracción uterina, inconveniente durante la menstruación y el
embarazo, en cuyo caso está contraindicado.
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACION Y DOSIS:
ACEITE DE RICINO
Se expende en frascos de 30 y 50 ml
Vía de administración: Bucal
Se utiliza el aceite de ricino, en la dosis usual antes mencionada, en las

intoxicaciones agudas, drogas, alimentos, cuando se desea una rápida
evacuación intestinal.
PURGANTES IRRITANTES DEL INTESTINO GRUESO:
Son drogas que irritan el colon, estimulando su actividad motora

propulsiva.
PURGANTES ANTRACENICOS:
Origen: Vegetal (Cáscara sagrada, sen, ruibarbo y áloe)

Química: Las plantas de las cuales se obtienen estas drogas contienen
glucósidos denominados antraglucósidos, como los senósidos A y B del
se; son inactivos de por sí, pero en el organismo liberan los principios
activos, derivados de la antraquinona. Esos principios activos
denominados en general emodinas, son dihidroximetilantraquinonas o
derivados de ellas, a saber: el ácido CRISOFANICO O FRANGULA-
EMODINA
SENOSIDOS A Y B:
531
Composición:
-Dos moléculas de glucosa
-Aglucona Senidina
Diferencias:
SENOSIDOS A:
Tiene actividad óptica
SENOSIDOS B: No tiene actividad óptica
Semejanza:
Ambas producen reina, derivado de la antraquinona con efecto

purgante, los demás antraglucósidos resultan de la unión de las
emodinas generalmente con glucosa a nivel de la posición 8.
DANTROMA (MODATON):
Compuesto semisintético, derivado de las emodinas se obtiene por

hidrólisis y oxidación de los glucósidos del sen.
RELACIONES ENTRE ESTRUCTURA QUIMICA Y ACCION

FARMACOLOGICA:
LA ANTRAQUINONA, como todas las quinonas, posee acción irritante

sobre la piel y mucosas, siendo además un tóxico general, con
propiedades hemolíticas y metahemoglobinizantes.
El agregado de grupos hidroxilos disminuye la toxicidad y propiedades

irritantes, conservando los efectos purgantes
Dichos efectos son reforzados por la presencia de grupos alquilos o

derivados como alcoholes y carboxilos, dando lugar a las emodinas.
ANALOGOS SINTETICOS:
532
Existen drogas obtenidas por síntesis cuya acción farmacológica es

semejante a la de los purgantes antracénicos, a pesar de que no
derivan químicamente de la antraquinona, su estructura posee analogía
con la misma. Las principales son:
-FENOLFTALEINA
-BISACODILO (DULCOLAX)
-PICOSULFATO SODICO (DULCOLAX)
-BISOXATINA ACETATO (KRITEL): Derivado de la. BENZOXAZINA
FARMACODINAMIA:
Acción de los purgantes antes mencionados sobre el trato

gastrointestinal
Estimulan el peristaltismo del intestino grueso con pasaje rápido de su

contenido y evacuación de heces blandas con (ANTRACENICOS) a las
8 o 16 horas después de su administración, puede acompañarse de:
- Cólicos
-Presencia de mucus en las heces
-Irritación
Efectos laxantes o líquidas
Efectos purgantes
MODO DE ACCION:
PURGANTES ANTRACENICOS: Actúan luego de un período latente

prolongado el cual se debe a que los glucósidos contenidos en las
plantas o preparados galénicos no son activos y se tienen que absorber
en el intestino delgado y transformarse en el organismo en emodinas,
533
llegando al colon por vía sanguínea para actuar sobre el mismo y

excretarse por la mucosa.
CASCARA SAGRADA:
ACCION: Suave, no produce casi cólicos y es el más utilizado
SEN:
ACCION: Más intensa y frecuentemente provoca cólicos, por lo que se
usa poco.
DRANTONA:
Posee una potencia muy inferior a los anteriores y produce pocos
cólicos.
ANALOGOS SINTETICOS (excepto la BISOXATINA que se comporta

como los ANTRACENICOS)
ACCION: Directamente sobre la mucosa del intestino grueso
Purgantes “por contacto” sin absorción previa, y por irritación

provocando por vía refleja corta aumento de la actividad propulsiva del
colon.
Al actuar el BISACODILO directamente sobre la mucosa del colon, hace

posible su administración por vía rectal, que provoca un aumento
sustancial de la actividad propulsiva del colon.
Como no han de desdoblarse en el organismo y actúan directamente

sobre el colon, su acción es algo más rápida que la de los purgantes
antracénicos.
LA FENOLFTALEINA
534
Es insoluble en medio ácido, en el estómago parcialmente soluble en

medio alcalino intestinal
ACCION: A nivel del colon provocando al cabo de 6 a 8 horas

deposiciones blandas o líquidas, generalmente con pocos cólicos.
ABSORCION Y ELIMINACION:
Se absorbe en el intestino delgado, alrededor de un 15%, eliminándose

el resto en las heces que si son alcalinas de no ser así la porción
absorbida se excreta parcialmente en la orina que si es alcalina, puede
tomar un color rojo, parte se excreta en la bilis y puede volver
absorberse por el intestino y eliminarse de nuevo por la bilis al intestino
para ejercer efectos purgantes prolongados.
BISACODILO Y EL PICOSULFATO SODICO:
Producen deposiciones en un plazo de 8 a 12 horas, generalmente sin

cólicos; el primero, por vía rectal, en supositorios, provoca la
evacuación intestinal.
ABSORCION Y ELIMINACION:
Se absorben muy poco en el intestino, por lo cual no puede

demostrarse su presencia en la sangre, eliminándose vestigios en la
orina.
FARMACOCINETICA:
Los purgantes antracénicos son absorbidos en el intestino en el

intestino delgado y se transforman en el organismo en emodinas.
En lactancia: Estas sustancias pasan a la leche en cantidad suficiente

para producir efectos en el niño.
535
En el organismo: Se transforman parcialmente en ácido crisofánico, que

al excretarse por el riñón junto con las demás emodinas colorea la orina
ácida de amarillo y la alcalina de rojo.
TOXICIDAD:
Los purgantes antracénicos y análogos sintéticos son capaces de

producir:
Dolores cólicos
Deposiciones mucosas
Diarreicas
Erupciones cutáneas de tipo maculoso, vesicular y hemorrágico que

ceden al interrumpirse la administración.
LA FENOLFTALEINA:
Por intolerancia, en individuos hipersusceptibles es capaz de producir:
Diarrea profusa
Cólicos intensos
Hipersensibilidad alérgica
Erupción cutánea en forma de placas de extensión variable y de color

rosado a púrpura, pruriginosas, a veces con vesículas que pueden
durar mucho tiempo, aun mese, y recidivar a cada administración de la
droga.
CONTRAINDICACIONES:
Estos purgantes en especial los más potentes, no deben suministrarse

a las mujeres durante la menstruación, embarazo y la lactancia, y desde
536
luego si se sospecha una apendicitis, también están contraindicados

cuando han dado origen a fenómenos de hipersensibilidad.
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACION Y DOSIS
-EXTRACTO DE CASCARA SAGRADA:
Dosis usual: 300 mg/ 5Ml
-SEN:
Dosis usual: 1g
-RUIBARBO:
Dosis usual: 1g
-ALOE (ACIBAR):
Dosis usual: 200 Mg
-DANTRONA:
Se expende en grageas de 75 Mg, tabletas de 150 Mg y suspensión: 10
Ml= 75 Mg. Dosis usual: 150 Mg.
-FENOLFTALEINA:
Constituye el laxante más empleado
Dosis usual: 60 g
-BISACODILO: Se expende de grageas de 5 Mg y supositorios de 5 y

10 Mg. Dosis usual: 10 Mg
-PICOSULFATO SODICO (Dulcolax, Rapilax, Sualen, Trali)

Se expande en solución (gotas al 0.75%, frasco gotero calibrado.
Dosis usual: 5 Mg
537
-ACETATO DE BISOXATINA:
Se expende suspensión (gotas) al 12.3%

Dosis usual: 100 Mg
Los purgantes antracénicos y análogos sintéticos se emplean por vía

bucal, salvo el bisacodilo, que puede utilizarse también por vía rectal
como evacuante (supositorios)
Estos preparados no se utilizan por sus efectos purgantes, debido a la

irritación intestinal que pueden producir.
Se emplean como laxantes en la constipación en forma atónica o

estasis colónica y en la disquecia, especialmente en los ancianos, en el
posoperatorio, junto o alternando con los evacuantes intestinales.
Pueden ser útiles en los casos de constipación por falta de residuos, en

forma transitoria hasta que actúen las medidas dietéticas, alimentos
ricos en fibras y celulosa, asimismo se utilizan en la constipación aguda,
en las afecciones anales para obtener heces blandas, y para evitar
esfuerzos, angina de pecho, hipertensión grave. Las dosis son las
usuales.
En las intervenciones abdominales, para evacuación intestinal pre y

posoperatoria, antes del parto puede utilizarse como evacuante
intestinal bisacodilo en supositorios; actúa por lo general en 30 minutos.
Cuando se administran los purgantes antracénicos o la fenolftaleína, es

conveniente agregar gotas espasmolíticas como los preparados de
belladona, para evitar la aparición de cólicos. Todos deben
suministrarse por la noche al acostarse, pues dada su acción tardía
actúan en la mañana siguiente.
538
PURGANTES IRRITANTES DEL INTESTINO DELGADO Y GRUESO:

PURGANTES DRASTICOS
Son drogas muy irritantes para la mucosa de todo el tracto intestinal,

por lo que estimulan violentamente el peristaltismo, dando lugar a heces
muy líquidas, acuosas, motivo para que se los denomine purgantes
hidragogos. Están hoy prácticamente en desuso.
Origen y química: Las resinas, principios activos de estos purgantes

denominados resinosos, son sustancias orgánicas complejas, solubles
en alcohol y muy poco en agua. Estas resinas purgantes se encuentran
en diversas plantas, siendo las principales la jalapa, formada por los
glucósidos jalapina y convulvulina, la coloquíntida, que contiene la
resina colocintina y el podófilo que contiene la podofilina, cuyo
componente principal es la podofilotoxina.
FARMACODINAMIA:
Tracto gastrointestinal. Estas resinas son muy irritantes e ingeridas

provocan deposiciones acuosas a las 2 3 horas que pueden ser
profusas, purgantes drásticos y aun sanguinolentas, acompañándose
de cólicos, pero en el medio alcalino intestinal y especialmente por
acción de la bilis se solubilizan e irritan la mucosa del intestino delgado
y grueso, estimulando el peristaltismo por vía refleja.
ACCIONES LOCALES:
Acción citotóxica. Los purgantes resinosos son todos irritantes locales,

pero por su parte la resina de podófilo, produce acción citotóxica. Sobre
la piel normal y en los condilomas hay alteraciones histológicas en el
núcleo y citoplasma producidas por la colchicina.
FARMACOCINETICA:
539
Es probable que los purgantes resinosos no sean absorbidos, siendo

eliminados con las heces, en cuanto a la resina de podofilo, se absorbe
probablemente la podofilotoxina por el tracto gastrointestinal y aun por
la piel y mucosas externas, pueden producirse fenómenos tóxicos por
aplicación local prolongada en el caso de los condilomas acuminados.
El destino y excreción no han sido bien estudiados.
TOXICIDAD:
Todos estos purgantes resinosos son capaces de producir:
Vómitos
Diarrea profusa
Sanguinolenta, con restos de mucosa intestinal en las heces.
Dolor tipo cólico
Deshidratación
Muerte por shock
Las manifestaciones nerviosas consisten en:
-Mareos
-Debilidad
-Cefalea
-Ataxia
-Coma
-Muerte
TRATAMIENTO:
Administración de drogas antidiarreicas y de soluciones salinas, para la

deshidratación.
540
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACION Y DOSIS
Resina de Pedófilo, solo se emplea localmente en la dosis usual del

25%
Por su acción citotóxica se emplea la resina de pedófilo para el

tratamiento de los condilomas acuminados, se aplica la droga
localmente en la concentración usual en solución alcohólica,
procurando que no se extienda a los tejidos. Efectuar un lavado a las 2
horas con agua y jabón para evitar fenómenos tóxicos sistémicos por
absorción; la aplicación ha de realizarse una sola vez en cada lesión.
FARMACOS USADAOS EN TRASTORNO ACIDO

PEPTICOS:
Úlcera péptica  Se necesita la secreción de ácido gástrico y pepsina,

hay factores relacionados con la resistencia de la mucosa al ácido,
función de H. pylori, AINES, factores genéticos, motilidad alterada y el
fumar.
Reflujo gastroesfofágico
Estados Hipersecretores patológicos como el Síndrome de Zollinger-

Ellison
ANTIACIDOS NEUTRALIZANTES:
Química: Bases débiles, tienen como elemento constitutivo principal

MgOH2 o AlOH3, solos o en combinación y se combinan con NaHOCO3
o CaCO3.
541
Mecanismo de acción: Reaccionan con el HCl para formar una sal y

agua. Reducen la acidez gástrica y, como la pepsina se inactiva a pH >
4, reducen la actividad péptica.
Efectos Adversos:
NaHCO3 Alcalosis sistémica, retención de líquidos.
CaCO3 Hipercalcemia, nefrolitiasis, síndrome de leche-álcali.
AlOH3 Estreñimiento, hipofosfatemia; la adsorción reduce la

biodisponibilidad.
MgOH2 Diarrea, hipermagnesemia (en Px con insuficiencia renal).
ANTISECRETORES:
Agonistas de la secreción: Histamina, acetilcolina y gastrina.
Vía final común: bomba de protones de H+/K+ ATPasa.
PGE2 es inhibitoria, si se administra exógenamente actúa como

antirreceptor.
ACh y Gastrina actúan mediante PLC aumentando el calcio

intracelular, lo que activa a una PKC que a su vez
incrementa el funcionamiento de la bomba H+/K+ ATPasa.
La activación del receptor H2 provoca un aumento del

AMPc mediante adelinato ciclasa, se activa una PKA.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2
Cimetidina, ranitidina, famitidina y nizatidina.
Las diferencias entre ellos son de farmacocinética, a continuación se

presentan la estructura y las características:
542
Cimetidina: Anillo de imidazol, biodisponibilidad de 60 a 70%, t½ 2 a 2.5

horas, excreción renal, muchos efectos adversos y muchas
interacciones.
Ranitidina: anillo de furano, biodisponibilidad de 50%, t½ 2.5 a 3 horas,

excreción renal, pocos efectos adversos y pocas interacciones.
Famotidina: Anillo de tiazol, biodisponibilidad de 40 a 50%, t½ 3 a 3.5

horas, excreción renal, pocos efectos adversos y ninguna interacción.
Nizatidina: Anillo de tiazol, biodisponibilidad de 90%, t½ 1 a 1.5 horas,

excreción renal, pocos efectos adversos y ninguna interacción.
ANTIMUSCARINICOS:
Atropina, hiosciamina, propantelina, pirencepina.
La pirencepina tiene actividad selectiva M1 y se usa en Europa.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:
Requieren la activación en el ambiente ácido de los canalículos

secretores de la célula parietal, es decir, son profármacos y actúan
desde el lado externo de la
membrana.
Entra a la célula
parietal, dentro de ésta
se transforma (pH 7.1),
sale y se une con
azufre, actúa por el
lado externo de la
membrana uniéndose
covalentemente a la
bomba. 543
Estructuras de omeprazol y lansoprazol (análogo de omeprazol, el F

aumenta la absorción).
Omeprazol Lansoprazol
Actualmente se encuentran o se encontrarán disponibles: omeprazol,

lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol.
INHIBIDOR DE LA ADENILCICLASA:
Misoprostol (análogo de PGE1).
Inhibe la secreción gástrica mediante  de la producción de AMPc.

Ocasiona diarrea y su efecto estimulante en el útero representa una
contraindicación para mujeres embarazadas.
INHIBIDOR DE GASTRINA
Proglomida
PROTECTORES DE LA MUCOSA:
Actúan aumentando la síntesis local de prostaglandinas, moco y

bicarbonato.
Sucralfato: polimerización y fijación selectiva al tejido ulceroso necrótico

donde actúa como barrera para el ácido, la pepsina y la bilis. También 
síntesis de prostaglandinas. Requiere pH ácido para activarse (no
administrar con antisecretores).
544
AlOH3
Compuestos de bismuto: fijación a la úlcera y protección del ácido y

pepsina, inhibición de la actividad de la pepsina, estimulación de la
producción de moco y  síntesis de prostaglandinas. Pueden tener
actividad antimicrobiana contra H. pylori, cuando se combinan con
metronidazol, tetraciclina o amoxicilina los índices de curación de las
úlceras son hasta de 98%. Los más usados son subsalicilato de
bismuto (PeptoBismol) y bismutato de dicitrato tripotásico.
Carbenoxolona: no está claro el mecanismo de acción, se piensa que

hay incremento de la producción, secreción y viscosidad del moco
intestinal. Tiene efecto colateral similar al de aldosterona (Hipertensión,
retención de líquidos, hipopotasemia), sigue bajo investigación en EU.
Prostaglandinas: El misoprostol (análogo de PGE1) se utiliza para la

prevención de úlceras inducidas por AINES. Las PG son producidas por
la mucosa gástrica y tienen efecto citoprotector, pero el principal
mecanismo de acción es la inhibición de la secreción gástrica (ver
inhibidor de adenilciclasa).
PROCINETICOS:
La metoclopramida y la cisaprida se consideran los estimulantes más
selectivos de la motilidad.
Ambos liberan ACh de neuronas colinérgicas a partir del plexo

mientérico, pueden sensibilizar a las células musculares lisas del
intestino ante la acción de ACh.
Aceleran el vaciamiento esofágico, aumentan la presión del esfínter

esofágico inferior, aceleran el vaciamiento gástrico y acortan el tiempo
de tránsito en el intestino delgado.
545
La cisaprida ha tenido reportes de arritmias ventriculares fatales y

además posee muchas interacciones farmacológicas, se ha restringido
su uso en pacientes en quienes ha fallado otro tratamiento.
La metoclopramida es un antiemético eficaz.
Otros:
Norcisaprida, derivado de la cisaprida que está bajo desarrollo, tiene un

perfil de unión al receptor diferente y puede tener mejor perfil de
seguridad.
Eritromicina, agonista d emotilina.
Aldosetrón, antagonista 5HT3.
546
CAPITULO 21
Farmacología del metabolismo

de los carbohidratos y de los
lípidos
Farmacología del metabolismo de los
carbohidratos y de los lípidos
Insulina, hipoglucemiantes orales, hiperglucemiantes. Agentes

hipolipedemicos
INTRODUCCIÓN
En los últimos años, ha habido grandes
avances en lo que respecta a la
comprensión de cómo influyen los
carbohidratos en la nutrición y la salud
humana. El progreso en las investigaciones
científicas ha puesto en relieve las diversas
funciones que tienen los carbohidratos en el
cuerpo y su importancia para gozar de una
buena salud. De hecho, las noticias son tan
buenas, que merece la pena estudiarlos con más detenimiento.
CARBOHIDRATOS O HIDRATOS DE CARBONO

Son llamados también glúcidos. Son compuestos ternarios formados
por tres bioelementos (C, H, O), son de origen vegetal y tienen sabor
547
dulce por eso se encuentran en el grupo de los azucares y sus

derivados.
Los hidratos de carbono son importantes para los seres vivos, en

especial la glucosa, un azúcar sencillo presente en los frutos carnosos,
en la alimentación su importancia constituye en formar sustancias de
reserva en los animales (glucógeno) y en los vegetales (almidón), su
funciones de servir de combustible en los procesos metabólicos,
aunque contienen menos energía que las grasas (1 gramo de glucosa
es igual a 4.1 calorías).
Los más sencillos se denominan MONOSACÁRIDOS, o azucares

simples (por ejemplo, ribosa, glucosa, galactosa, lactosa, sacarosa), y
los más complejos reciben el nombre de POLISACÁRIDOS, o azucares
compuestos. Entre estos, los más abundantes son el glicógeno, el
almidón y la celulosa, que es el material estructural fundamental de
todos los organismos vegetales.
Químicamente, son biomoléculas formadas por átomos de carbono (C),

hidrógeno (H) y oxígeno (O) en una relación general de 1:2:1. Los
átomos de carbono están unidos a grupos alcohólicos o hidroxilos (-OH)
y a radicales hidrógenos (-H). En todos los glúcidos siempre hay un
grupo carbonilo, es decir, un carbono unido a un oxígeno mediante un
doble enlace (C=O), que puede ser un grupo aldehído (-CHO) o un
grupo cetónico (-CO-).
Biológicamente, se absorben en el intestino sin necesidad de digestión

previa, por lo que son una fuente muy rápida de energía. Los azúcares
más complejos (disacáridos y polisacáridos) deben ser transformados
en azucares más sencillos (monosacáridos) para ser asimilados
Nutricionalmente, los glúcidos son considerados como macro nutrientes

por la cantidad neta del material aportado a la dieta. Además de aportar
548
la glucosa necesaria por el organismo y fibra dietética, los glúcidos o

carbohidratos también aportan esenciales micro nutrientes como son
las esenciales vitaminas y minerales.
ESTRUCTURA:
1. FUENTE DE GLÚCIDOS
Las plantas sintetizan los glúcidos o carbohidratos gracias a la

intervención del pigmento llamado clorofila produce monosacáridos a
partir de la energía solar y de su capacidad de captación osmótica de
sus propios nutrientes. Por esta razón, los vegetales reciben el nombre
de autótrofos puesto que son capaces de transformar materiales
inorgánicos en recursos orgánicos.
Por el contrario, los seres animales y algunos vegetales sin clorofila,

como las algas y los hongos, son heterótrofos y no pueden sintetizar
material orgánico a partir de materiales inorgánicos, por lo que es
necesario de una alimentación orgánica para poder realizar su
transformación vital.
2. CLASIFICACIÓN BÁSICA DE LOS GLÚCIDOS
En función a la complejidad de su estructura molecular, tres o cuatro

categorías suele ser reconocidas:
549
MONOSACÁRIDOS: Son los glúcidos más elementales, constituidos

por una sola molécula.
DISACÁRIDOS: Es la combinación de 2 azúcares simples o

monosacáridos.
OLIGOSACÁRIDOS: Cadena corta de azúcares. Contienen hasta 10

moléculas de monosacáridos.
POLISACÁRIDOS: Cadena compleja de azúcares. Contienen más de

10 moléculas de monosacáridos y hasta miles.
Monosacáridos:
Glucosa.
Función:Aporte energético celular. La glucosa es el más común y

abundante de los monosacáridos y constituye el más importante
nutriente de las células del cuerpo humano. Es transportada por la
sangre y constituye el principal azúcar utilizado como fuente de energía
por los tejidos y las células. De hecho, el cerebro y el sistema nervioso
solamente utilizan glucosa para obtener energía.
Química:Lo usual es que forme parte de cadenas de almidón o

disacáridos. Pertenece al grupo los carbohidratos denominados simples
o monosacáridos. Su molécula posee 6 átomos de carbono (hexosas),
por lo que pertenece al subgrupo de las aldohexosas que son de alto
interés biológico.
Formaciones:Puede ser metabolizada a partir de la sacarosa o azúcar

de caña, de la lactosa o azúcar de la leche o de la maltosa o azúcar de
la cerveza o del sirope o de la galactosa y en general de cualquier otro
glúcido. Al polimerizarse da lugar a polisacáridos con función energética
550
(almidón y glucógeno) o con función estructural, como la celulosa de las

plantas. Forma parte molecular de todos los glúcidos, tanto de los
disacáridos como de los polisacáridos.
Alerta: Un alto nivel de glucosa puede ser señal de diabetes, con

responsabilidad de la hormona pancreática insulina. Un bajo nivel es
llamado hipoglicemia y puede ser responsabilidad de las hormonas
glucagón o adrenalina. Ambos casos son anomalías de los niveles
testeados de este monosacárido en la sangre.
Fuentes:No suele encontrarse en los alimentos en estado libre, salvo en

la miel y en algunas frutas, especialmente uvas.
Fructosa:
Función:Aporte energético celular. Glúcido disponible de rápida

absorción como fuente de energía por el organismo.
Química:Al igual que la glucosa, la fructosa pertenece al grupo los

carbohidratos denominados simples o monosacáridos. Su molécula es
una hexosa y su fórmula empírica es C6H12O6. Pertenece al subgrupo
de las cetohexosas que son de alto interés biológico.
Formaciones:Es transformada rápidamente en glucosa en el hígado y

en el intestino grueso para ser utilizada como fuente rápida de energía.
Forma parte de la sacarosa, junto con la glucosa.
Alerta:Es mucho más dulce que el azúcar de caña.
Fuentes:Es encontrada en la mayoría de las frutas y también en la miel

y algunos vegetales. El azúcar de caña es metabolizada en fructosa y
glucosa.
Galactosa:
551
Función:Aporte energético celular.
Química:Al igual que la glucosa, la galactosa pertenece al grupo los

carbohidratos denominados simples o monosacáridos. Igualmente, su
molécula posee 6 átomos de carbono (hexosas), por lo que pertenece
al subgrupo de las aldohexosas que son de alto interés biológico.
Formaciones:Es convertida en glucosa en el hígado y es sintetizada en

las glándulas mamarias para producir la lactosa materna,
conjuntamente con la glucosa.
Alerta:Proviene de la leche, de la cual el organismo la aprovecha

abriendo los glúcidos en glucosa y galactosa.
Fuentes:Leche.
DISACÁRIDOS
Sacarosa:
Función: Aporte energético celular.
Química:Disacárido formado por una molécula de glucosa y otra de

fructosa, mediante enlace dicarbonílico (entre 2 carbonos anoméricos).
Formaciones: Estos azúcares pueden ser metabolizados con la adición

de moléculas de agua. La unión molecular de este disacárido se rompe
mediante la acción de una enzima llamada sacarasa, liberándose la
glucosa y la fructosa para su asimilación directa.
Alerta:Su forma cristalizada y refinada azúcar blanca de mesa es

excesivamente utilizada por nuestra civilización. Su uso no sólo abarca
como endulcorante directo de las bebidas, sino su ubicuidad es
omnipresente: alimentos conservados, mayonesas, salsas, ensaladas,
alimentos para bebés, suplementos con cereales inflados, platos
cocinados, etc... El uso de la sucrosa ha alcanzado niveles tan altos
552
que puede catalogarse de adictividad perniciosa biológica y socialmente

(al igual que los fármacos, el consumo es fomentado por una poderosa
red de marketing de carácter mundial). Entre los problemas de su
sobreuso se encuentra la obesidad crónica, diabetes, problemas
emocionales, debilidad funcional de la glándula timo y páncreas,
síndrome premenstrual, stress, etc.
Fuentes:Es el componente principal del azúcar de caña o de la

remolacha azucarera. Piñas o ananas.
Maltosa:
Función:Aporte energético celular.
Química: Disacárido formado por 2 unidades de glucosa, mediante

enlace monocarbonílico (entre 1carbono anoméricos de un
monosacárido y 1 carbono no anoméricos de otro monosacárido).
Formaciones: Estos azúcares pueden ser metabolizados con la adición

de moléculas de agua. Es fácilmente separable en moléculas simples
de glucosa para su rápida utilización por el cuerpo. La maltosa puede
ser obtenida a partir de los almidones. Los almidones son
desagregados en sus componentes simples mediante la enzima
amilasa salival que en la boca los convierte en dextrinas, almidones de
cadena corta, las cuales a su vez mediante la intervención de la enzima
amilasa pancreática es transformada en maltosa en el intestino grueso
con el apoyo de la enzima maltase, la que finalmente es sintetizada en
glucosa en las paredes intestinales.
Fuentes:Es obtenida por el organismo por la transformación de

almidones o féculas contenidas en muchos cereales. Cerveza.
Lactosa:
Función: Aporte energético celular.
553
Química:Disacárido formado por una molécula de glucosa y otra de

galactosa, mediante enlace monocarbonílico.
Formaciones:Estos azúcares pueden ser metabolizados con la adición

de moléculas de agua. Para separar la lactosa de la leche y ser
asimilada se necesita la acción de una enzima llamada lactasa, que
separa la lactosa en el intestino grueso en sus componentes más
simples: la fructosa y la galactosa.
Alerta:Normalmente el enzima lactasa para separar la lactosa de la

leche está presente sólo durante la lactancia, por lo es causa de que
muchas personas tengan problemas para digerir la leche especialmente
de otro origen que la materna.
Fuentes:Es el único azúcar de origen animal, el azúcar de la leche

materna.
POLISACÁRIDOS:
Almidones o féculas:
Función: Aporte energético celular. Es el polisacárido de reserva propio

de los vegetales. Aporta un más consistente nivel de azúcar en la
sangre que los azúcares simples.
Química:Polisacáridos con enlaces a-glucosídico de muchas uniones de

glúcidos monosacáridos o glucosa.
Formaciones:Están formados básicamente por 2 tipos de polímeros: la

amilasa, polisacárido de cadena larga está formada por unidades de
maltosa unidas mediante enlaces (1-4), presenta estructura helicoidal;
la amilopectina, que es uno de los polisacáridos más comunes, es de
cadena corta y ramificada, está formada también por unidades de
maltosa unidas mediantes enlaces (1-4), con ramificaciones en posición
a(1-5). La amilasa es fácilmente separada por el enzima amilasa.
554
Los almidones son desagregados en sus componentes simples

mediante la enzima amilasa salivar que en la boca los convierte en
dextrinas, almidones de cadena corta, las cuales a su vez mediante la
intervención de la enzima amilasa pancreática es transformada en
maltosa en el intestino grueso con el apoyo de la enzima maltase, la
que finalmente es sintetizada en glucosa en las paredes intestinales.
Fuentes: Papas, cereales: trigo, arroz, maíz, legumbres, raíces de

vegetales. Plátanos.
Celulosa y fibras:
Función: Estos glúcidos no son digeribles, pero son necesarios para

una buena digestión, motilidad intestinal y funciones excretorias
terminales.
Química: Polisacáridos formado por la unión de muchos glúcidos

monosacáridos. La celulosa está constituida por unidades de b-glucosa,
por lo que esta peculiaridad hace a la celulosa inatacable por los
enzimas digestivos humanos, y por consiguiente que carezca de interés
nutricional.
Formaciones: La celulosa forma la pared celular de la célula vegetal.

Esta pared, constituye un verdadero estuche en el que queda encerrada
la célula y que persiste tras la muerte de ésta.
Alerta: Una dieta desprovista de fibras es causa de divertículos,

problemas gastrointestinales diversos, cáncer de colon y de
constipación o estreñimiento, frecuentemente crónico y causa crítica de
la mayoría de las enfermedades del ser humano. También las fibras
previenen la apendicitis.
555
Fuentes: Salvados de trigo, avena. Manzana, Frutas cítricas, verduras

verdes y en general la piel y los envoltorios de las células de las
plantas.
Otras fibras:
Pectinas - Ligninas - Resinas
Algas - Alginate - Carrageen - Raíz de Konjar - Chitosan - Guar GUM
GLUCÓGENO
Es un polisacárido propio de reserva de los animales, como el almidón

es el polisacárido de reserva propio de los vegetales.
556
Es una sustancia de reserva de energía que el cuerpo recurre en los

períodos en que no hay glucosa disponible (caso: entre comidas). El
glucógeno es formado en el hígado a partir de la glucosa y con el
concurso del aminoácido alalina, y según se va necesitando es
reconvertido en glucosa, que pasa a la sangre para ser servida en los
diferentes tejidos. También el glucógeno se almacena en los músculos
para producir energía en el propio músculo en caso de requerimientos
emergentes.
RESERVAS DE GLUCOSA
El glucógeno se almacena hasta una cantidad máxima cercana a 100 gr

en el hígado y unos 200 gr en los músculos. Si se alcanza ese límite, y
si el organismo no requiere inmediatamente más carbohidratos, el
exceso de glucosa en la sangre, por un proceso denominado como
lipogénesis, se transforma en grasa y se acumula en el tejido adiposo
como reserva energética de largo plazo. A diferencia de las grasas, el
glucógeno retiene mucha agua y se mantiene hinchado. Por el
contrario, y gracias al proceso llamado lipólisis, si es requerido
suplementos de energía, y las reservas de glucógenos se han
consumido, el organismo recurre a reconvertir sus ácidos grasos
corporales, con consecuencias de reducción del peso
3. La importancia de los carbohidratos
Los carbohidratos se presentan en forma de azúcares, almidones y

fibras, y son uno de los tres principales macronutrientes que aportan
energía al cuerpo humano (los otros son la grasa y las proteínas)
Actualmente está comprobado que al menos el 55% de las calorías
diarias que ingerimos deberían provenir de los carbohidratos.
557
Aunque es importante mantener un equilibrio adecuado entre las

calorías que ingerimos y las que gastamos, las investigaciones
científicas sugieren que:
Una dieta que contenga un nivel óptimo de carbohidratos puede

prevenir la acumulación de grasa en el cuerpo;
El almidón y los azúcares aportan una fuente de energía de la que se

puede disponer rápidamente para el rendimiento físico;
Las fibras alimenticias, que son un tipo de carbohidratos, ayudan a que

los intestinos funcionen correctamente.
Además de los beneficios directos de los carbohidratos para el cuerpo,

se encuentran en numerosos alimentos, que en sí mismos aportan a la
dieta muchos otros nutrientes importantes. Por este motivo, se
recomienda que los carbohidratos provengan de diferentes alimentos,
para asegurar que la dieta general contiene los nutrientes adecuados.
También es importante recordar que los carbohidratos realzan el sabor,

la textura y la apariencia de los alimentos y hacen que la dieta sea más
variada y agradable.
4. FUNCIONES DE LOS GLÚCIDOS
Cumplen 3 funciones básicas:
La principal función es aportar energía al organismo. De todos los

nutrientes que potencialmente pueden aportar energía, son los glúcidos
los que producen la combustión más limpia, que no presentan residuos
tóxicos como el amoníaco, que resulta de quemar proteínas.
Una porción pequeña se emplea en construir moléculas más complejas,

junto con grasas y las proteínas.
558
Otra porción se utiliza para conseguir quemar de una forma más limpia
las proteínas y grasas que se usan como fuente de energía.
5. CONTROL METABOLICO DE LOS GLUCIDOS
Todos los procesos metabólicos en los que intervienen los glúcidos

están controlados por el SNC (sistema nervioso central), que a través
de la insulina, hormona del páncreas, que retira la glucosa de la sangre
cuando su concentración es muy alta. Existen otras hormonas, como el
glucagón o la adrenalina, que tiene el efecto contrario. Los diabéticos
son personas que, o bien han perdido la capacidad de segregar
insulina, o las células de sus tejidos no son capaces de reconocerla.
Los diabéticos no pueden utilizar ni retirar la glucosa de la sangre, por
lo que caen fácilmente en estados de desnutrición celular y están
expuestos a múltiples infecciones.
6. HORMONAS INFLUYENTES
Un cierto número de hormonas influyen la producción de glucosa

cuando el cuerpo, y especialmente el cerebro, necesitan más energía.
Adicionalmente a la insulina, hormona pancreática, que es la principal
responsable de regular los niveles de azúcar en la sangre mediante la
estimulación de la toma de ésta en las células, existen otras muy
importantes hormonas. La epinefrina (adrenalina) estimula el proceso
de uso del glucógeno e incrementa el azúcar en el torrente sanguíneo.
Los esteroides facilitan la conversión de grasas y proteínas en glucosa,
y la hormona adenocorticotropa (ACTH) puede interferir con la actividad
de la insulina. El glucagón es producido en el páncreas y puede
incrementar la absorción intestinal de la glucosa, estimulando su
metabolismo.
7. NECESIDADES DIARIAS DE GLUCIDOS
559
Los glúcidos o carbohidratos deben aportar el 55% o 60% de las

calorías de la dieta diaria. Es recomendado una cantidad mínima de
100 gr/día, para evitar una combustión inadecuada de las proteínas y
las grasas, y así evitar la producción de amoníaco y cuerpos cetónico
en la sangre, y pérdida de proteínas estructurales del propio cuerpo. La
cantidad máxima de glúcidos que podemos ingerir estaría limitada por
su valor calórico y nuestras necesidades energéticas. Sin embargo,
nuestra actual civilización ha desarrollado, en la práctica, respecto a los
carbohidratos, una marcada adicción de las personas a los glúcidos
llamados los carbo-adictos, con desarrollo de características obesidad,
trastornos emocionales, incluyendo carbohidrato depresión con sobre-
indulgencia al consumo de estos macronutrientes.
El Dr. Elson M. Haas recomienda que la dieta ideal para mantener la

salud de los adultos debería converger hacia la relación de: 60% - 70%
de carbohidratos, 15% - 25% de grasas y 15% - 20% de proteínas,
entendiendo que entre ellas se encontrarán las esenciales vitaminas y
minerales, y todo lo cual de origen natural. Obviamente estas
proporciones cambian conforme a otras externalidades, más allá de la
edad y sexo, como el nivel de actividad y ejercicios que pueden reducir
la cantidad de glucosa en la sangre por incrementos producidos en los
tejidos y en las otras células.
8. TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS GLUCIDOS
Los principales trastornos incluyen: Diabetes mellitus, la galactosemia

(problemas de almacenamiento de glucógeno), la intolerancia a la
fructosa y la intolerancia a la glucosa. Si existen deficiencias de las
enzimas que degradan a los azúcares (invertasa, lactasa y maltasa) en
el intestino puede producirse diarreas y mal absorción.
560
Excesos de carbohidratos y alimentos refinados, causan obesidad,

trastornos gastrointestinales, caries dentales, diabetes y cáncer.
Si existe un bajo ingreso de glúcidos en la dieta, los aminoácidos y

lípidos son metabolizados para proporcionar la energía deficitaria y
convertirlos en glucógeno. Cuando se degradan lípidos, puede aparecer
cetosis, y cuando se degradan proteínas, se forma urea que necesitará
el ingreso de agua adicional para su excreción. Si se eliminan por
completo los glúcidos de la dieta, se producen síntomas de inanición
como deshidratación, fatiga y pérdidas de proteínas corporales.
9. Los carbohidratos en el cuerpo
La función principal de los carbohidratos es aportar energía, pero

también tienen un papel importante en:
La estructura de los órganos del cuerpo y las neuronas.
La definición de la identidad biológica de una persona, como por

ejemplo su grupo sanguíneo.
561
LIPIDOS
Llamados también aceites o grasas son compuestos orgánicos que
forman cadenas mas o menos largas, apenas solubles en agua, pero si
en solventes orgánicos como el éter, benceno, alcohol, etc.
Los lípidos desempeñan un papel importante como reserva de energía

en los animales (1 gramo de grasa es igual a 9.3 calorías). Hay varios
tipos: Las Grasas; están formadas por glicerol y ácidos grasos, y
pueden ser saturadas (característica de los animales) o no saturadas
(propias de los vegetales). Los Fosfolipidos son lípidos que llevan un
grupo fosfato y forman las membranas celulares. Los Esteroides son
otro grupo importante, pues constituyen, por ejemplo, las hormonas
sexuales de los animales.
Los lípidos que forman parte de la dieta humana (grasas y aceites)

aportan energía y mejoran el sabor de los alimentos.
Uno de los fines del siguiente trabajo es aprender y valorar la

importancia de los carbohidratos y lípidos, dos de los principales
compuestos que aparecen en los materiales orgánicos de todos los
organismos, aquí conoceremos su composición, función e importancia
para la vida, esperando dejar en claro todo lo mencionado, veremos a
continuación.
Los lípidos son biomoléculas orgánicas formadas básicamente por

carbono e hidrógeno y generalmente también oxígeno; pero en
porcentajes mucho más bajos. Además pueden contener también
fósforo, nitrógeno y azufre.
Es un grupo de sustancias muy heterogéneas que sólo tienen en común

estas dos características:
Son insolubles en agua
562
Son solubles en disolventes orgánicos, como éter, cloroformo, benceno,

etc.
Clasificación de los lípidos
Los lípidos se clasifican en dos grupos, atendiendo a que posean en su

composición ácidos grasos (Lípidos saponificables) o no lo posean
(Lípidos insaponificables).
Lípidos saponificables:
Simples
Acilglicéridos
Céridos
Complejos
Fosfolípidos
Glucolípidos
Lípidos insaponificables:
Terpenos
Esteroides
Prostaglandinas
Lípidos saponificables
Lípidos simples:
Son lípidos saponificables en cuya composición química sólo

intervienen carbono, hidrógeno y oxígeno.
Acilglicéridos
563
Son lípidos simples formados por la esterificación de una, dos o tres

moléculas de ácidos grasos con una molécula de glicerina. También
reciben el nombre de glicéridos o grasas simples.
Según el número de ácidos grasos, se distinguen tres tipos de estos

lípidos:
Los monoglicéridos, que contienen una molécula de ácido graso
Los diglicéridos, con dos moléculas de ácidos grasos
Los triglicéridos, con tres moléculas de ácidos grasos.
Los Acilglicéridos frente a bases dan lugar a reacciones de

saponificación en la que se producen moléculas de jabón.
Ceras
Las ceras son ésteres de ácidos grasos de cadena larga, con alcoholes
también de cadena larga. En general son sólidas y totalmente
insolubles en agua. Todas las funciones que realizan están
relacionadas con su impermeabilidad al agua y con su consistencia
firme. Así las plumas, el pelo , la piel, las hojas, frutos, están cubiertas
de una capa cérea protectora.
Una de las ceras más conocidas es la que segregan las abejas para
confeccionar su panal.
Lípidos complejos
Son lípidos saponificables en cuya estructura molecular además de

carbono, hidrógeno y oxígeno, hay también nitrógeno, fósforo, azufre o
un glúcido.
564
Son las principales moléculas constitutivas de la doble capa lipídica de

la membrana, por lo que también se llaman lípidos de membrana. Son
también moléculas anfipáticas.
Fosfolípidos:
Se caracterizan por presentar un ácido ortofosfórico en su zona polar.

Son las moléculas más abundantes de la membrana citoplasmática.
Algunos ejemplos de Fosfolípidos.
Glucolípidos:
Son lípidos complejos que se caracterizan por poseer un glúcido. Se

encuentran formando parte de las bicapas lipídicas de las membranas
de todas las células, especialmente de las neuronas. Se sitúan en la
cara externa de la membrana celular, en donde realizan una función de
relación celular, siendo receptores de moléculas externas que darán
lugar a respuestas celulares.
Lípidos insaponificables
Terpenos:
Son moléculas lineales o cíclicas que cumplen funciones muy variadas,

entre los que se pueden citar:
Esencias vegetales como el mentol, el geranio, limoneno, alcanfor,

eucalipto, vainillina.
Vitaminas, como la vit.A, vit. E, vit.K.
Pigmentos vegetales, como la carotina y la xantofila.
Esteroides
565
Los esteroides son lípidos que derivan del esterano. Comprenden dos
grandes grupos de sustancias:
Esteroles: Como el colesterol y las vitaminas D.
Hormonas asteroideas: Como las hormonas suprarrenales y las

hormonas sexuales.
COLESTEROL
El colesterol forma parte estructural de las membranas a las que
confiere estabilidad. Es la molécula base que sirve para la síntesis de
casi todos los esteroides
HORMONAS SEXUALES
Entre las hormonas sexuales se encuentran la progesterona que

prepara los órganos sexuales femeninos para la gestación y la
testosterona responsable de los caracteres sexuales masculinos.
HORMONAS SUPRARRENALES
Entre las hormonas suprarrenales se encuentra la cortisona, que actúa

en el metabolismo de los glúcidos, regulando la síntesis de glucógeno.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son lípidos cuya molécula básica está constituída

por 20 átomos de carbono que forman un anillo ciclopentano y dos
cadenas alifáticas.
Las funciones son diversas: Entre ellas destaca la producción de

sustancias que regulan la coagulación de la sangre y cierre de las
heridas; la aparición de la fiebre como defensa de las infecciones; la
reducción de la secreción de jugos gástricos.
Funcionan como hormonas locales.
566
Funciones de los lípidos
Los lípidos desempeñan cuatro tipos de funciones:
Función de reserva. Son la principal reserva energética del organismo.

Un gramo de grasa produce 9'4 kilocalorías en las reacciones
metabólicas de oxidación, mientras que proteínas y glúcidos sólo
producen 4'1 kilocaloría/gr.
Función estructural. Forman las bicapas lipídicas de las membranas.

Recubren órganos y le dan consistencia, o protegen mecánicamente
como el tejido adiposo de pies y manos.
Función biocatalizadora. En este papel los lípidos favorecen o facilitan

las reacciones químicas que se producen en los seres vivos. Cumplen
esta función las vitaminas lipídicas, las hormonas esteroideas y las
prostaglandinas.
Función transportadora. El transporte de lípidos desde el intestino hasta

su lugar de destino se realiza mediante su emulsión gracias a los ácidos
biliares y a los proteolíticos.
Reacción de saponificación:
Saponificación: Es una reacción típica de los ácidos grasos, en la cual

reaccionan con álcalis y dan lugar a una sal de ácido graso, que se
denomina jabón. Las moléculas de jabón presentan simultáneamente
una zona lipófila o hidrófoba, que rehuye el contacto con el agua, y una
zona hidrófila o polar, que se orienta hacia ella, lo que se denomina
comportamiento antipático.
Reacción de esterificación:
Esterificación:Un ácido graso se une a un alcohol mediante un enlace

covalente, formando un éster y liberándose una molécula de agua
567
Ácidos grasos
Los ácidos grasos son moléculas formadas por una larga cadena
hidrocarbonada de tipo lineal, y con un número par de átomos de
carbono. Tienen en un extremo de la cadena un grupo carboxilo (-
COOH).
Se conocen unos 70 ácidos grasos que se pueden clasificar en dos

grupos:
Los ácidos grasos saturados sólo tienen enlaces simples entre los
átomos de carbono. Son ejemplos de este tipo de ácidos el mirístico
(14C);el palmítico (16C) y el esteárico (18C) .
Los ácidos grasos insaturados tienen uno o varios enlaces dobles en su

cadena y sus moléculas presentan codos, con cambios de dirección en
los lugares dónde aparece un doble enlace. Son ejemplos el oleico
(18C, un doble enlace) y el linoleíco (18C y dos dobles enlaces).
Propiedades de los ácidos grasos
Solubilidad: Los ácidos grasos poseen una zona hidrófila, el grupo

carboxilo (-COOH) y una zona lipófila, la cadena hidrocarbonada que
presenta grupos metileno (-CH2-) y grupos metilo (-CH3) terminales.
Por eso las moléculas de los ácidos grasos son anfipáticas, pues por
una parte, la cadena alifática es apolar y por tanto, soluble en
disolventes orgánicos (lipófila), y por otra, el grupo carboxilo es polar y
soluble en agua (hidrófilo).
Desde el punto de vista químico, los ácidos grasos son capaces de

formar enlaces éster con los grupos alcohol de otras moléculas.
568
Cuando estos enlaces se hidrolizan con un álcali, se rompen y se

obtienen las sales de los ácidos grasos correspondientes, denominados
jabones, mediante un proceso denominado saponificación.
FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO

Se denomina metabolismo a las transformaciones de la materia y
energía en los seres vivos, que se realizan por dos procesos: el
anabolismo asimilación y el catabolismo o desamilacion.
La mayor parte de las drogas modificadoras del metabolismo la

constituyen las sustancias alimentarias mismas- vitaminas, calcio, por
ejemplo y su acción farmacológica no es otra que el aporte de un
elemento que falta en un estado de cariencia. Esto es exacto con pocas
excepciones, como por ejemplo el caso del magnesio, que tiene
potentes acciones farmacológicas en el organismo no carencial con
respecto a este elemento: pero estas circunstancias se presentaran en
el estudio de la farmacología del metabolismo solo pocas veces.
Clasificacion: Se clasifican las drogas respectivas en las siguientes

clases:
Las referentes al metabolismo de las sustancias orgánicas –

carbohidratos, lípidos, proteínas y acidos nucleicos.
Las correspondientes al metabolismo mineral.
Farmacología de las vitaminas.
FARMACOLOGIA DEL METABOLISMO DE LOS

CARBOHIDRATOS O HIDRATOS DE CARBONO
La farmacología del metabolismo de los carbohidratos corresponde a
dos tipos de agentes:
569
Las drogas hipoglucemiantes, que se aplican esencialmente en la

diabetes – hiperglucemia drogas como tratamiento sustitutivo y
comprenden insulina y las drogas hipoglucemiantes o sintéticas o
agentes hipoglucemiantes orales.
Las drogas hiperglucemiantes, que se aplican esencialmente en la

hipoglucemia y comprenden las ánimas simpaticomenticas o
adrenérgicas, especialmente las catecolaminas, sobre todo la
adrenalina cap16. Los corticosteroides – glucorticoides cap37, la
glucosa que se estudiara en extenso y el glucagón, hormona
hiperglucemiante del páncreas.
INSULINA
Origen y química: La insulina es la hormona hipoglucemiante producida

por las células beta o B de los islotes de Langerhans del páncreas.
Químicamente la insulina es una proteína que se destruye por la

pepsina y la quimotripsina, por lo que es inactiva por vía bucal y debe
administrarse por vía parenteral. Esta constituida por aminoácidos que
forman dos cadenas polipeptídicas, la cadena A o glicica (poseeel
aminoácido glicina en un extremo) y la cadena B o fenilalanilica (posee
el aminoácido infenilalanina en un extremo) con 21 y 30 aminoacidos
respectivamente (tabla 32-1), dicha estructura posee tres puentes de
disulfuro, dos intermoleculares entre ambas cadenas y uno
intramolecular en la cadena A. El peso molecular de la citada
estructura es de 6000, la insulina cristalizada con zinc o insulina
cristalina es un hexámero formado por 6 moléculas de la estructura
arriba señalada unida a dos átomos de zinc, que se combinan con los
grupos carboxilos de los aminoácidos. Debe señalarse que las uniones
o puentes de azufre (disulfuros) son esenciales, ya que la ruptura de
dicho enlace por reducción suprime la actividad de la insulina.
570
La estructura de la insulina de diferentes mamíferos varía muy poco y

consiste en cambios de los aminoácidos en las posiciones 8, 9 y 10 en
la cadena A, y en la posición 30 en la B, la que no trae aparejado un
cambio en la potencia farmacológica. De las dos clases de insulina
utilizadas la de origen bovino y la porcina, esta última es la mas
semejante a la insulina humana (tabla 32-1), de la que se diferencia
únicamente en el aminoácido terminal 30 de la cadena B.
Biosíntesis de la insulina.- La insulina obtenida de páncreas de diversas

especies cerdo, vacuno, hombre – tiene la misma actividad
farmacológica y el contenido insulinico del páncreas es similar para
todas las especies (4Ul/g). Este contenido disminuye en el ayuno, en la
diabetes experimental y clínica, después de la administración d e
tiroides y hormona de crecimiento de la hipófisis anterior.
La insulina se sintetiza en la superficie del retículo endoplasmatico de

las células beta o B de los ribosomas, a partir de los aminoácidos
respectivos. Un paso previo importante es la formación de un precursor
insulinico,la proinsulina, aislado de insulinomas humano y células B de
rata y que se desdobla por acción de una enzima proteolítica
intracelular en insulina y un péptido conector C.
La proinsulina se acumula en gránulos del citoplasma de las células

beta o B donde tiene lugar la transformación en insulina que se
almacena en forma del hexámero arriba señalado con zinc y es liberado
a la circulación junto con pequeñas cantidades de proinsulina,que es
casi inactiva, pero puede activarse a nivel de los tejidos por proteólisis.
Con el microscopio electrónico se observa que durante la secreción de
insulina, los gránulosse mueven hacia la membrana plasmática de la
célula y luego el contenido granular se libera en el espacio pericapilar,
en el liquido extracelular – emiocitosis-.
571
Tipos de Insulina.- A partir de la insulina no modificada, extraída del

páncreas, se ha conseguido una serie de preparados, que se
diferencian principalmente por su duración y acción.
Insulina. Ya no se utiliza hoy la primitiva insulina amorfa no modificada y

la denominación del epígrafe corresponde a la insulina zinc cristalina,
insulina corriente o insulina regular , soluble y de acción rápida y corta,
que se obtiene por el agregado de cloruro de zinc a una solución de
insulina amorfa no modificada, generalmente de bovino, con lo que se
origina con una forma cristalina muy pura y puede emplearse en
solución que antiguamente debía ser acida para estar estable, pero
actualmente por ser la insulina purificada se emplea su solución mas o
menos neutra –insulina neutra-, pH alrededor de 7.2 y muy estable.
Con el advenimiento de métodos cromatograficos se llego a la

denominada insulina de un solo pico (llamada así por el perfil
cromatograficos), con una pureza del 99 % que contiene muy poca
proinsulina menos de 50 por millón y es la que se emplea actualmente
en forma universal. Por definición se ha establecido que 1mg de
insulina cristalina estándar contiene 24Ul.
Insulina zinc protamina. La insulina descrita posee una acción

hipoglucemiante rápida y corta, lo que obliga a practicar repetidas
inyecciones para mantener una glucemia conveniente en los pacientes
diabéticos. Para obviar este inconveniente se han preparado insulinas
de acción prolongada, todas insolubles y precipitadas al pH de los
tejidos.
Una de ellas se obtiene cuando se une la insulina no modificada con

una solución de protamina; se produce una combinación química, la
insulina protamina, que tiene su punto isoeléctrico – mínimo de
solubilidad- a pH 7.3, el de los tejidos, y que forma a dicho pH que se
consigue con un buffer de fosfato de sodio un precipitado floculento,
572
que inyectado por vía subcutánea en suspensión acuosa, se absorbe

mucho mas lentamente que la insulina, y su acción es pues prolongada.
La insulina zinc protamina se obtiene por el agregado de pequeñas

cantidades de cloruro de zinc a una suspensión de insulina combinadas
con protamina, con lo que se estabiliza y se conserva mucho tiempo, la
insulina zinc protamina es un producto amorfo e insoluble, en
suspensión a un pH casi neutro de 7.2 y es de acción prolongada por su
lenta absorción.
Insulina isófona. Sin embargo, la duración de acción del preparado

recién descrito resulto demasiado prolongada, por lo que se preparo la
insulina isofana o insulina NPH, que es una insulina zinc protamina
modificada que contiene menos protamina que esta ultima. El producto
final es cristalino e insoluble y la acción de la suspensión semejante a la
mezcla 2:1 de insulina cristalina e insulina zinc protamina, es decir,
intermedia entre ambas, dicha suspensión es casi neutra, pH 7.2.
La insulina isófona ha remplazado en la actualidad a la antigua insulina

zinc globina, de acción también intermedia, hoy caída en desuso.
Suspensiones de insulina zinc o insulinas lentas. Son insulinas de

acción mas prolongada que la insulina corriente, pero sin agregado de
ninguna sustancia proteica y consistente en insulina precipitada con
zinc- contenido de los preparados 5% y suspendidas en un medio a pH
7.3. En esta forma se han conseguido tres tipos de llamadas insulinas
lentas.
Partiendo de la insulina cristalina, con exceso de zinc alrededor de 10

veces mas que la insulina corriente puede obtenerse un precipitado
amorfo al citado pH si se emplea un buffer de acetato de sodio, cuya
suspensión de insulina zinc amorfa, con partículas finas menores de
2um es de acción algo mas prolongada que la insulina corriente y por lo
573
tanto corta; se la denomina también suspensión de insulina zinc

cristalizada contiene dichos cristales que son grandes, de 10 a 40 um,
es de absorción y acción prolongadas, semejante a la insulina zinc
prolongada o insulina ultralenta. La mezcla de las dos anteriores en
proporción de 30% de insulina zinc amorfa y el 70% de la cristalizada
en suspensión, denominada de insulina zinc simplemente, es de acción
intermedia, semejante a la insulina isofana, se la denomina también
suspensión de insulina zinc mixta o compuesta o insulina lenta.
Insulinas porcinas purificadas. Dado que las insulinas anteriormente

descritas son capaces de producir en algunas ocasiones fenómenos
alérgicos, lipodistrofia local y resistencia a la insulina bovina debido a la
formación de anticuerpos, lo que se atribuye sobre todo a las impurezas
de las insulinas aun las de un solo pico y teniendo en cuenta que la
insulina porcina se diferencia muy poco de la insulina humana es
menos antigénica , se ha preparado insulina de este origen y mas
purificada que las comunes de bovino y se denomina insulina
monocomponente, muy purificada pues, mas el 99% y con escasísima
cantidad de proinsulina menos de 10 por millón.
Esta insulina, que esta indicada en los casos de las reacciones

adversas arriba señaladas se presenta en los tipos de corrientes,
isofana y lenta como las correspondientes bovinas que poseen las
mismas propiedades y duración de acción.
Insulinas humanas. Se ha conseguido sintetizar insulinas de

composición correspondiente a la del hombre por dos
procedimientos:a)modificación química de la insulina porcina producto
semisintetico por cambio del aminoácido alanina por treonina en la
posición 30 de la cadena B,.b) en cultivos de la bacteria Escherichia
coli, síntesis de genes que se introducen en la bacteria a nivel del DNA,
de manera que produzcan las cadenas A y B insulina tipo humano, que
574
se aíslan y se unen por los puentes de disulfuro producto biosintetico .

Sin embargo, estas insulinas humanas no ofrecen mayores ventajas
sobre las insulinas naturales, sobre todo la porcina, ya sea en actividad
como en los resultados clínicos obtenidos con ellas y su costo es muy
superior, de manera que se utilizan muy poco y no se trataran.
Farmacodinamia. Acciones metabólicas.- La acción mas importante de

la insulina es provocar un descenso de la glucemia, tanto en diabéticos
como en normales.
En el diabético la formación de glucógeno en el hígado y en el musculo

esta disminuida, asi como el consumo de la glucosa por los tejidos y su
conversión en grasa, además existe un aumento de formación de
glucosa a partir del glucógeno hepático – glucogenolisis- y de las
proteínas o sea la gluconeogénesis . La insulina facilita la utilización de
la glucosa, la formación de glucógeno y transformación de aquella en
grasa –acción lipogenetica -, inhibe la glucogenolisis y la
gluconeogénesis, y normaliza todos esos trastornos. En esta forma la
glucemia desciende a lo normal, desaparece la glucosuria cuando
aquella llega por debajo del umbral renal, 170mg/dl, el cociente
respiratorio aumenta y se anormaliza – 0.82- .
Al restaurarse el metabolismo hidrocarbonado, se detiene la lipolisis en

el tejido adiposo (adipocitos)y existe además una acción inhibitoria
directa de la lipolisis por la insulina. Se detiene así mismo la
movilización de grasa y la formación excesiva de cuerpos cetonicos que
existe en el organismo diabético grave – acción anticetogena –
disminuye la cetonemia, desaparecen la hiperlipemia y la cetonuria, así
como la acidosis. La reserva alcalina o bicarbonato plasmático y el pH
sanguíneo arterial alcanzan sus valores normales.
En el organismo diabético existe una gluconeogénesis exagerada, o

sea una formación aumentada de glucosa a partir de los aminoacidos
575
que por excesivo catabolismo junto con disminución de la síntesis

proteica que existen en la diabetes, lleva un balance negativo de
nitrógeno, todo lo cual se corrige administrando insulina. Debe
señalarse el aumento de la síntesis proteica – proteogénesis sobre todo
en el musculo.
En pacientes pancreatectomizados (por cáncer), la diabetes producida

es controlada por pequeñas dosis de insulina, 30 a 50 Ul diarias, pero
en la diabetes espontanea son necesarias muchas veces dosis
superiores, lo que se debe a la presencia de un exceso de antagonistas
de la insulina, incluyendo el glucagón, la catecolaminas, el cortisol y la
hormona de crecimiento.
La anestesia general, por la descarga de adrenalina y la consiguiente

hiperglucemia como ocurre en el infarto de miocardio y sobre todo la
infección, requieren mas insulina.
El ejercicio muscular mayor utilización de hidratos de carbono requiere

menos insulina.
Algunos pacientes diabéticos necesitan utilizar grandes dosis de

insulina para su control, y se define la resistencia a la insulina cuando el
requerimiento es mayor de 200 Ul por día. Se trata de una forma
denominada idiopática crónica que afecta alrededor del 0.1 % de los
diabéticos, que pueden llegar a requerir 1000 Ul diarias y mas, a veces
sin llegar a controlarla. Se acepta actualmente que la resistencia a la
insulina se debe al desarrollo de anticuerpos insulinicos tipo IgG en el
plasma sanguíneo.
En los animales y personas normales la inyección de insulina provoca

descenso de la glucemia, pero trastorna el metabolismo normal de los
carbohidratos y puede producir fenómenos tóxicos de hipoglucemia.
Cuando la glucemia llega a ser muy inferior a la normal, aparecen
576
manifestaciones referibles al SNC cuyo metabolismo depende casi

exclusivamente del consumo de glucosa. La remoción de glucosa de la
sangre tiene el mismo efecto que la anoxia, ya que sin sustrato –
glucosa – no puede haber oxidaciones.
Efectivamente el consumo de oxigeno por el cerebro disminuye 45% en

la hipoglucemia grave en el hombre. Se produce pues un cuadro
sintomático denominado shock hipoglucemico o insulinico, que aparece
en normales o diabéticos si la dosis de insulina ha sido alta.
En el hombre, las manifestaciones pueden comenzar ya con una

glucemia de 70 mg /dl, pero en general aparecen con niveles inferiores
a 40 mg/ dl y consisten en temblores, hambre y trastornos mentales que
llegan a las convulsiones y coma con un nivel menor de 30 mg /dl. En
los diabéticos crónicos con hiperglucemia persistente, una caída brusca
de la glucemia a niveles normales puede provocar trastornos
hipoglucemicos.
El descenso de la glucemia en las personas y animales normales se a

lo siguiente:
Estimulación de la formación de glucógeno – glucogénesis- y grasa

lipogénesis a partir de la glucosa.
Aceleración del consumo de glucosa –glucolisis- .
Inhibición de la formación de la glucosa en el hígado a partir del

glucógeno – glucogenolisis – y de las proteínas gluconeogénesis.
La hipoglucemia insulinica pone en juego una serie de reacciones que

tienden a aliviarla, lo que se consigue sobre todo por la liberación de
hormonas antagonistas de la insulina.
La hipoglucemia actúa directamente sobre el hígado e indirectamente a

través del SNC hipotálamo que por impulsos que desciende por el
577
nervio esplacnico actúan sobre el hígado y la medula suprarrenal, con

descarga de adrenalina, todo lo cual provoca glucogenolisis hepática y
liberación de glucosa a la sangre, con atenuación de la hipoglucemia.
Por consiguiente, las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia son

de dos tipos: a) por liberación de adrenalina y noradrenalina-
taquicardia, palidez, temblor, sudoración, b) neuroglucopenico –
depresión, confusión, convulsiones y coma.
La hipoglucemia produce la liberación del glucagón de las células alfa o

A del páncreas, de la corticotropina de la adenohipofisis, lo cual lleva a
un aumento de la secreción de glucorticoides y de la hormona de
crecimiento de la hipófisis anterior. Todas estas hormonas tienden a
elevar la glucemia, pero su mecanismo de liberación es tardío, salvo el
glucagón que es de rápida liberación.
Se denominan órganos sensibles a la insulina los que responden a la

hormona aumentando manifestamente la captación de la glucosa y su
metabolización, y que en ausencia de dicha hormona, aquella es muy
inadecuada, bajo acción de la insulina, dichos órganos toman glucosa
del medio la transforman en glucógeno y grasa y la metabolizan, con
formación de dióxido de carbono y agua. Además, en dichos órganos
se realiza la acción de la insulina sobre los lípidos y proteínas. Los
órganos más sensibles a la insulina son el musculo esquelético y
cardiaco, el hígado y el tejido adiposo.
En el tejido adiposo, la insulina aumenta la captación de la glucosa y su

oxidación, así como la síntesis de los triglicéridos, y disminuye la
lipolisis y la liberación de acidos grasos. A nivel del musculo la insulina
posee acciones similares, pero además aumenta la capacitación de
aminoacidos y la síntesis de proteínas y glucógeno, en el hígado no
aumenta la capacitación de la glucosa, pero si acrecienta la síntesis de
glucógeno – glucogénesis - ,la glucolisis la proteogénesis y la
578
lipogénesis, mientras que disminuye la glucogenolisis ,la lipolisis, la

gluconeogénesis, la cetogénesis .
Órganos menos sensibles a la insulina son la piel, el hueso, la glándula

mamaria, y el musculo liso. No son sensibles a la insulina y dicha
hormona es prácticamente inactiva en el riñón, cerebro, eritrocitos y
tubo digestivo que, aunque grandes consumidores de glucosa, sobre
todo los dos primeros, su utilización no es afectada por la insulina y se
produce convenientemente sin la presencia de ella.
Las diferencias entre los distintos tipos de insulina residen en la rapidez

y duración de acción. Así, las insulinas más solubles son de acción
rápida y corta, mientras que las insolubles son las de efectos más
lentos y prolongados. En la tabla 32-2 se encuentran las diferencias del
tiempo de acción de los distintos tipos de insulina, a saber: a) insulinas
de acción corta: insulina zinc cristalina (corriente) , insulina zinc amorfa
(semilenta) , b) insulinas de acción intermedia : insulina isofana (NPH),
insulina zinc (lenta), c) insulinas de acción prolongada: insulina zinc
protamina, insulina zinc cristalizada (ultralenta).
Las insulinas porcinas purificadas tipo corriente, NPH y lenta tienen la

misma duración de acción que las correspondientes bovinas.
Mecanismos de acción.-En la actualidad se acepta que el mecanismo

de acción de la insulina es doble: a) facilita la entrada de la glucosa en
la célula en el tejido muscular y adiposo, no en el hígado, es decir que
actúa sobre el sistema de transporte a través de la membrana celular,
lo que aporta el sustrato para su metabolismo, b) acción activadora o
inhibidora sobre enzimas que intervienen en el metabolismo de
carbohidratos, grasas y proteínas.
Una acción fundamental de la insulina es facilitar el transporte de la

glucosa (y aminoacidos) por la membrana celular del tejido adiposo y
579
del musculo lo cual explica la estimulación de la formación de

glucógeno en el musculo a partir de la glucosa, su mayor utilización y
transformación en grasa; además, al restaurarse el metabolismo de los
carbohidratos en el diabético, cesa la movilización de las grasas y la
formación de cuerpos cetonicos. La mayor captación de aminoacidos
por las células estimula la síntesis proteica. Pero la citada acción de la
insulina no explica la inhibición de la gluconeogénesis que produce, la
de la glucogenolisis, de la lipolisis, la misma estimulación de la síntesis
proteica, todo lo que obedece a la activación de enzimas y la inhibición
de otras, como se describe a continuación.
La insulina estimula la acción de la hexoquinasa, enzima que provoca la

fosforilacion de la glucosa para transformarla en glucosa 6-fosfato,
reacción inicial necesaria para la utilización metabólicaal de la glucosa,
esta enzima es inhibida por las hormonas de la hipófisis anterior y
corticosteroides suprarrenales y la insulina antagoniza esta inhibición.
Es así que la insulina a) aumenta la actividad de la glucoquinasa
hepática actúa como la hexoquinasa de los tejidos muscular y adiposo,
lo que produce la fosforilacion de la glucosa, b) aumenta la actividad de
la glucogenosintetasa, lo cual facilita la glucogénesis hepática y
muscular , c) estimula enzimas correspondientes a la glucolisis
(fosfofructoquinasa y piruvicoquinasa), d) deprime la
glucogenofosforilasa, la glucosa 6 fosfatasa hepática, e) inhibe la lipasa
responsable de la lipolisis en el tejido adiposo principalmente.
Respecto al metabolismo proteico, la insulina estimula la síntesis

proteica – proteogénesis- por activación de las enzimas
correspondientes a nivel de los ribosomas y así mismo la síntesis del
DNR y RNA por activación de las enzimas RNA-polimerasa y DNA –
polimerasa respectivamente.
580
Se ha postulado la existencia de receptores específicos en la

membrana plasmática para explicar como la insulina aumenta el
transporte de glucosa y otras sustancias a través de la membrana
celular. Al unirse la insulina con los receptores se producen cambios de
permeabilidad en la membrana celular para permitir la entrada en la
glucosa y aminoacidos a través de ella. Para la acción de la insulina
sobre los sistemas enzimáticos, en su mayoría intracelulares, se ha
postulado un segundo mensajero Sutherland y Robinson liberado en la
membrana celular por la insulina, primer mensajero.
Dicho segundo mensajero: a) para la estimulación de la glucogénesis,

lipogénesis, y proteogénesis es una sustancia todavía no identificada,
que se ha denominado compuestox que, formado en la membrana
plasmática, penetra y estimula los sistemas enzimáticos
correspondientes, b) para la depresión de la lipolisis y glucogenolisis; se
trata de una inhibición de la enzima adenilciclasa de la membrana
celular que es estimulada por la adrenalina y el glucagón, que lleva a la
disminución intracelular de AMP cíclico que es estimulante de la lipolisis
y glucogenolisis por activación de la proteinaquinasa.
Como la obesidad disminuye la sensibilidad a la insulina, los diabéticos

muy obesos requieren una mayor dosis de insulina por la disminución
del número de receptores de la insulina en las células donde actúa.
Se han podido aislar receptoresproteínas de peso molecular

300.000con uniones de disulfuro de las membranas celulares adiposas
y hepáticas por medio de detergentes. Czech ha establecido un modelo
de receptor de la insulina constituido por dos amplios componentes de
peso molecular 125.000 cada uno y dos componentes mas pequeños,
todos unidos por puentes de disulfuro en contacto con el sistema de
transporte de la glucosa y adyacente a el en la membrana celular .
581
Otras acciones farmacológicas. Si se produce hipoglucemia, la

descarga de la adrenalina provoca taquicardia y aumento de la fuerza
de contracción del corazón. La presión arterial no se modifica y a un en
el shock insulinico se mantiene normal hasta la muerte del animal. En
los pacientes con lesiones coronarias, la insulina puede provocar un
ataque anginoso, así como producir alteraciones electrocardiográficas
de isquemia coronaria- depresión del segmento ST y de la onda T
debido a la hipoglucemia y descarga de adrenalina subsiguiente.
La inyección de la insulina estimula la secreción gástrica, con obtención

de un jugo rico en acido clorhídrico y pepsina, coincidente con la
hipoglucemia, producida, dicha acción se anula si se administraran
insulina y glucosa a la vez. Esta hipersecreción se suprime por la
administración de atropina o vagotomía doble y se debe a estimulación
vagal de origen central probablemente hipotalámica producida por el
descenso de la glucemia. Por el mismo mecanismo se produce también
estimulación del tono y de las contracciones del estomago, lo que es
abolido también por la atropina.
Farmacocinética. Por vía bucal la insulina se destruye y no se absorbe.

Por vía subcutánea, la más comúnmente utilizada, la insulina se
absorbe perfectamente, pero la velocidad de absorción depende de la
solubilidad de la insulina utilizada. La insulina no modificada y la
insulina zinc cristalina-soluble, se absorbe velozmente y sus efectos son
rápidos y de poca duración. La insulina zinc protamina, en cambio,
siendo insoluble, al inyectarse en suspensión acuosa, se disuelve muy
lentamente en lugar de la inyección y así se absorbe, de manera que
sus efectos son lentos y prolongados. La insulina isofana y la insulina
zinc (lenta), en suspensión, son de absorción y acción intermedia.
Una vez absorbida, la insulina pasa al torrente sanguíneo, donde circula

al igual que la insulina endógena producida por el páncreas del
582
individuo en dos formas: a) la libre, b) la forma combinada con las

globulinas beta y gamma del plasma.
Los métodos de determinación del diafragma de rata, de la grasa del

epidídimo de rata y radioinmunológico, de tipo biológico, no revelan
probablemente la concentración absoluta de insulina en el plasma
sanguíneo, sino que miden también otros factores activadores o
inhibidores de ella, por lo que deben designarse los valores hallados
como de actividad insulinica plasmática (ILA). En cuanto al método
radioinmunológico es mas especifico, pero también incluye en la
llamada insulina inmunoreactiva (IRI) la proinsulina, que es casi
inactiva.
Normalmente, la ILA del plasma es de alrededor de 20 uU1/ml y

aumenta después de la administración de glucosa-descarga hormonal
por el páncreas- y de la inyección de insulina.
La insulina tiene tres antagonistas en el plasma y además los

anticuerpos insulinicos.
Los anticuerpos insulinicos aparecen en el individuo por administración

repetida de insulina, especialmente la del bovino- la de porcino es
menos inmunogenica pues es muy semejante a la humana-.
Estos anticuerpos son generalmente el tipo IgG, se combinan con la

insulina, impiden su acción y pueden explicar la resistencia que
desarrollan algunos pacientes a la insulina.
Uno de los antagonistas no inmunogenicos esta unido a la fracción

albumina del plasma y depende de la presencia de la hipófisis y de la
suprarrenal. Este factor inhibe la acción de la insulina en el musculo,
pero no en el tejido adiposo. Un segundo antagonista se encuentra en
la fracción alfa, globulina, inhibe la captación de glucosa por el musculo,
se encuentra en la cetosis diabética y desaparece cuando la controla, y
583
un tercer antagonista no inmunogenico se halla en la fracción

alfa,globulina y también se encuentra relacionado con la cetosis
diabética; reduce la captación de glucosa por el musculo con la
presencia de insulina o sin ella.
Desde la sangre, la insulina pasa a los tejidos, especialmente musculo,

hígado, riñón, y tejido adiposo; el volumen de distribución es de 0.1 /kg.
En el organismo, en todos los tejidos, pero especialmente en el hígado

y riñón, la insulina es degradada por una enzima denominada antes
insulinasa que hoy se sabe que es idéntica a la
glutatioinsulinatranshidrogenasa. El proceso consta de tres pasos: a) la
enzima glutationreductasa destruye los enlaces disulfuro del glutatión;
b) la glutatioinsulinatranshidrogenasa cataliza la transferencia de
hidrogeno de glutatión reducido a la insulina, con ruptura de los puentes
de disulfuro entre las cadenas A y B y liberación de ellas en su forma
reducida,mientras que el glutatión es reoxidado; c) las cadenas A y B se
degradan rápidamente por proteólisis. Todo este proceso lleva a la
perdida de la actividad farmacológica de la insulina. En esta forma, la
mayor parte de la insulina inyectada por vía subcutánea se degrada y
alrededor del 10% se excreta en la orina. Esta excreción se efectúa por
filtración glomerular y secreción tubular.
Si se inyecta insulina por vía intravenosa- únicamente posible con la

insulina zinc cristalina,soluble- su acción es casi instantánea, pero su
duración es muy fugaz apenas dos horas puesto que se excreta en la
orina, mientras que si se inyecta por vía subcutánea, dicha duración de
acción es de 6 a 8 horas. Si se emplean las insulinas de acción
prolongada, debe suministrarse un 80% de la dosis, puesto que sus
efectos son muy potentes.
La biotransformacion de la insulina es rápida y la vida media de

alrededor de 20 minutos (via subcutánea).
584
Toxicidad. La dosis excesiva de insulina, tanto en individuos diabéticos

como en los normales, son capaces de llevar a una glucemia
demasiado baja, con aparición de un cortejo sintomático mal
denominado shock hipoglucemico o insulinico que se caracteriza por
sensación de hambre y vacío en el estomago, nauseas, vómitos,
taquicardia, palpitaciones, extrasistolia, elevación tensional, dolor
anginoso, palidez o rubicundez, sensación de frio y sudoración profusa,
debilidad muscular, ansiedad, irritabilidad, midriasis, temblor- trastornos
adrenérgicos - , cefalea, vértigos, nistagmo, ataxia, disartria, amnesia,
diplopía, afasia, parálisis transitorias- trastornos neuroglucopenicos-
mas tarde, trastornos mentales graves, con violencia -semejante a la
intoxicación alcohólica, con la que puede confundirse-, desorientación,
confusión y delirio, convulsiones epileptiformes, coma –trastornos
neuroglucopenicos- que pueden llevar a la muerte. Estas
manifestaciones son de aparición más brusca y frecuente con las
insulinas de acción corta que con la de efectos prolongados y su
tratamiento fundamental consiste en la administración de glucosa o
sacarosa. Así en los trastornos leves puede suministrarse glucosa, 20g
en agua por via bucal o bien, si no se tiene a mano, jugo de naranja,
200ml o azúcar común, 20 g, puede repetirse cada 10 a 15 minutos,
hasta que desaparece de sintomatología. Todo enfermo que recibe
insulina debe tener a mano en el bolsillo, terrones de azúcar.
En casos graves, si el paciente no responde satisfactoriamente a la

ingestión de azúcar, debe inyectarse glucagón, 1 a 2 mg por via
subcutánea o intramuscular, o bien glucosa por via intravenosa,
solución al 50%, 50 ml, y puede añadirse adrenalina, 0.5 a 1 ml de la
solución al 0.1% por vía subcutánea, hoy poco empleada pues se
prefiere la repetición de las inyecciones anteriores.
Los fenómenos alérgicos producidos por la insulina se deben a la

presencia de anticuerpos IgE, y pueden ser sistemeticos- alergia tipo I
585
con urticaria, edema angioneurotico y aun accesos asmáticos y shock

anafiláctico – y locales- enrojecimiento e induración local, en el lugar de
la inyección -. Todos estos fenómenos son inmediatos a la inyección y
más frecuentes con las insulinas menos purificadas.
En los fenómenos alérgicos puede ser conveniente el uso de la insulina

porcina muy purificada.
El tratamiento inmediato de dichos trastornos se efectúa con

adrenalina, antihistamínicos y /o corticosteroides.
Las inyecciones subcutáneas repetidas de insulina en el mismo lugar

pueden producir reacciones en el tejido celular graso denominadas de
lipoatrofia – perdida local de la grasa subcutánea- o de lipohipertrofia-
lipomatosis-, ambas se deben a las impurezas de la insulina, mas que a
la insulina misma.
El mejor tratamiento actual consiste en el uso de la insulina porcina muy

purificada en las partes afectadas.
El edema insulinico aparece en la cara y en los miembros y desaparece

espontáneamente a las 2 a 3 semanas de iniciada la administración; no
es frecuente y su causa es desconocida. La presbicia insulinica-perdida
de la acomodación ocular- dura asimismopocas semanas, y su causa a
la perdida de la elasticidad del cristalino por edema, de origen
desconocido.
Contraindicaciones. Debe utilizársela con precaución en los enfermos

coronarios y durante el infarto de miocardio, evitando cuidadosamente
la hipoglucemia.
Valoración biológica. Para uniformar los preparados de insulina debe

recurrirse a la valoración biológica y gracias a ella ha sido posible el
tratamiento de la diabetes con insulina. Dicha valoración es de
586
extraordinaria importancia y debe ser realizada cuidadosamente, pues

diferencias en la potencia de los preparados pueden ser de graves
consecuencias en pacientes diabéticos, que puede llegar a la muerte
por hipoglucemia –exceso de actividad preparado- o diabetes no
controlada (coma diabético) falta de actividad de la insulina.
La valoración biológica ha de efectuarse comparando la acción del

preparado desconocido con la del preparado desconocido con la del
preparado patrón. El Comité de Expertos de la OMS ha establecido un
estándar internacional de insulina zinc cristalina de origen bovino y
porcino y una unidad internacional es la actividad de 0.04167 mg del
preparado patrón.
Para realizar la valoración biológica de los preparados de insulina

existen 2 métodos: a) método de respuesta graduales, en el que se
inyectan las dos insulinas-standard y desconocida – en distintas dosis a
dos grupos de conejos y se determinan las glucemias a intervalos
horarios durante 5 horas. En las insulinas de acción prolongada el
periodo de extracciones sanguíneas debe ser de 9 horas después de la
inyección del preparado- y se compara el promedio de descenso de la
glucemia- con respecto a la glucemia preinyección- obtenido con ambos
preparados; b) el método de respuestas cuantales consiste en inyectar
insulina standard y desconocida a dos grupos de ratones para
establecer luego el porcentaje de animales, con distintas dosis, que
mantenidos a temperatura constante, muestre convulsiones, coma o
muerte (por hipoglucemia).
Preparados, vías de administración y dosis. Inyección de insulina, USP

(insulina, FNA, solución inyectable de insulina, FP) (Insulina corriente,
NR).
Se expende en frasco ampolla de 10ml, 1 ml= 40 u 80 Ul. Dosis usual:

24 Ul, 2 veces por día.
587
Suspensión de insulina isofana, FNA (USP) suspensión inyectable de

insulina zinc protamina. FP, insulina protamina zinc, NR. Se expende un
frasco ampolla de 10 ml, 1 ml= 40 u 80 Ul.
Dosis usual: 20 Ul, una vez por día.
Suspensión de insulina isofana, FNA (USP) (suspensión inyectable de

insulina protamina isofana, FP) (Insulina NPH,NR). Se expende en
frasco ampolla de 10ml; 1ml= 40 u 80 Ul. Dosis usual: 20 Ul, una vez
por dia.
Suspensión de insulina zinc, FNA(USP) (suspensión inyectable de

insulina zinc mixta,FP) (insulina lenta NR). Se expende en frasco
ampolla de 10 ml, 1ml= 40 u 80Ul. Dosis usual: 20 Ul, una vez por dia.
Suspensión inyectable de insulina zinc amorfa (insulina semilenta), FP (

suspensión de insulina zinc cristalizada (insulina ultralenta)
FP(suspensión de insulina zinc prolongada, USP). Se utilizan para
realizar mezclas con la anterior.
Insulinas porcinas purificadas (corriente, NPH, Lenta,NR). Se expende

en frasco ampolla de 10ml, 1ml= 40 u 80 Ul. Dosis usual: 24 Ul, 2 veces
por día.
La vía de elección es la subcutánea, cuya absorción conduce a una

acción insulinica algo semejante a la fisiológica, sobre todo si se utilizan
las insulinas de acción intermedia. La vía intravenosa, de acción muy
rápida, únicamente debe emplearse en las emergencias, como la
cetoacidosis y coma diabético, con circulación periférica tan alterada
que la absorción por las otras vías se realiza con retardo. Dicha vía solo
es posible para la insulina zinc cristalina, soluble, y no deben usarse
nunca los preparados de acción intermedia y prolongada, todos
insolubles.
588
Se ha ideado bombas portátiles de inyección continua de insulina por

vía subcutánea que regulan la introducción de insulina de acuerdo con
los valores de la glucemia.
Estos aparatos se emplean en la diabetes grave cuando no es posible

controlarla con los métodos convencionales de administración de
insulina –diabetes lábil o inestable-
La cantidad de glucosa metabolizada por cada Ul de insulina es variable

de un enfermo a otro y no puede establecerse una dosis usual.
Una norma general recomendada es que se requiere Ul para

metabolizar 1.5 g de glucosa, de manera que la dosis diaria de insulina
resulta de dividir los gramos de glucosa excretada en la orina 24 horas
por 1.5 pero esto es muy aleatorio y la dosis eficaz debe ser
determinada por tanteo en cada caso clínico.
En los niños, las dosis también deben adaptarse al estado metabólico y

no a la edad, y es conveniente calcularlas de acuerdo con el peso
corporal.
Interacciones medicamentosas: a) Se desconoce el modo de acción

en que la MAO y en especial la tranilcipromina pueden exagerar la
hipoglucemia insulinica; b) la adrenalina provoca hiperglucemia y
antagoniza la acción de la insulina; c) el propanolol- bloqueante beta-
adrenérgico- puede exagerar la hipoglucemia producida por la insulina,
y es necesaria una disminución de la dosis; d) la clonidina es capaz de
inhibir el aumento de las catecolaminas producidos por la primera ; e) el
glucagón al provocar hiperglucemia antagoniza la acción de la insulina,
cuya dosis debe aumentarse, así mismo, como los corticosteroides son
hiperglucemiantes,aumentan los requerimientos de insulina en los
diabéticos; g) los anticonceptivos orales disminuyen la tolerancia a la
glucosa y en pacientes diabéticas pueden requerí r un aumento de la
589
dosis de los fármacos hipoglucemiantes: h) las tetraciclinas pueden

aumentar la acción hipoglucemiante de la insulina, pero no se la conoce
el modo de acción.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Diabetes.- La única

indicación de la insulina es la diabetes sacarina en la que se realiza una
terapéutica sustitutiva de la secreción en déficit. En la diabetes del
adulto, generalmente con obesidad tipo 2 o no insulinodependiente si la
glucemia en ayunas (y prospandial) no excede de 200mg/dl, puede ser
suficiente para su control el régimen dietético solo, con desaparición de
la glucosuria, mientras que la glucemia desciende para alcanzar valores
mas o menos normales, en cuyo caso no son necesarias las drogas.
Si la glucemia en ayunas (y prospandial) es mayor de 200mg/dl , o bien

si el caso anterior la diabetes no se controla al cabo de un mes, deben
suministrarse los agentes hipoglucemiantes sintéticos por via bucal y si
fracasa, se acudirá a la insulina también al cabo de un mes. La insulina
esta indicada de entrada en la diabetes tipo 2 o no dependiente de la
insulina delgados (por debajo del peso ideal) y mas bien jóvenes algo
mayores de 30 años, con glucemia y glucosoria elevadas generalmente;
en la diabetes en que ha fallado las drogas hipoglucemiantes orales; en
la diabetes infantil y de los jóvenes menores de 30 años tipo 1 o
insulinodependientes; diabetes ticas juvenil(JOD), propensos a la
cetosis en que es necesario administrar insulina en todos los casos y
en las diabéticas embarazadas.
Al comenzar el tratamiento insulinico, es necesario analizar la orina-

glucosoria, cetonuria dos veces diarias, orina diurna y nocturna. En los
casos graves la determinación debe efectuarse 4 veces diarias, en
ayunas y antes de cada comida. Una vez conseguido el control de la
diabetes, se efectuaran dichos análisis cada semana o dos semanas.
En cuanto a la glucemia, se determinara en ayunas y es conveniente
590
también una determinación prisprandial, dos horas después de la

comida principal, lo que se realizara al comienzo del tratamiento todos
los días, luego dos veces por semana, después semanalmente y
finalmente una vez por mes.
Plan del tratamiento con insulina. Decida la necesidad de la

administración de insulina debe determinarse la dosis eficaz por tanteo
y según las normas que siguen. Si se trata de un caso corriente,
diabetes del adulto o tipo 2, que necesita insulina, se comienza con
una acción intermedia, suspensión de insulina isofana (NPH) o
suspensión de insulina zinc, 12 Ul(pacientes delgados) a 24 Ul (obesos)
es decir 0.3 a 0.6 ml de la suspensión de 40 Ul /ml por vía subcutánea
en una sola inyección practicada por la mañana, antes del desayuno. Si
se trata de un caso de diabetes juvenil o tipo 1, generalmente grave con
gran tendencia a la cetosis, conviene hospitalizar al paciente al
comienzo del tratamiento y empezarlo con dos inyecciones diarias de
una insulina de acción intermedia. Se inyectaran por vía subcutánea 16
a 20 Ul, según la gravedad del caso, 30 minutos antes del desayuno, y
8-10 Ul 30 minutos antes de la cena, y en cada caso de la dosis por vez
dependerá de los resultados de los análisis de orina y de los valores de
la glucemia. Dichas dosis deben aumentarse en 4 a 8Ul cada dia o dos
días, hasta la desaparición de la glucosoria y en lo posible en la
normalización de la glucemia en ayunas (y posprandial) valor menor de
200mg /dl, en cuyo caso el paciente puede abandonar la hospitalización
y continuar el tratamiento en su domicilio, ajustando la dosis según la
necesidad. La dosis usual diaria en los niños es de 0.8 Ul/kg, en dos
veces. Una vez conseguido el control de la diabetes grave, es posible
pasar a una inyección matinal de insulina de acción intermedia. En
todos los casos de inyecciones diarias únicas, las dosis no ha de pasar
de 50 Ul para evitar los trastornos hipoglucemicos y entonces debe
591
repartirse la dosis en dos inyecciones -2/3 y 1/3 de la dosis

respectivamente.
En algunos individuos que una sola inyección diaria de insulina isofana

(NPH) o la suspensión de insulina zinc (lenta), ella es incapaz de
suprimir la glucosuria o la hiperglucemia existente por la mañana o por
la tarde temprano con una dosis que , sobrepasada, lleva a accidentes
hipoglucemicos nocturnos o después del ejercicio, todo lo que puede
suceder aun con el uso de dos inyecciones diarias de insulina de acción
intermedia. En estos casos, debe añadirse una dosis de insulina zinc
cristalina a la inyección matutina de insulina de acción intermedia y
aquella es de 8 Ul, que se aumentan de a 4 Ul cada 2 días hasta
alcanzar un resultado satisfactorio. La insulina de acción corta y la de
acción intermedia pueden mezclarse en la jeringa dado que todos los
tipos de insulina tienen el mismo pH.
En los casos de diabetes mas graves tipo I, es necesario el empleo de 3

inyecciones de insulina, una de acción corta antes del desayuno, una
antes del almuerzo y una acción intermedia antes de la cena, para
controlar la enfermedad. En algunos pocos casos que reciben la
insulina zinc cristalina (acción corta), puede suceder que muestren
oscilaciones importantes de la glucemia, pasando de episodios de alta
hiperglucemia y glucosuria (generalmente en ayunas y antes de cena) a
episodios de hipoglucemia(demás horas del día) . Estos casos se
denominan diabetes lábil o inestable y se tratan por la administración de
dos inyecciones de insulina de acción intermedia, adaptando
cuidadosamente la dosis, según el momento de glucosuria existente,
pero se trata de diabéticos difíciles de controlar. En todos los casos, se
debe adaptar la dosis de insulina y la dieta, administrando más
carbohidratos en los momentos de máxima acción del preparado
insulinico.
592
En cuanto a las insulinas porcinas purificadas (corriente, isofana, lenta),

se emplean como las del bovino, especialmente en los casos de
resistencia a la insulina y trastornos alérgicos intensos a aquellas.
Durante la gestación, aumentan los requerimientos de insulina hasta

duplicarse, de manera que deberán adaptarse la dosis para evitar una
acción deletérea sobre el feto. Durante el parto el mejor método es
administrar vía intravenosa por goteo- insulina zinc cristalina, 4 Ul para
cada 100ml de glucosa al 10% y a razón de 0.5 ml por minuto -1.2 Ul
por hora-.
Si se trata de operaciones cirugía mayor bajo anestesia general, debe

administrarse insulina siempre, se trate de diabéticos
insulinodependientes o no desde las primeras horas del día de la
operación y hasta que el paciente pueda ingerir alimento, una infusión
intravenosa continua de glucosa e insulina de acción corta de 3Ul por
hora y en casos no muy graves se instituirá la infusión de glucosa al 5 o
10%, 2 litros en las 24 horas y dos inyecciones subcutáneas de insulina
de acción intermedia de 12 a 24 Ul cada vez. En todos los casos deben
efectuarse determinaciones repetidas de glucosa urinaria y sanguínea,
para adaptar la dosis, y cuando el paciente pueda alimentarse se pasa
a su tratamiento habitual.
Como las infecciones empeoran los trastornos metabólicos de la

diabetes, en estos casos y sobre todo de las infecciones mas graves, si
se trata de diabéticos tipo 2 que reciben insulina o del tipo 1, ambos con
insulina de acción intermedia, debe añadirse insulina de acción corta, 1
a 12 Ul, una o dos veces por día, vigilando la glucosuria y la glucemia,
para aumentar la dosis de insulina de acción intermedia si es necesario.
En todos los casos debe adaptarse la dosis al caso individual y una vez
curada la infección se pasa al tratamiento habitual del paciente.
593
En caso de la cetoacidosis grave o coma diabético, una vez

hospitalizado grave o coma diabético, una vez hospitalizado el paciente
y asegurado el diagnostico, debe administrarse: a) insulina por infusión
intravenosa continua: fleboclisis con 50 Ul de insulina en 500ml de
solución de cloruro de sodio isotónica(0.9%) a razón de 1 ml por minuto
osea 60ml por hora, a saber 6Ul por hora, este goteo se conecta
mediante un tubo en Y con la infusión de liquidos y electrolitos o en una
vena distinta; la velocidad de la infusión de insulina se adapta de
acuerdo con las condiciones metabólicas del paciente y puede variar
entre 3 y 12 Ul por hora, b) la administración subcutánea de la insulina,
previa inyección intravenosa de 10 a 20 Ul, para continuar con aquella
via, 5 a 10 Ul por hora, procedimiento actualmente poco empleado;
cuando se produce la mejoría clínica del paciente, la desaparición de la
acidosis, cetonuria y la glucemia desciende de 450mg/dl, por ejemplo, a
menos de 300mg/dl, se pasa a administrar por via subcutánea insulina
de acción intermedia (NPH o lenta), 12 a 24 Ul , 2 veces por dia.
Como al comienzo existen siempre hipovolemia, hipotensión arterial y

oliguria, se inyectara una solución de cloruro de sodio isotónica al 0.9%
por infusión intravenosa y cuando la presión arterial se normaliza, la
diuresis se restablece y la glucemia comienza a descender, conviene
administrar una solución salina hipotónica al 0.45%. La velocidad de la
fleboclisis debe ser de un litro por hora durante las primeras dos horas y
luego medio litro por hora. Si aparacehipokalemia, se administrara
potasio añadiendo en un litro de solución salina 3g de cloruro de potasio
o sea 40 mEq en las 24 horas. En general no se administran alacalinos,
pues en el coma diabético los cationes, principalmente sodio, se
encuentran combinados con aniones de acidosorganicos, y cuando
estos se metabolizan se produce bicarbonato unido al sodio, de manera
que el agregado de alcalinos puede llevar a la alcalosis. No obstante,
cuando la reserva alcalina es muy baja o el ph sanguíneo muy
594
descendido, se administraran 7g de bicarbonato de sodio (83mEq de

bicarbonato añadidos a un litro de solución salina o bien 500 ml de
bicarbonato de sodio al 1.4% (83mEq) todo lo que puede repetirse
según necesidad, de manera que el ph sanguíneo no ha de sobrepasar
7.3.
En cuanto la administración de glucosa, no debe realizarse al comienzo

ya que existe glucosa en exceso en la sangre y tejidos. Pero una vez
que la glucemia llega a 250 mg/dl, se inyectara por venoclisis 1 a 2 litros
de solución de cloruro de sodio al 0.9%.
El coma hiperosmolar no cetosico constituye una forma rara que se

presenta generalmente en personas mayores de 60 años y se
caracteriza por una glucemia muy elevada, 1000 a 2500
mg/dl,hemoconcentración, hipernatremia, hiperosmoralidad, sin cetosis
ni acidosis, generalmente con insuficiencia renal. El tratamiento es
semejante al del coma diabético pero no es necesaria la administración
de bicarbonato.
La insulina constituye uno de los medicamentos cuyos resultados

pueden ser calificados de maravillosos en la diabetes. Cuidadosas
estadísticas revelan un aumento del promedio de vida mas de 20 años
y la causa de muerte mas frecuente de la diabetes son las
complicaciones vasculares.
DROGAS HIPOGLUCEMIANTES SINTETICAS O AGENTES

HIPOGLUCEMIANTES ORALES.
Origen y química.- Sulfonilureas y biguanidas. Las sulfonilureas en

realidad sulfonamidas modificadas constituyen las drogas mas
empleadas. Las principales son: a) la carbutamida, que deriva de la
sulfanilamida por sustitución del hidrogeno del grupo amida por un
radical derivado de la urea , b) la tolbutamida( Diaben) en que se ha
595
sustituido el grupo amino de la anterior por metilo, por lo que ya no se

trata de una sulfonamida, c) la clorpropamida ( Diabinese), en la cual el
grupo metilo es remplazado por cloro; d) la acetohexamida (Dimelor),
derivada de la tolbutamida por remplazo del grupo metilo por acetilo y el
radical alquilico unido al nitrógeno de la urea por un radical
alicíclico,elciclohexilo, e) la glibenclamida o gliburida (Daonil), en que el
acetilo de la droga anterior esta remplazado por un radical
acilaminoalquilo con un anillo bencénico que lleva cloro; f) la glipizida
(Miniodiab), en que el citado radical contiene el heterociclo pirazina en
vez del anillo bencénico, como en el compuesto anterior; g) la
gliquidona (Glurenor), en que se ha englobado el radical
acilaminoalquilo en un heterociclo, la isoquinilona; h) la glibornurida
(Glutrid), derivado de la tolbutamida por remplazo del grupo alquilo por
un anillo biciclico,el hidroxibornilo; i)la gliclazida (Unava), en que la
droga anterior se ha remplazado el hidroxibornilo por otro anillo biciclico
y heterocíclico, el azabiciclo.
De una serie de drogas sintéticas básicas derivadas de la biguanida,

resultaron las mas convenientes: a) la fenformina, utilizada como
carbohidrato (DBI), con un grupo fenetilo unido a uno de los átomos de
nitrógeno; b) la buformina, clorhidrato (Diabrin), con un grupo butilo en
vez del fenetilo; c)la metformina , clorhidrato (Islotin), con dos grupos
metilo unidos a dicho nitrógeno.
Relaciones entre estructura química y acción farmacológica.- a) La

estructura química esencial de las sulfonilureas para la acción
hipoglucemiante es justamente este grupo químico, y el agregado del
anillo bencénico unido al radical sulfona aumenta la potencia de dichos
compuestos; b) la carbutamida posee una potente acción
hipoglucemiante pero la presencia del grupo amino sobre el anillo
bencénico, que da una estructura semejante a la sulfanilamida, le
confiere propiedades antibacterianas y también cierta toxicidad; c) el
596
remplazo de grupo amino por el metilo en la tolbutamina hace perder la

acción antibacteriana y disminuir la toxicidad, pero también algo la
potencia hipoglucemiante; d) el remplazo del grupo metilo por el cloro,
aumenta la potencia hipoglucemiante y también la duración de acción
clorpropamida; e)en las drogas citadas hasta ahora existe además una
cadena alifática que remplaza un hidrogeno de la porción urea de la
sulfonilurea y dicha sustitución también confiere potencia a las drogas
hipoglucemiantes, siempre que dicha cadena tenga 3 a 6 átomos de
carbono; f) en la acetohexamida se ha sustituido la cadena alquílica por
un radical alicíclico ciclohexilo y el halógeno de la clorpropamida por un
grupo acetilo, con lo cual disminuye la potencia hipoglucemiante y
también la toxicidad; g) en la tolbutamida, el remplazo del radical
alquilo unido a la urea por otro relacionado con el alcanfor, el grupo
biciclico hidroxibornilo, da lugar a un hipoglucemiante mucho mas
potente que las anteriores, la glibornurida, y la potencia disminuye si
sustituye el citado grupo por otro radical biciclico y heterocíclico, el
azobiciclo, como sucede con la gliclazida; h) si en la acetohexamida ,
con su radical ciclohexilo a nivel del nitrógeno ureico, se remplaza el
grupo acetilo unido al anillo bencénico unido a la sulfona, por un radical
acilaminoalquilo, aumenta la actividad hipoglucemiante, que se
acrecienta aun mas por el añadido de un anillo bencénico y todavía mas
si se introduce un átomo de cloro y un metoxilo sobre este ultimo anillo,
la glibenclamida o gliburida, la droga de mayor potencia conocida, y si
el anillo bencénico se remplaza por la pirazina para dar lugar a la
glipizida, la actividad hipoglucemiante disminuye, i) dicha impotencia
disminuye mas aun si se remplaza el citado heterociclo por otro que
engloba también el radical acilaminoalquilo, la isoquinolina, para dar
lugar a la gliquidona; j) la actividad hipoglucemiante de la biguanida
bastante potente, aumenta por sustitución de un hidrogeno de uno de
los grupos amínicos terminales por un grupo alquilo, como la buformina;
k) si intervienen dos grupos alquílicos cortos, como en la metformina,
597
disminuye la actividad, y si alquilo se lo remplaza parcialmente por un

anillo bencénico grupo fenetilo, origina la droga mas potente de las
biguanidas, la fenformina.
Farmacodinamia.-Acción hipoglucemiante. La administración de las

sulfonilureas y de las biguanidas a los animales de experimentación, al
hombre normal excepto las biguanidas que no actúan en este caso y al
diabético, por vía bucal o intravenosa, provoca un descenso de la
glucemia que, después de una dosis por la primera de esas vías la
habitualmente utilizada, comienza a los 30 a 60 minutos, llega al
máximo a las 4 a 12 horas y termina las 24 a 48 horas, aunque a veces
puede durar varios días. La caída del nivel glucémico depende de la
dosis administrada, pero nunca es muy intensa y las curvas dosis
respuesta demuestran que se alcanza un máximo de descenso de la
glucemia, que no puede ser sobrepasado al aumentar la dosis. De
todos modos, las drogas son mucho menos potentes y eficaces que la
insulina y se necesitan dosis algo elevadas para producir trastornos
hipoglucemicos.
Las sulfonilureas, como la insulina, tienen la propiedad de aumentar la

lipogénesis, inhibir la lipolisis y disminuir el nivel de acidos grasos libres
en el plasma sanguíneo. Las biguanidas inhiben la lipogénesis y
aumentan la concentración de acidos grasos libres en el plasma
sanguíneo, sobre todo en tratamientos prolongados, y los diabéticos
obesos pueden disminuir peso.
Un rasgo importante de las sulfonilureas lo constituye la necesidad de

la presencia de insulina en el organismo para que produzcan sus
efectos, y son inactivas en los animales y sujetos pancreatectomizados;
por otra parte, la acción de la insulina es reforzada por las
sulfonilureas.
598
En lo que se refiere a las biguanidas, producen descenso de la

glucemia en los animales y sujetos, pancreatoprivos, pero no se ha
demostrado que pueden mantenerse durante un lapso prolongado sin
insulina.
Las diferencias de acción de los preparados son de carácter

principalmente cuantitativo y se refieren a la potencia hipoglucemiante y
a la duración de acción.
De las sulfonilureas, la carbutamida, la tolbutamida, clorpropamida y

acetohexamida son las menos potentes con respecto a la dosis, las dos
primeras de acción breve y la últims que a de acción algo prolongada,
mientras que la clorpropamida es la de efectos más potentes y más
prolongados. La carbutamida actualmente se utiliza poco o nada debido
a la frecuencia de las reacciones adversas que produce; la gliclazida, la
glibornurida y la gliquidona poseen una potencia mayor que las
anteriores asi como la glibenclamida y la glipizida que son los
hipoglucemiantes orales mas potentes conocidos; debe señalarse que
todas estas drogas en la dosis máxima poseen efectos prácticamente
iguales, de manera que su eficacia es similar.
En cuanto a las biguanidas, la fenformina es una droga potente, pero

menos que la glibornurida, la glibenclamida y menos activas aun la
buformina y la metformina esta ultima igual a la tolbutamida y la
duración de acción es un poco mayor que la de la tolbutamida, tiempo
que puede prolongarse al doble por el uso de capsulas de acción
sostenida. Un rasgo particular de las biguanidas es que a diferencias de
las sulfonilureas, que actúan beneficiosamente en los diabéticos adultos
o de tipo 2 con actividad insulinica en el plasma; aquellas también
actúan en la diabetes juvenil tipo 1 sin actividad insulinica demostrable
en el plasma, pero en este ultimo caso su potencia no es considerable
599
ni comparable a la de la insulina y no deben emplearse en esos

pacientes.
Modo y mecanismo de acción.- Se acepta que las sulfonilureas

actúan estimulando la secreción de insulina por las células beta o B de
los islotes de Langerhans acción pancreática betacitotropica, por lo que
es necesario que dichos islotes puedan responder con la citada
secreción insulinica, como sucede en la diabetes no
insulinodependiente, tipo 2.
Dichas drogas no actúan en personas pancreatoprivas ni en la diabetes

juvenil o de tipo 1, o la que se presenta en pacientes con destrucción de
los islotes de Langerhans por hemacromatosis o pancreatitis crónica.
Por lo tanto, en administración aguda, las sulfonilureas aumentan los

niveles sanguíneos de la insulina, pero en forma continuada, crónica,
los niveles de insulina descienden a los anteriores al tratamiento,
mientras que continúa la acción hipoglucemiante de las citadas drogas;
eso se atribuye a un aumento de la sensibilidad de los tejidos a la
insulina, acción extra pancreática. El mecanismo de esta acción puede
deberse al aumento del numero de receptores insulinicos de la
membrana celular.
Se ha observado que la administración de clorpropamida a pacientes

diabéticos del tipo 2 va seguida, dentro de los 5 días, de un descenso
significativo de la glucemia, y de un incremento de los niveles de
insulina en la sangre, mientras que después de 5 semanas de
tratamiento , la glucemia continua baja, pero el nivel de insulina vuelve
al que exista antes del tratamiento y la inyección de insulina produce un
descenso de la glucemia, que puede ser mucho mayor si dichos
pacientes han recibido además previamente una sulfonilurea como la
glipizida.
600
El modo de acción de las biguanidas es diferente a las del sulfonilureas,

pues pueden actuar en ausencia de insulina y de páncreas funcionante.
Se acepta que: a) inhiben la absorción intestinal de glucosa de ahí el
descenso del peso que sufren los pacientes; b) aumentan la captación
de glucosa por el musculo; c) inhiben la gluconeogénesis hepática
aumentada en los diabéticos; d) estimulan la glucolisis anaerobia
algunas veces provocan acidosis láctica por el exceso del acido láctico
producido.
La acción antidiurética de las sulfonilureas se observa esencialmente

con la clorpropamida que puede llegar a la intoxicación hídrica. Esta
acción se aprovecha para el tratamiento de la diabetes insípida, con
disminución evidente de la poliuria en forma semejante a la hormona
antidiurética.
La clorpropamida aumenta la acción de la hormona antidiurética y no

actúa en los pacientes con déficit completo.
Farmacocinética.- Las drogas hipoglucemiantes sintéticas se absorben

sin dificultad por todas las vías, por lo que actúan bien y rápidamente
cuando se administran por vía bucal agentes hipoglucemiantes orales.
Una vez ingeridos existe una concentración demostrable en el plasma
sanguíneo a los 30 a 60 minutos, para llegar al máximo a las 3 a 5
horas y descender luego en forma lenta.
El volumen de distribución de las sulfonilureas es de alrededor de 0.15

1 /kg.
En cuanto a las biguanidas, su absorción es como la de las

sulfonilureas y su volumen de distribución de alrededor de 0.1/kg.
La biotransformacion y excreción varían para los distintos compuestos:

a) la carbutamida se acetila en el organismo al igual que la sulfonamida
y se excreta en la orina en su forma activa y metabolito inactivo; la
601
eliminación es lenta, de manera que puede dar lugar a acumulación y

su vida media es de 30 horas; b) la tolbutamida se oxida rápidamente –
carboxilacion – en el hígado, y se excreta en la orina en su mayor parte
-97%- en forma de los metabolitos inactivos. La vida media es de
alrededor de 6 horas y a las 24 horas no existe ya droga en la sangre,
lo que obliga a tomas repetidas durante el día; c) la clorpropamida sufre
la hidrolisis en el organismo con formación de dos metabolitos inactivos,
pero en pequeña proporción y se excreta en la orina en su mayor parte
en su forma activa, siendo muy lenta su excreción, por lo que puede
producirse acumulación y su vida media es de alrededor de 40 horas,
por lo que es suficiente una sola toma diaria; d) la acetohexamida se
metaboliza en el hígado por hidrolisis, con desacetilación, y se excreta
por el riñón, la mayor parte con su metabolito; la velocidad de
desaparición es algo menor que para la tolbutamida y la vida media de
alrededor de 6 horas; e) la glibenclamida y la glipizida se oxidan en el
organismo con formación de metabolitos inactivos que se excretan en la
orina y aunque su vida media no es larga- 5 y 4 horas- su acción es
prolongada, por lo que basta una sola toma diaria; f) la gliquidona se
transforma en el organismo por demitelacion e hidroxilacion casi
totalmente y sus metabolitos se excretan el 95% de las heces y el resto
por la orina y su vida media es muy corta, 1.3 hora lo que obliga por lo
menos a dos tomas diarias; g) la glibornuria da lugar a una serie de
metabolitos inactivos que se excretan por el riñón; la vida media no es
prolongada, unas 8 horas, pero la acción si loes, y por lo general basta
una toma por día; h) la gliclazida se metaboliza en el organismo por
oxidación y da lugar a 3 metabolitos principales e inactivos que junto
con la droga se elimina en la orina; la vida media es de alrededor de 10
horas, lo que permite su administración en una dosis diaria.
Respecto de las biguanidas se tiene la fenformina se oxida en el

organismo parcialmente- hidroxilacion en el anillo bencénico-, la droga
602
y su metabolito se excretan en la orina en forma rápida y la vida media

es de 7 horas, mientras que la buformina se excreta en la orina como tal
y en su vida media es de alrededor de 5 horas. La metformina
prácticamente no se metaboliza y se excreta en la orina; la vida media
de distribución es de 17 minutos y la de eliminación de 1.5 hora. Son
drogas de acción fugaz por lo que conviene la administración de
preparados de acción prolongada para poder realizar una toma diaria.
Toxicidad.- Las sulfonilureas son capaces de producir anorexia,

molestias epigástricas, nauseas, vómitos, diarrea, alteraciones
hepáticas- como ictericia hepatocelular-(sobre todo la carbutamida),
erupciones urticarianas de origen alérgico tipos II y IV, morbiliformes o
maculopapulosas, leucopenia que puede llegar a agranulocitosis y
anemia aplastica.
Las manifestaciones hipoglucemicas no son frecuentes dado que la

potencia de estos agentes no es muy grande, pero pueden observarse
con todas las sulfonilureas y algunas veces ha sido intensas, sobre todo
en los ancianos y con las drogas de acción prolongada como la
clorpropamida y la glibenclamida.
Puede producirse también intoxicación hídrica manifestada por cefalea

y astenia hasta llegar las convulsiones y coma. La reacción
disulfiramica, que puede producirse especialmente con la clorpropamida
cuando el paciente ingiere alcohol, es semejante a la que produce el
disulfiramo.
Debido a la frecuencia e intensidad de las reacciones adversas con la

carbutamida, en la actualidad se utiliza poco. En cuanto a los trastornos
producidos, se tratan disminuyendo la dosis o suprimiendo la droga
junto con las medidas sintomáticas; la hipoglucemia se trata como en el
caso de la insulina.
603
La biguanidas son capaces de producir anorexia, nauseas, vomitas,

cólicos y diarrea, con mayor frecuencia que con las sulfonilureas, lo que
limita el uso de dosis elevadas, que podrían ser mas activas que las
corrientemente utilizadas; estas manifestaciones se obvian
disminuyendo las dosis. La acidosis láctica es rara y se trata
esencialmente por inyección intravenosa de bicarbonato de sodio. La
hipoglucemia es muy poco frecuente, nunca grave, y cede rápidamente
a la ingestión de azúcar.
Contraindicaciones.- Los agentes hipoglucemiantes orales no deben

emplearse en la diabetes infantil y juvenil insulinodependiente o del tipo
1. Tampoco deben utilizarse- dada su menor eficacia frente a la
insulina- en la diabetes complicada con infecciones graves, en las
intervenciones quirúrgicas; en la diabética embarazada y desde luego
en presencia de cetoacidosis y coma.
Preparados, vías de administración y dosis.- Sulfonilureas.

Carbutamida, FP. Dosis usual: 500mg, 2 veces por día.
Tolbutamida, FNA (USP; IP; FP) (Diaben, NR). Se expenden tabletas

500 mg. Dosis usual: 500 mg, a veces por día.
Clorpropamida, FNA (USP; FP) (Diabinese, NR; Nogluc, NR). Se

expende en las tabletas de 250 mg. Dosis usual: 250 mg, una vez por
día.
Acetohexamida, USP (Dimelor, NR). Se expende en tabletas de 500

mg. Dosis usual: 250 mg, 2 veces por día.
Glibenclamida (gliburida), FP (Daonil, NR; Euglucon,NR, NR, NR; Pira,

NR).Se expende en tabletas de 5mg.Dosis usual: 5mg, una vez por día.
Glipizida (Miniodiab, NR). Se expende en tabletas de 5mg. Dosis usual:

10 mg, una vez por día.
604
Gliquidona (Glurenor, NR). Se expende en tabletas de 30 mg. Dosis

usual: 30 mg, dos veces por día.
Glibornurida (Glutrid, NR). Se expende en tabletas de 25 mg. Dosis

usual: 25 mg, una vez por día.
Gliclazida, FP (Unava, NR). Se expende en tabletas de 80 mg. Dosis

usual: 80mg, una vez por día.
Biguanidas. Clorhidrato de fenformina (D.B.I, NR; Glucopostin, NR,

Normoglucina, NR). Se expende en tabletas de 25 y 50 mg, capsulas y
tabletas de acción prolongada de 50 y 100 mg. Dosis usual: 100 mg
una vez por día.
Clorhidrato de buformina (Diabrin, NR). Se expende en capsulas de

acción prolongada de 100 mg. Dosis usual: 200 mg una vez por día.
Clorhidrato de metformina, FP (Islotin, NR; Obinese, NR), Se expende

en tabletas de liberación lenta de 500 mg (con 125 mg de
clorpropamida: Obinese). Dosis usual: 1000 mg una vez por día.
Las drogas hipoglucemiantes sintéticas se administran por vía bucal.
En cuanto la biodisponibilidad para las sulfonilureas llega casi al 100%.
Interacciones medicamentosas.- En su mayoría son comunes a la

insulina pero existen interacciones exclusivas de la sulfonilureas: a) por
ingestión aguda de alcohol puede exagerarse la hipoglucemia
producida por las sulfonilureas y por el contrario acelerarse el
metabolismo del hipoglucemiante y disminuir su acción y en el caso de
la clorpropamida es capaz de provocar una reacción disulfiramica; b)
como las tiazidas tienden a aumentar la glucemia en los diabéticos,
pueden antagonizar la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas; c) el
clofibrato aumenta la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas por
una competición por la unión con las proteínas plasmáticas; d) la
605
probenecida – droga uricosurica- al disminuir la excreción renal de la

clorpropamida, puede aumentar la acción, de esta ultima hasta llegar a
la hipoglucemia; e) los esteroides anabólicos pueden aumentar las
repuesta hipoglucemiante de estos fármacos, posiblemente por
inhibición de su metabolismo; f) los anticoagulantes sintéticos orales
pueden aumentar el efecto de los hipoglucemiantes, así como los
hipoglucemiantes orales pueden aumentar la acción de los
anticoagulantes; g)tanto los salicilatos como la fenilbutazona son
capaces de acrecentar el efecto de los hipoglucemiantes sintéticos, por
desplazamiento de estos últimos de su unión con las proteínas
plasmáticas y también por disminución de la excreción renal; h)el
cloranfenicol por inhibición de la biotransformacion de los
hipoglucemiantes en el hígado y las sulfonamidas por desplazamiento
de las proteínas plasmáticas y depresión de su metabolización son
capaces de acrecentar el efecto delos hipoglucemiantes; en cambio la
rifapimcina es capaz de estimular el metabolismo de los
hipoglucemiantes con disminución de su actividad hipoglucemiante.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración.- Las droga

hipoglucemiantes sintéticas están indicadas en la diabetes del adulto no
insulinodependiente o del tipo 2, que se inicia después de los 30 años.
Cabe señalar que en general antes de esa edad los diabéticos
requieren insulina y después de ella una tercera parte se compensa con
dieta e hipoglucemiantes orales, otro tercio de ellos necesita insulina.
No deben emplearse los agentes hipoglucemiantes sintéticos en la
diabetes juvenil insulinodependiente o del tipo 1. ni tampoco en
intervenciones quirúrgicas, embarazo, cetoacidosis y coma diabético.
Una vez diagnosticada la diabetes del tipo 2, si el paciente no tiene

síntomas y la glucemia en ayunas (y prosprandial a las dos horas) es
menor de 200 mg, se someterá a la dieta de la diabetes, sobre todo si
existe obesidad. En cambio, si el paciente presenta síntomas –
606
polidipsia, polifagia, poliuria- y la glucemia supera el nivel indicado, o

bien en el caso anterior si la diabetes no se ha controlado al cabo de un
mes, deberán administrarse las sulfonilureas. Se trata de sujetos que
en general no presentan cetosis, aunque abandonen el tratamiento,
salvo si se producen complicaciones infecciosas o quirúrgicas que
aumentan mucho las necesidades de insulina.
Las biguanidas están indicadas: a) junto con las sulfonilureas, cuando

ellas son insuficientes para un buen control de la diabetes; b) en
diabéticos obesos no controlables con la dieta únicamente.
Si se utiliza la glibenclamida, glibornurida, gliclacida, clorpropamida o

glipizida, se comienza con la mitad de la dosis usual, o sea 25 mg. 1.25
mg, 40 mg, 125 mg o 5mg respectivamente, una vez por día, después
del desayuno. Luego de una semana, de acuerdo con los valores de la
glucemia y la glucosuria se aumentara la dosis si es necesario a la
usual, que debe producir un control de la diabetes; en caso contario la
dosis usual se duplica o triplica- en este caso dos tercios por la mañana
y un tercio después de la cena- en el mismo lapso. De esta forma, la
dosis de mantenimiento diarias son de 2.5 a 1.5 mg de glibenclamida,
12.5 a 75 mg de glibornurida, 40 a 240 mg de gliclazida, 125 a 750 mg
de clorpropamida, 5 a 25 mg de glipizida.
Para la tolbutamida, carbutamida –muy poco usada-, gliquidona o

acetohexamida, la dosis inicial es de 250 mg, 250 mg, 15 mg o 125mg,
respectivamente, 2 veces por día, la cual se adapta en el caso anterior.
La dosis de mantenimiento diaria es 500ª 3000mg de tolbutamida, 30 a
120 mg de gliquidona, 250 a 1500 mg para la acetohexamida y lo
mismo para la carbutamida- muy poco empleada-, en dos y a un tres
veces. Si previamente al tratamiento con los hipoglucemiantes orales
del paciente reciba insulina, la dosis de esta debe reducirse primero a la
mitad y luego en forma mas lenta hasta pasar totalmente a los
607
hipoglucemiantes por vía bucal; en estas circunstancias debe

controlarse con determinaciones de glucemia y examen de orina.
En general, las biguanidas se emplean junto con las sulfonilureas en

caso de que estas últimassolas no pueden controlar bien las diabetes o
bien de entrada en los diabéticos muy obesos. Actualmente se utilizan
los preparados de acción prolongada, y en el caso de la fenformina, la
metformina o la buformina, la dosis inicial es de 50 mg, 500 mg o
100mg, respectivamente, una vez por día, después del desayuno junto
con las sulfonilureas; se aumenta la dosis cada semana hasta llegar a
la conveniente, que por lo general es de 50 a 150 mg diarios para la
fenformina, 500 a 1500 mg para la metformina y 100 a 300mg de
buformina; las dosis elevada conviene repartirlas en dos formas por día.
En caso de fracaso del tratamiento combinado – falta de control de la
diabetes- debe recurrirse a la insulina. Las biguanidas se emplean solas
en los diabéticos muy obesos no controlables con una dieta pobre en
calorías, en cuyo caso las dosis son las mismas que para la
circunstancia anterior.
Los resultados obtenidos con las drogas hipoglucemiantes sintéticos

son satisfactorios, siempre que las indicaciones se hayan establecido
correctamente, el paciente cumpla con la dieta y no se pretenda
remplazar la insulina cuando ella este indicada.
Al emplear las drogas hipoglucemiantes sintéticas, pueden observarse

fracasos primarios durante el primer mes de tratamiento por fallas de la
medicación, que no ha actuado bien, y también fracasos secundarios
tras un mes de resultados exitosos y hasta 5 años después de iniciado
el tratamiento, los cuales no han sido completamente explicados.
Se utiliza la clorpropamida-acción antidiurética – en el tratamiento de la

diabetes insípida hipofisaria si no existe déficit total de la hormona
608
antidiurética con una dosis de 250 a 500 mg por día y resultados

satisfactorios.
GLUCOSA
Origen y química.- La glucosa o dextrosa (Glucolin) es un azúcar,

monosacárido, que se obtiene por hidrolisis acida de almidón de maíz.
Químicamente, la glucosa contiene un anillo piranosa – 5 átomos e

carbono y 1 de oxigeno- y en solución acuosa existen dos formas
estereoisometricas, a D glucosa y B-D-glucosa, que están en equilibrio
con la forma aldehidica no cíclica.
Farmacodinamia.- Acciones metabólicas. La glucosa constituye un

alimento de primer orden: suministra 4.1 kcal/g y como todos los
carbohidratos tiene la propiedad de disminuir el catabolismo proteico,
por lo que produce un ahorro de proteínas, de manera que el balance
nitrogenado se mantiene con menos cantidad de ellas por día.
La falta de hidratos de carbono utilizable con depleción de estos y

contenido bajo de glucógeno hepático hace que se usen las grasas
como fuente de energía predominante. Se forman entonces los cuerpos
cetonicos en excesos y aparece la cetosis, pues los tejidos no pueden
utilizarlos con la velocidad con que se forman, como sucede en el
ayuno, con alimentación muy rica en grasa y en la diabetes. La
administración de carbohidratos suprime la cetosis y tiene pues acción
anticetogena.
Debe señalarse que la glucosa es la única fuente energética del SNC y

que la hipoglucemia –por inyección de insulina o espontanea- lleva a
graves trastornos cerebrales que son corregidos rápidamente por la
administración de glucosa.
609
Tracto gastrointestinal.- Por vía bucal, la glucosa en solución

hipertónica retarda la evacuación gástrica debido a su acción sobre el
duodeno y por vía refleja en el estomago. Si la solución es muy
concentrada- 25% o mas- resulta irritante para la mucosa gástrica y
puede provocar nauseas y vómitos.
Acción sobre el hígado.- Desde antiguo se sabe que la administración

de carbohidratos a los animales los hace mas resistentes a los tóxicos
hepáticos. La glucosa protege el hígado y permite la regeneración
hepática en caso de daño del órgano por formación de glucógeno, que
aumenta 20 a 30% en el hígado por administración de dicho azúcar. En
ese sentido, la vía intravenosa es superior a la vía bucal.
Acción sobre el riñón y el balance hídrico.- La glucosa debe

suministrarse en cantidad suficiente para sobrepasar el umbral renal y
producir glucosuria; posee acción diurética, ya que a nivel de los
túbulos renales retiene agua por acción osmótica, la cual se elimina así
en la orina – diuresis osmótica-.
Por vía bucal la glucosa no es diurética, pues con la ingestión de 300 a

500 g de glucosa apenas existe glucosuria- prácticamente imposible de
ingerir-. Por vía intravenosa, la glucosa en solución isotónica al 5%
provoca glucosuria si la velocidad es mayor de 0.9 g por kilo de peso y
por hora, es decir para una persona de 70kg, 63g de glucosa, o sea
mas de un litro de la solución por hora, velocidad pocas veces
empleada. Por lo tanto, la glucosa tampoco es diurética en estas
condiciones, si no es por la presencia de una – diuresis acuosa-. Se
emplea esta solución para suministrar agua en pacientes
deshidratados. En solución hipertónica atrae agua de los tejidos a la
sangre y como la glucosa utilizada rápidamente, origina agua por
oxidación que en parte es excretada por el riñón –si la glucemia alcanza
el umbral renal-. El agua en exceso provoca la diuresis acuosa que se
610
agrega a la osmótica provocada por la glucosa. Dicha diuresis es poco

importante, se excretan pocos electrolitos-sodio- y para conseguirla son
necesarias dosis muy elevadas. Actualmente, para la diuresis osmótica,
se prefieren otros azucares como el manitol, que no se metaboliza
prácticamente en el organismo ni se reabsorbe en los túbulos renales.
La inyección intravenosa de soluciones hipertónicas de glucosa provoca

una disminución de la presión del líquido cefalorraquídeo, pero no es
muy importante y en la actualidad se prefiere el uso del manitol para
ese fin.
La administración de glucosa e insulina es capaz de producir un

descenso del potasio plasmático por fijación del glucógeno y pasaje de
aquel interior de la célula.
Farmacocinética.- Por vía bucal, la glucosa se absorbe rápidamente en

el intestino delgado por un mecanismo de transporte activo, en que
existe un transporte en contra del gradiente de concentración mediante
un consumo de energía; dicha absorción no es proporcional a la
concentración existente en el intestino y se deprime por enfriamiento,
anoxia o intoxicación del epitelio intestinal por la floridzina o el
acidomonoidoacetetico, tóxicos que deprimen el citado proceso.
La velocidad máxima de absorción intestinal de la glucosa es de 120 g

por hora en un adulto. Por vía rectal, parte de la glucosa es destruida
por fermentación bacteriana. Por vía subcutánea, la glucosa es bien
absorbida-por difusión- pero no ha de emplearse sola a menos que se
agregue cloruro de sodio, por que la glucosa es irritante aun en solución
isotónica y como no contiene electrolitos, estos en especial el ion sodio-
pasan desde el liquido intersticial, de manera que antes de absorberse
en la solución inyectada priva al liquido extracelular de dichos
electrolitos.
611
Una vez absorbida es almacenada como glucógeno en el hígado y en

los músculos, oxidada en los tejidos por dióxido de carbono y agua,
convertida en grasa y almacenada en los depósitos grasos. Es así que
de la ingestión de 75 a 100 g de glucosa, pasa a la sangre y la glucemia
se eleva de 80mg/dl en las ayunas hasta alcanzar unos 130 mg/dl a los
30 a 60 minutos para descender luego por biotransformacion dela
glucosa y a llegar al nivel inicial de dos horas- curva de tolerancia de la
glucosa-.En esta forma, la vida media es de alrededor de 0.4 hora.
Cuando la glucemia alcanza alrededor de 170 mg/dl, parte de la

glucosa se excreta por el riñón, pues se ha sobrepasado la capacidad
de reabsorción tubular de la glucosa filtrada por el glomérulo-
350mg/min-, y eso raras veces sucede cuando se utiliza la vía bucal y
las soluciones isotónicas por vía intravenosa (salvo si existe diabetes no
controlada), eso se debe a la regulación normal de la glucemia por un
mecanismo muy perfecto.
Toxicidad.- La glucosa es un alimento natural y provoca muy pocos

fenómenos indeseables.
Preparados, vías de administración y dosis.- Glucosa, FNA (IP; FP)

(dextrosa, USP) (Glucolin, NR). Se expende en envase de 500g, polvo
(con 1% de glicerofosfato de calcio y 900Ul de ergocalciferol%).
Dosis usual: 30 g, 4 veces por día.
Solución de glucosa isotónica, FNA.
Inyección de dextrosa, USP.
La vía bucal es la mas cómoda y debe emplearse toda vez que sea
posible; la intravenosa esta indicada en las emergencias, cuando es
imposible utilizar la vía bucal-vómitos, inconsciencia- y en la
insuficiencia hepática.
612
Interacciones medicamentosas.- Son de escasa importancia, que no

sea el antagonismo con las drogas hipoglucemiantes.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Usos metabólicos.-

Se utiliza la glucosa para suplementar una dieta rica en carbohidratos,
tal como sucede en las enfermedades infecciosas, insuficiencia renal
(UREMIA) y afecciones hepáticas. Por vía bucal se administra en polvo
en dosis de 100 a 200 g diarios y fracciones de 30 a 50g, 3 a 4 veces
por día, con agua o con jugo de frutas. Por vía intravenosa, en caso de
nauseas o vómitos, puede utilizarse la solución de glucosa al 10%, por
fleboclisis, 1 a 2 litros por dia. En casos de deshidratación, se emplea
solución isotónica al 5%.
En la hipoglucemia, ya sea producida por inyecciones de insulina o

espontáneamente (hiperinsulismo), en los casos graves- inconsciencia-
debe inyectarse por via intravenosa 25 a 50 ml de solución de glucosa
al 50%, que rápidamente termina con los trastornos. La inyección puede
repetirse a los 30 minutos, si es necesario.
Afecciones hepáticas.- En las lesiones hepáticas como hepatitis aguda,

ictericia, cirrosis avanzada e insuficiencia hepática, puede suministrarse
glucosa, como protector hepático. En los casos no muy graves se
administrara la glucosa por vía bucal, 150 a 200 g diarios. En los casos
graves – insuficiencia hepática con encefalopatía o coma-, debe
utilizarse por infusión intravenosa solución de glucosa al 10%, 4 a 5
litros.
Hiperkalemia .- Es el tratamiento de este trastorno administrar 100 ml

de la glucosa al 50% junto con 30 Ul de insulina zinc cristalina por vía
intravenosa.
GLUCAGON
613
Origen y química.- El glucagón es la hormona hiperglucemiante del

páncreas producida por las células A o alfa y extraída del órgano de
vacuno o porcino.
El glucagón se sintetiza en el retículo endoplasmatico de las células A

partir de los aminoacidos respectivos y existe un precursor, del
proglucagón, que se desdobla para dar origen a la hormona. Como
sucede con la insulina, el precursor de glucagón se acumula en
gránulos del citoplasma de las células A o alfa donde tiene lugar la
transformación en la hormona que se almacena y luego es liberada al
líquido extracelular.
Farmacodinamia. Acciones metabólicas.- Son semejantes a las de la

adrenalina y opuestas a las de la insulina. La inyección del glucagón
provoca aumento de la glucemia que en el hombre llega a máximo a
los 30 minutos y vuelve a los valores anteriores al cabo de 2 horas. Eso
sucede en los animales e individuos normoglucémicos y en la
hipoglucemia producida por la insulina, pero si ha durado, por ejemplo,
una hora, puede no haber acción hiperglucemica sustancial por
haberse agotado el glucógeno hepático.
La elevación de la glucemia se debe fundamentalmente al aumento de

la producción de glucosa por el hígado debido a estimulación de la
glucogenolisis y la gluconeogénesis.
En el tejido adiposo y en el hígado, el glucagón incrementa el

desdoblamiento de las grasas en acidos grasos y glicerol-lipolisis-,
estimula la cetogénesis a partir de los acidos grasos, acelera la
captación y desanimación de los aminoacidos con su disminución en la
sangre, y justamente en esta forma se estimula la gluconeogénesis
hepática.
614
Al igual que la insulina y la adrenalina, el glucagón activa la

glucogenofosforilasa hepática y por lo tanto la glucogenolisis, la
piruvicarboxilasa y la 1.6-difosfatasa del hígado- enzimas
correspondientes a la gluconeogénesis- la lipasa en los adipocitos y en
el hígado, responsable de la lipolisis.
En cuanto al mecanismo de dichas acciones metabólicas es semejante

al de la adrenalina: el glucagón activa la enzima adenilciclasa con
formación del AMP cíclico intracelular, segundo mensajero – el primer
mensajero es el glucagón-que a su vez activa la enzima
proteinaquinasa. Esta ultima activa la enzima fosforilasaquinasa que
transforma a la fosforilasa b inactiva en fosforilasa a activa, que actúa
sobre el glucógeno y a través de varias reacciones sucesivas conducen
a la formación de glucosa. En cuanto a la lipolisis, también esta
mediada por el AMP cíclico que activa la lipasa, con lo que las grasas
se desdoblan.
Otras acciones farmacológicas.- El glucagón es un estimulante cardiaco

que aumenta especialmente la frecuencia- acción cronotrópica positiva-,
en discreto incremento de la presión arterial, sin modificación de la
resistencia periférica y el mecanismo de esta acción es probable que
sea semejante al de la adrenalina, por la activación de la
proteinaquinasa debida al AMP cíclico, pues la citada quinasa produce
la fosforilacion de proteínas que constituyen enzimas que se activan y
dan lugar a efectos farmacológicos, como la acción estimulante
cardiaca.
El glucagón provoca una disminución del tono y de las contracciones

gastrointestinales en el perro y en el hombre –relajación- y reducción de
la motilidad en el estomago, duodeno, intestino delgado y colon lo que
se aprovecha en los exámenes radiológicos, de estos órganos por su
mejor visualización.
615
Farmacocinética.- El glucagón –polipéptido – se absorbe por las vías

parenterales, la subcutánea y la intramuscular. Una vez absorbido pasa
la sangre y se distribuye por todos los tejidos y así, después de la
inyección de 1 a 2 mg, el nivel del glucagón se eleva en el plasma
sanguíneo, llega al máximo a los 15 a 30 minutos- alrededor de
1.7ng/ml- y luego desciende.
En cuanto a la biotransformacion, el glucagón es degradado,

especialmente en el hígado y el riñón por la enzima
dipeptidilaminopeptidasa que remueve la histidina y la serina, con
perdida de la actividad farmacológica. Parte del glucagón intacto y el
polipéptido resultante de su biotransformacion se excretan por el riñón
en forma rápida, de manera que la vida media es de alrededor 5
minutos.
Toxicidad.- El glucagón es una droga poco toxica, pero en dosis algo

elevadas es capaz de producir molestias abdominales, nauseas,
vómitos, astenia y cefalea.
Valoración biológica.- Se ha establecido un standard internacional de

glucagón porcino y 1 Ul es la actividad de 1.0 mg del preparado patrón
(1.49 Ul por ampolla).
Preparados, vías de administración y dosis.- Glucagón, USP(FP). Se

expende en frasco ampolla de 1 mg junto con una ampolla de 1ml de
agua y acido clorhídrico para formar el clorhidrato de glucagón, fenol
0.2% y glicerina 2%. Dosis usual: 1 mg, parenteral.
Interacciones medicamentosas.- Como el glucagón antagoniza los

efectos hipoglucemiantes de la insulina y de las drogas
hipoglucemiantes orales, se emplea en los casos de intoxicación
causada por ellas. Además aumenta la respuesta hipoprotrombinemica
616
de los anticoagulantes orales hasta la producción de fenómenos

hemorrágicos.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Hipoglucemia.- La

indicación principal del glucagón es la hipoglucemia grave producida
especialmente por la insulina o las drogas hipoglucemiantes sintéticas.
La ventaja del glucagón reside en que la administración se realiza por
vía subcutánea o intramuscular y puede ser efectuada por un miembro
de la familia del paciente incapaz de utilizar la via intravenosa,
necesaria para la inyección de glucosa hipertónica.
Exámenes radiológicas digestivos.- En los estudios radiológicos del

estomago y duodeno por vía bucal y de colon por enema puede ser útil
la administración de glucagón por vía intramuscular, 1 a 2 mg, 10
minutos antes del procedimiento para evitar espasmos y molestias al
paciente.
FARMACOLOGIA DEL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS.

En la farmacología del metabolismo de los lípidos corresponde a tratar
las drogas que pueden modificar la cetosis, en primer termino la
cetoacidosis diabética, como sucede con la insulina y la glucosa ya
estudiadas.
Teniendo en cuenta que el colesterol es el lípido mas importante

implicado en las hiperlipidemias o hiperlipoproteinemias y
principalmente la aterosclerosis, se estudian aquí las drogas capaces
de reducir la colesterolemia –agentes hipocolesterolemicos- y que
pueden actuar como drogas antiaterogenicas- supresoras de la
ateroesclerosis-. Además, hay otros fármacos con estas pretendidas
acciones.
Drogas hipolipidemica: a) Una dieta pobre en colesterol y además la

ingestión de grasas con acidos grasos no saturados- grasas y aceites
617
vegetales- en vez de grasas con acidos grasos saturados- grasas

animales- pueden provocar un descenso de la colesterolemia,
probablemente por aumento del catabolismo del colesterol y de su
excreción fecal-especialmente útil en los tipos IIA y IIB de
hiperlipoproteinemia y algo en el tipo III. En los casos de
hipenrigliceridemia, debe instituirse una dieta pobre en grasas, con
utilidad en los tipos I y V de hiperlipoproteinemia, mientras que en el
tipo IV deben restringirse los carbohidratos; b) las hormonas tiroideas
son capaces de reducir el nivel del colesterol sanguíneo por aumento
de su catabolismo y en una época se uso la dextrotiroxina, isómero
dextrógiro de la levotiroxina natural, pero se abandonó por sus peligros
e ineficiencia en la aterosclerosis; c) los estrógenos provocan un
descenso de la colesterolemia pero en dosis que producen feminización
en el hombre, lo que las hace inconvenientes para el tratamiento; d) los
esteroides anabólicos, principalmente la oxandrolona que produce
sobre todo una disminución de los triglicéridos y puede ser útil en los
tipos IV y V de hiperlipoproteinemia, pero a costa de virilizacion en la
mujer, además de retención hidrosalina, leucopenia y trastornos
hepáticos; por lo que actualmente esta en desuso; e) el acido nicotínico
que en dosis elevadas es capaz de reducir el colesterol sanguíneo y los
triglicéridos- por depresión de su síntesis- puede ser utilidad en los tipos
IIA, IIB,III,IV y V de hiperlipoproteinemia los derivados
ariloxiisobutiricos- el clofibrato y el fenofibrato- y los derivados de
hidroxietiltiometileno, el tiadenol- de acción similar- como disminuyen
los triglicéridos plasmáticos y el colesterol, pueden ser útiles en los tipos
IIA, IIB, III,IV y V
Producen un descenso manifestó el colesterol plasmático, poco o nada

de los triglicéridos y se emplean en los tipos IIA y IIB de
hiperlipoproteinemia.
618
Agentes antiaterogenicos propiamente dichos.- Las drogas hasta aquí

expuestas podrían actuar por reducción o prevención del proceso de
aterosclerosis a través de su acción hipocolesterolemica e
hipolipidemica. Ahora bien, se ha introducido una droga, el piricarbato,
derivado de los piridinoides, con la pretensión de que sea
antiaterogenica por un modo de acción distinto, directo sobre el proceso
patológico.
619
CAPITULO 22
FARMACOLOGÍA DEL
METABOLISMO PROTEICO
FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO PROTEICO
FISIOLOGIA:
Proteínas y aminoácidos. Las proteínas de importancia biológica son de

dos clases: simples (holoproteidos)
CONJUGADAS
y conjugadas (heteroproteidos) o
NOMBRE COMPONENTE
complejas, estando unidas éstas
NO PROTEICO
últimas a un grupo prostético, no
Nucleoproteínas Ácidos
proteico, como sucede con las
nucleicos
lipoproteínas y las nucleoproteínas
Lipoproteínas Lípidos
Las proteínas, sustancias Fosfoproteínas Grupos fosfato
orgánicas nitrogenadas, de peso Metaloproteínas Metales
molecular elevado, puede llegar a Glucoproteinas Monosacáridos
50.000.000, pero en general no
pasan de 600.000, están formadas por unidades estructurales, los
aminoácidos, que forman las proteínas son moléculas orgánicas que,
como indica su nombre, contienen al menos un grupo amino (-NH2) y
otro ácido (-COOH). Aunque existen excepciones como la taurina, estos
son sus componentes y su distribución espacial sería la siguiente:
620
Estructura
tetraédrica de un L-
aminoácido
Por ello, podemos afirmar que las proteínas están formadas por:
carbono, oxígeno, hidrógeno y nitrógeno fundamentalmente, aunque
también podemos encontrar, en alguna de ellas, azufre, fósforo, hierro y
cobre. Las proteínas se distinguen de los carbohidratos y de las grasas
por contener además nitrógeno en su composición, aproximadamente
un 16%.
Para formar las proteínas, los aminoácidos se unen entre sí,

combinándose el grupo carboxilo de uno con el amínico de otro, dando
lugar a la unión o enlace peptídico, que a su vez da lugar a los péptidos.
Los principales aminoácidos derivados de las proteínas son, en número
de 22
con su
621
estructura química y su símbolo.
ABSORCIÓN
La síntesis proteica está codificada por el ADN, y por supuesto las
estructuras secundarias, terciarias y cuaternarias de las proteínas
dependen de ello. Las proteínas contenidas en los alimentos no son
iguales a las nuestras, pero todas son portadoras de los mismos
aminoácidos sólo que en diferentes proporciones y los aminoácidos no
son todos igualmente necesarios, para el organismo humano, de
acuerdo a este criterio se agrupan en:
Esenciales o indispensables. No se sintetizan y hay que ingerirlos en la

dieta. Ellos son:
Phe; Lle; Leu; Lis; Met; Trp; Thr. y Val.
Semiesenciales. Se sintetizan a bajas velocidades. Estos incluyen: Cys;
622
Try; Arg. e His.
No esenciales o no indispensables. Se producen en el organismo.
Para que nuestro organismo utilice esas biomoléculas, las proteínas de

la dieta deben ser llevadas hasta aminoácidos y ser absorbidas en el
tracto gastrointestinal.
En el estómago primero se activa el pepsinógeno que pasa a pepsia, la

proteasa que inicia el proceso de digestión de las proteínas, que es
poco específica y actúa muy poco tiempo por lo que a la salida de este
órgano solo se han producido una mezcla de polipéptidos. La mayor
digestión tiene lugar en el intestino delgado, por la participación de
proteasas pancreáticas y proteasas intestinales. La principal enzima de
la digestión de las proteínas es la tripsina, segregada por el páncreas
como zimógeno, se activa primeramente por la enteroquinasa, y la
tripsina activa, cataliza su propia activación y la de los restantes
cimógenos. En el intestino actúan varias endopeptidasas como la
tripsina y exopeptidasas como la carboxipeptidasa y aminopeptidasas
de manera tal que al final de este proceso, se obtiene libres los
aminoácidos y dipéptidos fundamentalmente.
A nivel de las microvellosidades intestinales actúan dipeptidasas que

terminan la hidrólisis de estos compuestos. El proceso de absorción de
los aminoácidos se lleva a cado por transporte activo a nivel del
intestino con el consecuente consumo de energía, existen diferentes
tipos de transportadores proteicos por los aminoácidos. S e ha
informado hasta el momento de 4 grupos diferentes, uno para los
aminoácidos neutros, otro para los ácidos, un tercero para los básicos y
se afirma que la prolina e hidroxiprolina, a pesar de ser neutros, por ser
aminoácidos, poseen un transportador especifico.
En los alimentos y en el calostro materno existen inhibidores de
623
proteasas que afectan la biodisponibilidad de las proteínas. En

determinados casos estos inhibidores son beneficiosos, por ejemplo,
para los recién nacidos, por promover la absorción de proteínas
intactas, entre ellas anticuerpos maternos. Ahora bien en los adultos su
presencia es perjudicial al provocar diferentes trastornos, dentro de los
que se pueden mencionar: disminución de peso, retardo del
crecimiento, hipertrofia del páncreas, deficiencia en la absorción de los
lípidos, entre otras.
Dentro del organismo una vez absorbidos los aminoácidos pasan por
la sangre portal al hígado, su ciclo general en el organismo, es:
Intestino…………. Sangre portal………….. Hígado
Hígado: (10% enterotocito) 90%
Conjunto de aminoácidos en sangre (exporta a tejidos para la síntesis

de biomoléculas)
Síntesis de proteínas y biomoleculas hepáticas
Catabolismo (= 15 %) aa (aminoácidos)
aa cetogénicos  cetoácidos  Ac CoA  Ciclo (ATP)
aa glucogénicos  ácido pirúvico  Glucosa
Cetoácidos o ciclo Krebs
NH3  ciclo urea  Urea (orina)
624
La síntesis proteica está codificada por el ADN, y por supuesto las

estructuras secundarias, terciarias y cuaternarias de las proteínas
dependen de ello. Las proteínas contenidas en los alimentos no son
iguales a las
nuestras, pero
todas son
portadoras de los
mismos
aminoácidos sólo
que en diferentes
proporciones y
los aminoácidos
no son todos
igualmente necesarios, para el organismo humano, de acuerdo a este
criterio se agrupan en:
Esenciales o indispensables. No se sintetizan y hay que ingerirlos en la

dieta. Ellos son:
Phe; Lle; Leu; Lis; Met; Trp; Thr. y Val.
Semiesenciales. Se sintetizan a bajas velocidades. Estos incluyen: Cys;

Try; Arg. e His.
No esenciales o no indispensables. Se producen en el organismo.
Para que nuestro organismo utilice esas biomoléculas, las proteínas de

la dieta deben ser llevadas hasta aminoácidos y ser absorbidas en el
tracto gastrointestinal.
En el estómago primero se activa el pepsinógeno que pasa a pepsia, la

proteasa que inicia el proceso de digestión de las proteínas, que es
poco específica y actúa muy poco tiempo por lo que a la salida de este
órgano solo se han producido una mezcla de polipéptidos. La mayor
625
digestión tiene lugar en el intestino delgado, por la participación de

proteasas pancreáticas y proteasas intestinales. La principal enzima de
la digestión de las proteínas es la tripsina, segregada por el páncreas
como zimógeno, se activa primeramente por la enteroquinasa, y la
tripsina activa, cataliza su propia activación y la de los restantes
zimógenos. En el intestino actúan varias endopeptidasas como la
tripsina y exopeptidasas como la carboxipeptidasa y aminopeptidasas
de manera tal que al final de este proceso, se obtiene libres los
aminoácidos y dipéptidos fundamentalmente.
A nivel de las microvellosidades intestinales actúan dipeptidasas que

terminan la hidrólisis de estos compuestos. El proceso de absorción de
los aminoácidos se lleva a cado por transporte activo a nivel del
intestino con el consecuente consumo de energía, existen diferentes
tipos de transportadores proteicos por los aminoácidos. S e ha
informado hasta el momento de 4 grupos diferentes, uno para los
aminoácidos neutros, otro para los ácidos, un tercero para los básicos y
se afirma que la prolina e hidroxipolina, a pesar de ser neutros, por ser
aminoácidos, poseen un transportador especifico.
En los alimentos y en el calostro materno existen inhibidores de

proteasas que afectan la biodisponibilidad de las proteínas. En
determinados casos estos inhibidores son beneficiosos, por ejemplo,
para los recién nacidos, por promover la absorción de proteínas
intactas, entre ellas anticuerpos maternos. Ahora bien en los adultos su
presencia es perjudicial al provocar diferentes trastornos, dentro de los
que se pueden mencionar: disminución de peso, retardo del
crecimiento, hipertrofia del páncreas, deficiencia en la absorción de los
lípidos, entre otras.
Dentro del organismo una vez absorbidos los aminoácidos pasan por
la sangre portal al hígado, su ciclo general en el organismo, es:
626
Intestino………….Sangre portal…………..Hígado
Hígado: (10% enterotocito) 90%
Conjunto de aminoácidos en sangre (exporta a tejidos para la síntesis

de biomoléculas)
Síntesis de proteínas y biomoleculas hepáticas
Catabolismo (= 15 %) aa (aminoácidos)
aa cetogénicos  cetoácidos  Ac CoA  Ciclo (ATP)
aa glucogénicos  ácido pirúvico  Glucosa
Cetoácidos o ciclo Krebs
NH3  ciclo urea  Urea (orina)
Una vez en el hígado, muchos aminoácidos quedan allí depositados un

cierto tiempo, pero su destino final será su transporte hacia las células
para la reconstrucción tisular (reparación de tejidos). En situaciones
extremas, los aminoácidos pueden ser utilizados como fuente de
energía.
Equilibrio nitrogenado. Los aminoácidos absorbidos, se utilizan para la

obtención de energía o para la síntesis. Hay equilibrio nitrogenado
cuando la entrada dietética de nitrógeno (ingerido) es igual a las
pérdidas o sea:
EQUILIBRIO: NI = NH + NO + NP +NS
Donde: I: Ingerido; O: Orina; H: Heces; P: Piel; S: Secreciones
Balance positivo: cuando el organismo retiene nitrógeno o sea: NI>N

perdido, como en embarazo.
627
Balance negativo: cuando se pierde más N que el que se retiene: NI <N

Perdido, como en fiebre e hipo alimentación
El N en las heces corresponde al N en la dieta no digerido, proteico o

no, y a proteínas endógenas del organismo. Mientras que el N en la
orina corresponde a: urea, amoniaco, algunos aminoácidos que
sobrepasan el límite filtrable de los glomérulos renales, ácido úrico y
creatinina.
Figura 1. Esquema simplificado del metabolismo de las proteínas. La

entrada de aminoácidos en el “pool”
libre se muestra con números, y la salida de los mismos, con letras.
Las mediciones del balance nitrogenado involucran la cuantificación de
la diferencia entre toda la ingesta y excreción de nitrógeno, mientras
que la medición del “turnover” de proteínas permite la estimación de los
procesos involucrados, es decir la síntesis y la degradación total de
proteínas corporales totales
En la dieta normal el 80% es urea. Un total 12 a 16 g de nitrógeno

diarios se elimina en las heces y en la orina. La ingesta
desproporcionada de aminoácidos individuales puede producir la
deficiencia, el antagonismo y la toxicidad.
Hay deficiencia cuando existe algún aminoácido que no se ingiere en

las cantidades requeridas para la síntesis. De la proteína ingerida se
628
agota el aminoácido deficitario y el resto de los aminoácidos se

excretan (su grupo amino se excreta en forma de urea en la orina). El
antagonismo se produce por competencia en aminoácidos de estructura
semejante que compiten por la absorción y utilización por mecanismos
semejantes a la inhibición de tipo competitiva, puede ser provocada por
aminoácidos esenciales o por aminoácido individual, los más tóxicos
son los que en su metabolismo producen sustancias con acción
biológica como es el caso de la Met. o la Tyr., otros como la Thr.
Requerimientos proteicos. Como normalmente la proteína tisular es

catabolizada, para reponerla y además para el crecimiento en los
animales jóvenes y niños, es necesario el aporte diario de una cantidad
de proteína.
Aunque el mínimo proteico fisiológico es de 0.5 g/kg de peso, se

aconseja que no sea menor de 1.0 g/kg siendo preferible la ingestión de
unos 100 g de proteínas para un adulto de corpulencia mediana. En la
mujer embarazada deberá suministrase como mínimo 1.5 g/kg y en los
niños 2.0 g/kg. La recomendación es la habitual 0,75 g/kg de peso/día.
Los estados carenciales en proteínas pueden causar graves trastornos:
alteraciones cutáneas, edemas, fatiga etc., que pueden empeorar o

alterar el estado de salud de los ancianos.
629
Aminoácidos Indispensables o esenciales. El organismo puede

sintetizar algunos aminoácidos, mientras qué otros deben suministrarse
en los alimentos en forma de proteínas que los contengan para que se
mantenga la salud y el crecimiento.
Se sabe que de los 20 aminoácidos proteicos conocidos, 8 resultan

indispensables (o esenciales) para la vida humana y 2 resultan "semi
indispensables". Son estos 10 aminoácidos los que requieren ser
incorporados al organismo en su cotidiana alimentación y, con más
razón, en los momentos en que el organismo más los necesita: en la
disfunción o enfermedad. Los aminoácidos esenciales más
problemáticos son el triptófano, la lisina y la metionina. Es típica su
carencia en poblaciones en las que los cereales o los tubérculos
constituyen la base de la alimentación.
Hay que destacar que, si falta uno solo de ellos (Aminoácido

esenciales) no será posible sintetizar ninguna de las proteínas en la que
sea requerido dicho aminoácido. Esto puede dar lugar a diferentes tipos
de desnutrición.
Las proteínas que no contienen todos los aminoácidos indispensables

se llaman incompletas por ejemplo la gelatina, falta triptófano y valina; y
la zeina del maíz, falta triptófano y lisina; en cambio, cuando los
contiene se denominan completas o de alto valor biológico por ejemplo
la caseína de la leche y la albúmina del huevo.
REQUERIMIENTOS ESTIMADOS DE AMINOÁCIDOS
Requerimientos, mg / kg × día, por grupo de edad
630
Aminoácido Infantes, Niños, Niños, Adultos

Edad 3-4 Edad ~2 Edad 10-12
meses años años
Histidina 28 ? ? 8-12
Isoleucina 70 31 28 10
Leucina 161 73 42 14
Lisina 103 64 44 12
Metionina 58 27 22 13
más cisteína
Fenilalanina 125 69 22 14
más tirosina
Treonina 87 37 28 7
Triptófano 17 12.5 3.3 3.5
Valina 93 38 25 10
Total sin 714 352 214 84
histidina
Destino de los aminoácidos. Una vez absorbidos, los aminoácidos

tienen diferentes alternativas metabólicas: utilización (sin modificación)
en síntesis de nuevas proteínas específicas.
Los aminoácidos en la sangre. En el plasma sanguíneo existen

normalmente en ayunas 5 a 8 mg/dl de nitrógeno de los aminoácidos, y
después de una comida proteica aumentan tan sólo hasta 8 a 10 mg/dl.
debido a la rapidez con que pasan a los tejidos. Lo mismo sucede
después de la inyección Intravenosa de aminoácidos que desaparecen
rápidamente de la circulación para fijarse son los tejidos.
631
los aminoácidos esenciales menos abundantes son la Metionina (Met),

cuya principal función es la inhibición de la acumulación de depósitos
grasos en el hígado; y la Fenilalanina (Phe) que ayuda a nuestro
organismo a mantener niveles adecuados de endorfinas que son
responsables de la sensación de bienestar, además de reducir el
apetito desmesurado y ayudar a calmar el dolor; y los aminoácidos
esenciales más abundantes son la Valina (Val), la cual favorece el
crecimiento y reparación de los tejidos musculares, y es muy útil para
reducir el apetito y la bulimia; y la Lisina (Lys), que participa junto con la
metionina en la síntesis del aminoácido carnitina y ayuda a tratar o
prevenir los herpes; además de incrementar, con la arginina, la
producción de la hormona de crecimiento
Fijación de aminoácidos y síntesis de proteína. Dicha fijación se realiza

especialmente en el hígado, riñón y músculo en que sufren los procesos
de transaminación y de desanimación y en todos los tejidos dan origen
a proteínas específicas, sustancia tisular.
Las proteínas en el plasma sanguíneo. Estas se forman principalmente

en el hígado y su concentración es de alrededor de 7 g (6 a 8) por día,
siendo las siguientes:
suero albúmina, 5 g (4 a 6) por día, cuya función principal es el

mantenimiento de la presión coloidosmótica. La albumina es la proteína
de mayor concentración en la sangre, transporta moléculas pequeñas
(bilirrubina, progesterona y medicamentosa)
globulinas alfa, gamma, 2 g (1.5 a 3) por día, que intervienen

principalmente en los procesos de Inmunidad por anticuerpos.
fibrinógeno, 0.3 g (0.2 a 0.4) por día, Indispensable para la coagulación

sanguínea. La albúmina representa el 60% de las proteínas que
contiene el suero, el resto son las globulinas.
632
Diseminación y transaminación. A nivel del hígado y también del riñón,

la degradación se inicia por procesos que separan el grupo alfa-amino.
Estos procesos pueden ser:
Reacciones de transferencia (transaminación).
Separación del grupo amino (desanimación).
La primera reacción en la ruptura de los aminoácidos es casi siempre la

remoción de su grupo amino con el objeto de excretar el exceso de
nitrógeno y degradar el esqueleto de carbono restante. La urea, es el
producto principal de la excreción de nitrógeno en los mamíferos
terrestres se sintetiza a partir de amonio y aspartato. Ambas
substancias son derivadas principalmente del glutamato, el producto
principal de las reacciones de desimanación.
Muchos de los aminoácidos son desaminados por transaminación. En

este proceso, se transfiere el grupo amino a un ceto ácido para dar
el cetoácido del aminoácido original y un nuevo aminoácido.
El aceptor principal de grupos amino es el cetoglutarato que

produce glutamato como nuevo aminoácido:
El grupo amino del glutamato es transferido al oxaloacetato en una

segunda reacción de transaminación dando aspartato:
633
Formación do urea. En el hígado, el amoniaco se transforma en urea,

dicha formación se detiene después de la extirpación de este órgano,
uniéndose al dióxido de carbono; el procese no es directo sino que
resulta de un sistema cíclico de reacciones, el ciclo de la ornitina o ciclo
de Krebs de la urea. La urea constituye el principal producto catabólico

nitrogenado del metabolismo de las proteínas y aminoácidos, y se
excreta en la orina.
634
DDestino del residuo no nitrogenado. El cetoácido formado por de-

sanimación de los aminoácidos puede seguir varios caminos
metabólicos, siendo los principales:
Oxidación, dando dióxido de carbono y agua, a través del ciclo

tricarboxilico o de Krebs.
Transformación en glucosa, gluconeogénesis, a nivel del hígado, siendo

aminoácidos glucogénicos la glicina, alanina, serina, histidina, cistina,
ácido aspártico, ácido glutámico, arginina, prolina, hidroxiprolina,
metionina, valina, Treonina.
Transformación en ácido aceto-acético, cuerpos cetónicos, siendo

aminoácidos cetogénicos la leucina, isoleucina, lisina, tirosina,
fenilalanina, Iriplófano.
635
los aminoácidos aromáticos se oxidan completamente en el organismo

con ruptura del anillo bencénico y formación de ácido aceto acódeo,
aminoácidos cetogénicos.
Fisiología Molecular centra su interés en la identificación molecular y la

función fisiológica de los canales iónicos de K y Na en el sistema
inmunitario, así como su regulación en los sistemas cardiovascular y
nervioso. Los canales iónicos son unas proteínas de membrana que se
encargan de regular el potencial de acción y de mantener el potencial
de membrana mediante el paso de iones a través de la estructura
lipídica de la membrana plasmática. Su actividad es fundamental en la
transmisión sináptica y en las ondas eléctricas cerebrales, así como en
el potencial de acción cardíaco. Aunque su función fisiológica parece
estar clara en células de naturaleza eléctrica, su papel es incierto en
otros tipos celulares en los que han podido ser detectados. En este
contexto, se les ha atribuido un papel fundamental en las células b -
pancreáticas para una correcta liberación de la insulina. En el riñón
636
están relacionados con la reabsorción iónica y el control del volumen

celular durante el filtrado. En la musculatura lisa uterina, donde su
presencia es prácticamente indetectable en estado basal, se inducen en
las últimas horas de la gestación, relacionándose este hecho con las
contracciones rítmicas uterinas generadas durante el parto. En las
células del sistema inmunitario se conoce la existencia de corrientes
iónicas de K y Na, pero sin embargo no se han identificado las
proteínas responsables, ni sus subunidades reguladoras y poco se sabe
de su posible papel fisiológico. Algunos estudios relacionan la actividad
de estas proteínas con funciones tan importantes como la producción
de oxido nítrico, la generación de TNF-α y el control del ciclo celular .
Estos resultados indicarían que los canales iónicos juegan un papel
fundamental en el sistema inmunológico, como puede ser en la
respuesta inmunitaria a agresiones externas (infecciones bacterianas o
víricas) o procesos autoinmunes. En la musculatura estriada, los
canales iónicos juegan un papel importante en los procesos de
diferenciación y proliferación celular. Uno de nuestros objetivos es
estudiar el papel de los canales iónicos dependientes de voltaje en la
progresión de la célula a través del ciclo y su salida a G0, proceso que
inicia la fusión mediante la hiperpolarización de la membrana
plasmática. El conocimiento de los mecanismos responsables de la
fusión entre mioblastos y miotubos es importante para los tratamientos
basados en la regeneración muscular y las terapias génicas.
637
CAPITULO 23
FARMACOLOGÍA DEL
METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS
NUCLEICOS
FARMACOLOGÍA DEL METABOLISMO DE LOS

ÁCIDOS NUCLEICOS
FISIOLOGIA.
Nucleoproteínas y ácidos nucleicos. Las nucleoproteínas son proteínas
conjugadas formadas por la unión de ácidos nucleicos, grupo prostético
y proteína. Los primeros, de extraordinaria importancia biológica, están
constituidos por nucleótidos, en cuya composición entran:
Ácido fosfórico
Pentosa, la D-ribosa o la D-desoxirribosa
Bases púricas. la adenina y guanina, o las bases pirimidicas, la citosina,

y uracilo. En realidad, los ácidos nucleicos poseen una estructura muy
compleja, en doble hélice (Wat-son y Crick )
El ácido nucleicos existente en los núcleos celulares formando la

cromatina y que se encuentra como parte de las nucleoproteínas de tos
alimentos más ricos en ellas, hígado, páncreas, riñón es fun-
638
damentalmente el ácido desoxirribonucleíco o DNA, cuyo azúcar es la

D-desoxirribosa; en el citoplasma de las células animales, y en los
vegetales principalmente levadura se encuentra el ácido ribonucleico o
ARN, cuyo azúcar es la ribosa.
Absorción digestiva. El proceso digestivo, pepsina y tripsina separa los

ácidos nucleicos de la proteína que es digerida; luego, en el Intestino
delgado, las nucleasas del jugo pancreático desdoblan el ácido
nucleicos en nucleótidos; después se separa el ácido fosfórico por las
nucleosidasas del jugo intestinal, quedando restos de azúcar-base o
nucleósidos, que se descomponen parcialmente por las nucleosidasas
intestinales, de manera que en el intestino se absorbe a la vena porta
ácido fosfórico, bases púricas y pirimidicas. nucleosidos y pentosa, y el
mecanismo de dicha absorción no está completamente dilucidado.
Biosíntesis de las purinas y pirimidinas. El organismo sintetiza bases

púricas o purinas, bases pirimidicas o pirimidinas, nucleótidos y
nucleoproteínas, pues en los niños alimentados exclusivamente con
639
leche casi apurinica se forman tejidos y núcleos celulares, y personas

sometidas a dietas sin purinas continúan eliminando por mucho tiempo
ácido úrico.
Metabolismo Intermedio de los ácidos nucleicos. Los productos de

desdoblamiento de las nucleoproteínas y ácidos nucleicos absorbidos
en el intestino y los de los tejidos se metabolizan dando las bases
púricas como producto final el ácido úrico, en el hombre, y las bases
pirimidicas la urea y el dióxido de carbono.
Como acaba de expresarse, en el hombre, el producto final principal del

metabolismo de las purinas es el ácido úrico, que se excreta en la orina;
en cambio, en la mayoría de los otros mamíferos, por ejemplo, el perro,
a nivel del hígado el ácido úrico se transforma en alantona, que aparece
en la orina. Además, el ácido úrico se excreta por la bilis al Intestino,
donde es parcialmente destruido por las bacterias.
FISIOPATOLOGÍA
Generalidades.
Gota. Es una afección crónica, de etiología desconocida, consistente en

un trastorno del metabolismo de las purinas, del ácido úrico,
acompañado de ataques de artritis aguda, que luego puede pasar a la
cronicidad. Es una enfermedad que afecta especialmente al sexo
masculino y que posee un fuerte componente hereditario; es bastante
frecuente y se estima que afecta a alrededor del 0.3 por ciento de la
población.
640
Síntomas clínicos. La gota es una

enfermedad muy variable en
sus manifestaciones, pero puede
considerarse que transcurre por 4
etapas:
Hiperuricemia asintomática. El
aumento de la concentración del
ácido úrico en el suero sanguíneo,
superior a 7.0 mg/dl es el
rasgo característico de la gota y al
comienzo existe, sin
síntomas manifiestos. Este periodo, que se extiende hasta el primer
ataque de gota.
Ataque agudo. El ataque agudo de gota o artritis gotosa aguda

afecta generalmente el dedo gordo del pie (podagra), pero puede
localizarse en cualquier otra u otra articulación, tobillo, rodilla, mu-
ñeca, codo. Se trata de un proceso inflamatorio agudo con Intenso
dolor, rubor, calor que dura varios días o semanas, sino es tratado
Periodo intercrìtico y ataques recidivantes. Son los intervalos entre los

ataques agudos en que existe una remisión completa, sin síntomas. No
obstante, los ataques agudos se repiten cada vez con mayor
frecuencia, si el paciente no es tratado, y este periodo puede durar 10 a
20 años, antes de entrar en la fase que sigue.
641
Gota tofácea
crónica. Con el
tiempo, comienzan
a formarse tofos o
sea precipitaciones
de urato
monosódico en
estructuras
articulares y no
articulares,
cartílago de la oreja, articulaciones de los dedos, codos, y luego la
enfermedad toma el aspecto de una poliartritis que conduce a
deformaciones intensas y progresiva invalidez, todo si el paciente no es
tratado adecuadamente.
Complicaciones. Son generalmente de dos clases:
Litiasis renal, con formación de cálculos de ácido úrico.
Nefropatía gotosa, por depósito de urato monosódico en el parénquima

renal que se manifiesta por proteinuria, hipertensión y aun insuficiencia
renal.
FISIOPATOLOGIA
Las alteraciones características de la gota son:
Hiperuricemia. Se acepta actualmente que el exceso de ácido úrico

plasmático se debe a dos causas: a) la primera y la más importante
consiste en un aumento de la síntesis de dicho compuesto en los
gotosos, a partir de sus precursores simples, como I la glicina. Eso se
ha demostrado: mediante estudios con isótopos radiactivos, y estos
estudios han revelado, por inyección Intravenosa de ácido úrico
marcado con nitrógeno 15 en personas normales y afectadas de gota y
determinación de su dilución en el organismo, que el pool miscible de
esa sustancia es de alrededor de 1.20 g en las primeras, estando
aumentado a 4 g en los gotosos pudiendo llegar a 31 g, valor que
incluye los tofos en su capa externa.
También se ha demostrado que el empleo de glicina marcada, que

existe mayor Incorporación de la misma en el ácido úrico urinario de los
pacientes gotosos
642
La segunda causa de la hiperuricemia, consiste en una disminución de

la excreción renal de ácido úrico.
Ataque agudo. El mecanismo del ataque de artritis aguda ha sido
dilucidado mediante estudios experimentales en el hombre, Inyección

Intra articular de suspensiones de cristales de urato monosódico.
Investigaciones patológicas y químicas. Así se ha llegado a la
conclusión de que el proceso inflamatorio del ataque agudo es pro-
vocado por la precipitación de cristales de urato monosódico
Irritación mecánica en los tejidos articulares lo que produce una

respuesta leucocitaria con fagocitosis de dichos cristales, demostrado
por estudios microscópicos; dicha fagocitosis se acompaña de un
aumento de la actividad metabólica de los leucocitos polimorfo
nucleares, con glucolisis exagerada y formación excesiva de ácido
láctico que, al provocar el descenso del pH local, lleva a una mayor
precipitación de cristales de urato (menor solubilidad en medio ácido)
desde los líquidos orgánicos hiperuricémicos formándose un verdadero
circulo vicioso que mantiene y extiende el proceso Inflamatorio.
FARMACOLOGIA
Generalidades. Es el consenso actual que dado el metabolismo
endógeno del ácido úrico y su importante síntesis en el organismo, no
es necesario una dieta especial en la gota, debiendo administrarse una
dieta normal equilibrada, desde luego con supresión de los alimentos
muy ricos en purinas (hígado, riñón, molleja, extracto de carne) y el
643
tratamiento fundamental de la gota es farmacológico como se pasa a

considerar.
Farmacología de la gota. Existen medicamentos que actúan en forma

eficiente en el ataque agudo y en la gota crónica.
Ataque agudo, una droga importante es la colchicina, alcaloide vegetal,

cuyo modo de acción es antiinflamatorio específico. También son muy
activos la fenilbutazona y la indometadona, drogas con acción
antiinflamatoria, no especifica, así como también los corticoesteroides y
la corticotropina así mismo drogas con acciones antiinflamatorias.
Periodos intercrìticos y en la gota crónica son eficaces dos grupos de

drogas capaces de producir un descenso del nivel del ácido úrico en el
suero sanguíneo, ya que la hiperuricemia es un rasgo esencial en la
gota. El primer grupo de drogas promueve la excreción renal de ácido
úrico y se denominan agentes uricosúricos.
Drogas que inhiben la producción de ácido úrico, destacándose en ese

sentido el alopurinol, que es un inhibidor de la xantinoxidasa, enzima
esencial en la formación del ácido úrico.
Clasificación.
Colchicina
Los agentes uricosúricos
Los inhibidores de la xantinoxidasa: el alopurinol.
COLCHICINA
644
Origen y química. La colchicina es un alcaloide vegetal, principio activo

del cólchico, semilla madura desecada del Colchicum autumnale,
pequeña planta semejante al tulipán y que crece especialmente en el
centro y sur de Europa.
La semilla es de forma ovoidea o esférica, muy pequeña, 2 a 3 mm de

diámetro, de color pardo y muy dura. La colchicina contenido en dicha
semilla concentraciones de 0.3 a 0.9 por ciento y químicamente
consiste en un sistema anular triciclico, que contiene dos anillos de 7
átomos de carbono.
CLASE GRUPO DROGA ESTRUCTURA QUÍMICA
ALCALOIDE
VEGETAL
------------ colchicina
FARMACODINAMIA La acción fundamental de la colchicina es

suprimir el ataque agudo de gota
Acción en la gota.
Descripción. La colchicina, como acaba de expresarse, produce efectos

notables en el ataque agudo de gota y en dosis convenientes el dolor se
alivia en 12 a 24 horas, el rubor y tumefacción articular ceden a
continuación y el acceso termina en 24 a 48 horas. Se traía de una
acción antiinflamatoria específica sobre la artritis aguda gotosa, pues
con la colchicina no se obtienen efectos beneficiosos en ninguna otra
forma de artritis o reumatismo en que la droga no posee ninguna acción
analgésica ni otra. En ese sentido, una respuesta rápida a la colchicina
tiene gran valor diagnóstico.
La colchicina no aumenta la excreción renal de ácido úrico ni disminuye

su concentración en la sangre; la depuración o clearance de ácido úrico
no es modificada ni tampoco el pool miscible de dicho ácido en el
organismo; por lo tanto, la colchicina no posee acción en el
metabolismo del ácido úrico.
645
Modo de acción. En la actualidad, se ha podido dilucidar el modo de

acción de la colchicina en el ataque agudo de gota.
Como se describió con anterioridad, dicho ataque consiste en una

reacción Inflamatoria a los cristales de urato monosódico que precipitan
en la articulación, lo que es seguido de fagocitosis de dichos cristales,
aumento de actividad metabólica de los granulocilos con formación
exagerada de ácido láctico y descenso del pH que la-vorece una mayor
precipitación de los cristales de urato, llegándose así a un círculo
vicioso, que mantiene el ataque agudo de gota.
Se ha demostrado:
Que la colchicina deprime la fagocitosis de los cristales de urato

monosódico por los leucocitos polimorfo-nucleares, lo que se observa In
vitro por recuento directo del número de cristales Intracelulares.
Los leucocitos en fagocitosis poseen un metabolismo aumentado, como

lo revela In vitro el aumento de su consumo de glucosa marcada con
carbono 14, con exceso de formación de dióxido de carbono con
carbono 14.
Dicho aumento del metabolismo leucocitario se impide con el agregado

de plasma de un individuo que recibe dosis terapéuticas del citado
alcaloide.
Además, es posible producir en la rata " un edema Inflamatorio por

inyección sub plantar de cristales de urato monosódico, lo que es
Inhibido por la administración de colchicina acción antiinflamatoria.
646
La acción del alcaloide no se produce si la Inflamación se provoca por

La inyección sub plantar de histamina, lo que Indica una acción
antiinflamatoria especifica de la colchicina;
Finalmente, la Inyección Intra articutar de cristales de urato monosódico

en el hombre produce un proceso inflamatorio, que puede ser inhibido
por la administración de colchicina.
Por consiguiente, la colchicina actúa disminuyendo la actividad

metabólica de los leucocitos polimorfonucleares lo que produce una
disminución de la fagocitosis de los cristales de urato monosódico y de
la producción de ácido láctico por aquéllos, produciéndose así la ruptura
del circulo vicioso característico del proceso inflamatorio del ataque
agudo de gota, que así llega a una rápida terminación de dicho proceso,
con acción antiinflamatoria especifica en la artritis gotosa aguda.
La acción de la colchicina sobre los leucocitos polimorfo nucleares está

en relación con la del alcaloide sobre los micro túbulos, sistema
citoplasmático relacionado con la función leucocitaria, sobre todo su
metabolismo y sus movimientos migración. La colchicina provoca la
desaparición de los micro túbulos demostrado por experimentos in vitro
con polinucleares humanos, con depresión de las citadas funciones
leucocitarias, lo que se debe a la combinación del alcaloide con la
tubulina, proteína que es componente esencial de los micro túbulos.
Otras acciones farmacológicas: en los animales de experimentación la

colchicina provoca elevación de la presión arterial y aumento de la
actividad gastrointestinal por estimulación central, pues no se observa
en los animales anestesiados o en órganos aislados; también se
producen vómitos de origen central, ya que se observan los esfuerzos
correspondientes en animales gastroectomizados.
Dosis elevadas producen depresión del sistema nervioso central y

muerte por parálisis respiratoria.
Los efectos tóxicos agudos que se producen en los animales y en el

hombre, caracterizados por diarrea profusa, seguida de shock,
cualquiera sea la vía de administración utilizada, tienen un periodo
latente 3 a 6 horas lo que se debe probablemente a la transformación
de la colchicina en otra sustancia de acción toxica –oxidicolchicina.
647
Estos efectos tóxicos agudos se deben a lesiones de la mucosa

intestinal y de los capilares; efectivamente, la autopsia de los animales
y personas intoxicadas revela una gran hiperemia capilar en el territorio
asplácnico, así como una gastroenteritis hemorrágica. Desde luego la
hiperactividad intestinal de origen central contribuye también a las
manifestaciones que se producen así como también la acción irritante
local de la colchicinina.
Localmente, dicho alcaloide se manifiesta como irritante; ingerido puede

producir ardor y rubicundez en la boca y garganta, y por inyección
subcutánea provoca dolor intenso con irritación e hiperemia; por lo que
no se utiliza esa vía de administración.
FARMACOCINÉTICA: En los estudios se ha empleado la colchicina

marcada con carbono 14 radioactivo, así como el radioinmunoensayo.
El alcaloide se absorbe bien en el tracto gastrointestinal cuando se
administra por vía bucal, y también por vía subcutánea, pero esta última
no se la utiliza en la práctica por irritación local. Una vez absorbida la
colchicina pasa a la sangre siendo el nivel terapéutico alrededor de 18
ng/ml. Pasa rápidamente a todos los tejidos especialmente bazo, riñón,
intestino e hígado.
El alcaloide y sus metabolitos se excretan por el intestino y el riñón,

siendo dicha excreción lenta, apenas un 10% en la orina en 24 horas y
el resto en 7 a 10 días. Debido a su rápido paso a los tejidos desde la
sangre, la vida media de la droga es corta, unos 20 minutos.
TOXICIDAD: la intoxicación con la colchicina posee un periodo latente

de varias horas después de la administración.
648
Los trastornos gastrointestinales son los primeros en aparecer y

consisten en nauseas, vómitos, cólicos y diarrea, que luego se hace
profusa, acuosa y sanguinolenta.
Las manifestaciones cardiovasculares aparecen después y consisten en

el cuadro de shock, debido a la perdida de líquidos y electrolitos, y a las
lesiones capilares; se caracteriza por caída de la presión arterial,
palidez, taquicardia, debilidad, estupor.
Los trastornos renales se manifiestan por oliguria y hematuria.
Las manifestaciones nerviosas consisten en delirio, estupor y muerte

por parálisis respiratoria.
El tratamiento consiste, además de lavado gástrico con agua si la droga

ha sido ingerida, en la administración de morfina y atropina y reposición
de agua y electrolitos por vía intravenosa. En casos más leves dosis
terapéuticas la diarrea puede tratarse con preparados de opio o
difenoxilato.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y PLAN DE

ADMINISTRACIÓN
Ataque agudo de gota. Es la indicación fundamental de la colchicina,
siendo una droga muy valiosa en el tratamiento de ataque agudo, no
actúa en ninguna otra forma de artritis o reumatismo y que no posee
acción analgésica. La colchicina se administra por vía bucal. Si se
desea actuar rápidamente o si es imposible por vía bucal o en un
posoperatorio se utiliza la vía intravenosa administrando 2 mg de
colchicina en 20 ml de solución salina isotónica, que puede seguirse de
1 a 2 mg a las 4 0 6 horas una o dos veces, si es necesario, hasta un
total máximo de 6 mg. Los efectos son rápidos y seguros.
649
Los resultados obtenidos con la colchicina son espectaculares siempre

que el tratamiento sea precoz; el dolor, rubor, calor y tumefacción
articular desaparecen en pocas horas y enfermos inmovilizados en
cama pueden caminar al cabo de 12 horas, desapareciendo todos los
síntomas de ataque en 24 0 48 horas. En general son suficientes 4 a 6
gr de colchicina para ello, aunque la dosis total puede variar entre 4 y
10 mg, siendo la dosis máxima esta ultima; en ese sentido existen
variaciones individuales y es conveniente que el paciente aprenda a
conocer la dosis útil en cada caso, para no pasarse ni recibir demasiado
poco. Estos resultados favorables se obtienen en más del 90% de los
casos, siempre que el tratamiento se haya establecido precozmente.
El fracaso de la colchicina se produce debido a un tratamiento tardío,

varios días de comenzado el ataque o dosis insuficientes del
medicamento; si el fracaso se debe a la primera causa o bien cuando el
paciente no tolera bien el alcaloide y hay aparición de diarrea antes de
llegar a una dosis útil se utilizara la fenilbutazona como droga de
elección en el ataque agudo o bien indometacina, muy eficaz si el
enfermo es propenso a la diarrea y se desea emplear la colchicina,
puede administrársela a la mitad de la dosis arriba señaladas, junto con
la fenilbutazona
Prevención del ataque agudo. En el intervalo de los accesos, periodo

intercrìtico, cuando los mismos son frecuentes debe administrarse 0.5 a
2 mg de colchicina, todas las noches por medio como tratamiento
profiláctico. También se indica en los comienzos del tratamiento con
drogas uricosúricas y alopurinol para evitar los ataques agudos
movilización de uratos.
Los resultados son excelentes y el uso profiláctico de la colchicina es

una importante contribución en el tratamiento de la gota.
AGENTES URICOSURICOS
Son las drogas que provocan un
aumento de la excreción renal de
acido úrico y por lo tanto un
descenso de la uricemia. Reducen
la concentración de ácido úrico en
plasma sanguíneo.
ORIGEN Y QUÍMICA:
650
Los uricosúricos. Existen numerosas drogas con dicha propiedad, entre

ellas los salicilatos y los corticoesteroides y la corticotropina.
En la actualidad las drogas uricosúricas empleadas pueden clasificarse

en dos grupos, siendo todas de origen sintético.
Derivados de sulfamilicos, droga uricosúricas bastante utilizada.
Las pirazolonas que comprenden: fenilbutazona y sulfinpirazona
CLASE GRUPO DROGA ESTRUCTURA QUÍMICA
Derivados Probenecida
sulfamilic acido
os p(dipropilsulfa
mil) benzoico
pirazolon Fenilbutazona
AGENTES as
(butazolidina)4-
URICOSÚRI
butil 1, 2 difenil
COS
3, 5
pirazolidinadio
na
Sulfinpirazona
(Anturán) 1, 2
difenil 4 (2
fenilsulfinetil)
3,5
pirazolidinadio
na
Relaciones entre estructura química y acción farmacológica.
651
Los agentes uricosúricos principales son: acido carboxílicos,

probenezida o funciones lactámicas; pirazolonas en ambas
circunstancias, corresponden a funciones químicas del acido úrico en
sus formas lactámicas y lactímica.
En el caso de los ácidos carboxílicos, la actividad uricosúricas es

potente en los compuestos aromáticos, especialmente si se agrega el
radical sulfamilo, probenecida.
De las pirazolonas, es activa la fenilbutazona, pero su potencia

aumenta considerablemente cuando se introduce un radical aromático
sulfoxido en la cadena lateral, sulfinpirazona.
FARMACODINAMIA. Drogas uricosúricas: probenecida y la

sulfinpirazona.
Acción uricosúricas:
Descripción: provocan un aumento de la excreción urinaria del acido

úrico, dicha respuesta se observa en personas normales como en
pacientes gotosos y la citada excreción puede aumentar 50 a 200%
según la dosis y la droga administrada. Como consecuencia la uricemia
desciende en forma manifiesta pero transitoria, y vuelve a elevarse al
suprimir el medicamento.
La acción uricosúricas es máxima a las 2 0 4 horas y dura alrededor de

24 horas con una dosis, y durante ese lapso el clearance de urato
aumenta considerablemente, mientras que la depuración de otras
sustancias: fosfato, cloruro, sodio, urea no es afectada. La excreción
renal alta de acido úrico no se mantiene y con la continuación del
tratamiento disminuye a medida que decrece el nivel de acido úrico en
el plasma sanguíneo, pero queda aumentada con respecto a la
primitiva, con un persistente balance negativo de urato, permitiendo la
movilización desde los tejidos, con disminución del tamaño de los tofos
y tendencia a su desaparición, así como impidiendo su formación. El
pool miscible del acido úrico en el organismo disminuye
considerablemente mientras el paciente recibe la droga el descenso de
la uricemia, como acaba de indicarse, es lo que permite la movilización
del urato desde los tejidos, disminuyendo el tamaño de tofos, ya que
estos depósitos se encuentran bañados por líquidos corporales que
están por debajo de la sobresaturación de uratos.
652
Diferencia de acción de los preparados. Todas las drogas uricosúricos

poseen la misma acción, difiriendo en su aspecto cuantitativo. En ese
sentido la droga más potente es la sulfinpirazona, sigue luego la
probenecida y después la fenilbutazona.
Modo y mecanismo de acción. Los métodos de clearance renal han

demostrado que la excreción de urato aumenta por acción de los
agentes uricosúricos, sin acrecentarse la filtración glomerular, clearance
de inulina, lo que indica que dichas drogas actúan sobre los túbulos
renales.
La excreción renal del acido úrico se realiza por un proceso de filtración

glomerular, reabsorción y secreción tubular proximal, siendo el
mecanismo de estos dos últimos transporte bidireccional, el de
transporte activo. Se concibe así que los agentes uricosúricos entren en
competición por estructura química semejante con el acido úrico con
respecto a los sistemas enzimáticos que rigen dichos transporte en
ambos sentidos, reabsorción y secreción tubular. Es así que pequeñas
dosis de dichos agentes inhiben la secreción tubular únicamente y
disminuyen la eliminación del acido úrico (efecto paradojal) mientras
que a dosis mayores, las drogas uricosúricas deprimen también la
reabsorción tubular en grado tal que al predominar esta ultima
depresión da como resultado neto el aumento de la eliminación de
acido úrico (acción uricosúricas).
Acción sobre la excreción de drogas: Al deprimirse el transporte activo

de sustancias por los túbulos renales, aquellas drogas que se eliminan
preferentemente por el mecanismo de la secreción tubular tendrán
disminuida su excreción renal, depresión del mecanismo de trasporte
de los ácidos orgánicos. Así sucede con la probenecida con respecto a
la penicilina, cuya eliminación renal que se realiza normalmente un 20%
de filtración glomerular y un 80% por secreción tubular es reducida por
inhibición del mecanismo de transporte activo tubular del antibiótico por
acción del agente uricosúrico, competición; de esta manera, a una dosis
dada de penicilina, el nivel sanguíneo de la misma se eleva 3 a 5 veces,
lo mismo sucede con la ampicilina, cefalotina y cefalexina.
Otras acciones farmacológicas: corresponden esencialmente a drogas

que no se utilizan con preferencia como uricosúricos.
Sistema nervioso central. La fenilbutazona es capaz de inhibir los

procesos inflamatorios.
653
Es así que en los ataques agudo de gota, la fenilbutazona es

especialmente efectiva y suprime rápidamente el proceso inflamatorio
articular.
Tracto gastrointestinal. Los agentes uricosúricos, a dosis algo elevadas

son capaces de provocar nauseas y vómitos por acción local irritante
gástrica y probablemente también central.
Acción antiinflamatoria. La fenilbutazona es capaz de inhibir los

procesos inflamatorios, lo que ha podido ser demostrado
experimentalmente en los animales.
Es así que en ataques agudo de gota, la fenilbutazona es

especialmente efectiva y suprime rápidamente el proceso inflamatorio
articular.
Acción sobre la sangre. La pirazolonas, en especial la fenilbutazona y

algo la sulfinpirazona, son capaces de provocar un descenso del
número de leucocitos y eritrocitos en la sangre (leucopenia,
agranulocitosis, anemia).
FARMACOCINETICA.
Absorción y distribución. Los agentes uricosúricos se absorben

perfectamente en el tracto gastrointestinal y por las vías parenterales,
debiendo señalarse que la fenilbutazona lo hace más lentamente por
vía intramuscular que cuando se administra por vía bucal.
Una vez absorbidas las drogas pasan a la sangre y el pico de la

concentración plasmática se produce en unas dos horas para
descender luego. La probenecida y la sulfinpirazona se encuentran
combinadas en su mayor parte con las proteínas del plasma, 90% para
la probenecida y 98% para la sulfinpirazona, pasando luego a los
tejidos. El volumen de distribución para la sulfinpirazona es de
alrededor de 0.4 l/kg lo que indica una distribución predominantemente
extracelular.
Biotransformación y excreción.
La probenecida se administra en el organismo por conjugación con el

acido glucuronico e hidroxilación y el metabolismo formado por este
último proceso, la dihidroxiprobenecida, tiene acción uricosúrica.
654
La sulfinpirazona sufre procesos de reducción y oxidación, uno de los

metabolitos, para hidroxisulfinpirazona, posee acción uricosúrica.
Las drogas y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina,

siendo lenta dicha eliminación debido a que una vez filtrados por los
glomérulos sufren una extensa reabsorción en los túbulos renales. La
vida media de probenecida es de alrededor 8 horas, para la
sulfinpirazona, la cinética corresponde a un modelo de dos
compartimentos y las vidas medias son respectivamente 0.5 horas y 5
horas.
TOXICIDAD.
Reacciones adversas comunes. Los agentes uricosúricos pueden dar

lugar a trastornos gastrointestinales, otros derivados de su acción
uricosúrica y fenómenos alérgicos.
Manifestaciones gastrointestinales, consisten en ardor epigástrico,

nauseas, vómitos, diarrea.
Trastornos debido a la acción uricosúrica pueden producirse al

comienzo del tratamiento cuando dicha acción es máxima:
Se refieren esencialmente a la precipitación de acido úrico en la orina

acida y formación de cálculos que pueden dar lugar a cólico renal y
hematuria, este inconveniente se obvia acompañando el tratamiento
con una abundante ingestión de liquido, 2 a 3 litros diarios siendo
conveniente la administración de alcalinos, bicarbonatos de sodio; 2
cucharaditas por día; el acido úrico es mas soluble en medio alcalino
que en medio acido.
También pueden presentarse ataques agudos de gota al principio de la

medicación, seguramente por movilización del urato desde los tejidos a
la sangre y la recristalizacion articular pudiendo obviarse esta
complicación por el empleo de colchicina.
Los fenómenos alérgicos consisten en urticaria, erupciones

mobiliformes, papulosas, a veces con fiebre, alergia tipos I y IV.
Fenilbutazona. Es una droga bastante toxica y es capaz de producir una

serie de trastornos, entre otros hemorragia digestiva, ulcera péptica,
hepatitis, anemia y agranulocitosis.
655
Sulfinpirazona. Se trata de un agente no muy toxico y aparte de los

trastornos comunes a todos los uricosúricos, así como reactivación de
una ulcera gastroduodenal.
Contraindicaciones. Las drogas uricosúricas no deben emplearse

cuando existe insuficiencia renal pues actúan poco en estos casos y
aun pueden empeorar el daño renal. La sulfinpirazona no debe
utilizarse en la ulcera gastroduodenal.
Preparados.- descripción
Elección del preparado. La probenecida y la sulfinpirazona son los

agentes uricosúricos habitualmente utilizados en la gota crónica debido
a su potencia y escasa manifestaciones toxicas; de las dos, la
sulfinpirazona es la más potente, pero es algo mas toxica que la
probenecida.
En cuanto a la fenilbutazona, es muy eficaz en el ataque agudo de gota,

no debe emplearse en el tratamiento continuado de esta enfermedad
por su toxicidad y poca actividad uricosúrica.
Drogas hipoglucemiantes sintéticas. La probenecida es capaz de

incrementar la acción de la clorpropamida hasta llegar a la
hipoglucemia.
Inhibidores de la xantinoxidasa. El alopurinol puede alargar la vida

media de la probenecida debido a que es capaz de inhibir el sistema
enzimático de los microsomas hepáticos y el metabolismo de esta
última droga, lo que puede dar lugar algunas veces a fenómenos
tóxicos; la probenecida aumenta la excreción renal del oxipurino, con
disminución de su acción.
Drogas analgésicas antiinflamatorias. Se refiere a dos tipos de drogas:
Los salicilatos como la aspirina, pueden inhibir la acción uricosúrica de

la probenecida y la sulfinpirazona en forma considerable.
La probenecida es capaz de reducir la excreción renal de la

indometacina con aumento de su nivel sanguíneo y la vida media.
656
Antibióticos. La probenecida disminuye la excreción renal de las

penicilinas, con mayores sanguíneos de las mismas, lo que puede ser
beneficiosos pero también llevar a fenómenos tóxicos en el caso de la
cefaloridina.
Sulfonamidas. La probenecida y la sulfinpirazona son capaces de de

desplazar las sulfonamidas de su combinación con las proteínas
plasmáticas, con aumento de la porción libre de estas drogas, aumento
de su efecto y toxicidad.
Drogas antineoplásicas. Lo que se acaba de describir también puede

suceder con el metotrexato, cuya concentración plasmática puede
aumentar por la administración deprobenecida y producción de efectos
tóxicos.
Vías de administración y dosis. Los uricosúricos se emplean por vía

bucal (tratamiento continuado), no existiendo ninguna ventaja en
emplear las vías parenterales.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y PLAN DE

ADMINISTRACIÓN
Hiperuricemia y gota crónica. Los periodos intercrìtico y la gota tofácea
crónica constituyen las indicaciones fundamentales de los agentes
uricosúricos, cuando existe hiperuricemia manifiesta con ataques
agudos previos y recidivantes y la presencia de tofos o artritis crónica,
con el fin de provocar un descenso del nivel de acido úrico en la sangre;
son las drogas clásicas y las de mayor empleo, salvo la fenilbutazona,
dichas drogas no son eficaces en el ataque agudo.
La droga más antigua y con la que existe mayor experiencia es la

probenecida que se emplea a dosis inicial de 250 mg, 2 veces por día y
al cabo de 3 o 4 días se aumenta a 500 mg 2 veces por día; si no se
consigue un descenso sustancial de la uricemia a 6 mg/dl o menos y en
los casos graves de entrada, pueden usarse dosis dobles y aun triples,
3 g diarios, debiéndose siempre individualizar el tratamiento que ha de
proseguir indefinidamente.
En la actualidad se usa mucho la sulfinpirazona y la dosis inicial es de

50 mg, 2 veces por día y a los 3 o 4 días, 100 mg, 2 veces por día, para
aumentar a la semana a 200 mg, 2 veces diaria, dosis usual, pudiendo
657
requerirse el doble; la dosis de mantenimiento es generalmente 400 mg

diarios.
En todos los casos debe indicarse una ingestión abundante de liquido,

para evitar una orina concentrada en urato, y la alcalinización de la
misma, al comienzo del tratamiento lo que puede interrumpirse cuando
la hiperuricemia haya sido controlada. Para evitar los ataques agudos
del principio de la medicación, conviene administrar colchicina como
profiláctico y si se producen los mismos, los uricosúricos no deben
suprimirse mientras se administra la colchicina.
Los resultados son excelentes, al establecerse un balance negativo de

acido úrico, desciende la uricemia, que puede llegar a la normal, menos
de 6 mg/dl, lo mejor 5 mg/dl, los ataques agudos disminuyen de
frecuencia, pudiendo desaparecer totalmente, sobre todo si se emplean
a los uricosúricos junto con colchicina como profiláctico, se impide la
formación de tofos y los ya existentes pueden disminuir de tamaño y
aun desaparecer, la artritis crónica gotosa mejora y aumenta la
movilidad articular. Los uricosúricos son drogas clásicas, de amplio uso
y no se requieren estadística para demostrar su valor.
Ataque agudo de gota. El medicamento mas empleado es la colchicina

y los agentes uricosúricos son ineficaces, salvo la fenilbutazona que
tiene acción antiinflamatoria principalmente, algunos la consideran
como droga de elección.
Este último fármaco se administra a la dosis inicial de 100 mg, 4 veces

diarias durante 4 días más..
658
PERIODO DE DROGA DE PRIMERA DROGAS

LA GOTA ELECCION ALTERNATIV
AS
Ataque agudo Colchicina o/y fenilbutazona o Corticoesteroid

(artritis gotosa indometacina es
aguda)
o
corticotropina
Periodo Alopurinol
intercrìtico
Probenecida o sulfinpirazona solo o con
uricosúricos
Gota tofácea
crónica
Colchicina (prevención de
ataques)
Administración de probenecida con penicilinas. Dicha administración

permite obtener niveles sanguíneos mayores y más sostenidos de
penicilina G, ampicilina y de amoxicilina, y este efecto puede ser útil:
Cuando son necesarios niveles plasmáticos muy elevados, como la

endocarditis bacteriana subaguda.
Cuando el efecto máximo del antibiótico se requiere con una sola dosis,
como en el caso de la gonorrea. La dosis probenecida es de 500 mg, 4
veces por día como en el primer caso o bien una toma de 1 g en el
segundo.
659
CAPITULO 24
FARMACOLOGIA DEL
METABOLISMO MINERAL
FARMACOLOGIA DEL METABOLISMO MINERAL

METABOLISMO DEL AGUA
El metabolismo de agua y electrolitos permite mantener en el interior de
las células la composición constante; es el único medio en el cual los
sistemas enzimáticos de la célula pueden funcionar continuamente con
eficacia.
En otros aspectos de más interés se encuentra el hecho de que el agua

constituye el medio ideal para transporte de materiales, tanto orgánico
como inorgánico de una parte a otra del organismo; además al diluir o
concentrar el medio interno, influye sobre los procesos enzimáticos que
se llevan a cabo en los tejidos, por ende el agua es adecuada para la
regularización de la temperatura corporal.
Distribución del agua en el organismo
El agua total del organismo se distribuye en dos grandes

compartimientos:
Líquido extracelular
Se encuentra fuera de la célula y este comprende al líquido de los
vasos sanguíneos (plasma) y de los espacios tisulares (líquido
intersticial), además también el líquido cefalorraquídeo y el intraocular
del tubo digestivo.
Líquido intracelular
Alrededor de 25 a 40 litros que hay en el cuerpo están dentro de 75
billones de células del cuerpo y por ello recibe este nombre. El K+ es el
catión intracelular más importante, existe relativamente poco potasio en
el espacio extracelular.
660
El líquido contenido en cada célula va a variar según el tejido y las

condiciones metabólicas. El líquido intracelular es el más abundante (28
lt), el plasma (2.8 lt) es el menos abundante y el líquido intersticial (11.2
lt) ocupa sitios intermedios. Estos volúmenes varían según la cantidad
de grasa en el cuerpo, sexo y la edad.
Desde el punto de vista químico el líquido plasmático y el líquido

intersticial son casi idénticos, la diferencia es que la sangre (Plasma)
contiene más electrolitos que el líquido intersticial, la sangre contiene
aniones proteínicos de los cuales carece el líquido intersticial. La sangre
posee más sodio y menos cloro que el intersticial. La estructura química
de los tres líquidos (plasma, líquido Intersticial y líquido Intracelular)
ayuda a regular el movimiento del agua y los electrólitos entre ellos.
Vías por las cuales entra y sale el agua del organismo
El agua entra en el organismo por el tubo digestivo (en bebidas y

alimentos), pero aparte cada célula produce agua por catabolismo de
los alimentos y esta entra en el torrente circulatorio.
El agua deja normalmente el cuerpo por cuatro salidas: riñones (orina),

pulmones (agua en el aire expirado), piel (difusión y sudor) e intestino
(excremento)
Según el principio básico del equilibrio del líquido, el volumen total de

agua que entra en el organismo es igual al volumen de agua que se
excreta.
En condiciones normales hay mecanismos que conservan la

hemostasia del volumen total del agua en el cuerpo los cuales
conservan o restablecen de manera primaria por artefactos que ajustan
la excreción (volumen urinario) con la ingestión y de manera secundaria
por mecanismos que ajustan la ingestión de líquidos.
Distribución, absorción y excreción del agua en el organismo
661
Ingestión
Cerca del 85% del agua ingerida proviene de los alimentos o del
metabolismo de las grasas, y la cantidad de agua promedio ingerida por
un adulto en un día es de 1.5 lt/d.
Distribución y absorción
El intestino absorbe rápido y casi por completo el agua. Una vez

absorbida puede atravesar con facilidad las membranas celulares, las
cuales son muy permeables al agua y las células por lo general se
comportan como osmómetros casi perfectos. El agua se distribuye
según la concentración de sodio y potasio en los compartimientos
intracelular y extracelular, diluyendo los constituyentes de manera
proporcional. El tiempo del curso de distribución es de minutos, mucho
menos que las 2 a 3 horas que requiere el riñón para eliminar una carga
de agua excesiva.
Vías de excreción
Cerca de un tercio de la cantidad real de agua ingerida compensa las

perdida fijas de agua promediando cerca de 0.5 lt/d en heces (0.1 lt/d),
en el aire exhalado después de haber sido humidificado por los
pulmones (0.3 lt/d) y en el sudor 0.1 lt/d). El resto del agua se excreta
por la orina, cuyo volumen es variable (aprox. 1 lt/d).
El equilibrio de agua se ajusta por lo general de manera sensible a las

variaciones en las cantidades de agua ingerida, regulada por los
mecanismos de la sed, y de la excreción renal del agua
Mediación del equilibrio entre la ingestión y excreción de agua en el

organismo
Las concentraciones normales de Na+ en el liquido intersticial y de K+

en el intracelular depende de muchos factores pero especialmente de la
ADH (hormona antidiurética (ADH) secretada por la neurohipófisis,
también conocida como (AVP) arginina-vasopresina) y aldosterona
(hormona secretada por la corteza suprarrenal).
El volumen de orina es regulado principalmente por la cantidad que se

secreta de estas dos hormonas, las cuales controlan el volumen de
agua que es resorbido por los túbulos renales. Los cambios en el
volumen de líquidos que se pierde por piel, pulmones e intestinos
662
también modifican el cociente ingreso-excreción; pero estos volúmenes

no se ajustan automáticamente al volumen de ingreso como ocurre en
el volumen urinario.
La ADH regula la concentración de electrolitos en el LEC y la presión

osmótica del mismo al modificar la cantidad de agua que se reabsorbe
en los túbulos renales. Por otra parte la aldosterona, regula el volumen
del LEC al modificar la cantidad de Na+ que se reabsorbe hacia la
sangre por los túbulos renales.
Algunos de los factores que inducen la secreción de ADH y aldosterona

son:
-Pequeñisimos cambios en la concentración plasmática del sodio,

sucesivo a un desequilibrio del sodio total del organismo y del agua
(inducen la liberación de ADH por células osmorreguladoras en el
hipotálamo).
-Un gran cambio en el volumen circulatorio efectivo provoca la

liberación de ADH.
–La sed, también se controla con el mismo estímulo que regula a la

ADH.
-Un cambio del 3 al 4 % en la osmolaridad plasmática ocasiona que la

ADH llegue al límite total de concentración fisiológicamente activo.
-Las náuseas y la hipoglucemia son estímulos muy potentes para la

liberación ADH.
-Las funciones fisiológicas de angiotensina II, dolor, estrés e hipoxia

ocasionan aumentos fisiológicos en la secreción de ADH.
-Cuando disminuye la presión arterial se estimula la corteza suprarrenal

para aumentar la secreción de aldosterona y a su vez se aumenta la
reabsorción tubular renal del sodio, dando lugar a un aumento de la
concentración total de sodio en todo el organismo.
METABOLISMO DEL CALCIO

El calcio es el catión más abundante del organismo. El 99% del calcio
corporal total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase
mineral del hueso en forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma
se encuentra en un 50% como calcio iónico libre, en un 10% ligado a
663
aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40% ligado a proteínas

(fundamentalmente albúmina).
El calcio iónico es la fracción biológicamente activa y puede sufrir

variaciones importantes con cambios en el pH: en situaciones de
acidosis diminuye su unión a proteínas y en alcalosis aumenta. Los
cambios en la concentración de proteínas pueden inducir a errores en la
valoración del calcio plasmático, siendo necesario corregir su
concentración en función de los valores de proteínas o albúmina (restar
0,8 mg/dl por cada gramo de albúmina que exceda de 4 g/dl y sumar la
misma cantidad por cada gramo de albúmina por debajo de dicho nivel).
La concentración de calcio citosólico es del orden de 10-6M, frente a
10-3M en el líquido extracelular
Absorción intestinal del calcio
El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. La

capacidad de absorción viene condicionada por la biodisponibilidad del
calcio dietético (reducida en presencia de fitatos y oxalatos) y por la
propia cantidad de calcio ingerido.
Un escaso porcentaje se absorbe por difusión simple, paracelular y no

saturable, y la mayor parte mediante un proceso de absorción
transcelular fisiológicamente
regulado por la vitamina D, que estimula su paso tanto mediante

acciones genómicas (síntesis de proteínas transportadoras) como no
genómicas. En circunstancias normales se absorbe aproximadamente
un 30% del calcio dietético. Las dietas pobres en calcio, el déficit de
vitamina D y la falta de respuesta intestinal a la misma (exceso de
glucocorticoides o de hormona tiroidea, síndromes de mala
absorción…) son las causas más frecuentes del déficit de absorción del
calcio.
Sólo el calcio plasmático no ligado a proteínas (60%) es filtrado a nivel

glomerular.
El 70% del calcio ultrafiltrado se reabsorbe en el túbulo proximal, a nivel

intercelular, condicionado por diferencias de concentración y de
potencial, y mediante transporte celular activo (ATPasa magnesio
dependiente e intercambio
664
Na/Ca). El 20% del calcio filtrado es reabsorbido en el asa de Henle por

diferencias de potencial subsecuentes a la acción de la bomba Na/K e
intercambio Ca/Na. Los diuréticos de asa disminuyen la reabsorción de
calcio al disminuir el potencial positivo intraluminal. En el túbulo
contorneado distal se reabsorbe aproximadamente un 8% del calcio
filtrado de forma activa, siendo el segmento donde se produce la mayor
regulación de la excreción de calcio.
El principal regulador de la excreción de calcio es la PTH, que

disminuye la filtración y aumenta la reabsorción tubular, aunque por sus
efectos a otros niveles la PTH puede aumentar la calciuria.
El calcitriol, por su acción en el túbulo distal, promueve un aumento en

la reabsorción de calcio, aunque, nuevamente por sus efectos en otros
órganos, puede aumentar la calciuria. La calcitonina fisiológicamente
estimula la reabsorción tubular del calcio y a dosis supra fisiológicas la
inhibe.
Balance general del calcio
Normalmente existe un equilibrio entre la absorción intestinal neta y las

pérdidas urinarias de calcio, permaneciendo constante el calcio
extracelular e intercambiándose, con balance cero, calcio extracelular y
calcio óseo. Así, con una dieta de unos 1.000 mg de calcio, se
absorberían unos 300 mg, se segregarían con jugos intestinales unos
125 mg, se eliminarían por heces unos 825 mg, resultando una
absorción neta de 175 mg. El hueso, en su proceso de remodelación
constante, vierte al torrente circulatorio unos 500 mg pero requiere del
mismo otros 500 mg. El riñón filtraría unos 10.000 mg, reabsorbería
9.825 mg y eliminaría 175 mg.
En el caso de que disminuya el calcio ingerido con la dieta, descendería

la absorción de calcio y bajaría la concentración de calcio sérico. Ello
estimularía la secreción de PTH, que aumentaría la resorción ósea, la
reabsorción renal de calcio y la producción renal de calcitriol. Éste
aumentaría la absorción intestinal y reabsorción renal de calcio y, en el
hueso, favorecería la acción resortiva de la PTH. El balance entre
entradas y salidas del organismo tendería a ser neutro, con estabilidad
en los valores plasmáticos, pero a expensas de un balance negativo del
hueso.
665
Fisiológicamente, hay circunstancias que tienden a un balance general

positivo, como ocurre con la formación de tejido óseo, de ahí la
necesidad de un incremento en el aporte dietético del calcio. En otras
circunstancias hay tendencia a un balance negativo como en el
embarazo (por los requerimientos fetales) o en la senectud, en que
disminuye la capacidad absortiva intestinal, disminuye la capacidad de
formar vitamina D, etc, y se mantiene la estabilidad a expensas de
perder masa ósea.
METABOLISMO DEL FOSFORO

La mayor parte del fósforo del organismo (unos 600 g) se encuentra
como fosfato inorgánico. El 70% del fosfato en plasma y la mayoría del
celular se encuentra como fosfato orgánico. Constituye, junto con el
calcio, la fase mineral del hueso, representando éste el 85% del total
del fósforo del organismo. Un 10% del fosfato en plasma circula unido a
proteínas, siendo por tanto la mayoría ultra filtrable. La diferencia de
concentración entre el fosfato intracelular y extracelular es de unas dos
veces, por ello no es necesario un mecanismo de regulación tan fino
como en el caso del calcio.
666
Absorción del fosforo
La mayor parte del fósforo del organismo (unos 600 g) se encuentra

como fosfato inorgánico. El 70% del fosfato en plasma y la mayoría del
celular se encuentra como fosfato orgánico. Constituye, junto con el
calcio, la fase mineral del hueso, representando éste el 85% del total
del fósforo del organismo. Un 10% del fosfato en plasma circula unido a
proteínas, siendo por tanto la mayoría ultra filtrable. La diferencia de
concentración entre el fosfato intracelular y extracelular es de unas dos
veces, por ello no es necesario un mecanismo de regulación tan fino
como en el caso del calcio.
Manejo renal del fosforo
La mayoría del fosfato es ultrafiltrable, pero se reabsorbe más del 85%

del fosfato ultra filtrado, fundamentalmente en el túbulo proximal
vinculado al transporte Na/K y a un cotransporte Na/P. La PTH es el
principal regulador de la eliminación final de fosfatos, inhibiendo la
reabsorción tubular; la vitamina D tiene un efecto similar, pero menos
marcado. Además, la fosfaturia depende de forma directa del contenido
dietético en fosfatos. Junto al valor absoluto del fosfato en orina es útil
evaluar la reabsorción tubular de fosfatos: 1- (P en orina x Cr en
suero/P sérico x Cr en orina), que ofrece una medida del efecto de la
PTH sobre el manejo tubular de fosfatos; el valor normal es 0,88.

Cuando la función renal disminuye por debajo de 25 ml/min, el
mecanismo compensador de incrementos de PTH no es suficiente, la
eliminación de fosfatos es incompleta y se produce hiperfosforemia.
Fosfato óseo
El hueso es el principal depósito de fosfato del organismo, aunque, por

la gran biodisponibilidad del fósforo dietético, no juega el papel de
reserva biológicamente indispensable que tiene en el caso del calcio.
Las entradas y salidas del fosfato en el tejido óseo van en paralelo con
las comentadas para el calcio, siendo necesaria una adecuada
concentración de fosfato sérico para que se produzca una acertada
mineralización. Cuando los niveles de fosfato descienden por debajo de
1,5-2 mg/dl se producen trastornos de mineralización (raquitismos
hipofosfatémicos).
Balance general del fosforo
667
Si bien el esquema general es similar al referido para el calcio, con el

fosfato la principal regulación se establece entre la ingesta y las
pérdidas renales.
Niveles elevados de fosfato en sangre estimulan la secreción de PTH

(promovería su eliminación renal) e inhiben la 1-alfa-hidroxilasa renal
(disminuirían la síntesis de calcitriol y, por tanto, su absorción intestinal
y su reabsorción renal).
Por sus mecanismos hormonales de regulación, la calcemia y la

fosfatemia tienden a moverse en sentido opuesto, manteniendo un
producto constante, excepto cuando existe un déficit en el sistema de la
vitamina D o destrucción ósea masiva, en los cuales pueden observarse
hipocalcemia con hipofosforemia e hipercalcemia con hiperfosforemia,
respectivamente.
METABOLISMO DEL MAGNESIO

El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma
circula el 1% del magnesio corporal total (55% en forma iónica, 20%
unido a proteínas y el resto formando complejos con aniones). En el
tejido óseo mineralizado se encuentra un 70%
Absorción intestinal del magnesio
Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al

contenido calórico de la dieta. Se absorbe en proporción variable, por
poder formar quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorción
no está regulada por la vitamina D.
Magnesio óseo
El hueso es el principal depósito de magnesio, aunque su contenido

total, unos
18 g, esté muy alejado del contenido en calcio y fósforo. Sin embargo,

el líquido intersticial del tejido óseo, muy rico en minerales, puede tener
un papel en la reposición del magnesio, como en la respuesta rápida
frente a la acidosis, sin precisar mediación celular.
Manejo renal del magnesio
Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el

95% del mismo es reabsorbido a nivel del túbulo renal, siendo el riñón
668
el principal responsable de la regulación de los niveles de magnesio en

el estrecho margen de sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl). La
hipercalcemia, la depleción de fosfatos y la expansión de volumen
disminuyen la capacidad de reabsorción. La aldosterona y la PTH
también modulan la excreción renal de magnesio.
Balance general del magnesio
Aunque el esquema es similar al del calcio y el fósforo, en este caso el

reservorio también está constituido por tejidos blandos. Aunque la
regulación de la cinética del magnesio no está tan clara como en el
caso del calcio y el fósforo, circunstancias que aumentan los niveles de
calcio y fósforo promoverían una pérdida renal de magnesio. El
magnesio se ha involucrado en el mecanismo de sensor del calcio de la
PTH y, a través de la misma, participaría de la regulación del calcio,
siendo la hipomagnesemia una de las causas de hipocalcemia.
METABOLISMO DEL POTASIO

El cuerpo contiene de 3,000 a 4,000 mEq de K + (50 a 55 mEq/kg de
peso corporal), de los cuales, sólo de 60 a 80 mEq se encuentran en el
espacio extracelular. Debido a su localización predominantemente
intracelular, participa en un gran número de funciones tales como la
síntesis de proteínas y DNA, el ciclo glucolítico y otros. El potencial de
reposo de la célula depende en gran parte de la concentración intra-
(150 mEq/L) y extracelular (4-5 mEq/L) de K+ y en condiciones de
desequilibrio de K+ la función celular se altera.
Figura 11. Metabolismo del potasio
669
La relación entre el K+ intra y extracelular es bastante compleja y se ve

afectada por numerosos factores, entre ellos, el equilibrio ácido-básico.
La acidosis tiende a movilizar el K+ de las células y la alcalosis favorece
su movilización del espacio extracelular a las células. Las hormonas
también influyen en la distribución de K+ principalmente del espacio
extracelular a las células: insulina, aminas beta-adrenérgicas y
aldosterona.
La elevada concentración de K+ en las células y de Na+ en el espacio

extracelular, depende en gran medida de la presencia de la bomba Na +-
K+ ATPasa localizada en la membrana celular y que transporta K + al
interior celular y Na+ fuera de la misma.
El potencial de reposo de la membrana es generado en gran parte por

la difusión del K+ celular hacia el espacio extracelular y a favor de un
gradiente de concentración. Debido a que el K+ posee carga positiva, su
difusión carga negativamente el interior de la célula con respecto al
exterior.
Balance de Potasio
La regulación del K+ plasmático (5 mEq/L) depende de su capacidad

para moverse de las células hacia el líquido extracelular. El K + que se
elimina del espacio extracelular es en parte reemplazado por el K +
celular proveniente del músculo, hígado o elementos figurados de la
sangre (Fig. 11). Hormonas como insulina, aldosterona o epinefrina,
determinan en gran parte este movimiento transcelular; así como
cambios en el pH plasmático y la concentración de bicarbonato (ver
Acidosis y Alcalosis). Otro factor que influye en el K + sérico es su
ingreso, ya sea por vía oral o parenteral.
La insulina favorece la movilización del K+ hacia el interior del músculo y

el hígado. La secreción de insulina varía directamente con la
concentración del K+ plasmático. Evidencias clínicas y experimentales
sugieren que la insulina desempeña un papel fisiológico muy importante
en la regulación del K+ sérico. Por ejemplo, un aumento en la
concentración de K+ plasmático después de ingerir alimento, estimula la
secreción de insulina que hace descender el potasio plasmático al
facilitar su entrada a las células; por otra parte, la hipokalemia inhibe la
secreción de insulina, situación que favorece la salida del potasio
celular y la corrección del problema.
670
Sin duda, la vía de excreción más importante del K + es el riñón, aún

cuando pequeñas cantidades del ión son eliminadas por el sudor y las
heces (10 mEq/día). La excreción de K+ depende esencialmente de la
secreción del K+ de las células distales hacia la luz tubular. Casi todo el
K+ filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal y el asa de Henle; el K +
excretado, proviene de su secreción por el tubo distal y el colector. Este
movimiento del K+ hacia la luz tubular parece ser pasivo y por tanto es
función de la concentración y de los gradientes eléctricos que se
establecen a través de la membrana celular y la luz tubular.
Hipokalemia
La concentración de K+ plasmático varía en forma directa con el K+

almacenado en los depósitos corporales (Fig. 11). Sin embargo, no
siempre que hay depleción de K+ ésta se acompaña de hipokalemia, tal
como ocurre en pacientes con acidosis metabólica o respiratoria.
Durante la acidosis, el exceso de H+ se moviliza al interior de las células
en intercambio por Na+; como resultado el K+ extracelular puede estar
normal o aún elevado cuando el K+ corporal está bajo. Habitualmente el
corregir la acidosis determina el verdadero estado en que se
encuentran los niveles de K+ sérico.
Patogenia y diagnóstico
El diagnóstico de la o las causas de depleción de K +, generalmente se

determinan a través de la historia clínica. Sin embargo, pacientes cuya
depleción de K+ es secundaria a uso crónico de laxantes, vómito
provocado por problemas psicógenos como ocurre en la anorexia
nervosa o en la bulimia o al uso solapado de diuréticos, el diagnóstico
puede ser difícil al ocultarse su origen. Pacientes con tumor velloso del
colon, con frecuencia relatan heces bien formadas; sólo un
interrogatorio intencionado, revelará la excreción de moco en la
evacuación en cantidades variables.
Cuando el cuadro clínico no permite establecer el origen de la

hipokalemia, la medición del K+ urinario permitirá sospechar el origen de
las pérdidas. Por ejemplo; en las pérdidas extrarrenales, especialmente
gastrointestinales, la excreción urinaria de K+ se encuentra por abajo de
20 mEq/día; es importante señalar que la excreción de sodio debe estar
por arriba de los 100 mEq/día. Por el contrario, en presencia de
pérdidas renales el K+, siempre será mayor que 20 mEq/día. Sin
embargo, la concentración puede ser baja en situaciones con grave
671
depleción de K+ (excepto cuando ya se ha producido nefropatía

kaliopénica), en aquellos casos con exceso de mineralocorticoides y
dieta baja en Na o en pacientes a los que se suspenden los diuréticos al
momento de la revisión clínica. La medición del pH también puede
contribuir al diagnóstico diferencial, ya que la mayoría de los pacientes
con hipokalemia cursan con pH normal o alcalino; hay, sin embargo,
hipokalemia asociada a ciertas formas de acidosis tubular renal,
cetoacidosis diabética y en enfermos tratados con inhibidores de la
anhidrasa carbónica. Una tercera anormalidad que sirve para establecer
el diagnóstico, es la presencia de hipertensión que sugiere la presencia
de alguna de las formas de hiperaldosteronismo (excepto el síndrome
de Bartter).
Redistribución del potasio
La insulina facilita la entrada de K+ a las células musculares y

hepáticas; como resultado del exceso de insulina y glucosa se puede
producir hipokalemia. Esto ocurre con frecuencia en pacientes
sometidos a hiperalimentación parenteral.
La alcalosis metabólica y la hipokalemia generalmente ocurren juntas,

debido a la existencia de flujos de cationes entre las células y el espacio
extracelular. Durante alcalosis los iones de H+ son liberados de los
amortiguadores intracelulares hacia el líquido extracelular en un intento
para mantener el pH dentro de límites normales. Para preservar la
electroneutralidad, el K+ y el Na+ extracelulares difunden hacia el interior
celular, lo que resulta en una caída del K+ sérico.
La hipokalemia produce la movilización de K+ celular que a su vez se

intercambia por Na+ e H+; el efecto neto de este intercambio es la
aparición de alcalosis extracelular y acidosis intracelular. La
administración de K+ tiende a corregir ambos defectos: la hipokalemia y
la alcalosis.
Pérdidas renales
La excreción urinaria de K+ está determinada por su secreción en el

túbulo distal. La pérdida excesiva de K+ en la orina puede ser inducida
por condiciones que cursan con un exceso de mineralocorticoides,
flujos tubulares muy altos en las porciones distales del nefrón,
reabsorción de Na+ sin su anión correspondiente e hipomagnesemia.
672
El exceso de mineralocorticoides (aldosterona) favorece la reabsorción

de Na+ en el tubo distal y la secreción de K+ e H+. El
hipermineralocorticismo se observa en condiciones como:
aldosteronismo primario, hiperaldosteronismo secundario que
acompaña a la hipertensión maligna y renovascular, síndrome de
Cushing, hipersecreción de renina típica del síndrome de Bartter y de
los tumores secretores de renina, ingestión de orozúz, exceso de
glucocorticoides y en algunas formas de hiperplasia suprarrenal
congénita.
Algunas enfermedades tubulares renales se acompañan de pérdidas de

K+. Una de ellas es la acidosis tubular renal tipo I o distal y la tipo II o
proximal; ambas se caracterizan por la presencia de acidosis
metabólica hiperclorémica e hipokalemia. La leucemia mielocítica,
particularmente la variedad monocítica, puede ocasionar pérdida renal
de K+ e hipokalemia.
El aumento del flujo tubular de Na+ a las porciones más distales del
nefrón se presenta en cualquier condición en que la reabsorción de Na+
y agua está disminuida en el tubo proximal y la rama ascendente del
asa de Henle, tal es el caso de los diuréticos tipo furosemida, ácido
etacrínico, acetazolamida, tiazidas y diuréticos osmóticos, que
consecuentemente aumentan la secreción de K+. Ya que los diuréticos
producen depleción de volumen, si las pérdidas urinarias no son
reemplazadas, la secreción de aldosterona aumenta, vía la estimulación
del sistema renina angiotensina, aún en pacientes
edematosos; este hiperaldosteronismo secundario puede contribuir aún
más a la pérdida urinaria de K+. Existe además un grupo de nefropatías
perdedoras de sal que en casos graves pueden contribuir a pérdida de
K+ muy importante, mayor de 200 mEq/día. La ingestión de una dieta
rica en Na+ también incrementa el flujo distal y por tanto el intercambio
Na+ K+; en sujetos normales, esta maniobra dificilmente produce
hipokalemia, debido en parte a que la administración de sal reduce la
secreción de aldosterona; sin embargo, la administración de sal a
pacientes con aldosteronismo primario produce un déficit rápido de K +,
lo que se ha utilizado como prueba de detección de la enfermedad.
Finalmente, la hipomagnesemia puede producir depleción de K + e

hipokalemia. La pérdida de K+ es tanto urinaria como fecal y sus
mecanismos íntimos no son bien conocidos (ver Magnesio).
673
Pérdidas extrarrenales.
Aproximadamente de 3 a 6 litros de secreciones gástricas,

pancreáticas, biliares e intestinales llegan a luz gastrointestinal cada
día. Todos estos líquidos son reabsorbidos y sólo 100 a 200 mL de
agua y de 5 a 10 mEq de potasio por día son eliminados en las heces.
El aumento de K+ y su pérdida ya sea por diarrea o fístulas, puede
conducir a depleción de este ión. La sudoración masiva, mal
reemplazada, también produce depleción crónica o aguda de K +.
Cuadro clínico
Los datos clínicos más prominentes de la hipokalemia y de la depleción
de K+ son neuromusculares: debilidad muscular, adinamia, hiporreflexia
que puede llegar a parálisis la cual, si afecta a los músculos
respiratorios, puede ser fatal. La intensidad de las manifestaciones
clínicas depende de la gravedad y lo abrupto de la depleción del K +. La
rabdomiolisis es otra complicación que puede aparecer en sujetos con
depleción de K+. Las anormalidades electrocardiográficas son comunes
en la hipokalemia y se caracterizan por: aplastamiento e inversión de la
onda T, prominencia de la onda U y descenso del segmento ST. Estas
alteraciones eléctricas pueden conducir, en casos graves, a paro
cardíaco. Los pacientes depletados de K+ se intoxican fácilmente con
digital o sus derivados.
La depleción crónica de potasio produce lesión vacuolar en las células

proximales tubulares (nefropatía kaliopénica) y ocasionalmente también
en el tubo distal. Estas alteraciones se acompañan de incapacidad para
concentrar la orina que resulta en la aparición de poliuria y polidipsia. La
filtración glomerular puede ser normal o estar discretamente baja y
recuperarse en cuanto la depleción de potasio se corrige.
Tratamiento
Una vez valorados los efectos fisiológicos de la depleción de K+, se
procede a su tratamiento que, de ser posible, debe ser lento y por vía
oral. El primer objetivo será sacar de peligro al enfermo y no
necesariamente corregir en forma total el déficit del ión. Hay que
recordar que no existe una correlación directa entre la concentración de
K+ plasmático y el K+ corporal total. En general, se puede aproximar que
una pérdida de 100 a 200 mEq de K + harán descender el K+ plasmático
de 4 a 3 mEq/L. Una pérdida adicional de otros 100 a 200 mEq puede
reducir el K+ en plasma a casi 2 mEq/L. Sin embargo, una pérdida
674
mayor de 400 mEq difícilmente modificará las cifras de K+ sérico ya que

el K+ intracelular se encarga de mantener esa concentración al liberar
K+ de las células. El efecto del pH es muy importante para valorar el
grado de kaliocitopenia ya que la acidosis aumenta la concentración del
potasio extracelular y la alcalosis la disminuye; por lo tanto, para
conocer el estado que guarda el K+ sérico, es necesario corregir antes
el trastorno del equilibrio ácido-básico.
La sal preferencial para tratar los déficits de K+ es el KCl, que además

corrige la alcalosis y la deficiencia de Cl, condiciones que con
frecuencia acompañan a la hipokalemia. Se pueden emplear sales
orgánicas, como citrato o gluconato, en casos con depleción leve, o
como suplementos en pacientes que reciben diuréticos en forma
crónica.
El uso de sales de K+ por vía endovenosa, debe restringirse a pacientes

con vómitos incoercibles, cetoacidosis o depleción grave de K +. Es
importante que la concentración de K+ en las soluciones no pase de los
60 mEq/L y que la velocidad de infusión no sobrepase 20 mEq/hora, sin
administrar más de 200 a 250 mEq/día, a no ser que las condiciones del
paciente así lo requieran; es fundamental que
se controle muy de cerca a estos pacientes ya que pueden pasar de
hipo a hiperkalemia en horas y aún en minutos. El mejor método es la
medición de K+ sérico, y la valoración clínica de la debilidad muscular y
la hiporreflexia. El electrocardiograma es un instrumento fundamental
para evitar la toxicidad por hiperkalemia cuando la corrección es muy
brusca.
Hiperkalemia
La hiperkalemia es una complicación infrecuente en sujetos normales,
ya que los mecanismos corporales son extremadamente eficientes para
evitar la acumulación de K+ en el espacio extracelular. La manera como
el cuerpo dispone de una carga de K + es: 1. entrada rápida de K+ a las
células, respuesta en parte mediada por insulina; 2. aumento de las
pérdidas gastrointestinales por secreción colónica de K + y 3. excreción
de K+ por el riñón. El aumento en la excreción renal de K + empieza
relativamente rápido; se calcula que una tercera parte es excretada en
las primeras dos horas y 80% en las siguientes 6 horas. El pequeño
incremento en el K+ sérico estimula la secreción de aldosterona, que
favorece el intercambio con Na+ en las porciones distales del nefrón y
por lo tanto la excreción de K+.
675
En la insuficiencia renal crónica, la combinación de una ingestión

constante de K+ y menor número de nefronas funcionantes, requiere de
aumento en la excreción de K+ por nefrona; esto permite que se
mantenga una relativa normokalemia, a pesar de daño renal avanzado,
sobre todo si se mantiene una dieta no excesiva en K+, el volumen
urinario y el flujo distal son adecuados y si se puede estimular
satisfactoriamente la secreción de aldosterona.
Etiopatogenia
La toma inadecuada de muestras de sangre, al producir hemolisis,
fragmenta los glóbulos rojos (células con alta concentración de potasio)
lo que ocasiona aumento ficticio de los niveles de K+ sérico. Para evitar
errores en la interpretación, no es conveniente efectuar este examen en
muestras de sangre hemolizada.
Los mecanismos responsables de la hiperkalemia verdadera, en

condiciones anormales, son: reducción en la producción de renina,
pérdida de la respuesta de la corteza suprarrenal a la secreción de
aldosterona, incapacidad tubular renal para excretar K+ y la distribución
celular anormal de K+ ingerido o movilizado endógenamente.
La causa más frecuente de hiperkalemia verdadera es sin duda una

inadecuada excreción de K+ por el riñón. En presencia de oliguria o de
anuria, como ocurre en la insuficiencia renal aguda, la aparición de
hiperkalemia progresiva es la regla. En la insuficiencia renal crónica, por
el contrario, el riñón se adapta lo suficiente como para evitar la
hiperkalemia; sin embargo, si se ve sometido a una carga excesiva o
aparece infección, que aumenta el catablismo, esto puede disparar el
K+ sérico a niveles peligrosos.
Hay enfermedades que desarrollan defectos tubulares selectivos que

limitan la excreción de K+, como el lupus eritematoso generalizado, la
anemia de células falciformes y algunas formas de rechazo del riñón.
Comentario aparte merecen enfermedades que cursan con
hipoaldosteronismo hiporreninémico, como la diabetes mellitus, que aún
en etapas muy tempranas de insuficiencia renal pueden presentar
grados importantes de hiperkalemia. La hiperkalemia es la regla en la
enfermedad de Addison y en algunas formas selectivas de
hipoaldosteronismo.
676
La aldosterona juega un papel muy importante en la homeostasis del K+

y la hiperkalemia estimula la secreción de aldosterona que ayuda al K +
sérico a regresar a valores normales. Consecuentemente, cualquier
padecimiento o droga que reduzca el efecto de la aldosterona, ya sea
por disminución en su producción o por resistencia en sus órganos
blanco, facilitará la retención del K+ y la aparición de hiperkalemia. Ya
que la aldosterona también aumenta la reabsorción de Na + y la
secreción de H+, estos cuadros se acompañan de cierto grado de
pérdida de Na+ y de acidosis metabólica. La hiperkalemia aparece en el
curso de un catabolismo tisular exagerado como se ve en el síndrome
de aplastamiento, hemolisis o sangrado interno (aporte endógeno
exagerado). Si a esto se suma acidosis, que favorece la salida del K +
celular, e insuficiencia renal aguda, el incremento en el K+ sérico es tan
rápido (2 a 4 mEq/día), que obliga al empleo de medidas heroicas para
su control (hemodiálisis o diálisis peritoneal). En pacientes con
quemaduras amplias, traumas o enfermedades neuromusculares, como
paraplegias o esclerosis múltiples, el uso de un relajante como la
succinilcolina, puede causar hiperkalemia grave. Este agente parece
liberar el K+ de las células al despolarizar la membrana celular. La
intoxicación digitálica grave produce hiperkalemia intensa, ya que el K+
se sale de las células y no regresa debido al bloqueo casi completo de
la Na+-K+ ATPasa. En la parálisis periódica familiar hiperkalémica, las
elevaciones del K+ sérico se asocian a crisis de parálisis muscular; la
patogenia del síndrome es desconocida, pero se sabe que la ingestión
de K+ puede precipitar las crisis.
Cuadro clínico
Los síntomas y signos que aparecen con la hiperkalemia se limitan a
debilidad muscular y a trastornos en la conducción eléctrica del
corazón.
Un aumento en la concentración de K+ plasmático reduce el cociente

(K+) intracelular/(K+)extracelular y este reduce el potencial de reposo de
la membrana. Si el potencial de reposo cae por abajo del potencial de
umbral, la célula es incapaz de repolarizarse después de un potencial
de acción lo que trae como consecuencia debilidad o parálisis. Estos
síntomas, habitualmente no aparecen hasta que la concentración de K +
excede los 8 mEq/L; sin embargo, los enfermos con parálisis periódica,
pueden iniciar su sintomatología cuando el K+ sérico oscila alrededor de
5.5 mEq/L.
677
Los trastornos en la conducción cardíaca, pueden llegar a fibrilación

ventricular y paro; en consecuencia, el registro electrocardiográfico
permanente o intermitente, es crítico en el manejo de este trastorno. La
alteración de la onda T se hace obvia cuando el K + sérico excede los 6
mEq/L. El complejo QRS se ensancha cuando la concentración sérica
alcanza 7-8 mEq/L y la onda P tiende a desaparecer. El cambio final es
una onda sinusoidal, debido a que el ensanchamiento del QRS se une a
la onda T; lo que sigue a este trazo, es fibrilación ventricular y paro.
La toxicidad cardíaca de la hiperkalemia se puede acentuar con la
presencia o coincidencia de: hipocalcemia, hiponatremia, acidosis o
elevación rápida de la concentración de K+ sérico.
Diagnóstico
El diagnóstico en el paciente con hiperkalemia puede resultar fácil o
muy complicado. Una buena historia que proporcione datos sobre la
dieta, la existencia o no de enfermedad renal, diabetes millitus,
insuficiencia suprarrenal, uso de diuréticos ahorradores de K + o
episodios de debilidad muscular, junto con el examen físico dirigido a
confirmar o no la existencia de debilidad muscular, hipotensión,
pigmentación de piel o mucosas y un examen general de orina, la
medición de urea, creatinina, Na, K+, Ca++ y pH, permitirán establecer si
la hiperkalemia es por exceso de ingestión, disminución en la excreción
o por movilización de los tejidos. La insuficiencia renal, como causa del
problema, se puede diagnosticar fácilmente por la elevación de urea y
creatinina. Si la función renal es normal o sólo está discretamente
alterada, hay que pensar en alguno de los padecimientos que cursan
con niveles bajos de aldosterona. Para esto, es necesario contar con
niveles de aldosterona, renina y cortisol. Por último, la hiperkalemia
puede ser debida a la existencia de alteraciones tubulares, con o sin
acidosis acompañante.
Tratamiento
El tratamiento debe estar dirigido primero a corregir la hiperkalemia y
después su origen. Recordar que hay que mantener un registro
electrocardiográfico y del K+ sérico, de esta manera el tratamiento evita
la aparición de otras complicaciones. El cuadro 6 resume los tres tipos
de terapéuticas dirigidas a disminuir y normalizar los niveles de K+.
El Ca++ habitualmente se utiliza en pacientes con hiperkalemia muy

grave y su efecto es rápido. Se pueden utilizar ámpulas de gluconato de
678
calcio, de 10 mL, al 10%, que se pueden repetir en 5 minutos si el

efecto no es suficiente. La mezcla de glucosa e insulina, moviliza el K+ a
la célula en un periodo de 30 a 60 minutos. Igualmente el empleo de
NaHCO3 en ampolletas de 44 mEq, infundidas lentamente en 5
minutos, modifican el pH y movilizan el K + hacia el interior de las
células. Igual que la insulina, los receptores beta 2 adrenérgicos
favorecen la entrada de K+ a las células al activar la Na+-K+ ATPasa.
Una consecuencia de este efecto es que la liberación de epinefrina
durante situaciones de estrés pueden producir un descenso transitorio
en los niveles séricos de K+. Hay menos información sobre el empleo de
beta 2 agonistas en el tratamiento de la hiperkalemia; resultados
preliminares con albuterol (10 a 20 mg en nebulizador y 0.5 mg
endovenosos) muestran descenso de la concentración de K + sérico de
0.5 a 1.5 mEq/L en 30 minutos.
Cuadro 6. Tratamiento de la hiperkalemia
Antagonistas del K+ a nivel membranal
Calcio
Na+ hipertónico
Medios que faciliten la entrada de K+ a la

célula
Glucosa e insulina
NaHCO3
Solución salina hipertónica
Remoción de K+ corporal
Diuréticos
Resinas de intercambio catiónico
Diálisis peritoneal o hemodiálisis
Ninguna de las medidas descritas son capaces de eliminar el potaiso

corporal; para esto, se deben utilizar resinas de intercambio catiónico
de sulfato sódico de poliestireno que se pueden aplicar como enemas o
por vía oral. Para pacientes con insuficiencia renal crónica terminal muy
avanzada, habrá que emplear la diálisis peritoneal o la hemodiálisis.
Ambos métodos se emplean también en pacientes con insuficiencia
renal aguda hipercatabólicos, en los que la destrucción celular facilita la
679
salida de K+ al líquido extracelular en grandes cantidades. En estos

casos, es preferible el empleo de hemodiálisis, ya que la velocidad de
extracción del K+ es mucho mayor que con la diálisis peritoneal. Sin
embargo, todos estos métodos son lentos y en presencia de
hiperkalemia aguda, que ponga en peligro la vida con graves síntomas
clínicos y electrocardiográficos, deben emplearse en primer lugar los
métodos rápidos descritos antes.
METABOLISMO DE SODIO Y AGUA

La composición y el volumen de los líquidos corporales permanece
constante a pesar de grandes variaciones en los ingresos diarios de
agua y solutos. Además de los líquidos ingeridos por el estímulo de la
sed, se deben tomar en cuenta aquellos proporcionados por los
alimentos sólidos, cuyo contenido acuoso es variable, pero que en una
dieta normal del adulto es de alrededor de 1,100 mL, y el agua de
oxidación de los alimentos: 1 g de carbohidratos proporciona 0.55 ml de
agua al metabolizarse, 1 g de proteína proporciona 0.41 mL y 1 g de
grasa libera 1.07 mL. Estas cantidades tan pequeñas en condiciones
normales, deben tomarse en cuenta en el balance hídrico cuando el
riñón no funciona adecuadamente.
De las pérdidas de agua, la insensible es la más constante en

condiciones de salud. Aumenta con la fiebre, con la temperatura
ambiente y con la taquipnea, pues el aire exhalado está casi a
saturación con vapor de agua. Se ha encontrado que una persona
sujeta a trabajo pesado y permaneciendo en un ambiente caliente
puede perder hasta 200 mL por hora por perspiración. Las pérdidas por
tubo digestivo son mínimas, pues aun cuando la cantidad de líquidos
que se vierten a tubo digestivo es muy grande (8,200 mL
aproximadamente), la reabsorción es casi total, excepto en condiciones
patológicas como la diarrea o en aquellos enfermos en los que se
instala succión gástrica o intestinal.
Ordinariamente los riñones excretan más de la mitad del agua que se

pierde. El volumen urinario mínimo depende de la cantidad de
materiales de desecho que deben ser eliminados y de la capacidad de
concentración del riñón. Alrededor del 90% de los recién nacidos sanos,
orinan por lo menos una vez en las primeras 24 horas de la vida y el
99% de los niños han orinado a las 48 horas. El volumen urinario
durante los primeros días de la vida en niños alimentados al pecho,
aumenta rápidamente después de las 72 horas. Durante las primeras
680
semanas de la vida, es común que el niño orine 15 a 20 veces por día,

vaciando totalmente la vejiga en cada micción. Las pérdidas por orina
en niños mayores, van de 200 a 800 mL por día, de acuerdo con la
edad (Cuadro 2).
La osmolalidad es uno de los aspectos del medio interno que se

mantienen con variación mínima, entre 286 y 292 mosmol/L, gracias al
control de la sed, de la hormona antidiurética (HAD) y de la función
renal. La sed se regula principalmente por estímulos osmóticos y es
menor en los ancianos. Aparece cuando la osmolalidad excede 290
mosmol/kg; simultáneamente se libera HAD para concentrar la orina al
máximo y así conservar el balance hídrico durante la deprivación de
agua.
Cuadro 2. Promedio de pérdidas de líquidos en niños
ORINA
mL HECES
mL PÉRDIDAS
INSENSIBLES TOTAL
mL
LACTANTES (2-10 kg) 200-500 25-40 75-300 300-800
NIÑOS (10-40 kg) 500-800 40-100 300-600 840-1500
FUENTE: Winters RW. The body fluids in pediatrics. Boston, Little,

Brown Co. 1974, p. 124.
Figura 3. Balance de sodio en un sujeto normal
Una dieta alta en sal provoca balance

positivo de sodio con aumento de peso,
cada vez menores a través de los días por
aumento progresivo de su excreción renal
hasta lograr el equilibrio entre lo que
ingresa y egresa. Con la disminución de la
ingesta de sal ocurre lo contrario, con
balance negativo transitorio de sodio.
681
El Na+ es el catión determinante del volumen del líquido extracelular

(LEC).El "volumen circulante arterial efectivo" (VAE) se refiere a esa
porción del LEC que perfunde adecuadamente los tejidos. En general,
el VAE varía directamente con el volumen del LEC, ya que ambos
aumentan con las cargas y disminuyen con las pérdidas de Na +. Se
puede concluir que el control del balance de sodio y del VAE son
funciones íntimamente relacionadas.
Ingestión y balance de sodio
El riñón es el regulador más importante del balance de Na+ y responde

de modo característico a cambios en el VAE. Cuando se produce un
aumento en el volumen del LEC como ocurre después de una carga de
Na+, la excreción de sal aumenta en un intento de regresar el volumen
a lo normal (Fig. 3). Por el contrario, en presencia de depleción de
volumen, como en la restricción de Na+, durante ortostatismo, cirrosis
hepática con ascitis, síndrome nefrótico o insuficiencia cardiaca, el riñón
retiene Na+ para restablecer el volumen circulatorio efectivo. Las
variaciones en la ingestión dietética de Na+ se acompañan de cambios
en el volumen circulante y al mismo tiempo en la excreción de Na +. Esta
excreción de sal está determinada multifactorialmente, a saber: carga
filtrada de Na+, actividad mineralocorticoide y cambios en la reabsorción
tubular proximal y distal (factores físicos peritubulares, factores
natriuréticos hormonales, factor natriurético auricular, factor inhibidor de
NaK ATPasa); además, se ha demostrado la participación del sistema
nervioso simpático y factores vasodilatadores (cininas y
prostaglandinas).
Regulación del volumen extracelular
La depleción del volumen intravascular o la caída del gasto cardíaco, se

acompañan de descenso en el llenado vascular y por efecto de vasos
comunicantes afecta el resto de los territorios del espacio extracelular,
que incluye el intersticio de los órganos, fundamentalmente el riñón
(Fig. 4). La cascada de eventos que se siguen a una pérdida de
volumen corporal pretende corregir en forma finalista la perfusión
tisular, recuperar el equilibrio entre la distensibilidad vascular y el
volumen de líquido circulante; el riñón reduce su excreción de sal y
agua en un intento de reparar los líquidos perdidos.
682
Figura 4. Respuesta del volumen extracelular a depleción
La disminución del volumen arterial efectivo, por diferentes

causas, activa receptores arteriales y ventriculares que a
través de diferentes sistemas hormonales y neurogénicos,
aumentan la reabsorción tubular renal de sodio y agua, con
disminución de su excreción urinaria, para restituir el
volumen.
Lo interesante es que el riñón lo que recibe es una información siempre

igual: la de un volumen circulante reducido (caída del gasto cardíaco,
depleción de volumen o vasodilatación). Su presión intersticial cae, baja
la presión de perfusión y se estimulan sus mecanismos retenedores de
sodio a lo largo del nefrón. En condiciones de expansión, de escape a
aldosterona o de inmersión en agua hasta el cuello en sujetos sanos
(Fig. 5), la expansión se acompaña de aumento del gasto cardíaco y
llenura del árbol circulatorio; la cascada de eventos se revierte,
desciende la actividad simpática, la actividad del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, la HAD y aumenta el péptido auricular
natriurético. En estas condiciones el riñón acusa la existencia de
llenado del árbol circulatorio, su presión intersticial y de perfusión se
incrementan y los mecanismos de transporte tubular de sodio se abaten
con lo que aumenta la excreción de sal y agua en un intento de corregir
el exceso de volumen.
683
Figura 5. Respuesta del volumen extracelular a expansión
Cuando aumenta el volumen arterial efectivo, se activan los

receptores de volumen y por diversos mecanismos se produce
disminución de reabsorción tubular de sodio y agua, con aumento
de su excreción urinaria, en un intento por corregir el exceso de
volumen.
Los sujetos normales se mantienen en un equilibrio que depende de un

balance entre la ingestión y la excreción de sodio. En ambas
situaciones, son los mecanismos intrarrenales los encargados de
corregir el déficit o el exceso de volumen a pesar de que el cuerpo
redistribuye los líquidos hacia los espacios más necesitados en un afán
de evitar la hipotensión y el choque en situaciones de depleción, y de
eliminar el exceso en condiciones de expansión. Los padecimientos que
cursan con edema se alejan de estas reglas y los veremos en otro
capítulo.
Regulación de la osmolaridad plasmática
La Posm se mantiene constante gracias a la ingestión y excreción de

agua. El balance de agua se mantiene en equilibrio gracias a dos
mecanismos fundamentales de regulación cerebral que se integran en
el hipotálamo anterior: la sed y la liberación de HAD o vasopresina.
Estos dos mecanismos, al mantener el contenido de agua corporal
dentro de límites estrechos, regulan la relación entre solutos y agua, o
sea la osmolaridad de los líquidos corporales (Fig. 6).
684
Figura 6. Regulación de la osmolaridad plasmática
En este esquema se ejemplifica la respuesta a la hiper y

a la hipotonicidad de los líquidos corporales con inhibición
y estimulación de los osmorreceptores que reducen o
incrementan la sed y la liberación de hormona
antidiurética (HAD).
La ingestión de agua está mediada por ajustes en el mecanismo de la

sed y la excreción, por una respuesta normal del sistema
hipotálamohipofisiario que libera HAD y regula la respuesta renal a esta
hormona a través de mecanismos de concentración y dilución de la
orina. Sin embargo, en casos de deshidratación, es el agua bebida la
que evita la hiperosmolaridad plasmática. Por ejemplo, en los pacientes
con diabetes insípida que cursan con ausencia de HAD pero un
mecanismo de la sed intacto, mantienen la osmolaridad y la
concentración de Na+ sérico dentro de límites normales a pesar de
diuresis de 10 o más litros por día. Es por esto que pacientes con un
mecanismo de la sed intacto y acceso al agua, dificilmente presentarán
hipernatremia o hiperosmolaridad sintomática. Por el contrario, una
carga aguda de agua reduce la osmolaridad plasmática, suprime la
secreción de HAD endógena y la sed; favorece la formación de orina
diluída y la excreción de agua libre (acuaresis). El riñón es capaz de
excretar de 15 a 20 litros de orina en 24 horas. La reducción en la
capacidad renal de excretar orina después de una gran ingestión de
agua, sólo ocurre en situaciones muy particulares, como los
padecimientos que cursan con edema, en la insuficiencia renal
avanzada o en el síndrome de secreción inadecuada de HAD.
685
Sujetos hipotensos o con depleción de volumen, retienen toda el agua

que se les ofrece a pesar de empeorar la hipotonicidad. En términos
teleológicos, el organismo sacrifica la tonicidad para mantener el
volumen plasmático y la estabilidad hemodinámica que son funciones
vitales. Este estímulo desencadenado por la contracción del volumen
circulante nace en los barorreceptores de las aurículas y los grandes
vasos y viaja en las fibras nerviosas de los pares craneales IX y X al
hipotálamo. Un estímulo hemodinámico intenso sobrepasa con mucho
el estímulo osmótico. Y aunque la liberación de HAD es más sensible a
los cambios de osmolaridad, la liberación de HAD secundaria a
estímulos de volumen sobrepasa con mucho el efecto mucho menos
potente de la hipoosmolaridad (Fig. 7).
Figura 7. Relación entre AVP y cambios en

osmolaridad y en volumen
La hormona antidiurética, medida a través

de la actividad de vasopresina (AVP) en el
plasma, se eleva más rapidamente con
pequeños cambios en la osmolaridad pero
su incremento es mayor cuando hay
depleción importante de volumen.
Otra gran variedad de estímulos que actúan en los centros nerviosos

superiores, también favorecen la liberación de HAD.
Estos secretagogos incluyen el dolor, estrés emocional (miedo), coito,
ejercicio, náusea, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión arterial y diversas
drogas (morfina, barbitúricos, nicotina, meperidina, histamina, agentes
686
colinérgicos, éter y adrenalina a grandes dosis). Por el contrario, la

ingestión de alcohol inhibe su secreción.
Hormona antidiurética (HAD)
Es un nonapéptido sintetizado como pro-hormona en las neuronas del

hipotálamo; a través de los axones neuronales llega a la hipófisis
posterior donde se almacena para ser liberada con algún estímulo.
Constituye una de las principales líneas de defensa que tiene el
organismo para ahorrar agua en los momentos de necesidad o para
deshacerse de ella cuando existe un exceso. Esto lo hace a través de
permitir o no que la orina que alcanza la porción terminal del nefrón
(túbulo distal y túbulo colector) sufra una reabsorción final de agua si
hay HAD, o que se elimine dicha orina en forma hipotónica si la
hormona no ha sido liberada o no actúa en los receptores tubulares
renales. El funcionamiento renal permite su conversión, en unos
cuantos minutos, de un órgano retenedor a un órgano excretor de agua.
Al igual que la sed, su respuesta es más sensible a estímulos

osmóticos. La HAD se deja de liberar cuando la osmolalidad del plasma
se encuentra por debajo de 280 mosmol/L. Por cada 1% de aumento de
osmolalidad sérica, se produce un aumento aproximado de 1 pg/mL de
HAD en plasma, lo que aumenta la osmolalidad urinaria 250 mosmol/kg.
Otros estímulos como la hipovolemia, pueden producir liberación de
HAD en presencia de hipotonicidad, aunque se requiere la disminución
del 7% del volumen plasmático.
De los dos mecanismos principales de regulación, el relacionado a

osmolaridad y el determinado por cambios de volumen, aun cuando
actúan simultáneamente, parece haber predominio del primero en
condiciones de salud y del segundo en condiciones patológicas. En
situaciones en las cuales hay disminución de la osmolaridad con
hiponatremia, como en la enfermedad de Addison, en las "nefritis
perdedoras de sal" o en la insuficiencia cardíaca congestiva de larga
duración, habría depleción de agua muy grave si la regulación se
hiciera únicamente basada en la osmolaridad, lo cual no sucede. El sitio
de acción de la HAD es en los túbulos distales y en los túbulos
colectores del riñón. Estas porciones de la nefrona, impermeables al
agua, se vuelven permeables a ella por acción de la HAD.
687
SED
Las fuerzas que estimulan y suprimen la sed son asombrosamente
idénticas a las que determinan la liberación de HAD. Así, tanto la
hipertonicidad como la hipovolemia favorecen su aparición. El efecto
benéfico de la ingestión y retención de agua es obvio ya que
reestablece la osmolaridad y la volemia. Los osmorreceptores
encargados de responder a la sed están localizados en la parte anterior
del hipotálamo, sobrepuestos pero al mismo tiempo separados de los
que median la liberación de HAD. Responden a cambios reales en la
tonicidad como los inducidos por Na+ o manitol, pero no por urea que es
un osmol no efectivo. El umbral de respuesta para la sed y la
vasopresina es sensiblemente igual. La sed se despierta con cambios
osmolares plasmáticos dentro de los límites normales. La hiperdipsia
secundaria a hipovolemia está mediada por el sistema renina
angiotensina y particularmente por la angiotensina II que es un agente
dipsógeno muy potente que activa los receptores localizados abajo del
fórnix.
Regulación renal
El primer paso en la formación de la orina es la filtración glomerular.

Esta se realiza merced a la presión hidrostática en los capilares
glomerulares, la cual debe vencer la presión oncótica de las proteínas
plasmáticas, la presión de la cápsula de Bowman y la presión
intratubular.
En condiciones de salud se filtran por los glomérulos, alrededor de 100

litros por metro cuadrado en un día, reabsorbiéndose en los túbulos el
99% de este volumen. Durante el paso del líquido filtrado por los
túbulos proximales, se realiza la reabsorción de agua llamada
obligatoria ya que se lleva a
cabo independientemente del estado de hidratación del sujeto, siendo

el 66% del total filtrado. Esta primera reabsorción se hace en forma
isosmótica con el plasma, es decir, se reabsorben en proporciones
iguales agua y sodio, además de bicarbonato y cloro. Al final de la
porción gruesa de la rama descendente del asa de Henle, se ha
reabsorbido 80% del líquido filtrado que junto con los iones son
extraídos del intersticio por la sangre que perfunde los capilares
corticales. En la porción descendente delgada del asa de Henle
continúa reabsorbiéndose agua, pero aquí hay entrada de sodio del
688
espacio intersticial hacia el líquido tubular, lo cual hace que el líquido

intratubular aumente progresivamente su concentración de solutos
hasta alcanzar un máximo de 1200 mOsm/L al llegar a la papila renal.
En este punto, el asa de Henle inicia su porción ascendente, la cual
tiene la particularidad de ser impermeable al agua; en forma activa, es
extraído sodio del líquido tubular con lo cual la concentración de solutos
diminuye nuevamente hasta llegar a ser hipo-osmótico al inicio del tubo
contorneado distal. A este proceso se le llama mecanismo de
multiplicación de contracorriente. La acción de este mecanismo
depende de que haya una hipertonicidad adecuada en la médula renal
que está dada por la concentración de sodio y urea. El mecanismo
multiplicador de contracorriente tiene su substratum anatómico en la
configuración en horquilla de la rama ascendente y descendente del
asa medular, la cual es capaz por sí sola de lograr cambios en la
osmolaridad que van de 300 a 1,200 mOsm/L. El otro proceso que
complementa el sistema es el mecanismo intercambiador de
contracorriente, el cual tiene su substratum anatómico en las vasa recta
que acompañan a las asas de Henle. Es un mecanismo pasivo, que
depende de la difusión de agua y sodio en ambas direcciones a través
de las paredes de dichos capilares. Permite el mantenimiento del
gradiente de concentración creado por el mecanismo multiplicador de
contracorriente. Estos dos mecanismos hacen que el líquido que
alcanza los túbulos distales sea hipotónico. A este nivel se realiza
nuevamente reabsorción de agua y sodio. Del 15% de la carga filtrada
que llega al túbulo distal, se reduce a 5%.
Mecanismos intrarrenales responsables de la retención de sodio
Durante depleción de volumen, la reducción en la filtración glomerular

se asocia con aumento en la reabsorción
de sodio en el túbulo proximal; la cantidad de líquido que deja el tubo

proximal disminuye al llegar a la porción gruesa de la rama ascendente
del asa de Henle. En este lugar la reabsorción de cloruro de sodio
(NaCl) se lleva a cabo por el cotransportador dos cloros/sodiopotasio
(2Cl/NaK). El o los mecanismos que participan en el aumento de la
reabsorción de sodio en esta porción del asa, reducen drásticamente la
llegada de este elemento a los sitios más distales de la nefrona.
Algunos de estos segmentos distales del nefrón, aún cuando de baja
capacidad de transporte, son capaces de reabsorber sodio en contra de
gradientes muy grandes. Son en forma finalista los segmentos que
689
determinan la excreción de orina prácticamente libre de sodio que

caracteriza a los estados de depleción profunda del volumen circulante.
La concentración de sodio puede reducirse hasta 5 mEq/L o menos en

presencia de depleción de volumen o en los padecimientos que cursan
con edema (Cirrosis descompensada y síndrome nefrótico). La
reabsorción disminuye durante expansión de volumen; esta respuesta
parece estar mediada por una caída en la aldosterona, pero aún más
por aumento en el péptido auricular natriurético. Esta hormona favorece
la producción de guanilato ciclasa y por ende la producción de GMP
cíclico; este compuesto reduce la reabsorción de sodio al reducir el
número de canales de sodio en la porción apical de la membrana
tubular.
Excreción y reabsorción renal de agua
El hombre requiere de cierta cantidad de agua para excretar los

materiales de desecho provenientes de la alimentación y del
metabolismo orgánico, ya que éstos no pueden ser eliminados en forma
semisólida como otros animales lo hacen. En términos de conservación
de agua, el lograr una máxima concentración urinaria no es tan
importante como lo es la orina isotónica. Un adulto promedio excreta
alrededor de 600 mosmol/día. Con una orina diluída al máximo de 60
mosmol/
kg, se requerirían alrededor de 10 litros para excretar la carga de
solutos (600/60=10), pero si la orina se excreta en forma isotónica (300
mosmol/kg), sólo se requieren 2 litros (600/300=2) y si la orina se
concentra al máximo, sólo se requieren 500 mL (600/1200=0.5).
Además, el riñón contribuye a mantener la osmolaridad plasmática
estable, al excretar y reabsorber agua sin solutos (agua libre). Esta
función es mediada por la presencia de HAD. La Posm y el volumen
intravascular efectivo controlan la secreción de HAD y por medio de
esta hormona la osmolaridad urinaria (Oosm). El aumento en la
osmolaridad plasmática o la depleción del volumen extracelular
incrementan la secreción de HAD y la osmolaridad urinaria; la caída en
la Posm o la expansión del volumen extracelular reducen la secreción
de la HAD y la osmolaridad de la orina.
La depuración osmolar (Dosm) es la porción de la orina que se excreta

en forma isotónica y la depuración de agua libre (DH2O) es el volumen
de orina que puede ser excretado libre de solutos. Para calcular la
690
depuración osmolar se utiliza la misma fórmula que para cualquier otra

depuración: UV/P, en donde U es la osmolaridad urinaria, V es el
volumen urinario por minuto y P es la osmolaridad plasmática. La
depuración de agua libre se expresa como V-Dosm.
La excreción de agua puede variar sin que haya cambios substanciales

en la Oosm, por ejemplo: una orina hipotónica sólo indica la habilidad
del riñón para diluir la orina, pero no refleja su capacidad para excretar
agua.
Para estimar su capacidad de excretar agua libre se debe calcular lo

que se define como "depuración de agua libre" (DH20). Si la orina es
hipoosmótica al plasma el volumen de orina (V), en ml/min o en L/día,
se puede visualizar como si estuviera constituido por dos componentes:
uno de ellos que contiene todos los solutos urinarios en una solución
isosmótica al plasma (depuración de osmoles, Dosm) y la otra fracción
que contiene el agua libre de solutos (depuración de agua libre, DH 20).
Ver figura 8.
Figura 8. Relación entre depuración de osmoles (Dosm) y

volumen urinario (V) durante acuaresis y antidiuresis
La depuración osmolar (Dosm) es la orina que se excreta

en forma isotónica y la depuración de agua libre (DH2O), es
el volumen de orina que puede ser excretado libre de
solutos (ver explicación en el texto). TcH2O equivalente a la
reabsorción de agua libre que se requiere para hacer la
691
orina hipertónica con relación al plasma.
La formación de agua libre ocurre por dos mecanismos: el primero, es

la generación de agua libre de solutos (hipotónica al plasma) por la
reabsorción de Na+ sin agua en los segmentos cortical y medular de la
rama ascendente del asa de Henle; segundo, este fluido hipotónico se
mantiene así al fluir por el túbulo distal y colector que en ausencia de
HAD son impermeables al paso del agua.
Se induce diuresis acuosa, sin relación con cambios en la osmolaridad

de los líquidos corporales, por medio de la posición supina, por la
respiración con presión negativa, por la distensión mecánica de la
aurícula izquierda y por la infusión de grandes volúmenes de solución
salina isotónica o de albúmina isooncótica. Al contrario de los estímulos
anteriores, la antidiuresis sin cambios en la osmolaridad de los líquidos,
se establece en la posición erecta, con la respiración con presión
positiva, por hemorragia y por secuestro de sangre en las extremidades
cuando se aplican torniquetes. Todos estos estímulos condicionan
disminución real o virtual del volumen extracelular.
La reducción del volumen circulatorio efectivo, debida a una depleción

verdadera de los líquidos corporales, ocurre en condiciones tales como:
vómito, diarrea, empleo de diuréticos, secuestro de líquido, cirrosis con
ascitis, síndrome nefrótico e insuficiencia cardíaca con caída del gasto
cardíaco. En estas condiciones la reducción en la DH20 es secundaria
a dos mecanismos: el primero, aumento en la secreción y liberación de
HAD secundario a la depleción de volumen; y el segundo, descenso en
la filtración glomerular e incremento en la reabsorción proximal de Na+ y
H2O. La llegada de Na+ al segmento diluidor renal (rama ascendente del
asa de Henle) está substancialmente reducida y limita la formación de
agua libre de solutos (agua libre).
Reabsorción tubular de agua y concentración urinaria

El riñón también es capaz de formar orina hipertónica. En estas
condiciones, se puede concebir el volumen urinario como constituido
por dos componentes: uno isotónico que contiene todos los solutos y
otro formado por la cantidad de agua libre de solutos que se tuvo que
sustraer a esta orina para hacerla hipertónica; a este componente
reabsorbido (reabsorción de agua libre) se le denomina TcH 20 y
aumenta la Oosm hasta hacerla hipertónica al plasma; aritméticamente
es igual a: V = Dosm + TcH20; TcH20 = DosmV.
692
Expresado de otra manera esa fracción de agua sustraída a una orina

isotónica para hacerla hipertónica se le denomina reabsorción final de
agua o TcH2O (Fig. 8).
Los factores que determinan la formación de TcH20 son: la presencia y

mantenimiento de un intersticio medular hipertónico y el equilibrio del
líquido tubular con el intersticio medular. La hipertonicidad de la médula
la establece la reabsorción de Na+ sin agua a expensas del
cotransportador de Na+ K+2Cl- localizado en la rama ascendente del asa
de Henle, así como el reciclaje de urea (mecanismo de contracorriente).
Al viajar el líquido proveniente del túbulo distal, a través del tubo
colector, rodeado de un intersticio y un epitelio altamente permeable al
agua por efecto de la HAD, se incrementará progresivamente su
osmolaridad a expensas de reabsorción de agua (TcH 20), que
regresará al espacio intravascular por los vasos rectos para descender
la Posm y aumentar el volumen intravascular efectivo. En forma finalista
corregirá el error que desencadenó el servomecanismo que concentra
la orina.
Si la persona se encuentra en hidropenia, la HAD está elevada y al

actuar sobre los túbulos distal y colector, los permeabiliza al agua
permitiendo su difusión pasiva merced a la hipertonicidad de la médula;
el volumen urinario disminuye y se excreta orina concentrada. En caso
de sobrehidratación, hay inhibición de la HAD, los túbulos distal y
colector son impermeables al agua y el ultrafiltrado no sufre
modificaciones en su volumen siendo excretada la orina en forma
hipotónica y abundante. El organismo, por medio del riñón, se defiende
mejor cuando hay sobrehidratación que cuando hay deshidratación.
693
CAPITULO 25
LAS VITAMINAS
LAS VITAMINAS
LIPOSOLUBLES E HIDROSOLUBLES
FARMACOLOGICA DE LAS VITAMINAS
Si se administras a los animales una dieta que contenga las cantidades
convenientes de proteínas, carbohidratos, lípidos, agua y sales
minerales puras, se detiene el crecimiento, se producen diversos
trastornos funcionales y los animales terminan por morir; todo eso se
evita si se administran pequeñas cantidades de sustancias
denominadas
VITAMINAS.
Son sustancias orgánicas existentes en los animales, capaces o no de
ser sintetizadas por el organismo en cantidades adecuadas, que actúan
en pequeñas cantidades no son usadas como fuente material y
energética, pero que son necesarias para el mantenimiento de las
funciones metabólicas normales de organismo y de la salud.
ACCIÓN E INDICACIONES GENERALES
ABUSO DE LAS VITAMINAS

Las vitaminas intervienen fundamentalmente en el mantenimiento de las
funciones metabólicas, en forma semejantes a las hormonas, por lo que
pueden denominarse HORMONAS EXOGENAS. Forman generalmente
el grupo prostético o coenzima de los mismos, por lo que actúan al igual
que las enzimas en muy pequeñas cantidades; dichos sistemas
enzimáticos intervienen activamente en el metabolismo de los
carbohidratos, proteínas y lípidos, se comprende como una deficiencia
vitamínica es capaz de llevar a graves trastornos orgánicos. La falta de
cualquiera de las vitaminas en una dieta satisfactoria en todos sus otros
elementos provoca –cuando la vitamina no puede ser sintetizada en el
694
organismo- la aparición de un síndrome especifico denominado

ENFERMEDAD POR CARENCIA O AVITAMINOSIS, que no se
produce inmediatamente sino de varias semanas o meses, cuando se
agotan las reservas de dichos principios en el organismos. Esta
enfermedad se previene y se cura administrando la vitamina que falta,
lo que constituye las indicaciones fundamentales para el empleo de las
vitaminas como AGENTES FARMACOLOGICOS.
Cabe señalar que los SÍNDROMES DE AVITAMINOSIS CLÁSICOS no

son muy frecuentes, especialmente en nuestro medio, pero en cambio
se encuentra con alguna frecuencia carencias leves –subclásicas o
subclínicas-, más difíciles de reconocer y que ceden rápidamente a la
administración de vitaminas.
Eso no quiere decir que cualquier proceso de etiología determinada

obedezca a una avitaminosis, y así, se ve diariamente abusar de la
administración de las vitaminas, dándose, por ejemplo, VITAMINA B, en
toda neuritis, incluyendo la parálisis facial, la ciática y aun los procesos
reumáticos, solo porque la neuritis constituyen un síntoma en la
AVITAMINOSIS B 1 o BERIBERI. En estos casos, las vitaminas solo
pueden actuar como placebos impuros y caros.
Por otra parte, un exceso de vitamina, si bien pocas veces es capaz de

provocar trastornos graves como en el caso de la sobredosificación de
la VITAMINA D –hipervitaminosis-, tampoco produce el menor efecto
sobre la energía resistencia y capacidad de trabajo, ni aumentan el
estado de salud o bienestar del individuo, conduciendo solo a un gasto
innecesario y superfluo.
Las causas de las deficiencias vitamínicas o avitaminosis son dos:
695
CARENCIAS PRIMARIAS, debida a un aporte insuficientes
Carencias SECUNDARIAS O CONDICIONAL, que se observa en

individuos sometidos a una alimentación normal, pero que por
trastornos de absorción o bien por aumento de los requerimientos -
embarazo, lactancia, fiebre- necesita mayor cantidad de vitaminas que
en condiciones habituales.
En todos estos casos está indicada la administración de vitaminas en

dosis terapéuticas convenientes.
VITAMINAS LIPOSOLUBLES E HIDROSOLUBLES

Desde antiguo se designaron las distintas vitaminas pos las letras del
alfabeto y luego cuando se aislaron y se determino su composición
química, se les dio nombre químicos y genéricos, llevan las otras
drogas; se han descubierto hasta el presente unas 20 vitaminas, pero
solo se estudiarán las de importancia fisiológica y farmacológico en el
hombre.
Siguiendo la costumbre bastante arraigada, las vitaminas se clasifican

en liposolubles, presentes y solubles en grasas e hidrosolubles,
solubles en agua; es necesario señalar que esta división no está en
relación con su papel fisiológico y acción farmacológica.
CLASIFICACIÓN
Se clasifica y se consideran las vitaminas en el orden que sigue:
Vitaminas liposolubles:
Farmacología de la vitamina A;
Farmacología de la vitamina D;
Farmacología de la vitamina E;
Vitaminas hidrosolubles :
Farmacología del complejo B:

tiamina o vitamina B1;
Riboflavina o vitamina B2
Ácido nicotínico y nicotinamida

(factor PP);
696
Otras vitaminas del complejo vitamínico B;
Farmacología del ácido ascórbico o vitamina C
Preparados multivitamínicos
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
VITAMINA A Y DERIVADOS
ORIGEN Y QUÍMICA
La vitamina A se encuentra únicamente en los organismos animales,

siendo las fuentes más importantes los aceites de hígado de peces, de
estos aceites se destila la vitamina A natural.
La vitamina A o retinol (Roavit) es un alcohol primario isoprenoide con 5

dobles enlaces (tabla 35 -1), que puede obtenerse también por síntesis;
debido a la presencia de dobles enlaces de la cadena lateral, da lugar a
estereoisomeros geométricos.
La vitamina A corriente o vitamina A1 obtenida por síntesis es la forma

todo –trans- retinol, mientras la que se encuentra en el aceite de peces
de agua salada –vitamina A naturales una mezcla de isómeros todo-
trans-retinol y 11-cis-retinol o neovitamina A. La biotransformación de
un isómero en otro ocurre fácilmente en el organismo, así que es
indiferente la administración de cualquiera de ellos.
La vitamina A sufre la oxidación atmosférica, especialmente en

presencia de luz y calor, pero en una solución oleosa es bastante
estable y así se usa.
La esterificación aumenta, dicha estabilidad y así se emplea, para la

vitamina A sintética, especialmente el acetato y palmitato de todo-trans-
retinilo; los esteres existen así mismo en las fuentes naturales y en el
organismo.
En los aceites de peces de agua dulce existe la vitamina A 2 o 3-

dehidroreinol; su actividad es de alrededor de 40% con respeto a la
vitamina A1 o retinol.
Se denomina retinoide los derivados sinteticos de la vitamina A o

retinoides:
697
a) la tretinoina o ácido retinoico (Airol que corresponde a la oxidación

del retinoide es también un metabolismo del mismo y se emplea
localmente en la piel;
b) el etretinato (Tigason), retinoide aromático que contiene el anillo

bencénico y además es un esteretilico, y se utiliza por vía bucal en
enfermedades cutáneas.
BIOSINTESIS DE LA VITAMINA A
La vitamina A es un producto de desintegración de la provitamina A o β-
caroteno que se encuentran en las partes verdes o amarillas de los
vegetales abundando especialmente en las zanahorias, lechugas,
espinacas, tomate, maíz amarillo, durazno.
La provitamina A es un pigmento vegetal correspondiente al grupo

general de los carotenoides existiendo en realidad varios carotenos ,
pero el principal es el β-caroteno , hidrocarburos complejos con 2 anillos
de β-ionona , que se desdobla en el intestino y el hígado en 2 moléculas
de vitaminas A aldehído o retinal y se transforma luego en retinol o
vitamina A alcohol por la retinenorreductasa del intestino.
RELACIONES ENTRE ESTRUCTURA QUÍMICA Y ACCION

FARMACOLÓGICA
La estructura anular de β-ionona es indispensable para la actividad de

la actividad farmacológica la vitamina A, la que debe presentar un
doble enlace entre los carbonos 5 y 6 – retinol- , y la hidrogenación del
mismo suprime dicha actividad.
698
La presencia de otro doble enlace entre los carbonos 3 y 4 –3-

dehidrorretinol - disminuye la actividad farmacológica.
El retinol posee una función alcohol primal en el extremo de la cadena

lateral , y la transformación de la misma en aldehído –retinal- o en ácido
–ácido retinoico–no modifica la actividad biológica como tampoco la
esterificación, y los compuestos posee una potencia en la relación de su
contenido en retinol;
La tretinoina o ácido retinoico aplicado localmente sobre la piel posee

una acción inhibidora de la queratinización -no es actividad de vitamina
A-, que también posee etretinato, pero este último es un compuesto
aromático.
FARMACODINAMIA. AVITAMINOSIS A.
La falta de vitamina A (retinol), puede causar sequedad en la córnea

del ojo, enfermedades de la piel, deterioro de la visión nocturna,
alteraciones óseas.
La administración de la vitamina A en los casos de carencia de dicho

factor previene y cura rápidamente los trastornos de esta avitaminosis.
Así, la rata que ha perdido peso la aumenta rápidamente
restableciéndose el crecimiento normal, y desaparece los fenómenos de
queratinización patológica de los epitelios del tracto digestivo, vaginal,
así como los fenómenos oculares –xeroftalmía-, y recupera el apetito.
En el hombre en forma análoga, seden los fenómenos de la carencia

de la vitamina A , mejora rápidamente la ceguera nocturna o nictalopía
hasta desaparecer, mientras que los síntomas cutáneos – xerosis,
hiperqueratosis folicular-, tardan algunas semanas en curarse, así como
las xeroftalmía , cura completamente sino a llegado a fenómenos de
ulceración. En ese sentido cabe señalar que las curvas de adaptación a
la oscuridad se normalizan en pocas semanas cuando existen
avitaminosis A en personas normales dicha adaptación no aumenta con
la administración de la citada vitamina.
Las personas con avitaminosis A parecen ser susceptibles a las

infecciones –especialmente a las respiratorias-, y como esta
susceptibilidad al aparecer no se corrige con la administración de la
vitamina A se ha denominado “ VITAMINA ANTIINFECCIOSA”, y se la
ha utilizado para prevenir y combatir dichas infecciones sobre todo el
699
resfrió común se ha demostrado que la frecuencia de infecciones de

respiratorias y otras no es alterada por la administración de la vitamina
A, en individuos que no sufren carencia de esta.
MECANISMO DE ACCION LA VITAMINA A.
No se conoce la manera como la vitamina A influye sobre la integridad

de los epitelios ni en su queratinización, pero en cambio se sabe el
papel que desempeña en la visión en la oscuridad mediante el ciclo
visual de la rodopsina.
La visión en la oscuridad depende esencialmente de la presencia en los

bastones de la retina del pigmento rojo rodopsina es una combinación
de una proteína, la opsonina, y un grupo prostético el retineno o
retinetinal (vitamina A aldehído); el primer paso de la síntesis de la
rodopsina es la transformación de la cis-vitamina A u 11-cis-retinol
(neovitamina A) en cis-retineno u 11-cis-retinal (neorretineno b) –por
medio de la enzima alcoholdeshidrogenasa o rtinorreductasa, con
intervención de la nicotinamidadeninadinucleótido o NAD-, que se
combina entonces con la opsonina para formar la rodopsina.
Por exposición a la luz, la rodopsina se decolora, desdoblándose, previa

transformación del cis-retineno en trans-retineno o todo-trans-retinal
(vitamina A aldehído)- por la enzima retinenoisomerasa-, en este ultimo
y opsonina; el trans-retineno puede pasar directamente a cis-retineno o
bien transformarse en transvitamina A o todo-trans-retinol –por la
enzima alcohol-deshidrogenasa o retinenorreductasa-, que pasa a cis-
vitamnina A, para repetir el ciclo. Sin embargo, existe siempre perdida
por formación de productos de degradación de la vitamina A,
necesitándose, pues, para una formación adecuada de rodopsina, un
aporte constante de dicha vitamina.
700
ACCION DE LOS RETINOIDES
Los retinoides afectan el proceso de queratinización epitelial, con

inhibición de ésta, como lo demuestra la administración deácido
retinoico o tretinoina y etritinato en ratas, que previenen la
queratinización del epitelio vaginal por andrógenos y estrógenos. Esta
inhibición de la queratinización se observa en el hombre:
Por aplicación local de tretinoina o ácido retinoico provoca la exfoliación

de la capa córnea y permite el desprendimiento de los comedones y su
eliminación;
La administración bucal de etretinato, en que se obtienen beneficios en

la psoriasis especialmente, con reducción manifiesta del eritema,
descamación e infiltración cutánea.
La tretinoina –por aplicación local- tiene acción irritante que produce un

verdadero proceso inflamatorio cutáneo con vasodilatación y edema
intercelular, el que junto con el de antiqueratinización lleva a la
exfoliación e inhibición de la formación de los tapones de queratina, de
manera que el comedón es desprendido, pudiendo eliminarse
fácilmente.
Como la capa córnea de la piel se hace menos organizada, más

delgada y pierde su capa superficial, siendo remplazada por una capa
córnea normalizada, resulta beneficiosa en la psoriasis.
FARMACOCINETICA. VITAMINA A
Se absorbe fácilmente en el intestino delgado, y como es liposoluble,

dicha absorción está relacionada con la de las grasas, portadoras de
aquélla, y requiere bilis para la absorción. Si se emplea una dispersión
acuosa micelar –emulsión clara-, la absorción es más rápida y
completa.
Por vía parenteral se absorbe en forma lenta, siendo dolorosa y puede

producir enquistamiento; también se absorbe por la piel.
La vitamina A, al atravesar la pared intestinal durante la absorción –por

vía linfática- se esterifica formando palminato de retinol, pasando como
tal a la sangre. Se acumula en el hígado -95%- riñón y glándula
suprarrenal.
701
Desde el hígado pasa a la circulación en forma de retinol, que circula en

la sangre combinando con una alfa2-globulina, la proteína celular de
enlace de retinol o CRBP y en esa forma penetra en las células,
incluyendo las de la retina.
En cuanto a la biotransformación, la vitamina A o retinol se metaboliza

en dos formas:
Oxidación con la formación de ácido retinoico o tretinotina (activo)

especialmente en el hígado, con degradación ulterior y formación de
metabolitos no bien identificados, inactivos, que se excretan en la orina;
Conjugación del retinol y del ácido retinoico con el ácido glucórinico a

nivel del hígado, con eliminación de los conjugados a la bilis, que se
reabsorben parcialmente–circulación enterohepatica- y el restose
eimina con las heces;
Muy poco de la vitamina A intacta se excreta por los emuntorios.
La vida media del retinol (unido a la proteína de enlace) es de alrededor

de 4 horas. En cambio pasa bien a la leche materna, donde existe en
cantidad promedio de 0.9 mg, 3000 UI.
La tretinoina o ácido retinoico se absorbe por todas partes las vías, pero
únicamente se emplea en aplicación ocal, y el etretinato se absorbe por
todas las vías, pero administrado por vía bucal la absorción es
incompleta y alcanza apenas al 40%; se acumula sobre todo en el
hígado y pasa también a las glándulas suprarrenales, riñón y pulmón;
sufre una extensa biotransformación en el organismo, pero lo principal
es la hidrólisis del éster con formación del ácido correspondiente,
activo, que a su vez se conjuga con el ácido glucorónico, y todos los
metabolitos se excreta en la orina, alrededor de 9 horas, pero debido a
su almacenamiento en el hígado la droga permanece mucho tiempo en
el organismo –varios meses-.
TOXICIDAD. HIPERVITAMINOSIS A.
VITAMINA A.
El cuadro de intoxicación por vitamina A o hipervitaminosisno es

frecuente, siendo necesarios grandes dosis para producirlo, por ejemplo
30 a 90 mg- 100,000 a 300,000 UI/día- durante meses, en niños.
702
En los lactantes, los síntomas de hipervitaminosis A consisten en la

aparición de nódulos subcutáneos duros y dolorosos, profundos, en los
antebrazos, pies y cabeza; además, hepatoesplenomegalia,
densificación ósea con hiperostosis, detención del crecimiento óseo y
general, anorexia, piel seca y un alto nivel de vitamina A en el plasma
sanguíneo.
En el adulto, los síntomas consisten en pigmentación cutánea,

hiperqueratosis, alopecia, prurito, anorexia, debilidad y dolores
osteoarticulares-
RETINOIDES
La intoxicación por etretinato produce síntomas semejantes los de la

hipervitaminosis A y consisten en piel y mucosas secas –especialmente
labios con queilitis-, enrojecimiento facial, prurito, descamación palmar,
conjuntivitis, alopecia, hipertrigliceridemia.
CONTRAINDICACIONES
Dada la posibilidad de teratogenia con la vitamina A, no conviene el uso

de dosis mayores de 3mm a 10.000 UI/día en las mujeres
embarazadas. No debe administrarse el etretinato durante el embarazo.
VALORACIÓN
Si bien la vitamina A se ha aislado en forma pura y se elabora por

síntesis, algunos preparados utilizados son puros – al igual que los
aceites de peces-, de manera que para establecer su actividad deben
valorarse en comparación con un preparado patrón.
Hasta hace unos 30 años existían un preparado standard y una unidad

internacional (UI), pero han sido suprimidos; la valoración se realiza en
comparación con un preparadopuro de vitamina A, para expresar la
potencia en miligramos del mismo. Pero generalmente en UI, debe
señalarse que la antigua UI equivale a 0.344 ug de acetato de todo-
trans-retinol, que corresponde a 0.3 ug de vitamina A alcohol o todo-
trans-retinol y a 0,55 ug de palminato de retilino.
La valoración se realiza por método físico espectrofotométrico, que

determina la concentración de la vitamina A por la absorción que
produce de la luz ultravioleta (325nm) y por el biológico, que consiste en
suministrar el preparado standard y el desconocido a diversos grupos
703
de ratas jóvenes que han estado sometidas a una dieta carente de

provitamina y vitamina A –detención del crecimiento-, basándose la
comparación en el aumento de peso producido –método de respuestas
graduales-.
PREPARADOS, VIAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS.
Vitamina A (axeroftol), FNA (USP; FP) (Roavit, NR; Atunol, NR;

Aquasol-A, NR; Vitalfa, NR).
La natural se expende en cápsulas de 50,000 UI; Granulado: 10g =

50,000 y 10,000 UI. Sintética: grageas de 50,000 UI de palmilato de
vitamina A, y ampollas de 1ml = 300,000 UI de palmilato de vitamina A
en solución oleosa. La hidromiscible se expende en cápsulas y perlas
de 50,000 y 100,000 UI (natural); frascos de 7,5 ml; 1ml = 30 gotas =
150,000 UI de palmitato de vitamina A (sintética). Dosis usual: retinol 30
mg = 100,000 UI/día.
Retinoides. Tretinoina (acido retinoico). USP (Airol, NR; A-Acido, NR).

Se expende en crema al 0.05, 0.1 y 0.2%. Loción al 0.05% (en alcohol y
polietilenglicol). Dosis usual: 50mg/día.
La vía de elección de la vitamina A, universalmente empleada es la

bucal. La vía intramuscular poco utilizada, tiene indicación cuando no es
posible la anterior –vómitos por ejemplo- o en casos graves de
xeroftalmia; la vía bucal es empleada también para el etretinato,
mientras que para el etretinato, mientras que para el etretinato es
apenas del 40%.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y PLAN DE

ADMINISTRACIÓN.
CARENCIA DE VITAMINA A.
En casos de nictalopía, queratosis y sobre todo xeroftalmia –y cuando

el nivel plasmático de vitamina A es bajo, menor de 10 ug/dl (30UI/dl)-,
de instituirse, además de una dieta rica en provitamina y vitamina A, -
leche, manteca, huevos, vegetales verdes, zanahoria- un tratamiento
con dicha vitamina en las dosis usuales. En los casos de xeroftalmia,
conviene añadir vitamina E (100,000 UI), que puede facilitar la
absorción y almacenamiento de la vitamina A.
704
A la inversa de lo que sucede con la vitamina A, los retinoides son

activos en el acné –crema o loción- y la psoriasis –vía bucal-, que no se
deben a carencia de dicha vitamina.
Se emplea la tretinoina –crema o loción- al 0.05%, 1 a 2 veces por día -

3 a 4meses-, en el acné y en la queratosis palmares, y por vía bucal se
emplea el etretinato -50mg por la mañana y 25mg por la noche,
reduciendo la dosis a 50 mg diarios después del mes- y en la psoriasis,
ictiosis, liquen rojo plano, parapsoriasis y queratosis folicular.
SUPLEMENTO ALIMENTARIA DE VITAMINA A Y PROFILAXIS
Durante el embarazo, lactancia y en los niños pequeños sometidos a

alimentación artificial, conviene suplementarla con la administración de
vitamina A, 1.5mg (5000 UI/día).
VITAMINA D Y DERIVADOS
ORIGEN Y QUIMICA
La vitamina D, liposoluble, existe como tal exclusivamente en el reino

animal, siendo las fuentes más importantes los aceites de hígado de
peces, también ricos en vitamina A.
Hasta no hace mucho, la fuente medicinal más importante de las

vitaminas A y D es el aceite de hígado de bacalao, siendo ricos
especialmente en vitamina D –colecalciferol o vitamina D- el atún, el
pez espada, el bonito, de donde se extrae, pues, la vitamina D 3 o
calciferol natural.
Además de esta vitamina natural, existen dos vitaminas D sintéticas:
705
a) el ergocalciferol, calciferol, vitamina D2 o ergosterol activado (Ostelin)

que se prepara por irradiación ultravioleta del ergosterol y que se extrae
de la levadura:
b) el colecalciferol vitamina D3 o 7-dehidrocolesterol activado que se

prepara por irradiación del 7-dehidrocolesterol, preparado a su vez a
partir del colesterol.
Existen también en el comercio mezclas de vitaminas A y D naturales o

sintéticas. Las vitamina A y D (Aconde), para deficiencias mixtas.
Existen por lo menos 10 formas químicas distintas de vitamina D y sus

correspondientes provitaminas, pero de ellas sólo son de importancia
dos provitaminas, el ergosterol y el 7-dehidrocolesterol.
Las provitaminas D, por ser esteroides derivan del

ciclopentanoperhidrofenantreno y en realidad pertenecen a la clase de
los esteroles, es decir, alcoholes derivados del sistema anular esteroide
y provienen del hidrocarburo colestano, del que deriva también el
colesterol.
Por irradiación con rayos ultravioletas las provitaminas, que no tienen

acción antirraquítica se transforman en vitamina D que posee dicha
acción, el ergosterol en vitamina D2, o ergocalciferol y el 7-
dehidrocolesterol en vitamina D3 o colecalciferol, todos esteroides
derivados del colestano. En ambos casos, la irradiación provoca la
apertura del anillo B en la posición 9,10 y se forma un nuevo doble
enlace en las posiciones 10,19, adquiriendo con esto las sustancias
formadas propiedades antirraquíticas.
El ergocalciferol y el colecalciferol son sustancias termostables y

resisten a la temperatura de 130°C durante 90 minutos y a los agentes
oxidantes y reductores.
DERIVADOS DE LA VITAMINA D.
El principal usado en terapéutica es el calcitriol o 1α,25-

dihidroxicolecalciferol obtenido por síntesis, considerado como el
metabolito activo del colecalciferol.
BIOSÍNTESIS DE LA VITAMINA D.
706
El ergosterol y el 7-dehidrocolesterol se forman en los organismos

vegetales y animales respectivamente a partir del acetato activo, el 7-
dehidrocotesterol previa formación del colesterol, del que proceda por
deshidrogenación.
La transformación de provitaminas en vitamina D no se realiza

directamente sino a través de una sustancia intermedia, de la que
derivan el lumisterol, taquiserol, y
la provitamina D. En los animales y
en el hombre, la provitamina D se
encuentra en la epidermis y en la
dermis y la irradiación ultravioleta
penetra hasta la dermis para
producir las transformaciones
citadas. Debe señalar que ahora
que la irradiación ulterior del
ergocalciferol da lugar a la
formación de toxisterol —muy tóxico— y suprasteroles I y II.
Farmacodinamia. Avitaminosis D o raquitismo.
La administración de vitamina D previene y cura rápidamente el

síndrome de carencia de dicha vitamina, tanto en los animales como en
el hombre. Así, en el perro, rata y pollos jóvenes, se puede prevenir y
curar el raquitismo. Produciéndose una calcificación ósea normal a nivel
de las metáfisis.
En el hombre, tanto el raquitismo nutricional infantil como la

osteomalacia del adulto son
prevenidos y rápidamente curados
por la vitamina D; ya a los l0 días
de Tratamiento puede
comprobarse radiológicamente la
regularización de la calcificación
de las metáfisis, ocurriendo la
normalización de la osificación en
1 a 2 meses. Es digno de
mencionar la normalización dentaria, de manera que se previene o se
detiene en esos calos el desarrollo de las caries, sin que ello quiera
significar que la vitamina D sea el único factor en las mismas.
707
El examen histológico de los huesos muestra que bajo la acción de la

vitamina D, las células del cartílago de conjugación degeneran, siendo
reabsorbidas por los condroclastos —lo que no ocurre en el
raquitismo—. Que es seguido por invasión de vasos capilares,
formación de osteoblastos y finalmente impregnación cálcica de la
matriz ósea formada.
METABOLISMO DEL CALCIO Y DEL FÓSFORO.
Modo y mecanismo de acción de la vitamina D.
La vitamina D promueve la absorción del calcio y fósforo en el intestino.

La administración de vitamina O en las dosis usuales provoca en el
raquitismo el aumento del fósforo inorgánico o fosfato en el plasma
sanguíneo, con disminución del contenido fecal y urinario del mismo:
también disminuye la pérdida de calcio en las heces, normaliza su nivel
sanguíneo si estaba descendido, con desaparición da los síntomas de
tetania si estaban presentes.
El efecto primordial se produce

sobre la absorción del calcio, siendo
la disminución de la pérdida de
fósforo fecal secundaria a la del
calcio, probablemente porque se
impide así la formación de fosfatos
insolubles en el intestino, Se sabe
que el transporte activo del calcio a
través de la mucosa intestinal tiene
lugar por unión de aquél con un
portador, la proteína de enlace del calcio o CaBP cuya formación es
producida por la vitamina D, mejor dicho por su metabolito activo la, 25-
dihidroxicolecalciferol o calcitriol en las células epiteliales de la mucosa.
Existe una acción directa de la vitamina D sobre el proceso de

osificación, evidenciado mediante examen histológico, que promueve la
calcificación o mineralización ósea; esta acción precede al aumento de
la calcemia y fosfatemia que se producen por acción de la vitamina D, lo
que también señala una acción directa de ésta sobre el hueso.La
hormona paratiroidea, que también interviene en la regularización del
metabolismo del calcio y del fósforo, moviliza el calcio de los huesos y
aumenta a excreción de fosfato en la arma, por lo que se produce un
708
ascenso de la calcemia y disminución de Fósforo plasmático, la cual

facilita el incremento de la calcemia.
La vitamina D en altas dosis provoca fenómenos semejantes a tos

producidos por la hormona paratiroidea. Es decir fosfaturia.
hipofosfatemia, hipercalcemia, descalcificación ósea —el calcio óseo
pasa a la sangre—, calciuria —por la hipercalcemia—, con balance
negativo de fósforo y calcio, con dosis masivas, se producen síntomas
de hipercalcemia.
La administración de vitamina D en el raquitismo produce una

disminución de la excreción urinaria de fosfato por aumento de su
reabsorción tubular. Con dosis elevadas, se incrementa la excreción
renal de fosfato y disminuye su reabsorción tubular, lo que se observa
asimismo en los animales paratiroidectomizados, y provoca una
disminución del fosfato sanguíneo.
El mecanismo de acción de la vitamina O, que se ejerce por su

metabolito activo α,25-dihidroxicolecalciferol —hormona esteroide
producida por el riñón—, es similar al de las hormonas esteroides.
En esta forma, el mecanismo de acción corresponde a una estimulación

de la proteína de enlace de calcio CaBP, sobre todo a nivel de la
mucosa intestinal, lo que se realiza por intermedio de receptores
específicos intracelulares que se unen al calcitriol, Según Coburn y col.,
el proceso atraviesa por las siguientes etapas:
a) entrada en la célula intestinal del lα, 25-dihidroxicolecalciferot que

atraviesa la membrana celular debido a su liposolubilidad;
b) unión del mismo con receptores intracelulares proteicos específicos,

con alta afinidad para el citado metabolito u hormona, receptores que se
encuentran en el citosol, para dar lugar a un complejo hormona-
receptor;
c) pasaje al núcleo celular de dicho complejo que se une al DNA de la

cromatina nuclear;
d) se produce entonces una estimulación de la formación de RNAm por

aumento de la actividad de la RNA— polimerasa-.transcripción
genética—;
709
e) la consecuencia de ello se provoca un aumento de la síntesis

proteica intracelular, en especial de la proteína de enlace del calcio casi
que promueve la absorción del calcio por la mucosa intestinal.
Acción en el hipoparatiroidismo.
El efecto de la vitamina D en alta dosis, semejante al de la hormona

paratiroidea, ha llevado al empleo de aquélla en el hipoparatiroidismo.
Haciendo suprimir la tetania al elevar el nivel del calcio plasmático a lo
normal, debido al aumento de la absorción intestinal de calcio,
movilización del mismo de los huesos —experimentos con calcio
radiactivo— y disminución del fósforo inorgánico sanguíneo —relación
recíproca entre estos dos elementos—, esta última debida esta vez a
aumento de la excreción renal de fosfato por disminución de la
reabsorción tubular de fosfato.
Esos efectos no están mediados a través de la glándula paratiroides,

sino que son independientes y propios de la vitamina D, pues se
observan en animales paratiroprivos, Como sucede para las demás
acciones, la que se describe aquí se debe al metabolito activo la 25-
dihidroxicolecalciferol o calcitriol.
Diferencias de acción de los preparados. Si bien la actividad

antirraquítica del colecalciferol es 15 a 30 veces más potente que la del
ergocalciferol en el pollo,-eso no sucede en la rata ni en e1 hombre; en
el raquitismo humano y en el hipoparatiroidismo ambos preparados
pueden utilizarse en las mismas dosis, pues tienen la misma potencia.
Farmacocinética.
La vitamina D o sea el ergocalcifeto1 y el colecalciferol se absorben

bien en el intestino, pero como todas las vitaminas liposolubles requiere
la presencia de bilis. La vitamina D se absorbe también por la piel
intacta, por vía subcutánea e intramuscular, pero para la vitamina D, por
lo menos. la vía parenteral es inferior a la vía bucal en el tratamiento del
raquitismo.
La absorción se efectúa por vía linfática y concentración normal de la

vitamina D en la sangre es de alrededor de 2.3 ug/dl o 0.025 ug/ml o
sea 100 UI/dl; la vitamina circula combinada con una o5-globulina, la
proteína de enlace de la vitamina D o transcalciferina; se almacena
asimismo en el riñón y en el bazo, debiendo señalarte que en los
710
mamíferos donde almacena excesivamente en el hígado como sucede

en los peces.
En cuanto a la biotransformación el colecalciferol se transforma en 25-

hidroxicolecalcilerol por oxidación en los microsomas hepáticos, merced
a la enzima 25-hidroxilasa, y dicho compuesto es biológicamente activo;
luego, e la sustancia es transformada por oxidación en la 25-
dihidroxicolecalciferol Y 24,25.dihidroxicolccalciferol a nivel del riñón —
50- bulo proximal— en las mitocondrias y debido a las enzimas 1α-
hidroxilasa y 24-hidroxilasa, respectivamente, y ambos metabolitos son
también activos.
Pero sin duda, el metabolito principal es el la-25- dihidroxicolecalciferol -

—hormona - esteroide formada en él riñón— o calcitriol para actuar en
el intestino, hueso y riñón, aunque también el 24,25-
dihidroxicolecalciferol actúa sobre este último órgano, si bien es menos
activo que el metabolito principal citado; Por otra parte, los dos
metabolito, se transforman por oxidación a nivel del riñón en los 24,25-
trihidroxicolecalciferol -.
Por su parte, el ergocalciferol o vitamina D2 se transforma en los

metabolitos activos’ 25-hidroxiergocalciferol y la 25-
dihidroxiergocalcifcrol, en forma similar a la vitamina D, y el segundo es
aquí también el metabolito principal activo del ergocalciferol.
La calcemia estimula la formación del metabolito principal, sucediendo

lo contrario con la hipercalcemia; la hipofosfatemia también aumenta la
formación renal de calcitriol y lo opuesto ocurre con la hiperfosfatemia:
asimismo, la deficiencia de vitamina D estimula dicha formación; se
acepta que la hormona paratiroidea promueve la formación de la 25-
hidroxicolecalciferol.
En los casos de insuficiencia renal crónica puede alterarse la formación

del 1α-25-dihidroxicolecalciferol por disminución de la 1α-hidroxilosa
renal; también en esos casos ocurre retención renal de fosfato y la
hiperfosfatemia resultante deprime aún más la formación renal de
calcitriol, disminuyendo la absorción intestinal de calcio-con
hipocalcemia —que lleva a un hiperparatiroidismo secundario—,
hiperfosfatemia.
Produciéndose un cuadro clínico semejante al raquitismo en el niño

osteomalacia en el adulto, aun como de hiperparatiroidismo, con sus
711
trastornos óseos. La osieodistrofla renal es un raquitismo resistente a la

vitamina D, pero puede ser corregida por la administración de calcitriol.
Un trastorno semejante, pero de distinta etiología, es el raquitismo

dependiente de vitamina D o seudodeficiencia de vitamina - D; se trata
de una deficiencia de la 1α-hidroxilasa con déficit de la formación del
1α.25-dihidroxicolecalcirol con hipocalcemia, hipofosfatemia e
hiperparatiroidismo secundario.
Un trastorno similar, pero fisiopatológicamente diferente, es el

raquitismo hipofosfastémico, resistente a la vitamina D se trata de una
anormalidad congénita consistente en una reducción de la reabsorción
tubular de fosfato.
En cuanto a la excreción, la vitamina D y sus metabolitos se eliminan

por intestino y muy poco en la orina, pasa a la leche y la cantidad
presente en la secreción láctea está en relación con la ingestión de
dicha vitamina; en general, el contenido de esta vitamina en la leche de
mujer es de 2.5 ug o l00 Ul/l. En es la forma, la susceptibilidad del niño
al raquitismo depende principalmente de la dieta de la madre durante la
lactancia.
La vida media de la: vitamina D es muy. prolongada, alrededor de 30

días, debido a su almacenamiento en el hígado y sobre todo en el tejido
adiposo, almacenamiento que puede durar meses después de dosis
altas de vitamina D; en cambio, la vida media del 1 α,25—
dihidroxicolecalciferol o calcitriol es corta, alrededor de 5 horas.
Toxicidad.
Hipervitaminosis D.
La vitamina D en dosis altas puede provocar reacciones adversas

debido esencialmente a la producción de hipercalcemia, que puede
alcanzar a 22 mg/dl o sea 11 mEq/l de calcio; en ese sentido se
considera como dosis tóxica 3.75 mg (150,000 UI/día), administradas
en forma continuada, meses.
Las manifestaciones principales de la hipervitaminosis D consisten en

anorexia, vómitos, diarrea, lasitud, debilidad muscular, mareos, cefalea,
palidez, emaciación, albuminuria, nicturia y retención nitrogenada —
insuficiencia renal—. Las alteraciones óseas comprenden osteoporosis,
hipercalcemia e hipercalciuria, siendo conveniente la determinación del
712
calcio en el plasma sanguíneo y en la orina a intervalos frecuentes

cuando se suministran dosis de vitamina D.
El tratamiento consiste en la supresión de la administración del

preparado, tras lo cual generalmente ceden los síntomas.
Valoración.
Los preparados de vitamina D se presentan en forma pura, pero

asimismo algunos no lo son y también se emplean aceites de hígado de
peces; por consiguiente, para establecer su actividad farmacológica,
deben valorarse en comparación con un preparado patrón. El preparado
standard internacional es el colecalciferol o vitamina D3, pura y una UI
es la actividad de 0.025 ug de dicho preparado patrón.
La valoración se realiza por métodos químicos —extracción y

purificación de la vitamina D que luego se somete a una reacción
coloreada con tricloruro de antimonio, cuya intensidad se mide con el
espectrofotómetro— y biológicos, en que se determina el efecto de la
vitamina D sobre pollos o ratas sometidos a una dieta raquitógena,
desprovista de vitamina D y con exceso de calcio sobre el fósforo; los
preparados de vitamina D pueden suministrarse desde el principio —
método profiláctico— y el arado de raquitismo se determina por las
cenizas óseas; o mediante radiografía de los huesos largos; por
impregnación de las metáfisis con nitrato de plata –line test- (el
corrientemente utilizado), una vez producido el raquitismo —método
curativo—.
Preparados, vías de administración y dosis,
Aceite de hígado de bacalao, FNA (USP). Se expende en frascos de

250 ml. Dosis usual: 5 ml. una vez por día.
713
Ergocalciferol (vitamina D2). USP (FP) (calciferol,
FNA)(Ostelin, NR; Raquiferol, NR: Lactode, NR).Se expende en frascos

de 10ml a 2,5 mg= 100.000 UI 50 gotas (gotero caubrado) = 10,000 UI.
Ampollas o frascos ampolla de 3,9 y l0 ml = 15 mg 600,000 UI en aceite
vegetal (bucal o parenteral). Dosis usual: 0.05 mg a 2000 UI por día.
Colecalciferol (vitamina D; 7-dehidrocolesterol activado o irradiado);

FNA (USP). Dosis usual: 0.05 mg o 2000 UI por día.
Oleovitamina A y D). USP (Aderogyl, NR; Aconde NR; Lactode con A.

NR). Se expende en ampollas de 3 ml con vitamina A 120,000 UI y
ergocalciferol 600,000 UI. Frascos ampolla de 10 y 20 ml con vitamina
A (natural) 300,000 UI y ergocalciferol 600,000 UI. Dosis usual: 0.05 mg
o 2000 UI por día.
Calcitriol (1α,25.dihidroxicolecalciferol), UPS. Se expende en cápsulas

de 0.25 ug. Dosis usual: 0,5 ug, una vez por día.
La vía de elección es la bucal, utilizándose la vía intramuscular si no

puede utilizarse aquélla —vómitos, diarrea—.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración.
Raquitismo, nutricional o avitaminosis D.
El raquitismo nutricional —y la osteomalacia— constituyen las

indicaciones más específicas e importantes, y en lo que se refiere a la
dosis -y plan de administración. existen dos métodos.
El método clásico consiste en administrar 0.05 a 0.1 mg o sea 2000 a

4000 UI de vitamina D por día –en realidad 1000 UI diarias es
suficiente—. Estas tomas diarias se continúan hasta la curación del
proceso, 6 a 12 semanas, y luego se sigue con las dosis profilácticas.
El denominado “shock vitamínico” o de las dosis masivas consiste en la

administración de una sola dosis de 15 mg o sea 600,000 UI de
ergocalciferol por vía bucal, cuya acción antirraquítica dura uno a dos
meses, al cabo de los cuales puede repetirse la dosis si es necesario.
Aun cuando se han relatado resultados favorables, este método es
menos - fisiológico que el clásico, puede ser peligroso, y la curación del
raquitismo no es más rápida que con aquel procedimiento.
714
Hipoparatiroidismo.
Constituye la segunda indicación de la vitamina D, con el fin de elevar la

calcemia, siendo los resultados excelentes.
En la tetania paratiroidea aguda —espontánea u Operatoria—, lo

esencial es la administración de sales de calcio por vía intravenosa. Se
inicia entonces la medicación con vitamina D, en la dosis de 2,5 a 5 mg
o sea 100,000 a 200,000 UI por día hasta la normlización de la
calcemia, siguiéndose luego con la dosis de mantenimiento, 1.25 a 2.5
mg o sea 50,000 a 100,000 UI de vitamina D diarias, y esto último
constituye también el tratamiento del hipoparatiroidismo crónico junto
con la administración de calcio por boca.
El calcitriol constituye la indicación más importante del metabolito

principal de la vitamina D; se trata de pacientes que padecen
insuficiencia renal crónica avanzada, mantenidos generalmente con
hemodiálisis. La deficiencia de formación de 1α,25-
dihidroxicolecalciferol se suple con la administración de calcitriol, en la
dosis de 4.4mg al día la misma cantidad diaria cada 2 a 4 semanas,
siendo la dosis usual 0.5 ug, pero que puede ser de 1 ug diario. Son
necesarias determinaciones de la calcemia dos veces por semana para
obviar la hipercalcemia que pudiera producirse, y regular la dosis.
En el raquitismo dependiente de la vitamina D o seudodeficiencia de

vitamina D y el hipofosfatémico —trastornos congénitos que no ceden a
las dosis usuales y aun elevada, de vitamina D— se requiere la
administración de calcitriol; en el raquitismo hipofosfatémico, debe
acompañarse con 4g de fosfato de sodio, 4 veces por día.
715
Suplemento alimentario y profilaxis del raquitismo.
Debe suministrarse vitamina D a los lactantes desde que han cumplido

dos semanas, especialmente si la alimentación es artificial —aunque en
la actualidad se dispone de leche “fortificada” con vitamina D, siendo
imperioso su empleo en los niños prematuros, de crecimiento rápido;
dicha administración debe continuarse por lo menos hasta los dos años
de edad, y es conveniente también el empleo de esta vitamina durante
el crecimiento acelerado prepuberal, en la mujer embarazada y en la
lactancia.
En todos los cursos, los requerimientos diarios son de l0 ug (400 UI) de

vitamina D, aconsejándose suministrar 40 ug (1600 UI) en los niños
prematuros. Puede también emplearse el llamado “shock vitamínico”
para la prevención del raquitismo, administrando 15 mg (600.000 UI) de
ergocalciferol (o colecaciferol) de una vez, por vía bucal, y en esta
forma se obtiene una protección de 6 meses; es un método muy
cómodo, peso menos fisiológico que el de las tomas diarias de
vitaminas D, y además existe la irritabilidad por tóxicos.
VITAMINA E: TOCOFEROLES
Origen y química:
716
Liposoluble, encuentra especialmente en el aceite de germen de trigo y

de mala, que son las fuentes más importantes de la misma, que existe
en forma de un grupo de sustancias denominadas tocoferoles. Se han
descubierto 7 de estas sustancias, pero el tocoferol más importante y
potente es el alfa-tocoferol, que ha sido obtenido por síntesis.
Los tocoferoles derivan del sistema anular cromano, que forma una
compleja estructura fundamental, el tocol. En la actualidad se emplea
especialmente el éster sintético —acetato de dl-α-tocorerilo o acetato d
α-tocoferol (Ephynal), de actividad similar al α-tocoferol, con la ventaja
de ser más estable que este último, y se transforma en α-tocoferol en el
organismo.
Los tocoferoles son aceites que se oxidan bastante fácilmente, con

pérdida de su actividad farmacológica.
Farmacodinamia.
Avitaminosis E.
En los animales de experimentación, la administración de vitamina E

previene y cura los trastornos de la avitaminosis correspondiente; así, la
fertilidad se restablece en la rata, se produce una preñez normal y la
administración de dicha vitamina realizada durante la gestación en
animales carenciales asegura la preñez normal. La atrofia mielopática
en la rata y atrofia miopática del conejo y cobayo tan curadas por el
aceite de germen de trigo y el α-tocoferol.
En el hombre, no se ha demostrado que la vitamina E sea esencial en

su nutrición ni se ha descrito un síndrome de avitaminosis E son vagas,
pues, las aplicaciones terapeuticas de esta vitamina, pero lo único digno
de mención es que la vitamina E favorece la absorción y
almacenamiento de la vitamina A.
Procesos metabólicos.
Debido a su grupo fenólico, los tocoferoles actúan como sustancias

antioxidantes, y así, pueden proteger cierto metabolitos, especialmente
en lo que se refiere a las grasas, o mejor dicho, a los ácidos grasos no
saturados, pero eso no se ha demostrado in vivo, a este respecto debe
señalarte que el poder antioxidante de los distintos tocoferoles está en
razón inversa a su actividad de vitamina E.
717
Farmacocinética.
La vitamina E no se absorbe muy bien en el tracto digestivo y parte

aparece en las heces; pero se absorbe por vía parenteral, de manera
que la vía bucal es la de elección, y e1 modo de absorción es similar al
de las otras vitaminas liposolubles.
Una vez absorbida, pasa a la sangre, donde circula previa

transformación del acetato de α-tocoferilo en α-tocoferol por
deesterificación; desde la sangre pasa a los tejidos y se almacena
principalmente en los músculos, tejido adiposo, glándula suprarrenal y
en el hígado.
En cuanto a la biotransformación, se metaboliza en el organismo y se

transforma por oxidación en ácido tocoferónico, que a su vez se
conjuga con el ácido glucurónico y se transforma en la lactona
correspondiente. Estos metabolitos se excretan en la orina y muy poca
vitamina E se elimina en ella —algo más en la leche—.
Toxicidad.
La vitamina E es relativamente inocua y sólo dosis muy elevadas

durante un tiempo prolongado son capaces de producir debilidad
muscular, cefalea y visión turbia, que ceden con la supresión del
tratamiento.
Valoración.
Hubo un patrón internacional, acetato de dl-α-tocoferilo o acetato de α-

tocoferol sintético, y una unidad internacional equivalente a 1.0 mg de
718
dicho standard; pero en la actualidad a potencia se expresa en

miligramos de la sustancia. El método químico para valorar la vitamina
E se basa en reacciones de oxidación de los tocoferoles y el biológico
en un método de respuestas cuantales que consiste en determinar la
cantidad de droga que produce preñez normal en e1 50% de las ratas
que han estado sometidas a una dieta carente de vitamina E.
Preparación, vías de administración y dosis.
Acetato de al-α-tocoferol (acetato de dl-alfa-tocoferilo). FP (Ephynal,

NR: Tanvimil E, NR); vitamina E, USP. El primero se expende en
tabletas y cápsulas de 200 mg. Dosis usual: l00 mg, una vez por día,
vía bucal.
La vitamina E favorece la absorción y el almacenamiento de la vitamina

A, pero es capaz de alterar la respuesta hematológica a la
administración de hierro en niños afectados de anemia ferropénica.
719
No existen pruebas de que la deficiencia de vitamina E desempeñe

algún papel en la reproducción humana y su empleo en el aborto
habitual no es racional. Tampoco actúa favorablemente en la esterilidad
ni en las atrofias y distrofias musculares, como es de unánime opinión,
ni en las anemias.
La única indicación racional de la vitamina E junto con la vitamina A es

como preventiva y curativa de la avitaminosis A, ya que favorece la
absorción y e1 almacenamiento de esta última.
VITAMINAS HIDROSOLUBLES
COMPLEJO B: TIAMINA O VITAMINA B1
Origen y química
La tiamina, vitamina B1, o aneurina, hidrosoluble, se encuentra tanto en

los alimentos de origen animal como vegetal, tales como, por ejemplo,
el pan integral, el arroz integral, la pasta, los cereales, levadura y
legumbres, el salvado, el hígado, la carne de cerdo y el pescado, riñón,
corazón y músculos animales, se obtiene actualmente por síntesis.
La tiamina, en forma seca y en soluciones ácidas, es muy estable, aun

a temperaturas elevadas, y la cocción de los alimentos a l00°C no la
destruye, pero si el calentamiento de los mismos a 120°C en autoclave.
La tiamina y su éster fosfórico o cocarboxilasa, en medio alcalino se
720
oxida fácilmente, transformándose en tiocromo (tabla 35-2), perdiendo

su actividad farmacológica.
Farmacodinamia: Avitaminosis B1
La administración de tiamina cuando existe deficiencia de la misma cura

e1 cuadro de avitaminosis B1 en la paloma —polineuritis— y en las
ratas, que aumentan de peso, desaparecen sus parálisis, convulsiones
y la bradicardia si existía.
En el hombre, tanto el síndrome del beriberi clásico (polineuritis) como

el de deficiencia leve o beriberi subclásico ceden por la administración
de tiamina; se incluyen también las llamadas polineuritis alcohólica y del
embarazo así como el síndrome de Wernicke o beriberi cerebral. En los
casos de corazón beribérico o cardiopatía de origen dietético, los
resultados son espectaculares y se hacen notar ya a las pocas horas
después de la administración de tiamina, que en estos casos alivia la
insuficiencia cardíaca, mientras que los cardiotónicos aquí son poco
eficaces.
También llama la atención la desaparición rápida del cuadro

“neurasténico’’ del beriberi subclásico o deficiencia leve por acción de la
tiamina, con aumento de la capacidad del trabajo y del apetito. También
puede causar síndrome de Korsakoff en casos graves.
Metabolismo de los carbohidratos.
Mecanismo de acción de la tiamina.
Esta vitamina desempeña un papel fundamental en el metabolismo de

los hidratos de carbono, cuyas transformaciones químicas se producen
por acción de enzimas. Entre ellas, la carboxilasa es una enzima
formada por la apocarboxilasa —proteína— y una coenzima, la
cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina, derivado de la tiamina en el
organismo. Dicho sistema enzimático provoca la descarboxilación de
los α-cetoácidos que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos
y que entran en el ciclo tricarboxílico de Krebs, en primer lugar el ácido
pirúvico y el ácido α-cetoglutárico.
El anillo de tiazol de la tiamina desempeña el papel principal en las

funciones de la vitamina B1 como cocabroxilasa; el ácido pirúvico por
descarboxilación se transforma en piruvato y acetaldehido activos y por
la intervención del ácido tióctico o ácido lipoico se acetila la coenzinsa A
721
para producir acetilcoenzima A o acetato activo, sustancia de gran

importancia biológica en el metabolismo (oxidación) de los
carbohidratos, especialmente en el ciclo de Krebs; en la misma forma el
ácido α-cetoglutárico, metabolito importante en dicho ciclo, es
transformado en succinato activo y luego en ácido succínico —pivote
fundamental del ciclo—.
Se comprende, pues, que una deficiencia en la oxidación de los

carbohidratos en la avitaminosis B1, lleve a trastornos funcionales de
diversos tejidos, especialmente el corazón y sobre todo el sistema
nervioso, cuyo metabolismo depende casi exclusivamente del consumo
de glucosa.
Farmacocinética.
Control de los enzimas que intervienen en la estimulación de las

reacciones químicas que convierten la glucosa (azúcar) en energía.
Fomentar la producción de la energía necesaria para el funcionamiento

de los nervios, los músculos y el corazón. La tiamina se absorbe fácil y
completamente cuando se administra por vía subcutánea e
intramuscular, pero por vía bucal la absorción intestinal es limitada,
perdiéndose una buena parte, 20 a 75%), en las heces.
Absorbida, la tiamina pasa a la sangre, y en parte se almacena

principalmente en el hígado, cerebro, riñón y corazón, esencialmente en
forma de pirofosfato de tiamina, pero la capacidad de almacenamiento
es limitada, pues cuando cesa el aporte de vitamina B 1, los síntomas de
deficiencia en los animales y en el hombre se desarrollan en dos a tres
semanas.
722
En cuanto a la biotransformación, la tiamina se transforma en

pirofosfato, y este último se destruye parcialmente en el organismo y se
excreta el resto.
Esta excreción, del 20 al 40% de la cantidad administrada, se realiza

principalmente en la orina y algo en el sudor y la leche. Dicha excreción
depende de la dosis y del estado de deficiencia del organismo; si existe
carencia el organismo retiene la vitamina; por otra parte, un exceso de
dosis es inmediatamente excretado en pocas horas, de manera que no
se consigue nada administrando dosis excesivamente altas, por encima
de la necesaria.
Toxicidad.
No existe la hipervitaminosis B1, y la tiamina es una sustancia

generalmente inocua, Sin embargo, en raras ocasiones pueden
producirse trastornos por sensibilización alérgica cuando se utiliza la vía
intravenosa; en estas circunstancias se ha producido un cuadro de
shock anafiláctico, que alguna vez ha llevado a la muerte.
Valoración.
Actualmente la vitamina B1 utilizada es sintética, pura y cristalizada, y

no es necesaria, pues, ninguna unidad ni preparado patrón
internacional para la valoración.
El método químico para valorar la tiamina se basa en la tiocromo por

oxidación de la tiamina, cuya fluorescencia te mide bajo luz ultravioleta
en el fluorómetro. Los métodos biológicos, basados en respuestas
cuantales del preparado desconocido en comparación con el standard
de clorhidrato de tiamina puro, se fundan en la curación de la
polineuritis en ratas alimentadas con una dieta carente en tiamina, o en
palomas alimentadas con arroz descascarado. y en la curación de la
bradicardia en ratas con avitaminosis B1 comprobada, por el
electrocardiograma; la potencia se expresa en miligramos de tiamina.
Clorhidrato de tiamina (clorhidrato de aneurina; vitamina B1), FNA (USP;

FP) (Benerva, NR). Se expende en tabletas de 300 mg y ampollas de 2
ml con l00 mg. Dosis usual: 50 mg/día.
723
Diagnosticada la carencia de tiamina, conviene hacer desaparecer los

trastornos lo más rápidamente posible, por lo que deberá utilizarte la vía
parenteral, subcutánea o mejor intramuscular, especialmente cuando
exista diarrea o vómito,. Una vez corregida la deficiencia, puede
utilizarse la vía bucal. En cuanto a la vía intravenosa, sólo se la
empleará en casos muy urgentes, ya que es capaz de provocar
accidentes, aunque raras veces.
Deficiencia de vitamina B1,
En la deficiencia grave de tiamina o beriberi clásico, el empleo de esta

vitamina ha revolucionado el tratamiento, los pacientes curan
rápidamente y los resultados son espectaculares tanto en la forma
neurítica, la cardiaca o cardiopatía de origen dietético, como en la
cerebral o síndrome de Wernicke. Conviene comenzar con la vía
intramuscular, 50 a l00 mg diarios, para pasar a la vía bucal cuando los
síntomas mejoran —a menos que haya trastornos gastrointestinales
que la excluyan—, siendo suficientes l0 a 25 mg diarios hasta la
desaparición de los síntomas.
En la llamada polineuritis alcohólica, la del embarazo y la neuritis de la

pelagra, que obedecen todas a la misma causa, está indicada la
administración de clorhidrato de tiamina, en las mismas dosis y vías que
para el caso anterior.
En las deficiencias leves o beriberi subclásico, la administración de

vitamina B1, está indicada; se incluyen aquí los casos de anorexia por
avitaminosis B1, pero eso no quiere decir que en todo caso de anorexia
—tuberculosis, cáncer gástrico— esté indicada la tiamina, pues aquélla
cede únicamente si se debe a carencia de dicha vitamina. En estas
circunstancias son suficientes 25 a 50 mg — y aún 10 mg en casos
leves— por día, vía bucal, a menos que haya vómitos o diarrea, en cuyo
caso se utilizará la vía intramuscular.
Suplemento alimentario y profilaxis.
Cuando existe aumento de los requerimientos diarios de vitamina B 1,

como en el caso de fiebre, ejercicio violento, hipertiroidismo, es
conveniente suplementar la alimentación, para lo que son suficientes 2
mg de clorhidrato de tiamina por día, vía bucal.
724
RIBOFLAVINA O VITAMINA B2
Origen y química.
La riboflavina, vitamina B2, o lactoflavina, hidrosoluble, está

ampliamente distribuida en el reino vegetal y animal. La riboflavina, que
hoy se obtiene por síntesis, es una sustancia coloreada del grupo de las
flavinas. Es un compuesto con tres anillos —isoaloxazina— una cadena
lateral derivada de la D-ribosa —ribitol—— en posición 9 y dos grupos
metilos en las posiciones 6 y 7, siendo todos estos rasgos necesarios
para su actividad farmacológica.
La riboflavina es estable al calor y resiste la cocción de los alimentos,

especialmente en medio ácido y neutro, en menor grado en medio
alcalino: en cambio, no resiste a la luz; por lo tanto, los alimentos que
contienen riboflavina se deberían guardar en la oscuridad o en envases
opacos-.
La riboflavina forma en el organismo —con intervención de ATP— dos

compuestos nucleótidos, que constituyen coenzimas de sistemas
enzimáticos denominados flavoproteínas: el fosfato de riboflavina o
flavinamononucleótido (FMN) y la flavinadeninadinucleótido (FAD).
La riboflavina (B2) funciona juntamente con otras vitaminas del

complejo B y es importante en el crecimiento corporal, la producción de
glóbulos rojos y en la liberación de energía de los carbohidratos.
Se encuentra en muchos alimentos de origen animal y vegetal, tales

como la leche, el hígado, el queso, los huevos, las verduras verdes, la
levadura de cerveza, los granos integrales, los cereales enriquecidos y
el germen de trigo.
725
Farmacodinamia.
Carencia de riboflavina.
Con la administración de riboflavina en los animales de experimentación

—ratas con carencia de la misma—, el crecimiento, detenido, se
restablece y desaparecen la dermatitis, caída del pelo y la queratitis; es
la curva de peso principalmente la que sirve de base para la valoración
biológica de la riboflavina.
La arriboflavinosis humana —queilosis. queratitis con vascularización

corneana, dermatitis que aparece ya sea en forma aislada o
acompañando a otras avitaminosis como la pelagra, cede en pocos días
a la administración de riboflavina. Puede ocasionar trastornos
oculares, lagrimeo, alteraciones bucales.
Procesos enzimáticos.
Mecanismo de acción de la riboflavina.
Esta vitamina desempeña un papel importante en los sistemas

enzimáticos relacionados con las oxidaciones celulares. Las
flavoproteinas están constituidas por una proteína, la apoenzima, y una
coenzinta, la flavina; de estas flavinas, dos son de importancia, la FMN
y la FAD, formadas en el organismo a partir de la riboflavina.
La función de estas enzimas que contienen riboflavina es la de actuar

como aceptores de hidrógeno, que equivale a una oxidación; catalizan
la liberación del hidrógeno oxidando a las coenzimas I y II reducidas,
que son los aceptores iniciales de hidrógeno de los sustratos celulares;
a su vez, las flavoproteinas pasan su hidrógeno a los citocromos, para
terminar finalmente utilizándose el oxigeno molecular para formar agua,
lo que sucede en varias etapas del ciclo de Krebs, con lo que
intervienen en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas.
Farmacocinética.
La riboflavina se absorbe bien en el intestino cuando se suministra por

vía bucal, que es la de elección; por las vías parenterales, igualmente.
Absorbida, la riboflavina pasa a la sangre (su concentración normal es

de 3 ug/dl) y se distribuye en todos los órganos, especialmente hígado,
riñón y corazón, y en todas las células se transforma en mono- y
726
dinucleótidos. Existe poco almacenamiento de riboflavina en los tejidos,

pero estas pequeñas cantidades son retenidas en forma tenaz.
En cuanto a la biotransformación, la riboflavina se metaboliza

parcialmente en el organismo y el resto se excreta en la orina y en la
leche; dicha excreción depende del aporte al organismo, disminuyendo
en la avitaminosis y aumentando cuando se administran cantidades por
encima del requerimiento.
Valoración.
La riboflavina se obtiene actualmente por síntesis y es una sustancia

pura y cristalizada, por lo que no es necesaria ninguna unidad ni
preparado patrón internacional.
El método físico se basa en la medición de la fluorescencia de la

riboflavina a la luz ultravioleta; el microbiólogo consiste en medir la
cantidad de ácido láctico formado por Lactobacillus caesi en su
crecimiento por la acción de la riboflavina, y el biológico se basa en el
aumento de peso de las ratas con carencia de riboflavina —método de
respuesta graduales— y la comparación se realiza con la actividad de
un preparado de riboflavina pura, expresándose la potencia en
miligramos de la vitamina.
Riboflavina (lactoflavina; vitamina B2), FNA (USP; IP; FP). Dosis usual:
10 mg/día, vía bucal.
Indicaciones terapéuticas y plan de adminiatración.
En general la arriboflavinosis no existe aislada, y se asocia con

deficiencias múltiples. De todos modos, la administración de riboflavina
constituye un tratamiento específico en la citada carencia, y los
síntomas ceden con rapidez a dicha administración sobre todo los
oculares. En las dosis usuales, los resultados son excelentes, ya sea en
las deficiencias en otras afecciones encontramos como la pelagra.
En casos de dietas pobres en leche, huevos, hígado y otros alimentos

que contienen riboflavina, puede suplementársela administrando dicha
vitamina, 3 mg diarios, aunque es preferible suministrarla junto con
otros elementos del complejo B.
727
ÁCIDO NICOTINICO Y NICOTINÁMIDA
Origen y química.
El ácido nicotínico o niacina (Akotin) y la nicotinamida o niacinarnida —

factor PP—, hidrosolubles, abundan en el hígado, riñón, levadura,
carne, harina integral y vegetales verdes (la leche y el maíz contienen
muy poca vitamina PP) Químicamente derivan de la piridina (tabla 35-2)
y actualmente se preparan por síntesis.
Las dos son sustancias termoestables, y resisten las temperaturas

habituales de autoclave, y desde luego, la cocción de los alimentos.
La nicotinamida forma en el organismo —con intervención del ATP—

dos compuestos, el difosfopi ridinnucleótido (DPN),
nicotinamidadeninadinucleotido (NAD) o coenzima I (Co-I) y el
trifosfopiridinnucleótido (TPN), nicotinamidadeninadinucleotidofosfato
(NADP) o coenzima II (Co-lI). Estas coenzimas funcionan como un
sistema de oxidorreducción, aceptan hidrógeno y lo pasan a otros
sistemas enzimáticos.
Biosíntesis.
Si bien el ácido nicotínico y la nicotinamida llegan al organismo con los

alimentos, parcialmente son sintetizadas en él a partir del aminoácido
triptófano.
Farmacodinamia.
Carencia de ácido nicotínico y nicotinamida.
728
La “lengua negra” del perro cede rápidamente a la administración de

estas sustancias, y desaparecen la glositis, dermatitis y diarrea.
En la pelagra humana —enfermedad de las 4 D (dermatitis, diarrea,

demencia y deceso)— , la respuesta al ácido nicotínico y a la
nicotinamida es espectacular; generalmente dentro de las 24 a 48 horas
no hay ya trastornos mentales, vómitos, diarrea ni cólicos, se reducen el
dolor y la rubicundez de la lengua, la dermatitis —rubicundez y prurito—
cede rápidamente y la curación de la afección se produce en pocas
semanas. Esa ese sentido, la acción de dichas sustancias es específica
y su administración constituye un método de diagnóstico de la pelagra.
La polineuritis y la queilosis que acompañan a la pelagra no mejoran

con estas drogas y sí por la administración de tiamida y riboflavina.
En cambio, la encefalopatía aguda cura rápidamente por el ácido

nicotínico y la nicotinamida.
Procesos enzimáticos.
Mecanismo de acción del ácido nicotínico y la nicotinamida.
La nicotinamida, producto de transformación del ácido nicotínico en el

organismo, al igual que la riboflavina, desempeña un papel importante
en los sistemas enzimáticos relacionados con la respiración celular.
Dicha respiración celular comienza, en general, con una

deshidrogenación —equivalente a oxidación— que se realiza por
enzimas denominadas deshidrogenasas; estos sistemas enzimáticos
contienen las mismas partes, como se expresó más arriba, la
729
nicotinamida. Durante, el curso de las reacciones de deshidrogenación,

dichas coenzimas —NAD y NADP— se reducen —aceptores de
hidrógeno— a dihidrocoenzimas o coenzimas I y II reducidas —NADH y
NADPH—; la reconstitución de las coenzimas se realiza a su vez
generalmente por acción de las flavoproteinas. Por otra parte, el NAD o
coenzima I y el NADP o coenzima II intervienen en importantes
reacciones correspondientes al metabolismo de los carbohidratos,
lípidos y – proteínas, como la transformación del ácido láctico en ácido
pirúvico e intervienen en el ciclo tricarboxilico de Krebs, por ejemplo en
la transformación del ácido cítrico en α-cetoglutárico.
Como es fácil comprender, la deficiencia de ácido nicotínico y

nicotinamida lleva a una serie de trastornos metabólicos, especialmente
en el SNC y los tejidos de rápida reproducción —piel, mucosa
gastrointestinal.
Sistema cardiovascular.
El ácido nicotínico produce vasodilatación cutánea en la cara y parte

superior del pecho, con rubor, calor y prurito local, pero sin
modificaciones de la presión arterial, de la frecuencia del pulso ni de la
temperatura general. Son fenómenos transitorios y duran unos 15
minutos, por lo que prestan utilidad para tratar las afecciones
vasculares periféricas, habiendo sido remplazado el ácido nicotínico
para ese objeto por el alcohol nicotinílico. Por su parte, la nicotinamida
carece de dicha acción vasodilatadora.
Acido nicotínico y lípidos sanguíneos.
Se ha observado que el ácido nicotínico —no la nicotinamida— en dosis

elevadas —3 a 6 a diarios— es capaz de provocar un descenso
manifiesto del nivel del colesterol sanguíneo —total y ésteres— y de los
triglicéridos, así como de los lípidos totales y los ácidos grasos libres,
tanto en los animales como en el hombre, especialmente cuando existe
hipercolesterolemia, Asimismo, es posible prevenir e inhibir la
producción de la aterosclerosis experimental en el conejo afectado de
hipercolesterolemia mediante la administración de ácido nicotínico.
Farmacocinética.
Ayuda a la producción de energía a partir de grasas y carbohidratos.

Colabora en las funciones del sistema nervioso y del digestivo.
730
Favorece la producción de las hormonas sexuales. Conserva

la piel sana. Mantiene en buen estado los tejidos y mucosas del sistema
digestivo además de ayudar al alivio de las alteraciones
gastrointestinales.
Auxiliar en la prevención y alivio de los dolores de cabeza (migrañas).

Es imprescindible para la síntesis de las hormonas sexuales. Está
implicada en la elaboración de cortisona, insulina y tiroxina. Favorece la
circulación y reduce la presión arterial. Es indispensable para una
buena salud del cerebro y del sistema nervioso porque colabora, entre
otras cosas, en la síntesis de algunos neurotransmisores implicados en
el sueño. Reduce el colesterol y los triglicéridos.
El ácido nicotínico y la nicotinamida se absorben rápidamente por

todas las vías, y el organismo el ácido se transforma en la amida, forma
activa del factor PP.
Una vez absorbidas, las drogas pasan a la sangre y la concentración

normal es de alrededor, de 0.4 mg/dl. Se distribuye en todos los
órganos, especialmente en el hígado, riñón y músculos, pero existe
poco almacenamiento celular; a nivel de todas las células, la
nicotinamida forma las coenzimas I o NAD y II o NADP.
En cuanto a la biotransformación, la nicotinamida se transforma en el

organismo, especialmente en el hígado, siendo los metabolitos
principales la N1 –metilnicotinamida —producto de oxidación del
anterior— , y secundario el ácido nicotinúrico. Se excreta parcialmente
en la orina como nicotinamida, pero la mayor parte como los
metabolítos señalados. Pequeñas cantidades pasan a la leche.
Toxicidad.
Siendo nicotínico es capaz de provocar algunos trastornos, sobre todo

si se emplea en dosis elevadas, tales como las utilizadas para provocar
el descenso del colesterol sanguíneo y los triglicéridos; dichos
trastornos consisten en anorexia, náuseas, vómitos, cólicos, diarrea,
vasodilatación cutánea. con oleadas de calor y prurito en cara, pecho y
brazos; alguna vez se ha producido una dermatitis purpúrica. Los
trastornos metabólicos consisten en hiperglucemia e hiperuricemia, no
bien explicadas, y excepcionales.
731
Todos los trastornos descritos son reversibles y ceden al disminuirse la

dosis o interrumpir la administración del ácido nicotínico, no siendo
necesario ningún tratamiento especial; la vasodilatación cutánea se
atenúa generalmente con el tiempo, a pesar de continuarse la
medicación.
Valoración.
Actualmente el ácido nicotínico y la nicotinamida que se emplean son

obtenidos por síntesis y son sustancias puras, por lo que no existe
unidad ni preparado internacional.
Los métodos químicos para su valoración se basan en reacciones

coloreadas, que el ácido nicotínico y la nicotinamida producen con el
bromuro de cianógeno, o en una simple titulación de las mismas ni son
puras. El método microbiológico se basa en la cantidad de ácido láctico
que forma el Lactobacillus arabinosus en su crecimiento por la acción
de dichas sustancias. En el método biológico, basado en la curación de
la “lengua negra” del perro por el factor PP —método de respuestas
cuantales—, la comparación se realiza con un preparado de ácido
nicotínico puro y la potencia se expresa en miligramos del mismo.
Ácido nicotínico (factor PP), LP (FP) (niacina, USP) (Akotin, NR). Se

expende en tabletas de 250 mg, Dosis usual: l00 mg, 5 veces por día.
Nicotinamida (factor PP), IP (FP) (niacinomida, USP; amida nicotínica,

FNA). Se expende en cápsulas de l00 mg, tabletas de 250 mg y
ampollas de 2 ml. Dosis usual: l00 mg, 5 veces por día.
Niacin se expende en cápsulas de 100mg, 250mg, 300mg, 500 mg.
732
La vía de elección es la bucal. Se utilizan las parenterales —

intramuscular e intravenosa— cuando no es posible emplear aquélla —
disfagia, vómitos, diarrea intensa— o en casos urgentes.
Pelagra.
La administración de ácido nicotínico y nicotinamida constituye el

tratamiento específico de esta afección. Se administra preferentemente
la nicotinamida o el ácido nicotínico por vía bucal, l00 mg, 5 veces por
día. En casos graves —trastornos mentales o diarrea intensos— se
empleará la vía parenteral, 100 mg, 2 a 3 veces por día y la bucal
cuando sea posible, hasta la desaparición de los síntomas, 7 a l0 días,
y se sigue con 200 mg diarios durante una semana más.
Siendo la pelagra una enfermedad por carencia múltiple, debe añadirse

tiamina y riboflavina a las dosis anteriormente estudiadas, y conviene
también usar los otros componentes del complejo B.
En la encefalopatía por deficiencia de ácido nicotínico debe

administrarse durante las primeras 48 horas 1 g diario en 4 a 5 veces y
luego, con la mejoría, seguir el régimen indicado para la pelagra.
Hiperlipidemia a hipercolesterolemia.
En estos casos, especialmente cuando existen procesos

ateroscleróticos —coronarios, cerebrales o periféricos— o bien
xantomatosis, se utiliza el ácido nicotínico, en los tipos IIA, IIB, III, IV y V
de hiperlipoproteinemia por vía bucal, 1 g, 3 veces por día, pudiendo
llegarse a 6 g diarios.
Para la profilaxis de la pelagra —dietas pobres en carne, hígado,

cereales y vegetales verdes—, se suministrarán 20 mg de nicotinamida
por día, vía bucal, siendo preferible administrarla con los otros
componentes del complejo vitamínico B.
COMPONENTES SECUNDARIOS DEL COMPLEJO B.
COMPLEJO VITAMINICO B EN GENERAL
Origen y química.
733
Piridoxina o vitamina B6.
La piridoxina, adermina o vitamina B6, hidrosoluble, es un derivado de la

piridina y se encuentran en las fuentes naturales —levadura, hígado—
en tres formas que difieren según el grupo químico existente en la
posición 4 (tabla 35-2):
a) piridoxina clorhidrato (Benadon), con un grupo alcohol primario;
b)piridoxal, con un grupo aldehído;
c) piridoxamina, con una función amina primaria.
Los tres compuestos poseen la misma actividad farmacológica cuando

se administran a la rata y se transforman unos en otros en el
organismo, pero se considera que la forma que actúa en el mismo es el
piridoxal en forma de fosfato de piridoxal denominado también
cotransaminasa o codecarboxilasa.
Ácido pantoténico.
El ácido pantoténico, vitamina hidrosoluble alifática (tabla 35-2),

obtenido actualmente por síntesis como la anterior, se utiliza como el
pantotenato de calcio, más estable que el ácido, y también en forma de
alcohol pantotenílico denominado pantenol, que se transforma en el
organismo en el ácido correspondiente. En el organismo, el ácido
pantoténico forma la coenzima A, que a su vez se transforma en
acetilcoenzima A o acetato activo, de gran importancia biológica.
Biotina e inositol.
La biotina o vitamina H es un derivado del tiofeno con una cadena

lateral de ácido carboxílico, que asimismo puede obtenerse por síntesis.
Por otra parte, el inositol es un polialcohol alicíclico, del que existen 9
isómeros, siendo el más importante el mesoinositol, que se extrae del
maíz.
Levadura.
La levadura de cerveza constituye la fuente natural rnás importante de

las vitaminas del grupo B y con anterioridad se las utilizó
industrialmente para ese fin, antes, de la obtención sintética de aquellas
vitaminas. La levadura está constituida por las células vivas y húmedas
del Saccharomyces cereviasiae, pero esta levadura fresca así usada es
734
de poco valor como fuente de vitaminas, por su alto contenido acuoso y

poco contenido de sustancias activas, habiéndose remplazado por la
levadura desecada, constituida por células secas de aquel
microorganismo.
Esta levadura desecada contiene 45% de proteínas y las vitaminas del

complejo B, especialmente tiamina —0.12 mg por gramo— en forma de
pirofosfato, riboflavina —0.04 mg/g— y ácido nicotínico —0.3 mg/g— en
forma de coenzimas I y II principalmente, existiendo además los otros
componentes de dicho complejo, como la piridoxina, ácido pantoténico,
biotina e inositol.
Farmacodinamía.
Estados de carencia.
La administración del factor específico previene y cura los trastornos de

avitaminosis producidos por la carencia de la piridoxina. Así,
desaparecen la acrodinia y las convulsiones en la rata —carencia de
vitamina B6,—. También la piridoxina es capaz de prevenir las
convulsiones producidas por la isoniazida, que se deben a deficiencia
de vitamina B6.
En el hombre no se han descrito categóricamente síndromes de

carencia pura, salvo para el caso de la polineuritis producida por la
isoniazida, que puede ser prevenida y corregida por la administración
de piridoxina.
La administración del factor específico previene y cura los trastornos de

avitaminosis —acromotriquia, síndrome lesional por clara de huevo,
aspectos de “anteojos” de la rata— por carencia de ácido pantoténico,
biotina e inositol, respectivamente.
Procesos metabólicos.
La piridoxina por intermedio de su forma activa, el piridoxal, que se

transforma en fosfato de piridoxal, cotransaminasa o codecarboxilasa,
actúa como coenzima de diversos sistemas enzimáticos que intervienen
principalmente en la transaminación —transminasas—, decarboxilación
— decarboxilasas— de aminoácidos. La isoniazida tiene la propiedad
de inhibir a la enzima piridoxalquinasa, que transforma el piridoxal en
fosfato de piridoxal, por lo que dicha droga antituberculosa provoca
trastornos de carencia de vitamina B6.
735
El ácido pantoténico, forma parte de la coenzima A o acetato activo:

este sistema interviene en los procesos de acetilación, en el ciclo
tricarboxilico de Krebs, correspondientes al metabolismo de los
carbohidratos, lípidos y proteínas, en la transformación de la colina en
acetilcolina, en la transformación del ácido α-cetoglutárico en succinato
activo, en la transformación de los ácidos grasos en acilcoenzima A, en
la síntetis del colesterol. Por su parte, la biotina forma en el organismo
N-carboxibiotina, que actúa como cofactor o coenzima de carboxilación,
interviniendo en dicho proceso enzimático, por ejemplo, la
transformación del ácido pirúvico en ácido oxalacético, y también la
biosíntesis de ácidos grasos. En cuanto al inositol, todavía no se ha
determinado su papel metabólico.
Farmacocinética.
La piridoxina, piridoxal y pindo- xatssina se absorben bien cuando se

administran por vía bucal y parenterales; se distribuyen por todos los
órganos y parte se metaboliza en los mismos, para transformarse en
ácido 4-piridóxico.
La piridoxina como tal, como piridoxal, piridoxamina y ácido 4-piridóxico,

metabolito principal, se excretan por el riñón, en total un 70% de la
dosis en 5 horas y el resto más lentamente.
El ácido pantoténica, sus sales y el pantenol, así como la biotina y el

inositol se absorben por todas las vías; por su parte, el pantenol
también actúa en la piel.
El inositol se metaboliza casi totalmente; en la orina se excretan el

ácido pantoténico y la biotina como tales, mientras que muy poco
inositol aparece en aquélla.
No se presentan síndromes de hipervitaminosis por estas sustancias.
Valoración.
La piridoxina es una sustancia que se obtiene por síntesis y es pura, por

lo que no existe unidad ni patrón internacionales.
Se valora por el método químico, basado en la reacción coloreada de la

piridoxina con la 2,6-dicloroquinonacloroimida, el microbiológico, que se
basa en el crecimiento del hongo Saccharomyces carlsbergensis, lo que
se mide por turbidimetría, y el biológico, basado en el aumento de peso
736
de las ratas con carencia de piridoxina —método de respuesta,

graduales
El ácido pantoténico, biotina e inositol se valoran por métodos químicos,

utilizándose como control los métodos microbiológicos específicos
basados en el crecimiento que provocan dichas vitaminas sobre el
Lactobacillus plantarum y en la forma descrita para la riboflavina (véase
más arriba).
No existen preparados tipos ni unidades internacionales. En cuanto a la

levadura de cerveza, se valora en su contenido en tiamina, riboflavina y
ácido nicotínico, de acuerdo con los métodos anteriormente estudiados.
Clorhidrato de piridoxina (vitamina B6; adermina), FNA (USP: IP; FP)

(Benadon, NR; Fadasyx, NR). Se expende en tabletas de 200 mg y
ampollas de 2 ml = 50 y 500 mg. Dosis usual: 200 mg, 2 veces por día.
Pantotenato de calcio, FNA (USP; FP). Dosis usual: 25 mg/dl
Pantenol (alcohol pantotenílico). Se expende en ampollas de 5 ml = 50

y 500 mg, Dosis usual: 50 mg/día.
Inositol (mesoinositol), FT. Dosis usual: 500 mg, 3 veces por dia.
Levadura desecada. Se expende en tabletas de 400 mg. Dosis usual: l0

g, 2 veces por día.
Complejo vitamínico B. Son los siguientes: Becozym, NR, jarabe,

grageas y ampollas. Bexobe, NR, tabletas y ampollas. Musconor, NR,
ampollas. Dosis usual: 2 grageas, 3 veces por día —vía bucal— o 2 ml
por día —intramuscular—.
Piridoxina.
En los trastornos nerviosos —especialmente polineuritis.— producidos

por el empleo de la isoniazida —antivitamina B6,— es eficaz la
administración de clorhidrato de piridoxina, l00 mg diarios como
preventivo y 300 a 600 mg por día como curativo.
En el beriberi y especialmente en la pelagra, afecciones de carencia

múltiple, es conveniente la administración de piridoxina, l00 mg por vía
737
bucal o 50 mg por vía intramuscular, aunque los resultados son muy

efectivos; en realidad en estas afecciones debe administrarse todo el
complejo vitamínico B.
Ácido pantoténico y pantenol.
Las indicaciones de esta vitamina en el hombre son poco precisas.

Puede suministrarse en la pelagra y se ha utilizado en la canicie
humana, neuritis y afecciones del tracto respiratorio.
En cuanto a las indicaciones del inositol y la biotina, no han sido

establecidas aún. Complejo vitamínico B. los grandes síndromes de
avitaminosis, tales como el beriberi y la pelagra, constituyen carencias
múltiples, en que interviene todo el complejo B, de manera que
conviene suplementarse la administración de la vitamina
específicamente implicada —tiamina y ácido nicotínico— con la de
preparados que contengan dicho complejo, lo que ayuda al
restablecimiento del paciente.
En ese sentido es conveniente, cuando se emplean las mezclas

multivitamínicas, que el contenido de cada una de las vitaminas
participantes sea un múltiplo de los requerimientos diarios de las
mismas. En los casos de avitaminosis como las señaladas, clásicas o
subclásicas, o en el alcoholismo crónica —donde el aporte vitamínico,
está en déficit—, se administrará el complejo vitamínico B,
generalmente en forma de preparados comerciales en las dosis
usuales.
En vez de estas vitaminas puras, pueden utilizarse 20 g diarios de la

levadura desecada, que tiene la ventaja de ser económica.
Suplemento alimentado y profilaxis.
Hasta el presente no se ha establecido la necesidad del empleo

profiláctico de los componentes, secundarios del compleja B por
separado.
ÁCIDO ASCORBICO O VITAMINA C
Origen y química.
El ácido ascórbico o vitamina C, hidrosoluble, que abunda en los

vegetales —especialmente frutas clásicas— y algunos órganos
738
animales —suprarrenales sobre todo—, se obtiene actualmente por

síntesis; la estructura química del ácido ascórbico (Redoxon), así como
la de su sal, el ascorbato de sodio (Redoxon), también utilizada en
terapéutica.
El ácido ascórbico no posee grupo carboxilo y así propiedades ácidas

se deben al grupo hidroxilo enólico en el carbono 3, cuyo hidrógeno es
remplazado por el metal en la sal sódica.
Por su facilidad de oxidarse, el ácido ascórbico, actúa como un potente

reductor. La oxidación (o mejor dicho deshidrogenación) del ácido
ascórbico se realiza transformándose en ácido dehidroascórbico, que
retiene la actividad biológica del primero, encontrándose en los tejidos
vegetales y animales ambos ácidos y en ellos el ácido
dehidroascórebico es reducido fácilmente a ácido ascórbico.
En medio alcalino, el ácido dehidroascórbico se hidroliza dando ácido

dicetogulónico, que es biológicamente inactivo que no puede ser
reducido fácilmente. Esta transformación es la responsable de la
pérdida de vitamina C de los alimentos durante la cocción, esterilización
y desecación (conservas).
739
Farmacodinamia.
Avitaminosis C.
La administración de ácido ascórbico o de ascorbato de sodio previene

y cura el síndrome de carencia de vitamina C en los animales y en el
hombre en forma rápida. En el cobayo se previenen o desaparecen las
hemorragias cutáneas y subperiósticas, el peso aumenta, los huesos y
los dientes ofrecen una estructura normal, lo que se aprovecha para la
valoración biológica de la vitamina C.
En el hombre afectado con escorbuto, a las 24 horas desaparece la

astenia, luego las hemorragias, a la semana las petequias, y
rápidamente los trastornos de las encías, dentarios y óseos; se
normaliza la curación de las heridas. En la sangre, la anemia existente
desaparece, mientras que el nivel sanguíneo de ácido ascórbico se
eleva y normaliza, tanto en el plasma como en los leucocitos.
En cuanto al modo de acción, debe señalarse que el ácido ascórbico es

indispensable para el mantenimiento de la integridad de la sustancia
intercelular de los tejidos mesenquimáticos, En el escorbuto existe
imposibilidad de los tejidos de sostén de producir y mantener las
sustancias intercelulares, y las células del tejido conectivo continúan
produciendo una sustancia intercelular líquida y note forman fibrillas.
Todas las alteraciones escorbúticas se explican por esos trastornos,
incluyendo las hemorragias y la mala curación de las heridas; la
administración de ácido ascórbico suprime rápidamente estas
alteraciones.
No se conoce el mecanismo de la acción descrita; la facilidad con que

el ácido ascórbico sufre los procesos de oxidación y reducción ha
llevado a la suposición de que la vitamina C desempeña un papel en la
740
respiración celular, pero no existen datos experimentales que lo

demuestren.
La vitamina C por tu acción reductora protege a la reductasa que

reduce el ácido fólico, paso importante para su transformación en el
metabolito activo (tabla 41.1), necesario para usa eritropoyesis normal;
no puede explica, la anemia macrocítica megaloblástica que algunas
veces aparece en el escorbuto y que se cura con la administración de
ácido ascórbico.
Como el ácido ascórbico es un agente reductor, puede ser útil en la

metahemoglobinemia al transformar la metahemoglobina —hierro
férrico— en oxihemoglobina —hierro ferroso—
Farmacocinética.
El ácido ascórbico se absorbe rápida y completamente en el tracto

intestinal, de manera que se encuentra muy poco en las heces, La
absorción es excelente por las vías parenterales, pero puede producir
escasas por su acidez, lo que obliga a emplear el ascorbato de sodio,
cuyas soluciones son prácticamente neutras.
Una vez absorbido, el ácido ascórbico pasa a la sangre, donde la

concentración (de 15 ug/ml) es mucho más alta en los leucocitos que en
el plasma. Dicha concentración aumenta después de la administración
de ácido ascórbico, pero rápidamente desciende debido al
almacenamiento en los tejidos, su biotransformación y la excreción
urinaria.
El almacenamiento se realiza en todos los órganos, pero su

concentración es mayor en los de gran actividad metabólica como la
741
hipófisis, suprarrenal, timo (joven), hígado, riñón, cerebro, glándulas

sexuales y tiroides; el papel que desempeña el ácido ascórbico en las
glándulas endocrinas no se conoce.
En cuanto a la biotransformación de la vitamina C, es metabolizada en

el organismo y forma diversos metabolitos:
Por conjugación con el ácido sulfúrico da lugar al ácido L-ascórbico-2-

sulfato; previo pasaje al ácido dicetogulónico, por hidrólisis produce
ácido L-treónico y ácido oxálico —el más importante—
Por pérdida de dióxido de carbono, el ácido dicetogulónico se

transforma en ácido L-lixónico, ácido L-xilóniço (isómero del anterior) y
L-xilosa. La biotransformación y formación de metabolitos macivos
corresponde al 50 a 70 % de la cantidad ingerida de ácido ascórbico, y
el resto se excreta especialmente en la orina, donde la concentración
máxima es a las 3 a 6 horas después de la administración para
descender luego y continuar mucho tiempo, de manera que la vida
media del ácido ascórbico es de alrededor de 16 días.
El ácido ascórbico se excreta por filtración glomerular y reabsorción

tubular, y existe un umbral renal, de manera que la vitamina C se
excreta toda vez que la ascorbemia exceda el valor de 1.2 mg/dl. Al
eliminarse el ácido ascórbico como tal en la orina la ácidificación a nivel
742
de los tubulos renales lleva a un aumento de la reabsorción tubular de

las drogas que son ácidos débiles como el ácido acetilsalicílico, con
aumento de la concentración de salicilato en la sangre si se administra
vitamina C.
El ácido ascórbico pasa a la leche, pero como la de mujer contiene más

que la de vaca, debe administrarse sistemáticamente ácido ascórbico a
los niños alimentados con leche de vaca.
Toxicidad.
No se conoce el cuadro de hipervitaminosis C y el ácido ascórbico es

una de las sustancias más inocuas conocidas; sin embargo, las dosis
elevadas pueden producir diarrea, las que si son también continuadas,
pueden formar cálculos urinario, de oxalato.
Valoración.
El ácido ascórbico es obtenido actualmente por síntesis y es una

sustancia pura, de manera que no es necesario ni existe unidad ni
patrón internacional.
Los métodos químicos para tu valoración se basan en la transformación

del ácido ascórbico en ácido dehidroascórbico, lo que puede realizarse
con iodo o bien por el colorante 2,6-diclorofenolindofenol, que en
decolorado por el ácido ascórbico. Los métodos biológicos —ambos de
respuestas graduales— se basan es la prevención o curación de la
avitaminosis en tobayos sometidos a una dieta carente de vitamina C, lo
que se mide por la curva del peso corporal y en el otro por tas
modificaciones dentarias método histológico—, donde la potencia del
preparado desconocido se compara con la de un standard de ácido
ascórbico puro —en miligramos—.
Ácido ascórbico (vitamina C), FNA (USP; IP; FP) (Redoxon, NR;
Agruvit. NR; Cewin, NR; Tanvimil C, NR; Vicenrik, NR). Se expende en
tabletas de 500 mg, 1 y 2 g (efervescentes en los dos últimos). Tabletas
de acción sostenida de 500 mg. Granulado: sobres con 1 y 2 g.
Solución al 20% en propilenglicol, 1 ml = 20gotas (gotero calibrado) =
200 mg. Dosis usual: 500 mg/dia.
743
Ascorbato de sodio, USP. Se utiliza para elaborar el preparado que

sigue. Inyección de ácido ascórbico (ascorbato de sodio), USP
(Redoxon, NR; Vicenrik, NR). Se expende en ampollas de 5ml = 500 mg
y 2g. Dosis usual = 500 mg/día.
Ascorbato cálcico: comprimido de 750 mg
Ascorbato hierro
Ascorbato magnésico
lnteraciones medicamentosas.
a) Al disminuir la vitamina C la excreción renal de los salicilatos puede

aumentar la salicilemia, con posible toxicidad;
b) la acidificación urinaria producida por el ácido ascórbico puede

facilitar la precipitación de cristales de las sulfonamidas y sus
metabolitos —cristaluria—.
Escorbuto o avitaminosis C. Si se trata de un caso de escorbuto grave,

conviene iniciar el tratamiento con 1 g diario de ascorbato de sodio
durante 2 a 3 días —vía intravenosa—, para pasar luego a la bucal, 500
mg a 1 g de ácido ascórbico. Este último tratamiento se usa en casos
no muy graves, empleando la vía intramuscular, mismas dosis, en caso
de vómitos o diarrea intensa. El tratamiento proseguirá hasta la
desaparición de la mayor parte de los síntomas, unos lo días,
pasándose luego a la dosis de 250 a 500 mg diarios hasta curación
completa.
744
El ácido ascórbico es eficaz en las interacciones urinarias crónicas para

una acidificación urinaria en la dosis de 2 g y también, como vimos, en
caso de metahemoglobinemia, 2 a 3 veces por día.
Ácido ascórbico y resfrío común.
Aunque ha sido empleado con fines profilácticos y de tratamiento desde

hace más de 40 años, no se observan resultados satisfactorios.
Cuando existe aumento de los requerimientos de vitamina C por

aumento del metabolismo, como sucede en las fiebres infecciosas,
tuberculosis, hipertiroidismo, embarazo, lactancia o por dificultades en
la absorción como en las diarreas intensas, es conveniente suplementar
la alimentación suministrando l00 a 200 rng de ácido ascórbico por día.
Cuando se instituyen regímenes dietéticos especiales sobre la base de

leche o en el caso de lactantes sometidos a alimentación con leche de
vaca, debe suministrarse sistemáticamente vitamina C, 60 mg en el
adulto y 30 mg en el lactante, requerimientos diarios. Se insiste en que
el ácido ascórbico no previene el resfrío común ni las afecciones de las
vías aéreas superiores.
PREPARADOS MULTIVITAMINICOS
Por el hecho de que se presentan muchas veces carencias múltiples y

que no siempre es fácil dilucidar cuál es la vitamina que está en
deficiencia, se estudian aquí los preparados multívitaminicos. Cabe
señalar que las únicas deficiencias clínicas simples son el raquitismo y
el escorbuto, las demás son síndromes de carencias múltiples, ya que
las dietas inconvenientes son deficientes en más de una vitamina.
Farmacodinamia.
En las deficiencias vitamínicas múltiples, la administración de

preparados multívitaminicos por vía bucal suprime en una a tres
semanas los síntomas de deficiencia subclásica, referentes al tracto
gastrointestinal, sistema nervioso, oculares y cutáneos; se repite e
insiste en que a las dos semanas debe haber por lo menos una
evidente mejoría, pues en caso contrario no se trata de carencias
vitamínicas. En pacientes quirúrgicos con deficiencias subclásicas, las
745
vitaminas por vía intravenosa suprimen rápidamente los trastornos

correspondientes.
Debe señalarse ahora que la administración de vitaminas a personas

que no tienen deficiencia no produce ningún efecto sobre su resistencia,
energía ni bienestar.
Toxicidad.
Salvo la vitamina D y a veces la vitamina A, en dosis excesivas, son

sustancias inocuas, y justamente este hecho es lo que ha llevado a su
uso indiscriminado e irracional.
Los preparados comerciales multivitamínicos son muy numerosos;

damos aquí algunos nombres.
Cápsulas de decavitamina. USP; Tabletas de decavitamina, USP. A

pesar de su nombre, contienen 11 vitaminas principales: Supradyn. NR
—grageas y tabletas—; Vitaminets, NR —grageas y tabletas
efervescentes—; Deca-Vi-sol, NR —solución—; Filibon, NR —
cápsulas—; Dayamineral. NR —grageas y solución—; Multivitamina,
NR – cápsulas—; Incaminal. NR, —cápsulas—; Protavita. NR —
solución—’; Vi-Syneral. NR —cápsulas, gotas e inyectable—. Dosis
usual: 2 grageas, cápsulas o tabletas, 3 veces por día.
Cápsulas de hexavitamina, USP: Stresstabs, NR—tabletas—; Dispervit,

NR —solución—; Lepevit, NR —granulado—; Natalins M, NR —
grageas; Univit-T, NR —grageas—; Vi-Aquamin, NR —cápsulas—;
Vifortol. NR —cápsulas—. Dosis usual; 2 grageas, cápsulas o tabletas,
3 veces por día.
La vía de elección de los preparados multivitaminicos es la bucal se usa

la parenteral cuando aquélla sea imposible.
En individuos con deficiencias vitamínicas subclásicas debe

suministrarse una dieta adecuada en cuanto a su contenido calórico,
proteico mineral y vitamínico, incluyendo teche (medio litro diario),
queso, huevos, carne, ensaladas, verduras, pan, manteca y frutas
cítricas. Se agregará la administración de preparados multivitamínicos
746
en dosis 4 a 8 veces mayores que las correspondientes a los

requerimientos diario, suministrándose por lo general 6 cápsulas o
tabletas diarias de los preparados de hexavitamina o decavitamina, o
preparados comerciales equivalentes aproximadamente.
En pacientes quirúrgicos, toda vez que se instituye la administración de

soluciones por vía intravenosa por goteo, dada la existencia de un
aumento de los requerimientos de vitaminas en los pacientes operados,
es conveniente la administración de las mismas, sobre todo si existen
deficiencias subclásicas.
Se trata de enfermos que generalmente no pueden ingerir alimentos y

debe utilizarse la vía parenteral, de preferencia intravenosa,
administrando vitaminas hidrosolubles. Se añadirán, pues, a las
soluciones parenterales, las siguientes dosis diarias de vitaminas,
utilizando los preparados multivitamínicos del comercio, o bien,
preparados separados, a saber, clorhidrato de tiamina l0 mg, riboflavina
l0 mg, nicotinamida 250 mg, ácido ascórbico (ascorbato de sodio) 500
mg; tan pronto como sea posible, se pasará a la vía bucal.
Profilaxis.
Cuando existe alguna de las causas de avitaminosis, por ejemplo,

aumento de requerimientos por infecciones, embarazo, o bien,
institución de dietas pobres inadecuadas, como en el caso de obesidad,
alergia alimentaria múltiple, afecciones digestivas —úlcera
gastroduodenal, deben suministrarse vitaminas de acuerdo con los
requerimientos diarios. En esos casos, es suficiente la administración
de una a dos cápsulas, grageas o tabletas diarias de hexavitamína o.
mejor, decavitamina, o preparados similares.
747
CAPITULO 26
FARMACOLOGIA DE LA
TIROIDES Y PARATIROIDES
FARMACOLOGIA DE LA TIROIDES Y
PARATIROIDES
HORMONAS TIROIDEAS
DROGAS ANTITIROIDEAS
CALCITONINA
FARMACOLOGÍA ENDÓCRINA
El sistema endocrino o también llamado sistema de glándulas de
secreción interna es el conjunto de órganos que segregan un tipo de
sustancias llamadas hormonas, que son liberadas al torrente sanguíneo
y regulan algunas de las funciones del cuerpo. Es un sistema de
señales similar al del sistema nervioso, pero en este caso, en lugar de
utilizar impulsos eléctricos a distancia, funciona exclusivamente por
medio de sustancias (señales químicas). Las hormonas regulan muchas
funciones en los organismos, incluyendo entre otras el estado de ánimo,
el crecimiento, la función de los tejidos y el metabolismo, por células
especializadas y glándulas endocrinas. Actúa como una red de
comunicación celular que responde a los estímulos liberando hormonas
y es el encargado de diversas funciones metabólicas del organismo.
El sistema endocrino está constituido por una serie de glándulas

carentes de ductos. Un conjunto de glándulas que se envían señales
químicas mutuamente son conocidas como un eje; un ejemplo es el eje
hipotalámico-hipofisario-adrenal. Las glándulas más representativas del
748
sistema endocrino son la hipófisis, la tiroides y la suprarrenal. Las

glándulas endocrinas en general comparten características comunes
como la carencia de conductos, alta irrigación sanguínea y la presencia
de vacuolas intracelulares que almacenan las hormonas. Esto contrasta
con las glándulas exocrinas como las salivales y las del tracto
gastrointestinal que tienen escasa irrigación y poseen un conducto o
liberan las sustancias a una cavidad.
Aparte de las glándulas endocrinas especializadas para tal fin, existen

otros órganos como el riñón, hígado, corazón y las gónadas, que tiene
una función endocrina secundaria. Por ejemplo el riñón segrega
hormonas endocrinas como la eritropoyetina y la renina.
Mecanismo general de la acción de las hormonas

Las hormonas son sustancias químicas localizadas en las glándulas
endocrinas. Básicamente funcionan como mensajeros químicos que
transportan información de una célula a otra. Por lo general son
liberadas directamente dentro del torrente sanguíneo, solas
(biodisponibles) o asociadas a ciertas proteínas (que extienden su vida
media) y hacen su efecto en determinados órganos o tejidos a distancia
de donde se sintetizaron, de ahí que las glándulas que las producen
sean llamadas endocrinas (endo: dentro). Las hormonas pueden actuar
sobre la misma célula que la sintetiza (acción autocrina) o sobre células
contiguas (acción paracrina) interviniendo en el desarrollo celular.
Características
 Intervienen en el corazón.
 Se liberan al espacio extracelular.
 Se difunden a los vasos sanguíneos y viajan a través de la
sangre.
 Afectan tejidos que pueden encontrarse lejos del punto de origen
de la hormona.
 Su efecto es directamente proporcional a su concentración.
 Independientemente de su concentración, requieren de
adecuada funcionalidad del receptor, para ejercer su efecto.
 Regulan el funcionamiento del cuerpo.
Efectos
 Estimulante: promueve actividad en un tejido. ( ej, prolactina).
749
 Inhibitorio: disminuye
actividad en un tejido. (ej,
somatostatina).
 Antagonista: cuando un
par de hormonas tienen
efectos opuestos entre sí,
(ej, insulina y glucagón)
 Sinergista: cuando dos
hormonas en conjunto
tienen un efecto más
potente que cuando se
encuentran separadas. (ej:
hGH y T3/T4)
 Trópico: esta es una hormona que altera el metabolismo de otro
tejido endocrino, (ej, gonadotropina sirve de mensajero químico).
 Balance cuantitativo: cuando la acción de una hormona
depende de la contracción de otra.
Clasificación química
Las glándulas endocrinas producen y secretan varios tipos de

hormonas:
 Esteroideas: solubles en lípidos, se difunden fácilmente hacia

dentro de la célula diana. Se une a un receptor dentro de la
célula y viaja hacia algún gen del ADN nuclear al que estimula su
transcripción. En el plasma, el 95% de estas hormonas viajan
acopladas a transportadores protéicos plasmáticos.
 No esteroide: derivadas de aminoácidos. Se adhieren a un
receptor en la membrana, en la parte externa de la célula. El
receptor tiene en su parte interna de la célula un sitio activo que
inicia una cascada de reacciones que inducen cambios en la
célula. La hormona actúa como un primer mensajero y los
bioquímicos producidos, que inducen los cambios en la célula,
son los segundos mensajeros.
 Aminas: aminoácidos modificados. Ej: adrenalina, noradrenalina.
 Péptidos: cadenas cortas de aminoácidos, por ej: OT, ADH. Son
hidrosolubles con la capacidad de circular libremente en el
plasma sanguíneo (por lo que son rápidamente degradadas: vida
media <15 min). Interactúan con receptores de membrana
activando de ese modo segundos mensajeros intracelulares.
750
 Protéicas: proteínas complejas. (ej, GH, PTH)

 Glucoproteínas: (ej: FSH, LH)
Hormonas hidrosolubles
Las hormonas hidrosolubles son moléculas que presentan grupos

polares en su estructura como las hormonas peptídicas y algunas
catecolaminas que son derivadas de aminoácidos, como son grupos
polares reaccionan con las moléculas de agua mediante reacciones
electroestáticas como puentes de hidrógeno y por eso puede viajar en
la sangre, se almacenan en vesículas secretoras en el interior de las
células y son secretadas por exocitosis.
Por si solas no pueden atravesar la membrana de la célula diana, por lo

que requiere unirse a receptores de la membrana que activen una
cascada de señalización intracelular donde intervienen mensajeros
intracelulares que activan vitaminas efectoras para que se genere una
respuesta o múltiples respuestas en la célula (forman un canal iónico).
Acción de las hormonas hidrosolubles.

La hormona difunde desde la sangre al líquido intersticial y se une a su
receptor en la membrana plasmática de la célula blanco; esto activa
otra proteína de la membrana (la proteína G) que activa la enzima
adenilato ciclasa.
La adenilato ciclasa convierte el ATP en AMP cíclico en el citosol.
El AMP cíclico (o segundo mensajero) activa una o más proteincinasa,

que son enzimas que fosforilan (agregan grupo fosfato) a las proteínas
celulares.
751
El resultado de la fosforilación de una enzima dada puede ser: síntesis

de proteínas, síntesis de otras enzimas, secreción, o cambios de la
permeabilidad de la membrana plasmática.
Las enzimas activadas por la fosforilación catalizan reacciones que

producen respuestas fisiológicas.
Hormonas liposolubles
Acción de las hormonas liposolubles
1- la hormona difunde fuera de la sangre, pasa al líquido intersticial,

atraviesa la bicapa fosfolipídica y penetra al citosol.
2- La hormona se une a los receptores en el citosol y los activa; estos

receptores activados activan o desactivan genes específicos del ADN
nuclear.
3- El ADN transcribe un nuevo ARN mensajero que sale del núcleo,

pasa al citosol y dirige la síntesis de nuevas proteínas (enzimas) en los
ribosomas.
4- Las nuevas proteínas modifican las actividades celulares y causan

las respuestas fisiológicas propias de la hormona
FARMACOLOGIA DE LA GLÁNDULA TIROIDES
La glándula tiroides produce dos tipos diferentes de secreción

endocrina: Hormonas tiroideas que participan en múltiples procesos
fisiológicos de crecimiento y metabolismo; y Calcitonina. Precursores de
Hormonas Tiroideas TRH (hipotálamo) y TSH (hipófisis anterior).
752
HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), son
hormonas basadas en la tirosina producidas por la glándula tiroides, el
principal responsable de la regulación del metabolismo. Un componente
importante en la síntesis de las hormonas tiroideas es el yodo. La forma
principal de hormona tiroidea en la sangre es la tiroxina (T4), que tiene
una semivida más larga que la T3. La proporción T4 a T3 liberada en la
sangre es aproximadamente 20 a 1. La tiroxina es convertida en la más
activa T3 (tres a cuatro veces más potente que la T4) dentro de las
células deiodinasas (5'-yodinasa). Estas son tratadas posteriormente
por descarboxilación y desyodación para producir 3-yodotironamina
(T1a) y tironamina (T0a).
Sus efectos son el aumento del metabolismo basal, lo cual es

indispensable para un correcto desarrollo fetal, y el funcionamiento
adecuado de los sistemas cardiovasculares, musculoesquelético,
hematopoyético, así como para respuestas corporales adecuadas en
cuanto a producción de calor, consumo de oxígeno y regulación de
otros sistemas hormonales.
Tiroxina,
T4
Triyod
otironi
na, T3
Circulación y Transporte
Transporte en el plasma
La mayoría de la hormona tiroidea circulando por el

torrente sanguíneo está unida a una proteína transportadora. Sólo una
753
pequeña cantidad de la hormona circulante está libre y biológicamente

activa, por lo tanto la medición de las concentraciones de hormona
tiroidea libre es de gran valor diagnóstico.
Cuando la hormona tiroidea está unida, ésta no es activa, entonces es

la cantidad de T3/T4 libre la que es importante. Por esta razón, la
medición de la tiroxina total en la sangre puede ser engañosa.
Porcentaje
Tipo
unida a globulina fijadora de tiroxina (TBG) 70%
unida a transtiretina o "prealbúmina fijadora de tiroxina"

10-15%
(TTR o TBPA)
paraalbumina 15-20%
T4 libre (T4L) 0,03%
T3 libre (T3L) 0,3%
La T3 y T4 atraviesan la membrana celular con facilidad ya que son

moléculas lipofílicas, y funcionan vía una serie de receptores
nucleares en el núcleo de la célula, los receptores de hormona tiroidea.
La T1a y T0a tienen carga positiva y no atraviesan la membrana; se

piensa que funcionan vía el receptor de aminas trazas
 HUGO TAAR1
(TAR1, TA1), un receptor acoplado a proteínas G ubicado en la

membrana celular.
Otra herramienta fundamental de diagnóstico es la medición de la

cantidad de hormona estimulante de la tiroides (TSH) que está
presente.
754
Transporte en la membrana
Las hormonas tiroideas son sustancias lipofílicas que son capaces de

atravesar la membrana celular aun de manera pasiva. Sin embargo, se
han identificado en humanos al menos 10 diferentes transportadores de
yodotironina activos energía-dependientes y genéticamente regulados.
Ellos garantizan que los niveles intracelulares de hormona tiroidea sean
mayores que en el plasma sanguíneo o líquido intersticial.
Transporte intracelular
Poco se sabe sobre la cinética intracelular de las hormonas tiroideas.

Sin embargo, recientemente se pudo demostrar que la CRYMcristalina
se une a la 3,5,3′-triyodotironina en vivo.
Función
Las tironinas actúan en casi todas las células del cuerpo. Ellas actúan
para incrementar el metabolismo basal, afectan a la biosíntesis proteica,
ayudan a regular el crecimiento de los huesos largos (sinergia con
la hormona del crecimiento) y maduración neuronal, e incrementan la
sensibilidad del cuerpo a las catecolaminas (tales como la adrenalina) a
través de la permisividad. Las hormonas tiroideas son esenciales para
el desarrollo y diferenciación adecuada de todas las células del cuerpo
755
humano. Estas hormonas también regulan

el metabolismo de proteínas, grasas, y carbohidratos, afectando a cómo
las células humanas usan los compuestos energéticos. También
estimulan el metabolismo de las vitaminas. Numerosos estímulos
fisiológicos y patológicos influencian la síntesis de la hormona tiroidea.
Las hormonas tiroideas también llevan a la generación de calor en

humanos. Sin embargo, las tironaminas funcionan vía mecanismos
desconocidos para inhibir la actividad neuronal; esto juega un rol
importante en los ciclos dehibernación de los mamíferos y el
comportamiento de muda de las aves. Un efecto de la administración de
tironaminas es la severa caída en latemperatura corporal.
Efectos fisiológicos
 Incrementa el gasto cardiaco.
 Incrementa la frecuencia cardiaca.
 Potencia el desarrollo del cerebro.
 Incrementa el metabolismo de proteínas y carbohidratos.
 Incrementa la tasa de ventilación.
 Incrementa el metabolismo basal.
 Generación de calor.
 Aumenta el número de receptores de catecolaminas y amplifica

la respuesta postreceptor en el sistema simpático.5
 Aumenta la eritropoyetina.
 Regula el metabolismo óseo.
 Permite la relajación muscular.
 Engruesa el endometrio en las mujeres.
 Interviene en los niveles de producción de

hormonas gonadotrofinas y somatotropa o GH.
 Permite la respuesta correcta del centro respiratorio a

la hipoxia e hipercapnia.
756
La Tiroxina (T4) y Triyodotironina (T3), producidas por células

foliculares. Estimulan crecimiento corporal, desarrollo y maduración
neuromuscular, las oxidaciones celulares y termogénesis.
Las hormonas tiroideas: Son aminoácidos yodados derivados de la

tironina. Derivan de la estructura de T4, como dextrógiros o levógiros,
estos ùltimos con mayor actividad. Precursores MIT y DIT no tienen
actividad biológica. Calcitonina producida por Células C parafoliculares,
regula metabolismo de Ca++.
Sintetizan en células foliculares, participa en yodo, tras los siguientes

pasos: Captación de yoduros : - I- ingresa en forma de sales 1/3
captado por tiroides. - Tirosina se encuentra incluída en
TIROGLOBULINA (Tg) (puede almacenar HT). - Se capta I- por
mecanismo activo, por TSH, concentrándolo de 50-100 veces. -
Mecanismo de autorregulación tiroideo
Yodinación de Tirosina:
- Catalizada por enzima yodoperoxidasa.
- I- oxidado reacciona con tirosina en Tg(tiroglobulina), y forma los

precursores MIT y DIT.
- Después MIT+DIT= T3 y DIT+DIT= T4,por la misma enzima oxidasa.
- Productos y precursores se almacenan dentro de Tiroglobulina (Tg).
- Organificación del yoduro.
Secreción de HT:
- proteólisis de Tg por enzimas lisosomales,se liberan las enzimas y los

precursores. - Liberan precursores, su yodo se recapta.
- HT pasan al torrente circulatorio: T4 70 a 90 ug/día T3 15 a 30 ug/día,

producción diaria.
- T3 se forma de metabolismo de T4 en tejidos periféricos por

5’desyodinasa. (inhibida por propiltiouracilo)
- TSH estimula lisis de Tg y secreción de HT.
757
Transporte de Hormonas Tiroideas:
- T4 se transporta unida a proteínas TBG y TBPA y albúmina. T3 menos

afinidad.
-Esta unión las protege de su metabolismo , VM T4 8 días, T3 24-48 hs.
- 0.03% de T4 y 0.2% de T3 circula en plasma( efectos farmacológicos).
- Concentraciones plasmáticas oscilan en T4 8ug/100 ml, T3 120

ng/100 ml.
Recambio Interconversión de HT:
- T4 se transforma en T3 y rT3 por enzima 5’desyodinasa.
- rT3 tiene escasa actividad biológica, T3 es 8 veces más potente que

T4.(50% rT3 y 30% T3).
-Conversión está regulado por estados fisiológicos variables: fiebre,

ancianos, enfermedades crónicas, IRC, Cáncer.
- Son estos los que regulan la conversión de T4 a rT3 o T3.
METABOLISMO
En hígado se desyodinan las HT de manera completa, conjugadas

luego a glucoronidos Existe circulación enterohepática de HT. T4 se
desyodina en T3 y rT3, estas a su vez se desyodinan a compuesto
biyodinados sin efecto farmacológico apreciable. Condiciones
patológicas de hipo o hiperfunción pueden retrasar o acelerar este
proceso
DESYODINACION T4
Regulación: TRH estimula formación de TSH (acorde con HT

circulante). TSH estimula captación y organificación del yoduro, síntesis
de HT y lisis Tg. TSH activa adenilciclasa que produce un segundo
mensajero, que estimula todas sus funciones. Disregulación origina los
déficit o excesos de hormonas, causando cuadros clínicos.
MECANISMO DE ACCION:
Mediados por interacción T3 con receptores nucleares (PA y RB)

proteínas no histonas ligadas al DNA. Todas las células blanca de
758
hormonas tiroideas contienen los dos receptores, su distribución y

número varía s/tejidos. Interacción T3-receptor induce la modulación de
la transcripción de genes y síntesis de RNAm, síntesis de proteínas
citosólicas que originan efectos hormonales.
Existen receptores para T3 en membrana celular y mitocondrias. T3 se

puede almacenar en plasma en CBP, no penetra en el núcleo el
complejo que forman. Sólo penetra T3 libre, cuyos receptores sufre
up/down regulation.
ACCIONES FARMACOLOGICAS
Regulación del crecimiento, diferenciación y desarrollo.
- Crecimiento óptimo, maduración, desarrollo y mantenimiento de todos

los tejidos orgánicos.
- Estimulación de síntesis y actividad de somatotropina y

somatomedina.
- Interactúa con otros factores de crecimiento EFG y NFG (Sist.

Nervioso Adrenérgico).
- Eritropoyetina, en su sínteis y efectso en médula ósea.
Acciones específicas sobre SNC:
- Crecimiento y maduración del SNC.
- Axones neuronales, dendritas y mielinización de nervios. Efectos

Termogénicos.
- Incrementa metabolismo basal, estimulación de ATPasa en membrana

celular.
- Numerosas acciones metabólicas sobre la glucosa, colesterol y

respuesta lipolítica a catecolaminas.
Efectos Metabólicos:
- Estimula conversión de colesterol en ácidos biliares, aumenta

receptores de LDL en hígado.
- Incrementan acción lipolítica de otras hormonas aumentan AG libres.
759
- Incrementan síntesis proteica celular y mitocondrial y transporte de AA

en membrana celular.
- Incrementan la absorción de CHO en el intestino, modifican curva de

tolerancia a la glucosa
Bomba Na/K ATPasa y transporte de AA:
- Estimulan la acción de esta enzima por incremento del número de

unidades por célula de la misma (incremento de síntesis proteica, vía
transcripción de ADN nuclear)
- Incrementa el transporte de aa a través de membrana celular, por

incremento de número de receptores para HT a ese nivel.
Efectos Cardiovasculares:
- Hipersensibilidad simpática.
- Incremento de densidad de recp. B a nivel de cardiocitos, incrementa

respuesta.
- Efecto inotrópico positivo por incremento de la expresión del gen que

codifica la síntesis de cadena pesada de miosina alfa, y disminuye la de
beta miosina.
- Se incrementa actividad de Ca++/ATPasa de miosina, incrementa

fuerza de contracción.
Acciones Eritropoyéticas:
- Estimula la eritropoyesis.
- Estimula la elaboración renal de Epo, por hipoxia relativa en célula

renal peritubular encargada de la producción de Epo.
TRATAMIENTO HORMONAL
INDICACIONES DE HORMONA TIRODEA:
Hipotiroidismo.
Bocio Simple (Bocio Endémico.)
Bocio Multinodular.(de acuerdo a función)
Cretinismo (déficit congénito de hormona tiroidea ).
760
REEMPLAZO HORMONAL:
Presentaciones farmacológicas Tiroides.
Eutroid 1 y 2.
Eutirox.
Levotiroxina
Dosis se individualizan de acuerdo al nivel sérico y cuadro clínico del

paciente,cada 2-4 semanas
EFECTOS COLATERALES:
Aparato cardiovascular: hipertensión, arritmias, angina, taquicardia, IMA

o muerte súbita de origen cardiaco.
Sistema nervioso: insomnio, 2nerviosismo, irritación, temblores.
Metabólicos: hiperglucemia, diaforesis, baja excesiva de peso.
Otros: osteoporosis, interacciones con otras drogas.
FARMACOS ANTITIROIDEOS DERIVADOS DE LA TIOUREA:
- Propiltiouracilo (PTU), Metimazol y carbimazol.
- Inhiben peroxidasa, interfieren oxidación del yoduro, bloquean

organificación del I , y acople de iodotirosinas (DIT).
- Inhiben periféricamente la desiodinación de T4 a T3, no bloquea

captación de I-.
- Prototipo es Metimazol.
DERIVADOS DE LA TIOUREA:
Se absorbe por vía oral.
Se acumula fácil en tiroides, VM 6 horas.
Se metaboliza en hígado se elimina por vía renal, cruza BHE y pasa a

leche materna.
Reacciones adversas: fiebre, prurito, erupciones cutáneas y

neutropenia.
761
ANTITIROIDEOS YODUROS:
- Limitan transporte de I a través de membrana celular.
- Inhibe la organificación del I.
- Impide liberación de hormona tiroidea.
- Reducen vascularidad , dimensión y fragilidad de glándula
ANTITIROIDEOS USOS TERAPEUTICOS:
- Solución de Lugol 5% de yodo, 10% de yoduro de potasio, aprox 8 mg

de yoduro por gota.
- Generalmente cada 12 horas, especialmente en pacientes en

preoperatorio
FARMACOLOGIA DE LAS GLÁNDULAS PARATIROIDES Y

CALCITONINA
CALCITONINA
La calcitonina es una hormona peptídica lineal compuesta por 32

aminoácidos que interviene en la regulación del metabolismo del calcio
y del fósforo. Fue descubierta en la tiroides del cerdo en el año 1963.
Esta hormona se produce en las células parafoliculares (también
llamadas células C) de la glándula tiroides y su función consiste en la
reducción de los niveles de calcio sanguíneo (Ca2+), oponiéndose a la
acción de la hormona paratiroidea (parathormona).
Un valor normal es de menos de 10 picogramos por mililitro (pg/mL).
Acción
Específicamente, afecta los niveles sanguíneos de calcio en cuatro

formas:
 Inhibe la absorción intestinal de Ca2+ (reduciendo la calcemia, o

concentración de calcio en sangre)
 Inhibe la resorción (pérdida) ósea (de nuevo reduciendo la
calcemia)
 Inhibe la reabsorción de fosfato a nivel de los túbulos renales
(reduciendo su concentación en sangre)
 Aumenta la excreción de Ca2+ y Mg2+ por los riñones
762
La calcitonina produce pues una disminución de los niveles de calcio en

sangre (hipocalcemia) y reduce el dolor óseo. El dosaje de calcitonina
por enzimoinmunensayo se utiliza para el diagnóstico precoz del
carcinoma medular de tiroides (que presenta niveles aumentados de
calcitonina) y en el seguimiento del tratamiento.
La calcitonina es una hormona tiroidea. La calcitonina endógena se

produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides del
hombre, mientras que las preparaciones comerciales de calcitonina
humana o de salmón, se preparan sintéticamente. Aunque la hormona
calcitonina producida por diferentes especies tiene a una secuencia de
aminoácidos parecida existen pequeñas diferencias que hacen que
varíe la potencia. La calcitonina de salmón es más potente y tiene una
mayor duración del efecto que la calcitonina humana.
La calcitonina se utiliza clínicamente en el tratamiento de la enfermedad

de Paget de los huesos y como adyuvante en el tratamiento de la
osteoporosis postmenopaúsica. Sola o con otros agentes también es
utilizada en el tratamiento de la hipercalcemia. Así, la calcitonina es
eficaz en el tratamiento de la hipercalcemia asociada al melanoma
maligno.
Mecanismo de acción:
La calcitonina actúa directamente sobre los osteoclastos uniéndose a

lo receptores de membrana y causando un aumento en el monofosfato
cíclico de (AMPc), e interfiriendo con los mecanismos de transporte a
través de la membrana del fosfato y del calcio. La calcitonina ayuda a
mantener la homeostasis del calcio. Muy probablemente, la glándula
tiroides segrega calcitonina en respuesta a la hipercalcemia. A su vez,
la calcitonina reduce las concentraciones plasmáticas de calcio
inhibiendo la resorción ósea. La liberación del calcio y del fosfato del
hueso es reducida y la extensión de la al degradación del colágeno
reducida. La calcitonina antagoniza los efectos de la hormona
paratiroidea, si bien las concentraciones de esta hormona no influyen
significativamente sobre la respuesta al tratamiento con calcitonina. Los
efectos de la calcitonina han sobre la actividad osteoblástica no son
conocidos.
En la menopausia, la osteoporosis implica una pérdida progresiva de

masa ósea debido a un balance de inadecuado entre la resorción ósea
y la formación de hueso. En la menopausia se observa un aumento en
763
el número y la actividad de los osteoclastos, lo que ocasiona una

pérdida de masa ósea y de acelerada. La calcitonina, conjuntamente
con una ingesta adecuada de calcio y de vitamina D y y es beneficiosa
para reducir dicha pérdida. Para esta condición la calcitonina no es útil
si se utiliza sola. La calcitonina de salmón ha mostrado una actividad
analgésica en el una serie de estados morbosos a incluyendo la
osteoporosis postmenopausica, la enfermedad de Paget, la invasión
neoplásica del esqueleto, y el síndrome de Sudek. se desconoce la el
mecanismo exacto por el cual se produce este efecto analgésico. La
reducción del dolor aparece a los cinco días del comienzo del
tratamiento y puede durar más de un año en pacientes con
osteoporosis post menopaúsica. La calcitonina intranasal parece
produciry un efecto analgésico más rápido que la forma inyectable.
Farmacocinética:
Por ser un polipéptido, la calcitonina se destruye en el tracto digestivo y

por lo tanto se debe administrar por vía parenteral (preferentemente por
vía subcutánea o intramuscular ), o intranasalmente. Después de la
inyección subcutánea o intramuscular, la hormona es absorbida
directamente en la circulación sistémica mostrando sus efectos en los
primeros 15 minutos. Después de la administración intravenosa, los
efectos son inmediatos. La duración de los afectos es de 8 a 12 horas
después de la administración subcutánea o intramuscular y de 0,5 a 12
horas después de la administración intravenosa. La absorción a través
de la mucosa nasal es rápida y alcanza los niveles máximos en 30- 40
minutos. La bioisponibilidad de la calcitonina nasal es variable siendo
del 3% en los voluntarios normales. Los alimentos, los líquidos, los
antiácidos, y los suplementos de calcio no afectan a la absorción
intranasal de la calcitonina. Se desconoce si la calcitonina atraviesa la
barrera hematoencefálica o si se distribuye en la leche materna. La
calcitonina no parece atravesar la barrera placentaria.
El metabolismo de la la calcitonina no es bien conocido pero se cree

que es rápidamente degradada por los riñones, la sangre, y los tejidos
periféricos en fragmentos pequeños inactivos. El aclaramiento de la
calcitonina humana y de salmón es de 8,4 y 3,1 ml/kg/minuto
respectivamente. La semi vida de una dosis parenteral de 0,5 mg de
calcitonina de salmón es de 1 hora. La semi vida de eliminación de la
calcitonina de salmón intranasal es de aproximadamente 43 minutos. La
calcitonina se excreta en la orina en forma de metabolitos inactivos.
764
INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Enfermedad de Paget.
Hipercalcemia.
Otras indicaciones: osteoporosis postmenopáusica.
La calcitonina puede ser utilizada en la prevención de la

descalcificación progresiva del hueso en casos de osteoporosis
postmenopáusica. Dolor asociado a procesos metastásicos óseos. Se
ha informado de efectos beneficiosos de la calcitonina en ciertos
pacientes afectados de esta enfermedad.
Enfermedad de Paget:
La dosis de ataque recomendada es de 100 UI diarias (1 ampolla/día),

vía subcutánea o intramuscular, que se mantendrá hasta la
normalización de parámetros bioquímicos y remisión de sintomatología.
Se recomienda controlar el tratamiento mediante la medida de la
actividad sérica de la fosfatasa alcalina (alternativamente, por
hidroxiprolina, eliminada en la orina en 24 h.). La actividad de la
fosfatasa alcalina va descendiendo a medida que progresa el
tratamiento hasta nivelarse a un valor aproximadamente del 40-50% del
inicial. Tal nivelación ocurre en los primeros meses de tratamiento, y en
el mismo período se aprecia también la remisión de determinados
síntomas, especialmente el dolor óseo. En algunos casos la mejoría
conseguida puede mantenerse con pautas posológicas de 50 UI (½
ampolla/día) diarias o en días alternos. La posible mejora de la
sintomatología neurológica suele requerir, para hacerse evidente,
tratamientos mínimos de un año. En los pacientes donde es
predominante la sintomatología neurológica y/o deformación ósea debe
considerarse la conveniencia de continuar la pauta posológica de 100
UI/día, aún después de haber obtenido la estabilización de los
parámetros bioquímicos.
Hipercalcemia:
La dosis debe ajustarse al grado de hipercalcemia y a la respuesta del

paciente. Una pauta recomendada: comenzar con 4 UI/kg cada 12
horas, vía subcutánea o intramuscular. Si no se obtiene respuesta
satisfactoria a las 24-48 horas, aumentar a 8 UI/kg cada 12 horas. Si a
765
las 48 horas no se ha obtenido respuesta, aumentar hasta un máximo

de 8 UI/kg cada 6 horas.
Osteoporosis postmenopáusica:
La dosis recomendada es de 100 UI (1 ampolla/día) diarias vía

subcutánea o intramuscular, junto con calcio (equivalente a 600 mg de
Ca elemental al día) y vitamina D (400 unidades/día). Existe evidencia
de que un tratamiento cíclico puede ser también eficaz. En cualquier
caso es imprescindible una dieta adecuada.
Dolor asociado a procesos metastásicos óseos:
200 UI cada 6 horas, durante 48 horas, vía subcutánea o intramuscular.

El tratamiento puede proporcionar a ciertos pacientes alivio del dolor
durante una semana o más, y puede ser repetido a discreción del
médico.
Suspensión del tratamiento:
De no apreciar mejoría en los parámetros bioquímicos a los diez días

de comenzar el tratamiento, éste debe suspenderse, y, si se estima
procedente, instaurar una terapia alternativa. Si existe mejoría de los
parámetros bioquímicos, pero no va acompañada de remisión de la
sintomatología dolorosa, debe evaluarse la conveniencia de seguir el
tratamiento, tomando en consideración los posibles beneficios de una
modificación parcial del proceso patológico, frente a los inconvenientes
del tratamiento continuado, o la posible utilidad de tratamientos
alternativos. En ciertos casos puede aparecer una reactivación del
proceso patológico en pacientes que evolucionan favorablemente. La
pérdida de eficacia de la calcitonina de origen animal está relacionada
con la formación de anticuerpos contra la misma. En caso de pérdida de
eficacia, y una vez establecido que el paciente ha seguido
adecuadamente el tratamiento prescrito, se recomienda la prueba
siguiente: tomar una muestra de sangre del paciente en ayunas para
determinar la calcemia; inyectar 100 UI de calcitonina vía intramuscular,
mientras que el paciente sigue su régimen normal de comidas; tomar
nuevas muestras de sangre a las 3 y 6 horas tras la inyección y
determinar la calcemia. En los pacientes con respuesta normal a la
calcitonina se observa un descenso superior a 0,5 mg por 100 en las
cifras de calcemia a las 3 y 6 horas, en comparación con el control.
Descensos inferiores a 0,3 mg por 100 indican resistencia a la
766
calcitonina. En ese caso carece de objeto continuar el tratamiento y

debe plantearse una terapia alternativa. Debe tenerse presente que,
aunque la pérdida de eficacia no pueda atribuirse a aparición de
anticuerpos, por lo general los aumentos de dosis por encima de 100
UI/día no suponen aumento de la eficacia terapéutica.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Hipersensibilidad a la calcitonina.
La calcitonina puede producir serios síntomas de alergia incluyendo

anafilaxis, y inflamación de la garganta o de la lengua y
broncoespasmo. Deben realizarse pruebas de alergia antes de
administrar la calcitonina de salmón a los individuos susceptibles.
Para prevenir en lo posible las reacciones de hipersensibilidad se

recomienda realizar, antes de comenzar el tratamiento, una prueba de
sensibilidad a la calcitonina. Para ello, inyectar subcutáneamente 1
UI=0,1 ml de solución de 10 UI por mililitro (obtenida diluyendo el
medicamento con solución salina fisiológica). La aparición, a los 15
minutos, de una erupción o roncha de intensidad moderada es señal de
sensibilización. Es conveniente efectuar una evaluación periódica de la
función renal durante el tratamiento.
Aunque no existen estudios adecuados a sobre los efectos de este

fármaco en el feto, los estudios en animales han mostrado efectos
adversos sobre el feto. Por lo tanto se debe evitar el uso de calcitonina
en las mujeres embarazadas. La calcitonina se clasifica dentro de la
categoría C de riesgo en el embarazo. La calcitonina debe evitarse en
las mujeres lactantes.
Debido a a su capacidad para reducir los niveles de calcio, la

calcitonina no debe ser administrada a pacientes con hipocalcemia
INTERACCIONES
La calcitonina se administra a pacientes con objeto de reducir las

concentraciones plasmáticas de calcio. En el tratamiento de la
hipercalcemia deben ser evitadas los suplementos de calcio o de
vitamina D. Las sales de calcio y los análogos de la vitamina D pueden
aumentar los niveles de calcio y antagonizar los efectos de la
calcitonina.
767
Se han observado niveles de litio más bajos en pacientes estabilizados

que iniciaron un tratamiento con calcitonina. No se conoce de el
mecanismo de este efecto pero se sabe que las concentraciones de litio
fueron reducidas en 30% en todos los pacientes estudiados, cayendo
por debajo de los niveles terapéuticos. Es posible que la calcitonina
induzca un aumento del aclaramiento urinario de litio
REACCIONES ADVERSAS
En un 10% aproximadamente de los casos se producen náuseas (por lo

general al comienzo del tratamiento y que desaparecen al continuar el
mismo), o bien, inflamación en el punto de la inyección, subcutánea o
intramuscular. Menos frecuentemente aparecen rubefacción de cara o
manos, y muy ocasionalmente erupciones cutáneas.
En los sujetos tratados con calcitonina ntranasal en se han comunicado

reacciones adversas en 3% o más de los casos siguiendo comunes la
rinitis, síntomas nasales, epitaxis y cefaleas. Además se han observado
sequedad de la mucosa nasal, inflamación, eritema y picores (Prurito).
La irritación nasal es moderada o ligera en el 95% de los casos y se
observa al iniciarse el tratamiento reduciéndose con el uso continuo o al
suspender el tratamiento.
No se han descrito casos de intoxicaciones provocadas por

sobredosificación con calcitonina. Dosis mucho más elevadas que las
recomendadas provocarían solamente trastornos de tipo gastrointestinal
(náuseas, vómitos) con sensación de calor en el rostro y teóricamente,
hipocalcemia. El tratamiento consiste en suprimir inmediatamente la
administración del preparado, y aplicar medidas antisintomáticas
(administración intravenosa de calcio en su caso).
PRESENTACIONES
 CALCITONINA ALMIRALL INY. Amp. 100 UI

 CALCITONINA ALMIRALL Spray nasal 200 UI. Vial multidosis
 CALCITONINA ALMIRALL SPRAY Sol. Spray nasal 100
UI/nebul.
 CALCITONINA HUBBER 100 UI Amp. 100 UI/ml
 CALCITONINA HUBBER NASAL Nebul. 200 UI
 CALOGEN Amp. 100 UI
 CALOGEN Sol. Spray nasal 100 UI/ml
 ALSYNAR INTRANASAL 200 UI Vial multidosis (14 dosis)
768
 CALSYNAR INTRANASAL Spray nasal 100 UI/dosis

 CALSYNAR Vial liof. 100 UI
 KALSIMIN 100 Amp. 100 UI
 KALSIMIN NASAL Nebul. 50 UI/dosis
 MIACALCIC 100 Amp. 100 UI
 MIACALCIC 200 Spray nasal 200 UI/pulv.
 OSEOTOTAL Spray nasal 200 UI/pulv.
 OSTEOBION Sol. Spray nasal 100 UI
 SICAL 100 Amp. 100 UI
 SICAL 50 Amp. 50 UI
 SICAL SPRAY Nebul. 50 UI/dosis
 TONOCALTIN Amp. 100 UI
 TONOCALTIN Spray nasal 100 U
HORMONA PARATIROIDEA
La parathormona o paratohormona, también denominada hormona

paratiroidea, PTH o paratirina, es una hormona proteica secretada por
la glándula paratiroides que interviene en la regulación del metabolismo
del calcio y del fósforo 1 2 .
La paratohormona es una hormona que produce hipercalcemia

(aumento de la concentración de calcio en sangre); regula la
concentración de iones calcio en el líquido extracelular, aumentando la
resorción ósea al estimular a los osteoclastos para degradar el hueso,
lo que libera más calcio al torrente sanguíneo. Además, regula los
niveles de iones fósforo en la sangre, de tal forma que hace descender
la concentración de ellos en este medio al aumentar su excreción renal
(hiperfosfaturia). En el caso de iones calcio, lo que hace es aumentar la
resorción proximal de estos iones procedentes del hueso,
principalmente, para así aumentar los niveles de calcio en sangre. Por
tanto, tiene un efecto contrario a la calcitonina.
El déficit de esta hormona produce hipocalcemia (niveles bajos de

calcio en sangre) que puede conducir a la tetania; el aumento de la
secreción de parathormona provoca hipercalcemia (niveles elevados de
calcio en sangre).
769
Actividad
 En el hueso: activa la función de los osteoclastos, para

aumentar la resorción (pérdida) de hueso y así aumentar los
niveles plasmáticos de calcio.
 En el riñón: estimula la reabsorción renal de calcio, en
intercambio con el fósforo, que es eliminado (hiperfosfaturia e
hipocalciuria).
 En el intestino: actúa sobre la mucosa instestinal favoreciendo
la absorción de calcio.
El magnesio es un importante regulador de la actividad de la PTH. El

Calcitriol o Vitamina D3 inhibe la secreción de PTH.
TERIPARATIDA
La teriparatida es el fragmento activo (1-34) de la hormona paratiroidea

humana endógena (parathormona) que se prepara mediante
recombinación genética, utilizando una cepa de Escherichia coli
modificado. Como la hormona natural, la triparatida es un agente
formador de hueso que se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis
en mujeres posmenopáusicas y en varones con un aumento del riesgo
de fractura
La hormona paratiroidea endógena de 84 aminoácidos (PTH) es la

reguladora principal del metabolismo del calcio y del fósforo en el hueso
y el riñón. La parathormona regula la concentración de iones calcio en
el líquido extracelular mediante el control de la absorción de calcio por
el intestino, de la excreción de calcio por los riñones y de la liberación
de calcio procedente de los huesos. Además, regula los niveles de
iones fósforo en la sangre, de tal forma que hace descender la
concentración de ellos en este medio al aumentar su excreción renal.
En el caso de iones calcio, lo que hace es aumentar la resorción de
estos iones procedentes del hueso, principalmente, para así aumentar
los niveles de calcio en sangre. Por tanto, tiene un efecto contrario a la
calcitonina. La PTH se une a un receptor asociado a proteína G en la
membrana plasmática, y tras una serie de pasos activa genes y
enzimas que median la acción biológica, como por ejemplo, puede
inducir la propia liberación de calcio intracelular. La teriparatida es el
fragmento activo de la hormona paratiroidea humana endógena y, por lo
770
tanto tiene los mismos efectos fisiológicos que esta. La administración

una vez al día de teriparatida produce un aumento de la aposición de
hueso nuevo en las superficies óseas trabecular y cortical al estimular
en mayor medida la actividad osteoblástica sobre la actividad
osteoclástica
Farmacocinética:
La teriparatida se elimina mediante aclaramiento hepático y

extrahepático (aproximadamente 62 L/hora en las mujeres y 94 L/hora
en los varones). El volumen de distribución es de aproximadamente 1,7
L/kg. La semivida de la teriparatida es de aproximadamente 1 hora
cuando se administra por vía subcutánea, lo que refleja el tiempo
requerido para la absorción desde el lugar de inyección. No se han
realizado estudios de metabolismo o de excreción con este fármaco,
pero se cree que el metabolismo periférico de la hormona paratiroidea
se produce predominantemente en el hígado y riñón.
Toxicidad:
En los estudios de toxicidad crónica con inyecciones diarias de

teriparatida a ratas se observaron formaciones de hueso exageradas,
dependientes de la dosis y una aumento en la incidencia de
osteosarcomas debido probablemente a un mecanismo epigenético. La
teriparatida no aumentó la incidencia de ningún otro tipo de neoplasia
en las ratas. Debido a las diferencias en la fisiología del hueso en ratas
y en humanos, la relevancia clínica de estos hallazgos es
probablemente poco relevante. No se han observado tumores óseos en
las monas ovariectomizadas tratadas durante 18 meses o durante un
periodo de seguimiento de 3 años después de suspender el tratamiento.
Tampoco se han observado osteosarcomas en ensayos clínicos o
durante el estudio de seguimiento post tratamiento.
No se han observado efectos teratógenos en ratas, ratones ni conejos.

No se observaron efectos importantes en ratas o ratones preñados a los
que se les administró teriparatida a dosis diarias de 30 a 1.000 mg/kg.
No obstante, las conejas preñadas a las que se les administró
teriparatida a dosis diarias de 3 a 100 mg/kg. experimentaron resorción
fetal y una reducción en el tamaño de la camada. La embriotoxicidad
observada en las conejas puede estar relacionada con su mayor
sensibilidad a los efectos que tiene la parathormona sobre el ión calcio
en sangre en comparación con los roedores.
771
No se han observado efectos clastogénicos en ninguna de las pruebas

estándar de mutagénesis.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en

varones con historia de osteoporosis primaria o hipogonadal con un
aumento del riesgo de fractura
Administración subcutánea
Adultos: La dosis recomendada es de 20 mg/día administrados una

vez al día mediante una inyección subcutánea en el muslo o en el
abdomen
Tratamiento de la osteoporosis asociada a terapia sistémica mantenida

con glucocorticoides en mujeres y hombres (equivalentes a 5 mg o más
de prednisona) con un incremento del riesgo de fractura
Administración subcutánea
Adultos: La dosis recomendada es de 20 mg/día administrados una

vez al día mediante una inyección subcutánea en el muslo o en el
abdomen
Insuficiencia renal: la teriparatida no debe usarse en pacientes con

insuficiencia renal severa y se usará con precaución en pacientes con
insuficiencia renal moderada.
La eficacia y seguridad de la teriparatida no han sido estudiados más

allá de los 2 años. Por lo tanto, no se recomienda el mantenimiento del
tratamiento durante más de 24 meses
Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si el

aporte dietético no es suficiente.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La teriparatida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al

principio activo o a alguno de los excipientes. En los estudios de
toxicidad en las ratas, la teriparatida ocasionó un aumento en la
incidencia de osteosarcomas, que fue dependiente de la dosis (entre 3
y 60 veces la dosis utilizadas en el hombre) y de la duración del
tratamiento. Como la significancia de estos hallazgos es desconocida
772
se recomienda no administrar este fármaco a pacientes con riesgo para

desarrollar osteosarcoma como los pacientes con enfermedades
metabólicas óseas (incluyendo el hiperparatiroidismo y la enfermedad
de Paget del hueso) distintas a la osteoporosis primaria u osteoporosis
inducida por glucocorticoides o que presenten elevaciones inexplicadas
de la fosfatasa alcalina. Igualmente, la teriparatida está contraindicada
en la insuficiencia renal severa, en pacientes que hayan recibido
anteriormente radiación externa o radioterapia localizada sobre el
esqueleto y en pacientes con tumores óseos o metástasis óseas.
También está contraindicada en pacientes pediátricos o jóvenes con

epífisis abiertas.
La teriparatida no ha estudiada en pacientes con una hipercalcemia

preexistente (como por ejemplo la debida a un hiperparatiroidismo
primario), por lo que estos pacientes no deben ser tratados con este
fármaco.
La teriparatida debe ser utilizada con precaución en pacientes con

litiasis renal ya que podría exacerbar esta condición
Se aconseja administrar las primeras dosis de teriparatida de manera

que el pacientes pueda sentarse o acostarse si se desarrollase un
hipotensión ortostática. En el 5% de los pacientes se han observado
episodios pasajeros de hipotensión que se inician a las 4 horas y que se
resuelven espontáneamente en unos minutos o pocas horas. Estos
episodios (que cuando aparecen lo hacen en las primeras dosis)
pueden ser minimizados manteniendo al paciente en una posición semi-
reclinada y no impiden el mantenimiento del tratamiento.
En pacientes normocalcémicos se han observado elevaciones ligeras y

transitorias de las concentraciones séricas de calcio después de la
inyección de teriparatida. Las concentraciones séricas del calcio
alcanzan su máximo entre las 4 y las 6 horas siguientes a la inyección y
vuelven a los valores basales entre las 16 y 24 horas siguientes a la
administración de cada dosis de teriparatida. Durante el tratamiento no
es necesario realizar una monitorización rutinaria del calcio.
La teriparatida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el

embarazo. No se han realizado estudios adecuados y controlados con
este fármaco durante el embarazo. Aunque en los animales de
laboratorio solo se observaron alteraciones esqueléticas de los fetos
773
con dosis equivalentes a > 60 veces la dosis humana en el caso de los

ratones y con dosis de > 120 veces la dosis humana en el caso de las
ratas, no se recomienda el uso de este fármaco durante el embarazo
Se desconoce si la teriparatida se excreta en el leche humana por lo

que no se recomienda su uso durante la lactancia
INTERACCIONES
En los estudios de interacciones no se observaron interacciones
significativas con la hidroclorotiazida. Tampoco se han observado
interacciones cuando la teriparatida se administró concomitantemente
con raloxifeno o terapia hormonal sustitutiva. Aunque en un estudio en
voluntarios sanos la administración concomitante de digoxina y
teriparatida no se observó ninguna interacción, debido a que esta última
aumenta de forma transitoria el calcio sérico, la hipercalcemia podría
predisponer a los pacientes a una toxicidad digitálica. Se recomienda
precaución cuando ambos fármacos se administran conjuntamente.
En un pequeño estudio con voluntarios y pacientes con insuficiencia

renal moderada a severa (CrCl 13 a 72 mL/min) la coadministración de
20 a 100 mg de furosemida intravenosa con 40 mg de teriparatida
ocasionó pequeños aumentos en las concentraciones de calcio en el
plasma (2%) y de la excreción urinaria (37%). Sin embargo, esta
respuesta no es considerada clínicamente significativa
REACCIONES ADVERSAS
En los ensayos clínicos con teriparatida, un 82,8 % de los pacientes que
recibieron el fármaco activo y un 84,5 %de los pacientes que recibieron
placebo notificaron al menos un acontecimiento adverso. Las
reacciones adversas que se notificaron más frecuentemente en
pacientes tratados con teriparatida fueron náuseas, dolor en miembros,
cefalea y mareos. Además, se han comunicado las siguientes
reacciones adversa:
Sobre el sistema cardiovascular: frecuentes: palpitaciones,

hipotensión; poco frecuentes: taquicardia
Sobre la sangre y el sistema linfático: frecuentes: anemia
Sobre el sistema nervioso central: frecuentes: mareo, cefalea, ciática
Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: Vértigo
774
Sobre el sistema respiratorio: frecuentes: disnea; poco

frecuentes:enfisema
Sobre el aparato digestivo: frecuentes: náuseas, vómito, hernia de

hiato, reflujo gastroesofágico; poco frecuentes: hemorroides
Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: incontinencia

urinaria, poliuria, urgencia miccional
Sobre la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: aumento de la

sudoración
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy

frecuentes: dolor en las extremidades; frecuentes: calambres
musculares; poco frecuentes: mialgia, artralgia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes:

hipercolesterolemia; poco frecuentes: hipercalcemia superior a 2,76
mmol/L, hiperuricemia; raras: hipercalcemia superior a 3,25 mmol/L
Trastornos generales: frecuentes: fatiga, dolor torácico, astenia,

acontecimientos leves y transitorios en el lugar de la inyección
incluyendo dolor, hinchazón, eritema, hematoma localizado, prurito y
ligero sangrado en el lugar de la inyección; poco frecuentes: eritema en
el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección; aras: Posibles
acontecimientos alérgicos inmediatamente después de la inyección:
disnea aguda, edema oro/facial, urticaria generalizada, dolor torácico,
edema (principalmente periférico)
La teriparatida puede aumentar las concentraciones séricas de ácido

úrico. En ensayos clínicos, 2,8 % de los pacientes tratados con este
fármaco mostraron unas concentraciones séricas de ácido úrico por
encima del límite superior de la normalidad en comparación con el 0,7
% para los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, la
hiperuricemia no produjo un aumento de gota, artralgia o urolitiasis.
Se han detectado anticuerpos que producían una reacción cruzada con

teriparatida en un 2,8 % de las mujeres tratadas con teriparatida.
Generalmente, los anticuerpos se detectan primera vez después de 12
meses de tratamiento y disminuyen después de la retirada del
tratamiento. No hubo evidencia de reacciones de hipersensibilidad.
775
CAPITULO 27
FARMACOLOGIA DE LA
CORTEZA SUPRARRENAL
FARMACOLOGIA DE LA CORTEZA
SUPRARRENAL
GENERALIDADES
Las glándulas suprarrenales son dos estructuras retroperitoneales, la
derecha de forma triangular y la izquierda de forma semilunar, ambas
están situadas encima de los riñones. Su función es la de regular las
respuestas al estrés, a través de la síntesis de corticosteroides
(principalmente cortisol) y catecolaminas (sobre todo adrenalina).
Están formadas por dos estructuras diferentes que son la médula

suprarrenal y la corteza suprarrenal, ambas inervadas por el sistema
nervioso autónomo. Como su nombre sugiere, la médula suprarrenal
está situada dentro de la glándula, rodeada por la corteza suprarrenal
que forma la superficie.
Médula suprarrenal
La médula suprarrenal está compuesta principalmente por células
cromafines productoras de hormonas, siendo el principal órgano de
conversión de tirosina en catecolaminas como la adrenalina (epinefrina)
y noradrenalina (norepinefrina). Las células de la médula suprarrenal
derivan embriológicamente de la cresta neural,
como neuronas modificadas. Realmente estas células son células
postganglionares del sistema nervioso simpático, que reciben la
inervación de células preganglionares. Como las sinapsis entre fibras
pre y postganglionares ocurren en los ganglios nerviosos autonómicos,
la médula suprarrenal puede considerarse como un ganglio nervioso del
sistema nervioso simpático.
776
En respuesta a una situación

estresante, como es el ejercicio físico o
un peligro inminente, las células de la
médula suprarrenal producen
catecolaminas que son incorporadas a
la sangre, en una relación 70 a 30
de epinefrina y norepinefrina,
respectivamente. La epinefrina
produce efectos importantes como el
aumento de la frecuencia
cardíaca, vasodilatación,
broncodilatación y aumento
del metabolismo, que son respuestas muy fugaces.
Corteza suprarrenal
La corteza suprarrenal o corteza adrenal está situada rodeando la

circunferencia de la glándula suprarrenal. Su función es la de regular
varios componentes del metabolismo con la producción de
mineralcorticoides y glucocorticoides que incluyen a la aldosterona y
cortisol. La corteza suprarrenal también es un lugar secundario de
síntesis de andrógenos.
La corteza suprarrenal secreta hormonas esteroideas (de naturaleza

lipídica), por lo que sus células presentan abundante REL (reticulo
endoplasmático liso) y mitocondrias. Basándose en los tipos celulares y
la función que realizan, se divide en tres capas diferentes de tejido:
 Zona glomerular: Producción de mineralocorticoides, sobre

todo, aldosterona.
 Zona fascicular: Producción de glucocorticoides,

principalmente cortisol, cerca del 95%.
 Zona reticular: Producción de andrógenos,

incluyendo testosterona.
777
Zona glomerular
Las células de la zona glomerular de la corteza suprarrenal,

secretan mineralocorticoides, como la aldosterona y la
desoxicorticosterona en respuesta a un aumento de los niveles
de potasio o descenso del flujo de sangre en los riñones. La
aldosterona es liberada a la sangre formando parte del sistema renina-
angiotensina, que regula la concentración de electrolitos en la sangre,
sobre todo de sodio y potasio, actuando en el túbulo contorneado
distal de la nefrona de los riñones:
 Aumentando la excreción de potasio.
 Aumentando la reabsorción de sodio
La aldosterona en resumen ayuda a regular la presión osmótica del

organismo.
Zona fascicular
Capa predominante en la corteza suprarrenal, cuyas células se

disponen en hileras separadas por tabiques y capilares.Sus células se
llaman espongiocitos porque son voluminosas y contienen numerosos
granulos claros dando a su superficie un aspecto de esponja. Estas
células segregan glucocorticoides como el cortisol, o hidrocortisona, y
lacortisona al ser estimuladas por la hormona
adrenocorticotropica (ACTH). La ACTH es producida por la hipófisis en
778
respuesta al factor hipotalámico estimulante de corticotropina(CRH).

Estos tres órganos del sistema endocrino forman el eje hipotálamo-
hipofisario-suprarrenal.
El principal glucocorticoide producido por las glándulas suprarrenales es

el cortisol, que cumple diferentes funciones en el metabolismo en
múltiples células del organismo como:
 Aumenta la disponibilidad de energía y las concentraciones de

glucosa en la sangre, mediante varios mecanismos:
 Estimula la proteólisis, es decir romper proteínas para la

producción de aminoácidos.
 Estimula la lipólisis, es decir romper triglicéridos (grasa)

para formar ácidos grasoslibres y glicerol.
 Estimula la gluconeogénesis, o la producción de glucosa a

partir de nuevas fuentes como los aminoácidos y el
glicerol.
 Actúa como antagonista de la insulina e inhiben su

liberación, lo que produce una disminución de la captación
de glucosa por los tejidos.
 Tiene propiedades antiinflamatorias que están relacionadas con

sus efectos sobre la microcirculación y la inhibición de las
citocinas pro-inflamatorias (IL-1 e IL-6), prostaglandinas y
linfocinas. Por lo tanto, regulan las respuestas inmunitarias a
través del llamado eje inmunosuprarrenal.
 También el cortisol tiene efectos importantes sobre la regulación

del agua corporal, retrasando la entrada de este líquido del
espacio extracelular al intracelular. Por lo que favorece la
eliminación renal de agua.
 El cortisol inhibe la secreción de la propiomelanocortina

(precursor de ACTH), de la CRH y de la vasopresina.
Zona reticular
Es la más interna y presenta células dispuestas en cordones

entrecruzados o anastomosados que segregan esteroides sexuales
como estrógenos y andrógenos.
779
Las células de la zona reticular producen una fuente secundaria

de andrógenos como testosterona, dihidrotestosterona (DHT),androsten
diona y dehidroepiandrosterona (DHEA). Estas hormonas aumentan la
masa muscular, estimulan el crecimiento celular, y ayudan al desarrollo
de los caracteres sexuales; secundarios.
HORMONAS ADRENOCORTICALES O CORTICOSTEROIDES

(CORTICOIDES), ESTEROIDES ANTIINFLAMATORIOS
GLUCOCORTICOIDES
MECANISMOS DE ACCION:
Los glucocorticoides pregonan su propia síntesis, y pasan bien por la
membrana. Se unen a sus receptores específicos, que son nucleares
pero están en el citosol, y no en el núcleo (GR: receptor de
glucocorticoide). Los GR están rodeados y unidos a unas proteínas de
choque térmico (subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90)
que los mantienen inactivos en el citosol. El agonista (hormona) se une
al receptor, formando el complejo corticoide-receptor, las proteínas se
desligan y el complejo puede ir al núcleo. Cuando entra dentro del
núcleo se une a sitios específicos del DNA, y al unirse modifica la
trascripción genética (puede aumentarla o disminuírla), modificando la
síntesis proteica.
Los GR están rodeados y unidos a unas proteínas de choque térmico

(subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90) que los
mantienen inactivos en el citosol. El agonista (hormona) se une al
receptor, formando el complejo corticoide-receptor, las proteínas se
desligan y el complejo puede ir al núcleo. Cuando entra dentro del
núcleo se une a sitios específicos del DNA, y al unirse modifica la
trascripción genética (puede aumentarla o disminuírla), modificando la
síntesis proteica.
El GR tiene dos formas: a) Tipo I: se une a mineralcorticoides y a

glucocorticoides. Tiene distribución limitada. Sólo se encuentra en
glándulas salivares, corazón y colon.b) Tipo II: se unen sólo a
glucocorticoides. Tienen distribución más amplia.
Los receptores están en el citosol inactivos, y cuando viene el agonista

(hormona) y se une al receptor, se forma el complejo que pasa al
núcleo, y puede hacerlo como monómero o como dímero.Dímeros: se
unen directamente a los GRE (elementos de respuesta de
glucocorticoides) y desencadenan la trascripción de genes.Monómeros:
780
en vez de unirse directamente a los GRE, interfieren en las acciones de

otros factores de transcripción (receptores de la síntesis de muchos
genes inflamatorios),como: - AP-L - NF-KB: son factores de
transcripción. Síntesis de genes pre-inflamatorios. Los GR inhiben
factores de transcripción y no se inicia la transcripción de lo genes
diana. No se realiza. Importantes para la acción antiinflamatorios.
Diferencia entre un corticoide inhibiendo COX y un AINEs: el corticoide

inhibe la expresión génica, mientras que el AINEs inhibe la actividad
enzimática. Producen:RepresióngénicaInducción génica: aumenta el
Pka; anoxicina-1: Fosfolipasa 2.Mecanismos no genómicos.
Acciones metabólicas:
 Metabolismo de glúcidos: en tejidos periféricos (excepto

cerebro y miocardio); disminuye la captación y uso de glucosa.
Se produce hiperglucemia. Aumenta la glucogenogénesis
hepática.
 Metabolismo de proteínas: disminuye la síntesis proteica, y
aumenta la degradación de proteínas, sobretodo en músculo.
 Metabolismo de lípidos: acción permisivas sobre otras
hormonas lipolíticas, como por ejemplo: catecolaminas.
Activadas las lipasas, y redistribuye las grasas.
Acciones hidroeléctricas (mineralcorticoides):
Retención de agua y sodio.
Pérdida de potasio.
Disminución del calcio, disminuye su absorción y aumenta su secreción.
Características:
 Inhiben manifestaciones inmediatas tardías.

 Inhibe las respuestas tempranas a la inflamación: calor, rubor,
dolor y tumor.
 Inhibe las respuestas tardías de la inflamación: cicatrización de
los tejidos ( los procesos de reparación se retrasan)
 Inhibe respuesta inflamatoria causada por cualquier estímulo:
inhiben todo tipo inflamación.
781
Mecanismos sobre células inflamatorias:
 Disminuye la salida de neutrófilos.

 Disminuye la actividad de neutrófilos y macrófagos.
 Disminuye la proliferación y la acción de los linfocitos T helper.
 Disminuye la función de los fibroblastos.
Mecanismos sobre mediadores:
 Inhibe la expresión de ciclooxigenasas: el COX2 y por tanto

también inhiben a los eicosanoides derivados.INOS (sintasa
inducible de NO): inhibiendo al INOS inhibe la producción de
ácido nítrico a partir de la inhibición de este enzima.
 Disminuye la síntesis de citoquinas: IL-1, TNFa, etc.
 Disminuye la síntesis de moléculas de adhesiónDisminuye la
liberación de histamina.
 Disminuye la proliferación de linfocitos B: menos Ac: disminuye la
formación de IgG.
Acciones óseas:
 Disminuye la actividad de los osteoblastos: inhibe su proliferación

y su función; por lo que disminuye la producción de hueso.
 Disminuye la síntesis de osteocalcina producida por la vitamina
B3.
 Aumenta la actividad de los osteoclastos: inhibe la reabsorción
intestinal de calcio y aumenta su secreción renal.
 Aumenta la actividad osteoclástica: osteoporosis
CLASIFICACIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES GENERALES
a) Acción corta: Cortisol- Cortisona.
Se utilizan para terapia de sustitución o para situaciones de

emergencia.
b) Acción media:- Prednisolona.- Prednisona.- Metilprednisona.-

Deflazacort (tiene menos efectos metabólicos)- Triancinolona (se
utiliza para inyecciones intra-articular)- Fludrocortisona. (tiene
actividad mineral corticoide)
c) Acción larga:- Parametasona.- Dexametasona.- Betametasona
(muy usado).
782
TÓPICOS:
 Potencia baja: Hidrocortisona.

 Potencia intermedia: Fliocinolona, Hidrocortisona, etc.
Farmacocinética:
Evitar vías de administración sistémicas. Las vías tópicas tienen menos

efectos adversos, y es la más utilizada en odontología.
Muy lipolíticas, incluso por vía tópica se puede absorber por vía
sistémica. Si es un tratamiento que dura más de dos semanas, pueden
aparecer problemas de atrofia suprarrenal.
Distribución en el plasma: el 90% se unen a proteínas; los

glucocorticoides naturales se unen a una proteína transportadora en
plasma llamada transcortina o globulina fijadora de corticoides (GBG) y
también se unen a la albúmina. Los glucocorticoides sintéticos se unen
poco a la GBG, y se unen también a la albúmina.
Metabolismo: interfiere con muchos factores: interacciona con otros

fármacos, enfermedades, etc.
Reacciones adversas:
Con dosis bajas casi no aparecen. El peligro está en el tratamiento

crónico.
 Supresión de secreción endógena: la corteza suprarrenal se

atrofia y no los produce. Cuando el tratamiento es de 2-3
semanas. El tratamiento, si es crónico, no puede suspenderse
bruscamente.
 Supresión o respuesta a infección/lesión: se puede producir
un infección grave porque el organismo está inmunodeprimido.
Es conveniente administrar antibióticos a la vez. Puede retrasar
la curación de las heridas
 Efecto metabólico: cushing y atrogénico, diabetes,
osteoporosis, retraso de crecimiento en niños, etc.
 Múltiples interacciones: antidiabéticos, AINEs, glucósidos
cardiotónicos, anticonceptivos orales, ketoconazol, rifampicina,
etc.
783
Nunca suspender bruscamente un tratamiento crónico con corticoides

(dos semanas o más); sino que debe de ser paulatino. Si se hace
bruscamente puede causar atrofia de la glándula suprarrenal:
enfermedad de Addison: muerte súbita.
Aplicaciones terapéuticas:
Potencia - Duración: mejor los glucocorticoides de acción corta o

intermedia. Aplicar un tratamiento alternativo si no hay más remedio,
por ejemplo, administrar un día sí y otro no.
Actividad mineral corticoide: si el tratamiento sustitutivo, si se buscan

antiinflamatorios, interesa que no tenga.
Nuevas posibilidades: intenta evitar efectos metabólicos.
Terapia de sustitución:
Con dosis terapéutica bajas:
a) Insuficiencia suprarrenal crónica.
b) Insuficiencia suprarrenal aguda (Addison iatrogénico)
c) Hiperplasia suprarrenal congénita.
Tratamiento antiinflamatorio/ inmunosupresor:
Pueden aparecer reacciones adversas, aunque es muy difícil que

aparezcan con una sola dosis.
Patologías orales/ orofaciales: liquen plano, úlceras aftosas, neuralgia

postherpética, pénfigo, penfigoide mucomembranoso benigno,
alteraciones temporomandibulares. Reducción del edema tras cirugías
maxilofaciales.
Asma bronquial, enfermedades alérgicas, enfermedades reumáticas

(lupus eritematoso, artritis reumatoide)
Enfermedades inflamatorias oculares, dérmicas, otorrinolaringológicas

(tópicamente) Transplante de órganos (inmunosupresor)
Enfermedades renales (inmunosupresor)
Enfermedad inflamatoria intestinal
784
Enfermedades neoplásicas:
Combinados con citotóxicos: para ciertas neoplasias.
Para reducir el edema cerebral en tumores cerebrales.Como

antiemético junto con la quimioterapia.
Función mineralocorticoide
Determinación de aldosterona y A-II en plasma u orina: si ambas están

elevadas hay un hIperaldosteronismo secundario y si la aldosterona
esta elevada y la A-II disminuida hay un hiperaldosteronismo primario.
Actividad de renina plasmática: mide la actividad de la A-II
Furosemida VIV: en personas sanas disminuye la volemia, aumenta la

aldosterona y aumenta la A-II (angiotensina), si la A-II desciende hay un
hiperaldosteronismo primario.
Función androgénica suprarrenal
Determinación de sulfato de dehidropiandrosterona en sangre: valora la

secreción de andrógenos.
Respuesta androstendiona y dehidroepiandrosterona al tetracosáctido:

valora la respuesta androgénica.
Síndromes De Hipofunción (Insuficiencia Corticosuprarrenal)
Son los síndromes producidos por una insuficiente actividad de las

hormonas corticosuprarrenales sobre sus órganos diana. La hipofunción
suprarrenal puede ser: global, selectiva, mixta, aguda y crónica
(enfermedad de Addison).
Síndrome de insuficiencia suprarrenal global.
Insuficiencia suprarrenal primaria
Se debe a una enfermedad intrínseca de las suprarrenales. Las causas

más frecuentes son la tuberculosis y la adrenalitas autoinmunitaria. La
tuberculosis destruye la corteza y la médula y provoca una deficiencia
hormonal global. La adrenalitas autoinmunitaria afecta solamente a la
corteza, sin que se produzca destrucción de la medula. También son
causas los hongos, CID, amiloidosis, cirugías, fármacos que inhiben las
785
enzimas que sintetizan el cortisol (ketoconazol), SIDA y enfermedades

congénitas.
Se caracteriza porque hay un déficit de glucocorticoides y además de

mineralocorticoides, lo que hace la diferencia con la insuficiencia
suprarrenal secundaria y terciaria, donde la deficiencia es solo de
glucocorticoides, ya que los mineralocorticoides (aldosterona) se
mantienen indemne gracias a su regulación de feed-back corto por
medio del sistema renina-angiotensina, la presión arterial, la
concentración de potasio, y en menor medida la estimulación de ACTH.
Insuficiencia suprarrenal terciaria
Se debe a un trastorno hipotalámico en la producción y secreción de

CRH.
Resistencia familiar a los glucocorticoides
Algún trastorno de un gen que sintetiza la proteína receptora de los

glucocorticoides.
Insuficiencia suprarrenal primaria
Cuando se produce una destrucción lenta de las suprarrenales, a

medida que la secreción de cortisol y aldosterona va bajando se eleva
de forma compensadora la ACTH (hormona adrenocorticotropa o
corticotropina), con lo que se mantiene la secreción hormonal, aunque
la reserva suprarrenal baja. El paciente puede hacer una vida normal
pero cualquier estrés puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal
aguda.
Cuando el 90% de la glándula se ha destruido se produce una

insuficiencia suprarrenal global debido a que los mecanismos
compensadores son incapaces de mantener unos niveles adecuados de
esteroides. El exceso de ACTH, va a ser provocado por un exceso de
POMC (precursora de la ACTH), esto estimula a los melanocitos y
causa una hiperpigmentación en áreas expuestas como cara cuello y
manos, roce o presión en las rodillas, codos, áreas de sostén, cintura,
labios y mucosa oral.
La falta de cortisol provoca una disfunción celular generalizada que se

va a manifestar con cansancio y debilidad muscular,
gastrointestinalmente se manifiesta como náuseas, vómitos, diarrea
786
(deshidratación), se causa una hipoglucemia por la disminución de la

gluconeogénesis y el aumento a la sensibilidad de la insulina y
finalmente una mala tolerancia al estrés.
La falta de mineralocorticoides causa un aumento de las pérdidas

urinarias de sodio, una retención renal de potasio (hiponatremia e
hiperpotasemia), que causa astenia y alteraciones neuromusculares,
además por la depleción hidrosalina causa una hipotensión ortostática
que progresa a una hipotensión arterial, a su vez la retención de
hidrógeno va a causar una acidosis hiperclorémica.
La falta de andrógenos suprarrenales en la mujer va a disminuir la

presencia de vello axilar y pubiano, con disminución de la libido; en el
hombre va a disminuir la libido y afecta a la función inmunológica y a la
calidad de vida.
Insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria
Se diferencian de la anterior en que no se produce hiperpigmentación

(debido a que las concentraciones de ACTH son indetectables), las
alteraciones hidroelectrolíticas son menores (ya que la aldosterona esta
relativamente conservada por el sistema renina-angiotensina) y pueden
aparecer otros datos de enfermedad hipofisiaria o hipotalámica.
Insuficiencia suprarrenal aguda
La ausencia repentina de cortisol y aldosterona provoca náuseas,

vómitos, dolor abdominal, hiperpotasemia e hipoglucemia. Es mortal si
no se trata inmediatamente.
Síndrome de hipoaldosteronismo aislado
Hipoaldosteronismo debido a falta de angiotensina
Puede ser hiperreniémico que aparece en pacientes que usan IECA o

ARA-II; y puede ser hiporreniémico por un defecto en el aparato
yuxtaglomerular (diabetes mellitus + IRC).
Pseudoaldosteronismo
Se debe a resistencia de los órganos diana a los efectos de la

aldosterona, que realmente se encuentra elevada en sangre, puede ser
congénita (por mutación del receptor).
787
Síndromes mixtos de hipofunción e hiperfunción suprarrenal
El más frecuente combina hipocortisonismo, hipoaldosteronismo e

hiperandrogenismo. Aparece en la hiperplasia suprarrenal congénita, la
incapacidad para producir cortisol provoca una elevación de los niveles
de ACTH e induce un crecimiento difuso de las suprarrenales y estimula
en exceso la síntesis de andrógenos.
Síndrome de hipercortisolismo
Excesiva actividad de los glucocorticoides sobre las células del

organismo (si es un problema crónico se denomina síndrome de
Cushing).
Etiopatogenia
1. Primario: adenoma suprarrenal, CA suprarrenal, hiperplasia

suprarrenal (no por ACTH).
2. Secundario: microadenoma hipofisiario secretor de ACTH

(Cushing).
3. Terciario: hipersecreción hipotalámica de CRH (tumoral o no).
4. Secreción ectópica de ACTH (CA bronquial).
5. Secreción ectópica de CRH (carcinoide).
6. Yatrógeno: uso crónico de ACTH o cortisol
El exceso crónico de corticoides produce una redistribución de la grasa

corporal y aumento del catabolismo proteico. La grasa tiende a
acumularse en la cara, el cuello, el tronco y abdomen, las extremidades
adelgazan, ya que pierden tejido adiposo, los músculos se atrofian
debido al catabolismo proteico. Todo ello configura una obesidad de
localización troncular o central. La cara adquiere un aspecto
redondeado (en luna llena), el cuello se ve relativamente corto debido al
acumulo de grasa y una fosa supraclavicular prominente.
En los niños el estado catabólico provoca una detención del

crecimiento, otras manifestaciones pueden ser: piel atrófica y débil,
mala cicatrización, estrías purpuritas o vinosa, osteoporosis. Aparece
intolerancia a la glucosa e hiperisulinismo que pueden desencadenar en
788
una Diabetes Mellitus. En el sistema nervioso produce depresión,

paranoia. Puede aparecer HTA que puede desencadenar en ICC.
En los casos donde se ve elevada la ACTH se puede encontrar

hiperpigmentación y aumento de las secreción de andrógenos, lo que
se traduce en hirsutismo e irregularidades menstruales.
Síndrome de hipermineralocorticismo
]Hiperaldosteronismo primario o síndrome de Conn
Etiopatogenia
1. Tumor adrenal secretor de aldosterona (c, carcinoma).
2. Hiperplasia de la capa glomerulosa
3. Hiperaldosteronismo primario familiar: síndrome de Sutherland,

donde ocurre una síntesis ectópica de aldosterona en la capa
fasciculada.
El exceso de aldosterona produce un aumento de retención de sodio en

el riñón, con expansión del volumen circulante e HTA de grado variable.
El exceso de volemia causa inhibición en la formación de renina y activa
la secreción de diversos péptidos diuréticos (fenómeno de escape),
debido a este fenómeno rara vez se presenta edema. Otra
consecuencia del exceso de aldosterona es una hipopotasemia (por
hiperkaliuria), ésta puede modificarse en una alcalosis metabólica y un
aumento de la resistencia tubular a ADH (poliuria) y debilidad muscular.
Hiperaldosteronismo secundario (hiperreninémico)
Se da en todas aquellas situaciones en que aumenta la concentración

de renina en la sangre, lo que origina un aumento de la angiotensina II
que estimula la producción de aldosterona y eso se produce por:
disminución del volumen circulante o alteraciones renales.
El hiperaldosteronismo produce una retención renal de sodio y perdida

de potasio. Esto causa una expansión del volumen extracelular y
plasmático con formación de edemas;cabe destacar que la TA es
normal o baja.
789
Glándula suprarrenal
Corteza adrenal
Células
Hormona secretada Efectos
secretoras
Estimula la gluconeogénesis
Estimula la degradación de
ácidos grasos en el tejido
adiposo
Inhibe la síntesis proteica
Glucocorticoides Células de la zona Inhibe la captación de
(Principalmente fasciculada y glucosa en el tejido muscular
cortisol) la zona reticular y adiposo
Inhibe la respuesta
inmunológica
(imunosupresor)
Inhibe la respuesta
inflamatoria (antiinflamatorio)
Estimula la reabsorción activa
de sodio en los riñones
Estimula la reabsorción
pasiva de agua en los
Mineralocorticoides riñones, incrementando
Célula de la Zona
(Principalmente ald el volumen sanguíneo y
glomerular
osterona) la presión arterial
Estimula la secresión
+
de potasio y H en
la nefrona del riñón y la
excreción subsecuente
En machos: efectos
reducidos en comparación
Androgenos Células de la zona con los andrógenos
(incluye DHEA ytest fasciculada y testiculares
osterona) la zona reticular En hembras: efecto
masculinizante (por ejemplo.
excesivo vello facial)
790
Médula adrenal
Hormona secretada Células secretoras Efectos
Respuesta de lucha o huida:
 Incremento del suministro

de oxígeno y glucosa al cerebro y
músculos (mediante el incremento
de la frecuencia cardiaca y
el gasto cardiaco, vasodilatación,
Adrenalina (epinefri
aumento en
na) Células cromafines la catalisis deglicogeno en el
(Principalmente) hígador, degradación de lipidos en
los células grasas)
 Dilatación de las pupilas
 Supresión de procesos
fisiológicos no prioritarios (por
ejemplo la digestion)
 Supresión de la respuesta
inmune
Respuesta de lucha o huida:
 Incremento del suministro

de oxígeno y glucosa al cerebro y
músculos (mediante el
Noradrenalina (nore incremento de la frecuencia
Células cromafines
pinefrina) cardiaca e incremento de
la presión arterial, degradación
de lipidos en los células grasas)
 Puesta a punto del musculo

esquelético.
Incrementa la frecuencia cardiaca

Dopamina Células cromafines
y la presión sanguínea
Encefalina Células cromafines Regula la respuesta al dolor
791
FARMACOLOGIA DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR O

ADENOHIPÓFISIS Y HORMONAS HIPOTALÁMICAS
La hipófisis o glándula pituitaria está formada por tres partes: La
hipófisis anterior o adeno-hipófisis. La hipófisis intermedia. La hipófisis
posterior. La actividad de las células hipofisiarias y la emisión de sus
hormonas a la sangre están bajo en control de centros nerviosos
situados en la base del cerebro, en la región denominada hipotálamo.
 La Adeno-hipófisis o Hipófisis anterior fabrica y secreta

hormonas reguladoras (crecimiento, reproducción metabolismo
intermediario)
 Hipófisis Intermedia y Hormona Melanotrófica: Esta atrofiada
en el humano y mas desarrollada en animales En el hombre
actúa sobre los melanocitos, asociados con el cambio de color
en la piel. En peces y anfibios induce la dispersión de los
gránulos de melanina de los melanocitos, provocando el
endurecimiento de la piel.
 Hipófisis Posterior o neuro-hipófisis: la Vasopresina u
hormona antidiurética y la Oxitocina. La porción posterior secreta
hormonas pero no fabrica ninguna Hormonas que no están bajo
control hormonal a) ADH—osmolaridad del agua b) Oxitocina—
contracciones uterinas
Control de secreción por el lóbulo anterior de la hipófisis: Se regula

por dos vías: Las neuronas neurosecretoras en el hipotálamo secretan
5 hormonas liberadores y dos hormonas inhibidoras La segunda vía la
retroalimentación negativa: hace decrecer la secreción de tres tipos de
células de la hipófisis, las secreciones de las hormonas tirotropicas,
gonadotrofinas y corticotropicas disminuyen cuando los niveles
sanguíneos de las hormonas de sus células diana ascienden
Hormonas.
Acciones principales:
 Hormona de crecimiento humano, somatotrofina: Estimula

hígado, musculo, cartílago y hueso, promueve el crecimiento de
las células del cuerpo, la síntesis de la proteína la reparación
tisular, la lipolisis, la elevación de concentración de glucosa.
792
 Hormona tiroestimulante o tirotrofina: Estimula la síntesis y

secreción de hormonas tiroideas o las glándulas tiroides.
 Hormona foliculoestimulante: En las mujeres inicia el
desarrollo de los ovocitos e induce la secreción de estrógenos en
los ovarios, en los hombres estimula los testículos a producir los
espermatozoides.
 Hormona luteinizante: En las mujeres estimulan la secreción de
estrógenos y progesterona, la ovulación y la formación del
cuerpo lúteo. En los hombres estimula los testículos producir
testosterona
 Prolactina: Junto con otras hormonas promueve la secreción de
leche por las glándulas mamarias.
 Hormona adrenocorticotrofica o corticotrofina: Estimula la
secreción de glucocorticoides (principalmente cortisol) por la
corteza suprarrenal.
 Hormona melanocitoestimulante: El papel exacto en los seres
humanos no se conoce, pero puede influir sobre la actividad
cerebral cuando se presenta en exceso; cuando se presenta en
exceso, puede provocar oscurecimiento en la piel
EFECTOS METABOLICOS:
Problemas de GH: Acromegalia, enanismo y gigantismo

Hipersecreción de ACTH: - Enfermedad de Cushing Problemas de
PRL: -Amenorrea-Galactorrea, infertilidad, impotencia Problemas de
TSH: -Hipertiroidismo
Hipopituitarismo
• Adulto:
a) Causas — Sindrome de Sheehan
b) Consecuencias – atrofia gonadal (FSH), de tiroides y corteza

adrenal – disminución de la tasa ametabólica (TSH) – hipoglicemia,
aumento de la sensibilidad a la insulina (GH) – supresión de la
lactancia (Prolactina) – disminución de actividad espontánea (TSH y
ACTH) – pérdida de la libido (LH y FSH) – aumento de la
sensibilidad al estrés (ACTH) Joven b) Falta de desarrollo de la
hipófisis durante la embriogénesis
793
Consecuencias 1. Longevidad normal 2. Enanismo 3. Falta de

desarrollo sexual 4. Hipoactividad tiroidea y adrenal
Adenohipófisis (hipófisis anterior)
Abre
Hormona Células
viatu Efectos
secretada secretoras
ra
Estimula el crecimiento y la
Hormona del
reproducción célular
crecimiento
GH Somatotropas Estimula la liberación del factor
(somatotropi
de crecimiento insulínico tipo
na)
1secretado por el hígado
Estimula la síntesis
Hormona de tiroxina (T4)
estimulante y triyodotironina (T3) y liberación
TSH Tirotropas
de la tiroides desde la glándula tiroides
(tirotropina) Estimula la absorción de yodo por
parte de la glándula tiroides
Hormona Estimula la síntesis y liberación

adrenocortico de corticosteroides(glucocorticoid
ACT
tropica Corticotropas e y mineralcorticoides)
H
(corticotropi y androgenos por parte de
na) la corteza adrenal
En hembras: Estimula la
maduración de los folículos
ováricos
En machos: Estimula la
Hormona maduración de los túbulos
foliculoestimu FSH Gonadotropas seminiferos
lante En machos: Estimula
la espermatogénesis
En machos: Estimula la
producción de proteínas ligadoras
de andrógenos en las células de
794
Sertoli en los testículos
En hembras: estimulan
la ovulación
En hembras: Estimula la
Hormona
LH Gonadotropas formación del cuerpo lúteo
luteinizante
En machos: estimula la síntesis
de testosterona por parte de
las células de Leydig
Estimula la síntesis de liberación

Lactotropas ym de leche desde la glándula
Prolactina PRL
amotropas mamaria
Media el orgasmo
Neurohipófisis (hipófisis posterior)
Hormona Células que la

Abreviatura Efectos
secretada originan
Células
Contracción uterina
Oxitocina neurosecretoras
Lactancia materna
magnocelulares
Incrementa la
permeabilidad al agua
en el túbulo
Vasopresina Neuronas contorneado distal y el
(hormona ADH o AVP neurosecretoras conducto colector de
antidiurética) parvocelulares la nefrona,
promoviendo la
reabsorción de agua y
el volumen sanguíneo
La oxitocina y vasopresina no son secretadas en la neurohipófisis,

solamente son almacenadas.
795
Hipófisis media (pars intermedia)
Hormona Células que

Abreviatura Efectos
secretada la originan
Estimula la síntesis y
Hormona
liberación de melanina a
estimulante de MSH Melanotropas
los melanocitos de la piel y
melanocitos
el pelo
HORMONAS HIPOTALÁMICAS HIPOFISOTRÓPICAS

-El hipotálamo y la hipófisis forman una unidad que tiene el control de
diferentes actividades fisiológicas en el organismo, una de estas
funciones es el control de varias glándulas endocrinas.
Hormonas hipotalámicas
-Se pueden dividir en: las que se secretan hacia los vasos hipofisiarios
portales y las hormonas hipotalámicas hipofisotropas.
-De las 8 hormonas hipotalámicas, 6 actúan como liberadoras y 2 como

inhibidoras.
-Las hormonas hipotalámicas hipofisotropas son péptidos, con

expecciñon de la dopamina.
-La 1ra hormona en ser definida en el ámbito químico fue la hormona

liberadora de tirotropina (TRH).
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
* La TRH es un tripéptido y se sintetiza a partir de un precursor largo

de 242 a.a.
* Las células secretoras de TRH se localizan en las prociones

mediales de los núcleos paraventriculares.
* -La principal función de RH es estimular la secreción de la hormona

estimulante de la tiroides (TSH).
* Presente een práticamente en todas as partes del cerebro: corteza

cerebral estructuras circuntriculares, neurohipófisis.
796
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
-La CRH consta de 41 a.a

-Estimula la secreción de la ACTH, seguida por la secreción e cortisoly
otros esteroides suprarrenales como aldosterona.
-Se sintetiza a partir de un precursor de 196 a.a y tiene una vida media
plasmática de 60 min.
-Las neuronas secretoras están en la porción anterior de los núcleos
paraventriculares, pero también en la corteza cerebral, el sistema
límbico y la médula espinal.
Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GNRH)
-LA GHRN estimula la secreción de GH seguida por un rápido retorno a
los valores basales. Existen tres formas moleculares de GHRH, de 40,
44 y 37 a.a.
-Las neuronas secretoras de HHRH se localizan en los núcleos
arqueados y se sintetizan a partir de un precursor más grande de 107 o
108 a.a
INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN DE LA PROLACTINA:

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: LA BROMOCRIPTINA
PROLACTINA
La prolactina es una hormona peptídica segregada por células

lactotropas de la parte anterior de la hipófisis, la adenohipófisis, que
estimula la producción de leche en las glándulas mamarias y la síntesis
de progesterona en el cuerpo lúteo. Las hormonas que tienen un efecto
sinérgico son: los estrógenos, la progesterona y la GH. La succión del
pezón durante la lactancia favorece la síntesis de mayor cantidad de
esta hormona. Además, es uno de los pocos sistemas fisiológicos que
poseen retroalimentación positiva, de forma que la presencia de
prolactina en el organismo favorece la producción de este péptido.
Una manera de aumentar la cantidad de prolactina producida, es seguir

parámetros de sueño similares a la época "antes de la luz eléctrica". En
unos experimentos cuyos participantes afirmaron conocer por primera
vez la sensación de estar despiertos, se usaba un ciclo (horario solar,
por ejemplo, en España es 1,5 horas después) desde las 8 hasta las 12,
luego un reposo despierto sobre la cama (momento en el que se
produce la prolactina), para posteriormente volver a dormir hasta el
amanecer.
797
Efectos
La prolactina aumenta la secreción de leche de la glándula mamaria.

Entre sus efectos sobre las células de los alveolos mamarios está un
aumento de la síntesis de lactosa y una mayor producción de proteínas
lácteas como la caseína y la lactoalbúmina. Si bien es cierto que la
concentración de prolactina es elevada antes del parto, la secreción de
leche sólo tiene lugar después de este, dado que la elevada presencia
de estrógenos y progesterona en la mujer embarazada tiene un efecto
inhibidor sobre la secreción láctea. Cuando los niveles de estas
hormonas caen después del embarazo, se produce la lactación. La
prolactina tiene también un efecto inhibitorio sobre la secreción de
gonadotropinas, de manera que su hipersecreción puede producir
oligomenorrea o amenorrea en la mujer.
En los varones el comportamiento de la prolactina puede afectar la

función adrenal, el equilibrio electrolítico, ginecomastia, algunas veces
galactorrea, decremento del libido e impotencia y otras funciones como
la de la próstata, vesículas seminales y testículos.
Hombres: 2 - 18 ng/mL
Mujeres que no estén embarazadas: 2 - 25 ng/mL
Mujeres embarazadas: 10 - 209 ng/mL
Nota: ng/mL = nanogramos por mililitro.
Aunque estos valores pueden variar ligeramente. Para realizarse el

examen es recomendable estar en ayunas después de 8 horas y haber
estado despierto al menos 2 horas.
Aparte del embarazo, la causa más común de unos elevados niveles de

prolactina en la sangre, lo que se denomina hiperprolactinemia, es la
presencia de un prolactinoma, un tumor productor de prolactina en la
glándula hipófisis. Los prolactinomas son los tumores de la hipófisis
más frecuentes y en general son benignos. Son más frecuentes en la
mujer, pero también pueden aparecer en hombres. Los síntomas que
producen, si los producen, están relacionados con el exceso de
prolactina y por tanto, la producción de leche en la mujer no
embarazada, lo que se denomina galactorrea.
798
Secreción de Prolactina
Diversos factores farmacológicos y fisiológicos interaccionan con

elementos neurohormonales hipotalámicos, llevando a cabo una
regulación de la actividad de la prolactina.
El sistema nervioso central es el que regula la secreción de prolactina

mediante un mecanismo de inhibición, vía conexiones hipotálamo-
hipófisis. El hipotálamo ejerce una función importante inhibitoria para
establecer el nivel normal de secreción de prolactina, a través de un
factor no identificado llamado factor PIF (Prolactin Inhibitor Factor) su
efecto tónico inhibitorio es predominante, y cuando se presenta una
desconexión hipotálamo-adenohipofisiaria por sección del tallo
hipotalámico o por lesiones destructivas hipotalámicas lleva consigo
una hipersecreción de prolactina.
La L-Dopa es el precursor de la formación en grandes cantidades de

dopamina, a esta última se le atribuye ser el verdadero factor PIF
fisiológico, ya que presenta un control importante inhibiendo la
liberación de la prolactina, por la presencia de un tracto
tuberoinfundibular-intrahipotalámico dopaminérgico, que lleva dopamina
a las regiones pericapilares de la zona externa de la eminencia media.
Si se aplica una dosis de 4 ug/kg/minuto durante 3 a 4 horas produce
una clara disminución de forma rápida y sostenida, regresando a sus
valores anteriores una vez que se suspende el medicamento.
Al igual que la dopamina, la apomorfina y bromoergocriptina, otras

drogas agonistas que utilizan las vías dopaminérgicas, tienen control
inhibitorio sobre la hormona prolactina, sin embargo no son las únicas
causas provenientes del hipotálamo.
Por otro lado las catecolaminas y los alcaloides muestran su efecto

inhibidor tanto in vitro como in vivo, actuando directamente sobre la
hipófisis por las vías catecolaminérgicas aumentando el contenido
hipotalámico de PIF.
En otros reportes sobre el factor liberador de prolactina (PRF) que es

producido por el hipotálamo, en ellos se presupone que puede ser la
Hormona liberadora de tirotropina (TRH), ya que en situaciones con
hipersecreción de tripéptido TRH (hipotiroidismo primario) se manifiesta
en forma conjunta una secreción aumentada de prolactina, por otro lado
cuando se aplican dosis farmacológicas, actuando la TRH sobre las
799
células lactotropas, pero también se cuenta con experimentos donde a

pesar de ser inactivada la función de la hormona liberadora de
tirotropina utilizando la aplicación de calor controlado, y administrando
los extractos hipotalámicos, se tiene la misma capacidad de lograr
estimular la liberación de prolactina y hasta en un mayor nivel, además
de no tener evidencia documentada de un aumento en los niveles de
hormona estimulante de tiroides (TSH) o alteración de la función
tiroidea en mujeres que están amamantando y que cursan con
hiperprolactinemia
De igual forma se hace mención de varias sustancias que han

presentado la función de PRF como el Polipéptido Intestinal Vasoactivo
(VIP), presente en el hipotálamo y en la sangre del tallo hiposifiario, el
ácido gamma-hidroxi-butírico (metabolito del GABA, ácido gamma
aminobutírico), la prostaglandina E2, la serotonina, los estrógenos y
algunos extractos de la glándula pineal.
Algunas sustancias que bloquean a los receptores dopaminérgicos

aumentan la secreción de prolactina, como sucede cuando bajan las
catecolaminas por efecto de medicamentos como pueden ser las
fenotiazinas, reserpina, metil-Dopa, el triptofano, clorpromacina,y el
sulpiride que es un anti-psicótico utilizado en esquizoftrenia.
Existe la probabilidad de una retroalimentación negativa (feedback) en

lo que podríamos llamar un circuito cerrado hipofiso-hipotalámico, a
través de la misma hormona, llegando al hipotálamo por conexiones
vasculares o por flujo axonal retrógrado, es probable que su acción
repercuta con un aumento de la secreción del PIF hacia los vasos
portales inhibiendo así su propia secreción.
Algunos casos por efectos de medicamentos como neurolépticos,

diversos esteroides, pentobarbital sódico (durante la anestesia)
producen una disminución del contenido hipotalámico del factor
inhibidor de prolactina (PIF) por vía serotoninérgica, estimulando la
secreción de la hormona.
Durante los tratamientos con estrógenos como el 17 b -etinilestradiol, se

denota una elevación notable de los niveles en el suero, sin que se
presente galactorrea ni agrandamiento importante de las mamas.
800
Patología
Hiperprolactinemia: La hiperprolactinemia es el aumento de los

niveles de la hormona prolactina en sangre. La prolactina es una
hormona sexual que cumple un papel fundamental durante la lactancia
materna. Es liberada a la sangre por la hipófisis como consecuencia de
diversos estímulos (estrógenos, estrés, lactancia materna, sueño, etc) y
es inhibida por la dopamina. Algunos de los trastornos que provocan
hiperprolactinemia son el déficit dopaminérgico en el SNC o un tumor
hipofisiario.
Macroprolactinemia: aumento de los niveles de prolactina que carece

de efectos biológicos significativos. Están demostrados los efectos
sobre la libido masculina, ya que se detectan picos de esta hormona
durante el periodo refractario tras el coito. Así mismo existen estudios
experimentales en los que se añaden antagonistas de esta hormona
evitándose así la existencia del periodo refractario.
Niveles anormales de Prolactina
Se puede vincular la elevación de la prolactina a:

 Galactorrea con posible amenorrea.
 Enfermedad del hipotálamo o hipófisis.
 Tumores hipofisiarios secretores de prolactina.
 Acromegalia.
 Producción ectópica de tumores malignos.
 Hipotiroidismo primario.
 Insuficiencia renal.
 Anorexia nerviosa.
 Hipoglucemia inducida por insulina.
BROMOCRIPTINA:
La bromocriptina es un derivado de la ergolina clasificado dentro de los
agonistas D2 dopaminérgicos que se usa para el tratamiento de
trastornos hipofisarios y la Enfermedad de Parkinson. Uno de los
efectos dopaminérgicos sobre la hipófisis es el antagonismo de la
producción de prolactina por los lactotrofos.
Composición
Como todas las ergotaminas, la bromocriptina es un compuesto
heterocíclico; dos grupos peptídicos de su estructura.
801
Mecanismo de Acción
La bromocriptina actúa estimulando los receptores de dopamina en el

cuerpo estriado.
Indicaciones de uso
 Por su efecto Antagonista hormonal:

 Hiperprolactinemia.
 Prolactinoma.
 Galactorrea.
 Supresión de la lactancia materna.
 Amenorrea.
 Infertilidad.
 Hipogonadismo.
 Acromegalia.
 Tumores hipofisiarios.
 Antiparkinsoniano (para la Enfermedad de Parkinson).
 Inmunosupresión en el trasplante de órganos1
Por su efecto dopaminérgico:
 Adicción a la cocaína, facilitando la superación del síndrome de

abstinencia.2 3
Efectos Adversos
De acuerdo con la frecuencia de aparición tenemos los siguientes

efectos no deseados en el uso de la bromocriptina:4
Comunes:
 Vértigo.
 Mareos.
 Náuseas.
Menos comunes:
 Estreñimiento.
 Diarrea.
 Somnolencia.
 Xerostomía.
 Calambres nocturnos.
802
 Pérdida de apetito.
 Lentitud mental.
 Dolor abdominal.
 Constipación.
 Hipersensibilidad al frío de los dedos de las manos y pies.
 Vómitos.
 En pacientes con Enfermedad de Parkinson:
 Confusión.
 Alucinaciones (visuales, auditivas, kinésicas).
 Movimientos incontrolables del cuerpo, la cara, lengua, brazos,
manos, cabeza y tronco superior.
 Raras
 Deposiciones negras (melena).
 Hematemesis.
 Dolor torácico.
 Convulsiones.
 Desmayos.
 Taquicardia.
 Cefalea.
 Diaforesis.
 Náuseas y vómitos continuos o severos.
 Nerviosismo.
 Disnea.
 Trastornos visuales: visión borrosa, ceguera momentánea, otros.
 Debilidad súbita.
Contraindicaciones
La bromocriptina está contraindicada en los siguientes casos:
 Hipertensión arterial no controlada.

 Hipersensibilidad a los derivados del ergot.
 Embarazo:
 Hipertensión inducida por el embarazo.
 Preeclampsia.
 Eclampsia.
 Postparto:
 Enfermedad coronaria.
 Cardiopatía
803
Capitulo 28
FARMACOLOGÍA DEL APARATO

GENITAL MASCULINO
El aparato genital se compone de tres segmentos:
Glándulas genitales, encargadas de producir las gametas
Conductos excretores, por los que circulan esas gametas
Organos copuladores, destinados a facilitar la unión de las mismas
El sistema reproductor masculino consiste en:
Dos testículos
Los conductos que parten de ellos
Las glándulas reproductoras accesorias
El pene
Testículos: Contenidos en una estructura satular llamada escroto. Su

función consiste en producir testosterona y espermatozoides.
804
Conductos:Cuando los espermatozoos abandonan los testículos, deben

atravesar sucesivamente el epididimo, el conducto deferente, el
conducto eyaculador y la uretra.
Glándulas accesorias: Las glándulas accesorias del hombre son las
vesículas seminales, la próstata y las glándulas bulboretrales.
Pene: El pene es una estructura cilíndrica formada por dos cuerpos
cavernosos y un cuerpo esponjoso. Su función es ser el órgano
masculino de la copulación y además sirve para eliminar la orina al
exterior.
Los hombres producen gametos masculinos: los espermatozoides
Los órganos productores de gametos masculinos son los testículos
La trasferencia de gametos al aparato reproductor femeninos se realiza

por un órgano copulador denominado pene
Espermatozoides
El espermatozoide maduro consta de una cabeza que contiene el

núcleo, una cola móvil y un segmento intermedio que proporciona la
energía necesaria para el movimiento.
Se forman en los testículos, se almacenan el el epidídimo, se trasfieren

al aparato genital femenino en la eyaculación producida en el coito y
805
han de viajar hasta el ovario por el útero y las trompas para producir la
fecundación.
Anatomía general del sistema reproductor masculino

Testículos
Órganos productores de espermatozoides y hormonas sexuales

masculinas.
Son externos y se recogen en una bolsa llamada escroto.
Se almacenan en el Epidídimo
Conductos deferentes
Vías de salida de los espermatozoides
Glándulas sexuales
Necesarias para formar el semen y protejer a los espermatozoides
Uretra
Conducto de salida
Pene
Órgano copulador con capacidadde erección
Conducto de salida
806
Anatomía y fisiología del sistema reproductor masculino

Testículos
Formados por un gran número de tubos seminíferos, muy
contorneados, en los cuales se producen los espermatozoides a partir
de células que tapizan sus paredes.
Tamaño: en los niños el tamaño de los testículos es relativamente

pequeño (de 2 a 3 cm de longitud). En la pubertad crecen hasta
alcanzar entre 4 y 8 cm de longitud y entre 2 y 4 cm de ancho. Este
tamaño se conserva más o menos similar durante toda la vida,
Recogidos en el escroto Se desarrolan en la cavidad abdominal.
Al final del embarazo descienden al escroto
Si no descienden se produce esterilidad La extensión del escroto
depende de varios factores: Se recojen en situaciones que puedan
causa daño como temperatura, ejercicio, miedo o relacion sexual, Muy
sensibles al dolor por daños físicos
Epidídimo
Tubo estrecho y alargado, situado en la parte superior posterior del
testículo; conecta los conductos deferentes al reverso de cada testículo.
Tiene aproximadamente 5 cm de longitud por 12 mm de ancho.
807
Sirve como lugar de maduración y almacén de espermatozoides.

Pernanecen entre una y cuatro semanas.
También se reabsorben espermatozoides si no son expulsados en la
eyaculación.
Conducto deferente
Son un par de tubos de unos 30 cm de longitud formados por un epitelio

rodeado de músculo liso. Conectan el epidídimo con los conductos
eyaculatorios intermediando el recorrido del semen entre éstos. Durante
la eyaculación los tubos lisos se contraen, enviando el semen a los
conductos eyaculatorios y luego a la uretra, desde donde es expulsado
al exterior.
Glándulas sexuales masculinas
Nutren y protegen a los espermatozoides. Tanto en su viaje por el

aparato genital masculino como al ser depositados en la vagina.
Vesículas seminales
Secretan un liquido alcalino viscoso que neutraliza el ambiente ácido de

la uretra.
Están situadasn detrás de la vejiga urinaria, delante del recto e

inmediatamente por encima de la base de la próstata, con la que están
unidas por su extremo inferior.
Próstata
Órgano glandular con forma de castaña, localizada enfrente del recto,

debajo y a la salida de la vejiga urinaria.
Contiene células que producen parte del líquido seminal que protege y
nutre a los espermatozoides contenidos en el semen.
Las glándulas bulbouretrales
También conocidas como glándulas de Cowper, son dos glándulas que

se encuentran debajo de la próstata y su función es secretar un líquido
alcalino que lubrica y neutraliza la acidez de la uretra antes del paso del
semen en la eyaculación.
808
Este líquido puede contener espermatozoides (generalmente

arrastrados), por lo cual la práctica de retirar el pene de la vagina antes
de la eyaculación no es un método anticonceptivo efectivo.
Uretra
En el hombre conecta con los conductos sexuales a nivel de las

vesículas seminales
Desemboca al final del pene.
INHIBIDORES DE LA PDE5
Los inhibidores de la PDE5 como el Tadalafil su nombre comencia l

cialis, normalmente se utilizan para el tratamiento de la disfunción
eréctil conocida comunmente como impotencia, este es un problema
que afecta a nuestro aparato reproductor masculino. Este tipo de
fármaco como todo medicamento tiene indicaciones de como tomarlo.
En los ultimos años su consumo a crecido notablemente debido a la
gran cantidad de personas que sufren de problemas de erección,
siendo este uno de los productos más comprados en internet. Debido a
la demanda existen varias farmacias online donde se puede comprar
este medicamento, pero existe la posibilidad de un 60% que el
medicamento en venta sea falsificado o adulterado atentando contra
nuestra salud. Estos medicamentos como el cialis, viagra, kamagraen y
otros en su mayoria tienen efectos contrarios:
* reacciones alérgicas como erupciones en la piel, picazón o urticaria,

inflamación de la cara, de los labios, o de la lengua
* problemas respiratorios
* cambios en la audición
* dolor en el pecho
* ritmo cardiaco irregular, rápido
Estos son los efectos secundarios que normalmente no requieren

atención médica (infórmele a su médico o profesional de la salud si
continúan o son molestos):
* dolor de espalda
* mareos
809
* rubor (bochorno)
* dolor de cabeza
* indigestión
* dolores musculares
* congestión o secreción nasal
Tambien se debe tener cuidado por que interactua con otros

medicamentos, cuando comprares cialis o cualquier otro medicamento
de este tipo primero consulta con tu médico.
ITOTERAPIA BASICA DEL APARATO GENITAL

MASCULINO
Podremos únicamente ver plantas que actuan a nivel de la prostata:
Sabal, Pigeum africano, Ciprés, Calabaza.
SABAL (Sabal serulata Benth et HooK)
Se utiliza el fruto maduro y desecado.
Composición química:
Posee abundantes hidratos de carbono, manitol, materias grasas y

lipasa. Aceites esenciales, carotenoides y esteres de ac. grasos, entre
otros cabe destacar, el ácido mirístico, láurico y valeriánico. Acidos
grasos libres, ácido antranílico
libre, esteroides, beta-sitosterol, palmitato, estigmaterol, campesterol.

Alcoholes grasos alifáticos como el hexacosanol, octacosanol y
810
triacontanol que junto con el cicloartenol (de propiedades

antiinflamatorias) contribuyen a la
actividad terapéutica del extracto hexánico.
Flavonoides: rutina, rhoifolina, isoquercitrina y kamferol. Los estudios

clínicos de las propiedades han puesto en evidescia su eficacia en el
tratamiento de los trastonos funcionales del adenoma prostático.
La hipertrofia adenomatosa prostática presenta una dependencia

androgénica, mediada bien por la testosterona libre o sintentizada "in
situ" a partir de la alfa-androstenodiona. En una primera etapa la
testosterona se transforma por la acción de una 5-alfa-reductasa en la
dihidrotestosterona (DHT). Esta es la forma activa de la hormona, que a
continuación es transportada por una proteína citoplasmática hacia su
sitio receptor.
Esta teoría implica que los inhibidores de estas cadenas bioquímicas

tengan una acción favorable sobre esta patología.
El Sabal serulata posee estas propiedades, las cuales no se ejercen

más que a un nivel local, sin otra incidencia hormonal. Sin interferir a
nivel del eje hipotálamo-hipofisiario, no presenta propiedades
progestagenas o estrogénicas, que suelen ser fuente de efectos
indeseables.
La farmacología permite por otro lado poner de manifiesto un

importante efecto descongestivo y antiedematoso, que és más neto
sobre las fases vasculares de la inflamación con reducción de la
permeabilidad capilar. Esta actividad es particularmente interesante en
el curso del desarrollo evolutivo donde el factor congestivo pelviano
toma un papel preponderante en la determinación de la sintomatología.
Los estudios endocrinológicos, farmacológicos y bioquímicos del Sabal

serulata demostraron una actividad antiandrogénica periférica. En los
ensayos "in vitro" en rata y ratón demostró una oposición a la
estimulación androgénica (exógena y
endrógena de la prostata), "in vitro" presenta una buena afinidad por el

receptor citosólico de la próstata ventral en ratas. No se han puesto de
manifiesto otras actividades hormonales.
811
Las observaciones clínicas y experimentales demostraron por tanto la

importancia de la regulación hormonal en la función y patología de la
próstata. La estrogenoterapia es un arma eficaz, pero se acompaña de
efectos secundarios perjudiciales, como inhibición de la secreción de
hormonas gonadotropas. Además aparece pérdida de la líbido,
hipertrofia mamaria, edema de los miembros inferiores, etc.
El estudio realizado sobre el tratamiento de esta patología, se

encaminó primero por tanto a la búsqueda de antiandrógenos
verdaderos, es decir, que sustituyen a los antiandrógenos, como la
cyproterona y la flutamida
Su eficacia se demostró por Scott pero el efecto antihormonal es tal

que su utilización no ha salido del estadío experimental. Debido a los
efectos indeseables ligados a la terapéutica con estrógenos y
antiandrógenos se estudió la acción del complejo lípido esteroídico
procedente de los frutos del Sabal serulata.
Los resultados de estos estudios farmacológicos y bioquímicos han

permitido poner en evidencia un efecto
antiandrogénico periférico, con una disminución de la fijación de

dihidrotestosterona a nivel de los receptores tisulares prostáticos e
inhibición de la 5-alfa-reductasa, presenta igualmente un efecto
antiedematoso. El efecto antiandrogénico se manifiesta vis a vis de la
estimulación androgénica exógena e igualmente endógena..
Se recomienda en el tratamiento local del hiperandrogenismo, en el

hirsutismo femenino, virilismo, acné androgénico y otros desordenes
ginecológicos causados por una excesiva estimulación androgénica. La
planta no afecta a la secreción normal de gonadotropinas, ni tiene
efecto estrogénico, ni afecta al ciclo menstrual normal de la rata.
Carece de contraindicaciones y efectos secundarios.
PYGEUM (Pygeum africanum HooK)
812
Se utiliza la corteza.
Acción Farmacológica
Los estudios clínicos muestran que el complejo lípido-esterólico reduce

los trastornos miccionales asociados al adenoma benigno de próstata
(poliaquiuria, urgencia miccional y nicturia), aumentando el flujo urinario
y reduciendo el volumen de orina residual, lo que se acompaña de una
sensación de mejoría sintomática y una sensación subjetiva de mejora
en la calidad de vida.
No reduce el tamaño del adenoma.
Algunos estudios clínicos muestran que su efectividad es comparable a

la de la Serenoa repens.
Su mecanismo de acción no se ha dilucidado completamente. Pueden

influir varios factores, en especial su acción antiinflamatoria (por
inhibición de la 5-lipoxigenasa de los polimorfonucleares que infiltran el
tejido prostático), así como su efecto regenerador del epitelio secretor
prostático, que contribuye a restabler la función secretora de la glándula
(se ha descrito que el complejo lípido-esterólico de Prunus africana
induce la regeneración del epitelio prostático en animales).
Aunque la mayoría de estudios excluyen su interacción con el

metabolismo de la testosterona, se ha descrito que, in vitro, inhibe de
forma parcial la 5-alfa-reductasa y la aromatasa, por lo que no debiera
813
descartarse su posible acción sobre el epitelio prostático, cuyo

crecimiento es hormonodependiente.
Recientemente se ha comprobado que el extracto inhibe, in vitro, la

proliferación celular inducida los principales factores de crecimiento
tisular prostático (EGF, factor de crecimiento epidérmico; bFGF, factor
de crecimiento básico de los fibroblastos e IGF-1 (Insulin-like Growth
Factor 1). La inhibición de la proliferación también se observó en
ausencia de estimulación y con células estimuladas por un activador de
la proteín kinasa C (TPA).
Algunos estudios en animales muestran que el complejo lípido-

esterólico de Prunus africana, en dosis elevadas, previene los
problemas funcionales de le vejiga producidos por obstrucción parcial
de la uretra, sin disminuir la hipertrofia vesical compensadora.
Indicaciones
Adenoma benigno de próstata, tratamiento previo a cirugía prostática,
trastornos urinarios post-adenomectomía. Prostatitis.
Algunas revisiones apuntan que los estudios clínicos realizados han
tenido una duración demasiado limitada y que ha habido mucha
variabilidad en su diseño, por lo que las evidencias clínicas de la utilidad
de Prunus africana requerirían estudios más prolongados, con
preparaciones estandarizadas.
Efectos Secundarios
Puede producir ligeras molestias gástricas.
Formas Galénicas / Posología
- Extracto lipídico-esterólico: 100 mg/día, en dos dosis.

Conviene prescribir tratamientos prolongados (al menos 60 días). Es
muy interesante su asociación con la equinacea, la ortiga y la palmera
de Florida (Peris et al., 1995; Mc Caleb).
Posee taninos, diversos esteroles (beta-sitosterol, beta-sitosterona),

diversos triterpenoides pentacíclicos (ac. ursólico, alfa-hidroxiursólico,
ac. oleanólico, ac. crataególico, friedelina), ácidos grasos (nanocosano
y hentriacontano), alcoholes lineales (n-tetracosanol, n-docosanol y n-
docosil transferulato).
814
La actividad del Pygeum africanum se atribuyó inicialmente al beta-

sitosterol y más recientemente al n-docosanol.
Es utilizado para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. Su

eficacia ha sido probada a nivel farmacológico y clínico, y ello ha
justificado los esfuerzos encaminados al aislamiento de sus principios
activos.
Su posible interés en el tratamiento de la hipertrófia prostática se

detectó, a raíz de las observaciones de que ciertas tribus africanas
utilizaban ya el polvo de la corteza de diversas plantas, entre ellas las
procedentes de esta especie, para mejorar las micciones difíciles en
personas de edad avanzada.
Desde 1969 viene siendo utilizado y su uso se ha extendido más

ampliamente en clínica desde hace una decena de años, con el fin de
mejorar los síntomas funcionales del adenoma prostático. Es muy útil
en el tratamiento de aquellos adenomas o en aquellos enfermos que no
se pueden operar, produciendo una mejoría parcial en la sintomatología
funcional. El principio activo responsable de la actividad sería un
complejo lípido esteroídico que se ha conseguido aislar e identificar.
Entre sus acciones cabe citar las siguientes: regenera y estimula el

tejido glandular prostático, mejora los sintomas funcionales ligados al
adenoma prostático. Luego, sus indicaciones serían en los trastornos
funcionales del adenoma protático.
El estudio estadístico mostró que el tratamiento no modifica o lo hace

muy poco, el volumen, pH, concentración en espermatozoides y su
mobilidad. El líquido seminal se modifica, en cuanto al contenido en
fosfatasa ácida y proteínas que aumentan, mientras que el contenido de
fructosa no se modifica..
El análisis del contenido con proteínas demuestra que las proteinas

séricas disminuyen, mientras que las prostáticas aumentan.
Este aumento de la secreción no es apreciable si se encuentran

presentes en el líquido seminal la Inmunoglobulina A. La Ig A suele
acompañar en general una infección del tracto genital y en particular en
las infecciones prostáticas.
Por lo que parece que este tratamiento con el Pygeum africanum será
en general eficaz principalmente en el caso en que la reducción de la
815
secreción de próstata no se deba al desarrollo de una infección en

curso.
Estudios estadísticos han demostrado que la secreción prostática causa

un incremento en la motilidad del esperma y activa la secreción de la
vesícula seminal. Un estudio sistemático del fluido seminal en hombres
con la fertilidad reducida mostró que igualmente existía una reducción
de la mayoria de la secreción prostática.
Según esto los autores del siguiente trabajo se preguntaton sobre si la

planta que estimula la secreción prostática podría ser útil en el
tratamiento de aquellos problemas que presentan fertilidad reducida
unida a una secreción prostática reducida.
El tratamiento debería en este caso incrementar la cantidad de

secreción prostática con una composición fisiológica normal el cual
podría permitir por tanto la maduración en condiciones óptimas de los
espermatozoides.
Los resultados de este último estudio mostraron que el P. africanum

causaba un incremento de la secreción prostática en los casos de
fertilidad reducida y secreción prostática disminuída. El incremento fue
más significativo en aquellos casos en los que no existía un estado de
infección. Esta mejora de la composición del fluido seminal debería
permitir una mejor maduración de los espermatozoides.
Se recomienda en casos de adenoma de próstata, como tratamiento

previo a cirugía prostática, en trastornos urinarios post-
adenomectomía.
No tiene contraindicaciones. En personas sensibles pueden producir

ligeras molestias gástricas.
CIPRES (Cupressus sempervirens)
De este árbol se utilizan los conos o gálbulas y a veces los brotes

tiernos.
Contiene como fitoconstituyentes principales: leucoantocianinas,

taninos catéquicos, esencia (rica en alfa-pineno, canfeno, cadineno,
silvestreno, cedrol o alcanfor de ciprés), catecol y tuyona.
816
Por su contenido en taninos posee propiedades astringentes,

antidiarreicas, vasoconstrictoras, antihemorrágicas.
Es tónica venosa, protectora de los capilares (leucoantocianinas,

catecol, taninos), antihemorroidal (leucoantocianinas, taninos
catéquicos, tuyona).
El catecol le confiere acción antiinfecciosa de vías respiratorias,

antipirética, antitusígena, antiespasmódica, inhibidora del parasimpático
y cierta actividad estrogénica.
Los brotes tiernos poseen 0,2% de esencia rica en pineno, canfeno,

terpineol y cedrol que le proporciona una acción antiespasmódica.
Se usa en trastornos venosos como hemorroides, varices, metrorragias,

menopausia, etc. También se emplea con éxito en trastornos de
próstata e incluso en enuresis.
817
Capitulo 29
LOS OXITOCICOS
LOS OXITOCICOS
Se denominan oxitócicos las drogas que estimulan la motilidad uterina
en forma selectiva. Debe señalarse que la respuesta uterina a dichos
fármacos no es constante y depende de influencias hormonales; fuera
del embarazo, el útero es muy poco sensible a esas drogas, siéndolo
algo mas en los primeros meses de la gestación; aumenta su
susceptibilidad desde el tercer mes en adelante, es máxima con el
embarazo a término y en el parto para disminuir luego; Se atribuye esos
fenómenos especialmente al aumento del nivel de estrógenos en la
sangre en el transcurso del embarazo. Los movimientos del útero son
de naturaleza miogena y poco influidos por los impulsos del sistema
nervioso autónomo; por lo tanto, las principales drogas oxitócicas son
los agentes musculotropicos directos -alcaloides del comezuelo de
centeno y derivados y la oxitocina.
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO Y

DERIVADOS
La droga se obtiene de un hongo, Claviceps purpurea que se desarrolla
sobre el ovario del centeno. En primavera salen corpúsculos
pericelados, los estromas, los órganos de reproducción sexuada. En la
parte más externa lleva unas cavidades formada por muchas asas cada
una. Si la humedad es adecuada las hifas filamentosas penetran en la
pared del ovario. Por acción de las encimas aparece una masa blanda y
blanca, la esfacelia, en esta fase se produce una secreción azucarada.
A medida que progresa la hifa se desarrolla y se alimenta dando una
masa pseudoparenquimatosa endurecida, es el esclerocio y fase de
resistencia. Produce el ergotismo: trastornos gástricos, gangrena en las
extremidades también llamado Fuego de San Antonio (debido a la
vasoconstricción con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo),
convulsiones, alteraciones psiquicas. En el siglo XVIII se comprobó la
utilidad en obstetricia.
818
En el siglo XIX se vio que su empleo debía limitarse por sus acciones a
hemorragias, contracciones uterinas. La acción varía según la
preparación. Del cornezuelo se extraen alcaloides. El cultivo es mixto:
las ascosporas se desarrollan en un medio nutriente artificial (conidias),
una suspensión de conidias se nebuliza sobre el ceneteno donde tiene
lugar el resto del desarrollo. Podemos recolectar manualmente antes y
después de la recoleción del grano de centeno. Se ha tratado de
prescindir de la planta y cultivar el hongo en medio artificial para la
producción de alcaloides. Al hacer cultivos artificiales únicamente se
obtienen las clavinalcaloides (sin interés farmacológico). Posteriormente
se han seleccionado cepas del hongo y modificado las condiciones de
cultivo.
En 1960 se consiguieron obtener amidas sencillas de ácido lisérgico.

Actualmente se pueden obtener todos los alcaloides pero no resulta
rentable. La conservación es delicada por ser sensibles a la acción de
mohos, bacterias. Tras la recolección hay que secarlo y guardar en
lugar seco y aireado. Nunca se debe almacenar el cornezuelo en polvo
sin desengrasar ya que pierde su actividad. Se presenta en masas
fusiformes, duras. El olor es desagradable sobre todo envejecido ya que
contiene putrescina y calaverina.
Composición
El núcleo básico es la ergolina, por condensación de un núcleo indol y
nucleo quinoleina. El ácido lisérgico que es el 6 metil 9 ergoleno 8 beta
carboxilo (levogiro) y el ácido isolisérgico que es el 6 metil 9 ergoleno 8
alfa carboxilo (dextrógiro). Los derivados del ácido lisérgico son siempre
más activos pero fácilmente pasan a derivados de ácido lisolisérgico.
Las amidas sencillas suponen un 20% de los alcaloides totales. Los
alcaloides son muy inestables. En solución pueden producirse
variaciones que conllevan una disminución de su actividad.
Transformación en derivados del ácido lisérgico, isomerización de la

cadena peptídica, por acción de la luz fijan agua. Una propiedad de los
alcaloides es que por ser derivados del indol dan la reacción de Van Urk
(para dimetilaminobenzaldehido más ácido sulfúrico) con color azul.
No se emplean en preparados galénicos por su inestabilidad y variación
de su actividad. La acción de los alcaloides es compleja y variada,
algunas no tienen relación entre si y otras pueden ser antagonistas
entre si. Sobre el sistema cardiovascular: vasoconstricción periférica,
depresión del centro vasomotor, bloqueo adrenérgico.
819
A bajas dosis es estimulante de la musculatura lisa, acción oxitócica y

sobre los vasos vasoconstricción periférica. A dosis altas son
simpaticomiméticos que invierten la acción del alcaloide. Todos los
alcaloides tienen acción ocitocica, a bajas dosis aumentan la frecuencia
y fuerza de contracción con un tono de reposo aunque no se llega a la
relajación total. A altas dosis aumentan en gran medida la frecuencia y
fuerza de contracción. No son útiles en el parto pero si en el postparto
para controlar las contracciones y hemorragias.
Origen y química
El cornezuelo de centeno es el micelio desecado del hongo claviceps
purpurea, parasito que crece en las espigas del centeno y otros
cereales. Contiene gran número de sustancias activas, siendo las mas
importantes, desde el punto de vista terapéutico, los alcaloides
específicos pues se encuentran solamente en el cornezuelo de centeno
y son los responsables de su actividad farmacológica; se hallan en una
proporción aproximada de 0.15 por ciento.
Los alcaloides del cornezuelo de centeno corresponden a dos

series fundamentales: la Serielevógira, farmacológicamente activa y
que comprende los alcaloides cuyos nombres terminan en ina.
la serie dextrógira, que comprende los estereoisomeros de los

anteriores, cuyos nombres terminan en inina y que son prácticamente
inertes. Todos derivan del ácidolisérgico, compuesto heterocíclico
derivado a su vez del indol, cuya formula consta de 4 anillos,
formando el A y B el citado sistema de indol, el Ay C, naftaleno, y
el C y D un sistema metilquinolitico; la presencia de un carbono
asimétrico anivel del anillo D en la posición 8 da Iugar a la
estereoisomeria óptica, derivando la serié levógira de alcaloides del
ácidolisérgico, y la dextrógira del acido isolisergico. Los alcaloides se
clasifican en naturales dihidrogenados y los semisinteticos.
Alcaloides naturales.- Son los citados en lospárrafos anteriores y por

su estructura química se dividen en dos clases que comprenden tres
grupos.
Los alcaloides no polipeptidicos o alcaloides aminas.- hidrosolubles,

están formados por la unión del acido lisérgico y una amina -
aminopropanol-. Comprenden el grupo de la ergonovina, con la
ergonovina, ergometrina o ergobasina, activo y usado
820
generalmente como maleato (Ergotrate), y la ergometrinina o

ergobasinina, inactivo.
Los alcaloides polipeptidicos o alcaloides aminoácidos.- insolubles,

están constituidos por la unión del acido lisérgico -o isolisergico- y
una cadena polipeptidica cliclica formada por varios aminoácidos -
fenilalanina, leucina, Valina, prolina- junto con :acidopirúvico o
dimetilpiruvico y amoniaco, que pueden aislarse por hidrolisis de
dichos alcaloides.
Los mismos comprenden dos grupos:
a) grupo de la ergotamina, con los alcaloides ergotamina usado como

tartrato (Gyner-geno) y ergotaminina, ergosina y ergosinina.
grupo de la ergotoxina, con los alcaloides ergocristina y

ergocristinina, ergocriptina y ergocriptinina, y ergocornina y
ergocorninina.
La acción oxitócica es común a las dos clases descritas mientras que la

bloqueante adrenérgica alfa es patrimonio de los alcaloides
polipeptidicos.
Acciónfarmacológica
Los alcaloides del cornezuelo de centeno y derivados poseen dos
acciones fundamentales, estimulante del músculo liso y bloqueante
adrenérgica alfa.
Acción sobre el útero Efectos oxitócicos. Los alcaloides del cornezuelo

de centeno poseen acción estimulante selectiva sobre la actividad
motora del útero, es decir, que son oxitócicos; esta acción se observa
especialmente en la gravidez a término y posparto, y es prolongada,
varias horas, a diferencia de la oxitocina que es de acción mas fugaz. A
pequeñas dosis, las contracciones uterinas son del tipo normal, aunque
con aumento del tono y frecuencia, y son seguidas de relajación, pero a
dosis mayores se produce una contracción sostenida espasmódica
potente o tetanizacion.
El aumento de las contracciones y del tono uterino puede ser útil en

caso de hemorragia posparto compresión de los vasos de la pared
uterina, pero durante el parto, como se reduce la Ilegada de sangre a la
placenta y disminuye la presi6n sanguínea placentaria efectiva, Se
puede Llegar a la asfixia del feto.
821
Los alcaloides del grupo de la ergotamina y de la ergotoxina son

cualitativamente idénticos, siendo los efectos oxitócicos algo menores
para el segundo grupo.
Los del grupo de la ergonovina son cualitativamenteidénticos a los

anteriores, pero su potencia oxitócica es mayor, siendo la
metilergonovina algo más activa que la ergonovina; su acci6n es
masrápida que las anteriores.
En cuanto al modo de acción, son oxitócicospor acción directa sobre el

miometrio ya que actúan sobre el útero aislado y con el sistema
nervioso central destruido.
Sistema cardiovascular
Acción bloqueante adrenérgica alfa. En los animales de

experimentación, los alcaloides del cornezuelo de centeno provocan
bradicardia por estimulación del centro delvago; contraen las arterias
coronarias. Los alcaloides naturales elevan la presi6n arterial
porvasoconstricciónperiférica -acción estimulante directa sobre las
fibras musculares lisas arteriolares. Los efectos presores y
vasoconstrictores se observan especialmente con los alcaloides
polipeptidicos,muy poco con los no polipeptidicos, algo con la
dihidroergotamina y no existen que sonmas bien hipotensores.
Inyección de dosis elevadas de los alcaloides polipeptidicos -

ergotamina y ergotoxina- y Sus derivados dihidrogenados produce la
inversión de acción de la adrenalina o fenómeno de Dale, y de la
estimulación del simpático -drogas simpaticoliticas o bloqueantes
adrenérgicos alfa. Los alcaloides no polipeptidicos -ergonovina- no
poseen acción bloqueante adrenérgica.En el hombre, los alcaloides
naturales polipeptidicos producen elevación de la presión arterial y
bradicardia, lo que se observa con menor intensidad con la
dihidroergotamina y los alcaloides no polipeptidicos con efectos
inconstantes.
En cambio, con la dihidroergotoxina Se observan efectos

hipotensores.La administraci6n continuada de los alcaloides
polipeptidicos, a dosis elevadas, es capaz de provocar gangrena,
especialmente a nivel de los dedos de la mano y del pie por lesión del
endotelio vascular con trombosis, y por vasoconstricción. Todos estos
alcaloides son capaces de producir fenómenos anginosos en personas
822
afectadas de lesiones coronarias, por vasoconstricción de dichas

arterias.
La ergotamina, dihidroergotamina y ergonovina, pero especialmente la

primera, alivian la cefalea en los casos de jaqueca (cefalea vascular)
únicamente; se acepta que este efecto se debe a la disminución de la
amplitud pulsátil de los vasos dilatados (arteria temporal y ramas de la
carótida externa) por la acción vasoconstrictora de la droga.
Farmacocinética
Los alcaloides polipeptidicos se absorben mal en el tracto
gastrointestinal cuando se administran por vía bucal y su acción es
inconstante; es algo mejor por vía sublingual y rectal. Por vía
intramuscular, la absorción es excelente, pero existe un periodo latente
de unos 15 minutos antes de producir su acción. Los alcaloides no
polipeptidicos se absorben perfectamente cuando se utiliza la víabucal y
su acción es rápidapor todas las vías de administración.Una vez en la
sangre se distribuyen por todos los órganos, especialmente el hígado,
riñón, pulmón, bazo y musculóesquelético; Se inactivan sobre todo a
nivel del hígado y muy poco se excreta en la orina.
Intoxicación
La intoxicación aguda es muy rara y por lo general Se debe a la
ingesti6n de dosis elevadas de preparados de cornezuelo decenteno
con el fin de provocar el aborto. Los síntomas consisten en vómitos,
diarrea, parestesias, convulsiones epileptiformes, inconsciencia,
pudiendo producirse la muerte por parálisis respiratoria.
El tratamiento es puramente sintomático.Antiguamente Se produjeron

epidemias en Europa de intoxicacióncrónica o ergotismo debido a la
ingestión de pan de centeno contaminado con el cornezuelo. En la
actualidad se observan casos de intoxicaciónpor exceso de dosis y
medicación continuada, especialmente con la ergotamina, y pocas
veces con la ergonovina. Existe un ergotismo epidémico -ergotismo
gangrenoso y ergotismo convulsivo- de interés histórico y un ergotismo
medicamentoso que corresponde en lo esencial al ergotismo
gangrenoso y que se manifiesta con parestesias digitales, frialdad de
las extremidades, dolores musculares que pueden ser intensos,
cianosis y luego gangrena por vasoconstricción y lesiones endoteliales
con trombosis seca (color negro) o húmeda (con infección agregada).
823
También se presenta bradicardia, dolores anginosos, nauseas, vómitos,

diarrea, mareos, astenia, somnolencia, a veces confusión mental y
excepcionalmente convulsiones. El tratamiento consiste en suprimir
inmediatamente la administraci6n de la droga y realizar un tratamiento
sintomático de los trastornos vasculares periféricos por medio de
vasodilatadores -poco activos-.
Si existe amenaza de gangrena, Se efectuara el bloqueo

simpáticoparavertebral (para provocar vasodilatación) con lidocaína.
Los vómitos se trataran con clorpromazina.
Contraindicaciones
Los alcaloides del cornezuelo de centeno, especialmente la ergotamina,
están contraindicados en las afecciones hepáticas, estados infecciosos
febriles y en las enfermedades vasculares periféricas en que existe una
predisposición a gangrena; tampoco deben utilizarse cuando existe
enfermedad coronaria, hipertension arterial y durante el embarazo.
Maleato de ergonovina, FNA (NF) (Maleato de ergometrina, IP; FP)

(Ergotrate, NR): Se encuentra en tabletas de 0.2 mg y en ampollas de 1
ml con 0.2 mg. Dosis usual: 0.2 mg, 3 veces por día.
Maleato de metilergonovina (o metilergometrina), NF (Basofortina, NR):

Se expende en grage de 0.125 mg, y ampollas de 1 ml con 2 mg. Dosis
usual: 0 .25 mg, 3 veces por día
Tartrato de ergotamina, USP (IP; FP) (Gynergeno, NR): Se expende en

grageas de 1 mg, ampolla de 1 ml con 0.5 mg. Dosis usual: 6 .25 mg,
segúnnecesidad, intramuscular.
Las vías de administración son la bucal, rectal, subcutánea,

intramuscular e intravenosa.
Indicaciones en el parto
Para inducir el parto a término, se utilizan oxitócicos de acción rápida y

fugaz como la oxitocina.
Durante los periodos I de dilatación y II deexpulsión, los oxitócicos y

especialmente los alcaloides del cornezuelo de centeno no deben
824
emplearse ya que el útero es muy sensible a los oxitócicos y la

contracciónuterina intensa y sostenida contra un cuello no dilatado
puede producir un impacto de la presentación (cabeza) contra las
partes blandas, que si no ceden pueden provocar la ruptura uterina;
además la contracciónpersistente puede interferir la
circulaciónplacentaria y provocar la asfixia del feto. Nunca deben
administrarse las alcaloides del cornezuelo de centeno antes de la
salida del feto.
En elperiodo III o alumbramiento es donde los oxitócicos son útiles con

el fin de aumentar las contracciones uterinas, facilitar la expulsiónde la
placenta y por obliteración mecánica de losamplios senos venosos
útero contraído y evitar las hemorragias
Los oxitócicos se usan unavez expulsado el feto y después de la salida

de la placenta, si no se han utilizado antes en la operacióncesárea, una
vez evacuado el útero en las hemorragias posparto debidas a
atoníauterina.
Las drogas de elección son el maleato deergonovina o el maleato de

metilergonovina, de acciónrápida y sostenida, 0.2 mg por vía
intramuscular o intravenosa. En cuanto a los resultados obtenidos son
muy satisfactorios. En el puerperiolosoxitócicos son útiles en el
comienzo para prevenir las hemorragias y luego para facilitar la
involución uterina, a la que aceleran; en caso de infección, como el
útero relajado favorece la retención de coágulos infectados provocando
la diseminacióninfecciosa, dichas drogas contribuyen a limitarla. En el
aborto incompleto es mejor utilizarlos una vez evacuado el útero por
raspado. Se emplea el maleato de ergonovina o el maleato de
metilergonovina 0.2 o 0.25 mg respectivamente por vía bucal, 3 a 4
veces por día durante una semana. Los resultados son satisfactorios.
Jaqueca.
Una de las aplicaciones masimportantes de los alcaloides del

cornezuelo de centeno es la terapéuticasintomática de cefaleas
vasculares tipo jaqueca, durante el acceso. En los ataques intensos
debe utilizarse el tartrato de ergotamina por vía intramuscular o
subcutánea, 0.25 a 0,5 g; el acceso no es tan intenso, puede utilizarse
el tartrato ergotaminapor víabucal, 1 mg cada 30 minutos; es
conveniente su asociación con cafeína 100 mg que actúa en forma
825
sinérgica con la ergotamina ambos provocan vasoconstricción en las

arterias cefálicas.
Los resultados son espectaculares; la cefalea desaparece en 30 a 90

minutos, el paciente generalmente se duerme despertándose sin la
jaqueca; se trata de una acción especifica, pues la ergotamina noactúa
en ningún otro tipo de cefalea que no sea la jaqueca clásica o la cefalea
“en ramillete” ,variante de la anterior. Debe señalarse que estas drogas
no tienen acción preventiva y la frecuencia de los ataques no
disminuye; para este fin,no debe usarse la ergotamina.
Lóbulo posterior hipófisis:
Hormona oxitócica u oxitocina

La farmacología de la neurohipofisis y en especial de la hormona
antidiurética.
Origen y química. La oxitocina.- del extracto de lóbulo posterior de

hipófisis o de pituitaria posterior se han separado dos principios activos
parcialmente purificados: el principios presor o vasopresina, que
corresponde a la hormona antidiurética.
El principio oxitócico u oxitocina, corresponde a la hormona oxitócica.
Actualmente pueden aislarse estas dos hormonas en forma purificada,

siendo octapeptidos. la estructura química de la tabla corresponde a la
oxitocina bovina, porcina y humana y en su potencia es de alrededor de
450 unidades internacionales por miligramo. Debe señalarse que dicha
estructura química ha sido confirmada por síntesis constituyendo la
primera hormona polipeptidica obtenida sintéticamente, la oxitocina
sintética (syntocinon) debe observarse que no existe ninguna diferencia
farmacológica entre la oxitocina natural y la sintética que es la que se
emplea actualmente.
Acción farmacológica
Acción sobre el útero
El extracto del lóbulo posterior de hipófisis y la oxitocina natural y

sintética estimulan selectivamente la actividad motora del útero es decir
que poseen una acción oxitócica, aumentando las contracciones y el
tono. Los estrógenos administrados previamente aumentan la
sensibilidad del útero a la oxitocina en los animales y la mujer, mientras
826
q la progesterona produce efectos opuestos en la coneja pero no en la

mujer. En la mujer no grávida la respuesta es muy poco potente. Al
comienzo del embarazo, el útero responde muy poco a la oxitocina y no
es posible provocar el aborto por inyección de la misma, luego aumenta
poco a poco su sensibilidad y llega al máximo en el momento del parto,
para disminuir luego.
Cuando se inyecta extracto de pituitaria posterior por vía subcutánea o

intramuscular, la acción oxitócica comienza a los 3 a 5 minutos y dura
de 30 a 45 minutos, siendo una acción rápida y pasajera. Si se inyecta
oxitocina por vía intravenosa lenta 1 a 8 miliunidades I. por minuto, en
una mujer embarazada a termino, se produce aumento de la amplitud y
frecuencia de las contracciones uterinas sin elevación del tono. Es decir
que ah pequeñas dosis la actividad uterina es del tipo normal y
coordinada con su gradiente descendente fisiológico, de manera que la
infusión de oxitocina constituye el mejor método para la inducción de un
parto normal, pero con dosis altas 16 a 32 mil/I por minuto se provoca
hipertonía y taquisistolia sin periodos de relajación llevando dicha
contractura o tetanizacion a una reducción de la presión sanguínea
placentaria efectiva que si se prolonga al producir interferencia con la
circulación fetal puede llevar ala asfixia del feto tal como sucede con los
alcaloides del cornezuelo del centeno.
En los casos de hipoactividad uterina, durante el parto con deficiencia

de las contracciones y generalmente del tono uterino (inercia) la
infusión lenta de oxitocina lleva al útero a una actividad normal cuando
existe incoordinación con asincronismo y aun “fibrilación uterina” dicha
administración produce coordinación de las contracciones lo mismo en
los casos de inversión del gradiente en que el gradiente se normaliza.
La hormona antidiurética de la neurohipofisis posee también acción

oxitócica en la mujer no grávida, hasta la producción de dolores de tipo
dismenorreico. El extracto del lóbulo posterior de hipófisis que
contienen ambas hormonas muestra acciones mixtas.
En cuanto al modo de acción la oxitocina posee una acción directa

musculo trópica sobre el miometrio ya que actúa sobre el útero in situ y
aislado.
Como la oxitocina es una hormona polipeptidica químicamente muy

emparentada con la vasopresina es muy probable que su mecanismo
de acción sea análogo, la oxitocina actuando como primer mensajero
827
da lugar a un segundo mensajero el AMPc, sustancia mediadora

responsable de los efectos oxitócicos.
Los fármacos que más se utilizan
Fármacos que estimulan la contracción del miometrio. Se usan para

inducir el trabajo de parto a término, para evitar o controlar la
hemorragia post-parto o post-aborto y para evaluar el estado fetal en
embarazos de alto riesgo. También se pueden usar solos o con otros
fármacos para inducir abortos (agentes abortivos). Entre los oxitócicos
que se usan clínicamente están la hormona neurohipofisaria oxitocina y
ciertas prostaglandinas y alcaloides del cornezuelo del centeno.
Dinoprost
Prostaglandina natural que tiene actividades oxitócica, luteolítica y

abortiva. Debido a sus propiedades vasoconstrictoras, este compuesto
tiene otras varias acciones biológicas.
Dinoprostona
La más común y más biológicamente activa de las prostaglandinas de

los mamíferos. Exhibe la mayoría de las actividades biológicas
características de las prostaglandinas y ha sido utilizada extensamente
como agente oxitócico. El compuesto muestra también efecto protector
sobre la mucosa intestinal.
Misoprostol
Un análogo sintético de la prostaglandina natural E1. Produce una

inhibición dosis dependiente de la secreción de ácido gástrico y pepsina
e incrementa la resistencia de las mucosas a las lesion. Es un agente
anti-ulceroso eficaz y tiene también propiedades oxitócicas.
Oxitocina
La oxitocina endógena es una hormona excretada en el hipotálamo que

se almacena en la pituitaria posterior. La oxitocina se utiliza por vía
intravenosa para inducir el parto y estimular las contracciones uterinas
una vez que se ha iniciado el parto.
Indicaciones terapéuticas
Provocación del parto a término.
828
Estímulo de contractibilidad en casos de inercia uterina primaria o

secundaria.
Control de la hemorragia postparto, en pacientes donde los derivados

del cornezuelo no estén indicados.
Esparteina
Un alcaloide de la quinolizidina aislado de varios fabaceae, incluyendo

lupinus, spartium y cytisus, Ha sido utilizado como agente oxitócico y
antiarrítmico. Ha sido también de interés como indicador del genotipo
CYP2D6.
Vasotocina
Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Arg-Gli, 1-6 disulfurocíclico. Hormona que

no es producida por mamíferos, que controla el metabolismo hídrico y
salino. Es el precursor filogenético tanto de las hormonas
antidiuréticas como de la oxitocina y es un posible mediador
neuroendocrino en los mamíferos. La vasotocina tiene acciones
oxitócicas y vasopresoras.
Ergotrate
La ergonovina pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como

alcaloides ergotínicos. A menudo, la ergonovina se utiliza en mujeres
para detener el sangrado excesivo luego del alumbramiento o después
de un aborto o aborto espontáneo. En algunas ocasiones, los
cardiólogos utilizan esta inyección para diagnosticar una causa poco
frecuente de dolor en el pecho. No hay inyecciones genéricas de
ergonovina disponibles
Salbutamol
Es un estimulante beta2-adrenrgico que relaja el útero y se puede

administrar para prevenir el parto prematuro en casos no complicados
entre las semanas 24 y 33 de gestación. Su principal objetivo es
conseguir un retraso del parto de como mínimo 48 horas. El principal
beneficio obtenido con este retraso es que permite administrar
tratamiento con corticoides o instaurar otras medidas que han mostrado
mejorar la salud perinatal. Hay que evitar su tratamiento prolongado,
porque los riesgos matemos aumentan después de 48 horas y la
respuesta delmiometrio disminuye.
829
Sulfato de magnesio
Tiene un papel importante en la eclampsia para la prevención de

convulsiones recurrentes. Se recomienda vigilar la presi6n arterial, la
frecuencia respiratoria y el volumen de orina, así como los signos
clínicos de sobredosificación perdida de reflejos rotulianos, debilidad,
náusea, sensaci6n de calor, sofocos, visi6n doble y alteraci6n del habla
para el tratamiento de la toxicidad por magnesio se administra
gluconato cíclico en inyección. El sulfato de magnesio iambin es
indicado en mujeres con preeclampsia que tienen riesgo de eclampsia;
es necesaria una vigilancia estrecha de la paciente.
Sistema cardiovascular
La inyección intravenosa de oxitocina produce en el conejo y el gato no

en el perro y la rata un descenso de la presión arterial debido a la
vasodilacion periférica y a depresión cardiaca. En el hombre la hormona
oxitócica inyectada por vía intravenosa provoca un descenso transitorio
de la presión arterial sistólica y diastólica 2 a 5 minutos acompañado de
taquicardia y ligero aumento de volumen minuto cardiaco con dosis
terapéuticas no existe depresión cardiaca y la caída tensional se debe a
disminución de la resistencia periférica por vasodilatación
Con dosis elevadas la presión venosa se eleva lo que se debe a

depresión cardiaca. El descenso de la presión arterial durante el parto,
especialmente si dicho descenso es algo sostenido contribuye a
disminuir la presión arterial placentaria efectiva -diferencia entre la
presión arterial materna (que desciende) con la interferencia
consiguiente de la circulación fetal y gran riesgo para el feto con las
dosis elevadas de la droga.
Glándulamamaria
La administración de oxitocina provoca evacuaciónrápida y abundante

de leche con aumento de la presión intracanalicular, por contracción de
célulasmioepiteliales. Este efecto que es semejante al producido por
víarefleja debido a la succión del niño -secreción de oxitocina por el
sistema hipotalamohipofisario recibe aplicaciónterapéutica en los casos
de ingurgitación mamaria.
830
Farmacocinética
Por ser un polipeptido, la oxitocina es hidrolizada por las enzimas

digestivas y no actúan por vía bucal, en cambio se absorbe
rápidamente y es activa por las vías parenterales -subcutánea,
intramuscular-, siendo su absorción y efectos -rápidos y pasajeros. La
oxitocina al igual que la vasopresina se absorbe por la mucosa nasal,
cuando se aplica por pulverización.Una vez en la sangre circula
combinada parcialmente por las proteínas del plasma y luego pasa a los
tejidos. Es destruida rápidamenteporla enzima oxitocinasa que existe en
el suero sanguíneo durante el embarazo y se forma en laplacenta y en
los tejidos especialmente hígado y riñón, por la orina se excreta muy
poco.
IntoxicaciónCon respecto a la oxitocina, fuera de los accidentes de la

asfixia fetal y la ruptura uterina comunes a todos los oxitócicos, no da
Iugar de por sí a reacciones adversas, sobre todo si se la emplea por
fleboclisis lenta y a pequeñas dosis.
Inyección deoxitocinaUSP (IP) (tracto oxitócico del lóbulo posterior de

hipófisis, FNA; solución inyectable de oxitocina FP) puede ser de origen
natural o sintéticopero los preparados comerciales actuales son todos
sintéticos se expende en ampollas que contienen 5 o 10 UI en 1 ml.
Dosis usual: 5 miliunidades internacionales por minuto (infusión
intravenosa).
Inducción al parto.
Antes del final del embarazo -últimas semanas-, es muy difícilprovocar

el parto por medios farmacológicos, pues el útero es poco sensible a los
oxitócicos. Si se ha Ilegado al termino y es necesario inducir el parto por
alguna complicación.
Por ejemplo, eclampsia grave, muerte fetal, embarazo prolongado,

ruptura prematura de las membranas entonces es posible con la
oxitocina sintética y el mejor procedimiento consiste en la
administraciónpor fleboclisis se diluye 10 UI de oxitocina en 1000 ml de
solución de glucosa al 5 por ciento -la solución contiene 10 miliunidades
831
por ml- y se inyecta a razón de 0.2 ml (4 gotas) -2 miliunidades por

minuto.
Los resultados son excelentes las contracciones uterinas comienzan

dentro de los 15 minutos de iniciada la infusión y el parto generalmente
tiene lugar en alrededor de 7 horas.
Periodos I y II del parto.
En los periodos I de dilatacióny II de expulsión solamente estaindicada

la oxitocina cuando es un parto excesivamente prolongado por inercia o
atoníauterina en la misma forma que en el caso anterior, pero con
mucha precaución.
Periodo III.
La droga oxitócica utilizada habitualmente en el periodo III de

alumbramiento es la ergonovina o la metilergonovina; Se utiliza la
oxitocina si aquellos fármacos no son asequibles o fracasen y existe
hemorragia posparto 5 a 10 UI por vía intramuscular o infusión lenta.
832
CAPITULO 30
DROGAS ANTIANEMICAS
DROGAS ANTIANEMICAS
Hierro
Su déficit da anemia ferropénica que es la más frecuente. El hierro es
un mineral imprescindible.
En el organismo se encuentra:
en forma activa, formando parte de
moléculas orgánicas: Hb y Mb.
en forma de depósito,
almacenamiento de hierro en
hígado y órganos del sistema
retículo-endotelial: bazo, médula
ósea.
En condiciones normales se
necesita 1 mg. de hierro al día; en determinadas situaciones (embarazo,
menstruación, lactancia) puede aumentar. El hierro está contenido en la
mayoría de los alimentos: vísceras (hígado, riñones,..), frutos secos,
lentejas, chocolate. Del hierro de la dieta se absorbe sólo 5-10%, ya
que tiene una baja biodisponibilidad.
Se transporta a través del plasma gracias a la transferrina.
El hierro que ha entrado a través de la dieta y no ha sido utilizado en la

absorción se almacena en forma de ferritina y hemosiderina.
La anemia ferropénica se suele deber a un aumento en las pérdidas de

hierro o falta de ingesta.
La principal causa son las hemorragias crónicas digestivas.
Aunque también pueden ser por un aumento en las necesidades de

hierro como en el embarazo. Dicha anemia tiene síntomas bucales:
glositis atrófica, donde se pueden producir pérdida de papilas,
833
estomatitis angular o boquera (erosiones o grietas en ángulos de labios,

también llamados rágades).
El tratamiento es hierro por vía oral. En caso de que no sea tolerado, ya

que por vía oral puede producir molestias digestivas, se da por vía
intramuscular (aunque esta es dolorosa). Se puede dar intoxicación
aguda por hierro con hemorragias digestivas, convulsiones,... .
La intoxicación crónica es propia de pacientes que han seguido

tomando hierro una vez curada su anemia. Se origina hemocromatosis
(aumento del depósito de hierro), que puede llevar a cirrosis o
degeneración del parénquima hepático. El tratamiento de la
hemocromatosis es extraer sangre al paciente.
Es esencial para el transporte de oxígeno (Hb) así como para la

transferencia de energía en el organismo.
Prevención y tto. de las anemias ferropénicas, como las de tipo

hipocrómico y las posthemorrágicas, y de los estados carenciales de
hierro.
Posología
Oral. Preparados de acción prolongada.

- Anemias ferropénicas leves, estados carenciales y necesidades
incrementadas de hierro: 80-105 mg*/día (1 h antes o 3 h después de
las comidas).
- Anemias ferropénicas graves con menos de 8 a 9 g/dl Hb: 80-105 mg*
mañana y tarde, 3 sem, después 80-105 mg*/día.
*mg de hierro elemento.
Modo de administración:
Administrar preferentemente 1 hora antes o 3 horas después de las

comidas.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad; sobrecarga de hierro (ej. hemocromatosis,

hemosiderosis); transfusiones sanguíneas repetidas; terapia parenteral
concomitante con hierro; anemias no relacionadas con déficit de hierro,
834
tales como anemia aplásica, hemolítica y sideroblástica; pancreatitis y

cirrosis hepática.
Advertencias y precauciones
Afección aguda del tracto digestivo. No deben administrarse a niños <

28 kg. No responde al tto. la hiposideremia asociada a síndrome
inflamatorio. Aparición de heces de color oscuro.
Interacciones
Inhiben absorción de: tetraciclinas, quinolonas (dejar un intervalo de 2-3

h).
Absorción aumentada con: ác. ascórbico.
Absorción disminuida con: antiácidos, alimentos (té, café, leche,
cereales, huevos).
Disminuye la absorción de: tiroxina, penicilamina.
Disminuye la biodisponibilidad de: metildopa, levodopa, carbidopa.
Respuesta retardada con: cloramfenicol.
No administrar con: agentes quelantes.
Embarazo
Uso aceptado.
Lactancia
Está indicado particularmente en los estados ferropénicos que se

presentan durante la lactancia, por lo tanto, no se tiene que adoptar
ninguna precaución especial.
Reacciones adversas
Dolor abdominal, acidez, náusea,

vómito, estreñimiento, diarrea,
oscurecimiento de las heces.
Acido fólico
su déficit produce anemia

magaloblástica. Dicho déficit es más
grave en tejidos que requieren una
síntesis constante de ADN como
médula ósea. El ácido fólico se
obtiene de la dieta; se encuentra en
835
carne y vegetales. Las causas del déficit de ácido fólico son:
-- dietéticas: malnutrición.
-- problemas de malabsorción en enfermedades digestivas.
-- aumento de las necesidades: embarazo.
-- alcoholismo, origen de malnutrición.
-- fármacos: anticonvulsivantes, sulfamidas.
La anemia megaloblástica también produce glositis. El tratamiento es

dar ácido fólico vía oral o vía parenteral. No aparecen muchos efectos
indeseables
Factor vitamínico. Interviene como cofactor en síntesis de

nucleoproteínas y en eritropoyesis.
Prevención y tto. de deficiencia de ác. fólico especialmente durante la

gestación, lactancia, periodos de crecimiento rápidos, anemias
megaloblásticas, alcoholismo, síndromes de malabsorción, esprue,
enteropatía de gluten. Prevención de malformaciones del tubo neural
(espina bífida, meningocele, anencefalia) y otros defectos congénitos,
en mujeres embarazadas, especialmente en mujeres con antecedentes
de hijo o feto con estas deficiencias.
Posología
Oral. Ajustar posología según criterio. Se recomienda:
- Profilaxis de defectos en el tubo neural en mujeres sin antecedentes

de defecto neural: 400 mcg/24 h el mes antes de la concepción y 1 er
trimestre del embarazo.
- Profilaxis de defectos en el tubo neural en mujeres con antecedentes

de defecto neural: 4-10 mg/día el mes antes de la concepción y 1 er
trimestre del embarazo.
- Tto de estados carenciales: 2,5 mg-15 mg/día en una o dos tomas.
836
- Anemia megaloblástica: inicialmente: 5-20 mg/día, durante cuatro

meses; mantenimiento, 2,5-10 mg/día. Niños: 5-15 mg/día.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad, anemia perniciosa addisoniana, anemia

megaloblástica por deficiencia de vit. B12 .
Advertencias y precauciones
No ingerir > 1 mg/día, sino es bajo prescripción y descartando una

anemia por déficit de vit. B12 en el caso de mujeres gestantes sin
antecedentes de defecto neural, ya que puede enmascarar síntomas de
anemia perniciosa, por esta razón tampoco debe administrarse en
anemia cuya etiología sea desconocida.
Interacciones
Necesidades aumentadas por: metotrexato, trimetoprima, estrógenos,

sulfamidas, corticosteroides (uso prolongado), alcohol, suplementos de
Zn, antiácidos, colestiramina, colestipol, triamtereno, antimaláricos,
sulfasalacina, carbamazepina, ác. valproico, pirimetamina,
aminopterina, antituberculosos.
Disminuye efecto de: fenobarbital, fenitoína, primidona.

En pacientes con carencia de folatos la administración con cloranfenicol
antagoniza la respuesta hematopoyética al ac.fólico.
Embarazo
La mujer embarazada debe recibir cantidades suficientes de ácido fólico

en la dieta o mediante suplementación.
Lactancia
El ácido fólico se excreta en la leche

materna. Durante la lactancia los
requerimientos de ácido fólico están
aumentados. El consumo de ácido fólico
es compatible con la lactancia.
Nandrolona
837
Anabolizante estimulante de la síntesis proteica.
Indicaciones terapéuticas y Posología IM profunda.
- Coadyuvante en patologías caracterizadas por balance nitrogenado

negativo (ej. enf. crónicas debilitantes, terapia glucocorticosteroidea
prolongada, radioterapia y después de cirugía mayor y traumatismo):
ads., 25-50 mg/3 sem. Niños: > 30 kg, 15 mg/3 sem; 20-30 kg, 7,5-10
mg/3 sem; 10-20 kg, 5-7,5 mg/3 sem; < 10 kg, 5 mg/3 sem.
- Osteoporosis y tto. paliativo de casos seleccionados de carcinoma
mamario diseminado en mujeres: 50 mg/2-3 sem.
NANDROLONA Propiedades.
El decanoato de nandrolona se libera de manera gradual del depósito

IM y se hidroliza a nandrolona. Se ha demostrado su efecto sobre el
ahorro de proteínas y anticatabólico, así como su acción favorable en el
metabolismo del calcio en casos de excreción aumentada de éste y en
osteoporosis. La disociación de los efectos anabólico y androgénico
está relacionada con la presencia o no de 5a-reductasa en tejidos que
contienen receptores de andrógeno. La 5a-reducción de la nandrolona
produce 5a-dihidronandrolona, que se liga al receptor de andrógenos en
forma menos intensa que la nandrolona. Esto explicaría el efecto más
intenso de la nandrolona en tejidos carentes de 5a-reductasa. Aumenta
la matriz ósea, detiene la pérdida de hueso y reduce las tasas de
fracturas. Mejora el equilibrio de nitrógeno ante una ingestión de
calorías y proteínas adecuada. Aumenta el volumen de hemoglobina y
de eritrocitos en anemias de origen renal.
NANDROLONA Indicaciones.
Tratamiento en procesos catabólicos o con reducción de tejido

(infecciones crónicas, cirugía mayor o traumatismos severos) como
coadyuvante ?no sustituto? del tratamiento convencional de estas
patologías. Tratamiento de la anemia asociada con insuficiencia renal.
Osteoporosis.
NANDROLONA Dosificación.
Se debe administrar por vía IM y tener una adecuada ingestión de

hierro para obtener la máxima respuesta. Dosis usual para adultos:
mujeres: 50mg a 100mg por semana, hombres: 100mg a 200mg por
838
semana. Dosis pediátricas usuales: niños hasta 2 años: no se ha

establecido la dosificación; niños de 2 a 13 años: 25 a 50mg cada 3 o 4
semanas; niños de 14 años en adelante: dosificación del adulto.
NANDROLONA Reacciones adversas.
De incidencia más frecuente: igual a dolor óseo, náuseas, vómitos,

hemorragia no habitual (más probable en pacientes con tratamientos
anticoagulantes), cansancio, signos de virilización en mujeres sensibles,
producidos en general por dosis elevadas, tratamientos prolongados o
administración demasiado frecuente.
NANDROLONA Precauciones y advertencias.
No se recomienda su administración durante el embarazo y deberá

evaluarse la relación riesgo-beneficio en el período de lactancia. Debe
usarse con precaución en los niños prepúberes debido al posible cierre
prematuro de la epífisis, desarrollo sexual temprano en los varones y
virilización en las niñas. En los pacientes geriátricos puede aumentar el
riesgo de hipertrofia prostática o de carcinoma de próstata. Controlar la
dosis en pacientes diabéticos, ya que puede mejorar la tolerancia a la
glucosa y reducir las necesidades de insulina o de otros antidiabéticos.
NANDROLONA Interacciones.
El uso simultáneo con glucocorticoides, mineralocorticoides,

corticotropina o medicamentos que contengan sodio puede aumentar la
posibilidad de edema. Puede aumentar el efecto anticoagulante de los
derivados de la cumarina y disminuir la
concentración de glucosa en sangre, por
lo que se debe vigilar a los pacientes
diabéticos. De administrarse con
somatotropina se puede acelerar la
maduración epifisaria.
NANDROLONA Contraindicaciones.
Cáncer de mama con metástasis óseas,

disfunción hepática severa, cáncer de
próstata, embarazo. hepática o renal,
diabetes mellitus e hipertrofia prostática
benigna.
839
Vitamina B12
Cianocobalamina. Hidroxocobalamina. Cobalamina. Cianocobamida.
Vitamina B12 Acción terapéutica.
Suplemento nutricional (vitamina).
Vitamina B12 Propiedades.
La vitamina B 12 se presenta en dos formas sintéticas, la

hidroxocobalamina y la cianocobalamina. Actúa como coenzima en
varias funciones metabólicas, incluido el metabolismo de grasas,
carbohidratos y síntesis de proteínas.
Es necesaria para el crecimiento y replicación celular, hematopoyesis, y

síntesis de nucleoproteínas y mielina, por su efecto sobre el
metabolismo de la metionina, el ácido fólico y el ácido malónico. La
absorción, que no es dificultosa, excepto en los síndromes de
malabsorción, se produce en la mitad inferior del íleon. La presencia del
factor intrínseco (FI) es esencial para la absorción de vitamina B 12
administrada por vía oral; en el estómago se forma un complejo
vitamina B 12-FI que pasa al intestino, allí se une a los receptores de la
mucosa del íleon para que la vitamina B 12 se pueda absorber y pasar a
la circulación. Su unión a las
proteínas es muy alta (a
proteínas plasmáticas
específicas denominadas
transcobalaminas).
Se metaboliza en el hígado y
se elimina por vía biliar. Las
cantidades superiores a las
necesidades diarias se
excretan en la orina.Existen
algunas diferencias entre la
hidroxocobalamina y la
cianocobalamina; por
ejemplo, la primera es
preferida para el tratamiento
de la deficiencia de vitamina B
12, puesto que las neuropatías
ópticas pueden degenerar si
se administra
840
cianocobalamina, aunque se ha detectado el desarrollo de anticuerpos

contra el complejo hidroxocobalamina-transcobalamina II.
Vitamina B12 Indicaciones.
Anemia perniciosa (por falta o inhibición del factor intrínseco). Profilaxis

y tratamiento de la deficiencia vitamínica, por nutrición inadecuada o
malabsorción intestinal. Como aporte suplementario en pacientes que
reciben nutrición parenteral. Embarazo. Lactancia.
Vitamina B12 Dosificación.
Debido a la poca frecuencia con que se producen deficiencias de una

sola vitamina del complejo B, en general se administran asociaciones.
Las mejores fuentes dietéticas de vitamina B 12 están en las proteínas
animales, carnes, mariscos, yema de huevo y quesos fermentados. La
vía oral sólo es útil para el tratamiento de la deficiencia nutricional de
vitamina B 12 y no es eficaz en presencia de enfermedades del intestino
delgado, síndromes de malabsorción o después de la resección del
estómago o el íleon. La forma inyectable no debe administrarse por vía
IV. Hidroxocobalamina: dosis habitual para adultos: inyectable, como
suplemento nutricional en el período inicial: 0,03mg a 0,05mg al día
durante 5 a 10 días. Dosis de mantenimiento: 0,1 a 0,2mg una vez al
mes.
Dosis pediátricas: en el período inicial, 0,03mg a 0,05mg al día durante

2 semanas o más. Dosis de mantenimiento: 0,1mg una vez al mes.
Comprimidos. En adultos: 0,001mg al día. Niños de hasta 1 año:
0,0003mg al día. Niños de más de 1 año: 0,001mg al
día.Cianocobalamina: dosis habitual para adultos: inyectable, como
suplemento nutricional en el período inicial: 0,1mg al día, día por medio,
durante 7 días; siguen siete dosis de 0,1mg al día, día por medio, si se
produce mejoría clínica y respuesta de reticulocitos. Dosis de
mantenimiento: 0,1 a 0,2mg una vez al mes. Dosis pediátricas: en el
período inicial, 0,03mg a 0,05mg al día durante 2 semanas o más.
Dosis de mantenimiento: 0,1mg una vez al mes. Comprimidos, adultos:
0,001mg hasta 0,025 al día. Niños de hasta 1 año: 0,0003mg al día.
Niños de más de 1 año: 0,001mg al día.
Vitamina B12 Reacciones adversas.
Rara vez produce toxicidad en individuos con función renal normal.

Puede producir rash cutáneo o prurito, sibilancias (reacción anafiláctica
después de la administración parenteral).
841
Vitamina B12 Precauciones y advertencias.
Las vitaminas no deberán usarse como sustitutos de una dieta variada y

equilibrada.
Vitamina B12 Interacciones.
Las fórmulas con potasio de liberación prolongada pueden reducir la

absorción de vitamina B 12 en el tracto gastrointestinal, como también
los aminosalicilatos, colestiramina, colchicina y neomicina. El ácido
ascórbico puede inactivar la vitamina B 12. El uso simultáneo con
cloranfenicol puede antagonizar la respuesta hematopoyética a la
vitamina B 12.
Vitamina B12 Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la vitamina B 12. La cianocobalamina está

contraindicada en la enfermedad de Leber, pues se han producido
casos de atrofia del nervio óptico inmediatamente después de la
administración debido a que las concentraciones de vitamina B 12 ya
son elevadas.
VITAMINA B6
Nombre genérico y comercial
Genérico: piridoxina o vitamina B6.
Comercial: BenadonRroche
Objetivo del fármaco
La vitamina B6 actúa tanto a nivel de la síntesis

de proteínas como en la síntesis de las aminas
neurotransmisoras.
La Piroxidina está indicada en encefalopatias; en

el tratamiento coadyuvante de psicofármacoterapia; vómitos del
embarazo y postanestésicos; trastornos por irradiaciones; anemia,
agranulocitosis, leucopenia; trastornos neuromusculares; intoxicación
alcohólica aguda; polineuritis por isoniazina; síndromes hipoacúsicos;
algunas dermatosis; trastorno coadyuvante de quimioterapia.
Hay requerimientos aumentados en el embarazado y cuando se

administren anticonceptivos orales.
842
Formas de administración
Existen tres vías de administración, por vía enteral, la vía oral i por vía
parenteral, las vías endovenosa e intramuscular.
La Piridoxina generalmente se toma una vez al día. En casos benignos:

1 comprimido de 300 mg. al día. En casos graves: 2 - 4 comprimidos de
300 mg. o 1 - 2 ampollas de 300 mg. IV al día, eventualmente en
inyección IM profunda.
Efectos secundarios
Aunque no es común que la piroxidina produzca efectos secundarios,

algunas veces pueden presentarse relacionados con la sobredosis,
náuseas, dolor de cabeza, falta de sueño, cosquilleo, picazón, ardor o
sensación de tirantez.
Si estos efectos son graves es preciso consultar al médico.
Interacciones con otros fármacos
Existen tres tipos de medicamentos que interaccionan con la vitamina

B6, la levodopa, la fenitoina y el fenobarbital
Toda persona debe comunicar a su médico la medicación que está

tomando, incluyendo medicinas sin receta, suplementos nutritivos, o los
productos herbarios. También debe decirle si es un usuario frecuente
de bebidas con cafeína o alcohol, si usted fuma, o si usted usa las
drogas ilegales. Ya que esto podría afectar a la actuación de la
Piroxidina.Como también todo usuario debe consultar a su profesional
médico antes de parar o comenzar cualquiera de su medicación.
Consideraciones de enfermería
Los comprimidos deben tragarse enteros.
Si tiene que tomar piridoxina con algún otro medicamento, no suspenda

el uso de ninguno de ellos hasta que se lo indique su médico.
Asegúrese de tener siempre suficiente medicamento a la mano.

Verifique su posición antes de salir de vacaciones, antes de días
feriados u otras ocasiones en que le sea imposible conseguirlo.
Mientras use este medicamento (piroxidina) debería seguir una dieta

especial, el médico le recomendará ingerir más alimentos que
843
contengan vitamina B6 (cereales integrales, pescado, verduras,

leguminosas, hígado y otras vísceras).
Si olvida tomar una dosis, tome la dosis faltante en cuanto se acuerde y

continúe con su horario normal.
A la hora de guardar este medicamento debe mantenerlo en el envase

original, bien tapado, y fuera del alcance de los niños. Guárdelo a
temperatura ambiente entre 15 y 30 º, protéjalo de la luz. Y tire
cualquier medicina después de la fecha de caducidad.
844
CAPITULO 31
ANTIINFECCIOSOS LOCALES.
ANTISÉPTICOS, FUNGICIDAS Y
PARASITICIDAS EXTERNOS
ANTIINFECCIOSOS LOCALES. ANTISÉPTICOS,

FUNGICIDAS Y PARASITICIDAS EXTERNOS
FARMACOLOGIA ANTIINFECCIOSA
Se denominan procesos infecciosos a las enfermedades producidas
por agentes patógenos vivos. El descubrimiento de dichos agentes
como causa de alecciones llevó bien pronto a la investigación de
sustancias que pudieran actuar contra las infecciones destruyendo o
dificultando el desarrollo de tales gérmenes, y puede afirmarse con
seguridad que la evolución de esta rama de la farmacología —el estudio
de las drogas antiinfecciosas— ha sido el adelanto más importante
efectuado en el presente siglo dentro de la medicina.
La investigación en este campo ha seguido dos vías: el estudio de los

antiinfecciosos que actúan locamente y los que actúan cuando se
introducen en el organismo para ejercer una acción sistémica o general;
en ambos casos, el fin ha sido hallar drogas de valor como
antiinfecciosos, pero sin dañar el organismo, denominado huésped.
Cuando no es necesario introducir el medicamento en el organismo,

problema es más sencillo, ya que los tejidos externos son resistentes y
pueden emplearse sustancias de acción inespecífica, cuyos efectos se
ejercen sobre el agente vivo patógeno y sobre el organismo enfermo,
pero, desde luego, de modo que el grado de trastorno local que
produzcan no sea importante; estos antiinfecciosos locales constituyen
esencialmente el grupo de los antisépticos, con acción deletérea sobre
bacterias, virus, espiroquetas, protozoarios y bongos, aunque para este
último caso conviene dedicar un estudio especial, ya que en dichas
845
drogas fungicidas existe una especificidad, aunque ligera, para esta

clase de microorganismos.
Asimismo, se dedica un estudio aparte a las sustancias con acción

destructora sobre los artrópodos —insectos, ácaros—, pues aquí
también existe cierta especificidad con respecto a dichos parásitos,
pero que, desde luego, no respetan al organismo parasitado; son los
parasiticidas externos o ectoparasiticidas con efectos locales.
Para el caso de los antiinfecciosos generales o sistémicos, que

constituyen el segundo grupo, la situación es mucho más difícil, pues es
necesario que la droga, al penetrar en el organismo, lesione o destruya
específicamente los agentes vivos patógenos, sin efectos tóxicos sobre
el huésped; el estudio de estas sustancias de composición química
definida constituye la importante rama de la farmacología denominada
quimioterapia.
Finalmente, en un tercer grupo, se estudian los fármacos derivados de

las reacciones de inmunidad, especialmente sueros y vacunas, que
aunque tienen propiedades semejantes al segundo grupo, no son,
sustancias de composición química definida, como se exige para incluir
un medicamento dentro de los quimioteripicos; son los agentes
inmunológicos.
Clasificación
De acuerdo con lo expresado, las drogas antiinfecciosas se clasifican
en tres grupos:
Antiinfecciosos locales (inespecíficos): antisépticos, fungicidas y

parasiticidas externos;
Los quimioterápicos (agentes específicos) —que corresponden a los

antiinfecciosos sistémicos—; los agentes inmunológicos.
ANTIINFECCIOSOS LOCALES
ANTISÉPTICOS FUNGICIDAS Y PARASITICIDAS EXTERNOS
Las bacterias pueden destruirse por agentes físicos —calor, luz

ultravioleta, presión osmótica— o químicos, los antisépticos.
Definición y nomenclatura:
846
Desinfectante es una sustancia que mata los gérmenes o

microorganismos dañinos, impidiendo así la infección; se aplica dicho
término a sustancias utilizadas para objetos inanimados.
Antiséptico es la sustancia que aplicada a los microorganismos los

hace inocuos, ya sea matándolos o impidiendo su crecimiento o su
multiplicación; el término se usa para drogas aplicadas a tejidos vivos.
Germicida es toda sustancia que mata los microorganismos; el término

se emplea corrientemente como sinónimo de bactericida, aunque
estrictamente este último se refiere a sustancias que matan bacterias.
Para otros tipos de microorganismos se aplican los términos virucida,
treponemicida, tripanocida, fungicida.
Bacteriostática es una sustancia que impide el crecimiento o sea la

multiplicación de las bacterias; el mismo concepto, aplicado por ejemplo
a los hongos, conduce al término fungistático. La mayor parte de las
sustancias bactericidas, a bajas concentraciones, se comportan como
bacteriostáticas, siendo correcto el término antiséptico que engloba
ambas acciones.
Estas sustancias no tienen acción específica sobre los

microorganismos, sino que además lesionan y destruyen los tejidos
vivos con los que se ponen en contacto, así como los fagocitos con los
que el huésped está combatiendo la infección. Por lo tanto, sólo pueden
ser utilizados —salvo excepciones— como antiinfecciosos locales,
sobre la piel y mucosas externas o comunicadas con el exterior.
Mecanismo de acción cinética de la desinfección.
Los agentes antisépticos inespecíficos pueden dañar los

microorganismos por:
Precipitación y desnaturalización de las proteínas del protoplasma

bacteriano —el fenol y el alcohol—;
Combinación de enzimas con grupos sulfhidrilo —compuestos de

mercurio—;
Oxidación de los constituyentes bacterianos, especialmente enzimas —

peróxido de hidrógeno—;
847
Combinación con grupos amínicos de las proteínas bacterianas —el

formaldehido—;
Alteración de la permeabilidad de la membrana celular de las bacterias

—antisépticos detergentes—;
Combinación con los grupos ácidos de los ácidos nucleicos bacterianos

—especialmente, grupos fosfato—. caso de los colorantes básicos
como el azul de metileno.
Potencial químico o termodinámico.
Puesto que los antisépticos son drogas de acción no especifica, se les

puede aplicar el principio de'Ferguson, por el cual dicho autor estableció
que a igual actividad termodinámica —que corresponde a la saturación-
proporcional de la droga (relación entre la concentración activa y la
concentración de la solución saturada), igual potencia farmacológica,
aunque las concentraciones efectivas de los fármacos sean diferentes.
Cualquiera sea el mecanismo de acción de los antisépticos, el proceso

de desinfección en relación con el tiempo sigue los principios de la
farmacocinética.
Dicho proceso nunca es instantáneo, sino gradual; al principio existe

una caída rápida del número de microorganismos sobrevivientes, que
luego se hace lenta, y si se expresa por el método gráfico, la curva
correspondiente es exponencial o sea logarítmica; en efecto, si en vez
de tomar el número de microorganismos sobrevivientes, se considera
su logaritmo, se obtiene una línea recta. Este rasgo es de importancia e
indica que cuanto mayor sea el número de microorganismos presentes,
más tiempo requerirá su esterilización completa, es decir, la muerte de
todos los gérmenes presentes.
Si se tomar, distintas concentraciones del germicida y se relacionan con

el tiempo necesario para matar una fracción dada de microorganismos,
se tiene que la curva correspondiente también es exponencial.
Condiciones que deben reunir los antisépticos. El antiséptico Ideal. Los

distintos grupos de sustancias antisépticas difieren entre si según la
potencia germicida, la velocidad de acción, la presencia de materia
orgánica, la temperatura, la selectividad de acción, toxicidad y
solubilidad.
848
La potencia germicida: los que actúan en concentraciones bajas tienen

ventaja sobre otras que actúan en concentraciones elevadas, ya que en
este caso es más probable una acción tóxica sobre los tejidos del
huésped;
La velocidad de acción: algunos actúan rápidamente, como los

halogenados, mientras que los metales pesados son de acción lenta;
La presencia de materia orgánica: muchos antisépticos son inactivados

por combinación con proteínas —el iodo es inactivado por la sangre—;
La velocidad de acción de un germicida aumenta con la temperatura —

el cloruro de mercurio aumenta 3 veces la velocidad si la temperatura
aumenta 10°C mientras de fenol aumenta 7 veces—:
Muchas drogas poseen acción selectiva sobre ciertos

microorganismos— los colorantes básicos actúan especialmente sobre
las bacterias grampositivas y poco sobre las gramnegativas;
El valor de un antiséptico depende de su toxicidad para los tejidos del

huésped —el fenol no puede emplearse en heridas por lesionar las
células al precipitar las proteínas—;
Solubilidad: si un veneno debe penetrar en el interior de un

microorganismo— el fenol en aceite es casi inerte, pues no lo abandona
para penetrar dentro del microorganismo, donde es menos soluble—.
De acuerdo con estos conceptos, se han establecido las condiciones de

un antiséptico ideal:
Debe poseer una actividad potente contra todos los microorganismos;
Debe ser de acción rápida;
Ha de tener poca toxicidad para los tejidos humanos;
Debe ser eficaz en presencia de materia orgánica;
Ha de tener un poder de penetración conveniente en las grietas de los

tejidos;
Debe ser soluble;
Ha de tener una estabilidad conveniente;
849
No debe poseer olor desagradable;
Debe ser compatible desde el punto de vista químico con las otras
sustancias que se aplican localmente;
Ha de ser económico. Desde luego, este antiséptico ideal no existe, y la

búsqueda de otros nuevos tiende a acercársele sin conseguirlo.
Indicaciones generales.
Para desinfectar material no viviente deben destruirse todos los

gérmenes (esterilización) mediante un desinfectante muy potente,
porque sí se dejan vivas algunas bacterias, se reproducen rápidamente.
Para desinfectar los tejidos v i vos, como éstos poseen medios de
defensa contra la invasión bacteriana, y el objeto del empleo de los
antisépticos es ayudar a dicha defensa, muchas veces es suficiente
inhibir el crecimiento de los gérmenes —acción bacteriostática—; deben
buscarse drogas que dañen las bacterias y lo menos posible los tejidos
del huésped.
El advenimiento de los antibióticos, que poseen estas propiedades, ha

desplazado en forma manifiesta su uso; sin embargo, como algunos
microorganismos no son sensibles a aquéllos o se han hecho
resistentes a los mismos, pueden ser útiles.
Teniendo en cuenta estos hechos, se dan ahora las indicaciones del

empleo de los antisépticos.
Antisepsia de la piel sana.
Corresponde a las manos del cirujano y del área operatoria —antisepsia

quirúrgica—. Dado que es necesario actuar también en los conductos
de las glándulas sebáceas y sudoríparas, y que están llenos de material
graso, las soluciones acuosas no penetran; las soluciones alcohólicas—
de iodo, mercuriales orgánicos— sí lo hacen, pero es necesario utilizar
una concentración óptima de alcohol para conseguir resultados
convenientes.
Heridas.
En las heridas amplias y anfractuosas en que existe el peligro de la

absorción masiva del antiséptico que puede ser tóxico para el
organismo. Por otra parte, el peligro de las heridas es la invasión
850
bacteriana general del organismo, que debe obviarse con el uso de

antibióticos con acciones sistémicas, y no puede serlo con los
antisépticos antiinfecciosos locales.
Por todas estas razones, sólo se los emplea para pequeñas heridas —
iodo, por ejemplo, tratando las debidas a traumatismos importantes por
la administración de antibióticos, como se ha dicho, no sólo para luchar
contra la infección general sino también para la local, pues las citadas
drogas, con acciones sistémicas alcanzan la herida por vía sanguínea
después de su absorción.
Mucosas externas.
Para el tratamiento de las infecciosas de la boca y nasofaringe se

utilizan sustancias poco irritantes; en el ojo conviene no usar ninguna
de las sustancias antisépticas conocidas, salvo excepción, prefiriéndose
el uso de antibióticos aplicados localmente.
Antisepsia intestinal.
Es sumamente difícil de realizar, y un antiséptico intestinal debe reunir

las siguientes cualidades:
N o debe irritar el estómago;
No debe absorberse en el íleon;
No ha de ser destruido por las enzimas intestinales;
Debe actuar en medio alcalino;
Ha de actuar en presencia de un gran exceso de materia orgánica;
No debe producir síntomas tóxicos si se absorbe;
No debe lesionar la mucosa intestinal.
Actualmente se tratan las infecciones intestinales con drogas

quimioterapias y antibióticos que pueden actuar in situ, pero
generalmente después de absorbidos, ya que se trata de
antiinfecciosos sistémicos.
Tracto urinario. Tal como muchos antisépticos, son excretados en la

orina en forma concentrada y en la misma generalmente no existen
proteínas que puedan inactivarlos.
851
Las condiciones que debe reunir un antiséptico urinario son las

siguientes:
No debe irritar el estómago;
Debe absorberse en el tracto intestinal;
No debe inactivarse en el organismo;
Ha de excretarse por el riñón;
No debe ser tóxico.
Aquí también se prefiere el empleo de los quimioterápicos y antibióticos;

ahora bien, los antisépticos urinarios, ingeridos, aunque poseen acción
antiinfecciosa, ésta no se ejerce en las infecciones sistémicas por no
alcanzar niveles eficaces en los tejidos, sino únicamente a nivel del
tracto urinario, pues los mismos son concentrados por el riñón. Son
antiinfecciosos locales, pero como penetran en el organismo, deben
considerarse como de transición entre los antisépticos y los
quimioterápicos.
Desinfección de objetos inanimados.
Se utilizan los germicidas más potentes y más económicos, pero que no

manchen ni dañen en las habitaciones, muebles, ropas. Si bien los
instrumentos quirúrgicos deben esterilizarse por el calor, algunos de
ellos son delicados y para ellos deben emplearse los antisépticos
citados. Para los demás casos, puede utilizarse el formaldehido y sus
derivados.
Las heces se desinfectan en los casos en que pueden servir de

vehículo para la transmisión de enfermedades infecciosas —fiebre
tifoidea o la disentería— con los cresoles. En los hospitales se utiliza la
incineración.
Desinfección del agua.
Además de la filtración, se desinfecta el agua de consumo con drogas

germicidas que actúan en pequeñas cantidades, de manera que el agua
tratada no resulte tóxica ni de sabor desagradable.
Como no posee materia orgánica que pueda inactivar las drogas

antisépticas, generalmente se usa el cloro.
852
Clasificación. Las drogas antiinfecciosas locales comprenden tres

clases generales de sustancias:
Los antisépticos;
Los fungicidas;
Parasiticidas externos o ectoparasiticidas.
ANTISEPTICOS
Los antisépticos propiamente dichos comprenden el grupo más extenso
de los agentes antiinfecciosos locales, que prácticamente pueden
considerarse como sinónimos de aquellos.
Los antisépticos se clasifican por su estructura química, como sigue:
Antisépticos inorgánicos:
halogenados: iodo, cloro y derivados;
antisépticos oxidantes;
metales pesados: compuestos de mercurio y de plata.
Antisépticos orgánicos:
alcoholes: alcohol etílico;
aldehidos: formaldehido y derivados;
fenoIes;
detergentes aniónicos: los jabones;
detergentes catiónicos: compuestos de amonio cuaternario;
bisbiguanídas: la clorhexidina;
aceites esenciales y derivados: el mentol;
colorantes antisépticos;
los nitrofuranos.
Antisépticos urinarios: las naftiridinas o piridonas.
ANTISEPTICOS INORGANICOS:
853
HALOGENADOS: IODO Y DERIVADOS

Origen y química.
El iodo (tabla 45-1) aquí sólo se refiere las acciones antisépticas.
Los iodóforos o portadores de iodo son combinaciones o complejos del

mismo con sustancias orgánicas, que liberan iodo libre cuando se
ponen en contacto con los tejidos. El principal es la povidona-iodo
(Pervinox), complejo del compuesto polivinilpirrolidona, polímero
sintético —preparado a partir de formaldehido y acetileno—, y iodo
(tabla 45-1).
Farmacodinamia.
Acción antiséptica.
El iodo elemental es uno de los germicidas más potentes conocidos,

siendo su acción muy rápida, pero en contacta con suero, sangre o
tejidos, precipita las proteínas y se transforma parcialmente en ioduros
inactivos; de ahí su poca actividad para la antisepsia de las heridas—
además de su acción irritante local—. El iodo destruye las bacterias de
todo tipo sin acción selectiva, incluidos esporos, amebas y virus, siendo
el coeficiente fenol del iodo para la mayoría de las bacterias alrededor
de 200 (tabla 45-1).
El iodo como desinfectante de la piel sana es el agente más potente

conocido, pues es capaz de producir una acción germicida completa —
esterilización— de la piel.
En cuanto a la povidona-iodo, es un compuesto hidrosoluble que en

solución acuosa y en contacto con los tejidos libera iodo, por lo que
posee la acción germicida correspondiente. La povidona-iodo es un
germicida cutáneo potente, muy superior a los otros, poco irritante y de
acción más prolongada.
En lo que se refiere al mecanismo de la acción germicida, consiste en

que el iodo precipita las proteínas bacterianas al combinarse con ellas;
es posible que también actúe en forma semejante al cloro por oxidación
y iodización de los elementos del protoplasma.
El iodo es un potente fungicida; así, mata a diversas especies de

Torula, Epidermophyton, Trichophylon y Candida en concentraciones de
854
1:3000 a 1:80.000, según la especie, lo que puede aprovecharse para

el tratamiento de las epidermofitosis, por ejemplo el "pie de atleta".
Acción local.
El iodo posee acción irritante sobre la piel y en las mucosas inclusive

efectos corrosivos.
La povidona-iodo ejerce una acción irritante menor, por lo que se la

prefiere para la antisepsia quirúrgica.
Toxicidad.
La toxicidad se refiere únicamente a la acción corrosiva sobre el tracto

gastrointestinal en casos de intoxicación por ingestión de tintura de
iodo.
Los síntomas consisten en vómitos, cólicos y diarrea, pudiendo

presentarse trastornos por deshidrataron hasta llegar al shock. El
tratamiento consiste en la administración por boca de suspensión de
almidón al 2% —que se combina con el iodo— seguido de lavado
gástrico con la misma suspensión y la terapia sintomática de la diarrea
y deshidratación.
CLORO Y DERIVADOS
Origen y química.
Se clasifica el cloro y los derivados antisépticos actualmente empleados

en dos grupos.
Cloro elemental.
Es un elemento gaseoso que se prepara por electrólisis del cloruro de

sodio.
Hipocloritos.
El hipoclorito de calcio existe generalmente como cloruro de cal, que se

prepara por síntesis y es una mezcla de hipoclorito de calcio, hidróxido
de calcio (cal) y Cloruro de calcio.
Farmacodinamia.
El cloro y los hipocloritos constituyen germicidas muy potentes, siendo

bactericidas, virucidas y amebicidas inespecíficos, y matan también a
855
los esporos; el coeficiente fenol del cloro es de alrededor de 200, y es

capaz de exterminar la mayoría de los gérmenes en 20 segundos, a
una concentración de 0.2 por millón. Habida cuenta que son muy
irritantes, no pueden utilizarse sobre tejidos vivos.
Se acepta que el cloro y los hipocloritos ejercen su acción germicida por

transformación en acido hipocloroso, que actúa como molécula no
disociada (en medio ácido o neutro la acción bactericida es máxima,
siendo mucho menor en medio alcalino, en que se forma el ion
hipoclorito). De acuerdo con lo ya establecido, existe proporcionalidad
entre la concentración del ácido hipocloroso y el tiempo, en el sentido
de que el lapso necesario para la destrucción del 99% de las bacterias
disminuye en forma manifiesta al aumentar dicha concentración, y la
curva correspondiente es lineal cuando se toma una escala logarítmica.
En cuanto al mecanismo de la acción germicida del ácido hipocloroso,

es doble: a) por combinación con las proteínas bacterianas (tabla 45-1)
y formación de cloraminas; b) como libera oxigeno fácilmente, destruye
las bacterias por oxidación. El poder desodorizante se debe a esta
acción.
Farmacocinética.
Ingeridos, en forma de cloruros formado en las reacciones químicas

correspondientes, que pasa a la sangre, y se excreta por el riñon.
Toxicidad.
Los hipocloritos si se ingieren en solución concentrada provocan un

cuadro semejante al producido por el iodo.
Cloro. Se expende comprimido en cilindros y tanques de acero.

Concentración usual: 0.5 por millón (agua potable).
Cloruro de cal. FNA (hipoclorito de calcio técnico. FP). Concentración

usual: 2% (objetos inanimados).
Para desinfectar el agua para el consumo de una población —aguas

corrientes municipales—, así como el agua de las piscinas de natación,
se utiliza cl cloro elemental gaseoso, siendo suficiente la concentración
856
de 0.5 partes por millón para el agua de bebida y 1 por millón para las
piscinas.
Para la desinfección de heces, esputos y orina es muy económico y

eficaz el cloruro de cal (hipoclorito de calcio), del que es suficiente una
solución al 5 1t, mezclada con las deyecciones, un litro para cada una,
durante una hora.
ANTISEPTICOS OXIDANTES
Origen y química.
El peróxido de hidrógeno o agua oxigenada (tabla 45-1) es una

sustancia de origen sintético y se utiliza en medicina en solución acuosa
al 3%; en contacto con la enzima catalasa, presente en todos los
tejidos, se descompone liberando oxígeno y produce efervescencia al
originar hasta 10 veces su volumen de oxígeno. Dado que dicha
descomposición puede realizarse espontáneamente, se mantiene la
solución en medio ligeramente ácido, que inhibe aquella.
El permanganato de potasio es una sal obtenida por síntesis, que en

presencia de materia orgánica libera oxigeno (tabla 45-1),
comportándose como un oxidante enérgico.
Farmacodinamia.
El peróxido de hidrógeno es un germicida no muy potente —coeficiente

fenol de la solución al 3%: 0.01—. Actúa mientras libera oxígeno y en
forma desigual sobre las bacterias —más sensibles las anaerobias—,
de manera que, aplicado a los tejidos, sus efectos son breves, siendo
inactivado rápidamente por la materia orgánica.
El mecanismo de la acción germicida de los oxidantes consiste en la

oxidación de los grupos sulfhídricos de las enzimas bacterianas: por
acción del oxígeno los grupos sulfhídricos libres dan lugar a puentes de
disulfuro, con lo que cambia la conformación de las proteínas que
forman dichas enzimas, con pérdida de su función y muerte celular.
Debido a la formación rápida de burbujas de oxígeno, produce efectos

mecánicos de limpieza de restos de tejidos y sirve para despegar las
curas —gasas— de las heridas. La solución de agua oxigenada es algo
irritante, sobre todo para las mucosas, y el empleo continuado en
buches —hoy en desuso— puede llevar a la hipertrofia de las papilas
de la lengua- lengua vellosa-.
857
Por su acción oxidante, es desodorizante —destrucción de sustancias

en putrefacción— y decolorante —por ejemplo, del cabello por
oxidación de la melanina-.
El permanganato de potasio es un potente germicida, de acción mucho

más enérgica que el anterior, actuando inespecíficamente sobre
variados microorganismos, incluidos las bacterias, virus, hongos y
protozoarios, como las tricomonas; pero es inactivado rápidamente por
la materia orgánica —que es oxidada— y su acción es superficial —no
penetra—. Por su acción oxidante, es desodorizante como la droga
anterior. Es un irritante local; es astringente a bajas concentraciones y
puede ser cáustico si las mismas son elevadas; el dióxido de
manganeso, formado durante la descomposición del permanganato de
potasio (tabla 45-1) tiñe la piel de color pardo—"piel roja"—.
Farmacocinética.
Se trata de sustancias que generalmente prácticamente no se produce

absorción. El permanganato de potasio ingerido se absorbe poco y se
excreta luego por el riñón.
Toxicidad.
La inyección de agua oxigenada en cavidades profundas y cerradas

puede producir, por desprendimiento tumultuoso de oxígeno, lesiones
mecánicas y aun embolia gaseosa.
El permanganato de potasio, ingerido en solución concentrada, produce

una intensa irritación del tracto digestivo, con dolor bucal, disfagia,
vómitos —de color pardo oscuro—. El tratamiento consiste en la
administración de eméticos o lavado gástrico y medidas sintomáticas.
Agua oxigenada, FNA (solución tópica de peróxido de hidrógeno, USP:

FP). Se expende en frascos de 100, 200 y 1000 ml —solución pura—,
Permanganato de potasio, FNA (USP; FP). Concentración usual:

1:5000.
858
Se utiliza el agua oxigenada para la limpieza de heridas y cavidades y

facilitar el despegamiento de las gasas; es útil para lavar heridas y
ulceraciones fétidas.
En las dermatomicosis o dermatofitosis en su período agudo,

inflamatorio, vesicular, es útil la aplicación de una solución de
permanganato de potasio al 1:5000 a 1:10,000, en forma de baños,
compresas o curas de lienzo, efectuadas durante 20 minutos, 3 veces
por día. El mismo tratamiento puede realizarse en dermatosis agudas,
especialmente cuando existe infección secundaria, como en el caso de
eczema, impétigo y dermatosis impetiginizadas.
METALES PESADOS: COMPUESTOS DE MERCURIO

En farmacología se denomina metales pesados a un grupo de
elementos que incluyen el mercurio, plata, cobre, zinc, hierro, plomo,
oro; sus sales solubles precipitan las proteínas y forman pro teína ios
insolubles, siendo antisépticos por esa razón, con efectos debidos a los
cationes metálicos libres existentes en las soluciones.
Origen y química.
Los compuestos mercuriales se clasifican en tres subgrupos (tabla 45-

1).
Sales inorgánicas solubles. Son mercúricas y ionizables: cloruro

mercúrico o bicloruro de mercurio, preparado por síntesis.
Compuestos inorgánicos insolubles. También mercúricos que en

contacto con los tejidos liberan lentamente el catión mercúrico;
comprenden el óxido mercúrico rojo y amarillo, más activo y único
utilizado.
Compuestos mercuriales orgánicos. Son también de origen sintético;

el principal es el timerosal o tiomersal.
Farmacodinamia.
Se estudian esencialmente las acciones antiséptica y local de los

compuestos mercuriales, y las demás acciones se tratan en "toxicidad".
Los compuestos inorgánicos de mercurio son bactericidas potentes, y

con soluciones diluidas necesitan tiempo para actuar; son poco activos
859
frente a los esporos. Son más bien bacteriostáticos. La acción

antiséptica lenta de los compuestos mercuriales se debe a que primero
los iones mercúricos se adsorben a la superficie bacteriana y luego
penetran y matan al microorganismo.
De los compuestos mercuriales inorgánicos, el cloruro mercúrico o

bicloruro de mercurio es el más activo —el más ionizado—; siguen
luego los compuestos insolubles, el óxido mercúrico, que liberan
lentamente iones mercúricos, y cuya acción es más prolongada. Debido
a que el ion mercúrico se combina con las proteínas, esos antisépticos
pierden mucha potencia en presencia de materia orgánica. Todos esos
compuestos son fungistáticos activos.
Los compuestos mercuriales orgánicos casi no son ionizables. De todas

maneras, en las concentraciones empleadas sólo son bacteriostáticos
activos, por lo que no son útiles para desinfectar instrumentos.
Los compuestos mercuriales empleados en soluciones diluidas poseen

poca potencia antiséptica, pero se ha demostrado la ineficacia absoluta
de las soluciones acuosas — 1:1000 y 1:500— de timerosal, mientras
que la potencia de las soluciones alcohólicas es casi como la del
disolvente puro.
En cuanto al mecanismo de la acción antiséptica de los compuestos

mercuriales, se debe a que el ion mercúrico precipita las proteínas
bacterianas; teniendo en cuenta que los mercuriales son inhibidos en su
acción antiséptica por compuestos que contienen grupos sulfhídricos,
se ha postulado que aquéllos actúan combinándose con dichos grupos
en las células bacterianas, por lo que interfieren en su metabolismo.
Estudios posteriores han demostrado que la acción se realiza sobre los

sistemas enzimáticos que contienen grupos sulfhídricos, las enzimas-
SH, de gran importancia metabólica, con las que dichos compuestos
reaccionan inactivándolos, lo que explica la acción antiséptica,
especialmente bacteriostática de los compuestos mercuriales.
Las sustancias con grupos sulfhidrilos, como el dimer-caprol o 2,3-

dimercaptopropanol, desplazan el mercurio de sus combinaciones,
restaurando la acción de las enzimas-SH.
860
Se ha atribuido la ineficacia de los mercuriales contra los esporos

bacterianos a la presencia de una capa protectora en los mismos que
separa las enzimas de la solución del compuesto mercurial.
El mecanismo indicado es especialmente válido para las soluciones

diluidas; no hay duda de que para las soluciones concentradas de las
sales inorgánicas interviene la acción precipitante de las proteínas, en
cuyo caso puede existir una acción bactericida.
Acción local.
Como los compuestos solubles precipitan las proteínas, son irritantes

para la piel y mucosas; el precipitado se redisuelven en un exceso de
proteínas y el tejido subyacente es destruido —acción corrosiva o
cáustica—. El cloruro mercúrico es el más irritante y. absorbido, es
sumamente tóxico; su empleo como antiséptico a concentraciones
suficientes en las heridas es impracticable, y además corroe los
metales. En cuanto a los compuestos mercuriales insolubles, liberan el
ion mercúrico lentamente, pero aun así pueden irritar la piel y provocar
dermatitis.
Los compuestos mercuriales orgánicos, aunque son muy poco irritantes

cutáneos y los menos tóxicos, lo son para los tejidos por la inhibición de
las enzimas-SH de los tejidos.
Farmacocinética.
Los compuestos de mercurio se absorben por todas las vías y en la

sangre circulan combinados con las proteínas plasmáticas y se
distribuyen por todos los órganos. La excreción se realiza
principalmente por el riñón, y también por la bilis y por la pared del
intestino, ha biendo, pues, una excreción parcial en las heces. La
excreción es lenta, ya que se fija en los tejidos combinándose con las
proteínas celulares, desde donde se libera para pasar a los emúntorios.
Toxicidad.
La intoxicación mercurial aguda se produce generalmente por ta

ingestión de cloruro mercúrico. Las dosis tóxicas y morrales son
variables y dependen de la cantidad del compuesto absorbido en el
tracto gastrointestinal, ya que la producción de vómitos puede interferir
la intoxicación casi totalmente; en general, la dosis de 500 mg produce
una grave intoxicación y la de 1 g generalmente la muerte, si no se
861
elimina el veneno por vómitos o medidas terapéuticas antes de los 15

minutos.
El ion mercúrico, una vez absorbido, provoca dolor en la boca y faringe,

vómitos, dolor epigástrico, diarrea profusa y sanguinolenta, estomatitis y
colitis disenteriforme con tenesmo y hemorragia; por la deshidratación y
vasodilatación esplácnica —secundaria a la lesión intestinal—, y
además por la acción tóxica directa del mercurio sobre el miocardio, se
presenta un estado de hipotensión arterial grave que puede llegar al
shock y a la muerte en pocas horas. También puede presentarse,
previo período de poliuria —acción diurética del mercurio (antiguamente
se emplearon compuestos mercuriales como diuréticos)—, la lesión
progresiva del nefrón, con oliguria, anuria y muerte por uremia.
Para el tratamiento deberá efectuarse un lavado gástrico con soluciones

proteicas —para precipitar el mercurio—, como el agua albuminosa —4
claras de huevo por litro—, previa ingestión de 10 g de carbón activado
para adsorber el veneno, y además se administrará el sulfato de
magnesio, 20 g como purgante. El antídoto más eficaz para la
intoxicación mercurial es el dimercaprol, que se administrará
inmediatamente a la dosis de 5 mg/kg —300 mg en un adulto— en
solución oleosa por vía intramuscular, y se repite cada 4 horas durante
el primer día y luego la mitad de dicha dosis cada 8 horas durante 2
días más. Se corregirá la deshidratación mediante fleboclisis de
solución salina isotónica, y sí se produce shock, se efectuará
transfusión sanguínea.
Los compuestos mercuriales aplicados a la piel y mucosas, además de

su acción local irritante que puede llegar hasta la corrosión, son
capaces de provocar dermatitis mercurial, que se caracteriza por una
erupción eczema tosa en el lugar de aplicación, con eritema, vesículas,
ampollas y aun hemorragias. El tratamiento consiste en la supresión de
la droga y aplicaciones locales antiinflamatorias, incluyendo los
corticosteroides.
Preparados, vias de administración y dosis.
Cloruro mercúrico (bicloruro de mercurio; sublimado corrosivo), FNA

(FP). Dada su toxicidad, sólo se utiliza actualmente para objetos
inanimados, siendo su concentración usual de 1:1000.
862
Oxido mercúrico amarillo, (precipitado amarillo de mercurio), FNA (FP).

Concentración usual: 5 7» —uso cutáneo—.
Pomada de óxido mercúrico amarillo, FNA. Lo mismo que el anterior.

Timerosal, USP (tiomersal, FNA). Se expende en tintura (solución en
alcohol 50 7a, acetona 10 %) al 1:1000 —con colorante eosina—.
Concentración usual: 1:1000.
Infecciones cutáneas.
En el impétigo y en las dermofitosis se utilizan actualmente los

antibióticos para las primeras y las drogas fungicidas para las últimas.
En caso de fracaso o inasequibilidad, pueden utilizarse con éxito el
óxido mercúrico amarillo, en pomadas o pastas al 3 a 10 en
aplicaciones 2 a 3 veces por día junto con ácido salicílico; en contacto
directo con los tejidos liberan lentamente iones mercúricos que actúan
en forma prolongada como bacteriostáticos.
En la blefaritis puede emplearse una pomada de óxido mercúrico

amarillo al 1 al 2%.
Antisepsia del campo operatorio.
En una época fue muy popular la antisepsia de la piel para campo

operatorio mediante las soluciones alcohólicas de timerosal al 1:1000,
de dudosa actividad antiséptica cutánea; el uso del iodo es muy
superior.
COMPUESTOS DE PLATA
Origen y química.
De las sales de plata, ionizables, que tienen la propiedad de precipitar

las proteínas, y con los cloruros (tabla 45-1), la única utilizada es el
nitrato de plata, preparado por síntesis.
Farmacodinamia.
Acción germicida.
Las sales de plata son potentes germicidas. El nitrato de plata destruye

la mayor parte de los gérmenes y en forma rápida en una concentración
de 1:1000; a mayor dilución actúa, pero se necesita tiempo; su
863
coeficiente fenol es bajo, 6.7, y en concentraciones débiles,

bacteriostática.
El contacto de plata metálica con agua destilada la hace bactericida, a

pesar de que en este caso el agua contenga apenas cationes plata en
concentraciones de 1:20 millones; esta propiedad de la plata de
actuaren diluciones tan grandes se denomina acción oligodinámica.
En cuanto a su mecanismo de acción, las sales de plata actúan en dos

tiempos: a) por acción precipitante proteica de los iones plata, con
efectos rápidos; b) el proteinato de plata formado en contacto con los
tejidos se solubiliza y ioniza lentamente, con acción lenta y sostenida.
Es posible también que la plata, al igual que el mercurio, actúe por
combinación con los grupos sulfhidrilos de las células bacterianas —no
está comprobado.
Acción local.
El catión plata, por su acción coagulante de las proteínas, puede ser

irritante, astringente o cáustico según su concentración. Estas sales
precipitan por acción de los cloruros de los tejidos; de ahí su poca
acción penetrante y el hecho de que la misma puede detenerse
fácilmente por lavado de una solución de cloruro de sodio (tabla 45-1).
Además, las sales de plata tiñen de negro los tejidos por reducción a
plata metálica.
Farmacocinética.
Los compuestos de plata se absorben por todas las vías, y transportada

por la sangre, se deposita en todos los tejidos, especialmente en el
sistema reticuloendotelial y en el tejido conectivo; poco se excreta por la
orina y algo por las heces.
Toxicidad.
La intoxicación aguda se produce por ingestión de grandes dosis de

nitrato de plata. 2 a 30 g, y se manifiesta por gastroenteritis
hemorrágica. con dolor abdominal, vómitos negros, diarrea
sanguinolenta y profusa, todo lo cual puede llevar al shock y muerte
consecutiva. El tratamiento consiste en lavado gástrico con solución
isotónica de cloruro de sodio, 0.9 V», y la terapéutica de la diarrea y el
shock.
864
El argirismo o argiria, coloración azul grisácea de la piel y mucosas, se

desarrolla lentamente cuando los compuestos de plata se absorben y
penetran en el organismo o las mucosas en forma continuada,
requiriéndose en general 2 a 3 años, aunque a veces se produce más
precozmente; obsérvase también en los obreros de la industria
fotográfica, y es debido a depósitos en el tejido conectivo del corion de
un compuesto orgánico de plata (cuya composición se desconoce).
Nitrato de plata. FNA (USP; FP). Concentración usual: 1 Solución de

nitrato de plata para uso oftalmológico, FNA (solución oftálmica de
nitrato de plata, USP). Se utiliza como tal. Es al 1%.
Como antiséptico en la actualidad, el nitrato de plata sólo se utiliza, y no

mucho, en la prevención de la oftalmía del recién nacido, debida
generalmente a la infección por la Neisseria gonorrhoeae o gonococo;
puede emplearse la solución oftálmica de nitrato de plata al 1% y se
instila inmediatamente después del nacimiento una gota en cada saco
conjuntival y luego de un minuto se lava con solución salina isotónica
para precipitar y arrastrar el nitrato de plata, deteniendo así la acción
irritante. Este procedimiento —método de Credé— produce resultados
satisfactorios.
ANTISEPTICOS ORGANICOS
ALCOHOLES: ALCOHOL ETILICO

Farmacodinamia.
El alcohol etílico extermina las bacterias, coeficiente fenol 0.4; es de

menor acción sobre los virus —el de la hepatitis es resistente— y poca
sobre los esporos. Dicha acción se ejerce in vitro y sobre la piel; la
concentración bactericida óptima es de 70% en peso —70 g de alcohol
puro en 100 ml de solución—, lo que corresponde aproximadamente a
80% en volumen —80 ml de alcohol puro en 100 ml de solución—. Esa
concentración es la más bactericida debido a su penetración en el
protoplasma bacteriano, y si las bacterias se encuentran en un medio
seco, concentraciones superiores son menos eficaces —la penetración
es defectuosa seguramente porque coagulan las proteínas en la
superficie celular—, lo mismo que las inferiores al 50 %. En cambio, las
865
bacterias en medio húmedo son exterminadas rápidamente por

concentraciones entre el 40 y 100 % en volumen.
El alcohol también es un potente antiséptico in vivo, y colocado sobre la

piel sana es bactericida en las concentraciones de 70 a 95 % en
volumen —las bacterias están húmedas en contacto con la piel—, pero
la concentración óptima, como ha sido determinada por el método de
los lavados de Price, es de 70% en peso (80% en volumen).
En cuanto al mecanismo de acción, se acepta que su acción bactericida

se debe a la precipitación —desnaturalización— de las proteínas del
protoplasma bacteriano. Es sabido que las proteínas, en ausencia de
agua, no son fácilmente desnaturalizadas, como cuando el agua está
presente; por esta razón, el alcohol absoluto (100%) es menos
bactericida que las soluciones acuosas de alcohol.
Alcohol. FNA (USP; FP). Concentración usual: 70 % p/v u 80 % v / v

(aproximadamente).
Antisepsia de la piel.
El alcohol al 70% en peso —el de 95 % en volumen es también

eficaz— se usa corrientemente en la antisepsia cutánea, en especial
antes de efectuar una inyección, una punción venosa, y para la
antisepsia de las manos o de pequeñas heridas superficiales; no es
conveniente para superficies denudadas o heridas profundas y
extensas, debido a que puede lesionar los tejidos, y además porque las
proteínas, al combinarse con el alcohol, neutralizan su acción
bactericida.
En esta forma, se consigue especialmente la exterminación de las

bacterias transeúntes de la piel, que generalmente son las patógenas, y
los resultados así obtenidos son satisfactorios.
Antisepsia de las manos del cirujano.
Si bien el cirujano opera con guantes de goma esterilizados, es muy

frecuente —hasta un 30% de los casos— la presencia de pequeños
orificios en los mismos, que se producen generalmente durante la
866
operación, sin que el cirujano lo advierta, y por esos orificios pueden

escapar bacterias desde la piel e infectar al paciente.
Por esta razón, antes de colocarse los guantes debe efectuar un

cepillado con agua y jabón y emplear antisépticos convenientes. Un
método satisfactorio de antisepsia es el cepillado de las manos con
agua corriente esterilizada y jabón durante 5 minutos, luego secado con
una toalla estéril y finalmente enjuague con alcohol durante 3 minutos.
Desinfección de objetos inanimados.
El alcohol no es un buen desinfectante para esterilizar instrumental

quirúrgico ni jeringas, ya que no actúa sobre los esporos microbianos ni
sobre virus tales como el de la hepatitis; pero puede ser útil para
desinfectar los termómetros clínicos: 10 minutos en alcohol una vez
limpios.
ALDEHIDOS: FORMALDEHIDO Y DERIVADOS
Origen y química.
El formaldehido o metanol: formol, es un gas de origen sintético y se

emplea generalmente en solución acuosa al 40% p/v. Se polimeriza
fácilmente, transformándose en paraformaldehído (Formalina), sólido
que por calentamiento origina formaldehido (tabla 45-2).
Farmacodinamia.
Acción germicida.
El formaldehido es un potente germicida contra toda clase de

microorganismos —acción universal—, inclusive los esporos; la
solución al 0.5% —la oficial diluida 80 veces— extermina todos los
gérmenes microbianos en 6 a 12 horas, y en concentraciones mayores
actúa más rápidamente; su coeficiente fenol es de 0.8. Posee gran
poder penetrante y pierde poca actividad en presencia de materia
orgánica.
Es un precipitante de las proteínas y tiene la propiedad de desintoxicar

las toxinas bacterianas, transformándolas en toxoides, que retienen las
propiedades antigénicas —preparación de antígenos no tóxicos para la
inmunización activa—.
867
En cuanto a su mecanismo de acción, las propiedades germicida,

precipitante de las proteínas y desintoxicante dependen esencialmente
de su combinación con los grupos amínicos libres de las proteínas
(tabla 45-2), y debido a ello se produce una verdadera
desnaturalización de la molécula proteica, que lleva a su coagulación
(se aprovecha para la "fijación" de piezas anatómicas y la obtención de
las preparaciones histológicas).
Acción local.
Por precipitar y coagular las proteínas, se comporta como irritante local

para la piel y mucosas; en soluciones algo concentradas es capaz de
endurecer la piel.
Farmacocinética.
El formaldehido, gas soluble en agua, se absorbe por todas las vías. En

el organismo es oxidado formando ácido fórmico, que se excreta
parcialmente como sal sódica en la orina y el resto se metaboliza dando
dióxido de carbono y agua.
Toxicidad.
El formaldehido gaseoso puede provocar conjuntivitis —coriza,

bronquitis y aun neumonitis—; por ingestión de la solución de
formaldehido pueden producirse dolor de boca y garganta, vómitos y
diarrea, hematuria y cilindruria. El tratamiento consiste en el lavado
gástrico y demás medidas utilizadas en la intoxicación por iodo.
Solución de formaldehido (formol), FNA (USP). Concentración usual:

diluida al 10% (objetos inanimados)
Paraformaldehido (Formalina NR). La primera es al 40% y el segundo,

por calentamiento, desprende formaldehido gaseoso; el
paraformaldheido se emplea como tal (objetos inanimados)
Para desinfectar instrumentos, cepillos, así como materias fecales,

esputos, puede ser conveniente la solución de formaldehido diluida al
20% (8% de formaldehido) en contacto durante una hora. Para la
fumigación de habitaciones, así como también de ropas, muebles y
868
libros, pueden emplearse pulverizaciones o calentamiento de la

solución de formaldehido o de paraformaldehido sólido,
desprendiéndose formaldehido gaseoso en todos los casos.
Como el formaldehido coagula las proteínas y endurece la piel, se lo

puede utilizar para tratar la hiperhidrosis de los pies, para lo cual se
pinta con un hisopo impregnado en la solución de formaldehido diluida
1:10a 1:5 durante varias noches consecutivas.
FENOLES
Origen y química.
Los fenoles, caracterizados átomos de carbono del anillo bencénico,
corresponden a tres grupos importantes como antisépticos.
1. Fenoles. El fenol, ácido fénico o ácido carbólico, es el más antiguo
de los antisépticos usados y se extrae por destilación del alquitrán de
hulla, o bien, se obtiene por síntesis.
2. Alquilfenoles. Poseen además radicales unidos a los carbonos del

anillo bencénico, y corresponden especialmente a dos tipos de
sustancias (tabla 45-2):
Los cresoles —orto, meta y para-cresol— o metilfenoles, que se extraen

del alquitrán de hulla;
El polidlcresolato (Albocresil), un polímero sintético de condensación de

ácido meta-cresolsulfónico con metanal.
3. Halofenoles. Son de origen sintético y los de mayor importancia son:
El cloroxilenol (Espadol), con un átomo de cloro unido al anillo

bencénico;
El hexaclorofeno (Fisohex), compuesto bisfenólico, con dos grupos

fenólicos con 6 átomos de cloro.
Relaciones entre estructura química y acción farmacológica,
La potente acción germicida del fenol se aumenta por la introducción de

grupos alquilos o halógenos (tabla 45-2);
la metilación —cresoles— y la polimerización —polidicresolato—

acrecientan las propiedades antisépticas;
869
la introducción de halógenos aumenta mucho más la potencia

bactericida —cloroxilenol—, que es máxima con los bisfenoles —
hexaclorofeno—.
Farmacodinamia.
Los fenoles se combinan con las proteínas, coagulándolas y

desnaturalizándolas a altas concentraciones —acción germicida—,
actuando en forma inespecífica como venenos protoplasmáticos
generales. La combinación fenol-proteina no es muy estable, de manera
que el fenol se libera y difunde, por lo que tiene poder penetrante en los
tejidos y su potencia antiséptica es poco afectada por la presencia de
material orgánico.
Los fenoles actúan rápidamente y una concentración ligeramente

debajo del umbral no tiene acción, a diferencia de los metales pesados,
los cuales, si se les da tiempo, actúan a muy bajas concentraciones.
El fenol es el desinfectante empleado como standard de comparación,

por lo que se lo considera con un coeficiente fenol de 1.0, y su potencia
no es extraordinaria.
En solución al 2% mata a la Salmonella typhi en 10 segundos y es

bactericida para los gérmenes comunes, pero es muy poco fungicida y
no actúa bien contra los esporos bacterianos, a menos que se lo
emplee en concentraciones mayores, 5%; al 0.5% no posee acción
bactericida y sólo bacteriostática para la mayoría de los
microorganismos, lo que también se observa con 0.1%. En soluciones
en aceite o glicerina, pierde gran parte de su acción antiséptica, pues el
fenol es mucho más soluble en esos disolventes —alto coeficiente de
partición lípidos/agua— que en el protoplasma bacteriano.
Los cresoles son 2 veces más potentes que el fenol, coeficiente fenol
2.5, pues poseen un coeficiente de partición mayor, lo que permite, en
solución acuosa, una mayor penetración celular; los tres isómeros
tienen más o menos la misma acción y en la práctica se emplea una
mezcla de los tres, el tricresol o simplemente cresol.
En cuanto al polidicresolato, es más potente que los anteriores, con

acciones bactericidas y bacteriostáticas sobre bacterias grampositivas y
870
gramnegativas y tricomonicida, lo que es reforzado por la manifiesta

reacción acida de la solución —pH menor de 1.0—.
El cloroxilenol y el hexaclorofeno son los antisépticos más potentes de

esta serie —coeficiente fenol 70 y 125, respectivamente—.
En cuanto al mecanismo de acción, los fenoles, por su alto coeficiente

de partición, penetran fácilmente a través de la membrana celular
bacteriana y en altas concentraciones se combinan y precipitan las
proteínas protoplasmáticas desnaturalizándolas y actuando como
venenos protoplasmáticos. En concentraciones bajas la acción
deletérea se debe a la inactivación de sistemas enzimáticos esenciales
para el metabolismo bacteriano.
Acción local.
El fenol en solución acuosa concentrada tiene acción cáustica sobre la

piel y mucosas; sobre la primera produce una película blanca de
proteína precipitada, que se vuelve roja —oxidación del fenol—; la
escara se desprende después y si el fenol queda en contacto con la
piel, penetra y provoca necrosis —gangrena profunda—. En soluciones
acuosas más débiles, 2 a 5% penetra en la piel y actúa sobre las
terminaciones nerviosas sensitivas, provocando anestesia local,
precedida por sensación de calor y hormigueo. Aun en estas
concentraciones son muy irritantes para las mucosas y heridas, y
pueden provocar necrosis extensas. Los cresoles poseen acciones
semejantes a las del fenol.
En cuanto al polidicresolato, aplicado a las mucosas como la genital

femenina, al precipitar las proteínas posee acciones astringentes,
incluyendo la hemostática para pequeños vasos, y produce la
coagulación y destrucción de los tejidos necróticos y alterados, lo que
facilita los procesos de curación de las lesiones.
El cloroxilenol y el hexaclorofeno son muy poco irritantes, sobre todo

para la piel, e inclusive pueden aplicarse directamente sobre la misma
sin daño alguno.
Acción general.
Una vez absorbidos, los fenoles pueden producir:
871
Estimulación del SNC (temblor y convulsiones), y sigue un período-de

depresión (parálisis del centro respiratorio);
En el sistema cardiovascular, depresión del centro vasomotor

(hipotensión) y cardíaca.
Farmacocinética.
Todos los fenoles se absorben por las mucosas y la piel denudada, y

algo también por la piel intacta; esto último hace que dichas drogas no
deban usarse en los niños pequeños por el peligro de intoxicación.
En cuanto a la biotransformación, sufren 3 procesos:
Son oxidados totalmente a dióxido de carbono y agua;
Son oxidados parcialmente y el fenol pasa a catecol e hidroquinona
Se conjugan, especialmente en el hígado, con el ácido glucurónico y el

ácido sulfúrico.
En la orina se excretan los fenoles y sus productos de oxidación —que

imparten a la misma un color oscuro—, libres, pero en su mayor parte
conjugados.
Toxicidad.
La dosis tóxica para el fenol es de 8 a 15 g para el adulto, que pueden

ser fatales. Los síntomas gastrointestinales se deben a la acción
corrosiva y consisten en dolor y quemadura en la boca y garganta, dolor
epigástrico, náuseas, vómitos, cólicos y diarrea. También se presentan
síntomas generales; previa excitación ligera y raras veces convulsiones,
hay fenómenos de depresión, con inconsciencia, hipotermia y coma. La
muerte se debe generalmente a parálisis respiratoria y es rápida, dentro
de las 24 horas.
Como tratamiento, debe efectuarse un lavado gástrico seguido de

instilación de una sustancia que disuelva el fenol y retarde su absorción,
siendo la más conveniente el aceite de ricino, 30 ml, que acelera su
eliminación. El tratamiento sintomático se instituye seguidamente.
Fenol (ácido fénico; ácido carbólico), FNA (USP; FP). Concentración

usual: 1 la.
872
Cresol (tricresol), FNA. Concentración usual: 2 la (objetos inanimados).
Solución jabonosa de cresol (cresol jabonoso), FNA. Concentración

usual: 1:25 (para objetos inanimados).
Solución de polidicresolato (Albocresil, NR). Se expende en frascos

de 25 ml, óvulos con 250 mg de la solución y gel al 5 % de la solución.
Concentración usual: solución pura (36 %).
Cloroxilenol, FNA (Espadol, NR). Se expende en solución acuosa al 5

% con 5% de jabón, 13% de alcohol y 10% de terpineol. Solución
coloreada (uso quirúrgico) al 1.5%, con 1.5% de jabón, 60% de alcohol
y 1.8 % de terpineol. Concentración usual: 2.5%.
Hexaclorofeno, FNA (USP) (Fisohex, NR). Se expende en loción

(suspensión) con 3% de la droga junto con detergente, vaselina y
colesterol. Concentración usual: 3%.
Para la antisepsia de las manos y antebrazos puede utilizarse el

cloroxilenol al 5 % o el hexaclorofeno al 3%, friccionando con una
pequeña cantidad de las soluciones para enjuagarse luego. Para la
antisepsia de las manos del cirujano, previo cepillado con agua y jabón
durante dos minutos, puede emplearse la loción al 3% de
hexaclorofeno, para enjuagarlas luego y colocar los guantes
esterilizados.
El fenol se utiliza como antipruriginoso —ictericia, uremia, dermatosis

pruriginosas— al 0.25 a 1% aplicado 3 ó 4 veces por día. Puede
utilizarse el fenol al 2% en glicerina, en caso de otitis aguda —5 gotas
en el conduelo auditivo cada 2 a 3 horas—, en calidad de anestésico
local.
La suspensión de hexaclorofeno al 3% diluida al tercio puede

emplearse en las dermatosis infecciosas —impétigo— 2 veces por día.
Mucosas.
En las cervicitis, erosión cervical, vaginitis —incluida la tricomoniásica—

, flujo vaginal, puede utilizarse la solución de polidicresolato al 36%, con
la que se efectúan toques mediante una torunda de gasa embebida con
873
la misma, 2 veces por semana, y un óvulo de 250 mg todas las noches.

Los resultados son satisfactorios.
Heridas.
En pequeñas heridas, raspaduras, con fines de antisepsia puede

utilizarse el cloroxilenol al 0.5 a 1% con buenos resultados.
En heridas infectadas, quemaduras no muy extensas, ulceraciones,

puede aplicarse la solución de polidicresolato en pincelaciones
efectuadas todos los días o día por medio.
En los casos de espasticidad muscular, puede efectuarse el bloqueo

nervioso inyectando fenol en solución acuosa al 3%, 2 ml mediante una
aguja metálica hueca.
Objetos Inanimados.
Para desinfectar orinales y chatas de pacientes infecciosos, puede

utilizarse la solución jabonosa de cresol diluida 1:25 a 1:50 —cresol 1 a
2 %—.
DETERGENTES ANIONICOS: LOS JABONES

Los detergentes son sustancias que tienen la propiedad de limpiar las
superficies sucias. Esta acción depende esencialmente de la actividad
superficial que poseen —agentes surfactantes— en el sentido de
disminuir la tensión superficial o interfacial del agua —agentes
tensioactivos—, por lo que ella se extiende y moja fácilmente las
superficies —agentes humectantes—.
Estos agentes contienen en su molécula dos grupos: a) hidrofilico o

polar, con afinidad o gran solubilidad en el agua, generalmente un
carboxilo y derivados o un grupo sulfónico; b) grupo Iipofilico, no polar o
hidrofóbico, con afinidad o solubilidad en grasas o aceites (tabla 45-2),
generalmente cadenas orgánicas alquílicas. Para clasificar los
detergentes se toma en cuenta la carga eléctrica del grupo lipofílico, de
manera que existen dos clases (tabla 45-2): a) detergentes aniónicos,
cuyo grupo lipofílico lleva carga negativa —anión— y corresponde a Ios
jabones; b) detergentes catiónicos, cuyo grupo lipofilico lleva carga
positiva —catión— y son compuestos de amonio cuaternario.
Origen y química.
874
Se denominan jabones a las sales metálicas, generalmente alcalinas —

de sodio o potasio—, de los ácidos grasos superiores. Estos ácidos
pueden ser saturados —mirístico, palmítico y esteárico— y no
saturados — oleico y linoleico—. Los jabones se preparan
generalmente por saponificación con hidróxido de sodio o de potasio de
grasas animales o aceites vegetales. El jabón de sodio —jabón animal,
jabón medicinal (de aceite de almendra) — es más duro y menos
soluble que el jabón de potasio (con aceite de lino) –jabón verde-, que
es blando.
En los jabones el grupo hidrofilico, polar, está representado por el

derivado del carboxilo unido al metal, mientras que el grupo lipofílico,
aniónico, no polar, corresponde a la cadena hidrocarbonada alifática
larga del ácido graso. Los jabones se disuelven en el agua dando
soluciones coloidales con micelas iónicas, las cuales se hidrolizan
parcialmente y adquieren reacción alcalina —por el ion hidróxido—.
El mecanismo de la acción detergente —válido para lodos los

detergentes— es el siguiente: cuando se frota un objeto sucio con agua
y la sustancia detergente, ésta se concentra en la superficie entre la
grasa —suciedad— y el agua, con un extremo de su molécula en el
aceite —grasa— y el otro en el agua, formando una película alrededor
de las gomas de grasa, que queda emulsionada, y dichas gotitas se
repelen por llevar cargas del mismo signo; todo esto se facilita por el
hecho de que el aceite es desalojado de la superficie del objeto por la
solución de detergente que moja dicha superficie —acción
humectante—; la grasa emulsionada, que lleva las partículas de
suciedad, es fácilmente eliminada por el lavado. En esta forma, la
acción detergente depende de los efectos emulsivos y humectantes de
estas sustancias.
Farmacodinamia.
Acción germicida.
Los jabones son germicidas en concentraciones de 1:100 a 1:1000 para

el neumococo, estreptococo, menigococo, gonococo y Treponema
pallidum, mientras que el estafilococo y el bacilo tífico son poco
susceptibles.
Por su acción de limpieza o acción detergente, cuyo mecanismo acaba

de verse, contribuyen a la antisepsia de la piel por lavado y arrastre
875
mecánico de los microorganismos; las bacterias de la piel (residentes),

generalmente no patógenas, son difícilmente eliminadas, mientras que
los microorganismos accidentales (transeúntes), patógenos, son
removidos por el jabón; ahora bien, si el lavado con agua y jabón se
acompaña de cepillado, el frotamiento desprende parcialmente la capa
córnea y arrastra no solamente las bacterias transeúntes sino también
las residentes.
En cuanto al mecanismo de acción de esos detergentes aniónicos, es

semejante al de los detergentes catiónicos, actuando sobre la
membrana celular bacteriana, donde se concentran y a la que lesionan,
pero las bacterias que no son susceptibles a la acción del jabón poseen
en dicha membrana un fosfolípido que se combina con ellos y anula sus
efectos.
Acción local.
Los jabones son irritantes por su alcalinidad —más el potasio que el

sodio—, poco sobre la piel y especialmente para las mucosas; como
reblandecen la queratina de la capa córnea, las capas superficiales se
desprenden y con el cepillado se ayuda a la acción detergente —la
conjuntiva y la córnea son muy sensibles al jabón, el cual es capaz de
producir quemosis y opacidades corneanas—.
Farmacocinética.
Los jabones se absorben bien en el tracto digestivo, y en el organismo

los ácidos grasos se metabolizan en su forma habitual.
Toxicidad.
La ingestión de jabones en dosis elevadas produce irritación de la

mucosa gástrica, con producción de náuseas y vómitos que eliminan el
agente irritante.
Jabón animal (jabón duro), FNA; Jabón medicinal (jabón duro), FNA.
Son jabones de sodio y se usan como tal.
Jabón de potasio (jabón blando), FNA (jabón verde, USP).

Concentración usual: 60 le.
876
Para la antisepsia de las manos el jabón no ofrece seguridad;

actualmente lo más conveniente para las operaciones quirúrgicas y en
obstetricia es que después del cepillado y secado de la piel con una
toalla estéril, se tratan estas superficies cutáneas con sustancias
bactericidas como el alcohol, hexaclorofeno o compuestos de amonio
cuaternario (hoy poco usados).
La limpieza del cuero cabelludo se realiza simplemente con agua y

jabón (de sodio); en caso de seborrea y pitiriasis conviene que se
efectúe cada 3 a 4 días con jabón de potasio al 60 % en alcohol
(champú), del que se emplean dos cucharaditas de las de té, cantidad
con la que se frota el cuero cabelludo con abundante agua, para
enjuagarlo luego.
En las dermatosis escamosas crónicas, antes de aplicar los

medicamentos activos conviene quitar las escamas, costras y restos de
medicaciones anteriores con jabón de potasio o jabón verde y agua
caliente, 2 veces por día. Con dermatitis agudas y eczema debe
emplearse aceite vegetal.
DETERGENTES CATIONICOS
COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO
Origen y química.
Los detergentes o surfactantes catiónicos se caracterizan porque el

grupo lipofílico o hidrofóbico lleva carga positiva —catión—. Las
principales sustancias de esta clase son todas sales de amonio
cuaternario de origen sintético cuyo anión es el cloruro o bromuro. En
muchos casos, los 4 átomos de hidrógeno del amonio están
remplazados por una cadena alquílica larga —grupo lipofílico—, un
grupo aromático alquil- sustituido corto y dos grupos alquilos cortos —
metilos—. En algunas sustancias no existe el grupo aromático citado,
solamente 3 grupos metilos unidos al nitrógeno, mientras que en otros
el nitrógeno cuaternario forma parte de un anillo heterocíclico y los
compuestos correspondientes son derivados biscuaternarios (tabla 45-
2). Todos son agentes detergentes y humectantes, por el mismo
mecanismo que los jabones.
877
Los principales son: a) el benzalconio, cloruro, preparado clásico que

posee un anillo aromático; b) la cetrimida (Cetavlon), que no posee
dicho radical y como el anterior es una mezcla de compuestos con
cadenas alquilicas largas; c) el cetrímonio o cetiltrimetilamonio, bromuro
(Solufen H4), de igual composición que el anterior, pero
correspondiente sólo a un compuesto; d) el decalinio, cloruro
(Dequadin), compuesto biscuaternario derivado del quinaldinio.
Farmacodinamia.
Acción antiséptica. Los detergentes o surfactantes catiónicos son

potentes germicidas que actúan sobre bacterias grampositivas y
gramnegativas, hongos —géneros Epidermophyton, Trichophyton,
Candida—, protozoarios —Entamoeba histolytica, Trichomanas
vaginalis- y virus, pero actúan poco sobre los esporos. En
concentraciones bajas, se comportan como bacteriostáticas e inhiben el
crecimiento de los gérmenes. La presencia de materia orgánica y suero
sanguíneo reduce algo su actividad, muy poco o nada para el decalinio.
Los detergentes catiónicos son antagonizados por los detergentes

amónicos —una solución de 0.1 % de jabón reduce mucho su actividad
germicida; superficies lavadas con agua y jabón han de ser
cuidadosamente enjuagadas con agua y mejor con alcohol antes de
someterlas a la acción de los detergentes catiónicos.
Los detergentes catiónicos benzaiconio— son antisépticos

convenientes de la piel si se emplean en solución alcohólica y en menor
grado en solución acuosa —el alcohol, por ser mejor disolvente que el
agua, elimina más fácilmente su acción antagonista—.
Teniendo en cuenta la acción bactericida, la droga más potente es el

decalinio, y siguen luego el cetrimonio y la cetrimida, y por último el
benzalconio.
En cuanto al mecanismo de acción, los detergentes antisépticos actúan

sobre la membrana celular de las bacterias alterando su permeabilidad,
de manera que se pierden al exterior elementos necesarios para la vida,
como metabolitos esenciales y sistemas enzimáticos.
Dichas drogas desnaturalizan las proteínas de la membrana celular, las

bacterias pierden nitrógeno y fósforo a través de la membrana y son
878
capaces de inhibir los sistemas enzimáticos que rigen la glucólisis y la

respiración celular.
Acción local.
Los detergentes catiónicos a las concentraciones habitualmente usadas

en medicina no son irritantes, para la piel y córnea. Sin embargo,
concentraciones elevadas pueden producir irritación gastrointestinal y
ocular en el hombre, pero la inflamación producida cura rápidamente sin
secuelas.
Acciones sistémicas.
La administración de dosis muy elevadas de estos compuestos de

amonio cuaternario provoca bloqueo neuromuscular —acción
curarizante—, que puede llevar a la muerte por parálisis de los
músculos respiratorios.
Farmacocinética.
Estos compuestos detergentes no se absorben prácticamente por la

piel, y sólo parcialmente en el tracto digestivo, pudiendo originar con
dosis elevadas por via bucal fenómenos tóxicos. Su ulterior destino y
excreción se desconoce.
Toxicidad.
Se trata de drogas poco tóxicas, y es necesaria la ingestión de dosis

elevadas —3 g— para producir fenómenos tóxicos, que se revelan por
náuseas, vómitos y diarrea, además de trastornos nerviosos, del tipo
curarizante, que consisten en debilidad muscular, cianosis, pudiéndose
llegar a la muerte por parálisis de los músculos respiratorios. El
tratamiento consiste en la administración de eméticos, respiración
artificial si falla la misma y demás medidas de la intoxicación por las
drogas bloqueantes neuromusculares.
Cloruro de benzalconio, FNA (NF: FP). Se expende en solución

acuosa al 1% y solución alcohólica al 0,1%. Concentración usual: 0.1%
Cetrimida, FP (Cetavlon, NR; Dermacid, NR) Se expende en crema al

0.2% y solución (champú) hidroalcohólica al 17.5%. Concentración
usual: 0.5%.
879
Bromuro de cetrimonio (bromuro de cetiltrimetilamonio, FNA) (Solufen

H4, NR; Dermanatal, NR). Se expende en soluciones acuosa y
alcohólica al 1%, y crema al 1%. Concentración usual: 1%.
Cloruro de decalinio (Dequadin, NR). Se expende en solución en

propilenglicol al 0.5%, y pastillas con 0.25 mg. Concentración usual:
0.5%.
Antisepsia de la piel.
El cloruro de benzalconio —solución alcohólica al 0.1%— se utiliza para

la antisepsia de pequeñas heridas y excoriaciones cutáneas; también
puede emplearse para la antisepsia de las manos del cirujano —en la
actualidad no se utilizan mucho los compuestos de amonio
cuaternario— siempre que la piel no esté en contacto con el jabón.
Pueden enjuagarse luego con solución alcohólica de cloruro de

benzalconio al 0.1% o bien, de bromuro de cetrimonio al 1 %.
Infecciones cutáneas.
En el impétigo, eczema infectado, foliculitis, dermatofitosis —"pie de

atleta", tiña crural, candidiasis—, pueden utilizarse en solución acuosa
el cloruro de benzalconio al 0.1% (diluir la solución comercial 1:10) o el
bromuro de cetrimonio al 1 %, en apósitos húmedos o baños en los
casos agudos, en cremas, de cetrimida al 0.2% o bromuro de
cetrimonio al 1%, para casos subagudos, 2 a 3 aplicaciones diarias,
debiendo siempre, si se ha usado el jabón previamente, lavar
cuidadosamente el mismo —para evitar los efectos de antagonismo—.
Puede emplearse asimismo el cloruro de decalinio al 0.5 % en

propilenglicol.
Limpieza del cuero cabelludo.
En los casos de pitiriasis (caspa), seborrea y dermatitis seborreica

puede utilizarse un champú con detergentes -cetrimida al 17.5 %, 5 a
10 ml—, masajeando el cuero cabelludo para enjuagar luego con agua,
3 veces por semana.
880
Mucosas.
En los casos de estomatitis, faringitis o glositis, incluida la producida por

Candida albicans puede emplearse el cloruro de decalinio en forma
tópica, con la solución al 0.5%, 2 a 3 veces por día, utilizándose
también las pastillas con 0.25 mg, que se dejan disolver en la boca.
BISBIGUANIDAS: LA CLORHEXIDINA
Origen y química.
Las bisbiguanidas son bactericidas muy potentes, siendo el más activo

la clorhexidina —surfactante y detergente—, poseedor de dos grupos
fenilos clorados (tabla 45-2). Es una base fuerte, pero prácticamente
insoluble en agua, empleándose generalmente el gluconato (Hibiscrup),
soluble, que no puede ser aislado como sólido, sino que, se presenta en
solución al 20 lo p/v como solución madre.
Farmacodinamia.
La clorhexidina posee potentes acciones bactericidas y en pequeña

concentración bacteriostáticas, sobre bacterias grampositivas -
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
faecalis, Staphylococcus aureus, genero Clostridium, Corynebacterium
diphtheriae- y gramnegativas —género Salmonella, Proteus,
Pseudomonas, Aerobacter aerogenes, Escherichia coli—, así como el
Mycobacterium tuberculosis, hongos —géneros Microsporum,
Trychophyton, Candida—, y con respecto a virus y esporos exhibe
acción deletérea.
El gluconato de clorhexidina con detergente o en solución alcohólica es

útil para la antisepsia de las manos del cirujano, aun sin lavado previo y
cepillado con agua y jabón; esta acción antiséptica sobre la piel es muy
rápida y persistente, pues la clorhexidina se adhiere y absorbe a la piel
reteniendo su actividad, y se efectúa contra los microorganismos
residentes y transeúntes.
La clorhexidina junto con cetrimida es eficaz para la antisepsia de la piel

en el campo operatorio, con una reducción sustancial de la flora
cutánea.
881
En cuanto al mecanismo de su acción antibacteriana, aunque no tiene

importantes propiedades detergentes, actúa sobre la membrana celular,
cuya permeabilidad aumenta, con pérdida al exterior de los elementos
constituyentes de la bacteria —mecanismo principal—.
Acción local.
La clorhexidina no produce irritación cutánea ni tampoco

hipersensibilidad en las concentraciones usadas, tanto en animales
cómo en el hombre. Sin embargo, colocado en el oído medio, es capaz
de provocar sordera.
Acciones sistémicas.
La administración de clorhexidina por la vía bucal y parenteral no

produce trastornos, a menos que se empleen dosis enormes.
Farmacocinética.
La clorhexidina no se absorbe en absoluto por la piel y muy poco en el

tracto gastrointestinal y se pierde casi en su totalidad en las heces; se
absorbe, desde luego, por vía subcutánea o intramuscular y su destino
ulterior y excreción no han sido estudiados.
Toxicidad.
La droga es muy poco tóxica y solamente se han registrado trastornos

por inyección intravenosa accidental, en cuyo caso se produjo
hemolisis, pero los pacientes se recuperaron espontáneamente.
Solución de gluconato de clorhexidina, AMA-DE (Hibiscrub, NR; Savlon

H. C, NR). Se expende en solución al 0.8% de gluconato de
clorhexidina con alcohol y detergentes, solución al 1.5% de gluconato
de clorhexidina, con cetrimida 15%, alcohol y colorantes. Concentración
usual: 0.8%.
Indicaciones terapéuticas y pian de administración.
Se emplea el gluconato de clorhexidina para la antisepsia de las manos

del cirujano y no requiere el lavado y cepillado previos con jabón, sino
que se utiliza directamente. Para ello, se humedecen las manos y
antebrazos con agua esterilizada y luego se lavan con la solución o;
882
gluconato de clorhexidina al 0.8%, 5 ml durante un minuto, utilizando un

cepillo para la limpieza de las uñas; se enjuaga con agua y se repite el
lavado con la solución citada durante dos minutos, se enjuaga de nuevo
con agua y se seca con una toalla esterilizada. Los resultados son
satisfactorios.
Para la antisepsia del campo operatorio, de heridas, del periné y la

vulva, puede utilizarse el gluconato de clorhexidina al 0.05% junto con
cetrimida 0.5%, dilución 1:30 del preparado del comercio, con alcohol o
con agua.
ACEITES ESENCIALES Y DERIVADOS: EL MENTOL

Los aceites esenciales o esencias son liquidos oleosos, volátiles,
constituidos fundamentalmente por mezclas de terpenos y sus
productos de oxidación, los alcanfores. Los aceites esenciales son
anticepticos – mentol-, irritantes locales- esencia de trementina-,
carminativos –esencia de menta-, expectorantes –esencia de eucalipto-,
estimulantes de SNC –alcanfor-.
Origen y química. El mentol es un alcohol terpenico secundario

obtenido de los aceites esenciales de varias especies del genero
mentha y por síntesis.
Es un alcohol aciclico (tabla 45 – 2) que posee 3 carbonos asimétricos y

tiene actividad óptica: el neutral – alcanfor de menta – es levógiro, y el
sintetico es racemico, ambos con la misma acción.
Farmacodinamia. Aplicado localmente a la piel y mucosas, el mentol

produce una sensación de frio por estimulación especifica de receptores
correspondientes a terminaciones libres de los nervios cutáneos o de
las mucosas, los mismos que conducen la sensación de dolor; luego se
produce una ligera anestesia local; por estas dos acciones, el mentol
posee efectos antipruriginosos. En altas concentraciones es irritante.
A acción anticeptica no es muy intensa, pero el coeficiente fenol es de

alrededor de 10.
El mentol posee acción carminativa de poca importancia.
Administrado en dosis elevadas, produce en los animales convulsiones

y luego muerte por paralisis respiratoria, pero desde luego nunca se
alcanza en el hombre.
883
Farmacocinetica. El mentol se absorbe por todas las vías de

administración.
En el organismo se combina con el acido glucuronico y asi se excreta

por la orina.
Toxicidad. Aun en dosis elevadas, el mentol no es toxico e ingerido

produce solo una sensación subjetiva de frio en las mucosas.
Preparados, vías de administración y dosis. Mentos, FNA (USP).

Concentrado usual: 1%.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Por su acción

ligeramente anestésica local y por la sensación de frio que produce, se
utiliza el mentol en el pririto, a la concentración de 0.5% a 2% en loción,
crema o pomada, 3 a 4 veces diarias, y en a laringitis, bronquitis, en
forma de inhalaciones – 10% en tintura de benjuí, una cucharadita en
medio litro de agua caliente- , 2 a 3 veces al dia.
LOS NITROFURANOS
Origen y química. Los derivados del furano poseen acción bactericida y
la acción de un grupo de nitro en la posición 5 le confiere potentes
acciones antibacterianas, que son reforzadas por el añadido de distintas
cadenas laterales en la posición 2; la nitrofurazona o nitrofural
(furacin)m compuesto sintetico, se revelo como un conveniente
antiséptico de uso local para la piel y mucosas externas.
La modificación de la cadena lateral en la posición 2, con la introducción

del nucleo de la hidantoina llevo a la nitrofuratoina, que absorbida en el
tracto digestivo se excreta y se concentra rápidamente en la orina,
comportándose como un antiséptico urinario.
Farmacodinamia. Acción antimirobacteriana. Los nitrofuranos poseen in

vitro acciones bacteriostáticas o bactericidas sobre bacterias
grampositivas y gramnegativas. Siento prácticamente no susceptibles la
bacilo piocianico. Los hongos o virus no son susceptibles a dichas
drogas.
La actividad antibacteriana es poco disminuida por la presencia de

materia organica, pero la conserva lo suficiente para ser efectiva in vivo,
en infecciones cutáneas, urinarias y digestivas según la droga
correspondiente; en todos los casos la actividad es máxima a PH acido.
884
La nitrofurantoina, por ser antiséptico urinario y por lo tanto droga de

transición con los quimio terapicos, es capaz, como ellos, de desarrollar
resistencia de los microorganismos susceptibles, como se ha
comprobado para el estafilococo en experimentos in vitro, lo que
también puede suceder in vitro en pacientes.
Dosis elevadas de nitrofurazona son capaces de producir estimulación

del SNC con convulsiones, pero por aplicación local, aun en bastante
cantidad y durante mucho tiempo, no da lugar a fenómenos sistémicos,
y solo fenómenos de hipersensibilidad local.
Farmacocinetica. Se absorben bien por via digestiva y parenteral, pero

en su forma habitual de aplicación, tópica, lo es muy escasamente, y su
destino ulterior no ha sido bien estudiado. Se absorbe por todas las vías
y en la sangre se combina con las proteínas en una extensión del 60%.
Se excreta rápidamente en la orina, en unas 8 horas. La orina puede
tomar por ello una coloración parduzca y la droga puede alcanzar una
concentración de 400g/ml completamente eficaz como antibacteriana,
con acciones bactericidas. El resto es catabolizado en el organismo
inactivándose como antibacteriano. Se excreta poco en la orina y su
concentración disminuye hasta hacerse ineficaz, pero prosigue su
metabolización y es posible que la acumulación de metabolitos toxicos
no eliminados sea la que provoque las reacciones adversas que se
estudiaran luego.
Toxicidad. Nitrofurazona. Esta droga es capaz de producir fenómenos

de hipersensibilidad local, o bien, extendidos en forma de dermatitis o
eczema.
Nitrofurantoina. Es capaz de producir nauseas y vomitos que se obvian

ingiriendo la droga con la comida; raras veces, puede presentarse
también como diarrea; también se presenta como polineutris, dolores en
los miembros.
ACEITES ESENCIALES Y DERIVADOS: EL MENTOL

Los aceites esenciales o esencias son liquidos oleosos, volátiles,
constituidos fundamentalmente por mezclas de terpenos y sus
productos de oxidación, los alcanfores. Los aceites esenciales son
anticepticos – mentol-, irritantes locales- esencia de trementina-,
carminativos –esencia de menta-, expectorantes –esencia de eucalipto-,
estimulantes de SNC –alcanfor-.
885
Origen y química. El mentol es un alcohol terpenico secundario

obtenido de los aceites esenciales de varias especies del genero
mentha y por síntesis.
Es un alcohol aciclico (tabla 45 – 2) que posee 3 carbonos asimétricos y

tiene actividad óptica: el neutral – alcanfor de menta – es levógiro, y el
sintetico es racemico, ambos con la misma acción.
Farmacodinamia. Aplicado localmente a la piel y mucosas, el mentol

produce una sensación de frio por estimulación especifica de receptores
correspondientes a terminaciones libres de los nervios cutáneos o de
las mucosas, los mismos que conducen la sensación de dolor; luego se
produce una ligera anestesia local; por estas dos acciones, el mentol
posee efectos antipruriginosos. En altas concentraciones es irritante.
A acción anticeptica no es muy intensa, pero el coeficiente fenol es de

alrededor de 10.
El mentol posee acción carminativa de poca importancia.
Administrado en dosis elevadas, produce en los animales convulsiones

y luego muerte por paralisis respiratoria, pero desde luego nunca se
alcanza en el hombre.
Farmacocinetica. El mentol se absorbe por todas las vías de

administración.
En el organismo se combina con el acido glucuronico y asi se excreta

por la orina.
Toxicidad. Aun en dosis elevadas, el mentol no es toxico e ingerido

produce solo una sensación subjetiva de frio en las mucosas.
Preparados, vías de administración y dosis. Mentos, FNA (USP).

Concentrado usual: 1%.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. Por su acción

ligeramente anestésica local y por la sensación de frio que produce, se
utiliza el mentol en el pririto, a la concentración de 0.5% a 2% en loción,
crema o pomada, 3 a 4 veces diarias, y en a laringitis, bronquitis, en
forma de inhalaciones – 10% en tintura de benjuí, una cucharadita en
medio litro de agua caliente- , 2 a 3 veces al dia.
LOS NITROFURANOS.
886
Origen y química. Los derivados del furano poseen acción bactericida y

la acción de un grupo de nitro en la posición 5 le confiere potentes
acciones antibacterianas, que son reforzadas por el añadido de distintas
cadenas laterales en la posición 2; la nitrofurazona o nitrofural
(furacin)m compuesto sintetico, se revelo como un conveniente
antiséptico de uso local para la piel y mucosas externas.
La modificación de la cadena lateral en la posición 2, con la introducción

del nucleo de la hidantoina llevo a la nitrofuratoina, que absorbida en el
tracto digestivo se excreta y se concentra rápidamente en la orina,
comportándose como un antiséptico urinario.
Farmacodinamia. Acción antimirobacteriana. Los nitrofuranos poseen in

vitro acciones bacteriostáticas o bactericidas sobre bacterias
grampositivas y gramnegativas. Siento prácticamente no susceptibles la
bacilo piocianico. Los hongos o virus no son susceptibles a dichas
drogas.
La actividad antibacteriana es poco disminuida por la presencia de

materia organica, pero la conserva lo suficiente para ser efectiva in vivo,
en infecciones cutáneas, urinarias y digestivas según la droga
correspondiente; en todos los casos la actividad es máxima a PH acido.
La nitrofurantoina, por ser antiséptico urinario y por lo tanto droga de

transición con los quimio terapicos, es capaz, como ellos, de desarrollar
resistencia de los microorganismos susceptibles, como se ha
comprobado para el estafilococo en experimentos in vitro, lo que
también puede suceder in vitro en pacientes.
Dosis elevadas de nitrofurazona son capaces de producir estimulación

del SNC con convulsiones, pero por aplicación local, aun en bastante
cantidad y durante mucho tiempo, no da lugar a fenómenos sistémicos,
y solo fenómenos de hipersensibilidad local.
Farmacocinetica. Se absorben bien por via digestiva y parenteral, pero

en su forma habitual de aplicación, tópica, lo es muy escasamente, y su
destino ulterior no ha sido bien estudiado. Se absorbe por todas las vías
y en la sangre se combina con las proteínas en una extensión del 60%.
Se excreta rápidamente en la orina, en unas 8 horas. La orina puede
tomar por ello una coloración parduzca y la droga puede alcanzar una
concentración de 400g/ml completamente eficaz como antibacteriana,
con acciones bactericidas. El resto es catabolizado en el organismo
887
inactivándose como antibacteriano. Se excreta poco en la orina y su

concentración disminuye hasta hacerse ineficaz, pero prosigue su
metabolización y es posible que la acumulación de metabolitos toxicos
no eliminados sea la que provoque las reacciones adversas que se
estudiaran luego.
Toxicidad. Nitrofurazona. Esta droga es capaz de producir fenómenos

de hipersensibilidad local, o bien, extendidos en forma de dermatitis o
eczema.
Nitrofurantoina. Es capaz de producir nauseas y vomitos que se obvian

ingiriendo la droga con las comida; raras veces, puede presentarse
también diarrea; también se presenta como polineutris,con parestesias,
dolores en los miembros, hiporreflexia y aun atrofia muscular en las
extremidades-al existir insuficiencia renal-.
Produce un trastorno pleuropulmonar agudo con fiebre, tos, disnea, en

que la radiografía revela condensación en las bases pulmonares y a
veces derrame pleural-Hipersensibilidad-, y una forma crónica, no
alérgica que consiste en un fibrosis pulmonar, y una alérgica que
consiste en erupciones cutaneas del tipo urticariano maculopapular o
morbiliforme; fiebre y a veces eosinofilia-alergia tipos I y IV-;además,
hepatitis con ictericia, fiebre,aumento de las transaminasas séricas y
anemia hemolítica, en individuos con deficiencia genética de la glucosa-
6-fosfatodeshidrogenasa.
En general, todas las manifestaciones ceden al suprimirse el

tratamiento, mientras que la anemia hemolítica puede requerir
transfusión sanguínea.
Furazolidona.Es capaz de producir náuseas, vómitos y a veces

diarrea, todo lo cual cede al disminuir la dosis o suprimir el
medicamento.
Contraindicaciones.La nitrofurantoina esta contraindicada cuando

existe insuficiencia renal moderada o grave.
Preparados, vías de administración y dosis. Nitrofurazona (nitrofural),

USP(Furacin, NR). Se expende en pomada al 0.2%(en
polietilenglicoles) y gasas impregnadas en la pomada al 0.2%(en agua y
polietienglicoles) y gasas impregnadas en la pomada al
0.2%.Concentración usual:0.2%.
888
Nitrofurantoina,FNA (USP)(Furdantina,NR).Se expende en cápsulas de

100 y 200 mg. Suspensión:5 ml=25mg. Dosis usual:100mg,4 veces por
día.
Interacciones medicamentosas.La unica que puede considerarse

corresponde a la nitrofurantoina con respecto al ácido nalidixico y al
ácido oxolínico.
Interacciones terapeuticas y plan de administracion. Infecciones

cutáneas y mucosas.La nitrofurazona se utiliza en la prevención y
tratamiento de procesos infecciosos cutáneos, como heridas y
quemaduras poco extensas, ulceraciones, piodermitis. Se aplica en
forma de pomada al 0.2% mantenida en copntacto con un aposito de
gasa;en casos agudos, puede utilizarse la solución al 0.2% en apositos
húmedos, en todos los casos, las aplicaciones se realizan una a tres
veces por dia, según la intensidad del proceso.
En la otitis purulentas agudas y crónicas, externas o del oído medio,

puede se útil, como coadyuvante del tratamiento antiinfeccioso
sistemico, la instilación de 0.5 ml de la solución al 0.2%, 3 o 4 veces por
día. En las conjuntivitis, queratitis, quemaduras y heridas de la cornea,
puede utilizarse una solución oftálmica al 0.02%-la solución al
0.2%diluida 1:10 con agua destilada esterilizada-,2 gotas,4 a 6 veces
por día; en los casos de blefaritis, orzuelo, se aplicará la pomada como
se indicó más arriba. Los resultados son bastantes satisfactorios.
Giardiasis.En esta infección intestinal puede emplearse la furazolidona

en la dosis diaria de 6 mg/kg, 100 mg en el adulto, 4 veces por día,
durante 10 días en todos los casos, con resultados satisfactorios, esto
es, curación clínica y parasitológica y desaparición de microorganismos
en las heces.
Infecciones intestinales bacterianas. En las diarreas bacterianas,

incluidas las infantiles, puede emplearse la furazolidona en las mismas
dosis que en el caso anterior.
ANTISEPTICOS URINARIOS
LAS NAFTIRIDINAS O PIRIDONAS.
Son drogas antiinfecciosas que administradas por vía sistémica no
ejercen acción antiinfecciosa en la infecciones generales, pues no
pueden alcanzar niveles eficaces en los tejidos, sino solamente en el
889
tracto urinario por sert concentradas por el riñón, y correponden a las

naftiridinas o piridonas.
Origen y química. Todas las drogas de este grupo derivan de la

piridona, núcleo heterocíclico nitrogenado, con un oxígeno cetónico en
la posición 4 y un radical carboxilo en la posición 3 (tabla 45-2). Los
principales son: a) El ácido nalidíxico(Wintomylon), que posee el núcleo
de la niftiridina incluyendo el de la piridona, con un radical carboxilo; b)
el ácido oxolínico(Urinox), derivado de la quinolina; c) el ácido
piromídico(Coltix), derivado de la pirimidopirimidina, posee un anillo
pirrolidina como cadena lateral. Como puede observarse, los tres
compuestos poseen una extructura quimica similar, todos son ácidos
carboxílicos, y se los denominó impropiamente quinolonas, pues todos
no lo son.
Farmacodinamia. Acción antibacteriana. a)Bacilos gramnegativos-

colibacilo, klebsiela pneumoniae, género Proteus, salmonella yshigella,
Haemophilus influenzae,Enterobacter aeruginosa-;b) el Acido oxolinico
y el Acido piromidico actúan sobre los cocos grampositivos-estafilococo,
aunque el estreptococo hemolítico y el enterococo son muy poco o
nada sensibles en todos los casos-;c) son poco susceptibles asimismo
los bacilos grampositivos-Corynebacterium diphtheriae, Bacillus
anthracis y el género Clostridium-.La acción sobre estos
microorganismos es bacteriostática o bactericida, según las
concentraciones utilizadas, pero predomina esta ultima acción.
Ya que estos antisépticos urinarios constituyen drogas de transición con

los quimioterápicos, pueden producir resistencia bacteriana(cap.46),
sobre todo con doisis pequeñas sucesivas, y dada la semejanza
química entre las tres drogas, producen una resistencia cruzada.
El mecanismo fundamental de la acción bacteriana de estos

antisépticos urinarios es la inhibición de la síntesis del ácido
desoxirribonucleico, impidiendo su replicación, por lo que el crecimiento
bacteriano queda inhibido hasta llegar a la acción letal.
Farmacocinética.Todas estas drogas se absorben facilmente por las

vías; así, se entiende:a) el ácido nalidixínico aparece en la sangre antes
de los 30 minutos de la ingestión y el nivel plasmático es a las 2 horas,
el que después de una dosis de 1g puede elevarse a 25 ug/ml (2.5
mg/dl), pero existe una amplia variación individual, y si se administra la
890
droga en tomas sucesivas, los niveles plasmáticos pueden variar entre

5 y 30 ug/ml (0.5 a 3 mg/dl), con amplia variación individual.
En cuanto a la biotransformación del ácido nalidixico, si bien se

distribuye por todos los tejidos-riñón especialmente-, la concentración
es menor todavía que en el plasma sanguíneo. En el organismo sufre
un proceso de oxidación para transformarse primero en ácido 7-
hidroxinalidíxico y luego en ácido dicarboxílico correspondiente; tanto el
ácido nalidíxico como aquel metabolito se conjugan con el ácido
glucurónico, inactivándose bacteriológicamente. Seexcreta rápidamente
en la orina-80% de la dosis-;a las 3 a 5 horas la mayor parte, y casi el
total en 8 horas; la concentración urinaria alcanza 50 a 500 ug/ml,(5 a
50 mg/dl), bacteriologicamente ien activa.
También existe una pequeña excreción en la bilis, pero la eliminación

fecal es apenas del 4% de la dosis. La vida media de la droga es al
rededor de 1.5 horas.
No se considera conveniente la administración de la droga en la

insuficiencia renal grave por su acumulación.
En cuanto al Acido oxolínico, en el organismo sufre una importante

biotransformación, especialmente pérdida del grupo etilo fijado sobre el
nitrogeno, y tanto el ácido oxolínico como el metabolito se conjugan con
el ácido glucoronico, y los glucoronidos formados son activos
bacteriológicamente.
Se excreta en la orina y las heces a través de la bilis, siendo la

excreción total de 43% en 24 horas y 67% en 48 horas. La excreción
urinaria es la más importante y consiste en ácido oxolínico en pequeña
proporción y sobre todo de los metabolitos, y los niveles urinarios
alcanzados son bacteriológicamente bien eficientes, hasta 400 ug/ml
(40mg/dl). La vida media de la droga es de alrededor de 2.3 horas. El
ácido piromídico en el organismo sufre una oxidación a nivel del anillo
de pirrolidina, para producir ácido hidroxipiromídico y además pierde
dicho anillo; estos metabolitos son activos antibacterianos. La excreción
principal se efectúa en la orina y también por la bilis a las heces, y en la
primera la excreción principal corresponde al ácido hidroxipiromidico, y
en general dicha eliminación es semejante al ácido nalidixico. De todos
modos, los niveles urinarios son bacteriológicamente bien activos.
891
Toxicidad.Aunque estas drogas en general son poco tóxicas, son

capaces de produir anorexia, molestias epigástricas, náuseas, vómitos
y diarrea. Con el Acido nalidixico las manifestaciones son cefalea,
parestesias, mareos, dolores musculares, exitación nerviosa, visión
coloreada, diplopia, disminución de la agudeza visual, confusión mental,
alucinaciones y aun convulsiones-especialmente cuando existe
insuficiencia renal-.Se ha descrito en los niños pequenos hipertensión
intracraneana, con abombamiento de la fontanela, vómitos y aún edema
de papila. Pueden producir también urticaria, edema angioneurótico,
erupciones maculopapulosas, prurito y a veces fiebre.
Todos esos trastornos desaparecen generalmente al cesar la

administración de la droga.
Contraindicaciones.El ácido nalidíxico no debe emplearse cuando existe

insuficiencia renal grave.
Preparados, vías de administración y dosis.Acido Nalidíxico,

FNA(USP)(wintomylon,Nr).Se expende en tabletas de 500 mg;
suspensión: 5 ml=250 mg. Dosis usual:1g, 4 veces al día.
Acido oxolinico (Urinox, NR;pietil,NR;Tropodil,NR).Se expende en

tabletas de 250 y 750 mg. Dosis usual:750 mg, 2 veces por día.
Acido piromídico (Coltix,NR). Se expende en tabletas de 500 mg.Dosis

usual:500 mg, 3 veces por día.
Estas drogas se emplean por vía bucal.
Interacciones medicamentosas. El ácido nalidíxico y el ácido

oxolínico pueden producir antagonismo con respecto a la nitrofurantoina
por lo que no conviene emplear juntas ambas clases.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración.Infecciones

urinarias.Se emplean estas drogas en los casos de pielonefritis, pielitis,
cistitis, prostatitis, agudas y crónicas, producidas por bacterias
gramnegativas, sobre todo Escherichia coli, Enterobacter aerogenes,
proteus mirabilis, proteus vulgaris y para el caso de los ácidos oxolínico
y piromidico también por el Staphylococcus aureus, siempre que los
microorganismos sean sensibles (cap.46).Las dosis son a)Para el ácido
nalidíxico, al comienzo 1 g cada 6 horas-en los niños 60 mg/kg diarios-
,por vía bucal, que se administrará una a dos semanas, para pasar a
una dosis de mantenimiento- si es necesario-, mitad de la señalada,
892
hasta la curación del proceso; b)para el ácido pxolínico, 750 mg cada

12 horas durante 10 o 15 días, y los resultados pueden ser
satisfactorios si las bacterias son sensibles.
Infecciones intestinales.En las diarreas agudas, crónicas e infantiles de

origen infeccioso producidas por bacilos gramnegativos puede
emplearse el ácido nalidíxico, 4g diarios, divididos en 4 tomas por día,
durante una semana; resultados satisfactorios.
LOS FUNGICIDAS
Las micosis superficiales, dermatomicosis o dermatofitosis afecciones
producidas por hongos a nivel de la piel-son muy frecuentes y la
investigación pa el hallazgo de drogas con propiedades antimicóticas es
intensiva. En ese sentido, debe señalarse que los farmacos en cuestión
pueden tener acciones fungistáticas-inhibición del crecimiento de los
hongos-o fungicidas-destrucción de los mismos-aunque muchas veces
esta diferencia es solo cuestión de dosis.
El fungicida ideal. Las sustancias fingicidas utilizadas en las micosis

superficiales, dermatomicosis o dermatofitosis, son numerosas,
inorgánicas y orgánicas, y las condiciones que debe reunir una droga
ideal son
a) ha de ser fungistática efectiva y fungicida de preferencia;
b) penetrar en el estrato córneo de la piel para ponerse en contacto con

el hongo parásito;
c) permanecer en las capas de la piel a pesar del continuo

desprendimiento del epitelio;
d) paseer cierta actividad bactericida, dada la frecuencia de la infección

bacteriana secunadaria en la dermatomicosis;
e) no irritar la piel;
f) no provocar fenómenos de sensibilización cutánea;
g)no absorberse por la piel ni provocar reacciones adversas sistemica.

Como sucede con todos los casos, no se ha llegado al fungicida ideal y
la investigación prosigue.
893
Principales drogas fungicidas las principales drogas fungicidas o

antimcóticas superficiales utilizadas en las micosis superficiales o
dermatomicosis son:
a) halogenados: el iodo;
b) metales pesados: compuestos de mercurio;
c) azufre y derivados: azufre elemental y compuestos de azufre-

piocarbamilos y tiocarbanilidas;
d) acidos organicos alifáticos: los acidos grasos fungicidas;
e) compuestos aromáticos simples fenoles y derivados de los fenoles

halogenados-haloprogina; derivados del imidazol;
g) detargentes cationicos: compuestos de amonio cuaternario;
h) colorantes: violeta de genciana. Muchas de las sustancias

enumeradas ya han sido tratadas con anterioridad si se refieren a
drogas antisepticas, sin espicifidad sobre los hongos patógenos.
Clasificación. Se estudiaran 4 clases de drogas fungicidas: a)

derivados del imidazol; b) compuestos de asufre: tiocarbamilos y
tiocarbanilidas c) derivados de los fenoles halogenados haloprogina;d)
ácidos grasos fungicidas
DERIVADOS DEL IMIDAZOL

Origen y química: clotimazol (empecid) derivados del
trifenilmetiliimidazol, con un átomo de cloro en uno de los anillos
bencenicos; el miconazol, nitrato (daktarin) derivados del
fenetilimidazol, con 2 atomos de cloro en cada uno de los anillos
bencénicos; el econazo, nitrato (micolisis), que se diferencian de la
anterior por la falta de cloro en uno de dichos anillos, y el ketoconazol, q
actua una vez absorbido- por vía bucal- sobre micosis superficiales y
profundas, por lo que ha de considerarse como droga quimioterápica.
Farmacodinamia: el clotimazol posee pontentes acciones

antimicoticas:fungistatica en las concentraciones de 1-10ug/ml y
fungicida en las de 10-20ug/ml sobre distintas especies de hongos de
los género trichophyton, microsporum epidermiphyton, candida, hongos
productoresde las micosis superficiales, así como sobre hongos no
patógenos como los géneros aspergillus y penicillium no habiendose
894
observado el desarrollo de resistencia micótica. Así mismo posee

acciones antibacterianas respecto al estafilococo y al estreptococo,
pero no muy potentes.
La droga ejerce acciones curativas y eficaces en la micosis superficiales

producidas por los hongos ya mencionados, así como en las vaginitis
por candida albicans y trichomonas vaginalis.
El miconazol y el econazo actuan sobre las mismas especies de hongos

que la anterior con accion fungistática a ala concentración de ug/ml
para el miconazol y de 0.5ug/ml para el econazoly fungicida en
concentraciones superiores. También poseen la misma acción
antibacteriana.
En cuanto al modo y mecanismo de la acción antimicótica, la ejerce

sobre la menbrana celular de los hongos, de manera de aumentar la
permeabilidad, lo q lleva a la perdida de elementos celulares,
indispensable para el crecimiento y la vida celular.
Farmacocinética: El clotrimazol, el miconazol y el econazol se absorben

muy poco por la piel intacta y algo más por la piel lesionada y la mucosa
vaginal, absorbiendose en cambio por mucosa bucal, pero esta vía no
se emplea en clínica. La porción absorbida sufre una importante
biotransformación en el organismo, pero no se conocen bien los
metabolitos formados. Ellos y las drogas intactas se secretan por por la
orina y heces.
Toxicidad: Empleadas entre drogas localmente, nunca producen

fenomenos indeseables sistémicos , pero si algunos de irritación local
en la piel y mucosa vaginal, que se puede representar con
enrojecimiento, prurito y sensación de quemazón, todo lo cual
desaparece al suprimir el tratamiento.
Preparados vías de administración y dosis: clotimazol,USP (empecid,

NR; gino-daktarin, NR). Se expende en solución (con polietiltilenglicol
400), aerosol (idem con propelentes) y crema (base emulsiva) al 1 y 2
% . tabletas vaginales de 200mg y crema vaginal al 2%.
El nitrato de miconazol se expende en polvo, crema al 2%, loción;

ovulos de 400mg y crema vaginal al 2%. Concentración usual al 2%
El nitrato de econazol. Se expende en polvo, aerosol, solución y crema

al 1% y ovulos de 150mg. Concentración usual al 1%
895
indicaciones terapeuticas y plan de administración. Micosis

superficiales.. se indican el clotrimazol, el miconazol y el econazol en
las dermatomicosis, en la tiña de los pies o pie de atleta, tiña circinada o
corporal, tiña crural o eczema marginado, otomicosis -oído externo-,
pitiriasis versicolor, onicomicosis producidos por hongos de los
génerosTrichophiton, microsporum, epidermiphyton y candida. Las
drogas se utilizan en forma de aerosol, polvo, solución, loción y crema,
en aplicaciones locales, 2 veces por día, empleando la forma
farmacéutica que acomode al paciente, la crema se se utiliza en
regiones de lampiñas en casos intensos, y conviene usar el polvo y
aerosol en medias y calzados para evitar reinfección. Para la
onicomicosis se recomienda emplear la crema con cura oclusiva las
24h. Se utiliza el clotrimazol al 1-2% el miconazlo al 2% y el econazol al
1%, y el tratamiento ha de durar de 2-4 semanas hasta la curación del
proceso.
Candidiasis vaginal. En las infecciones vulvo vaginales producido por

candida albicans puede emplearse el clotrimazol, tabletas vaginales de
200 mg o bien crema vagina al 2%, conviniendo en este ultimo caso
friccionar los genitales externos; así mismo el miconazol, avulos de
400mg o crema vaginal al 2% ,o bien el econazol, ovulos de 150mg. En
todos los casos el tratamiento se efectuara a la noche durante 3 dias a
1 semana, según la gravedad del caso y los resultados son muy
satisfactorios con desaparición del flujo, ardor, y prurito vulvo vagial y
de los hongos.
Tricomoniasis vaginal. En las infecciones producidas por tricomonas

vaginalis, puede utilizarse el clotrimazol en la misma forma que en el
caso anterior.
COMPUESTOS DE ASUFRE TIOCARBAMILOS Y

TIOCARBANILIDAS
Origen y química. Son compuestos orgánicos sintéticos que contienen
asufre y son los principales tiocarbamilos como el tolnaftato(tinaderm),
derivado del beta-naftol y las tiocarbanilidas, como la flurinilida
(Fluonilid), que posee 2 atomos de cloro y 1 de fluor en su molécula.
Farmacodinamia: acción antimicótica. El tolnaftato posee acciones

fungistaticas in vitro, especialmente sobre los géneros trichophyton y
microsporum, y así es capaz de inhibir el crecimiento del trichophyton
mentagrophytes a una concentración de 1:100 millones y del
896
trichopyton rubrum a 1:300.000 , mientras que la candida albicans es

mucho menos suceptible, lo mismo que las bacterias.
Respecto a la fluoronilida es también un fungistático potente in vitro,

que actua especialmente sobre los dermatophytos, epidermophyton
flocosum, microsporum aldouini- en concentraciones de 1:1000000 a
1:100 mil mientras q candidas albicans es menos suceptible. También
posee acción antibacteriana y es bacteriostático frente al estafilococo y
sobre todo al estreptococo.
En el hombre, el tolnaftato y la fluoronilida son antimicoticos eficaces en

la dermatomicosis de los pies y del cuerpo, mientras que la del cuero
cabelludoy de las uñas solo es afectada por la fluoronilida. No se
conoce el mecanismo de la acción antimicótica de estas sustancias
Acción local. Son poco irritantes locales y no provocan fenómenos de

hipersensibilidad.
Farmacocinética: ambas drogas se absorben en el tracto gastro-

intestinal pero no por la piel en lo absoluto. Su destino y excreción no
han sido estudiados ni tampoco interesan, ya que la absorción cutánea
no existe.
Toxicidad: por la misma razón no existe toxicidad de las drogas

citadas por aplicación cutánea.
Prepara y vías de administración y dosis. Tolnaftato UPS (Tinaderm,

NR). Se expende en solución al 1% (el propilenglicol)concentración
usual: 1%
Fluoronilida (fluonilid) se expende en solución y polvo al 1%.

concentración usual:1%
indicaciones terapéuticas y plan de administración. El tolnaftato se usa

en el pie de atleta, la tiña crural y del cuerpo (circinada) pudiendo
usarse la fluoronilida en estas infecciones y además en el cuero
cabelludo y sobre todo ungueales u onicomicosis. Ambas drogas se
emplean en soluciones al 1% siendo suficiente de dos a tres gotas con
las cuales se friccionan las lesiones, de 2 a 3 veces por día, mientras
que el polvo de fluoronilida al 1% se aplica generalmente a la
dermatomicosis de los pies con la misma frecuencia, en las micosis
ungeales se recomienda colocar la fluoronilida por las noches y cubrirla
con un dedo de guante.
897
DERIVADOS DE LOS FENOLES ALOGENADOS
HALOPROGINA
Origen y química. Los fenoles son poco fungicidas, asi como sus
derivados halogenados; pero la haloprogina (micanden) derivado
acetilenico del fenol triclorado que posee un átomo de iodo-también con
acción fungicida-, es una droga con potente acción fungicida.
Farmacodinamia. La haloprogina posee acciones fungiestáticas y

fungicidas- según la concepción utilizada-, sobre diversos géneros
trichophitum microsporum y epidermophytum, principales agentes
productores de dermatomicosis, así como sobre la candida albicans;
posee además acción antibacteriana no muy potente sobre el
estafilococo y el estreptococo
En cuanto al modo de acción, se acepta a la halopregina aumentando la

permeabilidad de la membrana celular de los hongos- evidenciado por
la perdida de potasio intracelular- los que es deletereo para los mismos;
además se ha comprobado una disminución del oxígeno por las celulas
micoticas lo que puede contribuir a la accion fungicida.
Farmacocinética. Aplicada sobre la piel-unico método de utilización

clínica, la haloprogina se absorbe poco, al rededor del 10%; se
distribuye luego por todos los órganos, y en el organismo, la porción
absorbida sufre una extensa biotransformación, con partición de la
molécula, dando origen a triclorofenol, que sufre la conjugación con el
ácido sulfúrico.La droga-muy pequeña cabtidad-y sus metabolitos se
eliminan en la orina.
Toxicidad. La droga posee muy escasa toxicidad sitémica y su

aplicación solo produce en algunos casos discreto ardor y rubor locales,
que raras veces requiere la suspensión del tratamiento.
Preparados, vias de administración y dosis. Haloprogina,AMA-

DE(Mycanden,NR). Se expende en solución(alcohólica) y pomada al
1%, la primera en pulverizador.Concentración usual:1%.
Indicaciónes terapéuticas y plan de administración. Se emplea la

haloprogina en las micosis superficiales-tiña de los pies o pie de atleta,
del cuerpo, crural(eczema marginado), pitiriasis versicolor-producidas
por hongos de los géneros Trichophyton, Epidermophyton,Microsporum,
y con menos actividad para Candida albicans.; se emplea en solución o
898
pomada al 1%, que se aplica 2 veces por día en la lesiones:Los

resultados son exelentes.
ACIDOS GRASOS FUNGICIDAS.

Origen y química. El ácido propiónico-saturado-,undecilenico-no
saturado-y sus sales de sodio y de zinc (Piocidex) respectivamente con
propiedades fungistáticas y fungicidas; se obtiene generalmente por
síntesis. estos ácidos grasos fungicidas fueron las primeras sustancias
bien activas en las dermatomicosis, pero resultaron inferiores a las
drogas modernas anteriormente descrita, por lo que hoy se emplean
poco.
Farmacodinamia.acción antimicótica. Estas sustancias son

fungistaticas y fungisidas frente a hongos de los géneros trichophyton,
epidermophyton, microsporum, y con menos actividad para candida
albicans. para los hongos suceptibles, la detención del crecimiento se
produce in vitro con concentraciones de 0.1 a 1%, mientras que la
muerte de los mismos acorre con 1 al 10%. estos mismos ácidos grasos
poseen tambien acciones bacteriostaticas y bacterisidas sobre los
microorganismos comunes de las infecciones secundarias de las
micosis cutaneas, como el estafilococo y el estreptococo.
In vivo, su aplicación en las dermatomicosis humanas es capaz de

hacer desaparecer los hongos patógenos, con la mejoria clínica
consiguiente. no se conoce el mecanismos de acción antimicotica de
estas sustancias.
Las acciones de los preparados de ácido propionico-propionatode

sodio-son algo superiores como antimicóticos que los ácidos
undecilénicos, pero las diferencias no son importantes.
Acción local.Los ácidos grasos fungicidas y sus sales son muy poco
irritantes locales y en las concentraciones convencionales utilizadas no
dan lugar generalmente a fenómenos irritativos ni de hipersensibilidad
cutánea.
Farmacocinética. Los ácidos grasos y sus sales se absorben por todas

las vías de administración.Su biotransformación es la de los ácidos
grasos.
899
Toxicidad. La ingestión de estos compuestos es capaz de producir

náuseas, vómitos y diarreas, trastornos sin mayor importancia que
seden espontaneamente al suprimirlos.
Preparados, vías de adminitración y dosis. Acido

undecilénico,FNA(USP;FP)(Piocidex,NR).sew expende en líquido:ácido
undecelénico-undecilenato de sodio 25%, ácido propiónico-propionato
de sodio 8%, en vehículo hidroalcoholico.Concentracipon ususal:5%.
El undecilenato de zinc, FNA(USP;FP)(Piocidex,NR), se expende en

polvo :acido undecilenico 2%, undecilenato de zinc 20%, propionato de
sodio 10%, acidi salicilico 1% en talco. conentracion usual 20%.
propionato de sodio, NF(FP)(Piocidex;NR). se expende en pomada:

acido undecilenico 2 %, undecilenato de zinc 10%, propionato de sodio
10%, acido salicicilico en excipiente hidrosoluble.concentracion usual :
10%
indicaciones terapeuticas y plan de administración. se utilizan los acidos

grasos fungicidas en las micosis superficiales, dermatomicosis o
dematofitosis, como el pie de atleta, la tiña corporal o circinada, la tiñan
crural o eczema marginado, otomicosis, micosis unguiales. En el pie de
atleta se aplicará el liquido por la noche y el polvo por la mañana y por
la tarde, deviendo expolvoriarse además las medias y el calzado para
evitar las reinfecciones, en casos intensos puede usar la pomada, que
se recubr con una media de algodón. la solución se aplica también en
las mismas ungeales y zona con pelos, mientras que la pomada se uti
enlas zonas lampiñas. Los resultados, aunque buenos, son inferiores a
los obtenidos con los derivados del imidazol.
PARACITOCIDAS EXTERNOS O ECTOPARASITOS

se denominan plagicidas o pesticidas las sustancias capaces de
exterminar toda vida animal-ratas, langostas, mosquitos y otros
insectos- que pueda afectar la salud. pero en esta obra interesan en
especial los parasiticidas externos o ectoparasiticidas, drogas capaces
de destruir los artropodos-insectos, acaros- que producen infestaciones
humana.
Modo de acción de los ectoparasiticidas. la mayoria de la drogas

insecticidas son liposolubles, con elevado coeficiente de partición
lípidos/agua, de manera que penetran facilmente por la menbrana
900
celulares, especialmente en tejido nervioso, y también muchos de ellos

atravez de la cutícula de los insectos.
el modo de acción de dichas drogas puede ser de 5 tipos:
a) toxicicos por ingestión son ingeridos por los parasitos y se absorben

en el trato digestivo, como los hidrocarburos clorados, como el
clorofenotano o DDT;
b) toxicos de contacto: se absorben a traves de ña cutícula de los

insectos para actuar luego principalmente sobre el SN, como los
hidrocarburos clorados que son insecticidas predominantemente de
contacto;
c) toxicos sistemicos: en contacto con vegetales, penetran en sus

tejidos y los insectos al alimentarse con los mismos ingieren también el
insecticida y asi mueren, por ejemplo, los compuestos organos
fosforados como el malatión;
d) toxicos fumigantes: se aplican en forma de gases, vapores o

aerosoles y penetran en el insecto por sus vías respiratorias, como los
hidrocarburos clorados, entre estos el lindano;
e) tóxicos residuales: son venenos de contactos, pero aplicados a

superficies- parede, techos - permanecen en ellas y son tomados por
los insectos cuando se posan en las mismas como los hidrocarburos
clorados.
Principales insecticidas y escabicidas: los agentes farmacologicos

utilizado para eliminar los insectos y los acaros presentan sierta
selectividad, en el sentido de atacar a los mismos, respetando
relativamente al huesped, llegando a designarselos, aunque
incorrectamente como agentes quimioterápicos; pero eso es muy
relativo, pues los insecticidas absorbidos por el hombre son capaces de
producir grandes cuadros de intoxicación.
Dichas drogas pueden clasificarse en dos partes:
1.- que producen la muerte de los insectos y comprenden 5 grupos

principales:
a) hidrocarburos organoclorados como el clorofenotano DDT;
b) compuestos organos fosforados, como el malatión;
901
c) carbamatos, como carborilo;
d) las piretrinas, derivadas del piretro;
e) los benzoimidazoles, el tiobendazol, que es potente antihelmintico.

Fuera de este último, todos los demás on de extraordinaria importancia
como plagicidas, pero solo se tratanrán aquellas drogas que son
ectoparasiticidas: los hidrocarburos clorados.
2.- escabicidas, que esterminan al sarcoptes escabieris, productor de la

sarna.:
a) hidrocarburos clorados: el lindano;
b) los esteres simples del ácido benzoico: el benzoato de benzilo;
c) los derivados de la toluidina: el crotamitón;
d) Los benzoimidazoles: El tiabendazol.
ESCABICIDAS: ESTERES SIMPLES DEL ACIDO

BENZOICO,BENZOATO DE BENCILO Y DERIVADOS DE LA
TOLUIDINA,
EL CROTAMITON
Origen y química. Los escabicidas modernos correspoden a dos
grupos.
1) El benzoato de bencilo (Limpil) constituye el principio activo del

balsamo de perú y que se empleó antiguamente en el tratamiento de la
sarna, pero en la actualidad se prepara por síntesis.
2)El crotamitón(Eurax) es un derivado de la toluidina de origen sintético.
Farmacodinamia. Por la acción escabicida del benzoato de bencilo,

era el agente de elección comparado con los tratamientos clásicos de la
sarna-azufre-; mientras queda exterminado el parásito, desaparecen
rapidamente el prurito y los surcos epidermicos, y la infección se cura.
Lo mismo sucede con el crotanto, que aplicado a la piel, produce
rapidamente la curación de la sarna. por otrsa parte, el benzoato de
benzilo también tiene ación en la pediculosis con efecto especialmente
ovicida-sobre las liendres-.
902
Acción local.El benzoato de benzilo tiene propiedades irritantes locales

y algunas veces puede producir reacciones cutaneas eritematosas; por
su parte, el crotamiton es poco irritante y ejerce una importante acción
antipruriginosa, comprobada en diversos dermatosis, en que se produce
el alivio del prurito. no se concoce el modo de acción, ya que el
crotamiton no es un anestésico local; quiza se trate de una opción
específica supresora de la sen sación pruriginosa pero eso no se ha
demostrado.
El crotamiton es menos irritante que el benzoato de benzilo y tiene una

importante acción antipruriginosa comprobada en diversas dermatosis.
Farmacocinética.Benzoato de benzilo. Se absorbe en el tracto intestinal

y por las vías parenterales, casi nada por la piel.Como sucede con el
ácido benzoico del que es derivado, se transforma en el organismo en
ácido hipúrico, que se excreta en la orina.
Crotamiton. No se absorbe por la piel, pero si en el tracto

gastrointestinal y por las vías parenterales.
No se conoce el uso ulterior de la droga.
Toxicidad. El benzoato de benzilo que es capaz de producir reacciones

cutaneas eritematosas, y alguna vez erupciones escalatiniformes-pero
de menor intensidad que las del azufre-; la ingestión de la droga es
capaz de provocar por aplicación tópica fenómenos de irritación local, y
pocas veces, ligero eritema.
Preparados, vías de administración y dosis. Benzoato de benzilo, FNA

(USP;IP;FP)(Detebenzilo,NR). se expende en emulsión con 11% de la
droga, 1% de clorofenotano y 2% de amino benzoato de etilo en
vehculo hidroaceitoso con agentes emulsionantes. concentración usual
25%. loción de benzoato de benzilo, USP(limpil,NR).se expende en
emulsión, frasco de 50ml.se emplea como tal.
Crotamiton,USP(Eurax, NR) se expende en loción(emulsión) al 10%.

concentración ususal 10ml.
Indicaciones terapeuticas y plan de administración. Sarna. constituye la

indicación fundamental del benzoato de benzilo y la forma común de
emplearlo es la loción en forma de emulsión acuosa al 25%.como esa
concentración puede resultar algo irritante para la piel, puede usarse
una asociación de benzoato de benzilo al 10% a 12%-que extermina el
903
ácaro-con clorofenotano 1%-que mata sobre todo las larvas-y

aminobenzoato de etilo 2%-ovicida y anestesicos locales que calma el
prurito-.si se teme la irritación del benzoato de benzilo puede utilizarce
el cromatiton en forma de loción(emulsión) al 10%, siendo suficiente 30
ml para la aplicación. Cualquiera de estos preparados se aplica con una
brocha a todo el cuerpo-salvo la cara y el cuello que no estan
afectados-,previo baño de limpieza con agua caliente y jabón; pero una
vez secada la loción, puede aplicarse de nuevo en la zonas más
afectada-pliegues cutáneos especialmente-antes de esterilizarse las
ropas del paciente, y a las 24 horas se realiza un baño de limpieza y
cambio de ropas. si es necesario el tratamiento puede retirarse a los 2 o
3 días. Es indispensable tratar todas las personas afectadas, en
contacto con el paciente, bajo pena de seguras reinfecciones.
Pediculosis.Para la infestación por piojos de la cabeza y del pubis

puede emplearse la emulsión de benzoato de benzilo con clorofenotano
y aminobenzoato de etilo, en que se combina la acción sobre parasitos
adultos y huevos(liendres).Dicha loción se aplica con una brocha y al
día siguiente se lava con agua caliente y jabón y se pasa un peine muy
fino, siendo suficiente una sola aplicación para curar la infección,
aunque no hay inconveniente en repetir la misma dos días después. los
resultados son muy satisfactorios.
Dermatosis pruriginosa. En la dermatitis atópica, prurito anal y vaginal,

dermatitis de contacto, prurigos, en que existencomo síntoma
sobresaliente, el mismo puede ser calmado por la aplicación de
crotamiton al 10% 3 veces por día.
904
CAPITULO 32
ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO
ESPECTRTETRACICLINAS,
CLORANFENICOL,
MACRÓLIDOS
LAS TETRACICLINAS
Él estudio de los antibióticos con actividad

anti microbiana, predominantemente
bacteriostática sobre múltiples grupos de
microorganismos—amplio espectro—,
comienza con las tetraciclinas.
Origen y química. Las tetraciclinas. El

grupo de tetraciclinas comprende:
a) 3 sustancias naturales, la clortetraciclina.

la demeclocilina —que se extraen del
Streptomyces aureofaciens, y la
oxitetraciclina que se obtiene del
Streptomyces rimosus,
b) 3 semisintéticas, la tetraciclina, principal antibiótico del grupo, que se

produce semisintéticamente a partir de la clortetraciclina por
descloración y de una cepa del Streptomyces aureofaciens —la
doxiciclina— que se obtiene por desoxigenación a partir de la
oxitetraciclina (es una desoxioxitetraciclina), y la minocic!ina que
procede de la tetraciclina por un complicado proceso semisintético en
que se pierden y se adquieren distintos radicales.
Quimicamente todas las tetraciclinas derivan del hidrocarburo

octahidronaftaceno, de donde deriva a su vez el núcleo de las
tetraciclinas. La clortetraciclina posee un átomo de cloro en la posición
905
7, la oxitetraciclina tiene un grupo hidroxilo en la posición 5, mientras

que la tetraciclina no contiene ninguno de los dos. Por su parte la
demeclociclina deriva químicamente de la clortetraciclina por pérdida de
un grupo metilo en la posición 6 —demetilclortetraciclina—. mientras
que la doxiciclina deriva quimicamente de la oxitetraciclina por pérdida
de oxigeno en la posición 6, —desoxitetraciclina—; finalmente, la
minociclina deriva de la tetraciclina por pérdida del oxigeno y del metilo
en 6 y el añadido de un grupo dimetilamino en la posición 7.
El núcleo de lás tetraciclinas posee un hidroxilo fenólico, ácido, y un

grupo aminico terciario, básico. lo que le da un carácter anfótero y sus
derivados forman sales con los ácidos y las bases; es asi que las
tetraciclinas se utilizan generalmente como clorhidratos solubles, como
el clorhidrato de tetraciclina (Steclin), el clorhidrato de demeclociclina o
demetilclortetraciclina (Ledermicina), el clorhidrato de minociclina
(Minocin) y existe además (un hiclato —clorhidroetanolato— de
doxicilina (Vibramicina).
Farmacodinamia, Acción antimicrobiana. Las tetraciclinas son

antibióticos de amplio espectro que comprende bacterias grampositivas
y gramnegativas, ríckettsias, micoplasmas y clamidias, y aun
protozoarios. In vitro e in vivo las tetraciclinas son activas sobre las
bacterias: a) cocos grampositivos, como el estreptococo hemolitico
beta, el estreptococo hemolitico alfa, el enterococo —estos dos últimos
menos sensibles que el primero—, el neumococo, el estafilococo —
muchas cepas son resistentes—;
b) bacilos gramposisivos. como los del género Clostridium. bacillus

anthracis
c) cocos gramnegativos, cómo la Neisseria gonorrhoeae —gonococo—,

Neisseria meningitidis —meningococo
d) bacilos gramnegativos, como el género Brucella —brucelosis—,

Haemophilus influenzae. género Shigella —disenteria bacilar—, la
Escherichia coli —colibacilo—, Bordetella pertussis —tos ferina—,
Klebsiella pneumoniae, género bacteroides, Vibrio cholerae —cólera—,
Yersinia pestis —peste—. Son poco susceptibles el género Salmonella,
Proteus, la Serratia marcescens, la Pseudomonas aeruginosa y el
Mycobacterium tuberculosis —acidorresistente—.
906
Mecanismo de acción. La acción fundamental de las tetraciclinas es la

inhibición de la sintesis proteica en las bacterias en el proceso de
translación; dichos antibióticos se unen a los ribosomas a nivel de la
subunidad los que impiden la unión del complejo ácido ribonucleico de
transferencia —aminoácido con el complejo RNAm— subunidad 30S, lo
que trastorna la formación de polipéptidos o sea las proteinas
bacterianas bajo la dirección del ácido RNAm y como consecuencia, la
perturbación de las funciones bacterianas que dependen de la síntesis
correcta de as enzimas y componentes celulares fundamentales. Para
realizar dicha acción, las tetraciclinas deben penetrar en la célula
bacteriana a través de su membrana —en forma de quelato de las
tetrraciclinas con magnesio— al igual que su unión con los ribosomas
que es por el quelaeo magnésico.
En cuanto al mecanismo de la resistencia bacteriana, se cree que

obedece a una disminución de la permeabilidad de la membrana celular
bacteriana a las tetraciclinas.
Acción sobre el organismo. Las tetraciclinas producen en general pocos

efectos sistémicos la inyección intravenosa no modifica la presión
arterial ni la respiración y se requieren dosis muy elevadas (alrededor
de 200 mg/L-g) para provocar la muerte —paro respiratorio— previa
producción de convulsiones.
Farmacocinetica. Por via bucal, las tetraciclinas se absorben

principalmente en el duodeno y tambien en el intestino delgado bajo,
pero para la mayoría la absorción no se produce en forma rápida ni
completa y la concentracion plasmática máxima tiene lugar a las 3 a 6
horas y niveles de los antibióticos persisten durante 24 horas después
de una sola toma- Dicha concentración máxima es la más elevada con
la demeclociclina, unos 7 ug/ml con la dosis de 500 mg, y le siguen
luego la tetraciclina, 3.5 ug/ml con la misma dosis, y la oxitetraciclina,
nivel máximo 1.5 ug/ml con 500 mg, La primera produce no sólo
concentraciones mayores por mejor absorción sino también más
sostenidas por excreción más lenta que las otras.
Por via intramuscular —y subcutánea— la absorción es excelente pasa

todas las tetraciclinas. Pero especialmente con los preparados de gran
solubilidad como la rolitetraciclina —350 mg de rolitetraciclina
(equivalente a 250 de tetraciclina) dan una concentración máxima de 4
ug/ml y 250 mg de tetraciclina sólo dan 2 1sg/ml. De todas maneras,
907
con las tetraciclinas clásicas, la absorción es completa y superior a la

obtenida por vía bucal. Por otra parte debe señalarse que la via
intramuscular es dolorosa —irritación local—, pero las molestias son
menores con la rolitetraciclina que con las otras tetraciclinas y se
producen niveles plasmáticos convenientes.
Por vía intravenosa se obtiene una concentración plasmática elevada,

aun lO ug/ml y más con 350 mg de rolitetraciclina inmediatamente para
disminuir luego, pero con valores importantes aun despúes de 12 y 24
horas de una sola inyección, y dichos niveles son mayores que con la
via intramuscular. -
En cuanto al destino y excreción de las tetraciclinas, en la sangre se

encuentran combinadas con las proteínas plasmáticas; el grado de
combinación varia con tas distintas drogas y asi con la oxitetraciclina es
del 30 %, con la tetraciclina 47 %, la rolitetraciclina 50 %,
demeclociclina 75 %, minociclina 80 %, doxiciclina 85 %, lo que explica
parcialmente la lentitud de excreción de estos tres últimos antibióticos.
Las tetraciclinas no se metabolizan en el organismo, salvo la doxiciclina

que sufre una biotransformación, pero en escala limitada, y no se
conocen exactamente los metabolitos formados y la minociclina que se
metaboliza más extensamente —por hidroxilación y demetilación a nivel
de los microsomas hepáticos—-
- La vida media de las tetraciclinas es de 7.0 horas para la tetraciclina y

oxitetraciclina, 13.0 horas para la demeclociclina, 16.5 horas para la
minociclina y 20.0 horas para la doxiciclina. En los casos de
insuficiencia renal, la excreción se prolonga así como la vida media, que
puede alcanzar 108 horas; esta prolongación no se produce para la
doxiciclina cuya vida media no se modifica prácticamente por su escasa
excreción renal.
Toxicidad. Las tetraciclinas no son sustancias inocuas y pueden

producir reacciones adversas, algunas graves y aun mortales. En ese
sentido, la oxitetraciclina es la que más frecuentemente las produce —
30 %—y le siguen la doxiciclina —15 %—, la minociclina —14 %—, la
demeclociclina —9 %— y la tetraciclina — 7 %—.
Pueden clasificarse dichos trastornos en: a) locales, por irritación; b) los

producidos por superinfección; e) los derivados de la acción tóxica de la
droga; d) los debidos a hipersensibilidad alérgica.
908
Administradas por via bucal pueden causar por irritación local, ardor
epigástrico, anorexia, náuseas, vómitos y a veces diarrea —sin existir
superinfección, lo que no sucede cuando las drogas se inyectan por via
intravenosa—; se obvian estos trastornos administrándolas con las
comidas.
La administración intramuscular de las tetraciclinas da lugar a dolor e

induración local, menor con la rolitetraciclina. La via intravenosa es
capaz de producir flebitis, lo que puede evitarse usando soluciones
diluidas no mayores de 1 mg/ml. en la administración lenta,
preferiblemente por goteo: esta precaución no es necesaria con- la
rolitetraciclina —ene- nos irritante— que admite inyecciones
intravenosas más concentradas.
Los trastornos más serios observados a nivel del tracto digestivo

obedecen no tanta a fenómenos irritativos sobre las mucosas como la
superinfección por microorganismos resistentes o no susceptibles a las
tetraciclinas; como su absorción en el tracto digestivo. No es rápida ni
completa ello da lugar a altas concentraciones del antibiótico que llevan
a la supresión de los microorganismos de la llora intestinal y al
crecimiento excesivo de gérmenes susceptibles —la Candida albicans
produce diarrea, prurito anal, estomatitis, gastritis y faringitis— o
resistentes —el Staphylococcus aureus o es capaz de producir una
gastroenteritis coleriforme con diarrea, vómitos y deshidratación, que
puede ser mortal en el 40 %de los casos graves.
Toxicidad directa. Las tetraciclinas. Especialmente en mujeres

embarazadas y en dosis elevadas, sobre todo por vía intravenosa, son
capaces de producir ictericia con hiperbilirrubinemia, vómitos y
depresión nerviosa basta llegar al coma, que puede ser mortal—se
evitan no administrando más de 1 g diario de tetraciclinas por vía
intravenosa a una mujer embarazada y no más de 2 g por dia fuera del
embarazo—. Las lesiones renales —síndrome de Fanconi (albuminuria
y aminociduria)— se produjeron por el empleo de tetraciclinas viejas. En
cambio, debe señalarse la agravación con elevación de la azoemia en
los casos de insuficiencia renal, lo que puede producirse con todas las
tetraciclinas, aun con casos mortales, pero no con la doxiciclina.
En los niños cuyas madres han recibido tetraciclinas durante el

embarazo, o bien cuando el niño ha sido tratado con dichas drogas
pueden aparecer los dientes de color amarillo porque la tetraciclina se
909
incorpora al esmalte y dentina dentarios —en forma de quelato

cálcico—; además puede producirse hipoplasia del esmalte con hoyos y
susceptibilidad a las caries. Debe evitarse pues la administración de
tetraciclinas después del quinto mes del embarazo, cuando comienza la
calcificación dentaria del Celo, as’ como en los niños hasta los 7 años
de edad —calcificación de los dientes permanentes—. La pigmentación
también puede ocurrir en los huesos, pero no Llene mayores
consecuencias. -
Los trastornos nerviosos que se observan especialmente con la

minociclina consisten en mareos, vértigo, ataxia y cefalea. que ceden
rápidamente al interrumpirse el tratamiento.
Manifestaciones alérgicas. La sensibilización alérgica, que es

cruzada entre las distintas tetraciclinas, se manifiesta con erupciones
cutáneas del tipo maculopapuloso, urticariano, edema angioneurótico y
algún caso de dermatitis exfoliativa —alergia tipos 1 y IV—; también
puede producirse alergia local, dermatitis de contacto —alergia tipo IV—
, por aplicación cutánea de dichas drogas. El tratamiento consiste en la
supresión del medicamento y el uso de antihistamínicos y
corticosteroides.
Contraindicaciones. Las tetraciclinas —excepto la doxiciclina—

deben usarse poco o nada cuando existe insuficiencia renal debido a la
posible deterioración de la función renal y aumento de la anemia;
tampoco se administrarán las tetraciclinas durante el embarazo, sobre
todo en la segunda mitad, y en los niños pequeños.
Preparados, vías de administración y dosis. Clorhidrato de

tetraciclina. Se expende en tabletas y grageas de 250 mg; cápsulas de
250 mg con 200 mg de ácido ascórbico, solos o con anfotericina E,
50mg — y frascos ampollas de l00 y 250 mg, polvo para solución
acuosa en 2 y 5 ml- Dosis usual: 250 mg, 4 veces por dia —vía bucal—.
Rolitetraciclina. Se expende en frascos ampollas de 350 mg (250 mg de

tetraciclina), con lidocaina 40 mg, polvo para disolver en 2 ml de agua
para inyección —intramuscular—, y frascos ampollas de 350 mg, polvo
para disolver, en 1O ml de agua para inyección —via intravenosa—.
Dosis usual: 350 mg, 2 veces por día —intramuscular o intravenoso—.
910
Clorhidrato de demeclociclina, (clorhidrato de demetilclortetraciclina,

FNA) (Ledermicina, NR). Se expende en tabletas de 300 mg, dosis
usual: 300 mg, 2 veces por día —bucal.
a) La nefrotoxicidad del metoxiflurano —anestésico general— puede ser

incrementada por las tetraciclinas, al punto de desembocar en una
azoemia mortal;
b) los barbitúricos son capaces de disminuir la vida media de la

doxiciclina debido al aumento de su metabolización por el mecanismo
de la inducción enzimática, con reducción de su acción antimicrobiana;
c) lo mismo puede sucede, con los anticonvulsivantes —fenitoina y

carbamazepina;
d) los antiácidos gástricos compuestos de calcio, magnesio y aluminio

son capaces de formar quelatos insolubles con las tetraciclinas que
disminuyen su absorción intestinal y reducen los niveles plasmáticos así
como su acción. Lo mismo sucede con la ingestión de leche por su
contenido en calcio;
e) los corticosteroides pueden incrementar la producción de

superinfeccion por las tetraciclinas—disminución de las defensas contra
los gérmenes.
f) los compuestos de hierro —drogas hematinicas— pueden dificultar la

absorción digestiva de las tetraciclinas por formación de quelatos
insolubles;
g) los antibióticos de espectro reducido (penicilina) pueden ser

antagonizados por las tetraciclinas, antibióticos bacteriostáticos,
especialmente en el caso de la neumonía y meningitis neumocócica.
En la actualidad el empleo de las tetraciclinas ha disminuido

considerablemente debido a la superinfección que provocan, ni como a
la resistencia bacteriana-y asimismo al hecho de ser bacteriostáticas y
no bactericidas como las penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos.
La pérdida de su valor se advierte en los esquemas modernos de
elección de los antibióticos, en que las tetraciclinas figuran pocas veces
911
como antibióticos de primera elección. Sin embargo, las tetraciclina,

conservan indicaciones importantes, como siguen.
Infecciones por clamidias y micoplasmas.
En el linfogranuloma venéreo —por Chlamydia trachomatis
En la conjuntivitis de inclusión —del recién nacido— producida por la

Chlamydia trachomatis.
En la psitacosis u ornitosis —producida por la Chlamydia trachomatis
En la neumonía atipica primaria o no bacteriana producida por el

Mycoplasma pneumoniae.
Infecciones por rickettsias.
Infecciones por bacilos gramnegativos.
En el cólera —Vibrio cholerae— las tetraciclinas constituyen las drogas

de primera elección y el tratamiento consiste fundamentalmente en la
rehidratación por boca, sobre todo con la administración intravenosa de
soluciones electrolíticas.
En la disenteria bacilar se usaron las tetraciclinas pero actualmente,

dada la frecuente resistencia de dichos gérmenes, pasaron a
desempeñar tan papel secundario frente al cotrimoxazol y a la
ampicilina.
Infecciones por cocos gramnegativos.
Infecciones por cocos grampositivos.
Infecciones por
espiroquetas,
actinomicetas y
protozoarios.
Infecciones urinarias.
Afecciones cutáneas.
Infecciones oculares.
Infecciones quirúrgicas.
912
Uso profilactico de las tetraciclinas. Como se ha establecido para las

penicilinas, loa antibióticos posees usos profilácticos bien determinados
y no deben emplearse en forma indiscriminada para ello; lo dicho para
las penicilinas vale también para las tetraciclinas.
En la gripe o influenza en pacientes que padecen una enfermedad

pulmonar o cardiaca crónica es conveniente la administración de
antibióticos tales como la ampicilina y la dicloxacilina, pero también
puede utilizarse el clorhidrato de tetraciclina. 250 mg cada 6 horas, o el
clorhidrato de demeclociclina, 300 mg cada 12horas, via bucal para
prevenir posibles complicaciones bacterianas.
INFORMACIÓN ACTUAL
TETRACICLINAS
Origen y química:
Son antibióticos bacteriostáticos; es decir, inhiben los procesos de

síntesis de proteínas en la bacteria. Bajo el punto de vista
microbiológico, todas las tetraciclinas pueden considerarse
equivalentes. Las diferencias dignas de resaltar son de
farmacocinéticas.
Las tetraciclinas de uso sistémico disponibles en el mercado son:
Doxiciclina
Minociclina
Oxitetraciclina
Tetraciclina
Farmacodinamia: Acción antimicrobiana
Las tetraciclinas tienen un espectro antimicrobiano muy amplio que

cubre bacterias gram (+) y gram (-) e incluso ciertos virus, pero
desafortunadamente el uso extenso que se ha hecho de las mismas ha
motivado la proliferación de cepas resistentes. En muchos casos de
infecciones teóricamente tratables es conveniente ensayar antes la
susceptibilidad mediante antibiograma.
Las enfermedades más comunes donde se utilizan incluyen:
913
Cólera.
Infecciones por clamidias (tracoma, psitacosis, linfogranuloma venéreo,

uretritis).
Infecciones por Rikettsias (tifus, fiebre Q, etc.).
Neumonías por mycoplasmas (neumonía atípica).
Brucelosis.
Acné grave.
Erradicación de meningococos en portadores (sólo minociclina).
Prevención de diarrea del viajero por cepas enterotóxicas de E.Coli

(sólo doxicilina).
Sífilis y gonorrea en los casos donde no puedan usarse beta-

lactámicos.
Farmacocinética:
La tetraciclina o la oxitetraciclina. Por su elevado aclaramiento renal y

baja ligazón a proteínas plasmáticas alcanzan rápidamente
concentraciones elevadas en orina.
Doxiciclina y minociclina se inactivan en el hígado y se eliminan por

heces. Las restantes se eliminan inalteradas por el riñón y están
contraindicadas en casos de insuficiencia renal, por el riesgo de
acumulación y posible agravamiento de la insuficiencia.
Contraindicaciones:
Debido a la afinidad por el

tejido óseo, las tetraciclinas
pueden causar decoloración
permanente de los dientes si
se administran en la edad
de formación de la
dentadura. En
consecuencia, salvo casos
de extrema necesidad, no deben usarse en embarazadas (en especial,
en el último cuatrimestre) ni en niños menores de 8 años de edad.
914
Las tetraciclinas son capaces de interaccionar con numerosos

medicamentos y alimentos en el tracto digestivo. Por ello, debe evitarse
la administración de tetraciclinas orales al mismo tiempo que antiácidos,
sales de hierro o de calcio, leche o, en general, cualquier alimento en
abundancia, ya que pueden inactivarse al formar complejos
inabsorbibles con los cationes divalentes. Por ello, deben dejarse
transcurrir al menos dos horas entre la ingestión de la tetraciclina y la
del otro medicamento o del alimento.
Vías de administración y dosis:
Las tetraciclinas más antiguas,

tetraciclina y oxitetraciclina, tiene
una semivida biológica de una 6-10
horas y precisan por lo general 3-4
tomas diarias. Las demás tienen una
semivida de 12-18 horas y permiten
la administración dos veces al día;
incluso doxicilina puede ser
administrada una vez al día. En
ciertos casos, los derivados de
acción más larga pueden facilitar el
cumplimiento de la prescripción, por
la comodidad de toma.
CLORANFENICOL Y ANALOGOS
Se trata de antibióticos de amplio espectro, bastante utilizados y de
acción predominantemente bacterias áticas.
Origen y química. El cloranfenicol (clorornicetina) que fue extraído del

StreplomycesVenezuela es el único antibiótico importante que se
prepara por síntesis en escala comercial.
Químicamente posee un grupo aromático nitrobenceno —antibiótico
nitrado — al que se deben probablemente las acciones tóxicas, y una
cadena lateral alifática —a la que se deben las propiedades
antimicrobias— derivada del propanodiol que posee un grupo
dicloroacesamida: Como hay 2 carbonos asimétricos puede haber 4
estereoisómeros y es solamente activo como antibiótico el que tiene la
configuración D (—)-sreo (la configuración de! aminoácido treonina). El
cloranfenicol (ChIoromycetin) posee un grupo alcohólico terminal y es
fácil preparar ésteres como el pa/mileto de cloranfenicol
915
(Chlorómyóetin) y el estearalo de cloranfenicol (Quemicetina) casi

insolubles e insípidos que en el tracto gastrointestinal se hidrolizan y
liberan cloranfenicol activo, que es absorbido; el cloranfenicol succitrato
sádico (Chloromyeesin) es muy soluble. Toque permite su
administración intramuscular e intravenosa.
El eieerfenicol (Ltrfamycin) es análogo al Cloranfenicol se distingue por
el remplazo del grupo nitro por el sr.rsiltufonilo —.menos tóxico—; te
emplea como sal y como tu éster soluble fianfenicol g/icisnato
(L!rfsmycin).
Farmacodinamia.
Acción antimicrobiana.
El cloranfenicol y sus análogos son antibióticos de amplio espectro,

semejante al de las tetraciclinas (flg. 46-2). El cloranfenicol es activo
sobre:
a) cocos Gram positivos —menos que las tetraciclinas—, como el

estreptococo hemolítico beta, enterococo, neumococo, estafilococo;
b) bacilos Gram positivos, como el Bacititís anihracir, género

Closgriditsrn —algo menos susceptible— Corynebacieriwn diphtherisse;
e) cocos gratis- negativos, como el meningococo —bien susceptible— y

gonococo;
ci) bacilos gramnegativos, bien sensibles, como los Bactericidas, el

colibacilo, la Bordéatelapertusas, i-Jaemcsphilus injiuenzae —muy
sensible—, Entero bacteriaAero genes, género Proteos, Vibrio choleare.
Como sucede en general con los antibióticos de amplio espectro, el

cloranfenicol es preponderante- mente bacteriostático y aun en
concentraciones bastante elevadas sólo detiene la multiplicación de las
bacterias, pero su número viable permanece estacionario y no se
produce upa disminución sensible; puede ser bactericida sólo en
concentraciones eleva. das y con la Neirseric meningitidis y el
Hemophilus influenzas.
Las acciones del cloranfenicol se observan in “lito e in vivo en las

infecciones experimentales y en el hombre; en estas circunstancias, la
acción bacteriostática suprime el crecimiento de los microorganismos y
permite que las defensas antimicrobianas del huésped lleven a la
916
curación del proceso, Digno de notar es su especial actividad contra las

infecciones experimentales y clínicas producidas por la Salmonella typhi
y en la actualidad el cloranfenicol constituye la droga de elección para el
tratamiento de la fiebre tifoidea.
El tianfenicol, de espectro antimicrobiano idéntico al del cloranfenicol,
es menos potente en su acción sobre los estreptococos, estafilococos.
Existe sinergismo de suma entre el cloranfenicol y las tetraciclinas, y
posiblemente antagonismo entre el primero y la penicilina.
Mecanismo de acción.
El cloranfenicol. Igual que los amino glucósidos y las tetraciclinas.

actúa por inhibición de la síntesis proteica, en el proceso de translación
—se une a los ribosomas e impide la unión del complejo aminoácido-
ácido ribonucleico de transferencia al ribosoma, al inhibir la enzima
peptldiltrantft55v’”
el cloranfenicol no interfiere con la iniciación de la síntesis proteica, pero
interrumpe la formación de los –poli péptidos, que originan las proteínas
indispensables-Paraelcrecimiento bacteriano.
La selectividad del cloranfenicol para deprimir la síntesis proteica en las

bacterias y no en el organismo huésped se debe a que las células de
este último poseen ribosomas SOS en vez de las 70S bacterianas.
Subunidades 605 en vez de SOS, y el cloranfenicol no se une a las
subunidades 605 de los mamíferos; sin embargo, en células de
mamífero en proliferación activa
—sistema hemapoyetico— puede deprimir la síntesis proteica, lo que
explica la acción tóxica del antibiótico sobre dicho sistema.
¡si vino se demuestra que la resistencia bacteriana al cloranfenicol se
produce porque las bacterias forman una enzima
_cloranfenicolacetiltransferasa
que inactiva el cloranfenicol por acetilación.
Acción sobre el organismo. El cloranfenicol produce pocos efectos
sistémicos que se consideran tóxicos cuando se administra a los
animales y al hombre. Su administración es capaz de provocar dos
tipos de trastornos hematopoyéticos. Una depresión reversible de la
médula ósea o bien una aplasia medular irreversible que da lugar a una
anemia aplástica o pancitopenia que es mortal la mayoría de las veces.
En el primer tipo se trata de una supresión hematopoyética de la
actividad de la médula ósea, especialmente vacuolización
917
citoplasmática de los normoblastos —células precursoras de los

eritrocitos—, lo que da lugar a la detención de la eritropoyesis, revelada
por anemia, disminución del número de reticulocitos sanguíneos y
aumento de la concentración plasmática de hierro, por su falta de
utilización en la formación de hemoglobina; esto último también se
revela por una disminución de la captación de hierro radiactivo por la
médula ósea. El segundo consiste en una aplasta medular absoluta que
no está en relación con la dosis y se considera como un fenómeno de
idiosincrasia de Origen genético.
El mecanismo de la supresión reversible de la eritropoyesis se debe a

una inhibición de la síntesis proteica en las células hematopoyética nivel
de las mitocondrias; el mecanismo de la aplasia medular se desconoce.
La inyección intravenosa en dosis medianas y aun elevadas en el perro
modifica muy poco o nada la presión arterial; dosis muy altas provocan
calda tensional y muerte por parálisis del centro respiratorio. Por su
rápida absorción en el intestino y la pronta inactivación del que allí
permanece se modifica muy poco la flora intestinal.
Farmacocinética.
El cloranfenicol se absorbe rápida y completamente en el trato

gastrointestinal
aparece en la sangre con la dosis de 500 mg /ml con 1 g —niveles
terapéuticos—; la droga permanece en la sangre durante las 20 horas
después de una sola dosis. Con una administración cada 6 horas se
alcanzan niveles terapéuticos continuos de 4 a 6 mg/ml con 500 mg por
vez, que pueden ser mayores. 12 a 15 ml, si se aumenta la dosis a 1 g-
Por víaintramuscular, la absorción del cloranfenicol es adecuada pero
resulta mejor con el cloranfenicol succinato sódico. Por la vía
intravenosa las concentraciones plasmáticas obtenidas son mayores e
inmediatas y llegan a lo mg/ml con 1 g; pero la acción no es inmediata
pues es necesario que la droga se hidrolice en los tejidos y libere
cloranfenicol activo. Por vía rectal se absorbe bien
El cloranfenicol por vía bucal y el cianfenicol glicinaco por vía

intramuscular poseen las mismas características de absorción que el
cloranfenicol y los niveles hemáticos son prácticamente iguales.
En la sangre, el cloranfenicol circula combinado con las proteínas
plasmáticas; el volumen de distribución es de 0.6 1/kg y pasa
especialmente al hígado. Riñón y corazón pero también a la circulación
918
fecal, a Lodos los líquidos del organismo, incluyendo el pericárdico,

pleural, peritoneal, humor acuoso y vítreo y llega al liquido
cefalorraquídeo donde alcanza niveles terapéuticos menores que en el
plasma sanguíneo, aun en presencia de meningitis.
En cuanto a la biotransformación, el cloranfenicol es inactivado por la

metabolización en su mayor par- le en el hígado por conjugación con
ácido glucurónico y por hidrólisis, desactivación, con formación de
arilaminas. Los productos inactivos y el cloranfenicol libre y activo (10%)
se excretan por el riñón; pero como dicho órgano concentra la droga. el
cloranfenicol activo puede alcanzar una concentración urinaria hasta de
200 pg/ml, nivel ampliamente suficiente como para ejercer acciones
antimicrobianas. Alrededor del 90 Ch de la dosis administrada se
encuentra en la orina en un lapso de 24 horas y el cloranfenicol libre se
excreta por el mecanismo de filtración glomerular, mientras que los
metabolitos inactivos lo hacen por filtración glomerular y secreción
tubular. La acreció» también se efectúa por la bilis, pero solamente un 3
¾ de la dosis administrada y en concentraciones inferiores, sólo un 50
¾ del nivel plasmático.
En los recién nacidos la eliminación de la droga se efectúa más

lentamente y los niveles sanguíneos de cloranfenicol libre son más
elevados y prolongados, lo que puede dar lugar más fácilmente a
fenómenos tóxicos. Es así que la vida media es de alrededor de 2.5
horas en el adulto y de unas 25 horas en el recién nacido. En los casos
de insuficiencia renal la vida media del cloranfenicol se modifica poco,
ya que la droga libre activa posee una escasa excreción renal
El tianfenicol, a diferencia del cloranfenicol en el organismo, de manera
que se excreta en la orina en forma libre activa, un 70 % de la dosis a
tas 24 horas, y alcanza concentraciones antimicrobianas ampliamente
suficientes; su vida media es de alrededor de 3 horas. . –
Toxicidad. En general, la administración de cloranfenicol y análogos

produce poas reacciones adversas, pero en raras circunstancias y en
pacientes susceptibles puede provocar: a) la depresión o supresión
medular reversible que está en relación con la dosis y es una reacción
inmediata; se produce generalmente cuando el nivel plasmático del
cloranfenicol sobrepasa los 25 mglml y se manifiesta por anemia,
acompañada —no siempre— de granulocitopenia, trombocitopenia —
que puede acompañarse de púrpura—, disminución del número de
reticulocitos y aumento del nivel de hierro en el suero sanguíneo
919
mientras que el examen de la médula ósea revela la presencia de

normoblastos y a veces de mieloblastos con vacuolas citoplasmáticas,
pero se trata de un proceso reversible que cede al suprimirse el
medicamento; b) la anemia aplástica o pancilopenia es una reacción
retardada que se manifiesta por debilidad, hemorragias e intensa
anemia, con desaparición prácticamente de las reticulocitos; es un
trastorno sumamente grave, generalmente irreversible, que puede llevar
a la muerte en el 80 ¾ de los casos-
El examen de la médula ósea muestra una aplasia medular total y en

los pocos casos de supervivencia puede desarrollarse como secuela
una leucemia aguda mielobláscica fetal.
El tratamiento de la discrasia sanguínea consiste en la supresión

inmediata de la droga, la transfusión sanguínea, el uso de antibióticos
para controlar las infecciones y de esteroides anabólicos para estimular
la hematopoyesis. Como no existe forma de prevenir estas
manifestaciones hemáticas graves su empleo debe restringirse al
tratamiento de la fiebre tifoidea y otras infecciones serias producidas
por microorganismos sensibles a dicha droga y no susceptibles a otros
antibióticos, No debe emplearse en el tratamiento de procesos
infecciosos triviales como ‘resfríos, gripes o anginas o como profiláctico
de las infecciones del tracto respiratorio.
La depresión medular reversible se puede prevenir si no se administra

más de 2 a diarios de cloranfenicol durante no más de 14 din y se
realizan exámenes hematológicos seriados durante el tratamiento.
En los niños recién nacidos, especialmente prematuros, en que se
administran dosis elevadas de cloranfenicol —alrededor de lOO mg/kg
por dla— se puede presentar el síndrome gris que se caracteriza
especialmente por vómitos, distensión abdominal, disnea, cianosis con
palidez —color gris ceniza—, flaccidez, colapso circulatorio en menos
de 24 horas.
En la sangre se encuentran niveles elevados de cloranfenicol debido

especialmente a inmadurez hepatorrenal, que es la causa de estos
fenómenos; no ha de pasarse de la dosis de 25 mg/kg en los
prematuros y niños menores de dos semanas de edad.
También pueden presentarse otras reacciones de menor importancia

como glositis, a veces con hipertrofia de las papilas linguales,
920
estomatitis con dolor en la boca, náuseas, vómitos y diarrea —la

estomatitis y la diarrea pueden deberse a súper infección, poco
frecuente, del género Cándida albicans y se tratan como en el caso de
las tetraciclinas. La aparición de neuritis periférica y neuritis óptica
bilateral con graves trastornos visuales, así como Erupciones cutáneas
vesicular o maculopapulosas. Edema angioneurótico, fiebre y aun
espasmo bronquial —alergia tipos 1 y 1V— son poco frecuentes.
Todos esos trastornos, aun los visuales —escasamente— ceden por

supresión de la administración del cloranfenicol.
Aunque el tianfenicol provoca trastornos semejantes a los del
cloranfenicol, produce con mayor frecuencia una supresión medular
reversible más benigna que ci cloranfenicol, mientras que la anemia a
plástica es menos frecuente.
Contraindicaciones. No deben emplearse en los pacientes con

hipersensibilidad o antecedentes de reacciones tóxicas al fármaco y ha
de utilizarse con mucho cuidado en los niños recién nacidos y
prematuros —defectuosadesoxidación y/o excreción—,
Valoración.
Para valorar la actividad antimicrobiana del cloranfenicol y análogos se

emplean los métodos espectrofotométrico, químico y microbiológico —
cilindro placa y turbo dimétrico (cepa Escherichiaco(s) — comparando
la actividad del preparado desconocido con un preparado tipo de
cloranfenicol puro, y la actividad se expresa en peso de la droga.
La vía de elección es la bucal y cuando ésta no sea posible por

náuseas, vómitos y en los niños reacios a ingerir el medicamento,
puede utilizarse la vía rectal o intramuscular, que con el cloranfenicol
succinato sódico es poco dolorosa pero da lugar a niveles plasmáticos;
inferiores a los de la vía bucal. En casos graves, para conseguir niveles
hemáticos elevados deberá utilizaste fa vía intravenosa y ci mismo
preparado.
Por otra parte, en los procesos locales puede utilizarse el doran fenico]
pomada cutánea y oftálmica o bien en colirio.
Para los preparados por vía bucal, la biodisponibilidad depende del
tamaño de las partículas de la droga y cuando dichas partículas son
grandes, los niveles sanguíneos son menores que cuando ellas son
Pequeñas.
921
Sin embargo, con los preparados corrientes la biodisponibilidad es

elevada y puede llegar al 9 ‘Va.
Interacciones medicamentosos
a) Como el metabolismo de la finitima puede ser inhibido por el

clooranfenicol seguramente por inhibición de la actividad enzimática de
los microsomas hepáticos al elevarse el nivel sanguíneo del
anticonvulsivante, aumenta su toxicidad;
b) por el mismo mecanismo, el cloranfenicol es capaz de alargar la vida

media de los hipoglucemiantes orales, con posible producción de una
hipoglucemia intensa;
c) dada la eventual depresión de la médula ósea que el cloranfenicol

puede producir, es capaz de antagonizar las drogas, hierro, vitamina 8,
y ácido cólico;
d) por el mecanismo indicado para la fenitoina, el cloranfenicol es capaz

de incrementar la acción de los anticoagulantes orales;
e) como el cloranfenicol es un antibiótico bacteriostático, puede

antagonizar la acción bactericida de las penicilinas y no conviene
emplear dicha asociación medicamentosa;
f) el cloranfenicol reduce la acción de los quimioterápicos

antineoplásicos como la ciclofosfamida.
Indicacionesterapéuticas y plan de administración. Su empleo debe

restringirse a la fiebre tifoidea y otras infecciones en que el
cloranfenicolcs activo y los microorganismos no son susceptibles a
otros antibióticos; resulta conveniente vigilar el cuadro hemático para
evitar manifestaciones hematológicas tóxicas graves.
Fiebre tifoidea. En la fiebre tifoidea y paratifoidea producida por la

entero bacteriaSalmonella typsi, bacilo gramnegativo, el cloranfenicol —
una vez realizado el diagnóstico por el hemocultivo y la reacción de
Widal— 50 mg/kg diarios, o sea 750 mg cada 6 horas vía bucal o 1 g
cada 8 horas intramuscular o intravenoso de cloranfenicol succinato
sódico, hasta dos días después de ceder la fiebre y luego 500 mg cada
6horas vía bucal 0 lg cada 12horas vía intramuscular. Cuando no sea
posible la bucal, durante 2 semanas para evitar las recaídas, dan
resultados espectaculares. Para acelerar el restablecimiento clínico del
922
paciente se agregan 20 a 40 mg diarios por vía bucal durante los 3 a 4

días de tratamiento. Los resultados son muy satisfactorios.
Infecciones por bacilos gran negativos
En la meningitis purulenta por Haemophilttsinfluenzae, que se observa

especialmente en los niños de 2 meses a 6 años y es la causa más
común de meningitis en ellos, el cloranfenicol constituye la droga de
primera elección y se administra en dosis de lOO mg/kg por día via
intravenosa, en fracciones cada 6 horas, hasta lograr una pronunciada
mejoría, para pasar a la vía bucal. 75 mg/kg diarios5 y puede
suministrarse como palmitato o estearato de cloranfenicol hasta cumplir
2 semanas en total, con resultados brillantes, descenso térmico en 2 a 3
días y desaparición de los síntomas y signos meningeos en menos de
una semana.
En la brucelosis producida por microorganismos del género Bnscelia, el

cloranfenicol (droga de segunda elección), 50 mg/kg diarios por boca,
en fracciones cada 6 horas, administrado durante 2 semanas (es
conveniente el agregado de estreptomicina como para el caso de las
tetraciclinas), da resultados satisfactorios, pero las recaídas son
frecuentes, mayores que con las tetraciclinas, drogas de primera
elección.
Si te desea emplear el tianfenicol se lo administra en la misma forma
que el cloranfenicol. En la peste producida por la Yersinia pestis el
cloranfenicol —de segunda elección frente a la estreptomicina—, 25
mg/kg seguido por 60 mg/kg diarios en 4 dosis divididas, por via
intravenosa durante 2 a) días para seguir con la vía bucal, misma dosis,
hasta completar lo días, da resultados excelentes y semejantes a los de
la estreptomicina,
En la disentería bacilar producida por bacilos entéricos del género

Shigella, el cloranfenicol, 500 mg cada 6 horas, por vía bucal, está
indicado en los casos de fracaso del cotrimoxazol y la ampicilina,
drogas de primera y segunda elección.
En el cólera producido por el vibriocholerae, aunque no sea la droga de

primera o segunda elección (las tetraciclinas sí) el cloranfenicol además
de la rehidratación puede administrarse primero por vía intravenosa
como en la fiebre tifoidea y cuando el paciente pueda ingerir se pasa a
la vía bucal, 300 mg cada 6 horas, una semana de tratamiento en total
con resultados beneficiosos y rápida curación de los enfermos,
923
La tos ferina producida por el Bordéatela peri asir, casos graves en los
niños pequeños, puede tratarse con el cloranfenicol, 50 mg/kg por día.
vía bucal, en Fracciones cada 6 horas de 7 alOdías. Los resultados
pueden ate favorables con disminución de los prosaísmos de tos —no
cataten estadística amplias—, y conviene que esta reserva este
tratamiento para los casos gravas infantiles,
infecciones por cocos Gram positivo. En lar estafilococias producidas
por ti $taphylococcus aureus el cloranfenicol 500 mg, 4 veces por día,
vía bucal, y los casos graves 1 cada hora, víaintravenosa, da resultados
satisfactorios.
Cocos gramnegativos. En la meningitis meningocócica producida por la

Neisseria, meningitidis el cloranfenicol es el antibiótico de segunda
elección frente ala penicilina y las dosis son las correspondientes a la
meningitis por hemófilos.
Infecciones por Rickettsias y clamidias.
El cloranfenicol se emplea con éxito en el tratamiento de las infecciones

por el género Rickettn-ia —tifus epidémico, murino y la fiebre manchada
de las Montañas Rocosas— pero se prefiere las tetraciclinas (drogas de
primera elección). La dosis es la misma que para la fiebre tifoidea, pero
el tratamiento puede terminar a las 48 horas de haberse producido la
apirexia.
Infecciones quirúrgicos. En las heridas infectadas graves, celulitis,

abscesos, producidos por bacterias gramnegativas y grampositivas,
incluido el Bacterias fragilis, el cloranfenicol 500 mg cada 4 horas
—vía bucal— o t g cada 6 horas intramuscular o intravenoso, puede ser
útil y se indica siempre que se trate de gérmenes susceptibles al
antibiótico y no actúen otras drogas.
En las infecciones intraoculares por heridas reumáticas o quirúrgicas

puede administrarse el cloranfenicol por buena penetración ocular.
Infecciones oculares superficiales. En las afee- dones de la conjuntiva y
la córnea producidas generalmente por el Sgreprococctes pneumoniae.
Haemophilus influenza, Moraxella locunata o bacilo de Morax-Axenfeld,
Staphyiococcus ourests se utiliza el cloranfenicol con las mismas
indicaciones que las tetraciclinas, en aplicación local en pomada al 1 a
2 ‘Va, o colirio al 0.25 Vs, 3 a 4 veces por día. Los resultados son
924
excelentes.
INFORMACION ACTUAL
CLORANFENICOL
Origen y química
El cloranfenicol fue el primer antibiótico de amplio espectro del que

pudo disponer la medicina allá en el año 1948. Su eficacia se cuantifica
en torno al 94% de los patógenos oculares. El cloranfenicol pertenece al
grupo de los anfenicoles, siendo aislado por vez primera a partir de la
bacteria Streptomyces venezuelae. En la actualidad se produce de
forma sintética.
Farmacodinamia: acción antimicrobiana
Cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro, demostrando una

gran efectividad antibacteriana contra buena parte de los organismos
gran positivos y gram negativos tanto aerobios como anaerobios.
Cloranfenicol es un antibiótico que se emplea en el tratamiento de las

infecciones externas del ojo, como la conjuntivitis, la blefaritis, queratitis
u otras. También se utiliza como medida profiláctica previa a la cirugía,
así como en los postoperatorios. Igualmente eficaz se ha mostrado en
infecciones como la meningitis, la gangrena gaseosa, la fiebre tifoidea,
la septicemia, la sinusitis o infecciones abdominales u óseas.
Preparados, vías de administración y dosis del cloranfenicol oftálmico y

ótico:
El cloranfenicol se presenta en preparaciones oftálmicas que se aplican

como los colirios o bien en forma de pomadas para las infecciones
oculares. También se pueden encontrar gotas óticas para las
infecciones del oído. Otras presentaciones son los ungüentos,
pomadas, inyectados o soluciones de uso tópico, así como otros
preparados para ser tomados por vía oral, como suspensiones o
cápsulas.
Como norma general y aplicable a la mayoría de medicamentos, no es

conveniente dejar pasar ninguna dosis, aunque en caso de olvido no se
debe tomar una dosis doble.
Se debe terminar el tratamiento completo que se ha prescrito, aún

cuando uno ya se sienta mejor.
925
Cuando se trata de cloranfenicol ingerido por vía oral, la recomendación

es tomarlo 1 horas antes o 2 horas después de las comidas
acompañado de un vaso de agua.
Al emplear el cloranfenicol oftálmico, bien sea colirio o ungüento, en

primer lugar debe observarse una limpieza escrupulosa de las manos.
Una vez aplicado el medicamento hay que mantener cerrados los ojos y
presionar ligeramente con el dedo para que entre en contacto con la
infección.
Lo habitual es tomarlo de 3 a 5 veces por día durante un periodo que

oscila entre los 7 y los 10 días. En cualquier caso siempre es el médico
quien debe valorarlo.
Por lo que respecta al cloranfenicol ótico, una vez recostado, se

procede a inclinar la cabeza y tirar suavemente del lóbulo de la oreja
hacia arriba y hacia atrás. En el caso de los niños se debe tirar hacia
atrás y hacia abajo.
Acto seguido se aplica el cloranfenicol dentro del canal del oído,

manteniendo la misma posición durante 1 o 2 minutos a fin de que el
medicamento entre en contacto con la infección. Es aconsejable que
después se aplique un algodón en la oreja para impedir que el
medicamento pueda escaparse al exterior
Toxicidad del cloranfenicol:
Debe emplearse con sumo cuidado, ya que la toxicidad del cloranfenicol

puede tener efectos muy indeseables. Cuando el tratamiento se
prolonga por espacio de más de una semana existe el riesgo de que
aparezca anemia, leucopenia o trombocitopenia. También pueden
aparecer otros efectos secundarios como alteraciones sanguíneas,
oculares, neurológicas, inmunológicas, digestivas o psicológicas.
Aunque estos efectos suelen remitir en poco tiempo y no revestir
gravedad, cuando aparecen hemorragias de cierta intensidad,
cansancio o problemas oculares se debe suspender de inmediato el
tratamiento.
Contraindicaciones del cloranfenicol:
Otros aspectos que deben tenerse en cuenta es la posibilidad de que el

cloranfenicol, cuando se trata de pacientes con diabetes, pueda falsear
los resultados de algunos análisis de azúcar en la orina.
926
No es aconsejable, por otra parte,

efectuar tratamientos dentales
mientras se esté tomando el
cloranfenicol, así como tener un
cuidado especial con el cepillo de
dientes y demás utensilios de
higiene bucal a fin de evitar el
sangrado de las encías.
Indicaciones terapéuticas y plan de

administración:
Cabe señalar que el uso de cloranfenicol puede aumentar las

posibilidades de quedar embarazada cuando se están tomando
anticonceptivos orales.
En el caso de estar embarazada, la utilización del cloranfenicol solo se

contempla en aquellos casos donde las ventajas son mucho mayores
que los posibles riesgos, o bien porque no existe otra alternativa más
segura. Tampoco es aconsejable tomar este medicamento durante el
periodo de lactancia.
MACRÒLIDOS
El término macrólidos designa una
serie de antibióticos que se
caracterizan químicamente por
poseer en su estructura un anillo
lacónico u sólido sumamente
grande, macrolidos. Comprende
varios antibiótico,. el principal es
la eritromicina y el menos
importante la espiramicina; como
todos los antibióticos de amplio
espectro, son predominantemente
bacteriostáticos.
Origen y química. La eritromicina.
en realidad eritromicina A, que se extrae de cultivos del Streplomyces,
es un glucósido que tiene un anillo lactónico eritronólido —al glotona—
sumamente grande unido a dos azúcares, la desosamina en el carbono
5 —amino azúcar— y la cladinosa, en el carbono)
927
Farmacodinamia. Acción antimicrobiana. Los macrólidos estos

antibióticos de amplio espectro, pero menos extenso que el de las
tetraciclinas y el cloranfenicol.
La eritromicina actúa especialmente sobre:
a) los cocos grampositivos principalmente y son susceptibles el

Strepiococcus pyogenes estreptococo hemolítico bela del grupo A, el
Steptococcos viridans—estreptococo hemolítico alfa—, el Strepiococcus
faecalis —enterococo—. El Estreptococos pneumoniae —neumococo—
el Staphylococcusaureus y al- bus o estafilococo;
b) bacilos granspositivos, como el Corynebaclerium diphiheriae. El B.

anthracis y el género Clostridtum;
c) cocos gran negativos como el Neisseria, meningitidis—

meningococo— y el gonococo;
d) bacilos gramnegativos como el Haemophilws influenzue. la

Bordetella pertussis y el Bacieroides fragilis;
e) actinomicetas, el Actinomyces israelí; 1) espiroquetas y protozoarios,

como el T, pallidum y la Entamoeba histolytica.
g) son algo susceptibles las rickettsias, algunos micoplasmas y

clamidias, como el Mycoplasma pneternoniae y la Chlamydia
La espiramicina posee un espectro antimicrobiano semejante al de la

eritromicina, Sobre los microorganismos citados, la acción es
principalmente bacteriostática.
Pero puede ser bactericida en concentraciones algo elevadas —

especialmente sobre las bacterias que se reproducen activamente tanto
jis vilro como ¡ti vivo In vivo, la potencia antibacteriana de la
espiramicina es importunaste y persistente en los tejidos.
Los macrólidos actúan sobre los estafilococos, aunque sean resistentes
a la penicilina y tetraciclinas:
--neomicina sobre el Treponema pallidum que desaparece rápidamente

en las lesiones de la sífilis reciente. Los macrólidos pueden provocar
resistencia microbiana ¡ti yuta e in vivo de los microorganismos
susceptibles, incluyendo estreptococos, neumococos, estafilococos y
928
micoplasmas, con bastante frecuencia y al cabo de pocos días- La

resistencia generalmente es de naturaleza extra cromosómica, por
plasmodios
Cuando un microorganismo se ha vuelto resistentes un macrólidos, lo

es para todos los demás —resistencia cruzada—.
Mecanismo de acción. El mecanismo de la acción antimicrobiana de los
¡macrólidos es el de la inhibición de la síntesis proteica de las bacterias.
Dichos antibióticos se unen a la subunidad SOS de los ribosomas (fig.
46-4) e impide el proceso de translocación o sea el movimiento del
ribosoma a lo largo del RNAm, necesario para el agregado del
aminoácido correcto a la cadena poli peptídica que formará las
proteínas; es decir, interrumpe la formación de los poli péptidos o sea
las proteínas esenciales para las funciones vitales de las bacterias- En
cuanto a la resistencia microbiana a los macrólidos, se ha demostrado
que obedeces su incapacidad para unirse a la unidad SOS de los
ribosomas, que puede deberse a una modificación genética de los
componentes de dicha subunidad.
Acción sobre el organismo. Los macrólidos son drogas muy poco

tóxicas en los animales y el índice quimioterápico es muy elevado; la
inyección intravenosa de eritromicina en el perro provoca un descenso
transitorio de la presión arterial y discreto aumento de la motilidad
intestinal, El estolato de eritromicina es capaz de producir en el hombre
ictericia, con lesiones que afectan los conductos biliares intrahepáticos
—colestasis intrahepátíca— y también el hepatocito, aun con necrosis
Farmacológica.
La eritromicina se absorbe bien en el tracto intestinal, pero en forma de

base es inactivada parcialmente por la acidez del jugo gástrico por lo
que es necesario emplearla en tabletas con capa entérica y resulta
preferible el estearato de eritromicina, sal insoluble en agua, que no se
altera en el estómago yen el intestino se hidroliza liberando la base;
en la administración pediátrica en forma de suspensión. Una vez
ingerida la eritromicina, se obtiene una concentración máxima en el
plasma sanguíneo a lasl a 4 horas, 0.4 a 1,4 sg/ml con 200 a 500 mg, y
la droga se encuentra todavía en la sangre al cabo de 8horas, Si se
administran dosis de 250 a 500 mg cada 6horas se producen niveles
plasmáticos mayores, 2 a 3 148/mI, lo propio sucede con el éster
etilsuccinato de entro— micina.
929
Con el estolato de eritromicina, éster insoluble en agua e insípido, se

obtienen niveles hemáticos superiores; el éster se absorbe como tal y
libera la base activa en el organismo, lo que puede provocar trastornos
hepáticos.
Una vez absorbidos, los macrólidos en la sangre se encuentran

combinados con las proteínas plasmáticas (la eritromicina el 75 ¾). El
volumen de distribución es de 0.6 1/kg. En esta forma, la eritromicina
pasas todos los órganos, especialmente hlgado, bazo y pulmón, asi
como al feto y asimismo a los líquidos pleural y peritoneal, pero poco al
liquidocefalorraquídeo, donde alcanza concentraciones bajas, aun en el
caso de meningitis
Toxicidad.
Salvo circunstancias especiales, los macrólidos son antibióticos muy

poco tóxicos, como se pasa a considerar.
La eritromicina es capaz de producir por vía bucal anorexia, vómitos y a

veces diarrea, de poca importancia y que ceden al disminuir la dosis o
suprimir el aumento de las transaminasas sanguíneas.
La eritromicina se combina con las proteínas plasmáticas alrededor del

45 ¾; su distribución es semejante al antibiótico anterior y Tampoco
pasa bien al liquido cefalorraquídeo,
La eritromicina se exacta en la orina y en la bilis, pero en escasa

cantidad, Sa 15% en la orina respecto a la dosis administrada en 24
horas; el resto se metaboliza en el organismo pero no se conocen con
exacto en los metabolitos formados. Como el antibiótico es
concentrado en la orina, se alcanzan niveles antibacterianos activos (25
pg/ml). La eritromicina se excreta en la bilis y se concentra en ella, pero
en forma inferior a las tetraciclinas, y de todos modos la excreción
corresponde al 1.5 ¾ de la dosis. La eliminación de la eritromicina es
rápida y la vida media es de alrededor de 1.5 horas. En los casos de
insuficiencia renal, la vida media de la eritromicina no se eleva mucho y
en la anuria llega aS horas.
La vida media de la eritromicina es de 3.5 horas. Los por súper

infección microbiana. Por vía intramuscular puede producir dolor e
induración local. Las reacciones alérgicas —erupciones cutáneas
maculopapulosas, fiebre y eosinofilia (alergia tipo IV)— son poco
930
comunes.
El estolato de eritromicina es capaz de producir una hepatitis colestática
y hepatotóxica que se manifiesta por dolor hepático, fiebre, náuseas,
vómitos, ictericia, con hiperbilirrubinemia.
Los macrólidos se administran habitualmente por vía bucal; en casos

graves y cuando no pueda utilizarse aquella vía se empleará la
intravenosa.
En cuanto a la biodisponibilidad, por vía bucal es bastante baja —
alrededor del 30 ¾—.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.
a) La eritromicina es capaz de incrementar los niveles séricos de

estimulantes centrales como la teofilina por inhibición de su
biotransformación. lo que puede dar lugar a fenómenos tóxicos; b) la
eritromicina puede producir antagonismo con los antibióticos de
espectro reducido como las penicilinas.
Indicaciones terapéuticas y plan de administración. En general puede

afirmarse que las indicaciones terapéuticas fundamentales de los
macrólidos, en particular la eritromicina, son análogas a las de la
penicilina ci, especialmente en las infecciones por cocos y bacilos Gram
positivos, en que la eritromicina puede remplazar a la penicilina, sobre
todo en los casos de hipersensibilidad de esta última.
Asimismo, actúa sobre microorganismos no susceptibles a la penicilina

—micoplasmas y clamidias—, infecciones por cocos Gram positivos. En
la neumonía, bronconeumonía, meningitis, así como en estreptococias
—amigdalitis, faringitis, otitis media, neumonía, bronconeumonía,
absceso pulmonar, impétigo, erisipela— se emplea la eritromicina —
antibiótico de segunda elección— en los pacientes sensibilizados a la
penicilina, 250 a 500 mg cada 6 horas por vía bucal; en los casos serios
de estas afecciones y en la meningitis se administra el lactobionato de
eritromicina por vía intravenosa lenta o fleboclisis, 1 a3 g diarios en
fracciones cada 6 horas.
La eritromicina le utiliza generalmente —afecciones respiratorias— por

vía bucal, 500 a 1000 mg, 4 veces por día.
Infecciones por bacilo, Gram positivos. En la gangrena gaseosa y

carbunco producido por el género Closrridium y el Bacilo antracis
931
respectivamente, la eritromicina es el antibiótico de segunda elección

que se emplea en los pacientes alérgicos a la penicilina Gen dosis de
250a500 mg cada 6horas por vía parenteral.
Se considera la eritromicina como el antibiótico de primera elección en
la infección por Corynebacteriun, diphterece para prevenirla
complicaciones y evitar que el paciente se transforme en un portador y
puede utilizarse en dosis de 30 mg/kg diarios, vía bucal, durante 7 días,
pero el tratamiento principal es la antitoxina diftérica.
Infecciones por bacilos gram negativos. En el chancroide o chancro

blando producido por el Haemophihss ducreyi, la eritromicina —0 el
cotrimoxarol— constituye la droga de primera elección y el tratamiento
es por vía bucal, 500 mg, 4 veces por dia durante lo días con resultados
muy satisfactorios.
En la loa ferina la eritromicina es el antibiótico de primera elección, y en

Las canas graves pueden utilizarse 250 a 500 mg cada 6 hora, pero loe
resultados tan aleatorios.
Infecciones por clamidias y nzicoplasmas. En la uretritis no gonocócica,

cervicitis femenina purulenta y en el linfogranuloma venérea producidas
por distintos grupos o tipos de la Chlamydia irachonsaris, la eritromicina
es el antibiótico de segunda elección y está indicada principalmente en
las mujeres embarazadas en que no conviene utilizar tetraciclinas, por
vía bucal, 500 mg. 2 veces por día durante 14 días
.En el tracoma producido por la Chlamydiatrochabais puede ser

beneficioso el uso de la eritromicina—de última elección— en las dosis
usuales, pera solo si no resultan las tetraciclinas y sulfonamidas.
En la neumonía atípica primaria o neumonía no bacteriana producida

par el Mycoplasma neumonía es eficaz la eritromicina, considerada
como antibiótico de segunda elección después de las tetraciclinas.
Infecciones por espiroquetas y actinomicetos.
En la estomatitis y angina de Vicente producida por la Borreha

ssinceneü asociada al Fusobacrerium fsesiforme, la eritrosnicina es
activa, administrada en dosis de 250 mg, 4 veces por día, via bucal. En
la actinomicosis producida por el ,4ctinoneyces israelí constituye el
antibiótico de última elección en a dosis usual,
Uso profiláctico de la entrone/cina.
932
Para prevenir la endocarditis bacteriana subaguda y con las mismas

indicaciones que la penicilina ci (cap, 46) —extracciones dentarias a
amigdaiectomia en los portadores de cardiopatías valvulares o
congénitas o con prótesis valvulares— cuando no pueda administrarse
por alergia se administrará la eritromicina por vía bucal, 1 g, 90 minutos
antes de la intervención y luego 500 mg cada 6 horas durante 2 días —
en adultos— yen los niños, 20 mg/kg. 90 minutos antes de la
intervención, y lO mg/kg cada 6horas durante 2 días Los resultados son
análogos a las obtenidos con la penicilina,
Tal como sucede con la penicilina y en su remplazo nor alergia, la
eritromicina puede impedir la aparición de un ataque agudo reumático
can el tratamiento de la angina por Estreptococos pyogenes; sela
administra por vía bucal en dosis de 250 mg cada 6 horas —en el niño
25 mg/kg diarias— durante lO días, con lo que ella es tan efectiva como
la penicilina,
En cambio, no se aconseja la eritromicina cama tratamiento continuo

para prevenir las recidivas de la fiebre reumática debido a la posibilidad
de la aparición de resistencia de los estreptococos a dicho antibiótico, lo
que no sucede can la penicilina y las sullanamidas.
En la, operaciones calorrectalca se recomienda la administración de

neomicina y eritromicina por via bucal, 1 a de cada uno cada 4horas,
veces, el día antes de la intervención.
Actualización en farmacología clínica
MACROLIDOS
Origen y química:
Con el descubrimiento en el año 1952 de
la eritromicina se incorpora al arsenal de
los antimicrobianos una nueva familia: la
de los macrólidos. Este compuesto fue
aislado por Mc Guire y colaboradores en
los productos metabólicos de una cepa de
Streptomyces eruthraeus obtenida en una
muestra de suelo recogida en el
archipiélago filipino.
Más de 3 décadas después, y a pesar de

no tener un efecto tan amplio como los
betalactámicos, las quinolonas o los
933
aminoglucósidos, la incorporación de nuevos compuestos a la familia,

hace que se consideren de elección contra algunos microorganismos y
como primera opción frente a otros.
Los macrólidos se caracterizan por tener un anillo macrocíclico
lactónico unido mediante enlaces glucosídicos a uno o dos azúcares.
La sustitución del azúcar neutro (cladinosa) en posición 3 de los

macrólidos con anillo de 14 átomos, por un grupo cetónico, ha dado
origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetólidos,
cuyo único representante es la telitromicina.
Fórmula química de la azitromicina (A);
Claritromicina (B) y eritromicina (C).
Entre otras propiedades químicas presentan:
Poca solubilidad en agua, tienen aspecto cristalino blanco, son bases

débiles que se inactivan en medio ácido, de ahí que se presenten en
forma de Sales o Ésteres que son más resistentes a los ácidos, así
como que en sus presentaciones orales tengan una cubierta entérica
para protegerlos de la acción de los ácidos a nivel del estómago.
Por su estructura química, los macrólidos se los divide en cuatro grupos

principales:
macrólidos de 14 átomos, de 15 átomos (azálidos), de 16 Átomos y los

estólidos 14 átomos eritromicina
Claritromicina
Diritromicina
Roxitromicina 15 átomos azitromicina, 16 átomos espiramicina
Rokitamicina
Josamicina
Cetólidos
Telitromicina
En la actualidad, se consideran ser macrólidos de segunda generación

a los que tienen un origen semisintético, con un espectro de acción más
amplio, menos efectos secundarios y mejores características
934
farmacocinéticas y farmacodinamias como: la azitromicina, los

cetólidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina.
Farmacodinamia: Acción antimicrobiana
En líneas generales, los macrólidos y los cetólidos son activos frente a

distintos microorganismos y protozoos.
1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos

resistentes a meticilina y Enterococcus spp.) como bacilos (Clostridium
Perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae,
Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus,
2. Algunos microorganismos gramnegativos (Moraxella spp., Bordetella

pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp. Haemophilus ducreyi,
Gardnerella vaginalis).
3. Microorganismos de crecimiento intracelular o Yuxtacelular

(Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia
burgdorferi, Coxiella burnetii).
4. Algunos protozoos son moderadamente Sensibles (Toxoplasma

gondii, Cryptosporidium y Plasmodium).
La mayoría de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos

microorganismos anaerobios (Bacterioides spp. Y Fusobacterium spp.),
son resistentes, entre otros motivos por impermeabilidad de la pared
bacteriana a la difusión del macrólido. En cambio, otros BGN
anaerobios como Porphyromonas y Prevotella y las formas L de
Proteus mirabilis (Carentes de pared) son sensibles.
Claritromicina es el macrólido más activo frente a Mycobacterium

avium-complex y M. chelonae, M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a
la mayoría de cocos grampositivos es algo más activa que la
eritromicina. Un metabolito de claritromicina (14- hidroxi-claritromicina)
es más activo que el producto original frente a H. influenzae y
M.catarrhalis. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a
la de eritromicina. Inhibe a muchas de cepas de M. tuberculosis a
concentraciones de 4 mg/l. Es tan activa o más que espiramicina frente
a Toxoplasma.
Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a

microorganismos
935
Grampositivos, pero es varias veces más activa frente a

microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae,
Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae,
Brucella spp., Pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias
(Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. Y Shigella spp.).
Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. Con independencia

de su actividad intrínseca, la eficacia in vivo de azitromicina puede ser
superior a la del resto de macrólidos en infecciones producidas por
microorganismos de
Crecimiento intracelular. Espiramicina tiene una actividad

antibacteriana. Sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es
activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium.
Josamicina y miocamicina derivado diacetilado de la midecamicina, son
entre 2 y 4 veces menos activas que eritromicina frente a cocos
grampositivos y algo más activas frente a M. hominis y Ureaplasma
urealyticum.
A pesar de la menor actividad intrínseca de los tres macrólidos de anillo

de 16 átomos frente a cocos grampositivos, en España el porcentaje de
cepas de S. pyogenes sensibles es superior al de Eritromicina, dado
que en un elevado porcentaje de casos la resistencia es debida a la
presencia de una bomba de expulsión activa que no afecta a los
macrólidos de 16 átomos. Telitromicina es de 2 a 8 veces más activa
que Eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa
como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que
claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayoría de
estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrólidos son
sensibles a telitromicina.
Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos que inhiben la síntesis

proteica ligándose de forma reversible al dominio V del ARN ribosómico
23S. La unión se realiza mediante la formación de puentes de
hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrólido y
determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los macrólidos de 16
átomos actúan en la fase del ensamblaje de los aminoácidos, previa a
la acción de los de 14 átomos. Son bactericidas según el
microorganismo, la fase de crecimiento, el inóculo, el pH del medio y la
concentración del antibiótico. Se plantea la posibilidad de que la
936
eritromicina no inhibe la formación de la cadena polipeptídica así como

interfiere la acción del cloranfenicol, ya que actúa en el mismo sitio. La
afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de
la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los
macrólidos como los cetólidos bloquean el orificio de entrada al canal
por donde sale la proteína del ribosoma.
Debido a su mecanismo de acción e inhibición dela síntesis proteica, los

macrólidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la
producción de toxinas bacterianas así como la formación del biofilm por
parte de las pseudomonas.
MECANISMOS DE RESISTENCIA:
Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrólidos:
1. Resistencia Intrínseca. Es un mecanismo natural de las

enterobacterias mediante el cual el macrólido no atraviesa la membrana
bacteriana debido a un efecto de permeabilidad.
2. Modificación del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plásmidos o

transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN.
ribosomal, alterando la afinidad por el antibiótico. Este mecanismo de
resistencia puede ser inducible o constitutivo.
3. Bomba de flujo. Se desarrolla a través de una bomba que expulsa

activamente al antibiótico del interior bacteriano. Este mecanismo es
específico en contra de los macrólidos de 14 y 15 átomos.
4. Modificación enzimática. Se ha planteado que las enterobacterias

producen una estearasa que modifica, por hidrólisis, la estructura
química de los macrólidos.
FARMACOCINÉTICA
Con excepción de azitromicina, todos se metabolizan en el hígado y

sufren un efecto de primer paso que puede disminuir de manera
significativa su biodisponibilidad. Telitromicina y los macrólidos con
anillo de 14 átomos, pero no los de 15 y 16 átomos, emplean la vía
metabólica del sistema enzimático del citocromo P-450, cuya actividad
inhiben en mayor o menor grado.
937
La vida media y el pico sérico tienden a incrementarse si se administran

dosis altas o múltiples, probablemente por saturación del metabolismo
hepático. Difunden a través de la membrana debido a su carácter
lipofílico y probablemente por la existencia de un transporte activo
dependiente del calcio. La concentración en el citoplasma celular es
varias veces superior a la sérica.
La mayor parte del antibiótico se acumula en los fagolisosomas debido

al carácter ácido de estas organelas.
En medio ácido el macrólido se ioniza (protonación), la forma ionizada

no difunde a través de la membrana lipídica y queda atrapada en el
fagolisosoma.
La concentración intracelular de azitromicina es particularmente elevada

y persistente, en parte debido a que posee dos grupos básicos en lugar
de uno como ocurre con el resto de macrólidos.
Además, a diferencia de otros macrólidos en los que la concentración

intracelular varía prácticamente de inmediato en relación con las
variaciones de concentración extracelular, azitromicina mantiene
concentraciones intracelulares elevadas durante más de 7 días después
de la última dosis, con una concentración sérica simultánea
indetectable.
Telitromicina, por su carácter dibásico, tiende a comportarse como

azitromicina.
Los macrólidos difunden escasamente a través de las meninges

(concentración en el líquido cefalorraquídeo [LCR] < 10% de la sérica).
En general pasan a la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche
materna, donde alcanzan concentraciones superiores al 50% de la
sérica, pero no difunden a los tejidos fetales. Se eliminan por vía biliar
en forma de metabolitos y de producto activo.
La concentración biliar es superior a la sérica. La eliminación urinaria de

Telitromicina, y todos los macrólidos (excepto claritromicina), es inferior
al 10%. No es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia
renal ohepática, pero debe evitarse la administración de dosis elevadas.
Claritromicina se elimina con la orina en cerca del 30%. La dosis debe
reducirse a la mitad a partir de valores de depuración de creatinina
inferiores a 30 ml/min, pero no es necesario modificarla en caso de
938
insuficiencia hepática si la función renal es normal. Se eliminan

escasamente con la hemodiálisis y con la diálisis peritoneal.
Toxicidad
Los efectos secundarios más frecuentes de los

macrólidos y especialmente de eritromicina sonlas
molestias gastrointestinales (Dolor abdominal,
náuseas y vómitos) debidas a la actividad
procinética de la misma eritromicina y en especial
de sus metabolitos formados en el medio ácido del
estómago.
Debemos señalar que las reacciones más temidas

son las de hepatotoxicidad, pero en realidad son
poco frecuentes, aparecen después de 10 a 20
días de tratamiento, comienzan con náuseas, vómitos y dolores
abdominales y posteriormente ictericia con alteración de las pruebas
que exploran la función hepática. Se produce una hepatitis colestática
caracterizada histológicamente por estasis biliar, infiltración periportal y
necrosis hepática. De forma general todas las manifestaciones
desaparecen después de suprimir el fármaco.1, 2 Las reacciones
ototóxicas están en relación con el uso endovenoso, las dosis elevadas
o con el uso de macrólidos en pacientes con insuficiencia hepática o
renal. Los macrólidos y telitromicina se incluyen en la categoría B de
fármacos empleables durante el embarazo.
DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Todos los macrólidos se comercializan en

presentaciones orales. Solo claritromicina,
azitromicina y eritromicina tienen
presentaciones parenterales.
La azitromicina por sus características

farmacocinéticas se puede administrar en
varias indicaciones en dosis única o en
cursos cortos ( tres a cinco días).
Antimicrobiano Grupo etareo Dosis Intervalo Via
Eritromicina Adultos 250 - 500 mg c/8-6 hr VO - IV
939
Niños 30-50mg/kg/día c/8-6 hr VO - IV
Claritromicina Adultos 250 - 500 mg c/12 hr VO - IV
Niños 15mg/kg/día c/12 hr VO - IV
Roxitromicina Adultos 150 - 300 mg c/12-24 hr VO
Niños 5mg/kg/día c/12 hr VO
Azitromicina Adultos 250 - 500 mg c/24 hr VO - IV
Niños 10mg/kg/día c/24 hr VO - IV
Espiramicina Adultos 1 -2 g c/12 hr VO
Niños 50-100mg/kg/día c/12 hr VO
Telitromicina Adultos 800mg c/24 hr VO
Niños 30mg/kg/día c/12-24 hr VO
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las interacciones medicamentosas se producen fundamentalmente con

los siguientes fármacos:
- Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo
desconocido.
- Carbamazepina, metilprednisolona y ciclosporina: inhiben el
metabolismo hepático de los macrólidos, por lo que deben disminuirse
las dosis cuando se combine su uso con estos medicamentos.
- Digoxina: mejora la absorción al inhibir las bacterias que la
descomponen.
- Teofilina: disminuye la depuración, por lo que deben utilizarse dosis
inferiores.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Como se habrá visto con el espectro antimicrobiano, los macrólidos en

su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones terapéuticas
que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisión
sexual,
Siendo la azitromicina un antibiótico a tomar muy en cuenta en este tipo

de patologías. Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento
empírico de infecciones respiratorias. Infecciones de vías espiratoria
940
superiores e inferiores (neumonía comunitaria) causadas tanto por

cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan
todos los macrólidos con preferencia la eritromicina, claritromicina,
azitromicina, roxitromicina y Telitromicina.
Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina,

claritromicina y Azitromicina.
Infecciones por micobacterias atípicas.
Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda

la claritromicina.
Infecciones de transmisión sexual.
Como gonorrea, uretritis no gonocócica, chancroide, enfermedad

pélvica inflamatoria, clamidiasis y sífilis, se recomienda la azitromicina o
eritromicina. Azitromicina en dosis única de 1 g ha resultado eficaz en el
tratamiento de la uretritis y cervicitis por C. trachomatis y en el
tratamiento
Del chancroide y del tracoma. En la toxoplasmosis se halla indicado la

Roxitromicina o la espiramicina en embarazadas. Otras indicaciones de
tratamiento con un macrólido son la difteria, la tosferina, la enfermedad
de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la
panbronquiolitis difusa. La profilaxis de la endocarditis infecciosa y la
prevención de la tos ferina en personas expuestas no inmunizadas y de
la difteria en portadores faríngeos asintomáticos pueden hacerse
también con un macrólido. Eritromicina se ha empleado en el
tratamiento del acné vulgar, el eritrasma
(Infección por Corynebacterium minutisimum), en pautas de prevención

de la fiebre reumática y como medida de prevención de la infección en
Cirugía colorrectal. La eritromicina es un excelente fármaco para la

Bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis
por campylobacter,
Infecciones por rhodococcus.
La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y

amoxicilina o metronidazol son la terapia de elección para infecciones
por H. Pylori.
941
CAPITULO 33
NUEVOS ANTIBIÓTICOS DE
REDUCIDO ESPECTRO
Fidaxomicina
Nombre genérico: Fidaxomicina – Oral
Nombre comercial: Dificid, Dificlir, y

anteriormente OPT-80 y PAR-101
Presentación: Fidaxomicina 200 mg Tabletas
Origen y química
Es el primero de una nueva clase de espectro estrecho macrocíclicas
antibióticos drogas. Se trata de un producto fermentado procedente de
la actinomiceto Dactylosporangium aurantiacum hamdenesis
subespecie.
Farmacodinamia
Acción antimicrobiana
Su acción consiste en detener el crecimiento de esta bacteria resistente

(Clostridium difficile) actuando sobre la RNA polimerasa, inhibiéndola.
Farmacocinética
Fidaxomicina no es sistémico, lo que significa que es mínimamente
absorbida en el torrente sanguíneo, es bactericida , y se ha demostrado
la erradicación selectiva de patógena Clostridium difficile con una
interrupción mínima de las múltiples especies de bacterias que forman
el saludable normal, flora intestinal.
942
Toxicidad
debilidad
 fatiga
 mareos
 dolor de cabeza
 falta de aire
 dolor en el pecho
 latidos cardíacos rápidos o fuertes
 palidez
 manos y pies fríos
 retortijones
 sangre de color rojo brillante en el vómito
 vómito con aspecto similar a los posos del café
 heces de color negro y con aspecto de alquitrán
 sangre de color rojo brillante en las heces
 fiebre, dolor de garganta, escalofríos y otros signos de infección
Manifestaciones alérgicas
La Fidaxomicina puede provocar efectos secundarios. Informe a su
médico si alguno de estos síntomas es intenso o no desaparece:
 náuseas
 vómitos
 dolor de estómago
 sarpullido
Contraindicaciones
Antes de tomar la Fidaxomicina:
Informe a su médico y a su farmacéutico si es alérgico a la

Fidaxomicina, a algún otro medicamento o a alguno de los ingredientes
de las tabletas de Fidaxomicina. Pídale a su farmacéutico una lista de
los ingredientes.
Informe a su médico y a su farmacéutico qué otros medicamentos con y

sin receta, vitaminas, suplementos nutricionales y productos herbarios
está tomando o planea tomar. Es posible que su médico deba cambiar
las dosis de sus medicamentos o vigilarlo de cerca por si presentara
efectos secundarios.
943
Informe a su médico si tiene o alguna vez ha tenido alguna afección

médica.
Informe a su médico si está embarazada, si planea quedar embarazada

o si está dando el pecho. Si queda embarazada mientras toma
Fidaxomicina, llame a su médico.
Vías de administración y dosis

La presentación de la Fidaxomicina es en tabletas para administrarse
por vía oral. Por lo general, se toma con o sin alimentos, dos veces al
día, por 10 días. Tome la Fidaxomicina aproximadamente a la misma
hora todos los días.
Usos
La Fidaxomicina se utiliza para tratar la diarrea provocada por el
Clostridium difficile (C. difficile; un tipo de bacteria que podría provocar
una diarrea grave o que ponga la vida en riesgo). La Fidaxomicina
pertenece a una clase de medicamentos llamados antibióticos
macrólidos. Esta actúa eliminando las bacterias en los intestinos. La
Fidaxomicina no trata las infecciones que se encuentran en cualquier
otra parte del cuerpo.
-A finales del mes de noviembre salía a la luz la detección de

cloranfenicol, un antibiótico prohibido en la UE, en jalea real. Meses
antes, en agosto, la Organización de Consumidores y Usuarios (OCU)
denunciaba ya la presencia de residuos del antibiótico en varias marcas
comercializadas por siete fabricantes nacionales. El 19 de agosto, la red
de alerta europea recibía la comunicación de dicha detección. Las
empresas implicadas se comprometieron entonces a retirar el producto.
El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro derivado

originariamente de la bacteria Streptomyces venezuelae que en la
actualidad se produce sintéticamente. Dada su eficacia frente a un
944
numeroso grupo de antibióticos, durante años se ha usado sin apenas

restricciones como fármaco en salud humana y aplicaciones
veterinarias. La progresiva detección de efectos secundarios, sin
embargo, ha llevado a las autoridades sanitarias a limitar su uso. En la
actualidad su uso está prohibido como aplicación médica en la Unión
Europea, así como en la producción de alimentos de origen animal.
El cloranfenicol ha sido sometido en diversas ocasiones a la

consideración del Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos
Alimentarios (JECFA). De acuerdo con su dictamen, se trata de una
sustancia genotóxica, lo que significa que puede provocar daños
genéticos y favorecer probablemente la aparición de distintas formas de
cáncer. Se sabe también que puede llegar a provocar anemia aplásica
en personas susceptibles, aunque se trata de una enfermedad poco
frecuente que, en opinión de JECFA, difícilmente puede atribuirse a la
presencia de residuos de cloranfenicol en los alimentos.
Pese a estas consideraciones, que descartarían la existencia de riesgos

para el consumidor a no ser que los residuos de cloranfenicol se
hallaran de forma masiva en alimentos, la Comisión del Codex
Alimentarius, el organismo internacional de normas alimentarias,
entiende que debido a la toxicidad de esta sustancia no se puede
establecer un tope máximo de residuos. Por este motivo, señala que no
debería no debería utilizarse en la producción de alimentos.
Presente en la jalea real
La tolerancia al cloranfenicol suele ser buena, aunque ocasionalmente

puede provocar reacciones adversas graves La presencia de
cloranfenicol en distintas marcas de jalea real provocó, de inicio, una
cierta sorpresa. Aunque no se trata de un asunto nuevo, los expertos
tuvieron que plantearse de entrada cómo había podido llegar el
antibiótico hasta la jalea real. Generalmente, los productores de miel
consiguen que los fármacos lleguen a las abejas junto con algún
alimento (agua con azúcares) o bien mediante el fumigado de las
colmenas. También extrañó que se haya empleado cloranfenicol, un
antibiótico prohibido, cuando se podría haber utilizado cualquier otro
producto autorizado para el tratamiento de patologías de estos insectos.
Una de las posibilidades es que el producto no se haya elaborado en

España, sino que se haya importado desde otros países, posibilidad
difícil de probar y que requiere un estudio más pormenorizado. La
945
existencia de cloranfenicol en productos apícolas no es nueva. Ya en el

año 2000 se realizaron análisis en mieles importadas por EEUU
procedentes de China ante la sospecha de la existencia de residuos de
cloranfenicol. Desde entonces, se han efectuado análisis rutinarios de
este antibiótico y otros empleados en la producción de miel,
especialmente nitrofuranos, estreptomicina y oxitetraciclina.
Los análisis rutinarios han detectado la presencia de estas sustancias

prohibidas en productos de apicultura, generalmente procedentes de
países asiáticos, aunque durante este año 2005 se han producido
alertas sanitarias europeas en mieles procedentes de otros países,
como Argentina, España, Grecia y Ucrania.
Reacciones adversa
El cloranfenicol es un agente bacteriostático activo frente a bacterias

Gram positivas y Gram negativas, incluyendo microorganismos
anaerobios, clamidias y Rickettsias. Suele ser bien tolerado, con baja
incidencia de reacciones adversas, aunque cuando se presentan
pueden ser graves. Los manuales médicos destacan, en este sentido, el
síndrome gris del recién nacido, que consiste en aletargamiento,
distensión abdominal, hipotensión, cianosis, problemas respiratorios,
shock y muerte. Este síndrome suele estar provocado por la
acumulación masiva de la droga asociada a un déficit de metabolización
hepática.
Se ha descrito también toxicidad hematológica con dos formas graves,

aunque no frecuentes: depresión reversible de la médula ósea,
relacionada con la dosis, y depresión irreversible, habitualmente fatal,
asociada a una mayor susceptibilidad del paciente.
Mientras que la primera aparece precozmente y afecta principalmente la

serie sanguínea roja, la segunda puede aparecer semanas o meses
después de finalizado el tratamiento y suele afectar a la producción de
la totalidad de las células sanguíneas. En estos casos, el uso de
cloranfenicol, pese a ser administrado a dosis terapéuticas, es
especialmente peligroso.
Otros efectos adversos descritos, relacionados con su uso terapéutico,

son la neuritis óptica, posiblemente por dosis excesivas, reacciones de
hipersensibilidad, poco frecuentes, trastornos digestivos (náuseas,
946
vómitos y diarreas), sobreinfecciones bacterianas o micóticas y déficit

de vitamina K por disbacteriosis intestinal.
A estos efectos secundarios distintos grupos de expertos añaden una

capacidad genotóxica «probable», además de la emergencia de cepas
bacterianas resistentes. Por todo ello, en la actualidad no se considera
antibiótico de primera elección, salvo en casos de meningitis por H.
influenzae en pacientes alérgicos a los betalactámicos y como
antibiótico de alternativa en abscesos encefálicos, infecciones por
anaerobios, fiebre tifoidea o salmonelosis sistémicas. Algunas de estas
indicaciones se mantienen en países en desarrollo en los que la
Organización Mundial de la Salud antepone el beneficio del fármaco a
sus efectos adversos.
CLORANFENICOL EN ALIMENTOS
La presencia de cloranfenicol en
alimentos es hoy día extraña y
poco frecuente. Por lo general, la
concentración del antibiótico o de
residuos derivados de su
metabolización en alimentos es
baja, por lo que raramente se dan
problemas de salud o efectos
adversos como los descritos.
Probablemente, el bajo riesgo asociado al consumo de alimentos con

trazas del antibiótico sea debido a su mecanismo de acción. Se sabe
que el cloranfenicol inhibe la síntesis proteica del ribosoma bacteriano,
lo que explica su efectividad como fármaco. No obstante, es posible que
también inhiba la síntesis proteica de células de mamíferos, lo cual
podría explicar en parte su toxicidad.
Del mismo modo, se sabe que el cloranfenicol puede absorberse

completamente desde el tubo digestivo. Los Ésteres de cloranfenicol
(profármaco) son hidrolizados en el duodeno, mediante lipasas
pancreáticas, a su forma activa. Al ser muy liposoluble, su difusión es
rápida y elevada y penetra en todos los tejidos y fluidos corporales. Se
trata además de una sustancia que atraviesa bien la barrera
hematoencefálica, logrando niveles terapéuticos en líquido
cefalorraquídeo, y la placenta.
947
A nivel hepático, la sustancia se vuelve inactiva y no tóxica. Los

metabolitos se eliminan principalmente por la orina, donde sólo 10% del
fármaco está en forma activa. El mecanismo de depuración hepática
resulta insuficiente en recién nacidos, especialmente en prematuros,
por lo que debe evitarse en estos grupos.
Macrólidos, lincosaminas y estreptograminas (MLS)
Estos antibióticos fueron muy valiosos y mostraron eficacia en el uso

clínico, pero la aparición creciente de resistencia bacteriana ha limitado
su utilidad.
Los llamados nuevos macrólidos han ido sustituyendo la tirada clásica:

eritromicina, espiramicina y oleandomicina. Una clasificación química de
los macrólidos basada en el número de átomos de carbono de la
molécula del anillo lactónico es de escasa utilidad clínica.7, 32,33
Los nuevos macrólidos presentan ciertas ventajas y desventajas con

respecto a la droga patrón del grupo, la eritromicina. Entre las ventajas
pueden mencionarse: sus moléculas más estables en pH ácido, por lo
cual el jugo gástrico las inactiva menos; tienen una mayor tolerabilidad
digestiva; no interfieren el metabolismo de la teofilina; poseen menor
hepatoxicidad y muchos ofrecen mejores pautas de dosificación. En
cuanto a los inconvenientes de los nuevos macrólidos se mencionan su
alto precio; el retraso de su absorción, si se administran con alimentos
(excepto midecamicina) y que con excepción de la azitromicina y la
claritromicina, no superan el espectro de acción de la eritromicina.7,
32,34-39
La claritromicina es 4 veces más potente que la azitromicina, pero esta

última compensa esta característica con su mayor penetración
intracelular. Estos 2 anti-microbianos poseen mayor actividad contra H.
influenzae, Micobacterium avium y otros tipos de Micobacterium no
tuberculosos, excepto el M. simiae; aunque puede aparecer resistencia
en estos patógenos.7, 30, 32, 40,41
En la actualidad, el lugar de los nuevos macrólidos está por definir,

especialmente como sustitutos de la eritromicina o tratamiento de las
micobacteriosis.7, 30,32
La necesidad de obtener nuevos antimicrobianos ha conllevado al

estudio de otras sustancias del llamado grupo de antibióticos MLS
948
(macrólidos, lincosaminas y estreptograminas) y por ello nuevos

fármacos con mayores posibilidades antibacterianas se encuentran en
fase de síntesis y estudio.
El RP59500 es una estreptogramina inyectable que se compone de

estreptogramina A (dalfopristina) y estreptogramina b (quinupristina) en
proporción de 70: 30. Ambos componentes se unen al 23 S RNA de la
subunidad ribosómica 50 S y de forma sinérgica inhiben la síntesis de
proteínas. Este fármaco es bactericida; no induce la metilasa
responsable de la resistencia al MLS; es activo contra muy diversas
bacterias grampositivas; y muchos microorganismos resistentes a la
eritromicina son sensibles in vitro al RP59500. El compuesto puede ser
eficaz en infecciones por cepas de estafilococos, neumococos y
enterococos multirresistentes además posee una actividad comparable
a la vancomicina frente a S. aureus resistente a la meticilina.32
Las glicilglicinas son antibióticos derivados de las tetraciclinas. De este

grupo hay 2 compuestos en estudio: CL 329.998 y CL 331.002
derivados de N, N-dimetilgliciamido de la aminociclina y de 6-dimetil-6
desoxitetraciclina, respectivamente. Sus espectros de acción son
similares a los de las tetraciclinas, incluidos aerobios y anaerobios
grampositivos y gramnegativos; pero su potencia es mayor y poseen
actividad frente a algunos microorganismos resistentes a ellos. Si se
logra su introducción en la clínica podrán ser útiles contra cepas de
estafilococos y neumococos multirresistentes y cepas de enterococos
resistentes a la vancomicina.32
Existe en investigaciones o en uso una amplia variedad de moléculas

que son una muestra importante del progreso científico en el área de la
farmacología y la terapéutica antimicrobianas. Sin embargo, son
consecuencia directa de la competencia existente entre los
microorganismos patógenos capaces de desarrollar diferentes
mecanismos de resistencia y del desarrollo de nuevos fármacos
destinados a eludirlas.
Un uso irracional de los antimicrobianos y su repercusión sobre la

ecología bacteriana del hospital, son los mejores aliados que tienen los
gérmenes patógenos en esa lucha. Por consiguiente, sólo un uso
juicioso de este tipo de fármaco va a permitir seguir afrontando ese reto
en el futuro. Al problema de la aparición de gérmenes cada vez más
resistentes se le adicionó el hecho de que los nuevos antimicrobianos
949
son muy costosos y constituyen una de las mayores fuentes de gasto

hospitalario, por lo que su uso muchas veces es privativo de las clases
privilegiadas y de países industrializados.
Denominación genérica: Eritromicina.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene:

estearato de eritromicina equivalente a 250 y 500 mg de eritromicina
base. Excipiente, csp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: Estudios extensos de la aplicación clínica

de la eritromicina han demostrado su uso en varias infecciones, pero en
la actualidad es el fármaco de elección para infecciones por
microorganismos grampositivos resistentes a las penicilinas o en
pacientes alérgicos a éstas. En general, LANTROM® está indicado en
infecciones leves a moderadas de las vías respiratorias superiores e
inferiores, de la piel y tejidos subcutáneos.
Puede ser empleado conjuntamente con las sulfonamidas en dosis

adecuadas para el tratamiento de infecciones leves y moderadas de las
vías respiratorias superiores ya que no todas las cepas son
susceptibles a la concentración de eritromicina que generalmente se
obtiene en el suero sanguíneo. LANTROM® es un medicamento
alternativo que se puede emplear para el tratamiento de la sífilis
primaria en pacientes alérgicos a la penicilina.
Farmacocinética y farmacodinamia:
Farmacocinética: la eritromicina inhibe la síntesis de las proteínas sin

afectar la síntesis del ácido nucleico. Esta inhibición se efectúa por la
ligadura reversible del fármaco con la subunidad ribosomal 50S.
De los microorganismos sensibles al macrólido, las bacterias

grampositivas acumulan 100 veces más eritromicina que las
gramnegativas. Algunas cepas de H. influenzae que son resistentes in
vitro a la eritromicina sola son susceptibles a ella cuando se combina
con sulfonamidas. El estearato por vía oral se absorbe rápidamente. La
estabilidad en medio ácido permite que las concentraciones séricas
sean similares una vez ingerido, ya sea antes o después de los
alimentos.
Después de la administración por vía oral, se obtienen concentraciones

plasmáticas máximas de sólo 0,3 a 0,5 g/ml, 4 horas después de la
950
administración oral de 250 mg de base y 0,3 a 1,9 g/ml, después de

una dosis única de 500 mg. Se metaboliza y concentra en el hígado y
es excretada en la bilis. Aproximadamente el 5% se excreta en la orina
en forma activa. La eritromicina atraviesa la barrera placentaria, pero su
concentración en el feto es baja. Farmacodinamia: la eritromicina puede
ser bacteriostática o bactericida según el microorganismo y la
concentración del fármaco.
Tiene máxima actividad contra microorganismos que se dividen con

rapidez y aumentan en forma notable a medida que se eleva el pH del
medio sobre el rango de 5,5 a 8,5. Es más efectivo in vitro contra cocos
gram positivos como S. pyogenes y S. pneumoniae, para los cuales la
CIM oscila entre 0,001 y 0,2 g/ml. Otros microorganismos sensibles a
la eritromicina son: C. perfringens, Corynebacterium diphtheriae y
Listeria monocytogenes con diferentes rangos de CIM.
La eritromicina no es activa contra la mayoría de los bacilos aerobios

gram negativos y tiene actividad moderada contra H. influenzae, N.
meningitidis y buena actividad contra la mayoría de cepas de N.
gonorrhoeae. También es útil en el tratamiento de Pasteurella
multocida, B. pertussis y contra menos de la mitad de cepas B. fragilis.
Es muy activa contra más del 90% de las cepas de Campylobacter
jejuni. La mayoría de las cepas de Chlamydia trachomatis son inhibidas
por la eritromicina. Algunas micobacterias atípicas son sensibles a la
eritromicina in vitro.
La eritromicina al igual que otros antibióticos macrólidos inhiben la

síntesis proteica mediante la unión reversible con las subunidades
ribosómicas 50S de los microorganismos sensibles. Se cree que la
eritromicina no inhibe la formación de puentes peptídicos en forma
directa, sino que inhibe el paso de translocación donde una molécula
recién sintetizada de peptil RNA se desplaza desde el sitio aceptor en el
ribosoma hacia el lugar peptidil (o dador).
Las bacterias grampositivas acumulan 100 veces más eritromicina que

los microorganismos gram negativos, la forma no ionizada del fármaco
es considerablemente más permeable a las células y esto tal vez
explique el aumento de la actividad antimicrobiana que se observa en
un pH alcalino. La resistencia a la eritromicina esta dada por 3
alteraciones mediadas por plásmidos y una disminución de la
permeabilidad del fármaco a través de la envoltura celular como ocurre
951
con S. epidermidis, una modificación de los lugares blanco en los

ribosomas como ocurre en algunas especies de Legionella e hidrólisis
de la eritromicina por una estearasa producida por las
Enterobacteriaceae
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Enfermedad hepática preexistente.
Precauciones generales: Debido a que la eritromicina es

principalmente eliminada por el hígado, debe tenerse precaución en
pacientes con alteraciones de la función hepática. En todos los casos
no deberá administrarse por más de 10 días.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No hay

evidencia de su inocuidad durante estos períodos, por lo que sólo
deberá administrase cuando sea estrictamente necesario y en los casos
en el que el beneficio supere con claridad los riesgos potenciales.
Reacciones secundarias y adversas: La administración de eritromicina
es capaz de producir trastornos gastrointestinales, hepáticos y
alérgicos.
Las manifestaciones gastrointestinales pueden ser anorexia, náusea y

vómito; que ceden al disminuir la dosis o suprimir el medicamento. Los
trastornos hepáticos pueden presentarse después de 10 a 20 días de
tratamiento. Se manifiestan por dolor hepático, fiebre, náusea, vómito,
ictericia con hiperbilirrubinemia, bilirrubinemia y aumento de las
transaminasas sanguínea y de la fosfatasa alcalina en el suero. Esta
hepatitis colestásica de origen probablemente alérgico y hepatotóxico
cede al interrumpirse la administración del medicamento, con curación
completa.
Las manifestaciones alérgicas, aunque poco comunes, se manifiestan

en erupciones cutáneas maculo papulosas, fiebre y Eosinofilia.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No debe administrarse

con estimulantes centrales (teofilina) ni con antibióticos como la
penicilina, clindamicina y lincomicina, debido a que puede dar lugar a
fenómenos de antagonismo. La administración concomitante de
eritromicina con los antihistamínicos no sedantes como terfenadina y
astemizol puede producir efectos cardiovasculares graves, incluyendo
952
prolongación del intervalo QT, paro cardíaco, taquicardia ventricular y

otras arritmias ventriculares. La administración concomitante de
eritromicina y digoxina pueden elevar los niveles de digoxina en suero.
Ha habido reportes de aumento en los efectos anticoagulantes cuando
su usaron eritromicina y anticoagulantes orales en forma concomitante.
El uso concurrente de eritromicina y ergotamina o dehidroergotamina,
se ha asociado en algunos pacientes con toxicidad aguda por
ergotamina (ergotismo) caracterizado por vasoespasmo periférico y
disestesia. La eritromicina reduce la depuración de triazolam y de
midazolam, y por lo tanto, puede aumentar el efecto farmacológico de
esta benzodiacepinas.
El uso de eritromicina en enfermos que se toman al mismo tiempo

medicamentos metabolizados por el sistema del citocromo P-450 puede
relacionarse con elevaciones de la concentración sérica.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han

publicado evidencias que indican valores séricos elevados de TGO y
TGP en pacientes que están recibiendo eritromicina, sin embargo, no
refleja cambios en la función hepática.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis,

teratogénesis y sobre la fertilidad:
Los estudios llevados a cabo en ratas, ratones y conejos usando

eritromicina y sus diferentes tipos de sales y estas a dosis varias veces
superiores a la dosis humana habitual. No reportaron evidencia alguna
de deterioro de la fertilidad o daño al feto que pareciera estar
relacionada con la eritromicina en estos estudios. Sin embargo, no hay
estudios adecuados y bien controlados en humanos. Este medicamento
no se debe usar durante el embarazo al menos que sea estrictamente
necesario.
Dosis y vía de administración: Oral. Adultos: la dosis usual es de 250 a

500 mg cada 6 horas, misma que puede aumentarse a 4 g al día de
acuerdo con la gravedad de la infección. Niños: la edad, el peso y la
gravedad de la infección son factores importantes en la determinación
de la dosificación.
Se recomienda administrar 30-50 mg/kg de peso al día, fraccionada en

varias tomas. La dosis puede duplicarse en infecciones graves. Se
puede dar la mitad de la dosis total diaria si se desea un esquema de
953
dos dosis al día (no se recomienda dosis de dos al día cuando se

administran más de 1 g diario). Infecciones por estreptococos: la dosis
usual diaria en el tratamiento de faringitis y amigdalitis por estreptococo
es de 20 a 50 mg/kg/día en varias tomas. Se debe administrar una
dosis terapéutica de LANTROM® durante al menos 10 días para el
tratamiento de las infecciones por estreptococo beta hemolítico grupo A.
La dosis para la profilaxis de endocarditis bacteriana en enfermos con

cardiopatía congénita o cardiopatía valvular reumática o adquirida,
antes de maniobras odontológicas o cirugía de vías aéreas superiores,
en adultos es de 1 g (20 mg/kg en niños) por vía oral una hora antes del
procedimiento y subsiguiente una dosis de 500 mg (10 mg/kg en niños)
por vía oral a las 6 horas.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:

Los síntomas de sobredosificación oral de LANTROM® pueden incluir
náuseas, vómito, malestar epigástrico y diarrea relacionados con la
dosis. Se ha reportado pancreatitis aguda, leve reversible, pueden
ocurrir hipoacusia con o sin tinnitus y vértigo, especialmente en
pacientes con insuficiencia renal o hepática. Solo se recomienda el
lavado gástrico si se ingirió 5 veces la dosis simple normal
Proteja las vías respiratorias del paciente manteniendo la ventilación,

control de los signos vitales, gases sanguíneos, electrólitos en suero,
etc. La absorción de los medicamentos desde el aparato
gastrointestinal, puede disminuirse con la administración de carbón
activado, algunas veces, es más efectivo que el vómito. No se ha
establecido el beneficio de la diuresis forzada, la diálisis peritoneal, la
hemodiálisis o la hemoperfusión con carbón activado para la sobredosis
de eritromicina.
Presentación(es): Frasco con 20 tabletas de 250 mg. Frasco con 20

tabletas de 500 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en lugar fresco

y seco. Consérvese el frasco bien tapado.
954
Capitulo 34
ANTIBIÓTICOS ACTUALES
INTRODUCION
Puede parecer increíble que hace aproximadamente 70 años, lo que se

considera ahora como una simple infección, tenía consecuencias
catastróficas e inclusive letales en el ser humano. Es interesante
entonces relatar dos descubrimientos que dieron un impulso notable a
la medicina al convertir mortales enfermedades infecciosas en simples
molestias que se curan con tratamientos simples y baratos.
El primero en realizar estudios sistemáticos para determinar las causas

de las infecciones fue Louis Pasteur (Figura 1 A). En el año de 1859
con los trabajos de Pasteur se logró identificar el origen de las
enfermedades infecciosas. La causa fue asociada con el crecimiento no
controlado de microorganismos patógenos, en alguna parte de nuestro
cuerpo, debido al debilitamiento de nuestro sistema inmune por alguna
enfermedad, herida o trauma.
Pasaron entonces casi 70 años para que, en el año de 1928, Alexander

Fleming (Figura 1 B) observara algo asombroso en uno de sus
experimentos con bacterias, específicamente con los estafilococos. Una
de las muestras que estaba observando se contaminó con un hongo
verdoso, el cual creaba notables zonas a su alrededor donde los
estafilococos no crecías. Fleming aisló este hongo, el cual fue
identificado como perteneciente al género Penicillium.
Este hongo segrega un compuesto químico que es capaz de inhibir el

crecimiento de los estafilococos. Fue así como se descubrió la
penicilina. Después, durante la segunda guerra mundial, en el año de
955
1942, la ingeniera química, Margaret Hutchington Rousseau (Figura 1

C), diseñó la primera planta de producción masiva de penicilina,
mediante un proceso de fermentación, y fue así que empezó la era de
los antibióticos. El nombre de antibiótico lo introdujo Louis Pasteur, ya
que en sus trabajos llamó “antibiosis” al mecanismo de quitar vida con
vida.
Figura 1. A) Louis Pasteur, quien descubrió que las enfermedades

infecciosas eran causadas por microorganismos.
B) Alexander Fleming, quien descubrió el primer antibiótico, la

penicilina.
C) Margaret Hutchington Rousseau, ingeniera química que diseño la

primera planta de producción masiva de penicilina.
Posteriormente a la producción en masa de la penicilina, se

descubrieron y desarrollaron sintéticamente distintas familias de
antibióticos. Unas familias tenían especificidad a ciertas cepas, y otras
eran de amplio espectro. La primera familia de antibióticos fue la de los
β-lactámicos, familia a la cual pertenece la penicilina.
Después, en el año de 1944, se encuentra una nueva familia de

antibióticos: los amino glucósidos. El primero de éstos fue un antibiótico
que es altamente tóxico para el ser humano, la estreptomicina y en el
año de 1963, se encontró la gentamicina, que es una versión benigna
de este compuesto. La clorotetracilina se descubrió a finales de los 40,
fue el primer compuesto de la familia de las tetraciclinas, y el primer
antibiótico de amplio espectro.
Finalmente, el año de 1962 es de suma importancia, ya que se produce

el primer antibiótico sintético, el ácido nalidixico, compuesto del cual se
desarrolla la familia de antibióticos conocida como quinolonas. 9 Estas 4
familias de antibióticos son las más importantes y la base de los
tratamientos con los que el hombre ataca enfermedades infecciosas a
las que se enfrenta diariamente. Cada una de estas familias se
caracteriza por un mecanismo específico de interactuar con la bacteria,
el cual eventualmente conlleva a la muerte del microorganismo. Estos
métodos se discutirán a continuación.
956
Mecanismos bactericidas
Los antibióticos son compuestos químicos segregados por distintos
microorganismos para cumplir con distintas funciones biológicas. A
bajas concentraciones, son la base de la comunicación con
microorganismos alrededor al servir como mensajeros y como
reguladores de diferentes procesos bioquímicos en comunidades de
bacterias. Al segregarse en altas concentraciones sirven como
mecanismo de defensa al ser letales para otras cepas que intenten
obtener nutrientes de su territorio.
Figura 2. Una ilustración
de los distintos
mecanismos
bactericidas de las
familias de antibióticos.
A) Ilustración de una E.
coli en la cual se
señalan y nombran sus
distintas partes.
B) La acción de los ß-
lactámicos se enfoca en
inhibir la síntesis de la
membrana por lo que se
debilita.
C) La acción de los
amino glucósidos se
basa en bloquear la
subunidad 30S del
ribosoma, lo cual
conlleva a síntesis de
proteínas con
malformaciones y
debilitan la membrana.
D) La acción de las
tetraciclinas inhibe síntesis de proteínas al bloquear los ribosomas.
E) La acción de las quinolonas produce inhibición enzimática la cual

conlleva a daño en ADN y su ruptura.
957
F) La plata lesiona la membrana celular, interrumpiendo respiración, y

permeabilidad por lo que eventualmente daña al ADN.
La familia de los β-lactámicos, como la penicilina, son compuestos que

interactúan con proteínas involucradas en la formación de la membrana
celular (Figura 2 B). Al ligarse la penicilina con estas proteínas, la
membrana se vuelve frágil y con la presión osmótica del interior de la
célula, causa que se deforme, rompiéndose en la mayoría de los casos.
En el caso de los amino glucósidos, el mecanismo bactericida no está

tan bien definido, pero se sabe que tienen la capacidad de bloquear los
ribosomas de la bacteria, en la subunidad 30S, lo cual causa errores en
la traducción del mARN.
Esto produce proteínas con anomalías, y con estructuras desdobladas,

que al incrustarse en la membrana causan un aumento en su porosidad
y la despolarización de ésta (Figura 2 C. El mecanismo de acción de las
tetraciclinas está mucho mejor definido y es simple, tienen como blanco
el tARN, al bloquearlo, la liga con los ribosomas no es posible y se
inhibe la síntesis de proteínas (Figura 2 D).
Finalmente, la familia de las quinolonas tiene la capacidad de inhibir las

enzimas ADN girasa y la topoisomerasa IV. Estas enzimas son las
encargadas de reducir estrés topológico en el ADN durante procesos
como la replicación, transcripción y reparo, cuya inhibición causa
rupturas en el ADN (Figura 2 E). Todos estos mecanismos conducen al
arresto en la división celular en la bacteria, y eventualmente a su
muerte.
Una de las personas líderes mundiales en el estudio de mecanismos de

resistencia en bacterias es el Prof. James Collins, físico de formación,
del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Boston.
El Prof. Collins desarrolló uno de los trabajos más sobresalientes de los
últimos años en del campo de los mecanismos de acción de
antibióticos. En su laboratorio se encontró que todos estos antibióticos,
aunque tienen blancos y mecanismos distintos de atacar a las
bacterias, provocan la muerte de la bacteria con un último paso en
común: la producción de especies reactivas como súper óxidos y
radicales hidroxilos.
Anteriormente, la ciencia de la microbiología se encargaba de

comprender los mecanismos de acción, de distintas familias de
958
antibióticos, contra distintas cepas. Sin embargo, en los últimos años se

ha alcanzado una mayor comprensión de estos mecanismos con el
surgimiento de áreas de la ingeniería como la ingeniería biomédica,
ingeniería de sistemas biológicos, biotecnología y la biología sintética.
Esto se debe a que dichas áreas del la ingeniería han desarrollado
técnicas y sistemas sintéticos que facilitan la obtención de información
con alta precisión y exactitud. El alcanzar una mayor comprensión de
los mecanismos de acción de las distintas familias de antibióticos le
proporciona al ingeniero una variedad de armas para el desarrollo de
terapias más potentes. Ya sea que surja de una sinergia entre dos o
más familias de antibióticos, o el desarrollo de compuestos químicos
complementarios que al combinarse acentúen el efecto microbicida.
Cepas resistentes a antibióticos
En los años 40 y 50 del siglo XX se dio un incremento en el promedio

de vida del ser humano, lo que ha sido de suma trascendencia. Este
incremento se debió a que se lograron desarrollar una gran variedad de
antibióticos, y a su vez se pudieron producir masivamente. Como factor
adicional, la sanidad en los hospitales, métodos de esterilización e
higiene personal tuvieron un gran mejoramiento.
Era tal el optimismo, que se llegó a pensar que la batalla contra las
enfermedades infecciosas había sido ganada y eventualmente estas
enfermedades iban a ser erradicadas.
Se hizo famoso el caso del el cirujano general de la armada de los

Estados Unidos quien se presentó ante el Congreso de la Unión de ese
país haciendo la siguiente declaración: Es tiempo de cerrar los libros en
materia de las enfermedades infecciosas”. Esta confianza hizo que la
investigación, dedicada a la búsqueda y el desarrollo de nuevos
antibióticos, se viera mermada. La poca investigación existente en el
campo se enfocaba en introducir pequeñas modificación químicas a
compuestos ya existentes.
Los resultados observados en las últimas décadas muestran claramente

que se ha subestimado al rival. El desarrollo de nuevos y más eficientes
antibióticos no es comparable con los mecanismos de defensa que han
desarrollado y activado distintas cepas bacterianas. Los
microorganismos unicelulares, son un enemigo de cuidado, y para ver
esto basta analizar sus siguientes credenciales: son la forma de vida
más antigua en la tierra, han sido capaces de evolucionar por más de
959
tres mil millones de años, y son tan numerosos y biológicamente

diversos que han desarrollado técnicas de supervivencia a las
condiciones más inhóspitas (como el cambio en la composición química
terrestre de azufre como elemento principal a oxigeno).15 Como punto
irónico y una comparación con una batalla ente David y Goliat, nosotros
somos la especie más joven del planeta, y nos hemos conformado con
combatir bacterias patógenas utilizando compuestos que ellos mismos
fabricaron. Es por esto, que era simplemente cuestión de tiempo que
éstos desarrollara un mecanismo de defensa, y cabe mencionar que
dada la naturaleza de los antibióticos, muchos de los mecanismo de
resistencia estaban latentes y previamente codificados en su ADN.
Mecanismos de resistencia
El desarrollo de resistencia a algún agente ya sea físico o químico,

temporal o permanente, es un mecanismo evolutivo de adaptación que
pretende asegurar la supervivencia del organismo. La resistencia en
particular a un agente químico nocivo, como el caso los antibióticos, se
genera mediante uno o una combinación de los siguientes mecanismos:
inactivación del antibiótico, modificación del lugar del blanco de acción
del antibiótico, modificación de la permeabilidad de la membrana
celular, o la sobreproducción del blanco de acción del antibiótico hasta
sobrepasar la acción nociva de éste.
Sin embargo, la parte que ha atraído a los ingenieros es descifrar los

mecanismos por los que estos microorganismos aprenden a desarrollar
estas técnicas de resistencia. Se cree que el combate a éste
“aprendizaje” es una potente arma para controlar y ganar la batalla
contra las enfermedades infecciosas.
Los métodos de “aprendizaje” por los cuales las bacterias desarrollan

resistencia a antibióticos involucran lo siguiente: mutaciones en su
propio ADN, la transferencia de ADN entre microorganismos aldeanos
de las mismas o distintas cepas, la formación de biopelículas, y un
mecanismo que se caracterizó recientemente que esta basado en la
formación de bacterias con un fenotipo de completo estado latente. A
este fenotipo se le llama “persistente”.16,17 A continuación se describirá
brevemente cada uno de estos métodos de “aprendizaje”.
Los microorganismos unicelulares han tomado ventaja de su rapidez

para reproducirse y su abundante población para desarrollar elegantes
estrategias de supervivencia. Durante varios de los procesos como la
960
transducción, traducción, y replicación de la huella genética o ADN de la

bacteria, a menudo surgen mutaciones o alteraciones aleatorias. Éstas
se dan cambiando un gen que existe pero que no se usa, eliminando
una parte del ADN, intercambiando las bases del ADN, o simplemente
invirtiéndolo (Figura 3 A). Este tipo de mutaciones en la gran mayoría
de los casos lleva a la muerte del organismo, sin embargo, es muy útil
cuando se enfrentan ante un agente tóxico, ya que el abundante
número de variaciones aumenta la posibilidad que alguno de los
mutantes persista y se amplifique debido a su rápida capacidad de
crecimiento. Esto es esencialmente la base de la teoría Darwiniana de
la supervivencia del más fuerte.
Las mutaciones en el propio ADN de microorganismos aleatorios no

serían tan eficientes si no contaran con la virtud de compartir
compulsivamente su material genético con otros microorganismos a sus
alrededores. Inclusive, cuentan con distintos tipos de material genético
(plásmidos, transposones, y casetes genéticos) especializados en el
traspaso de información entre células en proximidad.
El uso de plásmidos es el caso más común en el desarrollo de

resistencia a antibióticos. Los plásmidos son pedazos de ADN
extracromosómico independiente del ADN cromosómico de la bacteria,
el cual contiene distintos tipos de información, en muchos casos
“sabiduría” de resistencia a antibióticos específicos. Los plásmidos se
pueden replicar y traspasar a las células hijas, pero también se puede
transferir a otras células por conjugación, la cual solo requiere de
contacto físico entre las bacterias (Figura 3 B). Los hospitales, en este
caso, son las mejores escuelas para el desarrollo de plásmidos que
causan resistencia, ya que las bacterias están constantemente siendo

seleccionadas debido al repetido contacto con una variedad de
antibióticos.
961
Figura 3. Una ilustración de los distintos mecanismos de resistencia. A)

Mutaciones en ADN cromosómico, lo cual permite supervivencia y
amplificación del mutante en caso de ser expuesto a una condición de
estrés. B) Transferencia de ADN extracromosómico, plásmidos, por
medio de conjugación la cual requiere de contacto físico. C) Formación
de biopelículas, compuestas de una matriz polimérica y comunidad de
bacterias con fenotipos heterogéneos, los cuales permiten sobrevivir a
ataques con antibióticos.
Otros mecanismos de resistencia desarrollados involucran la formación

de biopelículas (Figura 3 C) y la producción de bacterias con un
fenotipo en estado latente. En los últimos años se ha desarrollado la
hipótesis de que estos dos mecanismos se complementan y son parte
de la estrategia más poderosa de supervivencia. Las biopelículas son
capaces de adherirse a superficies y las conforman comunidades de
bacterias, con fenotipos heterogéneos, dentro de una densa matriz
polimérica.
La alta densidad de la matriz obstaculiza la penetración de antibióticos

por difusión. Esto se complementa con la heterogeneidad fenotípica de
la comunidad (al contar con bacterias en crecimiento, bacterias que no
están creciendo, bacterias en estado estacionario y bacterias en estado
latente) debido a que la eficiencia bactericida de los antibióticos en
bacterias en crecimiento es de varios órdenes de magnitud menor a la
de los otros tres estados. Inclusive los “persistentes”, o bacterias en
estado latente, son inmunes a los antibióticos actuales. La hipótesis es
que los persistentes son eliminados por nuestro sistema inmune una
vez que la infección es tratada con antibióticos, sin embargo, se cree
que éstos son los principales causantes de las infecciones recurrentes.
Las infecciones causadas por cepas resistentes e infecciones

recurrentes no son solo un problema de salud, dado que más de
100,000 personas mueren anualmente (cifra solo en los Estados
Unidos), sino que también es un problema económico que se traduce a
un gasto de más de 10 mil millones de dólares adicionales en el sistema
de salud.
Incremento en la resistencia: Uso de la plata como solución
Durante décadas, el uso de antibióticos para tratar enfermedades

infecciosas ha sido en repetidas ocasiones inadecuado, en la forma de
tratamientos interrumpidos, y en muchas ocasiones innecesarios, como
962
la prescripción de antibióticos para tratar simples gripas. A esto se le

añade que a partir de los años 50, los antibióticos se convirtieron en la
panacea de las compañías farmacéuticas. El negocio de la síntesis de
antibióticos era extremadamente rentable por lo que su producción
masiva llevo a que se empezaran a usar sin regulación. Los antibióticos
comenzaron a usarse en la agricultura, como fertilizantes, y en la a
ganadería, como aditivo al alimento de animales. Llegó un momento en
que más del 50% de los antibióticos producidos eran usados en áreas
que no estaban relacionadas con la salud. Como ya analizamos
anteriormente, los microorganismos han desarrollado elegantes
mecanismos de adaptación, por lo que estos niveles de exposición a
antibióticos han acelerado el surgimiento de cepas resistentes.
Una de las soluciones propuestas al problema de la resistencia es el

desarrollo de medicamentos sintéticos de base metálica. 21 Un especial
énfasis se le ha dado a la síntesis de una nueva familia de antibióticos
basada en compuestos de plata, debido a la eficiencia mostrada en
recientes estudios y la antigua trayectoria de este metal como agente
microbicida. Desde la antigüedad se había observado que la plata
prevenía enfermedades.
Como un ejemplo, se sabe que el ejército de Alejandro Magno añadía

monedas de plata a sus almacenes de agua para mantenerla pura, y la
clase noble de épocas posteriores almacenaban agua en contenedores
de plata y comía con utensilios fabricados de este metal.
Posteriormente, durante el siglo XIX, se encontró que el nitrato de plata,
una de las sales de este metal, ayudaba en la cicatrización y prevención
de infecciones en quemaduras y heridas. Este uso del nitrato de plata
sigue vigente en la actualidad.
En la época moderna diversos compuestos de plata se venden en el

mercado en forma de suplementos naturales para combatir infecciones.
En los hospitales, uno de los compuestos que se usa con frecuencia es
el nitrato de plata en soluciones diluidas, el cual se aplica en los ojos de
recién nacidos para evitar posibles infecciones.3,22 El avance de áreas
de la ciencia como la nanotecnología, biotecnología, biología de
sistemas y la biología sintética dibujan un futuro optimista para estos
compuestos de plata. Varias compañías ya han empezado a desarrollar
éstos compuestos. Esto será el tema final de este artículo.
Mecanismo bactericida de la plata
963
Hasta el día de hoy, poco se sabe sobre los mecanismos bactericidas

de los compuestos de plata. Esto, como se mencionó anteriormente, es
atribuido a la poca investigación que se ha efectuado en el desarrollo de
nuevos antibióticos. Sin embargo, existen varios mecanismos que se
han propuesto y se describirán a continuación.
La mayoría de los trabajos han basado sus hipótesis, acerca de los

posibles mecanismos de acción bactericida de la plata, en cambios
morfológicos y estructurales que se observan en la bacteria después de
ser tratados con compuestos de plata. Imágenes de microscopía
electrónica de transmisión muestran daños a la membrana celular y
algunos elementos del citoplasma.
Aunque aún no se ha podido descifrar si la plata tiene uno o varios

blancos de ataque, se cree que su alta reactividad con compuestos de
azufre la hace reaccionar con enzimas, las cuales contienen éste
elemento, localizadas en la membrana. Dado que la membrana es la
responsable de la respiración y del control de intercambio de materiales
con el medio ambiente, esto conlleva a que la membrana pierda
permeabilidad, la bacteria entonces no es capaz de efectuar procesos
de respiración y eventualmente muere.
Trabajos de investigación que se enfocaron en el estudio de la

respiración de bacterias al ser expuestas a compuestos de plata
muestran congruencia con los mecanismos previamente reportados. La
plata al interactuar con la membrana interrumpe la cadena respiratoria,
y colapsa la fuerza motriz de electrones a través de ésta, lo cual acaba
con la producción de ATP y sus fuentes de energía. Aunque estos
trabajos muestran avances, existen varias piezas del rompecabezas
que requieren ser entendidas para poder llegar a describir con detalle el
mecanismo de acción de compuestos de plata.
Agentes microbianos desarrollados a base de plata
A pesar de la limitada información acerca del mecanismo de acción

bactericida de los compuestos de plata, como se destacó en la sección
anterior, existen varias publicaciones científicas que han comprobado
su eficiencia ante cepas resistentes. Adicionalmente, el único
mecanismo de resistencia a la plata que se ha observado, es en
bacterias que habitan minas donde se encuentra éste metal. 1, 2 Es por
esto que ante la creciente ineficiencia de los antibióticos actuales ante
enfermedades infecciosas, cientos de publicaciones científicas se han
964
enfocado al desarrollo de productos que utilizan plata como agente

microbicida. Las sofisticadas técnicas y síntesis desarrolladas por la
ciencias de la ingeniería han permitido introducir compuestos de plata a
textiles, plásticos, pinturas, catéteres, implantes sintéticos y muchos
otros productos, para darles características bactericidas.
Hace apenas unos años, compañías pequeñas como la suiza Ciba

Chemicals, y otras como Silver Solutions, Bioshield Technologies y
Microban empezaron con investigación y desarrollo de productos
antimicrobianos. En México, la compañía Mycrodine tiene varios años
de producir y vender plata coloidal para consumo en la purificación del
agua y lavado de frutas y verduras.
Con el desarrollo de la nanotecnología, se han podido fabricar

nanomateriales a base de este metal.25Nuevos productos, basados en
el uso de nanopartículas, han salido al mercado, como la lavadora de
platos y lavadora de ropa desarrollada por Samsung hace un par de
años. Finalmente, ha surgido un boom en las compañías que se han
subido al vagón para producir materiales antimicrobianos a base de
plata. Entre ellos están las dos compañías químicas más grandes del
mundo, Dow Chemical y BASF, que compró Ciba Chemicals, y la
compañía más grande en producción de productos de consumo, Procter
and Gamble.
Las cucarachas, una posible fuente de nuevos antibióticos

investigadores de la University of Nottingham (Gran Bretaña) han
descubierto potentes propiedades antibióticas en el sistema nervioso de
cucarachas y langostas, que podrían conducir a nuevos tratamientos
para las infecciones bacterianas producidas por patógenos resistentes a
los antibióticos actuales.
La necesidad de nuevos antibióticos la creciente resistencia de ciertas

bacterias ante los tratamientos con antibióticos es un problema que
preocupa a los sistemas sanitarios a nivel mundial.
Encontrar fuentes adicionales de antibióticos nuevos es importante para

afrontar patógenos como MRSA (Staphilococcus aureus resistente a la
meticilina), que han desarrollado la habilidad de producir infecciones de
muy difícil tratamiento y se han convertido en una amenaza importante
para la salud pública.
965
Moléculas antibacterianas un equipo de la University of Nottingham ha

identificado hasta nueve diferentes moléculas en los tejidos del sistema
nervioso de cucarachas y langostas, que son tóxicas para las bacterias.
Según los investigadores, los tejidos del cerebro y el sistema nervioso

de los insectos fueron capaces de matar a más del 90% de la bacteria
MRSA, una de las principales causas de infección nosocomial, y de la
bacteria Escherichia coli patógena, sin dañar las células humanas.
Simón Lee, co-autor del estudio, afirma esperamos que éstas moléculas
puedan llegar a convertirse en tratamientos para las infecciones de E.
Coli y MRSA. Estos nuevos antibióticos potencialmente podrían servir
de alternativa a los fármacos actualmente disponibles, que pueden ser
efectivos pero tienen efectos secundarios graves y no deseados..
Los investigadores están estudiando las propiedades específicas de las

moléculas antibacterianas y probando la actividad de estas moléculas
contra una variedad de súper-bacterias emergentes como
Acinetobacter, Pseudomonas y Burkholderia.
Lee explicó por qué no es de extrañar que los insectos secreten sus
propios antibióticos: "Los insectos suelen vivir en entornos insalubres y
antihigiénicos, donde se encuentran con muchos tipos diferentes de
bacterias. Por ello es lógico que hayan desarrollado vías para
protegerse contra los micro-organismos".
NUEVOS BETALACTÁMICOS
Los betalactámicos constituyen la familia más numerosa de los
antimicrobianos, y la más utilizada en la clínica, ya que son
medicamentos de primera línea en el uso rutinario de todas las
especialidades médicas. Son compuestos de acción bactericida lenta,
dependiente del tiempo, con escasa toxicidad y amplio margen
Terapéutico. La progresiva aparición de resistencia a los

antimicrobianos de forma general y a los betalactámicos muy particular
está limitando su empleo empírico y ha disminuido su eficacia en
situaciones clínicas determinadas. Hacemos una revisión de los nuevos
carbapenémicos que han salido recientemente al mercado, los cuales
sin duda jugarán un rol importante en la Sepsis nosocomial
Poli microbiana principalmente del paciente críticamente enfermo.
966
PABRAS CLAVE: Nuevos betalactámicos. Carbapenémicos. Sepsis

nosocomial polimicrobianas.
CARBAPENÉMICOS
CARACTERÍSTICAS GENERALES
Los carbapenémicos son

antibióticos que surgen
tras la necesidad de
buscar inhibidores de la
síntesis de
peptidoglucano. Fue a
finales de la década de
los 70 que Alberts-
Schonberg y
colaboradores,
descubrieron la
estructura de la
tienamicina, a partir de la
cual surge el imipenem,
que es el prototipo de
este grupo.
Se trata de un antibiótico de amplio espectro, que se produce a partir

del microorganismo Streptomyces cattleya y difiere de los demás
betalactámicos en la sustitución de un átomo de azufre por uno de
carbono en la posición 1 del anillo pentámico; de ahí el nombre de
carbapenémicos. La cadena lateral de imipenem es diferente también
ya que este es hidroxietilo–trans y en los demás betalactámicos
Es acilamino–cis, hecho que le da su estabilidad ante las

betalactamasas.
No obstante, un problema surgía, resulta que este antibiótico es

desdoblado por la enzima dehidropeptidasa I al hidrolizar el anillo del
núcleo carbapenémicos, lo cual ocurre a nivel renal, asiento este
órgano de múltiples enfermedades infecciosas; por lo que se descubrió
un inhibidor de la dehidropeptidasa I: la cilastatina, que posee un perfil
farmacológico semejante al imipenem, lo cual permite administrar
ambas a iguales dosis y unidades a partes iguales, que se expende con
el nombre de primaxín. En los últimos años se han venido introduciendo
967
al mercado otros prototipos de estos fármacos con mejores

características farmacocinéticas que han ido desplazando este
medicamento aunque con similares características generales.
Como betalactámicos que son, inhiben la pared bacteriana al unirse a

proteínas ligadoras de penicilinas, que produce una forma esférica en la
bacteria, provocando la lísis inmediatamente.
Los sitios ¨blanco¨ en la E. coli son las proteínas tipo 2, 1 y 3; con los
cuales según Spratt, ocurre afinidad decreciente según el orden antes
mencionado. Por otro lado, imipenem aumenta su actividad
antibacteriana por el pequeño tamaño de su molécula, su configuración
tras antes mencionada y su efecto post-antibiótico.
METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICA
Son medicamentos que no absorben por la vía oral, administrándose

solamente por vía parenteral. Su unión a proteínas plasmáticas es
pobre en el caso del imipenem y meropenem y alta en el caso de
doripenem, panipenem y ertapenem con una buena distribución
corporal, sobre todo a nivel del sistema nervioso central, peritoneo y
riñón. Tiene escasa excreción por la bilis y heces fecales, de ahí su
pobre efecto sobre la flora intestinal.
La vida media varía en dependencia del compuesto desde una hora

para el imipenem, hasta el ertapenem con una vida media que le
permite una dosificación cada 24 horas. Como para el resto de los â–
lactámicos, su acción es dependiente del tiempo de permanencia por
encima de la CIM, pero a diferencia de otros ellos poseen un
prolongado efecto postantibiótico frente a bacilos Gram negativos, lo
que determina que el intervalo entre dosis sea de seis a ocho horas,
mucho mas largo que su vida media, sin embargo las CIM para P.
aeruginosa y Acinetobacter sp. Son de 10 a 40 veces más elevadas que
para las enterobacterias, por lo que deben utilizarse dosis más elevadas
y en intervalos que no deben superar las 6 horas para imipenem y
meropenem.
968
MECANISMO DE RESISTENCIA
La mayoría de las â–lactamasas de espectro expandido son incapaces de conferir

resistencia a los carbapenémicos, pero algunas bacterias producen â–lactamasas
especializadas del grupo de las metalo–â–lactamasas, mediadas por zinc, que
inactivan estos compuestos. En algunos organismos la resistencia a imipenem se
han asociado a alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PFP). La
resistencia en cocos gram positivos se debe a la presencia de PFP no sensibles a
los carbapenémicos. Además se describe resistencia adquirida por la P.
aeruginosa por la pérdida de una proteína de la membrana externa que forma una
porina (proteína D2 y proteína 47Kd), por último se ha descrito una resistencia por
aumento del el flujo de meropenem en P. aeruginosa, este mecanismo se asocia
con resistencia cruzada con fluroquinolonas, pero no con imipenem.
EFECTOS ADVERSOS
Convulsiones: Especialmente con el uso

del imipenem asociado a la administración
de dosis altas y/o insuficiencia renal,
enfermedades
del SNC, o se administra conjuntamente

con ciclosporina, teofilina o ganciclovir.
Con los nuevos agentes este efecto tiene
un porciento
Muy bajo. Nauseas, vómitos (4%): Se

asocia a infusión rápida del medicamento.
Aumento de las transaminasas (5%), leucopenia, Eosinofilia, prueba de Coombs

positiva. Hipersensibilidad cruzada con otros â–lactámicos.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Los carbapenémicos tienen un espectro antimicrobiano amplio que cubre la

mayoría de los gérmenes Gram positivos y Gram negativos,
Aerobios y anaerobios, cocos y bacilos.
Las únicas especies bacterianas que normalmente son resistentes a los

carbapenémicos son la Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomona cepacia,
Corynebacterium keikeium, Enterococcus faecium, y algunas otras especies de
enterococos.
969
SITUACIONES CLÍNICAS PARA EL EMPLEO DE LOS

CARBAPENÉMICOS
1. Infecciones nosocomiales con resistencia a otros antibióticos.
2. Tratamiento empírico después del uso de otros antibióticos.
3. Infecciones polimicrobianas graves.
4. Infecciones por Pseudomonas resistente a otros fármacos.
5. Infecciones intraabdominales, de tejidos blandos, osteomielitis y Sepsis del

diabético, que no resuelvan con otros antibióticos.
6. Síndrome febril en pacientes neutropénicos.
7. Meningoencefalitis por bacilos Gram negativos (Sólo meropenem).
8. Infecciones por Acinetobacter spp.
970
INDICACIONES COMO MONOTERAPIA
1. Bacteriemia en neutropénicos.
2. Bacteriemia.
3. Neumonía nosocomial.
4. Meningitis.
5. Peritonitis.
6. Sepsis renal.
7. Sepsis ginecológica.
8. Sepsis de partes blandas.
DATOS RECIENTES ACERCA DE ANTIBIOTICOS

Los últimos antibióticos en salir al mercado han sido dirigidos, primordialmente, al
tratamiento de infecciones por:
1. gérmenes gram positivos resistentes como el Staphilococcus Aureus

meticilinorresistentes (MRSA) el Enterococcus faecalis o faecium vancomicino
resistente (VRE). Staphilococcus aureus con susceptibilidad intermedia a
vancomicina o vacomicino resistentes (VISA o VRSA respectivamente).
La situación es mucho peor en cuanto a la disponibilidad de nuevos antibióticos

contra los gram-negativos multirresistentes.
Antibióticos para el tratamiento de microorganismos gram positivos resistentes
QUINUPRISTINA / DALFOPRISTINA
Una relativamente nueva familia de antibióticos, que actúan interfiriendo

sinergísticamente con la síntesis de las proteínas bacterianas a nivel del ribosoma.
Requiere una infusión lenta, generalmente a través de un catéter venoso central.
e reportaron casos de miopatías con su uso. Estas desventajas han influido en su

poca popularidad
DAPTOMICINA
Este es un lipopéptido cíclico.
Su mecanismo de acción es a través de la unión a la membrana celular con un

mecanismo dependiente del calcio.
971
Inhibe la síntesis proteica y la síntesis del ADN y ARN bacteriano. Es activa contra
MRSA, MRSE (Staph. epidermidis meticilinorresistentes), VRE, PRSP (Strep.
Pneumoniae penicilinorresistente).
TIGECICLINA
Este antibiótico pertenece al grupo de las glicilciclinas (similares a las

tetraciclinas).
Se une a los ribosomas inhibiendo la síntesis proteica.
Tiene un espectro amplio, es bacteriostático contra gram positivos, gram

negativos, anaerobios, gérmenes atípicos (clamidia, Mycoplasma)
Por su metabolismo hepático, debe usarse con cautela en pacientes que reciben
otros fármacos como warfarina o anticonceptivos orales.
LINEZOLID
El Linezolid es una oxazolidinona. se encuentra disponible en presentación oral y

parenteral.
Ha sido aprobado para su uso en infecciones de piel y tejido blandos, neumonía

por neumococos resistentes y en infecciones de pie diabético.
Se ha asociado a mielosupresión (especialmente trombocitopenia) y acidosis

láctica.
PRISTAMICINA
Una nueva estreptogramina para administración por vía oral,
Pristamicina, se ha empleado en estudios clínicos en Europa, y en combinación

con Doxiciclina para tratar infección por estafilococos meticilinorresistentes.
ICLAPRIM
Este compuesto es un inhibidor selectivo del dihidrofolato. Ha demostrado

actividad contra MRSA y está siendo evaluado en estudios fase III.
CEFTOBRIPOLE
Este antibiótico es una cefalosporina en investigación tiene actividad contra MRSA

debido a una mayor afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina 2a, a pesar
de ser un betalactámico.
972
Se está estudiando en diversas indicaciones como infecciones de piel y tejidos

blandos, neumonía nosocomial causada por MRSA, y neumococos resistentes.
Antibióticos contra microorganismos gram negativos resistentes Pseudomonas

aeruginosa y Acinetobacter baumanii han constituido en los dos microorganismos
con la mayor resistencia a los antibióticos.
Cuando estos microorganismos desarrollan resistencia a las cefalosporina de

tercera y cuarta generación y a los 178 carbapenémicos, existen pocas
alternativas terapéuticas a disposición de los clínicos.
TIGECICLINA
Mencionada anteriormente, aunque no es activa contra Pseudomonas aeruginosa,

ha demostrado eficacia in vitro contra Acinetobacter baumanii.
Sin embargo aún no se tiene suficiente experiencia clínica con el uso de tigeciclina
en infecciones por Acinetobacter baumanii.
DORIPENEM
Un nuevo carbapenémicos en investigación, ha demostrado tener una mayor

actividad contra Pseudomonas que meropenem e imipenem.
Infortunadamente, no es activo contra las cepas de Acinetobacter resistentes a

carbapenémicos.
Polomixinas [Polomixina B y colistina (Polimixina E)]
Antibióticos que han estado disponibles por muchos años (descubiertas en 1947)
se están empleando recientemente en el manejo de las infecciones por
Pseudomonas Acinetobacter, especialmente contra las denominadas cepas
pandrogorresistentes, es decir, resistentes a todos los antibióticos disponibles.
Las polomixinas actúan sobre la membrana celular, uniéndose electrostáticamente

al lipopolisacáridos y afectando la función de la misma, alterando la permeabilidad
y conduciendo a la muerte celular.
Se pueden emplear por vía intravenosa, intramuscular, intrarecal, inhaladas o en

preparaciones tópicas y oftálmicas.
Efectos adversos polomixinas
Esta familia de antibióticos peptídicos se ha asociado a:
Nefrotoxicidad (necrosis tubular aguda)
973
Neurotoxicidad (mareos, debilidad, parestesias faciales y periféricas, vértigo,

confusión, síntomas visuales, ataxia, bloqueo neuromuscular
Retirados del mercado

Compuesto de Paracetamol y Metionina (Reino Unido)
La compañía Smith Kline Beecham ha decidido retirar de las farmacias el
compuesto de paracetamol y metionina por haber pruebas que vinculan la ingesta
excesiva de metionina con algunas manifestaciones clínicas.
Un análisis de los datos indicó que la metionina no reporta más beneficios que el
paracetamol usado de manera regular y normal y, por ende, debe dispensarse
solo cuando se pida directamente a la compañía para casos en riesgo de auto
envenenamiento.
Ampollas de gentamicina: la Helm Pharmaceuticals GmbH retira del mercado un

producto defectuoso (Alemania)
El Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos ha informado a la

OMS que, en Hamburgo, la firma Helm Pharmaceuticals ha recibido una queja
sobre un defecto de calidad (partículas negras) de un lote de ampollas del
antibiótico gentamicina (gentamycin 80 mg/mL, lote no. 87001).
La Helm Pharmaceuticals mandó un fax a la República Dominicana el 10 de junio

y a todos los demás países el 23 de junio de este año solicitando el cese de la
distribución del producto.
Las ampollas se produjeron en la China. Según el órgano de inspección en

Hamburgo, se pudo detener el despacho de las ampollas y se ha solicitado a la
Helm Pharmaceuticals que pida a todos los importadores del lote citado que lo
destruyan in situ.
Un mundo sin antibióticos

La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo ha advertido: podría estar cerca un
mundo donde los antibióticos fueran inútiles, y en el que un rasguño o una
infección en la garganta pudieran matar.Las bacterias cada día son más
resistentes a estos medicamentos, y su utilización excesiva por parte de los
pacientes ya ha inutilizado a varios compuestos."Una era postantibióticos significa
el fin de la medicina moderna como la conocemos" La OMS urge a los gobiernos a
crear programas para la administración antimicrobiana, de manera que los
médicos a decidir mejor si es necesario recetar un antibiótico o cuál es la mejor
opción de tratamiento.
974
Capitulo 35
Quimioterapia. Antibióticos de
espectro reducido, Penicilinas,
cefalosporinas, aminoglucósidos.
Otros antibióticos de espectro reducido

QUIMIOTERAPIA
Rama de la farmacología que estudia las sustancias de composición química
definida que, introducidas en el organismo, son capaces de lesionar o destruir
específicamente los agentes patógenos vivos, sin presentar efectos tóxicos
acentuados sobre el huésped —toxicidad selectiva—. Es el criterio de Ehrlich,
creador de la quimioterapia en su concepto moderno.
Existen drogas que actúan en un tejido y no en otro —selectividad

farmacodinámica—, pero también existe selectividad tóxica que es posible dado
que las células implicadas pertenecen a diferentes especies y con distintos
mecanismos metabólicos.
Origen de las drogas qoimioleripicas. Estas sustandas derivan de los tres reinos
de la naturaleza y, además, muchas son de origen sintético, como las
solfonamidas. Del reino mineral deriva el antimonio, metal pesado empleado en la
leishmaniasis. Del reino animal deriva la lisozima, sustancia que se encuentra en
la saliva, las lágrimas y la clara de huevo, y que posee acciones antibacterianas,
especialmenLe sobre gérmenes grampositivos.
En el reino vegetal, las sustancias quimioterápicas se encuentran: a) en los

vegetales superiores; por ejemplo la quinina dala quina, utilizadaen -la
quimioterapia del paludismo; b) en los vegetaleó inferiores, microorganismos,
constituyendo los aniibidricos, sustancias producidas por hongos, actinomicetas y
bacterias, que tienen ta propiedad de- lesionar y destruir otros microorganismos,
por ejemplo la penicilina.
Acción de las susancias quimiolerápicas. Se acep’ ta que los agentes quimicos

sólo pueden actuar sobre los parásitos si se fijan en ellos, en receptores
975
especiales, es decir, si son parasitotrópicos. Pero como estas sustancias son

organotrópicas —aftnidad sobre órganos del huésped—, es necesario que exista
una relación conveniente entre el organotropismo y el parasitotropismo para que
puedan empleas-se en la práctica; et agente útil debe ser muy parasitotrópico y
muy poco organotrópico —principio de la toxicidad selectiva—.
En esta forma, la relación determinada experimentalmente en animales (dosis

máxima tolerada/dosis máxisna curativa = indice quimioterápico, que hoy se
remplaza por la relación DL 50/DE 50 —dosis letal 50 5/s/dosis efectiva 50 e/a—)
expresa en forma simple la aeguridad o inocuidad de un aaentc químico empleado
en el tratamiento de un proceso infeccioso,
El indice quimioterápico se define como el cociente entre la dosis que provoca la

muerte en el 50 Gis de los animales y la que es efectiva para producir la curación
en el 30 Gis de los animalen infectados. Cuanto mayor es la dosis máxima
tolerada o mayor la DL 50, es decir, cuanto menos óxica es la droga para el
organismo huésped y cuanto menor es la dosis minima curativa o menor la DE 50
—en otras palabras, cuanto más tóxica es la suseancia para el agente
infeccioso—, tanto mayor será el indice quimioterápico y tanto más iñocuo y eficaz
el agente quimioterápico,
Principios de la quimioterapia. Cuando se ueiliza una droga quimioterápica se

establece una relación entre la droga, el huésped y el agente infeccioso patógeno,
triada en que cada miembro rjerce su influencia para el resultado final.
1) La droga quimioterápka debe ser poco tóxica para el organismo huésped (todas
tienen cierta toxicidad) y para usarla es necesario un diagnóstico correcto, clínico y
bacteriológico, para determinar la naturaleza de la enfermedad e indicar el
quimioterápico correspondiente, que deberá ser el más inocuo, pero si la vida está
en peligro no debe titubearse en emplear una droga potente, aunque sea tóxica.
2) En cuanto al huésped, las defensas inmunológicas del individuo Ltrsfliflan con la

infección y la droga ayuda a sobreponerse a ésta. Se insiste, a ese respecto, que
la droga no debe ser muy tóxica para no perturbar dichas defensas;
3) El tercer términ de la triada es el agente parasitario patógeno, que puede ser

una bacteria, protozoario, un helminto o un virus —particulas, elementales
intracelutaressemejantes a los elementos cromosómicos (ácidos nucleicos) de a
célula viviente, muy dificiles de destruir sin dañar el núcleo celular mismo
Mecanismo de acción de las drogas quimtoterápi’ cas. Previamente st dais

algunas nociones generales,crecimiento bacteriano, se dtnomina crecimiento
bacteriano a, la multiplicación dt tas células microbianas dado por su número en la
976
unidad de volumen, que puede determissarse eembrando en agar y contando el

número de colonias, ya que cada una repeessnta la reproducción de una -
bacstrta. En ese sentido, cabe señalar que las bacterias se reproducen. Crecen,
con una velocidad extraordinaria. El número de células aumenta en forma
exponencial, y si se establece una curva que relaciosa el número de células en en-
cela logaritnsica y el tiempo, la minma ea rectilínea.
Peco debido al agotamiento de suntancias nutritivas, a la acumulación de

mezabolizos tóxicos que además pueden modificar el pl4 del medio, y al hecho de
que sotucisan células mueren, lodo cultivo bacteriano pata por 4 Casen priori-
palca: a) late de retardo, con muy poco o ningún crecimiento, apto necetario para
la adaptación de loa gérmenes al nuevo ambiente; b) fase eaponescial o
Iogaritmita, duplica. ción continua de la población a velocidad constante,
saposencialmenee; c) fase estacionaria, en que el número de nuevas divinionee
disminuyc y se equilibra más o menos eso el número de células muertas: d) fase
de declinación —cultivoa viejou—, en que cesa la reproducción, aumenta la
mortalidad. Diuminuyendo en forma acentuada la población de bacterias vivas.
Procesos meesbdlicos, Para su crecimiento, algunas bacterias von capaces de

sintetizar sodon loa naserialen celulares a partir del dióxido de carbono, sales
insrgánican y amoniaco —bacterias aulotróficas—: ouraa requieren auatancias
más complejas que aquéllas para sintetizar aun componentea —aminoáridoa—:
isa bacterias heuerotrófieaa. Una sunsancia que la bacteria puede nintetizar y que
necesita para au crecimiento se denomina nietabolito esencial; lo que el
microorganismo no puede sintetizar te llama factor de crecimiento.
El hecho de que las auntancias quimioverápicas actúan enpecialmente sobre

lancélulan en la fase logarinmica del credsniento indica que ejercen sus efectou
aobre la fase ansabólies, de alnteaia. de su metabolismo, interfiriendo en alguna
forma con el miamo.
Muerte celular. Es la incapacidad irreveraible de reproducción, O sea, que no

puede un microorganiamo producir una colonia en cualquier medio de cultivo.
,4feconismo de la acción aenei’bactertano. Las drogaa quimioterápicas son

generalmente bacteriostáticas —Detención del crecimiento— en pequeñas dosis y
bactericidas —muerte o destrucción— en dosis mayores. En algunas de ellas
existe una pequeña diferencia de dosis entre la primera y la segunda arción, y son
peedominantemente bactericidas, como la penicilina; cts cambio, otras son
principalmente bacteriostáticas, como las sulfonarnidas.
Pero una inhibición prolongada de crecimiento lleva a la muerte; aun normalmente,

en la tercera fase o fase estacionaria del desarrollo bacteriano, cuando r-va el
977
crecimiento del cultivo, hay una progresiva pérdida de la viabilidad, que se acentúa
en la cuarta fase. La arteriostasis, por otra parte, es suficiente muchas veces para
llevar el organismo huésped a la curación del proceso infeccioso, pues sus
mecanismos naturales de defensa —fagocitosis, prçds’cciór de anticuerpos,
inmunidad celular— son capaces de destruir los parásitos cuando cesa su
multiplicación; eso sucede con las sulfonamidas, tetraciclinas, cloranfenicol, de
acción predominunzemenle bacleriostática.
Los mecanismos de acción de las drogas quimioterápicas Ion cinco:
a) antimetabolitos: la droga interfiere la utilización do un metabolito esencial, por

un mecanismo de competición de sustraen, ejemplo, las sulfonamidas, que utilizan
la enzima que normalmente actúa sobre el ácido para-aminobenzoico, metabolito
esencial bacteriano, e impiden la merabolizarión de este último con la consiguiente
inhibición del crecimiento microbiano;
b) inhibición de la sintesilde la pared celular, formación rigida que rodea la bacteria

—no debe confundiese con la membrana celular— y mantiene una presión
Osmótica interna elevada; si ella no se forma, la célula exploza en un medio de
presión osmótica ordinaria, y asi actúa la penicilina;
c) drogas que afectan la membrana celular, por ejemplo, la colistina;
d) inhibición de la sintesis de las proteínas, por ejemplo la geneamicina;
e) inhibición de la sineesia de los áridos nucleicos, por ejemplo, la griseofulviasa,

que inhibe la sintesis del ácido desoxirribonucleico.
Resistencia microbiana. Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a la

acción deletérea de una sustancia quimica —quimiorresialencia—; dicha
resialencia adquirida se produce por el contacto de la droga con las beclerias, En
general, es especifira para ciersa droga, pero sin embargo existen numerosos
ejemplos de resistencia cruzada con sustancias químicamente relacionadas,
aunque el germen no haya estado en contacto con ellas.
.Pvíecas, jamo de la res tstencia. Se dan a continuación algunas alteraciones que

pueden ser las responsables del desarrollo de dicha resistencia:
a) destrucción enzimática de la droga: las cepas resistentes del Stqphylococcees

aureus o estafilococo a la penicilina aon productoras de una enzima, la beta-
lactasnasa, que destruye dicho antibiótico; asimismo, los antibióticos
aminoglucósidos son inactivados por la fosfotransferasa, acetiltransferasa y la
adeniltransferasa producidas por bacilos gramnegativos resistentes a los mismos;
978
b) disminución de la permeabilidad de la membrana celular e la droga

quimioterápica: resistencia de las bacteriaa a las tetraciclinas;
c) producción de enzimas metabólicas modificadas: bacterias resistentes a las

sulfonamidas —ciertas cepas de neumococos— producen enzimas que actúan
sobre el ácido para.aminobenzoico5 pero no se combinan con dichas drogas,
como oturre con las enzimas normales;
d) producción aumentada de un metabolito esencial: la bacteria resistente a las

sulfonamidas —ciertas cepas de estafilococos— produce una cantidad exagerada
de ácido p-aminobenzoico, de manera que pueda utilizarlo en exceso, a pesar de
la presencia de la sulfonamida;
e) modificación de la síntesis proteica: el Myrobacteriotri tuberculosis por acción de

la estreptomicina pierde la facultad de sintetizar proteman a partir de aminoácidos
que le son aportados, y cuando se produce la resistencia del bacilo tuberculoso a
ese antibiótico, la bacreria puede incorporar dichos aminoácidos y forhiar proteina.
Clasificación de las drogas quinniolerépleas. Pueden emplearsc don criterios:

a) en el caso de una droga de acción en múltiples enfermedades —penicilina—, la
drogaen si forma el ítem principal de la clasificación; b) en cambio, si una
enfermedad infecciosa en susceptible de ser tratada por diversos fármacos —
tuberculosis—, la clasificación tomará en cuenta la enfermedad misma- En esta
forma, la clasificación adoptada es la que sigue:
1) Quimioterapia antibacteriana —se incluyen las rickesssias, virus y hongos—: a)

antibióticos; b) solfonamidas y diaminopirimidinas; c) quimioterapia de la
tuberculosis; d) quimioterapia de la lepra; e) quimioterapia de la sifihis; f)
quimioterapia dalas micosis; g) quimioterapia de las virosis.
2) Quimioterapia de los protozoarioa: a) quimioterapia del paludismo; b)

quimioterapia de la loxoplaamosis; e) quimioterapia dc la amebiasis; d)
quimioterapia de la leishmaniasis; e) quimioterapia de las tripanosomiasis.
3) Quimioterapia de las helmintiasis: parásitos no micrOacópicos como los

anteriores.
4) Quimioterapia del cáncer: drogas de acción cito- tóxica sobre células

ntoplásioas y leucémicas, consideradas como parásitas del organismo, con
efectos deletéreos sobre éstas y respeto relativo sobre las normales,
979
ANTIBIOTICOS
Etimológicamente antibiótico es algo que produce la destrucción de la vida, de
manera que cualquier agente mecánico, fisico o quimico capaz de matar seda un
antibiótico, pero no puede tomarse en cuenta dicho concepto.
Todo microorsaninmo que crece en un medio natural está sujeto a relaciones

favorables o deafavorables debido a la presencia de otros microorganismos. Dos
gérmenes asociadou pueden ejercer influencia favorable uno nobée el otro —
Simbionia— o desfavorable —ansibinois—: así, coda suszaacia producida por un
microorganismo en estas cotdicionen nc denomina antibiótico.
De acuerdo con el concepto de Waksman. antibiótico es una sustancia química

derivada o producida por microorgbnismos que tiene la capacidad, en bajas
concentraciones, de inhibir ci crecimiento o de matar bacterias y otros
microorganismos, aunque el cloranfenicol, producido actualmente por sineesis, no
invalida dicha definición.
Modo y mecanismo de acción de los antibióticos. Algunos antibióticos son

bactericidas —matan los microorganismos—, destruyen las bacterias haciendo
fácil su eliminación con ayuda de las defensas orgánicas. Si se emplean drogas
bacteriostáticas —detienen ci crecimiento de ellos—, la curación depende sobre
todo de las defensas dci organismo, de manera que si dichas defensas son
insuficientes o si la droga se interrumpe prematuramente, la población bacteriana
puede aumentar de nuevo y producirse una recaída.
La mayoria de las drogas quimioterápicas actúan sobre sistemas enzimálicos que

rigen importantes funciones vitales de las bacterias, y además se han enumerado
los principales mecanismos de acción, Los referidos a los antibióticos para
producir au acción bacceriostática y bactericida son 4.
II fnlsibicióes de lo síntesis de la pared celular: El componente esencial de la pared

es un mucopéptido —El peptidoglucano—, cuya síntesis es impedidapor el
antibiótico por inhibición de los sistemas enzimátiros correspondientes; la droga se
fija en la pared celular y cuando se produce la división de la bacteria, aparecen
defectos en dicha pared, el microorganismo
Se hace osmóticamenle sensible, penetra liquido en su Interior, estella y se lisa.

Las penicilinas, cefalosporinas, bacítracina, cicioserina y vacseomicina actúan aai.
2) Lesión de lo membrana celular: En la membrana existen sislemas enzimáticos

vitales, y además ella rige la entrada y salida de elementos nutritivos, de manera
que el antibiótico provoca rl escape de proteínas y nucicócidos, lo que produce
980
dailo o muerte celular. La polimi.xina 8, colistioa, nistatina y anfotericina 8 actúan

de este modo.
3) Inhióición de la síntesis proteica: Existen antibióticos —cíoranfenieol,

tetraciclinas. aminoglucósidos, rifarnpicioa, eritromicina y lincomicina— que
bloquean los pasos necesarios para dicha síntesis, actuando sobre los ribosomas,
y en esta forma la vida de la bacteria queda afectada,
4) Inhibición de la sin tesis de los ácidos nueleicos:
La gréseofulvina y el ácido najidixico actúan inhibiendo la síntesis de los ácidos

nucleicos, especialmente el DNA, esencial para la vida celular.
Resiatencla microbiana a los andbiótlcos Anterionnente se han dado nociones

generales sobre la resistencia microbiana a los agentes quimioterápicos y se han
esbozado los mecanismos principales de la misma, que serán esnudiados más
extensamenle en la descripción de los antibióticos individuales. Aquí se estudiarán
especialmente el origen de la resistencia y otros rasgos importantes de la misma.
Debe señalarse que la resistencia que se considera es la adquirida o verdadera,

no la falta de auacrpeibiíidad, mal llamada • ‘resistencia natural’’ que muestran
ciertos microorganismos a los antibióticos, por ejemplo el Mycobacrerium
tuberculosis, que tao es susceptible a la penicilina. Es el consenso astual que la
resistencia bacleriana se debe esencialmente a factores genéticos.
Métodos estadísticos y genéticos se ha demostrado que la resistencia bacteriana

se debe a un cambio genético —mutación— producido por azar y generalmente
trasmitido por herencia y que aparece espontáneamente en una población
heterogénea. Así, la resistencia del Staphylococcsss auretes o estafilococos la
penicilina se debe a la aparición espontánea de microorganismos resistentes,
mutantes que entonces son favorecidos por selección, ya que al destruirse los
gérmenes sensibles quedan aquilinas, que desarrollan una cepa resistente a la
penicilina.
Esta resistencia surge, pues, no por la presencia del antibiótico, ya que puede
existir en un pequeño número de microorganismos aún antes de estar en con-
lacto con la droga, pero el papel de esta última es de un agente de selección que
favorece el desarrollo de la cepa resistente al destruir las bacterias susceptibles.
Eato puede demostrarte si se exiende por la superficie de agar en una cápsula de

Pesri que contiene ana concentración inhibidoia de ut antibiótico una suspensión
densa de una cepa bacteriana susceptible, observándose a la mañana siguiente la
formación de atgunat.eolosias correspondientes a las bacterias retistenses que
existes en la población bacteriana sotes del sralamirnso.
981
El origen descrito de resistencia puede dar lugar a dos tipOs: a ti tipo pcnicilina,
que consiste en el desarrollo de resistencia geaduatttseste, por pasos sucesivos
—penicilisa, srxraciclisas clo,arsfrnicol y eeitromicins — b) el tipo ettreptotnicina,
ex que la resistencia aparecr rápidamente y puede ser intensa o ro, lo que se
atribuye a varios genes de potencia variable, y ceta forma facultativa o bnssca en
un solo paso es caractetistica de la estreptomicina e isoniazida.
Origen y transmisión gendnica. El material genético está constituido por el DNA,

constituyente de los genes. El material genético generador de la resistencia
microbiana puede estar localizado en los cromosomas —resistencia
cromosómica— o fuera de ellos —resistencia extraeromosómica.
En la- resistencia cromosómica la mutación es una tnodificaeión espontánea de

los genes, independiente del antibiótico y especirsca para un antibiótico o grupode
antibióticos. La Iransmisión del material genético se realiza por herencia, ‘por
división celular te forma una cepa resistente a la d,-oga hasta dar lugar a un cultivo
puro, por eliminación de las células susceptibles a dicho fármaco —resistencia del
Mycobacrerium tuberculosis a la estreptomicina— - Esta resistencia cromosórnica
no es muy frecuente y corresponde al lo a 20 ‘it de las cepas resistentes halladas
en bacteriologia clínica.
La resistencia a los principales antibióticos se pr& duce generalmente por el DNA

de los plasmidios o episomas, situados generalmente en el citoplasma bacteriano
—resistencia exeracromosómica—, Esta rcsistcncia es la más frecuente, 80 a 90
tit de las cepas bacterianas resistentes, y tiene la caracteristica de producir una
multirresistencia a diversos antibióticos a la vez —anspicitina, cloranfenicol,
gentamicina, kanamicína tobramicina, por ejemplo—. Lot citados plasmidios,
mucho menores que los cromosomas, alrededor del 2 % de su peso, dan lugar a
la transmisión de dicho material genético a través de eransducción, transferencia
por conjugación entre una bacteria y otra, y transformación.
Tronsdue’ción: pasaje de material genético de una bacteria resistente a una

sensible por intermedio de un vfi-ut —bacteriófago— que lo transporta de una
célula bacteriana a otra —como el estafilococo en que la resistencia se transmite a
través de un bacteu riófago por un plasmidio que tiene la propiedad de inducir la
formación de fl-tactantasa, encima capas de desdoblar e inactivar la penicilina—,
Transferencia por conf isgoción: pasaje de un material genético de una bacteria a

otra sin interne- diarios, pudiendo tratarse de microorganismos de la misma
especie o no; en los bacilos gramnegativos, la transmisión se realiza a través de
un plasmidio denominado factor de resistencia o factor R, constituido por dos
componentes, el factor R determinante para la resistencia y el factor de
982
transferencia de resistencia o RTF responsable de la transmisibilidad de la misma,

siendo necesaria la presencia de ambos para dar lugar al factor Ji. Erí esta
transmisión, denominada también resistencia infecciosa —transmisión de una
bacteria a otra— existe un tipo ‘‘masculino’’ o dador de célula bacteriana que se
conjuga con otro ‘‘femenino’’ o receptor y le transmite el factor Ji a través de un
puente eitoplasmático, oses, el material genésico capaz de inducir la formación de
enzimas que modifican antibióticos sales como la gentamicina ctoranfenicol, y
también las sulfonamidas,
Los plssmidios transmiten la resistencia a especies bacterianas distintas, y asi, en

posible la transmisión de la misma de cepas Sitiar/la ciysenaeriae del bacilo
disentérico resistentes a los citados antibióticos a otras de Escherichia coN o
colibacilo susceptibles a dichas drogas; la transmisión también puede efectuscse a
otras bacterias como la Salrnonello nyplti o bacilo cifico, Klebsiella pneurnoniae o
bacilo de Friedtánder, anteriormente susceptibles a los citados antibióticos y
qtsimiotcrápicos; esta trasferencia se demuestra fácilmente mezclando los cultivos
de la cepa resistente y de la cepa sensible durante media hora, y después de ese
lapso si se pone en contacto dicha mezcla en un medio sólido que contenga el
antibiótico pueden delectarse colonias resistentes de la cepa inictalmente sensible
(cepa receptora),
Treznsformae-ión: el DNA liberado por lisis celular pasa de una célula de una
especie bacteriana a otra célula —no es un proceso muy común y se refiere
esencialmente a bacterias grampositivas—,
ImplicancIa clínica, La resistencia bacteriana es de fundamental importancia

clinica, pues ea capaz de desarmar completamente al médico frente a la infección,
Asi, antes de la aparición de la penicilina se ha’ bía comprobado una aeria
disminución de la respuesta de las infecciones gonocócicas a las sulfonamidas,
También se hizo referencia al grave problema en el caso del Staplsylococcus

aureus o estafilococo resistente a la penicilina, tesraciclinas, erieromicina y
kansmioina, y más recientemente a las cefalosporinas, sobre todo los llamados
‘‘estafilococos de hospital’’ correspondientes a pacientes o miembros del personal
de los hospitales; esto se atribuye al abuso de tos antibióticos. con el resultado
consiguiente de la eliminación de los estafilococos susceptibles y su remplazo por
musantes resistentes, debido a la ‘‘presión de selección’’.
También otros microorganismos patógénos han desarrollado resistencia a

antibióticos y otros quimioterápicos, especialmente los bacilos gramne’ gasivos —
.Eschericflio cotí, Kleósiello prteumOtsiae, Enterobacter oerogenes, Serrada
983
marcescens, Pro- leus mírabilis, Proteos s’uígarü, Pseudomonas aensgén oso—

que se han hecho resistentes a una serie de antibióticos.
De los agentes quimioserápicos. Para luchar contra la resistencia a estos agentes

existen tres métodos principales:
a) el mejor hasta el presente para prevenir et desarrollo dr dicha resistencia es

eodavia el preconizado por Ehrlich: “frapperforn eefropper vi/e’’, es decir, actuar
rápidamente y con drogas potentes, pues si se exterminan inmediatamente los
microorganismos no habrá tiempo para que se pro-duzca y se manifieste la
nutación de los mismos en forma de gérmenes resistentes;
b) para el caso de la euberculosis principatmente ha dado buen resultado el uso

combinado de don o más drogas quimioeerápicas, pues es muy dificil que en una
bacteria se pro-duzcan a la vez dos o más mutaciones para distintas drogas —que
no tengan resistencia cruzada—, ya que dichas mutaciones para los diferentes
genes ocurren en forma independiente; c) en fin, conviene evitar la exposición de
las bacterias a alguna droga especialmente valiosa, restringiendo su empleo a
situaciones de verdadera urgencia.
Bacterias persistentes. Las drogas quimiotecápicas que aon acsi”as

principalmente sobre los microorganismos en rápido desarrollo y multiplicación no
actúan sobrs las bacterias ‘‘en reposo’’ —metabolismo muy disminuido—. Algunos
estafilococos y estreptococos no sensibles a la penicilina no deben considerarse
resistentes, pues colocados en condiciones favorables son susceptibles a dicho
antibiótico —porque ya han estado en contacto con la penicilina, que impide la
biosíntesis de su pared celular— y se han transformado en protoptaseos —células
esféricas sin pared y sólo con membrana celular—, que si pueden mulsiplicarse se
denominan formas L, insensibles a la penicilina.
Las bacterias metabólicamense inactivas y las formas L reciben el nombre de

bacterias persistentes, que —se repite— no son resistentes, ya que cuando
retornan a sus formas bacterianas originales son susceptibles de nuevo a los
antibióticos, ¡— ciosos crónicos cuando existe pus, cuerpos extraños y obstrucción
de conductos —deficiencia de drenaje—., pueden formarse en cantidades
considerables y hacer fracasar el tratamiento o prolongarlo. Puede evitaree ese
feeaómeeto parido tratamiento precoz del proceso. el uso adecuado de drogas
bactericidas, él alMo de la obstrucción y el drenaje del pus.
El antlblótteo Ideal. Las condiciosaes de un amibiósico ideal son: a) tener una

acción aatimics-abiauts selectiva y potente sobre sana amplia serie de
raticroorganitmos-—-especsro amplio—; b)ser baceericida mt bien que
bacteriostático —su acción curativa será más rápida y eficaz—; e) ejercer su
984
actividad atteibaeteriatia en presencia de los Ilqisidos del organismo o exudados y

no Ser destruido por las enzimas )stslicas; d) no perturbar las defensas del
organismo y en las concentraciones necesarias para afectar al agente la—
feccioso no dañar los leucocitos ni lesionar los tejidos del huésped; e) tener un
indice quimioserápico conveniente y aun en las dosis máximas requeridas durante
periodos muy prolongados no producir reacciones adversas de importancia; 1) no
producir fenómenos de hipersensibilidad o alergia; g) no provocar el desarróllo de
resistencia de los microorganismos susceptibles; h) que su farmacocinética
permita conseguir fácil y rápidamente niveles bactericidas en la sangre, tejidos,
liquidos hiseicos incluyendo el lIquido cefalorraquideo y la orina que puedan
mantenerse el tiempo necesario; i) ser efectivo por todas las vis5 de
administración, bucal y parenterales; j) poder fabricarse en grandes caneidades y
a un precio razonable.
Hasta ahora no se ha descubierto el antibiótico ideal, y la investigación prosigue

intensivamente en todo el mundo, dada la enorme imporeancia de ese grupo de
drogas que ha revotucionado la medicina.
Acción e indicaciones de los antibióticos. La acción antitnicrobiana de los

antibióticos se expondrá en el eseudio individual de los mismos. Sin embargo. Es
conveniente establecer aqui un esquema comparativo de tos efectos para los
distintos antibióticos, las sulfonansidas y las diaminopirimidinas. En la figura 46-2
se esquematizan los espectros antinsicrobianos, esto es, la acción deletérea sobre
los distintos grupos de microorganismos —no sobre especies individuales—, Esse
esquema señala tas indicaciones terapéuticas de los antibiósicos, pero debe
punsualizarse que tas mismas están en constante cambio y renova. ción debido
sobre todo al desarrollo de resistencia microbiana de ciertas cepas-
Respecto a las indicaciones de los antibióticos en el tratamiento de las

enfermedades, se estableció la existencia de dos problemas: a) usar el antibiótico
que ha de destruir el microorganismo que produce la infección; b) asegurar el,
acceso del antibiótico al microbio en el organismo.
El primer problema expuesto requiere un diagnóstico adecuado para que la

terapéutica sea racional; desde luego. el mismo debe ser clínico y-bacteriológico
—identificación del microorganismo—, siendo necesario muchas veces para la
correcta conducción del tratamiento la determinación de la sensibilidad o
susceptibilidad de los microorganismos a los antibióticos, o sea, el antibiograma.
Los microorganismos se clasifican en sensibles, intermedios o moderadamente

sensibles y resistentes al antibiótico, Este último término puede referirse a una no
susceptibilidad del microorganismo, mal llamada “resistencia natural’, o bien, a
985
resistencia adquirida o verdadera, La prueba de sensibilidad o antibiograma es de

rigor:
a) en las infecciones por el S/aphylococcees aureus o estafilococo, el Mycobacf e-

tirios tuberculosis o bacilo de Koeh y algunas bacterias gramnegativas como
Esclserichia col! o colibacilo, bacilo de Fritdlánder, Entero bac/e- aerogenes,
Serraría rnarcescens Profeses rnirabilis, Profeus rutgarle, Pseudomonas aer,
.egtnosa o bacilo piociánico, en quela resistencia es frecuente:
b) en las infecciones graves ‘—que amenazan la vida—, en que la resistencia del

organismo es insuficiente y la acción del antibiótico es lo esencial: c) en el caso de
la estreptomicina, por el desarrollo rápido de resistencia micrpbisna. En cambio,
no es indispensable cuando el microorganismo es siempre susceptible al
antibiótico empleado, por ejemplo, el estreptococo hemolítico beta, grupo 4,
susceptible en todos los casos a la penicilina.
En la actualidad no se justifica un tratamiento con antibióticos en los casos

indicados sin los estudios previos que se han expuesto y un diagnóstico clinico y
bacteriológico correceo, a menos que se trate de infecciones agudas severas —
meningitis o septicemia— que requieren un tratamiento de emergencia, en cuyo
caso puede administrarse un antibiótico bacterictda, con un espectro con cierta
amplitud —antpicilina, amoxicilina o una cefalosporina—, que cubre un número
considerable de microorganismos, o bien, dos antibióticos —cefalosporina y
gentamicina— para ampliar más dicho espectro, hasta que sea establecido el
diagnóstico bacteriológico; en este caso, las muestras deben extraerse y los
cultivos is,iciarse antes de administrar el antibiótico; debe evitan, en lo posible todo
tratamiento a ciegas, que puede ser peligroso, pues si el paciente no cura, el
diagnóstico bacteriológico queda dificultado y se obstaculiza un tratamiento ulterior
eficaz. Por otra parte, ea posible prescindir del laboratorio sise trata de ona
infección no grave en que el tratamiento puede basarse en la experiencia del
médico en caéos similares.
Una vez establecida la indicación del uso de los antibiósicos, si se debe elegir
entre varios se empleará el antibiótico más potente con respecto al
microorganismo implicado, el de menor toxicidad —siempre que note trate de un
caso desesperado, en que puede estar indicado un antibiótico tóxico si es
necesario, y en ciertos medios la droga más económica—, En la tabla 46-1 se
indica el antibiótico (o quimioserápico) de primera elección, que debe utilizarse de
entrada, y cuando el paciente no responde al mismo o no lo solera, se usará
alguna de las drogas alternativas en orden de preferencia,
986
El problema de asegurar el acceso del antibiótico al microorganismo infeccioso es

de extraordinaria importancia, Los antibióticos son sostancias quimicas difusibles,
pero ‘‘no pueden volar ni saltar’’, No calo mismo un estado septicémico en el cual
es fácil destruir las bacterias en la sangre y tejidos blandos que no ofrecen
obstúrulo a la llegada de la droga —administrada por vis bucal o parenteral—, que
la presencia del bacilo tuberculoso en una ntasa caseosa, o un absceso lleno de
microbios y rodeado de una gruesa capa asascular, que impide el acceso del
antibiótico y debe ser abierto por el cirujano o bien ha de inyectas-se el antibiótico
en el teno de la cavidad purulenta, como en el caso de empiema, para que pueda
ser eficaz —tratamiento local—,
Para que un tratamiento con antibióticos sea cficáz, se debe conocer la

concentración mínima de la droga para inhibir o matar el microorganismo en
cuestión, la concentración del fármaco en el plasma tanguineo —5 veces a
concentración bacteriostática o bactericida—, asi como la velocidad de eliminación
del antibiótico y su vida media.
La determinación del nivel plaaenático del antibiótico puede ter esencial en el caso
de insuficiencia renal, tratándose de drogas tóaieat que aon excretadas por el
riñón,
Fracaso de los anfiótdticos- Muchas vecea un tratamiento aparentemente bien

realizado puede fracasar, o bien, producirte una recaida después de una mejoría
inicial, por las siguientes causas:
a) resistencia bacteriana —eliminación de los estafilococos sensibles a la

penicilina y su remplaeo por variantes resistentes— como la Escherichia co!,
K/ebsíe/tsa prtetsmoniae. Eneerobacrer aerogenes, Serrafia marcesrens, Proteus,
siiroóilis, Profeses nnulgarle y psetsdoosonas aenlginosa con respecto a la
ampicitias, cefalosporinas, aminoglucónidos, tetraciclinas, clcranfenicol,
sulfonamidas, cosrimoxazol;
b) bacterias persistentes, además de la presencia de pus, mal drenaje o cuerpos

extraños: se pueden encontrar en endocarditis bacterianas, bronquitis crónica e
infecciones urinarias crónicas;
c) defensas orgánicas defectuosas —formación de anticuerpos y fagocitosis

disminuidas— en la vejez, diabetes, alcoholismo, leucemia, uso de
corticosteroides, drogas cicosóxicas sneineoplásicasl e inmunosupresivas; di
defectuosa absorción de la droga —vómitos, diarrea;
d) inactiración por la flora del huésped: la penicilina para combatir un estreptococo

puede ser destruida por la penicilinasa producida por estafilococos presentes; fl
987
mala henetración de la droga en los tejidos: absceso rodeado dc una gruesa capa
avsscular.
lneibicietcos e insuficiencia renal. Para usar correctamente los antibióticos en

pacientes con función renal defectuosa es indispensable conocer la via de
eliminación de los mismos, ya que el riesgo de inInsícación en los casos de
insuficiencia renal es mucho mayor para los antibióticos que se excretan
preferentemente por el riñón —teanamicina— que par;t los que se excretan poco
por dicha vta —eritcomieitsa—, Es att que el aminoglucósido Icanamicina posee
una vida media en tos pacientes con función renal ac’rtnat de 3.5 horas, mientras
que si existe insu ficiencia renal, la misma puede llegar as días; en ct caso de la
crisromicina, los valores son de 1.5 y 5 horas, res- pee tivantence. Si tos intervalos
de administración son ioe habituales, debido a la deficiente excreción pueden
alcsnzarae fácilmente niveles tóxicos en la sanare del paciente.
Por lo latEo, es necesario conoesr esos rasgos para determinar una cnrrecca
dosificación en toque se refiere especialmente a los intervalos entre las dosis. No
interesa tanto la dosis inicial en que el nivel sanguineo no depende de la función
renal, sobre todo si se emplean las vias parenterales. si- sto las dosis de
mantenimiento del nivel sanguineo Inicial del antibiólico, pues si existe
insuficiencia renal, dicho nivel puede elessarse progresivamente debido al
alargamiento de la vida media y dar lugar a concentracior,es tóxicas de la droga.
El método habitual en dichos casos consiste en emplear la dosis usual del
antibiótico y aumentar los intervalos entre las dosis, de acuerdo con la vida media
de la droga —cada intcrsalo posee una equivalencia de 3 vidas medias.
Para determinar la función renal, el dato más importante es el c/earance de

ereatinina, normal mayor de 80 mI/mm, y la insuficiencia renal puede ser leve con
clearanc-e de SOaSO ml/mm, moderada, 50 a lO mi/mm, y grave, menor de
lørnlimin, y en el caso de los antibióticos, los intervalo de dosis deben adapsarse
al grado de insuficiencia renal, teniendo en cuenta la vida media del fármaco (tabla
46-2). Como ejemplos, pueden citarse la getttamicina, con un intervalo de dosis de
mantenimiento normal de 8 horas, que puede llegar a 48 horas en la inauficiencia
renal grave, mientras que para la eritromicina, con un intervalo normat de 6 horaa,
el mismo no se modifica en la insuficiencia renal,
Es frecuente el empleo de los antibióticos con el fin de prevenir el deaarrotlo dr

infecciones, pero cao debe cealizarse sólo en circunstancias especiales y no en
forma indiscriminada enmo suele hacerse, pues cxix- len dos riesgos: a) la
toxicidad de la droga para el paciente; b) el usó amplio de antibióticos favorece la
difusión de cepas resistentes. Los principales casias en que dicho tratamiento
profiláctico —quimioprofilaxis— ev de utilidad son: a) prevención verdadera de
988
infección —las recaldas de la fiebre reumática—, en que las inyecciones

intermitentes de penicilina O ben-. casina previenen la infección recurrente por el
estreptococo hemolítico dci grupo A, productor de la infección;
b) prevención de mnfeccionea atcundariaa en personas predispuestas por ana

enfermedad crónica. por ejemplo, extracciones dentarias y operaciones en la
garganta en pacientes afectados de lesiones valvulares cardIacas o afeccionea
congénitas del corazón. en que puede desarrollarse una endocarditis baelenana
subaguda producida por el S (repeococrsss rine/onz. lo que puede impedirse por
la administración bucal de penicilina V o atspirilina parenteral;
c) profilaxis de las exacerbaciones agudas en los casos de afecciones

bronropulmonares crónicas durante tos meses de invierno y sobre todo si
sobreviene un resfrío o gripe, procesos virales que se complican frecuentemente
con infecciones broncopulmnnarea bacterianas, especialmente por el neumococo
y el Heroophi/tss inflsienrae, y en que pueden ser útiles la ampicilina o las
tetraciclinas, y di profilaxis quirúrgica, en que es muy probable la infección, como
en traumatismos graves y úlcera gaatroduodenal perforada; pero actualmente se
prefieren los aminoglucósidos y las cefalosporinas.
Reacciones adversas de los antibióticos. Uno de los peligros del uno

indiacriminado de los antibióticos ea la aparición de reacciones adversas qde
pueden ser graves, En general son de tea tipos:
a) reacciones tóxicas por dosis excesivas: no son comunes, ya que los antibióticos
sun drogas en general poco tóxicas, pero los aminoglucósidos son importantes,
pues pueden producir lesiones en el territorio del VIII par craneano —
neurotoxicidad— con vérsigon y sordbra, y la nefrotoxicidad;
b) reacciones de hipersensibilidad o alergia: non comunes especialmente en el

caso de la penicilina con producción de fenómenos alérgicos del tipo 1 a IV, con
aparición de erupciones cutáneas, fiebre y aun shock anafiláctico, que puede aer
mortal;
c) infecciones sobreagregadas u oportunissicaa, o sea, una tuperinfección, que se

desarrolla por la supresión de microorganismos sensibles y el desarrollo excesivo
sin competición de gérmenes resisentes a los antibióeicos o no susceptibles a
ellos, por ejemplo, la admiiiissración de antibióticos de amplio espectro o de
asociaciones de antibióticos, que al suprimir la flora bacteriana normal de la boca,
fauces, vagina y colon, dan lugar al desarrollo del Staphy/ococcus curtes,
resistente a los mismos, a bacterias del género Proleus y Pseudoneonas. y a
hongos, especialmente Candido albicons, no susceptibies a ellos, capaces de
provocar lesiones a nivel del rareo gastrointestinal, genital y broncopuimonar, a
989
veces serias y aun mortales —gastroenteritis estartlocóclea y moniliasis

pulmonar—, aunque en general no son muy graves, pero si molestas.
Además del cambio de a flora microbiana por eliminación de especies microbianas

existentes, hay otro mecanismo, la hormesis: dosis subletales de antibióticos
estimulan el crecimiento de microorganismos, lo que puede explicare1 predominio
de una flora constituida especialmente por etiafliococos y hongos en ciertos casos.
Riesgos y abuso de los antIbIóticos, Actualmente se está haciendo un abuso de

los antibióeicos, con el consiguiente peligro de resistencia bacteriana, que se está
extendiendo a distintos antibióticos y diferentes bacterias; cuanto más antibióticos
se usan, menos efectivos resultan, ya que la resistencia bacteriana aumenta
proporcionalmente —como la transferencia de la resistencia de tina bacteria a otra
por simple contacto personal—. Puede asi liegarse a infecciones graves, como
septicemias o meningitis producidas por Microorganismos resistentes a todos los
antibióticos, sobre todo en medios hospitalarios,
Asociaciones de antibióticos. Las indicaciones del uso combinado de lot

antibióticos son las siguientes:
a) aumentar la acción quimioterápica sobre un microorganismo que no es afectado

en forma conveniente por cada una de las drogas —sinergismo—; b) ensanchar el
espectro antimicrobiano en caso de infecciones mixtas; e) emergencias*in casos
graves, antes de conocerte los resultados dri antibiograma; d) reducir a gravedad
o frecuencia de reacciones adversas cuando el microorganismo es sensible a
cada droga y permite eeducir las dosis de cada una; e) impedir o retardar el
desarrollo de la resistencia microbiana, Como la resistencia se debe generalmente
a la selección de unas pocas variantes debidas a mutación y resistencia a una
droga, éstas pueden ser exterminadas por otra antes de que dicha selección haya
tenido lugar y se forme una cepa predominante; además, como las mutaciones de
los distintos genes se producen en forma independiente, es muy dificil que en una
bacteria aparezca a la vez resistencia a dot drogas.
- Las desventajas de las combinaciones de antibióticos son las siguientes:
a) falso sentido de seguridad, pues asi se impide realizar un diagnóstico correcto;
b) mayor frecuencia de reacciones adversas;
c) por lo general, el efecto de las combinaciones de antibióticos no es mejor que el

de un solo medicamento eficaz;
d) pueden presentarse casos de antagonismo entre los antibióticos;
990
e) mayor costo de la medicación, De todas maneras, no deben utilizarse

asociaciones en dosis fijas, pues generalmente uno de los antibióticos se
encuentra en dosis insuficientes o excesivas.
La asociación de dos antibióticos puede dar lugar a fenómenos de sinergismo de

suma, de potenciación y de antagonismo. En ese sentido se clasifican los
antibióticos en dos grupos: a) st primero corresponde a antibióticos de fuerte
acción bactericida y de espectro reducido —penicilinas, cefalosporinas,
aminogiueó’ sidos, antibióticos polipeptidicos—, que en caso de asociarse pueden
generar tinergismo de suma o de potenciación, nunca antagonismo; b) el segundo
es el de los antibióticos bacteriostáticos y de amplio espectro —setraciclinas,
cloranfenicol, macrólidos y sulfonamidas (no son antibióticos)—, de cuya eventual
asociación el resultado posible es únicamente sinergismo de suma-
La asociación de miembros del primero y segundo - grupo lleva a resultados que

dependen de la susceptibilidad del microorganismo a la droga del primer grupo, y
si es muy poco sensible, puede haber sinergismo - aun de potenciación, si es muy
susceptible al antihiótico del primor grupo puede producirse antagonismo. Esto
úlsímo se explica porque los antibióticos bactericidas (primer grupo) matan las
bacterias en muleiplicacidn —fase logarítmica—, de manera que si su crecimiento
es impedido por un antibiótico bacteriosijeico (segundo orupo), loa primeros no
pueden actuar. Este esquema no es aplicable eslrictamente a lodos los casos,
sobre lodo si se crata de infecciones mistas que implican diversos tipos de
microorganismos 4
La regla general es que no deben utilizarte asociaciones de aetoibióeicos salvo

circunstancias especiales 4 Lo mejor es usar una sola droga, la que se sabe más
eficaz conira rl microorganismo implicado; cuando sea necesario emplear varios
antibióticos con las indicaciones arriba especificadas, es preciso considerar el
caso particular, siendo preferible determinar la conveniencia de esta asociación
mediante la prueba de susceptibilidad o antibiograma.
Clasificación de los sntibiólieos. Existen diversas ctasiiícaciones, pero en la

actualidad la más corriente. Se basa en la extensión del espectro antimicrobiano,
es decir, el conjunto de grupos de microorganismos susceptibles. y es la que se
considera a continuación. Es, únicamente aquellos antibióticos de utilidad
terapéutica (fig. 46-2).
1). los antibióticos de espectro reducido con actividad antimicrobiana sobre pocos
grupos de microorganis.
Más, abarcando un número relativamente pequeEo de especies de los mismos, y

siendo predominantemente bactericidas: a) antibióticos beta-laciámicos:
991
Penicilinas y cefalosporinas
b) antibióticos amisoglucósidos: estreptomicina, kanamicina —y derivados—,

gentaenicina y obramicins; ci antibióticos tioacúcares o lincosamidas: lincomicina y
clindansicios; di antibióeicos polipepeidicos: vaotconticina; e) rlfamicinas; f)
sminociclitoles: especsinomicins, g) epóxidos fosforados: fusfomiciea.
1) ,4nsibiáeicos de amplio especero, con actividad sntimieeobiana bacteriostática

sobre múltiples grupos de microorganismos —bacterias, espiroquetas, rickettsias,
micoplasmas, clsmidiss— abarcando un gran número de especies de los mitmos:
a) tetracicli— nas; b) cloranfenicol con sus análogos —tianfenicol—; e) macrólidon:
eritromicins y espiramicina.
Existtn otros antibióticos de espectro reducido, como la cicloses-ina, los

antibióticos polié&cos, la griseofulvina, y los antibióticos antineoplásicos, que se
estudian en otras parles, por tratarse de antibióti’ cas de acción prácticamente
selectiva sobre los microorganismos correspondientes o las células malignas.
992
CAPITULO 36
LAS SULFONAMIDAS Y OTROS

QUIMIOTERAPICOS: LAS
DIAMINOPIRIMIDINAS
SULFONAMIDAS
Origen y química
Las sulfonamidas fueron los primeros fármacos eficaces como antimicrobianos y
pavimentaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina
humana y veterinaria. El primero de las sulfamidas fue el denominado Prontosil,
que es un profármaco. Los experimentos con Prontosil comenzaron en 1932 en
los laboratorios de la Bayer, para entonces componente de la enorme empresa
química alemana IG Farbenindustrie AG.
El Prontosil es un colorante azoico que contiene un grupo sulfonamídico,

descubierto por un equipo bajo la dirección general del ejecutivo de la Farben,
Heinrich Hoerlein, sintetizado por el químico de la Bayer Josef Klarer y probado
bajo la dirección del médico/investigador Gerhard Domagk. La primera
comunicación oficial sobre el descubrimiento revolucionario no se publicó hasta
1935, más de dos años después de que el medicamento fue patentado por Klarer
y su socio de investigaciones Fritz Mietzsch.
El Prontosil fue el primer medicamento descubierto que efectivamente podría tratar

una amplia gama de infecciones bacterianas en el interior del cuerpo. Tenía una
fuerte acción de protección contra las infecciones causadas por estreptococos,
incluidas las infecciones de la sangre, fiebre puerperal, y la erisipela, y poseía un
menor efecto sobre las infecciones causadas por otros cocos.
Sin embargo, no tuvo efecto en absoluto in vitro, ejerciendo su acción

antibacteriana sólo en animales vivos. Se descubrió luego por un equipo de
investigadores franceses, liderados por (en francés) ErnestFourneau, en el
Instituto Pasteur que el fármaco se metaboliza en dos porciones dentro del cuerpo,
liberando del tinte que era la parte inactiva, un compuesto más pequeño, incoloro
993
y activo llamado sulfanilamida. El descubrimiento ayudó además a establecer el

concepto de "bioactivación".
El resultado fue un favoritismo global por la sulfa. Por varios años a finales de los
años 1930, cientos de empresas fabricaron decenas de miles de toneladas de
diversas formulaciones de la sulfa. Ello, aunado a la inexistencia de requisitos de
ensayos farmacológicos previos llevó al «desastre del elixir Sulfanilamida» en el
otoño de 1937, en el que al menos 100 personas resultaron envenenadas con
dietilenglicol.
Esto condujo a la aprobación en los Estados Unidos de América de la Ley Federal

de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938. Por ser el primer antibiótico y
el único efectivo disponible en los años previos a la penicilina, las sulfonamidas
continuaron prosperando a través de los primeros años de la Segunda Guerra
Mundial. Se le atribuye haber salvado la vida de decenas de miles de pacientes,
incluyendo a Franklin Delano Roosevelt, Jr. (hijo del presidente Franklin Delano
Roosevelt) (en 1936) y a Winston Churchill. La Sulfa tenía un papel central en la
prevención de infecciones de heridas durante la guerra. El polvo de sulfa era parte
del botiquín de primeros auxilios de los soldados estadounidenses y se les decía
que esparcieran el polvo sobre cualquier herida abierta.
Muchos miles de moléculas que contienen la estructura de la sulfanilamida se han

creado desde su descubrimiento, obteniendose formulaciones mejoradas con
mayor eficacia y menos toxicidad. Las Sulfamidas todavía se utilizan mucho para
afecciones como el acné e Infección urinaria infecciones del tracto urinario, y están
recibiendo un renovado interés para el tratamiento de infecciones causadas por
bacterias resistentes a otros antibióticos.
La fórmula básica de las sulfamidas tiene similitud estructural con la ácido p-

aminobenzoico. Las propiedades químicas, físicas, farmacológicas y
antibacterianas de las diferentes sulfamidas se logran al ligar radicales (R) al
grupo amida (–SO2–NH–R) o al grupo amina (-NH2) del núcleo sulfamida.[5]
Estas son moléculas más solubles en soluciones alcalinas que en las que tienen
un pH ácido. La mayoría de los preparados comerciales vienen en fórmulas de
sales para administrar en terapia intravenosas.
994
El compuesto sulfanilamida es más activo en la forma protonada, que en el caso

del ácido funciona mejor en un entorno alcalino. La solubilidad de la droga es muy
baja y, a veces puede cristalizarse en los riñones, debido a su primer pKa de
alrededor de 10. Esta es una situación muy dolorosa para los pacientes, por lo que
se les indica tomar el medicamento con abundante cantidad de agua. Los
compuestos más nuevos tienen un pKa de alrededor de 5-6,para evitar así el
problema renal.
El grupo SO2NO2 no es un requisito estructural en sí para la acción

antimicrobiana, sino que el azufre es el que se une al anillo benceno directamente.
Por su parte el grupo NH2—cuyo nitrógeno ha sido denominado N4—es una
estructura esencial y suele sustituirse por radicales que se transformen luego en
un grupo amino libre en el cuerpo. La sustitución del núcleo aromático del
nitrógeno N1 conlleva a compuestos extraordinariamente potentes.
Farmacodinamia:Acción antimicrobiana Los microorganismos susceptibles a las

sulfonamidas incluyen el S. pyogenes, S. pneumoniae, Haemophilusinfluenzae,
Haemophilusducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacteriumgranulomatis, y
Clamidia trachomatis.
Las infecciones con Nocardia y C. trachomatis son blancos para el tratamiento de

las sulfonamidas.
995
Como monoterapia se utilizan en infecciones urinarias producidas por gérmenes

sensibles. Son de elección en el tratamiento de
nocardiosis a dosis altas (6-8 g/día durante 4-6
meses o más). Aunque no son los fármacos de
elección, se pueden utilizar también en
infecciones producidas por Chlamydia, H.
influenzae, dermatitis herpetiforme y en
asociación con otros fármacos en infecciones
por protozoos Plasmodium y
Pneumocystiscarinii.
La sulfasalazina se usa en el tratamiento de la

colitis ulcerosa. El mafénido y la
sulfadiazinaargéntica se usan tópicamente en
quemaduras.
La vía de elección es la oral; por vía IV

producen con frecuencia flebitis y por vía IM
irritación local importante. También pueden
aplicarse localmente en piel y mucosas, 3-4
veces al día en la zona afecta.
Mecanismo de Acción
Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir,

detienen el crecimiento de las colonias
bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la
síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a
las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido
dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de
ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA,
inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroatosintasa. Al bloquear la
síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
Sinergismo de las Sulfonamidas
El trimetoprim es un inhibidor competitivo de la dihidrofolatoreductasa que es una

enzima necesaria para el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato que esel cofactor
necesario para la síntesis de DNA.
Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim
presenta acción sinérgica con las sulfonamidas.
996
Farmacocinética
La mayoría de las sulfamidas se absorben rápidamente en el tubo digestivo

(estómago e intestino, sobre todo delgado) en forma no ionizada.
Por otras vías (rectal, piel o mucosas), la absorción es reducida, aunque se

detectan niveles en sangre con la administración tópica cutánea.
Tras la administración oral se alcanzan concentraciones máximas en sangre al

cabo de 2- 4 horas, con valores de 50-150 mg/l.
En general, las sulfamidas se distribuyen bien a todos los tejidos y líquidos,

incluyendo LCR, sinovial, pleural y peritoneal, alcanzando el 30-80 % de los
niveles plasmáticos. Atraviesan la barrera placentaria con niveles detectables en
sangre fetal y líquido amniótico. Se detectan pequeñas cantidades en bilis,
secreción prostática, saliva, sudor, lágrimas y leche.
La unión a proteínas es muy variable, desde el 22 % para el sulfatiazol hasta el 98
% para la sulfadoxina, siendo generalmente menor en las sulfamidas de semivida
corta.
Sufren metabolización hepática mediante N-acetilación, glucuronidación e

hidroxilación; tanto el fármaco activo como sus metabolitos se eliminan por orina.
 Presentan buena absorción por vía oral (entre 70 a 100%).
 Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas.
 Se unen en diferente grado a las proteínas plasmáticas, especialmente a la

albúmina.
 Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo.
 Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando

concentraciones de la droga cercanas a las séricas.
 La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el líquido cefalorraquídeo.
 Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulación fetal.
 Sufren metabolismo principalmente hepático, produciendo metabolitos no

activos pero que sí poseen toxicidad.
 Son eliminadas principalmente por el riñón ya sea sin ser metabolizadas o como
metabolitos inactivos.
 Pequeñas cantidades son eliminadas por las heces y bilis.
997
Toxicidad e Interacciones
Ocurren en aproximadamente el 5% de los tratados. Los más significativos son los
siguientes:
 Tracto Urinario: Las sulfonamidas pueden producir cristaluria por ser poco
solubles en la orina. Para evitar esto, se recomienda mantener bien hidratados
a los pacientes que las vienen tomando para lograr volúmenes urinarios altos.
También se puede alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de las
drogas.
 Transtornos Hematológicos: a) Anemia Hemolítica: Parece que se da por

fenómeno de sensibilización. No es un efecto adverso frecuente; b)
Agranulocitosis: Ocurre principalmente en pacientes que vienen tomando
sulfadiacina (0.1% de los casos); c) Anemia Aplásica: Se debe a un efecto
mielotóxico directo que es frecuente en pacientes con SIDA, siendo en estos
últimos generalmente reversible. En el resto de pacientes es un efecto adverso
muy poco frecuente.
 Reacciones de Hipersensibilidad: Su incidencia es variable. La piel y las

mucosas son los sitios más comprometidos, presentándose como lesiones que
van desde un simple rash hasta fotosensibilidad y Síndrome de Steven-
Johnson. Pueden acompañarse de fiebre, prurito y malestar general.
Generalmente ocurren en la primera semana de tratamiento. Si se presenta, se
debe suspender la droga.
 Otros: Producen anorexia, náuseas y vómito en el 2% de los pacientes al

parecer por efectos a nivel central. Atraviesan la placenta y se excretan por la
998
leche, por lo que no deben darse en mujeres embarazadas y durante la

lactancia.
 Presentan interacción farmacológica con los anticoagulantes orales, los

hipoglicemiantes orales y los anticonvulsivantes como la fenitoína. Potencian el
efecto de estas drogas al inhibir su metabolismo y desplazarlas de la unión a
proteínas séricas. Por esto, se deben ajustar las dosis de sulfonamidas en estos
casos.
ContraindicacionesEs contraindicada en mujeres embarazadas y niños menores

de 6 años, ya que produce litiasis renal,hepatitis,anemiahemólitica,Cristaluria:
puede producir insuficiencia renal aguda; puede desplazar a la bilirrubina de su
unión a proteínas, que se pueden depositar en el sistema nervioso central y dar
lesiones graves. En mujeres embarazadas las sulfas atraviesan la placenta y estas
son distribuidas en la leche materna. Otras:
 reacciones alérgicas
 anemias hemoliticas en deficiencias de G6PD
 anemia y leucopenia
Uso Clínico de las Sulfonamidas

 Infección de Vías Urinarias: Como se mencionó anteriormente, el sulfisoxazol
puede utilizarse en el tratamiento de las IVU no complicadas cuando los
patógenos urinarios no son resistentes a las mismas. No pertenecen a las
drogas de primera línea para el tratamiento de las IVU.
 Toxoplasmosis: Como se mencionó anteriormente, la combinación de
pirimetamina y sulfadiacina es el tratamiento de elección para la toxoplasmosis.
 Nocardiosis: Aunque el trimetroprim-sulfametoxazol es la droga de elección, las
sulfonamidas, particularmente el sulfisoxazol y la sulfadiacina, pueden ser útiles
al ser utilizados como monoterapia o en combinación con ampicilina,eritromicina
o estreptomicina.
 Profilaxis contra estreptococos: Son igualmente efectivas que la Penicilina para
la prevención de las infecciones por estreptococos y por lo tanto útiles en la
profilaxis secundaria de los pacientes con Artritis Reumatoidea. Por su toxicidad
y la presencia de organismos resistentes a las sulfonamidas, no son de primera
elección y sólo se recomiendan si los pacientes son alérgicos a la Penicilina.
DIAMINOPIRIMIDINAS
TRIMETOPRIMA Y SUS ASOCIADOS
999
Las diaminopirimidinas son fármacos que inhiben la síntesis de folato en la

bacteria mediante la interacción con la enzima dihidrofolato-reductasa (encargada
de pasar de folato a ácido tetrahidrofólico para poder sintetizar bases del ADN).
Son de absorción oral muy rápida y muy hidrosoluble. Su distribución en el

organismo es muy amplia (llegan al feto) y se quedan unidas a los tejidos. Su
metabolismo es hepático y su eliminación, renal (un 80% sin eliminar). Se usan
normalmente como potenciadoras de las sulfamidas unidas a ellas en una ralción
5:1. Así se obtienen las sulfamidas potenciadas (pocos efectos tóxicos y de amplio
espectro). Un ejemplo de diaminopirimidina usado en veterinaria es el
Trimetroprim.
Trimetoprima
Este compuesto, al igual que las sulfamidas, interfiere con la síntesis de purinas,
pirimidinas y algunos aminoácidos al bloquear la formación del ácido fólico. Inhibe
a la enzima hidrofolato-reductasa que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato.
Esto produce un agotamiento en el "pool" de tetrahidrofolatos llevando a la
inhibición del crecimiento y muerte del microorganismo. Este antimicrobiano
bloquea la síntesis del ácido fólico en un lugar diferente en el que lo hacen las
sulfamidas. Además, tiene poca afinidad por las reductasas de los mamíferos.
Se administra junto a sulfamidas (generalmente 5 partes de sulfamida cada 1

parte de trimetoprima) debido a que tienen un poderoso efecto sinérgico y las
concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan son de 40 y 2 Âµg/ml
(dosis oral 800 y 160 mg) para sulfamidas y trimetoprima, respectivamente.
Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias como bronquitis pero

no en faringitis estreptocócicas porque no elimina al microorganismo, infecciones
gastrointestinales por Shigella, infecciones por Pneumocystiscarinii (protozoario),
nocardiosis, algunas infecciones genitales y como profilaxis en pacientes
neutropénicos.
Debido a que este antimicrobiano se administra junto a sulfamidas, los efectos

adversos son similares a los de estas últimas. Los efectos más comunes son
erupciones en la piel, náuseas y vómitos.
Trimetroprina
1000
Capitulo 37
Quimioterapia de la tuberculosis
Drogas antituberculosas: drogas principales y
subsidiarias
QUIMIOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS
La quimioterapia actual de la tuberculosis es uno de los logros más espectaculares

conseguidos por la Medicina, pues en tan sólo cincuenta años hemos pasado de
una situación en la que los únicos métodos eficaces eran la colapsoterapia y el
sanatorio, a otra muy distinta, con pautas de medicamentos cortas, sencillas de
administrar y de baja toxicidad que aseguran la curación en todos los casos.
Sin embargo, para alcanzar esta meta, la humanidad ha tenido que recorrer un
largo camino y pagar un precio muy alto. Intentaremos resumir las etapas más
significativas de este lento proceso.
Para hablar de los primeros atisbos de una terapeútica de la enfermedad

tuberculosa, debemos partir del momento en que ésta adquiere una cierta
individualización, lo cual no ocurre hasta que Hipócrates (460-370 a. J.C) y la
escuela de Kos establecen el concepto de tisis o consunción, entendiendo como
tal un proceso morboso caracterizado por caquexia progresiva, tos, hemoptisis,
etc., causado por la supuración de úlceras pulmonares, aunque bajo este
concepto quedaban englobadas todas las infecciones
pleuropulmonarescronificadas.
Los hipocráticos pensaban que la naturaleza ya dispone de por si de grandes

recursos curativos, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad, siendo la
misión principal del médico evitar todo aquello que pueda distraer o entorpecer
esta acción curativa natural. Por ello, el reposo prolongado y absoluto y la
alimentación equilibrada eran considerados fundamentales, así como la ausencia
de cualquier exceso, incluidos los sexuales. En la dieta, mixta y variada, se daba
gran importancia a la ingestión de grandes cantidades de leche de vaca, cabra o
de mujer, sola o mezclada con hidromiel y durante siglos, hasta épocas recientes,
la leche se consideró casi como un específico contra la tuberculosis.
Como medidas activas se practicaban sangrías para descongestionar de sangre

pútrida el pulmón enfermo, cataplasmas torácicas, inhalaciones de vapores de
sandácara (resina obtenida de las plantas cupresáceas), instilación de vino
1001
aguado en la tráquea para provocar accesos de tos y vómica en los abscesos

pulmonares, y toraconcentesis, con lancetas o cuchillos puntiagudos, para drenar
los empiemas.
La medicina religiosa practicada en santuarios dedicados al culto del dios

Asklepios, desempeñaba también un importante papel, como puede comprobarse
por algunas estelas o anatemas encontradas de enfermos tísicos agradecidos.
La medicina romana aportó pocas novedades, pues durante siglos los romanos
fueron muy escépticos hacia la figura del médico, cuya función era ejercida por el
paterfamiliae. Más tarde, cuando la necesidad se hizo evidente, asimilaron sin
modificaciones los conocimientos de las escuelas griegas.
Galeno, en el siglo II d.J.C., intuyó el contagio de la tisis (ya sospechado por

Aristóteles) y tuvo la originalidad de comprender que el reposo del pulmón afecto
era esencial para la curación, como el cualquier otro tipo de úlceras. Como
procedimientos terapeúticos recomendaba colocar en habitaciones subterráneas y
frescas a los pacientes febriles, administración de ptisana (cocimiento a base de
cebada mondada) y mezclas complejas de plantas con propiedades balsámicas o
sedantes de la tos. Los viajes por mar y las estancias prolongadas en Egipto (por
su clima seco) eran considerados muy beneficiosos para activar los procesos
curativos.
Durante la Edad Media, tras el descalabro cultural causado por la invasión de los
bárbaros del este, los acontecimientos más importantes para la medicina
consistieron en la fundación de los primeros hospicios-hospitales y de las escuelas
médicas, pero las novedades terapeúticas fueron escasas. En el famoso
Flossanitatis, conjunto de aforismos redactados en versos leoninos, sigue
concediéndose gran valor a la administración de leche (mejor de cabra que de
burra) mezclada con sal y miel:
Un curioso procedimiento terapeútico, iniciado en la Edad Media y que se siguió

practicando hasta comienzos del siglo XIX, fue la denominada "cura por el toque
real". Consistía el susodicho tocamiento en un privilegio que dispensaban algunos
reyes (en especial franceses e ingleses) de curar ciertas enfermedades
imponiendo las manos sobre el enfermo mientras pronunciaban la frase: -El rey te
toca y Dios te cura-. Las primeras noticias se remontan a los albores del siglo XI,
siendo los iniciadores Roberto el Piadoso en Francia y Eduardo el Confesor en
Inglaterra. Grandes muchedumbres, procedentes de todos los países de Europa,
se congregaban el día elegido para ser tocados por el rey, y era precisamente la
escrófula la enfermedad preferida para "el toque", pero no la única, pues con el
tiempo se llegó a la especialización de diversas monarquías. Así, por ejemplo, la
"especialidad" del rey de Hungría era la ictericia, la del rey de España la locura, la
de Olaf de Noruega el bocio, y las de Inglaterra y Francia la escrófula y la
epilepsía.
1002
Los árabes, grandes conocedores de los textos de Hipócrates, Aristóteles y

Galeno, asimilaron gran parte de los conocimientos clásicos. En la tisis, el reposo
y la alimentación eran las medidas más practicadas, aportando como novedad la
infusión azucarada de pétalos de rosas, con la cual, según Avicena, podían
conseguirse curaciones extraordinarias.
El revisionismo del Renacimiento alcanzó también de lleno a la Medicina y las

teorías de Galeno dejaron de ser, poco a poco, dogmas indiscutibles, iniciándose
tímidamente los primeros estudios anatomopatológicos. Sin embargo, en el
aspecto terapeútico los adelantos fueron escasos. Se utilizaban toda clase de
plantas balsámicas y expectorantes en abigarradas fórmulas, con justificaciones
poco ortodoxas, como la pulmonaria, recomendada calurosamente por Paracelso
por su aspecto semejante al de un pulmón sano.
Las medidas higiénico-dietéticas eran rigurosas, sobre todo en lo concerniente a la

esfera sexual; tanto es así que Juan Bautista Da Monte (1498-1552), profesor en
Padua, se declaraba escéptico en conseguir la curación del tísico cuya esposa
fuera joven y bella. La figura más interesante de este periodo es la de Jerónimo
Fracastoro (1478-1553), de Verona, autor de la teoría de los
seminariacontagiosum, merced a la cual intuyó genialmente la contagiosidad de la
tisis y de otras enfermedades, por la acción de seminaria, o gérmenes, que
penetrarían en el organismo con la respiración y serían posteriormente absorbidos
y transportados por la sangre hasta las vísceras.
Durante los siglos XVI y XVII se utilizaron asiduamente el azufre, el arsénico y los
mercuriales, así como todo tipo de plantas procedentes del Nuevo Mundo, tales
como la quina, el té, el cacao y el tabaco, pero, por supuesto, sin ningún resultado
práctico.
En algunos países de la ribera mediterránea (España e Italia) existía la creencia

popular de la contagiosidad de la tisis, lo cual hizo posible que en el siglo XVIII se
redactaran en algunas ciudades normas profilácticas muy avanzadas, que
consistían en la declaración obligatoria de los casos, aislamiento de enfermos,
enajenación y quema de los objetos personales de los fallecidos etc. En 1751
unas ordenanzas reales de Fernando VI hicieron vigentes dichas normas para
todo el reino, y poco después fueron también promulgadas (con escasas
modificaciones) en el ducado de Toscana y en el reino de Nápoles. Por desgracia,
las conquistas napoleónicas trajeron consigo la derogación de las ordenanzas,
puesto que en el resto de Europa eran muy escasos los que creían que la tisis
fuera una enfermedad contagiosa.
El tratamiento experimentó pocas modificaciones dignas de mención hasta bien

entrado el siglo XIX. La demostración de Villemin, en 1865, de que la tuberculosis
era inoculable y el aislamiento y cultivo por R. Koch de los bacilos responsables de
la enfermedad, entre 1880-1882, hicieron posible que la tisis fuese catalogada
definitivamente como enfermedad infecto-contagiosa, y que se sentaran las bases
de la lucha antituberculosa.
1003
Sin embargo, se siguieron utilizando medicamentos de lo más diverso y de lo más

ineficaz, como el arsénico, el tanino, el yodo, las inhalaciones de alquitrán, la
creosota e incluso el alcohol, por la curiosa comunicación de Leudet, en 1864, de
que "la tisis es menos frecuente entre los bebedores profesionales que en los
sujetos abstemios."
Los médicos recomendaban (a los enfermos pudientes) viajes a los lugares más
exóticos en busca de una imposible curación. Por ejemplo, durante algún tiempo
se pusieron de moda las largas estancias en Roma o Venecia, bajo el supuesto de
que las emanaciones palúdicas de estas ciudades eran muy beneficiosas, ya que
se consideraba a la malaria como enfermedad antagónica de la tisis.
Hacia 1860 el alemán HermannBrehmer inauguró el primer centro para curas de

reposo en Göbersdorf, con la idea de utilizar el aire puro de las montañas y la
sobrealimentación para robustecer a los enfermos, en establecimientos más
parecidos a hoteles de lujo que a hospitales. Su discípulo Peter Dettweiler fundó
en 1876 otro famoso centro en Falkenstein, siendo el primero en utilizar el nombre
de sanatorio para designar estas residencias.
La cura sanatorial se extendió rápidamente por Europa y América gracias a

sucesivas modificaciones que la hicieron asequible a las clases menos
privilegiadas, y hasta el advenimiento de la quimioterapia constituyó la mejor
alternativa de tratamiento, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad.
En 1888 el italiano Carlo Forlanini, basándose en estudios previos de Toussaint

que demostraban la buena evolución de las lesiones tuberculosas cuando se
producía un neumotórax espontáneo, practicó el primer neumotórax terapeútico,
mediante punción con aguja de la cavidad pleural e introducción de nitrógeno. En
esa misma época el cirujano norteamericano J.B. Murphy realizaba experiencias
similares utilizando un grueso trócar que introducía por una incisión en la cavidad
torácica.
La colapsoterapia adquirió con rapidez una extraordinaria importancia, ya que el

colapso pulmonar favorecía los procesos de cicatrización de una manera más
evidente que todos los procedimientos anteriormente ensayados. Poco tiempo
después se iniciaron experiencias de colapsoterapia mediante técnicas
quirúrgicas. En 1907 Friedrich practicó las primeras toracoplastias, con extensas
resecciones costales, aunque a expensas de alteraciones graves de la estructura
torácica y elevada mortalidad. En los años siguientes la técnica se fue depurando
poco a poco y se hizo menos agresiva al comprobarse que las toracoplastias
parciales conseguían los mismos resultados. Hacia 1930 la tuberculosis pulmonar
se había convertido en una enfermedad quirúrgica y el incesante desarrollo de
nuevas técnicas hizo posible sentar las bases de la cirugía torácica moderna.
En 1920 el microbiólogo A. Calmette y su ayudante, el veterinario C. Guerin, tras

trece años de cultivos consecutivos consiguieron una especie bacilar de origen
bovino y de escasa virulencia capaz de desarrollar cierto grado de inmunidad
1004
activa frente a la tuberculosis. La vacuna BCG fue la gran esperanza para

muchos; sin embargo, pese a su amplia difusión, ha pasado en la actualidad a un
segundo término ante el poderoso impacto de la quimioterapia moderna. En
efecto, la observación de A. Fleming, en 1929, de las propiedades antibacterianas
de algunos mohos propició un cambio espectacular en el tratamiento de las
enfermedades infectocontagiosas.
A los pocos años del descubrimiento de la penicilina, Selman A. Waksman

comprobó que unos pequeños hongos del género Streptomycesgriseus inhiben el
crecimiento de los cultivos de M. tuberculosis merced a una sustancia que
denominó estreptomicina, cuya producción industrial masiva a partir de 1946 hizo
posible el inicio de la quimioterapia eficaz contra la tuberculosis. No obstante,
pronto se pudo comprobar que la estreptomicina no era el fármaco milagroso
deseado, puesto que al cabo de pocos meses de aparente curación muchos
enfermos reactivaban sus lesiones debido a la enojosa propiedad del bacilo de
desarrollar cepas mutantes resistentes a la acción del antibiótico.
El aislamiento en 1944 por J. Lehman del ácido para-amino-salicílico, y

posteriormente el descubrimiento de la hidracida del ácido isonicotínico,
administrados conjuntamente con la estreptomicina, solucionó el problema de las
resistencias e hizo posible por fin el viejo sueño de la humanidad: disponer de una
pauta de quimioterapia capaz de curar todos los casos y todas las localizaciones
viscerales de la tuberculosis. Pese a ello, la necesidad de prolongar los
tratamientos entre 12-18 meses, para poder asegurar la esterilización de todos los
reservorios bacilares, constituía un serio inconveniente que cuestionaba la eficacia
de las pautas.
En 1966 el italiano Pietro Sensi aisló la rifampicina, derivado semisintético de la

rifamicina S, obtenida a su vez de unos hongos del género
Streptomycesmediterranii, lo cual supuso una nueva revolución terapeútica al
comprobarse, en estudios experimentales, una extraordinaria actividad contra
todas las poblaciones bacilares, que se complementaba con la actividad específica
de la piracinamida contra la población bacilar intrcelular. Estos hallazgos fueron la
base de las llamadas pautas cortas de quimioterapia, de tan sólo seis meses de
duración, ensayadas en estudios controlados en Africa del Este entre 1972-76, y
que son las actualmente recomendadas para el tratamiento inicial de la
tuberculosis.
El negativo impacto del SIDA y el espectacular incremento observado en la última

década de las resistencias a fármacos de primera línea y de multirresistencias a
rifampicina-isoniacida en algunos países del Tercer Mundo y en distritos
marginales de las grandes urbes, ha puesto de manifiesto que no se puede bajar
la guardia, así como la necesidad de un mayor esfuerzo económico, por parte de
los países desarrollados, destinado a la investigación de nuevos fármacos y
vacunas sintéticas para poder afrontar con garantías el reto de la lucha contra la
tuberculosis en el siglo XXI.
1005
DROGAS QUIMIOTERAPICAS PRINCIPALES
LA ISONIAZIDA
Historia y origen
Fue descubierta de forma casi accidental en 1945. Se sabía de la acción

tuberculostática de la nicotinamida (parte de la estructura de la isoniazida). El
fármaco fue un intermediario de la síntesis original para producir nuevas
sustancias.
Farmacodinamia Actividad Antimicrobiana: La isoniazida es bacteriostática de los

bacilos, en etapa de reposo, pero es bactericida si están en fase de división
rápida. Es mejor que la estreptomicina. A diferencia de esta, aquella penetra en
las células fácilmente y tiene la misma eficacia contra bacilos intracelulares en
fase de crecimiento.
Interacción farmacológica: Se debe administrar piridoxina, vitamina B6
simultáneamente con la isoniazida para reducir el riesgo de neuropatía periférica y
los efectos adversos en el sistema nervioso central en los pacientes desnutridos y
en los que tienen predisposición a padecer neuropatía (p. ej; ancianos,
embarazadas, individuos con VIH, diabéticos, alcoholicos y urémicos)
Mecanismo de acciónLa isoniacida es un profármaco y necesita ser activado por

una catalasa bacteriana.1 La forma activa actúa inhibiendo la síntesis de ácido
micólico en la pared de la micobacteria.
Accion sobre el organismo La isonicida posee una rápida absorción oral y

aproximadamente a las 3 h consigue una concentración plasmática eficaz que se
sitúa entre los 1 y 2 microgramos/ml. Debido a su bajo peso molecular se
distribuye rápidamente en los líquidos cerebroespinal, pleural y ascítico así como
en los órganos y tejidos. Cruza con facilidad la barrera placentaria y la
concentración en la leche materna es parecida a la plasmática. El metabolismo es
principalmente hepático por acetilación y dependiendo de la capacidad de
acetilación, determinada genéticamente, el tiempo de semivida puede variar entre
1 y 6 h. Ello no altera de forma significativa la efectividad de la isoniacida, pero
puede aumentar las concentraciones plasmáticas y por tanto incrementar sus
efectos tóxicos.
Puede actuar por inhibición de la síntesis del ácido micólico y ruptura de la pared
celular en organismos sensibles. Se absorbe fácilmente después de la
administración oral y parenteral, se distribuye en todos los líquidos y tejidos y
atraviesa la placenta. Su unión a las proteínas es baja y se metaboliza en el
hígado, sobre todo por acetilación, a metabolitos inactivos algunos de los cuales
pueden ser hepatotóxicos. La isoniazida no acetilada se puede conjugar en forma
parcial. La concentración máxima se consigue en 1 a 2 horas, pero 4 a 6 horas
1006
después de la administración oral las concentraciones séricas varían, lo que

depende del proceso de acetilación.
Propiedades antidepresivas Una de las evidencias iniciales de que las

catecolaminas podían inducir cambios en el comportamiento emotivo, provino de
observaciones sobre los efectos de la isoniacida. Este compuesto es un IMAO, es
decir, tiene un efecto inhibidor sobre la monoaminooxidasa. Cuando la isoniacida
se utilizó como agente terapéutico en la tuberculosis, se observó que mejoraba
notablemente el estado de ánimo de los pacientes, quienes manifestaban una
condición de euforia y optimismo, en desacuerdo con su estado físico general y
sus perspectivas. Fue el psiquiatra Jean Delay (hoy conocido por haber
introducido la clorpromazina en el tratamiento de los trastornos psicóticos) quien
describió por primera vez los efectos antidepresivos de la isoniacida en 1952.
Aunque esa indicación está en desuso en la actualidad, impulsó en su momento

ambiciosas investigaciones acerca del mecanismo de acción asociado con los
efectos antidepresivos. Con estos antecedentes, se planteó la posibilidad de que
aquellas sustancias que aumentaran la actividad de las sinapsis en las que
intervienen las aminas biogénicas, podrían ser eficaces en el tratamiento de los
trastornos del ánimo. Se diseñaron modelos teóricos de orden neuroquímico para
explicar la depresión. Uno de ellos fue la hipótesis serotoninérgica, que vinculó
este tipo de fenómenos con niveles deficitarios del neurotransmisor serotonina en
las sinapsis neuronales. Fue esta hipótesis la que sirvió de premisa a los
científicos de la firma Ely Lilli para avanzar en la síntesis de la fluoxetina, en 1986:
el primer fármaco antidepresivo que actuaba como inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina.
Efectos secundarios Aunque los efectos secundarios de este medicamento no

son comunes, podrían llegar a presentarse. Dígale a su doctor si cualquiera de
estos síntomas se vuelve severo o si no desaparece:
 diarrea
 problemas de visión
Si usted experimenta algunos de los siguientes síntomas, además de los síntomas

enumerados en la sección de ADVERTENCIA, llame al personal médico de
inmediato:
 dolor en los ojos

 adormecimiento o cosquilleo en las manos y en los pies
 sarpullido (erupciones en la piel)
 fiebre
 glándulas inflamadas (hinchadas)
 dolor de garganta
 moretones o sangrado inusual
 dolor o sensibilidad en el estómago
1007
Contraindicaciones y precauciones Isoniazida está contraindicada en

enfermedad hepática aguda o crónica y en hepatitis previa asociada a isoniacida.
Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y lactancia.
Precaución también en consumidores habituales de alcohol, ancianos y aquellos

con un fenotipo acetilador lento.
Isoniazida inhibe el metabolismo hepático de fenitoína, incrementando el riesgo de

toxicidad, sobre todo en acetiladores lentos; puede ser necesario reducir la dosis
de fenitoína. Rifampicina aumenta el metabolismo de isoniazida hasta metabolitos
hepatotóxicos. Hay que monitorizar por si aparece hepatotoxicidad.
Los antiácidos que contienen aluminio pueden interferir con la absorción de

isoniazida; deben espaciarse las dosis 2 horas o seleccionar otro antiácido.
Cuando se administra junto con carbamazepina se produce inhibición del

metabolismo de carbamazepina; debe monitorizarse por los niveles y efecto
excesivo de carbamazepina, y ajustar la dosis de carbamazepina según
necesidad.
Efectos adversos Puede ocurrir neuropatía periférica que responde a piridoxina,

sobre todo en pacientes alcohólicos, diabéticos, con fallo renal, malnutridos,
acetiladores lentos y con dosis mayores de 5 mg/Kg/día. La neuritis óptica es una
de las posibles neuropatías resultantes de la terapia con isoniazida.
La hepatitis subclínica es frecuente (10-20%) y se caracteriza por elevación

asintomática de AST (SGOT) y ALP (SGTP) que pueden volver al valor normal a
pesar de continuar con la terapia; puede ser más frecuente con terapia combinada
de isoniazida-rifampicina. La hepatitis clínica es rara, pero está fuertemente
relacionada con la edad (alcanzando el 2-3% en pacientes de 50-65 años). Casos
raros de atrofia hepática masiva que acaban en muerte, normalmente aparecen
en relación al alcoholismo o enfermedad hepática pre-existente; los casos más
severos ocurren dentro de los 6 primeros meses. Con sobredosis aguda
(normalmente 6-10 g), isoniazida puede producir toxicidad severa del SNC
incluyendo coma y convulsiones así como hipotensión, acidosis y de forma
ocasional la muerte. Se han producido casos aislados de agranulocitosis y
trombocitopenia.
Isoniacida puede producir erupciones acneiformes y reacciones similares a lupus

eritematoso.
Dosis La dosis está entre 3-5mg/kg/día (max 300mg diarios). En la prescipción

intermitente (dos o tres veces a la semana la dosis es de (max 900mg diarios). Los
pacientes con metilación lenta (vía acetilación) pueden requerir reducir la dosis.
1008
PIRAZINAMIDA
La pirazinamida es un fármaco de primera línea para todas las formas de

tuberculosis. Actúa principalmente sobre los microorganismos de división lenta y
en medio ácido y por tanto sobre los bacilos residentes en los macrófagos. El
mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque podría consistir en la
inhibición de la síntesis del ácido micólico.
Presenta una rápida absorción oral y amplia distribución por los órganos y tejidos
así como por el líquido cefalorraquídeo, donde alcanza concentraciones parecidas
a las plasmáticas.
Accin en el organismo El metabolismo es hepático, mediante los procesos de

hidrólisis (produciendo un metabolito activo) e hidroxilación. El tiempo de semivida
es de 9 a 10 h, pudiendo ser superior en pacientes con insuficiencia renal. En las
primeras 24 h el 70% del producto se elimina por la orina, en forma de metabolitos
o como principio activo inalterado.
El principal efecto adverso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad, que se

relaciona con la dosis. Con el uso de dosis habituales (25 mg/kg) la frecuencia de
hepatotoxicidad es inferior al 1%. Es también causa frecuente de poliartralgias e
hiperuricemia asintomática aunque en raras ocasiones requiere el ajuste de dosis
o la suspensión del tratamiento. Otros efectos adversos son las náuseas, anorexia
o rash cutáneo.
Efectos adversos La pirazinamida suele tolerarse bien: Las reacciones de

hipersensibilidad son raras, aunque algunos pacientes aquejan un ligero
enrojecimiento de la piel.
1009
Durante las primeras fases del tratamiento son frecuentes las elevaciones
moderadas de la concentración sérica de transaminasas. Es rara la
hepatotoxicidad grave.
Por inhibición de la secreción tubular renal suele producirse cierto grado de

hiperuricemia, que a menudo cursa sin síntomas. A veces aparece una gota que
hay que tratar con alopurinol. Suelen aparecen altralgias, particularmente en los
hombros, que responden a analgésicos corrientes. Tanto la hiperuricemia como
las altralgias pueden reducirse aplicando pautas de administración intermitente de
pirazinamida.
Dosificación y administración Adultos y niños (durante los dos primeros meses):

30 mg/kg diarios o 50 mg/kg tres veces por semana.
Componente de todas las pautas de quimioterapia antituberculosa de seis y ocho

meses de duración que recomienda actualmente la OMS
ETAMBUTOL
Farmacología: Mecanismo de acción antimicrobiana el etambutol tiene acción

bacteriostática contra el Mycarbacterium tuberculosis a una concentración que
fluctúa entre 0,2-2 mcg/mL, después de la administración se difunde a las células
de Mycobacterium en crecimiento activo donde parece inhibir la síntesis de una o
más metabolitos causando fallas metabólicas, detenimiento de la multiplicación
celular y muerte de la célula. Aún cuando el etambutol es efectivo contra cepas de
Mycobacterium tuberculosis no parece ser efectivo contra hongos, virus y otras
bacterias.
Farmacocinética: el etambutol se administra por vía oral siendo absorbido en un

75—80%. Las concentraciones séricas máximas se obtienen a las 2-4 horas. El
fármaco se distribuye ampliamente por todo el organismo, encontrándose en altas
concentraciones en los riñones, los pulmones y la saliva. Atraviesa las meninges
inflamadas alcanzando niveles terapeúticos en el líquido cefalorraquídeo. El
etambutol atraviesa la barrera placentaria ocasionando unas concentraciones en
el feto que equivalen al 30% de las observadas en la madre. También se excreta
en la leche materna, donde alcanza concentraciones iguales a las plasmáticas. No
se han observado, sin embargo, reacciones adversas sobre el feto o el lactante.
La semi-vida de eliminación es de 3.5 horas, pudiendo aumentar hasta 15 horas

en la insuficiencia renal. El etambutol se metaboliza parcialmente en el hígado,
siendo eliminado en la orina (65% de la dosis) y en las heces
Indicaciones: en el tratamiento primario y el tratamiento repetido de la

tuberculosis, así como para profilaxis en casos de tuberculosis inactiva o de
reacción significativa a la tuberculina. El etambutol solamente debe ser usado en
1010
conjunción con otros fármacos antituberculosos a los que los organismos

infectantes sean susceptibles.
Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida al medicamento. Pacientes con

neuritis óptica conocida, salvo opinión clínica especializada de que puede ser
usado.
Debido a que el etambutol se elimina por via renal, se deberá administrar con
precaución en pacientes con insuficiencia renal. Pueden ser necesarios reajustes
en las dosis. El etambutol ha sido asociado con neuritis óptica caracterizada por
escotomas centrales y periféricos, disminución de la agudeza y del campo
visuales. Durante un tratamiento con este fármaco, se vigilará cualquier sintoma
de pérdida de agudeza visual en particular cuando las dosis superan los
mg/kg/día. Los niños de menos de 12 años de edad son considerados demasiado
jóvenes para obtener unos resultados fiables en las pruebas de agudeza visual por
lo que no se debe utilizar en ellos el etambutol
El etambutol puede causar hiperuricemia: los niveles de ácido úrico deberán ser
frecuentemente monitoridos durante una tratamiento con etambutol
Precauciones: no se sabe si existe un efecto combinado de etambutol con otros

agentes antituberculosos. Aunque se ha reportado el uso de este producto en
mujeres embarazadas, la posibilidad de efectos teratogénicos debe ser
considerada contra los beneficios de la terapia. No se recomienda su uso en niños
de menos de trece años, ya que las condiciones de inocuidad no han sido
establecidas. Se debe reducir las dosis y vigílar los niveles hemáticos del fármaco
en los pacientes con insuficiencia renal.
Advertencias: se recomienda administrar con alimentos para evitar malestares

estomacales.
1011
Interacciones: las sales de aluminio reducen la extensión de la absorción del

etambutol. Se recomienda esperar un mínimo de 3 o 4 horas después de la
administración de un preparado a base de sales aluminio. El etambutol puede
reducir la eficacia de la inmunización con la vacuna BCG (vacuna a base del
bacilo de Calmette-Guerin).
Reacciones adversas: La reacción adversa más significativa asociada al

tratamiento con etambutol es el desarrollo de una neuritis óptica que se manifiesta
por una pérdida de la agudeza visual, estrechamiento del campo visual, pérdida de
discriminación a los colores y escotomas centrales o periféricos. Estas
alteraciones visuales son dosis-dependientes y usualmente son reversibles
cuando se discontinua el tratamiento. Los pacientes con cataratas, retinopatía
diabética, neuritis óptica u otras afecciones oculares inflamatorias deben ser
vigilados con especial cuidado, llevándose a cabo un examen oftalmológico antes
de iniciar un tratamiento y a intervalos de 1 mes, en particular si el paciente recibe
dosis > 15 mg/kg.
Se ha comunicado hiperuricemia con y sin ataques de gota. Otras reacciones

adversas observadas durante el tratamiento con etambutol han sido artralgias,
cefaleas, malestar general, fiebre. confusión mareos, trombocitopenia, azoemia,
nefritis intersticial, neuropatia periférica, necrólisis epidérmica tóxica y molestias
gastrointestinales
Esto debe incluir: agudeza visual, visión de colores, perimetría y oftalmoscopía.

Muchos médicos consideran que un examen oftalmológico de rutina para los
adultos postratamiento no es necesario; sin embargo, los pacientes deben ser
informados de la importancia de reportar cualquier cambio en la visión. Los
exámenes oftalmológicos de rutina pueden ser considerados deseables cuando se
trata de niños pequeños.
Posología: oral. la dosis de etambutol debe ser ajustada de acuerdo con el peso
corporal del paciente. Adultos: para tratamiento primario y profilaxis: el etambutol
deberá ser administrado en una dosis única de 15 mg/kg, manteniendo los
fármacos concomitantes a sus niveles de dosificación recomendados. Para
tratamiento repetido: durante los primeros 60 días de tratamiento el etambutol
debe ser administrado en una dosis única diaria oral de 25 mg/kg. Después la
dosificación debe ser reducida a 15 mg/kg, los fármacos concomitantes deben
mantenerse a sus niveles de dosificación recomendados. Niños: para tratamiento
primario y tratamiento repetido: Para los primarios 60 días de tratamiento, una
dosis única diaria oral de 25 mg/kg.
Después la dosificación debe ser reducida a 15 mg/kg, administrando los fármacos

concomitantes a sus niveles de dosificación recomendados. Para profilaxis: una
dosis única oral diaria de 15 mg/kg, los fármacos concomitantes se administran a
los niveles recomendados de dosificación. Con el fin de obtener el efecto máximo
debido a altos niveles en el suero, la administración del fármaco deberá ser
solamente una vez por día. La absorción de etambutol no es alterada
1012
significativamente por la administración con alimentos. Se recomienda a los

pacientes que están programados con una dosis diaria de 25 mg/kg, se hagan
exámenes de la vista mensualmente. Sobredosificación: no se conoce ningún
antídoto, pero en caso de necesidad se emplea lavado gástrico.
DROGAS ANTIBIÓTICAS PRINCIPALES
RIFAMPICINA Y RIFAMPINA
Farmacodinamia mecanismo de acción antimicrobiana: Son bacteriostáticos o

bactericidas dependiendo de la concentración del antibiótico y la susceptibilidad de
la bacteria. El mecanismo principal de acción es el bloqueo de la síntesis de RNA
por inhibición de la RNA-polimerasa DNA-dependiente.
El espectro antibacteriano es amplio: micobacterias, la mayoría de los gram+,
algunos gram- incluyendo S. aureus, N. meningitidis, H. influenzae y Legionella. A
concentraciones altas son activos frente a Chlamydia trachomatis y ciertos virus.
La principal limitación de las rifamicinas es que inducen rápidamente las
resistencias por un proceso de un sólo paso que implica la modificación de la
subunidad ß de la RNA-polimerasa de forma que no es afectada por el antibiótico.
Por este motivo, salvo aplicaciones en profilaxis, las rifamicinas casi nunca se
usan solas. Usualmente forman parte de regímenes combinados.
Mecanismo de acción: La actividad biológica de la Rifampicina se basa en la

inhibición de la síntesis de ARN dependiente de ADN, la cual se debe a la alta
afinidad de esta por la ARN polimerasa de las células procariotes. Los datos
obtenidos mediante la cristalización de la unión del fármaco con la ARN
polimerasa, indican que la Rifamicina bloquea la síntesis de la cadena de ARN,
provocando fuertes conflictos con los enlaces estéricos del oligonucleótido en
crecimiento. Su naturaleza lipofílica hace que sea un buen candidato para el
tratamiento de las meningitis producidas por Mycobacterium tuberculosis, que
requieren de distribución a través del sistema nervioso central y una buena
penetración a través de la barrera hematoencefálica.
1013
Farmacocinética: absorción: se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.

Distribución: difunde bien a la mayoría de los líquidos y tejidos corporales
incluyendo el líquido cefalorraquídeo (LCR) en donde las concentraciones son
mayores si las meninges están inflamadas; las concentraciones terapéuticas se
logran en la salida; también atraviesa la placenta. Al ser liposoluble la rifampicina
puede llegar a las bacterias y micobacterias sensibles, tanto intracelulares como
extracelulares y matarlas. Vol D = 1,6 L/kg. Unión a proteínas: de elevada a muy
elevada (89 %). Metabolismo: hepático; rápidamente desacetilado a metabolitos
activos (25-O-desacetilrifampicina) por las enzimas oxidativas microsomales
autoinducidas. La hidrólisis da lugar a la formación de 3-formilrifampicina inactiva
en la orina, desacetilrifampicina quinona y rifampin quinona. Vida media: absorción
de la vida media aproximadamente 6 horas. Eliminación de la vida media:
inicialmente, de 3 a 5 horas; con administraciones repetidas, la vida media
disminuye de 2 a 3 horas. Concentración máxima: oral: adultos: 7 a 9 mcg/mL
después de 600 mg. Niños: (desde 6 a 58 meses de edad): aproximadamente 11
mcg/mL después de una dosis de 10 mg por kg mezclado en sirope. Tiempo hasta
la concentración máxima: de 1,5 hasta 4 horas; después de la administración con
alimentos o con ciertos preparados de aminosalicilatos que contienen bentonita
puede estar disminuída y retrasada. Eliminación: biliar/intestinal; recirculación
enterohepática de la rifampicina pero no de su metabolito desacetilado activo; del
60 al 65 % de la dosis aparece en las heces. Renal: del 6 al 15 % se excreta como
fármaco inalterado, y el 15 % se excreta como metabolito activo en la orina; el 7 %
se excreta como un derivado formil inactivo. También se excreta en la leche
materna. La rifampicina no se acumula en pacientes con disfunción renal; su
velocidad de excreción aumenta durante los primeros 6 a 10 días del tratamiento,
probablemente debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales
hepáticas; después de una dosis elevada la excreción puede ser más lenta debido
a la saturación de su mecanismo de excreción biliar. En diálisis: no se elimina de
la sangre por hemodiálisis ni por diálisis peritoneal.
Indicaciones: la rifampicina se indica en asociación con otros antituberculosos en

el tratamiento inicial y en el tratamiento de la tuberculosis. Profilaxis de la
meningitis para eliminar Neisseria meningitidis de la nasofaringe en portadores
asintomáticos de meningococos. Tratamiento de la lepra en asociación con otros
antileprosos. Profilaxis en portadores de infecciones por Haemophylus influenzae
tipo B. Tratamiento de la meningitis tuberculosa. Tratamiento de portadores de
meningococos. Tratamiento de infecciones micobacterianas atípicas (no
tuberculosas) en asociación con otros fármacos. Su uso simultáneo con la
vancomicina intravenosa se usa en el tratamiento de infecciones serias causadas
por especies de Staphylococcus.
1014
Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida al medicamento. Ictericia o daño

hepático severo.
Precauciones: durante la lactancia la rifampicina atraviesa la placenta y se

excreta en la leche materna. No se han descrito problemas en humanos. Debe
evaluarse la relación riesgo-beneficio en caso de alcoholismo activo o tratado;
disfunción hepática y embarazo. Su uso con isoniazida puede aumentar el riesgo
de hepatotoxicidad, especialmente en pacientes con disfunción hepática
preexistente.
Advertencias: debe administrarse preferiblemente una hora antes o dos horas

después de las comidas, pero si se produce irritación gastrointestinal puede
administrarse con alimentos. Evitar la ingestión de bebidas alcohólicas. Suspender
el tratamiento si se presentan síntomas de daño hepático.
Interacciones: la rifampicina es un potente inductor del sistema enzimático

hepático del citocromo P-450 y puede reducir las concentraciones plasmáticas y
posiblemente la eficacia, de todos los fármacos que se metabolizan a través de
este sistema. Algunos fármacos que pueden experimentar esta interacción son:
alfentanilo, alosetrón, alprazolam, carbamazepina, fosfenitoína, lamotrigina,
fenitoína, atovaquona, cevimelina, cloramfenicol, corticosteroides, ciclosporina,
diazepam, digoxina, diltiazem, disopiramida, estazolam, estramustina, fentanilo,
galantamina, levobupivacaína, metadona, metoprolol, mexiletina, midazolam,
paracetamol, progestinas, propafenona, propranolol, quinidina, quinina, sirolimus,
sulfonilureas, tacrolimus, teofilina, hormonas tiroideas, tocainida, tramadol,
verapamilo, warfarina, zaleplon, y zonisamida. Es necesario un reajuste de las
dosis de estos fármacos cuando se inicia un tratamiento con rifampicina. La
administración concomitante de una rifamicina con tamoxifeno o toramifeno puede
ocasionar una reducción de sus efectos antiestrogénicos debido a la inducción de
las enzimas hepáticas que los metabolizan.
Después de la administración crónica de rifampicina, las AUCs del tamoxifeno y

del toramifeno se reducen en más de un 40% y las concentraciones plasmáticas
máximas caen en más del 50%. Deberán tenerse en cuenta estas disminuciones
al prescribir estos dos fármacos. La rifampicina puede reducir las concentraciones
séricas del fluconazol, itraconazol, y ketoconazol como resultado de su capacidad
para acelerar el metabolismo de estos antifúngicos. Adicionalmente, cuando la
rifampicina se asocia a la isoniazida, los efectos de la primera sobre el
metabolismo del ketoconazol son notablemente incrementados. Por su parte, el
ketoconazol reduce los niveles plasmáticos y tisulares de la rifampicina, al parecer
interaccionando con ella durante el proceso de absorción, ya que este fenómeno
no ocurre si la administración de ambos fármacos se lleva a cabo con un intervalo
1015
de 12 horas. La rifampicina puede, igualmente, acelerar el metabolismo de

muchos fármacos antiretrovíricos. Así, se sabe que la rifampicina aumenta la
glucuronidación de la zidovudina, lo que ocasiona una ligera reducción de los
niveles plasmáticos de esta, si bien su efectividad no parece ser afectada. El CDC
considera los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (incluyendo la
zidovudina) compatibles con la rifampicina, sin necesidad de hacer reajustes en
las dosis. Los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosídicos y los
inhibidores de la proteasa pueden ser administrados en combinación con la
rifampicina en determinadas circunstancias: pacientes infectados con el HIV con
infección tuberculosa activa con un régimen antiretrovírico que incluya el efavirenz
+ 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa. La dosis de efavirenz se
debe incrementar hasta 800 mg/dia.
Pacientes infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un régimen
antiretrovírico que incluya el ritonavir + uno o más inhibidores de la transcriptasa
reversa. Pacientes infectados con el HIV con infección tuberculosa activa con un
régimen antiretrovírico que incluya una combinación de ritonavir + saquinavir. No
se recomiendan las co-administraciones de la rifampicina con amprenavir,
delavirdina, indinavir, o nelfinavir debido a que el antibiótico reduce marcadamente
los niveles plasmáticos de estos antiretrovíricos. En general, cuando se utilizan
concomitantemente un inhibidor + un inductor del citocromo P450 (como es el
caso de un inhibidor de la proteasa y un inhibidor no-nucleosídico de la
transcriptasa reversa) con la rifampicina, se pueden producir interacciones muy
complejas desconociéndose los reajustes de las dosis necesarios para obtener
una respuesta óptima.
Aunque en principio sería posible prescindir de la rifampicina en favor de otro

antituberculoso, esta práctica no es generalmente recomendada ya que entonces
el tratamiento antuberculoso no sería el óptimo. La rifampicina, un potente inductor
de las enzimas hepáticas aumenta la eliminación de los estrógenos y
progestágenos. Además, las concentraciones plasmáticas de estas hormonas son
disminuídas porque la rifampicina incrementa la capacidad de la unión estrogénica
a las proteínas del plasma. Como consecuencia, pueden producirse fracasos
terapeúticos de estos anticonceptivos. Se estima que el 70% de las mujeres
tratadas con anticonceptivos y rifampicina muestran anormalidades de la
menstruación y que hasta un 6% se quedan embarazadas. Además, la rifampicina
altera la flora gastrointestinal inhibiendo de forma indirecta la circulación
enterohepática de los estrógenos. Por lo tanto, se recomienda la práctica de un
procedimiento anticonceptivo alternativo durante un tratamiento con rifampicina,
procedimiento que será mantenido por lo menos un mes más que la duración del
tratamiento. La rifampicina puede interferir con el desarrollo de una inmunización
1016
adecuada con la vacuna BCG. El bexaroteno es extensamente metabolizado por

el sistema enzimático hepático CYP3A4. Cuando este fármaco se administra con
potentes inductores enzimáticos como es el caso de la rifampicina, se produce una
reducción de sus efectos terapéuticos. La rifampicina interfiere con la excreción
biliar de la entacapona, aumentando los niveles plasmáticos de esta y, por tanto,
la posibilidad de efectos tóxicos. Se deben tomar precauciones si ambos fármacos
se administran simultáneamente. El consumo diario de alcohol durante un
tratamiento con rifampicina aumenta el riesgo de que se produzca hepatitis. Se
recomienda la realización de pruebas de la función hepática antes y cada 2-4
semanas durante el tratamiento con rifampicina en todos los pacientes que beban
rutinariamente. Los alimentos influyen tanto en la rapidez como en la extensión de
la absorción. Se recomienda la administración de la rifampicina una hora antes de
las comidas o al menos dos horas después.
Reacciones adversas: de incidencia más frecuente: diarrea, coloración entre

naranja rojizo y marrón rojizo en la orina, heces, saliva, esputo, sudor y lágrima;
dolor en el estómago. De incidencia menos frecuente: prurito, enrojecimiento, rash
cutáneo, llagas en la boca o en la lengua, mareos, fiebre, dolor de cabeza,
escalofríos, respiración difícil, dolor en músculos y huesos.
Embarazo y lactancia: Categoría C: Estudios en animales han mostrado un efecto

adverso sobre el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas, sin embargo los beneficios permiten utilizar el fármaco a pesar de
sus riesgos potenciales.
Sobredosis: Poco tiempo después de la ingesta es probable que se presenten

náuseas, vómito, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y aumento del letargo;
puede también presentarse pérdida de consciencia cuando existe enfermedad
hepática severa. Se pueden observar elevaciones transitorias de las enzimas
hepáticas y/o bilirrubina. Se presentará una decoloración marrón-rojiza o naranja
de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, y su intensidad es proporcional a
la cantidad ingerida. Puede aparecer aumento del tamaño hepático, posiblemente
doloroso, pocas horas después de una sobredosis severa; los niveles de
bilirrubina pueden elevarse y puede aparecer ictericia rápidamente. E
l compromiso hepático puede ser más marcado en pacientes con alteración previa
de la función hepática. Otros hallazgos fisiológicos permanecen esencialmente
normales. Es poco probable que se presenten efectos directos sobre el sistema
hematopoyético, los niveles de electrolitos o del balance ácido-base. En pacientes
pediátricos también se ha reportado edema facial o periorbitario. En algunos casos
fatales se reportó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares,
convulsiones y paro cardiaco. No existe ningún tratamiento específico para la
1017
sobredosis. En el evento de una sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento

sintomático y se deben instaurar las medidas de soporte según la necesidad.
Recomendaciones generales:
Almacenar en un lugar seco a temperatura menor a 30ºC. Manténgase fuera del

alcance de los niños. Medicamento de venta con fórmula médica. No usar este
producto una vez pasada la fecha de vencimiento o caducidad.
Posología: adultos y adolescentes: tuberculosis: en asociación con otros

antituberculosos: oral, 600 mg una vez al día. Portadores de Neisseria meningitidis
(asintomáticos): oral, 600 mg dos veces al día durante dos días. Portadores de
Haemophylus influenzae (asintomático): oral, 600 mg una vez al día durante 4
días. Lepra: en combinación con otros agentes antileprosos. Para la lepra
multibacilar: oral, 600 mg una vez al mes por un mínimo de dos años. Para la lepra
paucilbacilar: oral, 600 mg una vez al mes por un mínimo de 6 meses. Pacientes
debilitados: oral, 10 mg/kg de peso corporal una vez al día. Dosis usual límite para
adultos: hasta 600 mg diarios. En otros tipos de infecciones se han utilizado dosis
de hasta 1,8 g al día. Niños: recién nacidos hasta 1 mes de edad: tuberculosis: en
combinación con otros antituberculosos: oral, de 10 a 20 mg /kg una vez al día.
Portadores de Neisseria meningitidis (asintomáticos): oral, 5 mg/kg cada 12 horas
durante dos días. Portadores de Haemophylus influenzae (asintomático): oral, 10
mg por kg de peso corporal una vez al día durante cuatro días. Niños con más de
1 mes de edad: tuberculosis: en combinación con otros antituberculosos; oral, de
10 a 20 mg/kg una vez al día. Portadores de Neisseria meningitidis
(asintomáticos): oral, 10 mg/kg cada 12 horas durante dos días. Portadores de
Haemophylus influenzae (asintomático): oral, 20 mg/kg una vez al día durante
cuatro días. La dosis diaria máxima no debe exceder de 600 mg. Ancianos: oral,
10 mg/kg una vez al día. Sobredosificación: síntomas: color pardo rojizo de la piel,
la saliva, las lágrimas, el sudor y las heces; náuseas, vómitos, dolor abdominal;
hepatomegalia, ictericia, aumento de las enzimas hepáticas; posiblemente edema
pulmonar agudo, letargia, obnubilación mental, convulsiones. Tratamiento: lavado
de estómago e instilación simultánea de una suspensión de carbón activado;
medidas generales de apoyo para conservar las funciones vitales; diuresis activa;
hemodiálisis; eventualmente colecistostomía en caso de lesión hepática grave.
ESTREPTOMICINA
Farmacodinamia: la estreptomicina es un antibiótico aminoglucósido. Mecanismo
de acción: Los aminoglucósidos son transportados de forma activa a través de la
membrana bacteriana, se unen irreversiblemente a una o más proteínas
receptoras específicas de la subunidad 30S de las ribosomas bacterianas e
interfieren con el complejo de iniciación entre el ARN mensajero y la subunidad
1018
30S. El ADN puede leerse de forma errónea, lo que da lugar a la producción de

proteínas no funcionales; los polirribosomas se separan y no son capaces de
sintetizar proteínas. Esto da lugar a un transporte acelerado de aminoglucósidos,
con lo que aumenta la ruptura de las membranas citoplasmáticas de las bacterias
y la consiguiente muerte celular. Los aminoglucósidos son bactericidas, mientras
que la mayoría de las demás antibióticos que interfieren con la síntesis de
proteínas son bacteriostáticos.
Farmacocinética: absorción: se absorbe totalmente y de forma rápida después de

la administración intramuscular. Distribución: principalmente en el líquido
extracelular; se distribuye en todos los tejidos del organismo, excepto el cerebro;
escasamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y secreciones bronquiales; se ha
encontrado en las bilis, en los líquidos ascítico y pleural y en abscesos
tuberculosos y tejido caseoso; concentraciones elevadas en orina; también
atraviesa la placenta. Vol D: 0,26 litros/kg. Metabolismo: no se metaboliza. Tiempo
hasta la concentración máxima: intramuscular: 0,5 - 1,5 horas. Vida media:
Distribución de la vida media: 5 a 15 minutos. Eliminación de la vida media:
adultos: 2 a 4 horas. Neonatos: 5 a 8 horas. Niños: 2,5 a 4 horas Excreción: renal
(% inalterado/hora): 80-98 /24. Excreción fecal: sí (1 %). Leche materna: sí.
Eliminación por hemodiálisis: sí.
Indicaciones: tuberculosis. Brucelosis. Granuloma inguinal. Peste. Tularemia.
Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida a los aminoglucósidos.
1019
Precauciones: reproducción/embarazo: atraviesa la placenta, dando lugar

algunos a concentraciones significativas en sangre de cordón umbilical y/o en el
líquido amniótico. Se ha descrito que produce alteración del octavo par craneal en
el feto humano. Se ha demostrado que produce sordera en humanos. Lactancia:
Se excreta en la leche materna pero se absorbe escasamente a través del tracto
gastrointestinal. Pediatría: En lactantes muy pequeños a los que se administraron
dosis mayores que la cantidad máxima recomendada se ha descrito depresión del
SNC, caracterizada por estupor, flacidez, coma o depresión respiratoria profunda.
Por tanto, no se debe administrar a los lactantes dosis excesivas de
estreptomicina. Geriatría: el riesgo de que produzca toxicidad inducida por la
estreptomicina, aún en pacientes con una función renal normal, hace que éstos
necesiten dosis diarias más pequeñas de acuerdo con su edad, función renal y
peso. Se ha observado pérdida de la audición, incluso en pacientes con función
renal normal. Debe evaluarse la relación riesgo-beneficio en caso de: botulismo en
lactantes, miastenia grave, parkinsonismo, deshidratación, disfunción renal,
deterioro del octavo par craneal.
Advertencias: no se debe mezclar en la misma jeringuilla con otros antibióticos.

No se recomiendan concentraciones mayores a 500 mg/mL. Se deben alternar los
lugares de administración.
Interacciones: no deben administrarse simultáneamente dos o más

aminoglucósidos ya que puede aumentar el riesgo de ototoxicidad, nefrotoxicidad
y de bloqueo neuromuscular. No administrar concomitantemente con: anfotericina
B, capriomicina, ácido acetil salicílico, cisplatino, ciclosporina vancomicina,
anestésicos (hidrocarburos halogenados por inhalación), bloqueantes
neuromusculares, indometacina intravenosa, metoxiflurano, polimixinas
parenterales y analgésicos opiáceos.
Reacciones adversas: en proporción directa a las dosis y duración del

tratamiento: náuseas, vértigos, tinnitus, farmacopirexia, malestar general,
artralgias y mialgias, lesión del octavo par craneal, pérdida de audición, hematuria,
aumento de la sed, mareos, vómitos y convulsiones.
Posología: adultos: tuberculosis: Intramuscular; en asociación con otros

antituberculosos, 1 gramo (base) una vez al día. Debe reducirse la dosificación a 1
gramo dos o tres veces al día tan pronto como sea clínicamente posible. Ancianos:
Intramuscular; en asociación con otros antituberculosos, de 500 a 750 mg (base)
una vez al día. Otras infecciones: intramuscular; en asociación con otros
antibacterianos de 250 mg a 1 g (base) cada 6 horas, o de 500 mg a 2 gramos
(base) cada dos horas. Peste: intramuscular; de 500 mg (base) a 1 gramo cada
seis horas; o, de 1 a 2 g cada doce horas durante un período de siete a diez días.
1020
Prescripción usual límite para adultos: tuberculosis: de 1 g (base) dos veces a la

semana a 2 g diarios. Otras infecciones: Hasta 4 g (base) al día. Niños:
tuberculosis: intramuscular; en asociación con otros antituberculosos, 20 mg
(base), por kg de peso corporal una vez al día. La dosis máxima diaria no debe
sobrepasar de 1 g (base). Otras infecciones: Intramuscular: En asociación con
otros anti-bacterianos, de 5 a 10 mg (base) por kg de peso corporal cada seis
horas, o de 10 a 20 mg (base) por kg de peso corporal cada doce horas.
Preparación de la forma farmacéutica: para preparar la disolución inicial para uso
intramuscular, añadir de 4,2 a 4,5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0,9 % o de
agua estéril para inyección a cada bulbo de 1 gramo para obtener una
concentración de 200 mg/mL a una cantidad de 3,2 a 3,5 mL de diluyente para
obtener una concentración de 250 mg/mL.
Sobredosificación: ya que no existe un antídoto específico, el tratamiento de la

sobredosis de estreptomicina o de las reacciones tóxicas debe ser sintomático y
renal. La diálisis peritoneal a la hemodiálisis ayudan a eliminarlo de la sangre en
pacientes con disfunción renal normal, pero no en pacientes con función renal
normal. Cuando se administra simultáneamente con otro u otros aminoglucósidos
se puede producir bloqueo neuromuscular, que da lugar a debilidad del músculo
esquelético y a depresión o parálisis respiratoria (apnea) prolongada. Para ayudar
a revertir el bloqueo se pueden utilizar anticolinesterásicos o sales de calcio.
DROGAS QUIMIOTERAPICAS SUBSIDIARIAS:
ETIONAMIDA
Farmacodinamia La etionamida es un agente antituberculoso activo por vía oral,
utilizada conjuntamente con al menos otro agente antituberculoso. También se
utiliza en el tratamiento de otras enfermedades producidas por micobacterias y,
asociada a la rifampicina, es uno de los tratamientos recomendados por la OMS
para la lepra multibacilar.
Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de la acción

antimicrobiana de la etionamida. Se cree que el fármaco interfiere con la síntesis
de proteínas de los microorganismos susceptibles, pero no se sabe a qué nivel.
Según las concentraciones alcanzadas, la etionamida puede bacteriostática o
bactericida. Las concentraciones mínimas inhibitorias frnte al Mycobacterium
tuberculosis son de 0.6 - 2.5 mg/mL. La gran mayoría de los microorganismos
susceptibles son inhibidos por 10 mg/mL o menos. Frente al M. leprae, la
etionamida es bactericida, mostrando concentraciones mínimas inhibitorias de
0.05 mg/mL
1021
La etionamida exhibe una acción tuberculostática frente al Mycobacterium

tuberculosis. Sin embargo, las cepas adquieren resistencia a este agente con
bastante facilidad, por lo que se recomienda administrarlo con otros fármacos
antituberculosos como la isoniazida, el ácido p-aminosalicílico (PAA), la
estreptomicina o la cicloserina. Frecuentemente se encuentran cepas resistentes a
la isoniazida y la etionamida, pero por regla general, las cepas que son resistentes
a la etionamida son susceptibles a los otros antibióticos. Sólo se observan
resistencias cruzadas con la etionamida de forma consistente con las
tiosemicarbazonas y la isonazida.
Farmacocinética: después de su administración oral la etionamida se absorbe en

su totalidad sin experimentar ningún tipo de metabolismo de primer paso. Después
de una dosis única de 250 mg a voluntarios sanos, las concentraciones máximas
en sangre, de 2 m/ml, se alcanzan a las dos horas. En la práctica clínica, después
de dosis de 250 a 500 mg, las concentraciones séricas oscilan entre 1 y 5 mg/ml
que son más o menos las concentraciones necesarias para inhibir el crecimiento
de las bacterias sin producir efectos tóxicos. La etionamida se une a las proteínas
del plasma en un 30% y se distribuye fácilmente por todo el organismo. Las
concentraciones plasmáticas y tisulares son prácticamente idénticas y también se
consiguen concentraciones significativas en el líquido cefalorraquídeo.
Una vez dentro de la circulación sistémica, la etionamida se metaboliza

extensamente formando metabolitos activos e inactivos. Menos de 1% del fármaco
es eliminado en la orina sin alterar; el resto del fármaco se excreta en forma de
metabolitos (2-etilisonicotinamida, carbamoil-dihidropiridina, tiocarbamoil-
dihidropiridina, S-oxocarbamoil dihidropiridina, 2-etiltioiso-nicotinamida, y
etionamida sulfóxido). El metabolito sulfóxido muestra una actividad
antimicrobiana significativa frente al Mycobacterium tuberculosis. La semi-vida de
eliminación es una dos horas después de una dosis oral.
Los estudios en animales realizados con la etionamida indican que el fármaco

tiene un potencial efecto teratogénico en ratas y conejos, aunque las dosis
empleadas en tales estudios fueron muy superiores a las utilizadas clínicamente.
No se han realizado estudios controlados en el ser humano de modo que la
administración de etionamida durante el embarazo solo se llevará a cabo si el
médico la considera como una parte imprescindible del tratamiento.
La etionamida ha mostrado producir carcinoma de tiroides en los estudios de

carcinogénesis en el ratón, la única especie animal estudiada. Por el contrario, los
estudios de mutagénesis mediante el test de Ames y del micronúcleo han dado
resultados negativos.
1022
No se han detectado niveles de etionamida en la leche materna por lo que la

lactancia no parece ser una contraindicación al uso de la etionamida
Indicaciones y posología La etionamida está indicada en el tratamiento de la

tuberculosis activa por M. tuberculosis resistente a la isoniazida y/o la rifampìcina,
o cuando el enfermo muestra intolerancia a otras medicaciones. No se debe
utilizar la etionamida como monofármaco debido a que rápidamente se desarrollan
resistencias. La elección del segundo fármaco es importante y se debe realizar a
partir de las pruebas de susceptibilidad o antibiogramas. Si los resultados de estas
pruebas indican que la cepa aislada del enfermo es resistente a alguno de los
antituberculosos de primera elección (como la isoniazida o la rifampicina) pero
sensible a la etionamida, el antibiótico que deberá administrarse con esta tendrá
que ser uno al que dicha cepa sea sensible. Si la cepa es multiresistente (por
ejemplo a la isoniazida y la rifampicina) pero sigue siendo sensible a la
etionamida, esta deberá ser coadiministrada con otros dos antibióticos a los que
dicha cepa sea sensible. Algunos de los antibióticos susceptibles de ser
administrados con la etionamida son la cicloserine, etambutol, isoniazida,
kanamicina, pirazinamida, rifampina, estreptomicina y la capreomicina.
La no adherencia por parte del paciente a esta pauta de tratamiento puede

ocasionar el fracaso terapéutico que puede llegar a ser fatal, con el desarrollo de
cepas multiresistentes peligrosas incluso para otros individuos sanos. Se
recomienda una cuidadosa vigilancia de todos los pacientes tuberculosos bajo
tratamiento farmacológico. El tratamiento de pacientes tuberculosos con cepas de
M. tuberculosis multiresistentes debe ser realizado por expertos (veánse:
"Directrices para el tratamiento de la tuberculosis fármacoresistente". Guía de la
Organización Mundial de la Salud, 1997)
Los dosis usuales en el adulto son de 15 a 20 mg/kg/día, administradas de una

sola vez o en más veces si la tolerancia gástrica del paciente no es buena. Con
objeto de minimizar el desarrollo de resistencias bacterianas a la etionamida o al
fármaco acompañante, se recomienda administrar de entrada la máxima dosis
tolerable, que en el adulto suele estar situada entre 0.5 y 1 g/día (media 750
mg/dia)
No se conocen las dosis óptimas en pediatría, aunque se suelen recomendar

dosis de 10 a 20 mg/kg por día, divididos en dos o tres dosis después de las
comidas, o una dosis única de 15 mg/kg/día. Debe tenerse en cuenta que en los
pacientes en los que existe tuberculosis como enfermedad oportunista
subsiguiente al SIDA puede ocurrir un síndrome de malabsorción. Se debe
sospechar un síndrome de malabsorción si la adherencia del paciente al
1023
tratamiento es la correcta y este fracasa. En estos casos es conveniente

monitorizar los niveles plasmáticos del fármaco.
Algunos autores aconsejan comenzar el tratamiento con una dosis de 250 mg/día
durante 1 o 2 días, aumentando esta gradualmente en 250 mg cada 2 días hasta
llegar a la máxima dosis tolerada o hasta llegar a 1 g/día.
En los enfermos con aclaramiento de creatinina CrCl > 10 ml/min no se requieren

reajustes en las dosis. Cuando el CrCl < 10 ml/min, las dosis recomendadas se
deben reducir en un 50%.
Se recomienda la administración concomitante de piridoxina y de antiácidos e

ingerir las dosis de etionamida con las comidas con objeto de minimizar los
efectos gástricos. Las dosis de piridoxina recomendadas oscilan entre los 50 y 100
mg/dia y tienen por objeto evitar posibles acciones adversas de la etionamida
sobre el SNC
La duración del tratamiento dependerá de la respuesta individual. En general, se

mantendrá la administración de etionamida (y el antibiótico acompañante) hasta la
erradicación permanente de la bacteria y hasta que se haya conseguido la máxima
mejoría clínica.
Contraindicaciones y precauciones La etionamida está contraindicada en

pacientes con insuficiencia hepática y en aquellos que hayan mostrado
hipersensibilidad al fármaco.
Debido a una cierta hepatotoxicidad se recomienda vigilar la funciòn hepática en

todos los pacientes tratados con etionamida. También se recomiendan exámenes
oftalmológicos durante los tratamientos largos. Los pacientes diabéticos deben
controlar cuidadosamente sus niveles glucémicos ya que, ocasionalmente, el
etionamida puede producir hipoglucemia.
Se recomienda la realización períodica de pruebas sobre la función tiroidea: se

han comunicado casos de hipotiroidismo con o sin bocio durante el tratamiento
con etionamida. Por otra parte, en el ratón se han producido carcinomas de
tiroides en los estudios de toxicidad a largo plazo con dosis altas del fármaco.
Interacciones La etionamida aumenta transitoriamente los niveles plasmáticos de

isoniazida y puede potenciar los efectos adversos de otros fármacos
antituberculosos administrados concomitantemente, En particular, se han descrito
convulsiones cuando la etionamida se administró conjuntamente con la
cicloserina.
1024
La etionamida administrada con pirazinamida puede incrementar la toxicidad

hepática de ambos fármacos, por lo que recomienda evitar en la medida de lo
posible el uso concomitante de ambos.
Se han comunicado reacciones psicóticas en casos de consumo excesivo de

alcohol en pacientes tratados con etionamida
Reacciones adversas
Gastrointestinales: las reacciones adversas más frecuentes observadas con la

etionamida son molestias gastrointestinales consistentes en naúseas, vómitos,
diarrea, dolor abdominal, salivación, sabor metálico, anorexia y pérdida de peso.
Estas reacciones adversas son dosis-dependientes: el 50% de los pacientes no
llegan a tolerar las dosis máximas de 1 g/dia. La reducción de la dosis, la
administración en las comidas o el uso de un fármaco antiemético suelen
minimizar estos efectos secundarios.
Sistema nervioso: se han descrito alteraciones psicóticas incluyendo depresión

mental, mareos, vértigos, cefaleas e hipotensión postural después de la
administración de la etionamida. Más raramente se han comunicado casos de
neuritis periférica, neuritis óptica, diplopía, visión borrosa y un síndrome similar al
de la pelagra. La administración de piridoxina previene o alivia estos efectos
neurológicos. Estos efectos tóxicos se cree que son debidos a la similitud
estructural de uno de los metabolitos de la etionamida (2-etiltioiso-nicotinamida)
con la isoniazida lo que ocasionaría una depleción de los niveles de piridoxina.
Hepáticos: puede aparecer un aumento transitorios de las transaminasas y de la

bilirrubina sérica. También se han descrito casos de hepatitis con y sin ictericia.
Otras reacciones: en raras ocasiones se han comunicado reacciones de

hipersensibilidad incluyendo rash, fotosensibilidad, trombocitopenia y púrpura.
Otras reacciones adversas que se han producido ocasionalmente son
hipoglucemia, ginecomastia, impotencia y acné.
Presentación
La etionamida no se comercializa en España.
En los EE.UU: Trecator, comp. de 250 mg . WYETH
Inglaterra: Trescatyl, comp. 250 mg
DROGAS QUIMIOTERAPICAS SUBSIDIARIAS:
1025
CICLOSERINA
Origen
La cicloserina, desarrollada por Harned en 1960, es un antibiótico aislado del

Streptomyces orchidaceus muy activo sobre el M. tuberculosis. Es preparado
sintéticamente desde la serina, teniendo una estructura análoga a la D-alanina. Es
bactericida, pero tiene marcada acción tóxica sobre el sistema nervioso central, lo
que ha limitado su uso. Su acción es a veces poco importante (trastornos del
carácter, nerviosidad, trastornos grafológicos) y controlables, pero en otros es
grave (desdoblamiento de la personalidad, convulsiones, trastornos psicofísicos,
intentos de suicidio y consumación del mismo) y escapan al control.
Rey y col estudiaron las reacciones adversas psicosomáticas en 1236 enfermos

de tuberculosis tratados con cicloserina a dosis habituales encontrando en el 12%
alteraciones de significación, incluyendo dos intentos y consumación de suicidios y
debiendo ser suspendida en el 8,4%.
La necesidad de controles psiquiátricos, ya sea con historia adecuada, estudios

electroencefalográficos, medicamentación sedante, etc. ha llevado a usar un
derivado de la cicloserina, la terizidona, que ofrece algo más de seguridad, igual
acción terapéutica, pero que no descarta la aparición de los fenómenos
indeseables (Rey y col). La dosis es de 15 mg/Kg/día por vía bucal.
Farmacodinamia La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro utilizado

como fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis activa
pulmonar y extrapulmonar y en las infecciones del tracto urinario. En el primer
caso, se administra sólo cuando han fracasado otros tratamientos y en las
infecciones urinarias se utiliza raras veces por existir otros fármacos más eficaces
y menos tóxicos.
Mecanismo de acción: según las concentraciones de cicloserina en el sitio de

infección y la sensibilidad de las bacterias, el fármaco es bactericida o
bacteriostático. La cicloserina es un análogo estructural del aminoácido L-alanina,
un componente importante de la pared bacteriana, que interviene en la síntesis de
los péptidoglicanos que confieren rigidez y estabilidad a la pared bacteriana. La
cicloserina tiene un efecto competitivo con dos enzimas bacterianas, la alanina-
racemasa y la alanina-sintetasa, ambas implicadas en la síntesis de la pared
bacteriana. Como consecuencia la síntesis de péptidoglicanos es incompleta,
produciéndose una pared imperfecta que conduce a la lisis de las bacterias. La
cicloserina tiene actividad frente a varios microorganismos gram-positivos y gram-
negativos, siendo particularmente efectiva frente al Mycobacterium tuberculosis.
La actividad de la cicloserina frente a determinados gérmenes del grupo de los
1026
enterococos es inhibida por la presencia de la alanina. Sin embargo la cicloserina

es efectiva frente a bacterias resistentes a otros antibióticos, sin que se hayan
detectado resistencias cruzadas. El general se consideran susceptibles los
siguientes microorganismos: Enterobacter sp.; Escherichia coli; Mycobacterium
avium; Mycobacterium bovis; Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium
kansasii; Mycobacterium marinum; Mycobacterium smegmatis; Mycobacterium
tuberculosis; Mycobacterium ulcerans;y Staphylococcus aureus (MSSA).
Farmacocinética: después de su administración oral la cicloserina se absorbe

rápidamente siendo la biodisponibilidad del 70 al 90%. Los niveles plasmáticos
máximos ocurren a las 3-4 horas después de la administración siendo del orden
de los 10 mg/ml. El fármaco no se une a las proteínas del plasma y se distribuye
ampliamente en los pulmones, líquido ascítico, y fluídos pleural y sinovial, con
unas concentraciones similares a las observadas en el plasma. También se
encuentra presente en la bilis, esputo, y tejido linfático. Las concentraciones en el
líquido cefalorraquídeo son 50-80% de las plasmáticas cuando las meninges no
están inflamadas, e iguales a las plasmáticas cuando las meninges están
inflamadas.
La cicloserina cruza fácilmente la barrera placentaria y se distribuye en el líquido

amniótico y en la leche materna. Aproximadamente el 60% de la dosis se elimina
en la orina sin alterar, con una semi vida plasmática de aproximadamente 10
horas. En los pacientes con insuficiencia renal aumentan tanto los niveles
plasmáticos como la semi-vida de eliminación, siendo necesario un reajuste de la
dosis.
Indicaciones y posologia
Tratamiento de tuberculosis pulmonar o infecciones producidas por el

Mycobacterium avium:
Administración oral
Adultos: 250 mg cada 12 horas durante las primeras 2 semanas. Aumentar luego
las dosis con precaución y según sea la tolerancia a 250 mg cada 6 u 8 horas. Las
dosis más usuales son las de 500-1000 mg/día en dosis divididas.
Alternativamente, el CDC recomienda 15-20 mg/kg/día (con un máximo de 1.000
m/día) divididos en 3 o 4 administraciones. Las dosis se deben ajustar para
mantener los niveles plasmáticos de ciclorerina por debajo de 30 mg/ml
Niños: aunque no se han establecido pautas de tratamiento, se han sugerido dosis

de 10-20 mg/kg/día administradas en dos veces (máximo 1.000 mg/día)
Tratamiento de infecciones urinarias:
1027
Aún cuando la cicloserina se utiliza raramente en esta indicación, puede ser útil en
caso de gérmenes multiresistentes.
Administración oral
Adultos: 250 mg cada 12 horas durante 2 semanas
Pacientes con disfunción renal:
Aclaramiento de creatinina CrCl > 80 ml/min: no se requiere ningún reajuste
Aclaramiento de creatinina CrCl 50—80 ml/min: aumentar el intervalo entre dosis a

12-16 horas
Aclaramiento de creatinina CrCl 10—49 ml/min: aumentar el intervalo entre dosis a

24-36 horas
Contraindicaciones
La cicloserina está contraindicada en pacientes alcohólicos o con epilepsia, ya que

aumenta el riesgo de convulsiones. También está contraindicada en pacientes con
depresión, ansiedad grave o psicosis ya que este fármaco a concentraciones altas
empeorar estas condiciones.
La cicloserina se debe utilizar con precaución en enfermos con insuficiencia renal

siendo necesaria en muchos casos una reducción de la dosis.
La cicloserina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No

se han realizado estudios adecuados para evaluar los riesgos durante el
embarazo, pero la cicloserina atraviesa la barrera placentario y por lo tanto no
debe ser utilizada salvo que sea absolutamente imprescindible. De igual forma la
cicloserina es excretada en la leche materna por lo que no se recomienda su uso
durante la lactancia. Si fueran imprescindible el tratamiento de la madre con
cicloserina, se recomienda la utilización de lactancia artificial.
Interacciones
La cicloserina y la isoniazida tienen efectos aditivos sobre el sistema nervioso

central, incrementando las reacciones adversas, en particular los mareos y
somnolencia. La cicloserina interacciona con la etionamida con el riesgo de
desarrollar reacciones adversas sobre el sistema nervioso central especialmente
convulsiones. Igualmente la administración concomitante de cicloserina y alcohol
incrementa el riesgo de convulsiones.
1028
La cicloserina puede interferir con los efectos de la vitamina B6 (piridoxina)

aumentando su aclaramiento. Puede ser necesario añadir suplementos de
piridoxina pacientes tratados crónicamente con cicloserina con objeto de evitar el
desarrollo de anemia o de neuritis periférica.
La cicloserina puede interferir con el desarrollo de una respuesta inmune

adecuada después de la vacuna BCG
Reacciones adversas
Los efectos secundarios más frecuentes asociados a un tratamiento con

cicloserina afectan sobre todo al sistema nervioso central e incluyen ansiedad,
confusión, pérdida de memoria, depresión, mareos, somnolencia, disartria,
nerviosismo, jaquecas, letargia, parestesias, paresis, convulsiones más o menos
importantes, temblores y vértigo. Estos efectos son mínimos cuando las
concentraciones de cicloserina se mantienen por debajo de los 30 mg/ml. Otros
efectos adversos descritos incluyen la psicosis, cambios de personalidad,
irritabilidad y agresividad. La administración de piridoxina en dosis de 100 a 300
mg al día previene o alivia alguno de los efectos de neurotóxicos de la cicloserina
Presentacion
La cicloserina no se comercializa en España.
En los EE.UU se comercializa con el nombre de SEROMYCIN
KANAMICINA Y CAPREOMICINA
Origen
Kanamicina y capreomicina son similares a la estreptomicina pero tienen una

menor acción sobre el bacilo de Koch, que se acompaña con un número mayor de
fenómenos colaterales sobre los mismos órganos (VIII par craneal), para ambos.
La dosis es análoga a la de la estreptomicina. La kanamicina fue desarrollada por
Hamao Umezawa en 1957, es derivado de un Streptomyces kanamyceticus (
Ucha y col) y la capreomicina por Gyselen-Cohen del Streptomyces capreolus. Los
fenómenos adversos son similares a los de estreptomicina, pero de mayor grado,
por lo que el seguimiento debe ser cercano. Leston y col estudiaron la acción de la
kanamicina sobre el 8º par nervioso craneal encontrando acción deletérea en uno
de cada 4 pacientes que la recibían, en la mayoría de ellos antes de llegar a la
suma de 50g. Prevalecieron las hipoacusias leves y moderadas sobre las graves,
y esta guardaba relación con la edad. Hay algunos pacientes que presentaron
acúfenos y vértigos más que hipoacusia, en alrededor del 30% del total.
1029
La capreomicina tiene características similares. Rey y col la utilizaron en ensayos

de tratamiento original de la tuberculosis pulmonar en asociación con otras drogas
antituberculosas, y en el tratamiento de tuberculosis crónica avanzada, con éxito.
Actualmente se aplica en tuberculosis multiresistente asociada o no a la infección
por el HIV/SIDA.
Farmacocinética Los niveles máximos de las concentraciones intramusculares se

obtienen a las 2 horas.
Obtener la concentración entre los 90 a 120 minutos después de concluida la

infusión
IV permite la distribución completa del medicamento.
La concentración máxima para la dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml.
La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted planea usar la

capreomicina por mas de 6 meses.
La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de

25 mg/kg.
Los niveles mínimos deben ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal normal.
Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Circunstancias especiales
Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general evite el uso durante el
embarazo debido a que con la estreptomicina y la kanamicina se produce sordera
congénita. Existen informes que reportan que es seguro usarla durante el
embarazo (no ha afectado a los recién nacidos). Puede ser usada durante la
lactancia.
Uso en pacientes con enfermedad renal: Utilícelo con precaución. La

concentración debe monitorearse en pacientes con insuficiencia renal. Se
recomiendan ajustes periódicos en pacientes con insuficiencia renal o en diálisis.
Uso en enfermedad hepática: Las concentraciones del medicamento no se ven

afectadas por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de
distribución de los pacientes con cirrosis alcohólica con ascitis). Se presume que
es segura en pacientes con enfermedad hepática grave; sin embargo, úsela con
precaución. Algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar
rápidamente el síndrome hepatorenal.
1030
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad: Del 20% al 25% incluyendo la proteinuria, eliminación de la
creatinina reducida y la depleción del potasio y el magnesio.
Ototoxicidad (perdida de la audición): Ocurre con más frecuencia en las personas

mayores o en aquellas que tienen preexistencia de falla renal; toxicidad vestibular.
Dolor local con las inyecciones intramusculares.
Anormalidades electrolíticas, incluyendo hipocalemia, hipocalcemia e

hipomagnesemia. Anormalidades en las pruebas de la función hepática cuando se
usa con otros medicamentos para la TB.
Interactuaracciones
Esta medicina puede interactuar con los siguientes medicamentos:
-aspirina o medicamentos tipo aspirina
-cisplatino
-ciclosporina
-diuréticos
-medicamentos para una infección tales como acyclovir, adefovir, anfotericina B,

bacitracina, cidofovir, sulfato de colistín, foscarnet, ganciclovir, gematicina,
neomicina, kanamicina, paromomicina, pentamidina, estreptomicina y vancomicina
-los AINE, medicamentos para el dolor o inflamación, como ibuprofeno o

naproxeno
-pamidronato
-ácido zoledrónico
1031
CAPITULO 38
LA LEPRA
Introduccion
La lepra es una enfermedad infecciosa, de nula transmisibilidad cuando está
debidamente tratada, aunque los pacientes que no reciben tratamiento (o cuando
éste es inadecuado) sí constituyen una
fuente de contagio, debido a la reacción
inmune a alguna de las bacterias :
La bacteria Mycobacterium leprae fue

descubierta en 1874 por el médico
noruego Gerhard Armauer Hansen,
debido a lo cual se lo denomina bacilo
de Hansen.
La Mycobacterium lepromatosis es una

bacteria (con muchas similitudes
con Mycobacterium leprae) fue
identificada en el año 2008 en la Universidad de Texas.
Tratamiento
Históricamente, ignorándose las causas que provocan la enfermedad, se recurría
a diversos rituales y oraciones religiosas.
Aceite de ginocandia
A principios del siglo XX se utilizó Aceite de ginocandia (chaulmoogra) en

inyección de esteres etílicos.
En 1908, la empresa farmacéutica Bayer difundió el preparado antileprol.
En 1923 todavía se encuentran alabanzas al Aceite de ginocandia en la

publicación "Estudio crítico de los modernos tratamientos de la lepra" publicado
por Abal (médico residente de Fontilles) y por Guillén (director médico de este
leprocomio), en una comunicación al Segundo Congreso de Ciencias Médicas de
Sevilla, que la consideraba la mejor medicación «hasta que se obtenga el cultivo
del bacilo».
1032
Los primeros tratamientos eficaces aparecieron a fines de 1930 con la introducción

de la sulfona dapsona y derivados. Sin embargo, aparecieron cepas del bacilo de
la lepra resistentes a la dapsona.
Es en los años ochenta que se produjo un gran avance para conseguir la curación
de la enfermedad por medio de tratamiento con administración de varios fármacos
de forma simultanes (MDT) .
Actualmente
Se administra por vía oral Dapsona (DDS) 50 a 100 mg/día, y

simultáneamente rifampicina 10 mg/kg por día para reducir la posibilidad de
resistencia a DDS. Si hay fiebre, granulocitopenia o ictericia, se interrumpe la DDS
y se administra clofazimina 1 a 4 mg/kg por vía oral.
Según las recomendaciones médicas actuales, el tratamiento de la enfermedad

debe prolongarse entre seis meses y dos años, según las formas, y se basa en la
administración de sulfonas junto a los otros fármacos ya mencionados
(rifampicina y clofazimina) .
Jacinto Convit García (Caracas, Venezuela, 11 de septiembre de 1913) es un

médico y científico venezolano, reconocido por desarrollar la Vacuna contra la
Lepra y la leishmaniasis y por sus estudios para desarrollar un cura contra
diversos tipos de Cáncer.
1033
Dapsona
La dapsona, una sulfona, pertenece a la familia de medicamentos llamados
antiinfecciosos. Se usa para tratar la lepra (enfermedad de Hansen) y para ayudar
a controlar la dermatitis herpetiforme, un problema de la piel. Cuando se usa para
controlar la lepra, la dapsona se puede dar junto con uno o más medicamentos
más. La dapsona también se puede usar para otras condiciones según lo
determine su médico.
EFECTOS COLATERALES
Efectos secundarios que deben ser informados a su médico inmediatamente más
comunes -- Dolores de espalda, pierna o Estómago; color azul de las uñas, labios
o piel; fiebre; pérdida del apetito; piel pálida; Salpullido; cansancio o debilidad
inusual raros -- Respiración difícil; comezón, sequedad, enrojecimiento, escamado
o descamación de la piel, o pérdida del pelo; cambios de humor u otros cambios
mentales; adormecimiento, cosquilleo, quemazón, dolor o debilidad de las manos
o pies; dolor de garganta; sangrado o moretones inusuales; ojos o piel
amarillos .Otros efectos secundarios no listados arriba también pueden ocurrir en
algunos pacientes. Si nota cualquier otro efecto, consulte con su médico,
enfermera o farmacéutico.
1034
CAPITULO 39
QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER
Se comienza con algunas nociones generales sobre el cáncer, la leucemia y otros

procesos malignos, todos emparentados.
El Cáncer
A continuación, se dan los principales datos
1. Definición. El término cáncer se refiere a todos los tumores malignos o

neoplasias que se originan en los tejidos del organismo, ya sean carcinomas,
sarcomas o linfomasM, pero se acostumbra estudiar estos últimos aparte por sus
características especiales y sus relaciones con las leucemias100, así como que
corresponden al sistema hematopoiético. A los carcinomas y sarcomas se los
denomina tumores sólidos, para distinguirlos de las neoplasias hematológicasLos
cánceres o tumores malignos se caracterizan por los siguientes rasgos a) cre-
cimiento rápido, con infiltración y destrucción de los tejidos; b) producción de
metástasis; c) recidiva, después de extirpación; d) evolución maligna, que lleva a
la muerte del paciente.
Un concepto importante es el carácter autónomo del crecimiento tumoral; se trata

de una formación independiente que se comporta en forma extraña al organismo,
que vive a sus expensas como un parásito 103 y toma las sustancias
independencia nutritivas necesarias, siendo su crecimiento ilimitado.
2. Caracteres generales. El crecimiento infiltrativo es un rasgo esencial de los

tumores malignos; las células tumorales, neoplásicas, crecen introduciéndose en
los tejidos circundantes, se deslizan por los espacios tisulares, destruyen las
estructuras y perforan los vasos linfáticos y sanguíneos.
Las metástasis son formaciones tumorales a distancia del tumor primitivo,

realizándose la transmisión de las células neoplásicas por vía linfática —
metástasis linfóge- nas—, sanguínea —metástasis hematógenas— o por im-
plantación —en las cavidades serosas—.
Dado el crecimiento infiltrativo de esos tumores, no es posible muchas veces

apreciar su extensión, de manera que su extirpación quirúrgica puede no alcanzar
1035
las células neoplásicas avanzadas que, al crecer ulteriormente, dan lugar a la

recidiva local.
La diseminación y generalización de los tumores malignos da lugar /a alteraciones

generales del organismo que, por un mecanismo no del todo dilucidado, llevan al
adelgazamiento, desnutrición y anemia —caquexia cancerosa—, que conducen a
la muerte.
Los tumores malignos llamados sólidos son de dos tipos: a) los del tejido conectivo
y derivados, que constituyen los sarcomas; b) los del tejido epitelial, que se
denominan carcinomas o cánceres propiamente dichos.
La frecuencia del cáncer es elevada; ocupa el segundo lugar como causa de

muerte, después de las enfermedades cardiovasculares
No se conoce la causa de los tumores malignos y no serán expuestas aquí todas

las teorías al respeto. Se trata de una multiplicación celular /limitada, como se ha
dicho, debiendo considerarse el cáncer como una enfermedad celular', ahora bien,
la naturaleza de la alteración que sufre la célula normal para transformarse en
cancerosa es desconocida, aunque existen indicios de que se trata de una
mutación es decir un cambio celular que i.e trasmite a las células descendientes.
Como sucede en toda mutación, la modificación asienta en el núcleo celular, en
los cromosomas, en las nucleoproleínas, y más propiamente en el ácido
desoxirribonucleico o DNA, cuyo metabolismo desviado parece ser el rasgo
esencial de los tumores malignos.
LEUCEMIA
A CONTINUACIÓN, SE DAN LOS RASGOS PRINCIPALES.
1. Caracteres generales. La leucemia es una enfermedad maligna, fatal, de

etiología desconocida,, caracterizada por una proliferación de los tejidos
leucopoiéticos, con aparición en la sangre de gran número de leucpcitos
anormales. La alteración básica de esa afección es la adquisición por parte de las
células leucopoiéticas de las propiedades de las células cancerosas,
especialmente la con respecto a los factores que regulan el crecimiento y
diferenciación —maduración— de las células normales; se trata pues de un
proceso neoplásico un verdadero "cáncer de la sangre” o neoplasia hematología.
La leucemia puede ser aguda o crónica, según la rapidez de su evolución,

predominando en la primera células más inmaduras que en la segunda. Según el
tipo de células predominantes en la leucemia aguda o crónica, y que corresponde
a las series hematopoiéticas (fig. 41-1, A), se describen 5 formas fundamentales
de leucemia1“: a) leucemia crónica mielocítica, granulocítica, mieloide o
1036
mielógena; b) leucemia crónica linfocítica, linfoide o linfógena; c) leucemia aguda

mieloblástica; d) leucemia aguda linfoblástica\ e) leucemia aguda monocítica.
2. Leucemia crónica. Es una afección de adultos y ancianos, de comienzo

insidioso y que lleva a la muerte en un plazo de alrededor de 3 años. Existe
esplenomegalia —especialmente en la forma mielocítica, debido a focos de tejido
mieloide—, adenopalia generalizada —en la leucemia linfocítica—, palidez,
palpitaciones, disnea, infiltraciones leucémicas en la piel, hemorragias, dolores
óseos, aumento del metabolismo basal y luego caquexia, como en los tumores
malignos.
En la sangre se observa un gran aumento de la cantidad t de leucocitos —

generalmente 200,000 a 400,000/mm*— con un número elevado de mielocitos,
especialmente neu- trófilos, en la leucemia mieloide, y de linfocitos en la linfoide.
Existe anemia normocítica y en casos avanzados disminución de las plaquetas.
En la leucemia mielocítica, la médula ósea mupsjjá gran hiperplasia del tejido

granulopoiético, lo que oculta el desarrollo del tejido eritropoiético, que explica la
anemia existente; en la leucemia linfocítica, Ja ijjédula ósea muestra linfocitosis —
hiperplasia ü’nfoidea—
3. Leucemia aguda. Aparece en niños y personas jóvenes y es rápidamente fatal,

en pocos meses. Presenta fiebre, cefalea, dolores óseos, postración, palidez,
lesiones ulcerosas en la boca y garganta, agrandamiento de los ganglios linfáticos
y del bazo; aparecen hemorragias en la piel y mucosas.
El examen de la sangre muestra aumento del número de leucocitos —alrededor

de 80,000/mms—18a, con aparición de gran cantidad de células inmaduras,
mieloblastos —leucemia aguda mieloblástica—, linfoblastos —leucemia aguda
linfoblástica— o células de la serie monocíti- ca —leucemia aguda monocítica—;
existe además anemia normocítica y trombocitopenia, que explica las hemorra-
gias. La médula ósea muestra hiperplasia de tejido leuco- poiético, con gran
número de células inmaduras.
C) Linfoma. Los datos esenciales se dan a continuación.
1. Rasgos generales. Se trata de una enfermedad maligna que afecta los

ganglios linfáticos y que está emparentada con las leucemias y los tumores
malignos, considerándosela como una neoplasia hematológica como sucede en
aquellos dos casos, la etiología es desconocida, su evolución es fatal y se produce
la muerte en un lapso de 2 a 4 años por lo general.
La enfermedad se inicia casi siempre con la aparición de adenopalía,

agrandamiento de los ganglios linfáticos del cuello, para extenderse luego a todo
1037
el cuerpo, con afección de los del mediastino y abdomen; existe esplenomegalia,
tos, disnea, dolores abdominales y lumbares, prurito, fiebre, anemia, leucocitosis y
adelgazamiento.
Existen distintos tipos de linfomas100: a) enfermedad de Hodgkin o linfogranuloma

maligno; b) linfosarcoma\ c} reticulosarcoma.
2. Enfermedad de Hodgkin. Corresponde a la descripción general realizada más

arriba. El diagnóstico se establece por biopsia de un ganglio linfático, que muestra
la presencia de un tejido de granulación y lá presencia de células gigantes
multinucleares típicas, las células de Reed-Sternberg. Existen tres formas100: a)
el paragranuloma, de evolución lenta, con abundantes linfocitos en la biopsia
ganglionar; b) el granuloma de Hodgkin, de malignidad intermedia, con
abundantes células gigantes y focos de necrosis; c) el sarcoma de Hodgkin, muy
maligno, con células indiferenciadas, constituyendo úna verdadera neoplasia, lo
que demuestra las relaciones de la enfermedad de Hodgkin y los tumores
malignos.
Se describen 4 períodos en esta enfermedad, a saber,
I —localizado a un ganglio—, II —regional—, III —generalizado ganglionar—IV —

generalizado a órganos no linfáticos.
3. Linfosarcoma. Además de los ganglios del cuello, puede afectarse la amígdala

y el tejido linfático de la faringe, intestino, hígado y también los huesos. La biopsia
muestra la presencia de células neoplásicas en ios ganglios linfáticos, a partir de
las células linfoides. En la sangre, pueden existir numerosas células linfosarco-
.matosas, dando un cuadro de leucemia —sarcoleucemia—, lo que demuestra las
relaciones de los linfomas con dicho proceso hemático.
4. Reticulosarcoma. El cuadro es semejante al anterior, pero la biopsia

ganglionar muestra una proliferación maligna de las células del sistema
reticulóendotelial, o sea la presencia de histiocitos neoplásicos.
D) Métodos de Estudio.
1. Generalidades. Dada la frecuencia y mortalidad de las enfermedades malignas,

constituyen uno de los problemas más serios de la medicina y han dado lugar a
una investigación intensiva33, con el fin de lograr sustancias'que pudieran curar o
por lo menos atenuar las consecuencias de estos temibles procesos; desde luego,
eso ha requerido el desarrollo de métodos de estudio especiales; en los que se
funda el progreso de la quimioterapia de los procesos malignos.
1038
Dichos métodos de ensayo farmacológico: a) deben realizarse sobre una gran

variedad de tumores, dadas las diferencias entre los mismos (véase luego) ; b) es
necesario unificar dichos métodos en el terreno internacional, tipificar los tumores,
las condiciones de trasplante y las técnicas de investigación de la actividad
antineoplásica; c) los mismos deben realizarse en instituciones dotadas de todos
los elementos modernos y de personal especializado. A continuación se dan los
métodos principales.
2. Métodos in vitro. 1) El efecto deletéreo producido por las drogas

antineoplásicas en las células o acción c/totóxica, ya se trate de células normales
o neoplásicas, puede estudiarse en cultivos de tejidos en un líquido nutricio; para
evidenciar la acción puede contarse el número de células sobrevivientes o bien
emplear placas de agar con cilindros que contienen la droga, como si fuera un
antibiograma luego se añade azul de metileno que se decolora con las células
vivas y permanece azul si están muertas24. En estos cultivos de tejidos
también/puede observarse la acción dé las drogas sobre las distintas fases de la
mitosis, aun con microscopio electrónico.
2) Otro método in vitro consiste en el empleo de la matriz de esponja; una esponja

de celulosa se usa como soporte para las células, que forman así tejidos semejan-
tes a los naturales.
3. Métodos in vivo en los animales. 1) La acción de las drogas antineoplásicas

puede estudiarse en ratas o ratones afectados por distintos tumores tales como
sarcomas, carcinomas o linfomas (tumores leucémicos), ya sean espontáneos o
más bien habitualmente obtenidos por trasplante, usando material estandardizado;
dicho trasplante se efectúa por vía subcutánea y en los tumores ascíticos por vía
intraperitoneal. Los resultados obtenidos con las drogas se evidencian34: a) por la
supervivencia de los animales inoculados; b) por disminución de tamaño de los
tumores formados o por su no formación; c) por el número de células en el líquido
ascí- tico, en el caso de los tumores ascíticos.
Los principales tumores estandardizados son38: a) para el Centro Nacional de

Quimioterapia del Cáncer de los Estados Unidos, el sarcoma 180, el adenocar-
cinoma 755 y leucemia L 1210 en ratones; b) para el Instituto de Oncología Clínica
y Experimental de Moscú, el sarcoma 45 de la rata y el sarcoma 180 del ratón; c)
para el Instituto Médico de la Fundación Sasaki de Tokio, el sarcoma ascítico de
Yoshida y el hepatoma ascítico en ratas; d) para el Instituto de Investigaciones del
Cáncer Chester Beatty de Londres, el carcinoma Wal- ker 256 de la rata. Para
estudios de screening, lo mejor es ensayar la acción de la droga, medida por el
aumento de la supervivencia de los animales, en el linfoma linfo- cítico o leucemia
trasplantable L 1210 en el ratón y. el carcinoma o carcinosarcoma Walker 256 en
1039
la rata que es índice de la acción de los medicamentos en la leucemia y linfomas

humanos, y en el cáncer respectivamente.
La acción de las drogas en la leucemia, además del método recién señalado,

puede estudiarse experimentalmente en ratones, en los que existe
espontáneamente, y puede transmitirse a animales susceptibles por inoculación
de células de los órganos hematopoiéticos.
4. En el hombre. Hasta el presente no existe droga alguna —salvo algunas

excepciones— capaz de curar el cáncer ni ninguno de los procesos malignos
arriba mencionados “•1SS y lo único que puede conseguirse generalmente son
remisiones más o menos prolongadas, con alivio sintomático y a veces
prolongación de la vida.
La acción de las drogas en el cáncer (tumores sólidos) y linfoma se estudia en las

siguientes etapas
a) estudio clinicofarmacológico, con el fin de determinar especialmente las

reacciones adversas;
b) investigación clínica preliminar de la actividad antineoplásica, para establecer el

tipo de tumor susceptible a la droga;
c) determinación de la dosis óptima y de la eficacia terapéutica —regresión del

tumor, aumento del tiempo de supervivencía—;
d) determinación de las indicaciones y estudios clínicos comparativos con otras

drogas. En todos los casos, se estudia la evolución clínica de los pacientes, los
signos radiológicos, así como se efectuarán biopsias seriadas del tumor primitivo y
de sus metástasis.
En todos los casos, el mejor índice de respuesta de los tumores sólidos a la

quimioterapia es la reducción de tamaño de las masas neoplásicas 156 —
determinada por palpación o por examen radiográfico—, considerándose como
regresión objetiva del tumor una disminución del 25 a 50 por ciento del tamaño del
mismo 1BB.
En el caso de la leucemia, se aplican los métodos hematológicos estudiados en el

capítulo 41, incluyendo la numeración de leucocitos, eritrocitos, el examen de ex-
tendidos sanguíneos y de la médula ósea por punción esternal; la droga, para ser
activa, debe llevar a una remisión del proceso, con desaparición de los síntomas,
de las células inmaduras leucémicas en la sangre y médula ósea, con resultados
más o menos normales en el examen hematológico.
1040
Farmacodinamia y Farmacocinetica generales
Quimioterapia implica toxicidad diferencial: la potencia tóxica del quimioterápico

es, idealmente, mucho mayor para el parásito que para, el huésped. En el caso de
la quimioterapia antineoplásica, las células tumorales juegan 'el papel del parásito
y, debido a su mucho mayor similitud con las células normales del huésped, la
toxicidad diferencial de los quimioterápicos antineoplásicos es pequeña. Para
superar este último problema, se trata de emplear tácticas quimioterapéuticas que
aprovechen al máximo las diferencias citocinéticas entre células cancerosas y
normales y las características farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de las
drogas.
Diferencias entre Celulas Normales y Tumorales
Una de las diferencias más manifiestas entre la célula tumoral y la normal, es que
la célula tumoral no regula su multiplicación como las normales, aunque emplea
una maquinaria bioquímica de replicación muy similar. Merece ser recalcado que:
Distintas células tumorales regulan inapropiadamente su multiplicación, pero el
cambio subyacente en cada una de ellas puede ser muy distinto. Es importante
tener presente que no todas las células tumorales son iguales, por lo que debe
pensarse en quimioterapia de los cánceres y no del cáncer. De esta manera,
puede entenderse fácilmente que una droga sea muy activa contra un cáncer y
totalmente inefectiva contra otro.
El crecimiento de las células neoplásicas no es incontrolado ni carente de

regulación, sino que su regulación es diferente a la de las células normales. Se
utiliza el término "células normales" para las células de tejidos sanos.
El crecimiento de un grupo celular, un tejido, un órgano y un organismo entero, es

un balance entre ganancia y pérdida celular. Un tejido (por ejemplo: el tumoral)
puede crecer más rápidamente que otro por mayor actividad mitótica, menor
pérdida celular o ambas simultáneamente. Es importante tener presente que si se
parte de 2 masas celulares (A y B), de igual tamaño, y la actividad mitótica de B es
la mitad que la de A, pero la pérdida celular de B es 1/10 de la de A, B crecerá
más rápido. Además, si la fase M (mitosis) de B dura mucho más que la de A, se
verán histológicamente más células en mitosis en B que en A, aunque B tenga
menor actividad mitótica.
Fármacos antitumorales
Existen más de 100 fármacos antineoplásicos que se suelen usar en combinación:
1041
Agentes alquilantes: su mecanismo de acción general, es el daño inducido

al ADN celular (tanto neoplásico como sano) al incorporar grupos alquilo, y de esta
manera alterar o evitar la duplicación celular. Ejemplos: clorambucil, melfalán.
1. Agentes Alquilantes
Con el nombre de agentes alquilantes o alquilizantes se designan las drogas

antineoplásicas cuyo mecanismo de acción es la unión de radicales alquilos a
grupos químicos esenciales del núcleo celular 42. Fueron las primeras drogas
antineoplásicas efectivas descubiertas (Goodman y col. 65) y todavía son las de
mayor importancia y de las más utilizadas 15B.
Origen y Química. Los agentes alquilantes son todas sustancias obtenidas por
síntesis 45 y comprenden tres grupos (tabla 55-1), a saber, las mostazas
nitrogenadas, las etileniminas y los alquilsulfonatos 27.
1. Mostazas nitrogenadas. Durante la Segunda Guerra Mundial, al estudiarse los

gases de guerra, se descubrieron sustancias análogas al gas de mostaza 42,
empleado en la Primera Guerra Mundial, y cuya acción citotóxica sobre diversos
tejidos era conocida, especialmente sobre aquéllos en constante proliferación y
por ende los hematopoié- ticos 45. Dichas sustancias sintéticas se denominan
mostazas nitrogenadas65, a diferencia del gas de mostaza, que es una mostaza
sulfurada —posee el olor de la esencia de mostaza, pero no está relacionada
químicamente con ella—; las mostazas nitrogenadas, al revelarse de menor
toxicidad qué las sulfuradas, han podido recibir aplicación terapéutica 85.
El gas de mostaza es el sulfuro de didoroetilo (tabla 55-1) y las mostazas

nitrogenadas son 2- cloroetilaminas27 constituyendo aminas terciarias
halogenadas; para que tengan acción antineoplá- sica es necesario que sean
bifuncionales, es decir que posean dos grupos alquilos funcionales, y co-
rresponden al grupo genérico de alquilantes poli- funcionales45.
Dicha amina con sus radicales alquilos o sea el grupo alquilante se encuentra
unido a un portador (carrier) 27 que puede ser de cadena abierta o cerrada, por lo
que se tiene 27: a) mostazas nitrogenadas alifáticas, como la mecí ore t amina o
clormetina, usada como clorhidrato (HN2), la droga más antigua del grupo; b) mos-
tazas nitrogenadas heterocíclicas, como la ciclofosfamida (Endoxan), que posee
un.anillo fosforado como portador, que debe desprenderse (tabla 55-1) para que la
droga pueda actuar19,-lo que ocurre en el organismo —en el hígado sobre todo—
por las enzimas oxidasa y fosforamidasa 18-19> 27; c) mostazas nitrogenadas
aromáticas, como el clorambucilo (Leukeran) y el melfalano o L-sarco- lisina
(Alkerana), siendo en este último caso el portador el aminoácido fenilalaniqa, que
posee actividad óptica, siendo el isómero L el más activo 103.
1042
En soluciones acuosas y en medio neutro o alcalino, y por lo tanto én el

organismo, las mostazas
nitrogenadas sufren una transformación intramolecular (tabla 55-1), se cidizan,

dando compuestos de imonio cuaternario o más bien compuestos de etilenimonio
que se ionizan y son las sustancias activas farmacológicamente 27< 43, ya que el
catión formado es muy reactivo y tiene la propiedad de combinarse con los
aminoácidos de las proteínas y con las bases del ácido desoxirribonucleico de las
nucleoproteínas uniéndoles grupos alquilo42 de donde han tomado el nombre de
agentes alquilantes', este proceso de alquilación tiene lugar en dos tiempos (tabla
55-1), ya que se trata de compuestos bifuncionales 43> 108.
2. Etileniminas. Constituyen otro grupo de agentes alquilantes sintéticos

polifuncionales45, siendo el principal el tiotepa (Thio-Tepa), que es una
tiojosforamida —contiene azufre y fósforo—27, trietilenimina cíclica, de estructura
semejante a la antigua trietilenmelamina (tabla 55-1), esta última hoy abandonada
por su escaso margen de seguridad 166.
En medio ácido, esas sustancias forman el ion etilenimonio, que actúa como
alquilante en la misma forma que las mostazas nitrogenadas (tabla 55-1), es decir
uniendo grupos alquilos27.
3. Alquilsulfonatos. Corresponden al tercer grupo de drogas alquilantes

polifuncionales 45 siendo su exponente principal el busulfano (Myle- ran), éster
acido disulfónico 27 de propiedades semejantes a los anteriores, debido
probablemente a sus grupos sulfónicos —es un compuesto bifuncional—, y actúa
farmacológicamente como los dos grupos de drogas referidos más arriba G8.
4. Relaciones entre estructura química y acción farmacológica A continuación

se dan los datos principales para el caso de las mostazas nitrogenadas, la
estructura esencial para una acción citotóxica o anti- neoplásica conveniente es la
de bis-(2-cloroetilamina), compuesto bijuncional —polifuncional—, capaz de trans-
formarse fácilmente en compuestos de imonio cíclicos activos, fijando dos grupos
alquilo a las proteínas y ácidos nucleicos.
Si el tercer radical o portador (carrier) es alifáti- co —medoretamina—, la droga

produce violentas acciones locales y sólo puede administrarse por vía intravenosa,
mientras que en las mostazas heterocíclicas —ciclofosfamida— y las aromáticas
—clorambucilo, melfalano— sucede lo contrario y pueden emplearse por vía
bucal.
La ciclofosfamida es atacada por enzimas —oxidasa, fosforamidasa— que

abundan en el tejido tumoral y se creyó18 que la liberación del radical bis-
1043
cloroetilamina se hacía en el lugar de acción, el tumor, pero se ha demostrado

que dicha liberación ocurre de entrada especialmente en el hígado donde existen
dichas enzimas, de manera que no existe tal especificidad. Lo mismo ocurre para
el melfalano, cuyo portador es el aminoácido fenilalanina; ya que las células
neoplásicas son muy ávidas en aminoácidos, se pensó en esta forma que la droga
podría concentrarse en las mismas lo que no se ha comprobado.
Las mostazas nitrogenadas poseen acción colinèrgica que se debe a la semejanza

del imonio cuaternario que forman aquéllas, con los ásteres de la colina, que
derivan del amonio cuaternafio.
Las etileniminas utilizadas son compuestos trifun- dónales —siempre

polifuncionales— que forman el ion etilenimonio como en los casos anteriores —
en este caso, no cuaternario—; la toxicidad sobre el organismo es algo menor que
para las mostazas nitrogenadas y la misma disminuye al reemplazar el núcleo
heterocíclicc de la trietilenmelamina —el compuesto primitivo— por la tiofos-
foramida —tiotepa—.
Como se estudiará luego, los citostáticos actúan deprimiendo los órganos

hematopoiéticos —de rápido crecimiento—; ahora bien, mientras que las
mostazas nitrogenadas y las etileniminas lo hacen preferentemente sobre el tejido
linfoide y son muy activas en la leucemia linfocítica y los linfomas, los
alquilsulfonatos —busulfano— lo son preferentemente sobre el tejido mieloide88 y
se emplean en la leucemia mielocítica.
De los ésteres ácidos sulfónicos alifátcos, simétricos, bifuncionales, con 2 a 10

grupos metileno, el busulfano con 4 de esos grupos, se reveló como el‘ más,
potente M.
1. Acción Farmacológica. La acción fundamental de los agentes alquilantes es la

citotóxica, que no se observa inmediatamente sino después de un lapso, mientras
que otros efectos —sistema nervioso central y autónomo— se producen
inmediatamente por lo general123. A continuación se da la descripción
2. Acción citotóxica. a) Mitosis. Tanto el gas de mostaza como las mostazas

nitrogenadas y demás agentes alquilantes son capaces de inhibir la actividad
mitótica y la división celular in vi tro —cultivos de tejido— como in vivo,
especialmente en los tejidos de proliferación intensa como la médula ósea, tejido
linfoide, epitelio gastrointestinal, gonadas y tieoplasias. Dicha inhibición se realiza
en la interfase (fig. 3-2, A), ya que no se acumulan figuras mitóticas; por el
contrario, la mitosis no se produce o, si aparece, los cromosomas se presentan
fragmentados (fig. 55-3,A), y se llega a la alteración y destrucción nuclear —pic-
nosis— y celular. Estos rasgos se han comprobado en las neoplasias de los
1044
animales de experimentación —carcinoma Walker 256 en la rata y sarcoma 180

del ratón—, y en el hombre, mediante punciones tumorales 106, así como a nivel
del epitelio bucal y vaginal normales. Esos efectos son semejantes a los
provocados porr las radiaciones ionizantes —rayos X, isótopos radiac-1 tivos—,
por lo que dichas drogas se denominan agentes radiomiméticos
El epitelio vaginal bajo la acción de las mostazas nitrogenadas no produce la

respuesta de crecimiento por acción de los estrógenos; asimismo, los cultivos de
leva- ! dura muestran reducción de crecimiento. Por otra parte, en la mosca
Drosophila melanogasier la alteración de: los cromosomas puede llevar a la
producción de mutaciones —cambios hereditarios—, semejantes a los provocados
por los rayos X, por lo que dichas drogas se denominan agentes mutagénicos.
Los estudios efectuados con el empleo de la timidina marcada con tritio y su

incorporación al ácido desoxirribonudeico (pág. 1857) han demostrado 42- 88 que
los agentes alquilantes actúan en todas las fases del ciclo mitótico (interfase), a
saber Glt S y G2 (fig. 55-1, B), pudiendo actuar aun sobre células en fase de
reposo o Gq, de manera que se consideran como drogas independientes del ciclo
b) Sistema hematopoiético. La acción depresora sobre los tejidos en

proliferación se observa especialmente en el sistema hematopoiético; así, en los
animales de experimentación —rata—, a dosis subletales, se produce linfopenia,
granulocitopenia, trombocitopenia y anemia, bien evidentes al cabo de algunos
días o pocas semanas 123. iil examen de los órganos hematopoiéticos —tejido
linfoide y mieloide— revela el daño producido, a saber, fragmentación y atrofia
celular, desaparición de las mitosis, pudiendo llegarse a la aplasia medular y la
involución manifiesta de los ganglios linfáticos y el bazo45. Los elementos
diferenciados son los que más se afectan, de manera que después de ejercerse la
acción de la droga, quedan intactos elementos reticulares, células endoteliales,
normoblastos basófilos y algunos megacariocitos, más o menos modificados123.
Los productos son semejantes a los producidos por las radiaciones ionizantes —
drogas radiomiméticas—103.
En el hombre se observan también esas manifestaciones, considerándoselas

como tóxicas, pero en enfermedades caracterizadas por la proliferación maligna
de los tejidos hematolícticos, las leucemias, dichas drogas son capaces de
producir remisiones (fig. 55-3, C y D), tanto dc.de el punto de vista hematológico
como clínico 106, en forma semejante a la radioterapia. En r\c sentido, las
mostazas nitrognadas actúan es- |anímente en la leucemia linfocítica23, aun en luí
casos de radiorresistencia 141; en cambio, los ih/uiliulfonaíos producen efectos
beneficiosos en la leucemia mielocítica81, en que el busulfano |'invoca
disminución del número de leucocitos con <!*’ijipnr¡ción de los elementos
1045
inmaduros, aumento d»*l número de eritrocitos y del nivel de hemo- /l lobina,

disminución de la esplenomegalia y de la lúperplasia de la médula ósea 80,83. En
general, ln. urentes alquilantes actúan poco en las leucemia. agudas 18tí, salvo la
ciclofosfamida en la quimioterapia combinada56 con otras drogas anti- n. nj»laicas
(fig. 55-2, A).
Tracto gastrointestinal y gónadas.
Los tejidos germinales, en proliferación acti- miren las acciones de las drogas
alquilantes; En la mucosa intestinal, dosis sublevares administrarlos por vía
parenteral provocan detención de Ia mltosiis en el epitelio, picnosis, vacuolización,
Hemorragias, lo que se manifiesta con diarrea sanguinolenta
Dosis mayores, mortales, producen anorexia, vómitos, diarrea hemorrágica y

profusa, que lleva a la pérdida de agua, electrólitos y sustancias nutritivas, con la
consi- guíente astenia progresiva, luego shock, con hipotermia, produciéndose la
muerte al cabo de 5 a 7 días de la administración; es el llamado síndrome letal
tardío “3.
A nivel de las gonadas, las alteraciones nucleares llevan a trastornos tales como la
detención de la espermatogénesis en el sexo masculino y de la; ovulación en el
femenino, tanto en los animales | como en humanos —azoospermia—113
3. Acción teratogénica. Los agentes alquilantes son capaces de producir efectos

embriopáticos, muy bien estudiados73. Los mismos son consecuencia de la
acción citotóxica y con dosis elevadas de mostazas nitrogenadas, etileniminas y
alquilsulfonatos puede producirse la muerte embrionaria en los animales de
experimentación —ratas y ratones—. A dosis menores, pueden producirse efectos
teratogénicos, es decir la aparición de malformaciones fetales, bien evidentes en
los animales —ratas—, en que se producen anormalidades múltiples, aun ausen-
cia de los riñones73.
Pero en la especie humana, dichos trastornos no son, muy frecuentes,

especialmente si las drogas alquilantes se emplean después del primer trimestre
del embarazo
4. Acción antineoplásica. a) Generalidades. La acción inhibidora de los agentes

alquilantes sobre las células en rápida proliferación se observa en los procesos
malignos, con efectos semejantes a los de las radiaciones ionizantes103,
produciendo la regresión del tejido neoplásico; la misma es consecutiva a las
alteraciones de la mitosis 129 como puede demostrarse experimentalmente (fig.
55-3, A).
1046
En el hombre. Con las drogas alquilantes, puede observarse un evidente beneficio

en las leucemias, linfomas y mieloma múltiple —neoplasias hematológicas—, y en
el cáncer propiamente dicho —tumores sólidos— 23- 155. Ya se ha descrito (ver
antes) la acción en las leucemias crónicas y agudas; en lo que se refiere à los
linfomas —enfermedad de Hodgkin, linfosarcoma— y en forma semejante a la
radioterapia, las mostazas nitrogenadas y las elileniminas —no los alquilsul-
fonatos— provocan remisiones temporarias de los síntomas y signos
especialmente en la enfermedad de Hodgkin 23-5l-65; dichas remisiones (fig. 55-
3, F) son de semanas o meses, con desaparición de las adenopatías,
esplenomegalia y la fiebre, pero siempre ,en forma transitoria. En el linfosarcoma,
enfermedad afín a la anterior pero más maligna, también se observan remisiones,
pero no en forma tan espectacular como en el caso anterior112 y menos aún en el
reticulosarcoma, siempre de carácter transitorio.
Fig. 55-3. Acción de los agentes alquilantes.—At acción de la mecloretamina sobre

las mítosis en el carcinoma Walker en la rata; izquierda, célula neoplásica en
anafase; derecha, célula en anafase, 48 horas después de la inyección de la
mostaza nitrogenada; varios cromosomas están fragmentados y los fragmentos
están diseminados" en el citoplasma129. B, efectos hematológicos de la
ciclofosfamida —9 g en total— en una paciente tratada por cáncer mamariom. C,
acción, del cloramburilo en un paciente afectado de leucemia crónica linfocítica1M.
D, efectos del busulfano (Myleran) en la leucemia crónica mielocítica ®°. E, acción
de la ciclofosfamida sobre el carcinoma experimental en la rata; obsérvese la casi
total desaparición del tumor48. F, efectos de una etilenimina en. la enfermedad de
1047
Hodgkin; puede observarse la casi total desaparición de la enorme adenopatía G,

acción del melfalano en un caso de miéloma múltiple
En el mieloma múltiple —neoplasia hematológica—, las drogas alquilantes

producen beneficios 133 desde luego transitorios.
Se trata de una enfermedad maligna, caracterizadaia" por la aparición de tumores

óseos múltiples, que lleva a la muerte en un plazo de 1 a 2 años. Sus rasgos prin-
cipales108 son dolores óseos, que pueden ser muy intensos, y la aparición de
tumores en las costillas, esternón, columna vertebral, cráneo y pelvis, palpables o
evidentes radiológicamente; aparece luego anemia, adelgazamiento y demás
trastornos de los tumores malignos. Se encuentra hiperproteinemia con
hiperglobulinemia, presencia de la proteína de Bence-Jones (globulina) en la orina,
y el examen de la médula ósea muestra las típicas células mielomatosas, que
certifican el diagnóstico3.
En la citada enfermedad, las mostazas nitrogenadas —melfalano, ciclofosfamida,

clorambucilo— producen un retroceso transitorio de los síntomas y signos, incluida
la hiperproteinemia y proteinuria (fig. 55-3, G) y el retardo de la evolución de la
enfermedad 23-133.
En los cánceres epiteliales o carcinomas —tumores sólidos—, los que responden

más satisfactoriamente con una remisión son el carcinoma mamario, el de ovario,
algo menos el broncogénico (cáncer de pulmón), y los que responden poco son el
carcinoma de cuello uterino, el de la cavidad bucal y el de esófago 33* 70- 82. En
les casos favorables se obtiene una regresión transitoria155 de los síntomas
locales y generales durante algún tiempo, unos meses, pero luego la enfermedad
sigue su curso inexorable y fatal, al aparecer resistencia a la droga.
Con el fin de actuar directamente sobre el tumor, se puede realizar la perfusión

regional del mismo con los agentes alquilantes por circulación extracorporal —me-
diante una bomba y el uso de sangre oxigenada—, pero en general los resultados
no son muy satisfactorios en cuanto a curación del proceso, pues se consigue
generalmente retardar sólo el crecimiento de la neoplasia, tanto en el conejo18S,
como en el cáncer humano “• el método es muy engorroso “° y se emplea muy
poco.
f) Resistencia tumoral. Las drogas citotó- xicas son capaces de inducir

resistencia en los tejidos neoplásicos y células malignas, siendo ésa la causa de la
pérdida de la acción de dichos fármacos 11 después de una o varias series de
tratamiento, entre las cuales el proceso ha recidivado. Dicha resistencia puede
observarse fácilmente en los animales con carcinoma experimental tratados con
1048
dosis subcurativas de ciclofosfamida a repetición 48, así como en la leucemia

trasplantable
Esta resistencia, que es semejante a la observada para las bacterias frente a los
quimioterápicos y antibióticos (capítulo 46), se debe a la aparición de células
mulantes resistentes150 y obedece a las mismas leyes que para aquellas drogas;,
es así, que es posible observar la existencia de resistencia cruzada con respecto a
drogas de estructura quími
ca semejante o que se transforman en sustancias análogas en el organismo, de

manera que cuando la neoplasia se ha hecho resistente a un agente; alquilante,
también lo es para los otros 27. No se conoce el mecanismo de dicha resistencia;
se cree 27 que se debe a una propiedad que adquiere la cér.> lula neoplásica de
recuperarse del daño producido; por la droga, pero no está demostrado. ,
Mecanismo de acción. Como ha podido demostrarse fácilmente in vi tro123, los

agentes alquilantes se transforman en compuestos de imonio cíclicos, muy
reactivos;, que tienen la propiedad de unir grupos alquilas a las proteínas y a los
ácidos nucleicos de las nucleoproteínas; dicha combinación se realiza por enlaces
covalentes y es irreversible, así como su acción, una de las características de
estas drogas. Ahora bien, dada la semejanza de la acción de los agentes
alquilantes con la de las radiaciones ionizantes, sus efectos mutagénicos,
teratogénicos y oncolíticos (destructores de tumores), es seguro que la acción
principal debe ejercerse sobre el ácido desoxirribonucleico, constituyente esencial
de los cromosomas, implicados en los citados efectos42.
Efectivamente a) la reacción de las mostazas nitrogenadas con el ácido

desoxirribonucleico puede observarse en suspensiones de cabezas de
espermatozoides de arenque; b) el efecto deletéreo producido en dicho ácido se
ha comprobado en embriones de anfibio junto con la supresión de la reproducción
celular —acción citostàtica—; c) los agentes alquilantes inhiben la repli- cación de
los virus que contienen DNA; d) ia combinación de dichas drogas con el ácido
desoxirribonucleico se observa fácilmente in vitro; e) los dos últimos rasgos
descritos son mucho más acentuados cuando se emplean compuestos
bifuncionales (polifuncionales) que monofuncionales.
Los estudios efectuados in vitro han demostrado que la unión de los agentes
alquilantes con el ácido desoxirribonucleico se efectúa especialmente a nivel de la
base púrica guanina en el nitrógeno de la posición 7 (fig. 55-4, A) y los
compuestos bifuncionales —los utilizados en terapéutica— producen derivados de
la 7-alquildigua- nina —que han podido identificarse 22—. En esta forma, se
produce una unión cruzada entre las dos cadenas de la doble hélice del DNA
1049
(inter-strand cross-linking), como muestra la fig. 55-4; esta unión impide la

duplicación del ácido desoxirribonucleico, que requiere la separación de las 2
cadenas para que cada una sirva de molde para la síntesis de una nueva; dicha
separación no es posible por la alquilación que une ambas cadenas (fig. 55-4, C),
de manera que se interfiere en la duplicación del DNA y por ende en la mitosis,
que sólo es posible si se ha efectuado previamente la citada duplicación.
También puede ocurrir que la alquilación de la guanina en la posición 7 lleve a la

separación de esa base8a, produciéndose un DNA sin la purina y por lo tanto sin
la capacidad de funcionar normalmente en los cromosomas; es posible que eso
suceda, pero no es el fenómeno principal ya que no explica la superioridad de los
compuestos bifuncionales sobre los monofuncionales a. Finalmente, también es
posible la unión del agente alquilante con las proteínas —a nivel del nitrógeno
amínico de los aminoácidos, lo que puede comprobarse in vitro—, incluyendo las
enzimas37, lo que puede perturbar las funciones celulares; pero este mecanismo
tampoco es de gran importancia en este caso, pues se ha demostrado23 que las
citadas drogas son poco efectivas para inhibir tas funciones proteicas.
De todos modos, la acción deletérea sobre el àcido desoxirribonucleico es lo

esencial y lleva la falta de reproducción y finalmente a la mutrU' celular45 por falta
de la función del atado ácido.
2. Acción sobre el sistema nervioso. Se trata de efectos inmediatos, a diferencia

de los citotóxicos que son tardíos 123.
Sistema nervioso central. Las mostazal nitrogenadas y las etileniminas —no los
alquilsulfonatos— son estimulantes del sistema nervioso central, con producción
de convulsiones 123, luego parálisis fláccida y muerte por depresión respiratoria;
todas esas acciones se observan en los animales, son de origen central123 como
se ha dicho, y se producen con dosis supraletales —varias vecc.i mortales—.
En el hombre, con dosis terapéuticas pucclri» provocarse vómitos por vía

intravenosa si se emplean las mostazas nitrogenadas y las etilenimina dichos
vómitos son de origen central y ceden a la administración de las fenotiazinas
neuroléptú :an , por lo que se originan por csll mulación de la zona
quimiorreceptora "gatillo" bulbo, que las fenotiazinas deprimen.
Sistema nervioso autónomo. Las mostazas nitrogenadas—y sólo ellas— poseen

acciones colinérgicas a dosis elevadas, produciendo salivación, miosis, lagrimeo,
defecación, bradicardia y broncorrea
1050
Fig. 55-4. Mecanismo de acción de los lantes. — A, unión de la mostaza

nitrogenadas con dos moléculas de guanina por alquilación en el nitrógeno de la
posición 7 B, unión cruzada entre ambas de acido desoxirribonucleico por
alquilante bifuncional; A, adenina; T, timinn; C, citosina; G, guanina; la línea en
zigzag representa alquílica del agente alquilante. C, inhibición de la duplicación del
DNA por acción de los agentes alquilantes arriba, duplicación normal; abajo, la
unión cruzada entre las cadenas impide la replicúclón
4. Acción inmunosupresiva. Los agentes alquilantes son capaces de inhibir la

respuesta inmunitaria cuando se inyectan antígenos, que no dan así lugar a la
formación de anticuerpos4B, como puede demostrarse fácilmente en los animales
—cobayo— por inyección de ciclofosfamida por ejemplo137; eáo se debe a la
destrucción del tejido linfoide, lugar de formación de dichos anticuerpos (capítulo
56). Esta acción es semejante a la que producen las radiaciones ionizantes —
drogas radiomiméticas—, pero no es tan potente como la que producen los
antimetabolitos (pág. 1879), las drogas inmunosupresivas más importantes137;
por esa razón137 y por su toxicidad, no se utilizan los agentes alquilantes en los
casos de trasplantes de órganos, aplicación principal de las drogas inmuno-
supresivas (capítulo 56).
Algunos de los principios activos citostáticos
Aldesleukina. Se emplea para el tratamiento del carcinoma metastásico de

células renales.
Bexaroteno. Se utiliza en el tratamiento de linfomas cutáneos como la micosis

fungoide.
1051
Bleomicina. Se emplea para el tratamiento de Linfoma de Hodgkin.
Capecitabina. Se emplea para el tratamiento de cáncer de colon, cáncer de

mama.
Carboplatino. Se emplea en carcinoma de ovario, pulmonar, epidermoide de

cabeza y cuello y tratamiento neoadyuvante de carcinoma de vejiga.
Cisplatino. Carcinoma metastásico testicular, de ovario y avanzado de vejiga.

Carcinoma refractario de células escamosas de cabeza y cuello.
Docetaxel. Agente antimicrotúbulo indicado en el tratamiento del cáncer de mama

avanzado (1ª y 2ª línea), cáncer de mama adyuvante, cáncer de pulmón no
microcítico (1ª y 2ª línea), cáncer de próstata metastásico, cáncer gástrico y
cáncer de cabeza y cuello. Su nombre comercial es Taxotere.
Doxorrubicina. Antibiótico antitumoral, su nombre comercial es Adriblastina.
Epirrubicina. Es un antibiótico citostático del grupo de las antraciclinas.
Fludarabina. La fludarabina fosfato se utiliza en el tratamiento de pacientes con

leucemia linfocítica crónica de células B (LLC).
Irinotecan. Se receta para el tratamiento de cáncer colorrectal avanzado.
Metotrexato. Se utiliza además de para la quimioterapia antineoplásica, en artritis

reumatoide, psoriasis, poliomielitis, sarcoidosis y artritis reactiva.
Mitoxantrona. Se emplea en el tratamiento de neoplasias, tales como carcinoma

de mama metastásico y linfoma no Hodgkin.
Oxaliplatino. El oxaliplatino está autorizado para el tratamiento de primera línea

del cáncer colorrectal metastásico en asociación con 5-fluoruracilo / leucovorin y
para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III.
Paclitaxel. Es un medicamento que se emplea para el tratamiento de ciertas

enfermedades de ovario, mama y pulmón, donde el crecimiento celular está
alterado.
Rituximab. Se usa en el tratamiento del linfoma no-Hodgkin.
Vinblastina y Vincristina. Son medicamentos oncolíticos, que ocasionan la

interrupción de la división celular en la etapa de la metafase.
Vinorelbina. Se utiliza en el control de ciertas enfermedades localizadas en el

tórax (pulmonar y mamas), en las que el crecimiento celular está alterado.
1052
Efectos secundarios de la quimioterapia

El tratamiento quimioterápico puede deteriorar físicamente a los pacientes con
cáncer. Los agentes quimioterápicos destruyen también las células normales
sobre todo las que se dividen más rápidamente, por lo que los efectos secundarios
están relacionados con estas células que se destruyen. Los efectos secundarios
dependen del agente quimioterápico y los más importantes son:
Alopecia o caída del cabello: Es el efecto secundario más visible debido al cambio
de imagen corporal y que más afecta psicológicamente a los enfermos, sobre todo
a las mujeres. Sin embargo este depende de la cantidad e intensidad de la dosis y
no ocurre en todos los casos. Además entre las 4 y las 6 semanas después de
concluir el tratamiento el cabello vuelve a crecer.
Náuseas y vómitos: Pueden aliviarse con antieméticos como la metoclopramida o

mejor con antagonistas de los receptores tipo 3 de
la serotonina como dolasetron,granisetron y ondansetron. Algunos estudios y
grupos de pacientes manifiestan que el uso de cannabinoides derivados de la
marihuana durante la quimioterapia reduce de forma importante las náuseas y los
vómitos y que aumenta el apetito.
Diarrea o estreñimiento
Anemia: Debido a la destrucción de la médula ósea, que disminuye el número

de glóbulos rojos al igual que la inmunodepresión y hemorragia. A veces hay que
recurrir a la transfusión de sangre o a la administración de eritropoyetina para
mitigar la anemia.
Inmunodepresión: Prácticamente todos los regímenes de quimioterapia pueden

provocar una disminución de la efectividad del sistema inmune, como
la neutropenia que puede conducir a la infección, a la sepsis y a la muerte si no se
detecta y trata a tiempo. La neutropenia se puede solucionar con la administración
de factor de crecimiento de colonias de granulocitos (G-CSF, del
inglés granulocyte-colony stimulating factor) como el filgrastim.
Hemorragia: Debido a la disminución de plaquetas por destrucción de la médula

ósea.
Cardiotoxicidad: La quimioterapia aumenta el riesgo de enfermedades

cardiovasculares (ejemplo: adriamicina).
Hepatotoxicidad: Afecta sobre todo al hígado y sus funciones.
Nefrotoxicidad: Afecta sobre todo a los riñones y sus funciones.
1053
Síndrome de lisis tumoral: Ocurre con la destrucción por la quimioterapia de las

células malignas de grandes tumores como los linfomas. Este grave y mortal
efecto secundario se previene al inicio del tratamiento con diversas medidas
terapéuticas.
Disminución de los factores de coagulación: Al encontrarse el cuerpo en estado de

emergencia y debilitado, se atrofian varios procesos, incluyendo los factores de
coagulación y si a eso le sumamos la disminución de plaquetas, el paciente tendrá
dificultades para formar trombos.
Quimioterapia regional
Es la forma de administración local (regional) de quimioterapia antineoplásica. El

objetivo de la misma es conseguir concentraciones elevadas de
un fármaco antineoplásico en la región tumoral con la menor toxicidad sistémica
posible. Por ejemplo, la quimioterapia intracavitaria, bien sea intravesical,
intraperitoneal, intrapleural, intradural, y la quimioterapia intraarterial. Dentro de
este último grupo está la perfusión regional aislada, la infusión intraarterial, y
diferentes técnicas intermedias con un mayor o menor aislamiento de
la circulación sanguínea regional a tratar. Otros ejemplos de quimioterapia
intracavitaria: la instilación de mitomicina-c intravesical como tratamiento
adyuvante del cáncer de vejiga, y la quimioterapia intraperitoneal como tratamiento
adyuvante del cáncer de ovario.
TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA EL CÁNCER

PUNTOS CLAVE
Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que
bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir con moléculas
específicas implicadas en el crecimiento y avance de tumores.
Debido a que los científicos denominan estas moléculas específicas “blancos

moleculares”, las terapias que interfieren con ellas se llaman algunas veces
“fármacos molecularmente dirigidos”, “terapias molecularmente dirigidas”, o
incluso se usan otros nombres semejantes.
Las terapias dirigidas contra el cáncer, aprobadas para usarse en ciertos

cánceres, son los fármacos que interfieren con la transducción de señales de
crecimiento celular o de formación de vasos sanguíneos de tumores; promueven
la muerte específica de células cancerosas; estimulan el sistema inmunitario para
que destruya células cancerosas específicas; y entregan sustancias tóxicas a las
células cancerosas.
1054
¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?
Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que
bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir con moléculas
específicas implicadas en el crecimiento y el avance de tumores. Debido a que los
científicos, por lo general, denominan a dichas moléculas “blancos moleculares”,
las terapias dirigidas contra el cáncer, a veces, se llaman “fármacos
molecularmente dirigidos”, “terapias molecularmente dirigidas”, o se usan otros
nombres semejantes. Al enfocarse en cambios moleculares y celulares específicos
al cáncer, es posible que las terapias dirigidas contra el cáncer sean más efectivas
que otros tratamientos, como la quimioterapia y la radioterapia, y menos dañinas
para las células normales.
Muchas de las terapias dirigidas han sido aprobadas por la Administración de

Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration,
FDA) para el tratamiento de tipos específicos de cáncer (lea los detalles en las
preguntas 4 y 5). Otras se investigan enestudios clínicos (estudios de
investigación con personas) y muchas más están en pruebas preclínicas (estudios
de investigación con animales).
Las terapias dirigidas contra el cáncer se estudian para ser administradas solas,
en combinación con otras terapias dirigidas y en combinación con otros
tratamientos de cáncer, tal como la quimioterapia.
¿Cómo funcionan las terapias dirigidas?
Las terapias dirigidas contra el cáncer interfieren de diversas formas con la

división (proliferación) y diseminación de las células cancerosas. Muchas de estas
terapias se concentran en proteínas asociadas con las vías de señalización
celular, las cuales forman un sistema complejo de comunicación que rige las
actividades y funciones básicas de la célula, como la división celular, el
movimiento de las células, la reacción de las células a estímulos externos
específicos y hasta la muerte celular. Al bloquear las señales que comunican a las
células cancerosas que crezcan y se dividan sin control, las terapias dirigidas
contra el cáncer pueden ayudar a detener el avance de esta enfermedad e inducir
la muerte de esas células por medio de un proceso que se llama apoptosis. Otras
terapias dirigidas pueden causar la muerte de células cancerosas directamente al
inducir específicamente la apoptosis o, en forma indirecta, al estimular al sistema
inmunitario para que reconozca y destruya células cancerosas o al depositar
directamente en ellas sustancias tóxicas.
La formulación de las terapias dirigidas, por lo tanto, requiere la identificación de

buenos blancos, es decir, blancos que se sabe tienen una función clave en el
1055
crecimiento y la supervivencia de las células de cáncer. (Por esta razón, se dice

con frecuencia que las terapias dirigidas son el producto del “diseño racional de
fármacos”).
Por ejemplo, la mayoría de los casos de leucemia mieloide crónica (LMC) son
causados por la formación de un gen llamado BCR-ABL. Este gen se forma
cuando trozos de los cromosomas 9 y 22 se desprenden e intercambian posición.
Uno de los cromosomas alterados que resulta por dicho intercambio contiene
parte del gen ABL del cromosoma 9 fusionada con parte del gen BCR del
cromosoma 22. La proteína que normalmente es producida por el gen ABL (Abl)
es una molécula de señalización que tiene una función importante en el control de
la proliferación celular y, por lo general, debe interactuar con otras moléculas de
señalización para estar activa. Sin embargo, la señal Abl siempre está activa en la
proteína (Bcr-Abl), la cual es producida por el gen de fusión BCR-ABL. Esta
actividad estimula la proliferación continua de las células de la leucemia mieloide
crónica. Por eso, la proteína (Bcr-Abl) es un buen blanco molecular.
1056
CAPITULO 40
FARMACOLOGIA INMUNOLOGICA
SUEROS INMUNES, VACUNAS
AGENTES INMUNOSUPRESIVOS
INMUNOFARMACOLOGÍA
El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie de
agentes farmacológicos que inciden directamente sobre las células inmunitarias
produciendo diferentes efectos, que van desde las interferencias en las rutas de
activación o diferenciación celular a la muerte celular.
Con excepción de la
terapéutica mediada por
péptidos o anticuerpos
antiidiotipo, en general, las
drogas no tienen una acción
clono específica, es decir,
aquella dirigida contra las
células responsables de un
determinado proceso
inmunopatológico.
Esta inespecíficidad trae como

consecuencia que se vean
también suprimidas respuestas
beneficiosas contra los agentes
infecciosos. En los siguientes
apartados serán considerados
diversos aspectos relacionados
con el mecanismo de acción,
farmacología y citotoxicidad de
los fármacos con capacidad
para modular la respuesta
inmunológica.
1057
TIPOS DE INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
Los microorganismos o toxinas que consigan entrar en un organismo se
encontrarán con las células y los mecanismos del sistema inmunitario innato. La
respuesta innata suele desencadenarse cuando los microbios son identificados
por receptores de reconocimiento de patrones, que reconocen componentes que
están presentes en amplios
grupos de microorganismos, o
cuando las células dañadas,
lesionadas o estresadas
envían señales de alarma,
muchas de las cuales (pero no
todas) son reconocidas por los
mismos receptores que
reconocen los patógenos. Los
gérmenes que logren penetrar
en un organismo se
encontrarán con las células y
los mecanismos del sistema
inmunitario innato.
Las defensas del sistema

inmunitario innato no son
específicas, lo cual significa
que estos sistemas reconocen
y responden a los patógenos
en una forma genérica. Este
sistema no confiere una
inmunidad duradera contra el
patógeno. El sistema
inmunitario innato es el
sistema dominante de
protección en la gran mayoría
de los organismos.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
La inmunidad adaptativa, adquirida o específica a menudo se subdivide en dos
grandes tipos dependiendo de cómo se introdujo la inmunidad. Pueden
1058
subdividirse aún más, dependiendo de la cantidad de tiempo que dura la

protección.
La inmunidad pasiva es a corto plazo, y normalmente dura sólo unos pocos

meses, mientras la protección vía inmunidad activa dura más tiempo, y es a
veces de por vida. El diagrama de debajo resume estas divisiones de inmunidad.
La inmunidad adaptativa se caracteriza por las células involucradas; la inmunidad

humoral es el aspecto de la inmunidad que es mediado por anticuerpos
secretados, mientras que la protección proporcionada por inmunidad
celular involucra sólo linfocitos T. La inmunidad humoral es activa cuando el
organismo genera sus propios anticuerpos, y pasiva cuando los anticuerpos son
transferidos entre individuos. Asimismo, la inmunidad celular es activa cuando las
células T propias del organismo son estimuladas y pasivas cuando las células T
vienen de otro organismo.
INMUNIZACIÓN PASIVA O SUEROS INMUNES
Una persona puede quedar

inmune a una enfermedad
específica de diversas
maneras; para algunas
enfermedades, como el
sarampión y la varicela,
tener la enfermedad, por lo
general, conduce a una
inmunidad de por vida; la
vacunación es otra manera
de quedar inmune a una
enfermedad. Estas dos
formas de inmunización, por
enfermedad o vacunación,
son ejemplos de inmunidad
activa, que surge cuando el
sistema inmunológico de
una persona funciona para
producir anticuerpos y
activar otras células
inmunológicas para ciertos patógenos. Si la persona se encuentra nuevamente
con ese patógeno, las células inmunológicas a largo plazo específicas estarán
preparadas para combatirlo.
1059
Un tipo de inmunidad diferente, llamada inmunidad pasiva, surge cuando una

persona recibe los anticuerpos de alguien más; cuando estos se introducen al
cuerpo de la persona, los anticuerpos “prestados” ayudan a prevenir o combatir
ciertas enfermedades infecciosas. La protección que ofrece la inmunidad pasiva
es a corto plazo, y por lo general dura unas cuantas semanas o meses, pero
brinda protección de inmediato.
LA INMUNIZACIÓN PASIVA EN LA ACTUALIDAD

En la actualidad, los pacientes se pueden tratar con anticuerpos cuando están
enfermos de difteria o tienen una infección por citomegalovirus. Como medida
preventiva, también se puede emplear un tratamiento con anticuerpos después de
la exposición a un patógeno, para así tratar de impedir el desarrollo de la
enfermedad (como en el caso del virus sincitial respiratorio [RSV, por sus siglas en
inglés], sarampión, tétanos, hepatitis A, hepatitis B, rabia o varicela). El tratamiento
con anticuerpos no se puede usar para casos de rutina de estas enfermedades,
pero podría ser benéfico para personas con alto riesgo, como las que tienen
deficiencias del sistema inmunológico.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LA INMUNIZACIÓN PASIVA
Normalmente, las vacunas necesitan tiempo (semanas o meses) para producir

inmunidad en una persona, y podrían requerir varias dosis sobre cierto periodo de
1060
tiempo para que se obtenga la protección máxima. Sin embargo, la inmunización

pasiva tiene la ventaja de actuar rápido porque produce una respuesta
inmunológica en cuestión de horas, o días, es decir, actúa más rápido que una
vacuna. Además, la inmunización pasiva puede actuar de forma efectiva en un
sistema inmunológico deficiente, lo cual ayuda especialmente a alguien que no
responde a la inmunización.
Sin embargo, los anticuerpos tienen ciertas desventajas. En primer lugar, puede
ser difícil y costoso producir anticuerpos; aunque las nuevas técnicas pueden
ayudar a producir anticuerpos en el laboratorio. En la mayoría de los casos, los
anticuerpos para las enfermedades infecciosas deben recolectarse de la sangre
de cientos o miles de donadores humanos; o bien, deben obtenerse de la sangre
de animales inmunes (como los anticuerpos que neutralizan venenos de víbora).
En el caso de los anticuerpos recolectados de animales, el receptor podría generar
reacciones alérgicas graves. Otra desventaja es que muchos tratamientos con
anticuerpos deben aplicarse mediante inyecciones intravenosas, lo cual es un
procedimiento que necesita más tiempo, y podría ser más complicado que la
inyección de una vacuna. Por último, la inmunidad que confiere la inmunización
pasiva es a corto plazo, y no conduce a la formación de células inmunes con
memoria duradera.
En ciertos casos, pueden conjuntarse la inmunidad pasiva y la activa, por ejemplo,

a una persona mordida por un animal rabioso podría recibir anticuerpos de la rabia
(inmunización pasiva para crear una respuesta inmediata) y la vacuna contra la
rabia (inmunidad activa para obtener una respuesta duradera a este virus de
reproducción lenta)
SUEROS E INMUNOGLOBULINAS
1061
La denominación de sueros incluye los preparados biológicos que contienen

anticuerpos y cuya administración por vía parenteral produce una inmunidad
adquirida pasiva frente a determinadas enfermedades infecciones. Se obtienen a
partir del hombre o de un animal que ha adquirido la inmunidad, ya
espontáneamente por infecciones (clínicas o inaparentes) o artificialmente por
inmunización.
La administración de sueros se caracteriza en que, a diferencia de la vacunación,

la inmunidad provocada es de aparición inmediata, pero menos intensa y poco
duradera. Por estas características, los sueros se emplean en la prevención a
corto plazo y, además, en el tratamiento de las enfermedades infecciosas,
especialmente en situaciones de urgencia cuando no hay tiempo suficiente para
producir una inmunización activa. Se pueden dividir en sueros de origen animal o
heterologos y sueros de origen humano o homólogos: las inmunoglobulinas son
las más importantes. Los sueros a su vez pueden asociarse con las vacunas, lo
cual constituye, lo cual constituye la serovacunación.
SUEROS HETEROLOGOS: Son los sueros preparados por inmunización activa

de animales jóvenes de gran talla, generalmente caballos, con antígenos
específicos asociados con adyuvantes y siguiendo pautas determinadas para
obtener un elevado titulo de anticuerpos (hiperinmunizacion). Según se obtengan
por inmunización frente a microorganismos o sus exotoxinas se dividen en sueros
antimicrobianos y antitóxicos.
SUEROS ANTIMICROBIANOS: Son sueros de animales inmunizados frente

a bacterias o virus por la administración de vacunas atenuadas, inactivas o
antígenos purificados. Aparte del suero antirrábico para la profilaxis de las
mordeduras graves, estos sueros ya no se emplean.
SUEROS ANTITOXICOS: Son sueros de animales inmunizados frente a

exotoxinas por inoculación del toxoide correspondiente. Los más importantes son
el suero antidiftérico, antitetánico, anti botulínico anti gangrenoso. Su actividad
depende de la cantidad o titulo de antitoxinas por unidad de volumen y, además,
de su calidad, en especial de la rapidez y firmeza de la combinación con la toxina
(avidez).
Se aplican en la profilaxis de las infecciones hipertoxicas en individuos no

vacunados de elevado riesgo y también en el tratamiento de la enfermedad ya
declarada. Los sueros Anti ponzoñosos o antiofídico están en este grupo,
preparados frente a los venenos de serpientes, escorpiones y arañas
por procedimientos semejantes. Son numerosos y difieren según la zona. Los
sueros nativos o crudos contienen, además de los anticuerpos,
1062
diversas proteínas heterologas de caballo, con especificidad de especie, que son

las responsables de la corta duración de la inmunidad y, además, pueden
ocasionar accidentes de hipersensibilidad inmediata.
La duración de la inmunidad depende de la rapidez de absorción del suero, que es

máxima por vía intravenosa (5 horas), algo menor por vía intramuscular (10 hs) y
más lenta por vía subcutánea (24 hs), y del tiempo que se tarda en ser eliminado
por el organismo en relación con la rapidez de formación de anticuerpos
específicos frente a las proteínas del suero heterologos, que es de a 1 a 2
semanas para la primera semana y mucho más corto para las dosis posteriores.
Los sueros antitóxicos como consecuencia de la aparición de los antibióticos y de
las inmunoglobulinas han visto reducido su empleo.
SUEROS HOMOLOGOS E INMUNOGLOBULINAS
Son sueros humanos o sus fracciones, obtenidos de personas cuyo suero

contiene anticuerpos por inmunización o por haber sufrido la infección clínica o
inaparente. Presentan la ventaja de no producir reacciones de hipersensibilidad y
conferir una inmunidad pasiva de mayor duración, pues se administran proteínas
de la misma especie. Los sueros totales de personas inmunizadas o de
convalecientes ya no se utiliza en la actualidad, pero, en cambio, han adquirido
importancia lo preparados de inmunoglobulina o gamma globulina, que son
concentrados de las fracciones del suero que contienen los anticuerpos y
presentan, además, la ventaja de su administración en pequeño volumen.
Las inmunoglobulinas se pueden preparar a partir de una mezcla de sueros de

diversos individuos o de sangre placentaria, que se extraen por el método de
Cohn, por fraccionamiento con alcohol en frio, que permite asegurar la ausencia
del virus de la hepatitis B y obtener preparados de inmunoglobulinas 25 veces más
concentrados que en el suero.
Están compuestos casi exclusivamente por IgG, no continen IgM y solo un uno o
dos por ciento de IgA. La vida media de las inmunoglobulinas es de 24 dias y se
deben administrar por vía intramuscular, pues en la mayoría de preparados se
forman agregados o polímeros que pueden dar lugar a reacciones febriles y
cardiovasculares graves si se administran por vía intravenosa. Se aconseja limitar
su empleo a los casos bien indicados, pues su administración frecuente en
personas normales puede producir en ciertos casos fenómenos de sensibilización
y reacciones de tipo alérgico. Se conocen dos tipos de inmunoglobulinas:
1063
INMUNOGLOBULINA NORMAL O NO ESPECÍFICA

Se obtiene a partir de una mezcla de sueros no seleccionados de adultos
normales y contiene los anticuerpos procedentes de la experiencia inmunitaria de
los donantes.
Está indicada en los casos de agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia, y

para evitar o atenuar aquellas enfermedades infecciosas infantiles, en que por su
difusión se encuentran anticuerpos en el suero de la mayoría, de adultos,
sarampión y hepatitis A.
INMUNOGLOBULINAS ESPECÍFICAS
Se obtienen del suero de donantes hiperinmunizados por vía activa, a veces del
suero de donantes con títulos elevados de anticuerpos o del suero de
convalecientes, y contienen casi exclusivamente dichos anticuerpos a titulo
elevado.
Las más importantes son la inmunoglobulina antitetánica y antirrábica. Existen

inmunoglobulinas no infecciosas como la Rho( D), que se emplea en
la prevención de la enfermedad hemolítica del recién nacido por incompatibilidad
Rh, y la inmunoglobulina antialérgica en el tratamiento de personas afectadas por
procesos alérgicos, que actuaria por un mecanismo no bien determinado.
Las inmunoglobulinas específicas poseen un elevado contenido de anticuerpos

que sustituyen con ventaja los sueros heterologos, por cuanto no provocan
fenómenos de hipersensibilidad y la inmunidad pasiva que confieren es de mayor
duración.
1064
INMUNIZACIÓN ACTIVA
La vacuna es un preparado de procedentes de microorganismos patógenos

(microbios muertos de cepas virulentas o vivos de cepas atenuadas), cuya
finalidad es la creación de anticuerpos que reconozcan y ataquen a la infección y,
por lo tanto, produzcan la inmunidad del organismo inoculado.
La vacuna suele consistir en dosis muy pequeñas del propio agente (forma
inactiva o atenuada) que origina la enfermedad, por lo que provoca la creación de
anticuerpos que permanecen en el organismo y lo protegen en el caso de futuros
contagios. La técnica de administración depende del tipo de vacuna; la más
común es la inoculación, pero en algunos casos es la ingestión o el spray nasal.
La primera vacuna fue descubierta por el médico inglés Edward Jenner en 1798,
cuando observó que los humanos quedaban inmunizados frente al virus de
la viruela humana si se les inoculaba con un preparado del virus de la viruela
vacuna. El término vacuna procede del latín vaca, y Jenner denominó
al proceso descrito vacunación.
CLASIFICACION
Las dos grandes propiedades que deben reunir las vacunas son la eficacia y la
inocuidad. La eficacia depende de que la vacuna contenga los antígenos
1065
responsables del poder inmunogeno, que son aquellos que inducen una buena
respuesta inmune.
Las bacterias y los virus están compuestos por numerosos antígenos, que pueden
ser constitutivos o estructurales, contenidos en determinadas estructuras de la
bacteria (flagelos, fimbrias, capsula, pared celular, membrana citoplasmica,
ribosomas) o secretados, de los cuales solo algunos pueden considerarse
antígenos protectores o inmunizantes. La inocuidad supone que la vacuna está
desprovista de poder patógeno, y debe lograrse este objetivo sin que se
modifiquen los antígenos responsables del poder inmunogeno.
Las vacunas se clasifican en dos grandes grupos: vacunas vivas o atenuadas y

muertas o inactivas. y cada una, a su vez, en vacunas bacterianas y víricas. Las
vacunas inactivadas pueden dividirse en vacunas con bacterias o virus totales y
vacunas con antígenos purificados. Estas últimas pueden prepararse a partir de
antígenos secretados modificados, como las anatoxinas o toxoides (vacunas
antitóxicas), o de antígenos constitutivos de las bacterias.
VACUNAS ATENUADAS
En las vacunas vivas, el principal problema que se plantea es el de su inocuidad,
es decir, que la vacuna no de lugar a una enfermedad en los vacunados, y el ideal
es la producción de una infección inaparente. Se consigue mediante la selección
de mutantes atenuadas que sean estables, presenten una capacidad de
transmisión reducida y no estén contaminadas.
CONTAMINACION DE LA
VACUNA POR VIRUS
En las vacunas víricas existe la
posibilidad de la presencia de
virus oncogenes animales,
procedentes de los cultivos
celulares utilizados para el
desarrollo del virus de la vacuna.
Técnicas de detección de virus
contaminante y métodos de
selección de células no
contaminadas hacen que en la
actualidad estos problemas no se
presenten.
1066
VACUNAS MUERTAS O INACTIVADAS
Se preparan inactivando suspensiones de bacterias o de virus virulentos por

métodos físicos o químicos. El principal problema que plantean es su eficacia,
pues proporcionan una inmunidad de menor intensidad y duración que las
vacunas vivas, que se circunscribe por lo general a la respuesta humoral.
VACUNAS CON BACTERIAS O VIRUS TOTALES
Por lo general se utilizan cuando los antígenos inmunizantes no se conocen o no

se han podido aislar y purificar en cantidad. Su eficacia depende de diversos
factores:
Selección de la cepa. Debe contener os antígenos inmunizantes y conservarlos en

las distintas fases de preparación de la vacuna. Composición. La vacuna debe
contener todos los serotipos que intervienen en la acción patógena, ya que por lo
general la inmunidad es tipo especifica. Inactivación de la suspensión. Se puede
efectuar por métodos físicos, como el calor y menos veces por rayos ultravioletas
o químicos como el formol. Se deben practicar los oportunos controles de
esterilidad para tener la seguridad de que la vacuna es inocua y no contiene
bacterias o virus residuales virulentos.
CONCENTRACION DE LA VACUNA
Debe ser la adecuada para producir un estimulo antigénico suficiente y, a ser

posible, optimo, con un mínimo de reacciones secundarias. Esta condición es
especialmente importante para las vacunas víricas, dado el tamaño del vibrión y la
dificultad de obtener suspensiones concentradas y purificadas que no contengan
componentes de medio.
VACUNAS ANTITOXICAS
Se emplean para la inmunización frente a las infecciones hipertoxicas por

bacterias productoras de exotoxinas. La vacuna se prepara con toxinas
modificadas desprovistas de toxicidad o toxoides, que producen una respuesta
inmune de tipo humoral (antitoxinas). Son vacunas inocuas que inducen una
inmunidad solidad de varios años de duración. Selección de una cepa toxigenica.
Debe producir una gran cantidad de toxina. Cultivo en un medio apropiado. El
medio de cultivo debe tener una composición y características fisicas adecuadas
para una optima producción de toxina.
CONVERSION DE TOXOIDE
1067
Por acción del formol y del calor, la toxina pierde gradualmente su toxicidad y
conserva su poder inmunogenico.
VACUNAS CON ANTIGENOS PURIFICADOS
Teniendo en cuenta que las bacterias y virus contienen numerosos antígenos

constitutivos, de los cuales solo algunos están relacionados con los fenómenos de
inmunidad adquirida, es evidente que la vacuna ideal sería la preparada
exclusivamente con los antígenos inmunizantes, eliminando los demás antígenos
y sustancias que no solo no intervienen en la inmunización, sino que, además,
pueden interferir y ser causa de acciones secundarias.
Los avances logrados en el último decenio en el campo de la inmunoquimica han

permitido obtener los antígenos inmunizantes de algunas especies bacterianas
con un elevado grado de pureza lo que ha hecho posible la preparación de nuevas
vacunas.
LOCALIZACION DE LA INFECCION
La posibilidad de inducir una inmunidad, a ser posible intensa y duradera, está en

relación con la localización de la infección. En las infecciones generalizadas, como
el agente se multiplica primero en la puerta de entrada y posteriormente difunde
por vía sanguínea antes de alcanzar los tejidos u órganos sensibles, basta la
administración de una vacuna que induzca la aparición de anticuerpos séricos. Por
el contrario, en las infecciones localizadas en las mucosas (respiratoria y
digestiva), la inmunidad se encuentra ligada a la producción de anticuerpos locales
en la superficie de la mucosa, que neutralizan las bacterias o virus en la puerta de
entrada evitando la fijación y la infección. En estos casos es más difícil obtener
una buena vacuna, pues las vacunas inactivadas cuando se administran por vía
parenteral producen una inmunidad local poco intensa y de corta duración. Una
mejor inmunización se puede conseguir por la administración local de vacunas
inactivadas y sobre todo de vacunas vivas.
CONTROLES
Las vacunas deben someterse a un control de calidad que asegure el

cumplimiento de los estándares internacionales en cuanto a eficacia y seguridad,
ya que una vacuna poco segura o mal tolerada es un peligro y una vacuna poco
eficaz, una molestia.
EDAD
La edad para iniciar la vacunación depende fundamentalmente del momento a

partir del cual el niño es susceptible a las distintas enfermedades infecciosas
1068
(periodo de receptividad) y es capaz de desarrollar una buena respuesta inmune,

lo que a su vez esta en relación con la maduración del sistema inmuno y la
persistencia de anticuerpos pasivos de origen materno. También hay que tener en
cuenta la época en que se presentan complicaciones con menor frecuencia.
Los anticuerpos maternos pueden interferir en la respuesta o disminuirla cuando

se administran vacunas. Sin embargo, hay que tener en cuenta, que aun en
aquellos casos en que debido al título de anticuerpos maternos se inhibe la
respuesta humoral, la administración posterior de una segunda dosis de vacuna
produce una clara respuesta secundaria. En consecuencia, se aconseja vacunar lo
mas precozmente posible, durante el tercer mes de vida frente a la difteria,
tétanos, tos ferina y poliomielitis y a partir de los 12 meses frente al sarampión,
rubeola y parotiditis. Para la prevención de la tuberculosis y viruela, que dependen
de factores de inmunidad celular, se puede practicar la vacunación a partir del
nacimiento.
EFICACIA DE LA VACUNACION
Las vacunas producen una inmunidad adquirida activa, que, a diferencia de la
inmunidad pasiva por administración de sueros, se instaura después de un periodo
de latencia y es más intensa y duradera. Su eficacia varía según el tipo de vacuna,
su composición y la localización de la infección que se quiere prevenir.
TIPO DE VACUNA
Hay que tener en cuenta que las vacunas atenuadas estimulan tanto la inmunidad
de tipo humoral como celular, mientras que las vacunas inactivadas inducen
fundamentalmente una respuesta humoral.
VACUNAS ATENUADAS
Como las bacterias o virus se multiplican en el individuo vacunado, se produce un

aumento progresivo y exponencial de la masa antigénica que induce una
respuesta inmune optima, primaria y secundaria, y tanto de tipo humoral, por
anticuerpos séricos (IgG) y locales (IgA secretora), como de tipo celular, que deja
una inmunidad intensa y de larga duración, semejante, aunque algo inferior, a la
infección natural. En consecuencia, las vacunas atenuadas son eficaces para la
prevención de la mayoría de infecciones, pero especialmente de aquellas en que
predominan los factores celulares, como en las infecciones bacterianas subagudas
y crónicas (brucelosis, tuberculosis) y algunas virosis (varicela, herpes,
sarampión).
1069
VACUNAS INACTIVADAS
En las vacunas inactivadas con antígenos proteicos, como las vacunas totales y
con toxoides, las respuestas fundamentalmente de tipo humoral (IgG), y como el
antígeno no se multiplica en los tejidos, requieren la administración de varias dosis
en la primo vacunacion ara producir una intensa respuesta secundaria. Las
vacunas inactivadas se emplean cuando la inmunidad depende fundamentalmente
de factores humorales, como ocurre en muchas infecciones agudas extracelulares.
COMPOSICION DE LA VACUNA
Esta en relación con la estructura antigénica de la especie.
ESPECIE HOMOGENEA: Cuando la especie es homogénea y presenta un solo

tipo antigénico (especies monotipias).
ESPECIE HETEROGENEA: Cuando la especie es heterogénea y está compuesta

por diversos tipos antigénicos que no presentan inmunidad cruzada o solo parcial,
deben incluirse en la vacuna todos los serotipos (vacuna de la poliomielitis) o al
menos los responsables del poder patógeno (vacuna de la tos ferina,
neumológica, meningococica) o los que se encuentran en circula
1070
TÉCNICAS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS VACUNAS

Necesidades requeridas para proceder a la vacunación
Personal
En todos los centros de vacunación debe haber una persona designada

como responsable de la vacunación y personal sanitario debidamente
cualificado y entrenado en los que son las técnicas de, conservación,
manipulación y administración de vacunas.
El personal sanitario que vaya a vacunar debe tomar todas las

precauciones necesarias para evitar riesgos de transmisión o adquisición de
infecciones así como accidentes evitables en el acto de la vacunación. Es
obligado lavarse las manos antes y después de vacunar.
No es necesario el uso de guantes, excepto si tienen lesione abiertas en las

manos o vayan a tener con sangre o fluidos corporales potencialmente infecciosos
de los niños a los que van a vacunar.
Deben ser conscientes de importancia que tiene conseguir unas coberturas

vacunales elevadas. Para ello es imprescindible no desaprovechar las
oportunidades de vacunar.
Explicar a los padres de forma clara y concisa las ventajas que tiene la vacunación
y las características de la enfermedad que se va a prevenir. Se les informará sobre
la vacuna que se va a administrar, sus posibles efectos adversos y cómo actuar y
dónde acudir en caso de una reacción vacunal.
Material
Antes de proceder a la vacunación, diariamente se comprobará y revisará que el

material necesario esté disponible y en buen estado.
Jeringas y agujas estériles de un solo uso.
Agua estéril y algodón.
Productos biológicos (vacunas e inmunoglobulinas).
Dos ampollas de adrenalina a 1: 1.000.
Contenedor de plástico rígido para desechar las agujas utilizadas.
Producto desinfectante para inactivar las vacunas y el material utilizado, en caso

que sea necesario.
1071
Equipo de reanimación cardiopulmonar.
Fase preparatoria de la vacunación: normas generales
Comprobar, antes de empezar a vacunar, la temperatura que existía en el interior

del frigorífico, revisando los termómetros de máximos y mínimos y las hojas
de registro por si se ha producido alguna incidencia que halla podido afectar al
estado de las vacunas.
Todas las vacunas tienen que conservarse refrigeradas en la nevera, no

congeladas. Las vacunas SRP y anti tifoidea oral además se conservarán
protegidas de la luz.
Comprobar las características del producto que se va a administrar:
Modo de conservación, y si se ha respetado las indicaciones prescriptas.
Forma de administración; oral, parenteral.
Vía de administración: subcutánea, intramuscular, intradérmica.
Lugar de administración: deltoides, vasto externo, glúteo.
Fecha de caducidad. La vacuna es válida hasta el último día del mes en el que el
producto caduca.
Comprobar el aspecto físico de la vacuna por si presenta turbidez, cambios

de color o floculación (aparición de partículas blanquecinas en suspensión que no
desaparecen al agitarlas, que indican que una vacuna absorbida ha sufrido
temperaturas de congelación. Por lo que se podido inactivar y debe ser
desechada.
Algunos productos biológicos liofilizados tienen, tras su reconstitución, una validez

limitada y son vulnerables a la luz y al calor. Es imprescindible seguir las
recomendaciones del fabricante respecto al modo y tiempo de utilización.
En las vacunas que se presentan liofilizadas siempre hay que mezclar el principio
activo (liofilizado) con el disolvente. Agitar enérgicamente las vacunas hasta
conseguir la homogeneización del producto tanto si ha precisado reconstitución o
no. Elegir la aguja adecuada según la vía de administración, la edad del paciente,
el lugar anatómico y el tipo de vacuna.
Utilizar jeringas y agujas estériles de un solo uso desechándolas, tras su

utilización, en contenedores rígidos para evitar accidentes-
944
No mezclar varias vacunas en las mismas jeringas. Podrá hacerse,

exclusivamente, en determinadas vacunas en las que lo indica el laboratorio
fabricante.
Para la limpieza de la piel se utilizará agua destilada. Suero fisiológico antiséptico,

evitando el alcohol porque puede inactivar las vacunas de virus vivos.
En un mismo acto vacunal sólo se administrará una inyección por miembro,

independientemente de la forma de administración. El motivo es evitar que la
reacción local puede producir cada una de las vacunas se potencie con las otras,
modificando de forma imprevisible su absorción.
DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACION

Para las vacunas atenuadas, que se multiplican en el organismo en principio basta
la administración de una sola dosis para producir una intensa respuesta inmune,
parecida a la infección natural (BCG, sarampión, rubeola, parotiditis, fiebre
amarilla), salvo en aquellos casos de administración por una vía natural en que la
vacuna puede no prender por fenómenos de interferencia, como puede ocurrir en
la mucosa intestinal entre la vacuna de la poliomielitis oral y otros enterovirus, que
obligan a administrar varias dosis para evitar estos fenómenos. Por el contrario
para las vacunas inactivadas se deben administrar varias dosis separadas por
intervalos adecuados para que se produzca una buena respuesta secundaria. Es
necesario mantener e incrementar dicha inmunidad por medio de dosis de
refuerzo (generalmente al cabo de un año) y las oportunas dosis de recuerdo o
revacunaciones, a diferentes intervalos que dependen del tipo de vacuna y de las
características epidemiológicas de la enfermedad que se desea prevenir.
VACUNACIONES SIMULTÁNEAS
La administración simultanea de dos o más vacunas no modifica en general la
eficacia ni la reactividad de las vacunas, lo que representa una extraordinaria
ventaja, pues permite simplificar al máximo los programas de vacunación
sistemática de la infancia, con motivo de viajes internacionales y aun en casos de
riesgo inminente. Las vacunas inactivadas pueden administrarse simultáneamente
en lugares distintos del organismo. Para las vacunas con virus atenuados, debe
existir un intervalo de 1 mes para que no se interfiera la respuesta inmune ni se
produzcan reacciones más intensas, cuando no es posible, las vacunas pueden
administrarse simultáneamente en lugares distintos del organismo.
Pueden administrarse a la vez vacunas vivas y muertas. Pero la administración de

vacunas víricas atenuadas con vacunas bacterianas inactivadas que contengan
endotoxinas puede inhibir la respuesta debido a que las endotoxinas inducen
rápidamente a la producción de interferón, aunque estos fenómenos no se
945
producen cuando se administran dos vacunas atenuadas, porque la producción de

interferón es mas tardía, lo que permite la replicación de los virus de la vacuna.
VIA DE ADMINISTRACION
Las vacunas atenuadas pueden administrarse por una vía natural como la vía oral,
pero también por escarificación (viruela), vía intradérmica (BCG) o subcutánea
(fiebre amarilla, sarampión, parotiditis o rubeola). Las vacunas inactivadas o con
antígenos purificados se administran por vía subcutánea o también intramuscular
para evitar reacciones secundarias (toxoides, vacuna de la gripe y de la fiebre
tifoidea, vacuna con polisacáridos purificados). Cuando las circunstancias
epidemiológicas lo requieran, puede efectuarse la vacunación en masa de la
población, mediante el inyector a presión o jet inyector, dispositivo que facilita el
aso de la vacuna por presión a través de la piel y permite vacunar con gran
rapidez (500 personas por hora).
946
ANEXOS
TRATAMIENTO EN DIABETICOS
Medicamento para pie diabético inició nueva fase de

aplicación
El factor de crecimiento epidémico humano recombinado, conocido
comercialmente como Heberprot-P, se aplica desde noviembre en diferentes
unidades de salud en 8 provincias a nivel nacional. Esta enfermedad degenera los
tejidos y puede ocasionar amputaciones
Medicamento para pie diabético inició nueva fase de aplicación.

Luego del estudio previo para conocer a profundidad las cualidades y los efectos
del factor de crecimiento epidémico humano recombinado, un medicamento
cubano conocido comercialmente como Heberprot-P, el Ministerio de Salud
Pública (MSP) arrancó el pasado noviembre con una segunda etapa de su
aplicación en pacientes con la afección denominada “pie diabético”, una
enfermedad que se caracteriza por dolorosas úlceras que conllevan infecciones
profundas y que concluyen, muchas veces, en la extirpación de uno de los
miembros inferiores.
Según la Dra. Doris Herrera, directora nacional de Estrategias de Salud Colectiva
del MSP, la primera etapa arrancó en octubre del 2011 (cuando el medicamento
947
arribó al país) y culminó hace un par de meses, con buenos resultados. “En la
primera fase tratamos aproximadamente a unos 44 pacientes, en 3 provincias del
país, con resultados de éxito superiores al 80%. Estamos todavía procesando el
informe final”, expresó la especialista.
Conforme a estos resultados, la cartera de Estado decidió ampliar las zonas
donde el medicamento será aplicado en esta nueva etapa. “En total son 8
hospitales, 5 nuevos que se incluyen en el programa y 3 que ya teníamos
inicialmente. Se trata del Hospital Enrique Garcés de Quito, el Hospital de Santo
Domingo de los Tsáchilas, el Hospital de Bahía de Caráquez, el Hospital San
Vicente de Paúl de Ibarra y otros centros de salud de Riobamba, Cuenca y Loja.
En todos estos nosocomios se analizarán los resultados de la aplicación del
medicamento”, explicó la galena.
Según agregó, el Hospital Guayaquil (Abel Gilbert Pontón) también está incluido
dentro del programa, pero allí aún no han recibido las dosis para comenzar con el
tratamiento de los pacientes que acuden a esta casa de salud.
Las úlceras que produce la enfermedad afectan a las personas con diabetes.
Según el MSP, en el 2010 se registraron 92.691 casos a nivel nacional. “El pie
diabético afecta principalmente a aquellas personas que no están haciéndose un
control regular de su enfermedad. Es el resultado de una cadena de deficiencias
en su régimen alimentario, en realizarse los exámenes, en su medicación, etc.”,
indica la especialista.
Herrera dice que cuando existen problemas en la circulación discal en los pies,
esta, que es la parte más lejana del aparato circulatorio, se afecta, así como el
sistema neurológico a ese nivel y se producen llagas que perforan la piel si la
infección no es tratada a tiempo.
Esto es lo que le ocurrió a Rafael Camino, bailarín de 65 años, hace
aproximadamente 8. “Yo sufro de diabetes desde hace 10 años. Actualmente ya
he aprendido a aceptar y convivir con esta enfermedad, pero tuve grandes
complicaciones con mis extremidades inferiores y también con mi visión”,
rememora.
Según cuenta, un tratamiento médico oportuno logró rescatar su pie de la
amputación. “Me realizaban limpiezas muy dolorosas, el pie quedó únicamente en
huesos y tendones. Todo el músculo estaba afectado”, cuenta. Luego de
medicación, cirugías de reconstrucción y colocación de injertos, poco a poco logró
recuperar su extremidad.
El Heberprot-P es aplicado únicamente en las casas de salud y la recuperación de
la persona que padece “pie diabético” está relacionada, entonces, con el cuidado y
el tratamiento en general.
El Ministerio de Salud indica que para esta segunda aplicación de la solución
inyectable biotecnológica, tienen en stock unas 9.000 dosis, calculando una
demanda para aproximadamente 500 pacientes.
948
De 14 millones de habitantes en el Ecuador, alrededor del 5% de la población

mayor de 18 años en ciudades pequeñas y el 7% en Quito y Guayaquil padecen
de diabetes, según la Federación Ecuatoriana de Diabetes (Fediabetes). Mientras
que según la OMS, 347 millones de personas padecen de esta enfermedad, de las
cuales el 80% vive en países desarrollados.
Diabetes Mellitus
Problema:
También conocida como insulino – dependiente o diabetes juvenil. Es inferior al
10% de todos los casos de diabetes. Es producida por deficiencia en la producción
de insulina, por inmuno-destrucción de las células ß del páncreas.
Objetivos terapéuticos:
1. Controlar los niveles de glucosa en sangre
2. Controlar las alteraciones metabólicas
3. Prevenir la cetoacidosis y el coma hipoglicémico
4. Prevenir las complicaciones a largo plazo
Selección del medicamento de elección:
Costo
Medicamento Eficacia Seguridad Conveniencia (Tratamiento
diario)
Insulina parenteral +++ +++ +++ 7.20
Medicamento de elección - condiciones de uso:
Sustancia activa: Insulina parenteral
Presentación:
Frascos de 10 ml, con 100 unidades por mililitro.
Posología:
Todo paciente con DM1 recién diagnosticada, debe ser hospitalizado aún en
ausencia de complicaciones, para enseñarle el manejo de la insulina y la dieta en
forma minuciosa. Idealmente, se debe administrar insulina humana, altamente
purificada.
La insulina es inactivada por las enzimas gastrointestinales y debe ser
administrada por inyección; la ruta subcutánea es la mejor.
Se dispone de 3 tipos principales de preparaciones de insulina:

- De corta duración con un inicio de acción relativamente rápido, llamada soluble,
- De acción intermedia - zinc suspensión
949
- De inicio lento de acción y duración prolongada - suspensión insulina

cristalina zinc
 La duración de acción de un tipo particular de insulina, varía

considerablemente de un paciente a otro y necesita ser evaluada
individualmente. Los ejemplos de regímenes recomendados de insulina,
varían considerablemente en diferentes mezclas, según las necesidades
individuales de los pacientes. La dosis se ajusta en forma individual,
aumentando gradualmente para evitar el problema de la hipoglicemia. El
objetivo del tratamiento es alcanzar el mayor control posible de la glucosa
sanguínea. Las mezclas de insulina son necesarias y deben ser adecuadas
al paciente individual. En pacientes estables, no obesos, ambulatorios, el
control se obtiene con 0.5 - 1 U / kg / día de insulina. Sobre estas bases
puede darse una dosis inicial, que luego puede ser ajustada según
evolución de la glicemia.
 La insulinoterapia convencional es una mezcla de insulinas de acción corta

(1/3) y acción intermedia (2/3), dos tercios del total antes del desayuno y un
tercio antes de la cena, 8 unidades dos veces al día como dosis inicial para
ambulatorios. La proporción de la acción corta puede ser aumentada en
aquellos con excesiva hiperglicemia postprandial.
 Para pacientes con diabetes de iniciación aguda, el tratamiento se

comienza con insulina de acción corta, tres veces al día, con insulina de
acción media al momento de acostarse. La insulina de acción corta, soluble,
para empleo intravenoso, se reserva para el tratamiento urgente.
 Para regímenes intensivos de tratamiento con insulina, se recomienda

inyecciones múltiples subcutáneas (3 a 4 veces al día).
 Las insulinas de acción corta pueden también ser administradas por

infusión continua subcutánea, empleando una bomba especial de infusión,
como una opción para los pacientes que sufren crisis frecuentes e
inesperadas de hipoglicemia, a pesar de las múltiples inyecciones.
 Las necesidades de insulina pueden aumentar por la infección, estrés,

trauma, cirugía, pubertad o durante el segundo y tercer trimestre del
embarazo. Los requerimientos disminuyen en la insuficiencia renal o
hepática. Durante el embarazo las necesidades de insulina deben ser
evaluadas cuidadosamente.
950
 Todas las preparaciones de insulina tienen el riesgo de ser inmunogénicas.

Las preparaciones humanas de insulina, teóricamente son menos
inmunogénicas, sin embargo esta ventaja no ha sido demostrada en los
estudios clínicos. Las reacciones alérgicas locales son raras. Pocos
pacientes reciben actualmente insulina procedente de vacunos. Cuando se
cambia de insulina porcina a humana, no es necesario un ajuste de dosis,
pero se debe realizar un monitoreo cuidadoso.
 Estos pacientes deben ser altamente motivados y entrenados para

monitorear su glucosa sanguínea.
Observaciones:
* La educación del paciente es esencial y debe ser reforzada en forma

permanente.
* El tratamiento de este tipo de diabetes requiere de insulina durante toda la vida.
* Un período de no necesidad de insulina, puede observarse en el inicio de la
enfermedad
* Las metas de control de la glicemia son: preprandial 80 - 120 mg/dl y al

acostarse 100 -140 mg/dl. La mayoría de pacientes ajustan su posología de
insulina mediante mediciones de glicemia capilar.
* La glucosuria se relaciona pobremente con la glicemia, se recomienda cuando

no es posible determinar la glicemia.
* El HbA1c debe obtenerse cada 3 meses; nos proporciona una idea de la glicemia
en los meses precedentes. Se considera como valor normal el 7% o menos,
* Usar exclusivamente jeringuillas desechables con agujas finas para la insulina.

Los sitios de inyección deben ser rotados, de preferencia muslos, nalgas y pared
abdominal.
* Si los valores de HbA1c no se normalizan con la terapia oral dual, el próximo

paso es el uso de insulina. La insulina de acción intermedia o de larga acción
administrada al momento de acostarse es la primera elección, debido a la facilidad
de su uso. Cuando se necesita aumentar la dosis de insulina por inyecciones de
corta acción antes de las principales comidas, la sulfonilurea debe ser
gradualmente suspendida, por cuanto la insulina preprandial y las sulfonilureas no
funcionan bien cuando se administran en forma conjunta.
* El agente hipoglicemiante más efectivo es la insulina; puede ser empleada

cuando los valores de HbA1c son elevados (>8.5%). La intolerancia o incapacidad
de uso de cualquiera de los agentes hipoglicemiantes orales, son indicaciones
para administar insulina en cualquier momento de la diabetes tipo 2, y corrige
951
cualquier tipo de hiperglicemia, siempre que se emplee en forma adecuada

mediante monitoreo de glicemia. Cuando la HbA1c tiene valores de 1.5% sobre lo
normal, la insulina o una sulfonilurea son la mejor elección.
* La combinacion de tres agentes orales (metformina, sulfonilurea y rosiglitazona)

debe ser considerada cuando en forma aislada han sido inefectivos, o cuando las
circunstancias impiden el uso de insulina. La combinación de 3 agentes orales es
más cara que la insulina más metformina y no ha demostrado mayores beneficios.
Insulina por inhalación
* Ha sido retirada del mercado por los fabricantes.
HIPOGLICEMIA
Es rara en la población general, sin embargo es un problema en los diabéticos
bajo tratamiento. La hipoglicemia es un problema potencial para todos los
pacientes que reciben insulina y el paciente debe recibir detallada información
sobre la forma de evitarla. Esto incluye un apropiado ajuste del tipo y la dosis de
insulina, la frecuencia de la administración junto con la adecuada proporción de las
comidas.
Los episodios aislados pueden no tener importancia. Los episodios recurrentes
ameritan una revisión del tratamiento y los pacientes en crisis deben recibir
carbohidratos de fácil absorción por vía oral, e inclusive infusiones hipertónicas de
glucosa (al 10%) por vía endovenosa, caso de ser necesario.
Los conductores de vehículos deben tener siempre disponible terrones de azúcar

en su vehículo y evitar conducir si tienen demoras en su comida.
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Problema:
Estado agudo caracterizado por hiperglicemia, cetonuria, acidosis metabólica,

grado variable de alteración de la conciencia y desequilibrio hidroelectrolítico.
Afecta a pacientes con déficit absoluto de insulina. Las prioridades del tratamiento
son restituir el déficit de insulina y el equilibrio de líquidos y electrolitos. Estos
pacientes deben ser referidos a un centro especializado.
Medicamento de elección:
Insulina cristalina
952
Dosis de carga:
10 a 15 U (0.15 U / kg de peso corporal), IV rápida.
Dosis de mantenimiento:
Infusión IV de insulina cristalina 5 a 10 U / hora (0.1 U / kg).

Si la glicemia baja a 250 mg / dl o menos, añadir dextrosa al 5% en agua y
disminuir la dosis de insulina.
Duración:
En promedio 24 horas.
Precauciones:
Los niveles de la glucosa deben bajar al menos 50 mg / dl por hora y estabilizarse
en 200 - 250 mg / dl, por riesgo de hipoglucemia, hipopotasemia y edema cerebral.
Instrucciones:
Inicialmente se recomienda iniciar con insulina regular por vía intravenosa a la
dosis de 10 a 15 U (0.15 U / kg), seguida de una infusión IV de insulina cristalina 5
a 10 U / hora ( 0.1 U / kg), disuelta en una solución salina al 0.9%. Esto se
consigue diluyendo 100 U de insulina cristalina en 500 ml de solución salina (1
unidad por cada 5 ml) e ir ajustando la dosis de acuerdo a los niveles de glicemia
que no deben bajar de 200 - 250 / dl, momento en el que está indicado administrar
suero glucosado al 5% con los líquidos parenterales y ajustar el goteo según los
niveles de glicemia. El paciente debe recibir insulina NPH o lenta tan pronto
normalice su glicemia y restituya la vía oral.
Efectos indeseables:
Hipoglicemia, hipokalemia, edema cerebral
Observaciones:
*Administrar solución salina isotónica 0.9%, 1000 ml a chorro durante las primeras
2 horas. 500 ml en las siguientes 2 horas. 300 ml cada hora, dependiendo de las
cifras de presión arterial y presión venosa central.
* Solución de cloruro de potasio (electrosol K). Los primeros 1.000 ml de solución

salina no deben contener potasio. Luego añadir 20 mEq de potasio a 1.000 ml de
solución salina al 0.9%, si las cifras de kalemia son iguales o inferiores a 3.5 mEq /
litro (una ampolla de electrosol K contiene 20 mEq de K).
* Monitorizar pH cada hora, administrar bicarbonato de sodio si el pH desciende a

menos de 7. Cálculo del déficit de bicarbonato: HCO3 = HCO3 ideal - HCO3 real
(medido) x kg peso x 0.4. Del total dar la tercera parte. Monotorizar la glicemia,
953
potasio, sodio, bicarbonato, PCO2 y pH y las funciones vitales hasta que el

paciente se estabilice completamente.En casos de severa deshidratación y
hemoconcentración se usará heparina de bajo peso molecular, SC.
Diabetes Mellitus 2
Problema:
Trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia, como consecuencia de la
deficiencia relativa de insulina e insulina - resistencia, por lo general en obesos
mayores de 40 años. Complicaciones vasculares crónicas.
Objetivos terapéuticos:
1. Mantener niveles normales de glicemia
2. Prevenir complicaciones vasculares crónicas
3. Prevenir estados hiperglicémicos, hiperosmolares
Terapia de primera elección - Dieta y ejercicio:
*Peso normal: suprimir alcohol y azúcares de rápida absorción.

*Dieta hipocalórica de 1000 a 1500 calorías por día, fraccionada 5 veces al día.
*Emplear vegetales de hoja, fibras dietéticas, hidrocarbonados complejos.
*Aportes nutricionales cotidianos: 50% glúcidos, 30% grasas y 20% proteínas.
*El volumen de la ingesta dependerá de la talla, sexo, actividad y peso corporal.
*En pacientes obesos (80% de casos) volver al peso ideal.
*Ingesta de grasas: emplear la relación saturadas 1 - insaturadas 1,5.
*En caso de no controlar la glicemia con dieta sola, deben usarse drogas orales
para la diabetes.
*Cuidado y limpieza de los pies.
*Dejar de fumar, ejercicio regular (caminar media hora al día)
Selección del medicamento de elección:
Costo
Medicamento Eficacia Seguridad Conveniencia (Tratamiento
diario)
Metformina +++ ++ ++ 0.60
Glibenclamida +++ +++ +++ 0.25
Acarbosa ++ ++ ++ 1.20
Medicamento de elección - condiciones de uso:
Sustancia activa: Metformina
954
Presentación:
Tabletas 850 y 500 mg.
Posología:
Se ingiere con los alimentos 1 tableta de 500 mg y se eleva progresivamente cada
2 semanas, hasta la dosis máxima de 2 g / día, en dosis divididas.
Metas:
Glicemia en ayunas de 110-120 mg / dl.
Duración:
Indefinida. Mientras sea necesaria.
Instrucciones:
Administrar el hipoglicemiante oral, cuando las medidas dietéticas no han sido
suficientes para controlar la hiperglicemia y la glucosuria. Controles periódicos de
glicemia y HbA1c(hemoglobina glucosilada).
Precauciones:
Medir la creatinina sérica antes de comenzar el tratamiento y después, una a dos
veces al año. No se recomienda en pacientes con niveles de creatinina superiores
a 1.4 mg / 100 ml, en particular en ancianos.
La diabetes mellitus se asocia con frecuencia a otras enfermedades crónicas,

como la hipertensión arterial, hiperlipemias, obesidad, que deben ser tratadas tan
pronto se diagnostiquen.
Contraindicaciones:
Embarazo, insuficiencia renal, hepatitis.
Efectos indeseables:
Anorexia, náusea, vómito, diarrea, sabor metálico, acidosis láctica especialmente

en pacientes con deficiencia renal. La acidosis láctica tiene una incidencia de 3
casos / 100 mil pacientes año.
Observaciones:
* El tratamiento se encuentra orientado a conservar los niveles de glucosa
sanguínea lo más cercanos posibles a los normales. El tratamiento inicial consiste
en cambios en las condiciones habituales de vida y metformina.
* El tratamiento con hipoglicemiantes debe ser controlada sobre una base de

prueba en los diferentes pacientes, y la respuesta debe ser monitoreada
determinando los niveles de HbA1c.
955
* La metformina, una biguanida, es ampliamente aceptada como la droga de

primera elección; es relativamente efectiva, segura y barata, ampliamente
experimentada y se ha demostrado que disminuye la mortalidad cardiovascular en
pacientes obesos; puede estar asociada con pérdida de peso. Se puede agregar
otro hipoglicemiante oral cuando no se obtiene un control adecuado de la glicemia
despues de un período de 8 a 12 semanas.
* La metformina es la única biguanida en uso clínico y es efectiva especialmente

en diabéticos obesos. La metformina es la droga de primera elección, cuando una
dieta adecuada no ha podido eliminar el sobrepeso.
*Las sulfonilureas (secretagogos de insulina) como la glibenclamida deben ser

empleadas, cuando el paciente no tiene sobrepeso y cuando la metformina se
encuentra contraindicada o no es adecuadamente tolerada, que puede ser el caso
de pacientes de bajo peso con hiperglicemia severa.
Las sulfonilureas son estimuladores potentes de la secreción de insulina y tienen

potencia similar a la metformina. Sus principales efectos indeseables son el
aumento de peso, severa hipoglicemia, que puede determinar convulsiones y
coma, particularmente en diabetes ancianos tratados con glibenclamida. Se
emplea en combinación con metformina cuando el control de la glicemia es
inadecuado o en pacientes con sobrepeso.
* Dosis equivalentes de diferentes sulfonilureas producen iguales resultados, en la

disminución de glicemia en ayunas. Las sulfonilureas están indicadas cuando no
existe sobrepeso o no se puede administrar metformina.
* 20% de pacientes no responden al tratamiento convencional por vía oral. En

ellos puede recurrirse a la combinación de glibenclamida + metformina o de
glibenclamida + insulina.
* Utilizar insulina, cuando con las dosis máximas de los fármacos orales no se
obtiene un adecuado control metabólico.
* Los nuevos agentes antidiabéticos como las glitazonas, a menudo presentan

problemas de seguridad, beneficio marginal y costos elevados. La rosiglitazona es
un antidiabético que se comercializa como mono fármaco o en combinación con
metformina. Existen reportes de efectos adversos serios como deterioro visual y/o
empeoramiento de edema macular. En algunos casos, el daño visual mejora con
la interrupción de la rosiglitazona.
En la mayoría de casos, los pacientes presentan retención de líquidos, edema

periférico o aumento de peso. Dada la modesta acción hipoglicémica de
rosiglitazona, el riesgo de retención líquida, el aumento de peso y el costo
elevado, se la considera de segunda elección. Recientemente están siendo
cuestionadas y en algunos países han sido retiradas del mercado, debido a su
asociación con una elevada mortalidad cardiovascular.
956
* La acarbosa (inhibidor de a-glucosidasa) puede ser considerada como una

terapia alternativa hipoglicemiante en pacientes que no puedan usar otra droga de
tipo oral. La asociación de acarbosa es poca utilidad y causa flatulencia.
* La diabetes tipo 2 es un factor de riesgo importante para la producción de

enfermedad coronaria, por lo tanto estos pacientes deben recibir 100 mg diarios
de aspirina.
*Controles periódicos de glicemia.
* Control de lípidos séricos elevados.
* La determinación de HbA1c (valores menores de 6.5) es un buen indicador del

control de la glicemia a mediano y largo plazo.
957
Objetivos de tratamiento
El objetivo general del tratamiento de los factores de riesgo en la persona con

diabetes es reducir su riesgo cardiovascular. La intensidad del tratamiento para
lograr este objetivo debe relacionarse con el riesgo pre-tratamiento. Mientras más
alto el nivel de riesgo, mayor es el esfuerzo para lograr los niveles óptimos de
cada uno de los factores de riesgo,
Todos los factores de riesgo mayores, tabaquismo, presión arterial elevada,

dislipidemia y el control glicémico ameritan una atención especial en las personas
con diabetes, analizados en el contexto de su nivel de riesgo cardiovascular
estimado.
Uno de los principales objetivos en el manejo del diabético tipo 2 es la prevención

de las complicaciones crónicas microangiopáticas y de la enfermedad
cardiovascular, que es la principal causa de morbimortalidad de estos pacientes.
Hay consenso que con un manejo intensivo y multifactorial se disminuyen las
complicaciones crónicas micro y macrovasculares en más de un 50 %27.
Si bien las cifras objetivo de presión arterial, lípidos etc. están bien establecidas,
no ha habido acuerdo en la meta de HbA1c, y muchas asociaciones científicas
recomiendan cifras menores a 6.5% para lograr una mayor reducción de
enfermedad ateroesclerótica en el diabético. Estudios recientes han demostrado
que un control glicémico más exigente, HbA1c <6.5%, no se asocia a mayor
reducción en el riesgo cardiovascular que lo obtenido con HbA1c <7%, y produce
2-3 veces más hipoglicemia y tiene mayor riesgo de mortalidad especialmente en
pacientes de mayor edad y con enfermedad cardiovascular previa.
De manera que, en esta Guía, y de acuerdo a la evidencia, se ha mantenido la

recomendación de HbA1c <7%. Una meta más exigente debe ser individualizada y
basada en las características de los pacientes. Considerar un valor más cercano a
lo normal en sujetos jóvenes, sin enfermedad cardiovascular y sin alto riesgo de
hipoglicemia.
Esquemas terapéuticos
Tradicionalmente se ha recomendado iniciar el tratamiento del diabético tipo 2 con

cambios de estilo de vida, y si después de un período de 3 meses no se logran las
metas de control, iniciar fármacos según IMC. Si bien una alimentación saludable
y el ejercicio son la base del tratamiento del diabético, estas medidas por sí solas
no logran un adecuado control en la mayoría de los pacientes en el primer año de
tratamiento92.
Por otra parte, hay evidencia que la metformina es la única droga que reduce la
enfermedad cardiovascular a mediano y largo plazo93. Estos antecedentes,
sumados a la importancia del control precoz nos han llevado a recomendar,
basado en el Consenso de la ADA y de la EASD, el uso de metformina desde el
958
diagnóstico junto con los cambios en el estilo de vida. Así mismo, no retardar
alcanzar la meta de control metabólico en los controles posteriores.
En esta Guía se incorpora la insulinización desde etapas tempranas en la

evolución de la enfermedad si con fármacos orales no se están logrando los
objetivos de HbA1c.
Al diagnóstico de la DM tipo 2, la conducta terapéutica debe considerar el nivel de

HbA1c y el estado general del paciente. Ante una hiperglicemia muy elevada,
HbA1c>9% y un paciente sintomático y con baja de peso importante,
habitualmente se requiere insulinoterapia.
Como regla general, la HbA1c disminuye en aproximadamente 0,5 a 1,5% con

monoterapia, dependiendo del agente utilizado y el nivel basal de la
hemoglobina94.
Mientras mayor el nivel basal, mayor es la reducción obtenida con cada fármaco.
Y, a medida que la HbA1c disminuye acercándose a los niveles normales, el peso
de la glicemia post-prandial adquiere mayor importancia para lograr reducciones
mayores95.
Con el uso de combinaciones de fármacos hipoglicemiantes a dosis submáximas

se logra un control glicémico en forma más rápida y con menos efectos
secundarios que con monoterapia a dosis máximas 96,97,98. Más aún, puede ser
difícil alcanzar las metas de glicemia en pacientes con monoterapia a quienes se
les adiciona un segundo fármaco en forma tardía. Al combinar agentes
hipoglicemiantes con o sin insulina, deben utilizarse agentes de distintos
mecanismos de acción. No se recomienda el uso simultáneo de agentes de
diferentes clases pero con mecanismos de acción parecidos (ej.sulfonilureas y
meglitinidas; inhibidores DPP-4 y análogos de GLP1).
959
960
Complicaciones del tratamiento insulínico

La principal complicación es la hipoglicemia. Tanto los profesionales de la salud
como las personas que usan insulina deben estar capacitados para reconocer y
tratar la hipoglicemia. Pueden presentarse, aunque con una muy baja frecuencia,
lipodistrofia, alergia, o resistencia insulínica (por infecciones, fármacos, genéticas,
inmunes).
Esquemas
Se debe considerar que los requerimientos de insulina son absolutamente
individuales y variables, tanto de un diabético a otro, como en el mismo sujeto en
el curso de la evolución.
La experiencia personal del médico, características del paciente o costos relativos,

deben ser la base en la elección del tipo de insulina y esquema terapéutico ya que
no hay suficiente evidencia en este campo.
Los pacientes con diabetes tipo 2 que no logran cumplir los objetivos de control
metabólico con dosis máxima de terapia hipoglicemiante oral asociada, deberán
ser tratados con insulina. Si se cambia de tratamiento desde una terapia
combinada con metformina y otro agente hipoglicemiante oral a insulina, en la
mayoría de los casos se continúa con metformina.
El tratamiento se inicia con una inyección de insulina de acción intermedia (NPH)

antes de acostarse (aproximadamente 21-23 horas) en dosis inicial de 0,2-0,3
U/Kg peso real. Las dosis se ajustan según controles de glicemia en ayunas. En
algunas oportunidades será necesario el empleo de doble dosis de insulina
intermedia, antes del desayuno y cena. En el caso de pacientes enflaquecidos,
suspender los hipoglicemiantes orales e iniciar insulinoterapia exclusiva, doble
dosis de insulina intermedia matinal y nocturna, en dosis inicial de 0,3 U/Kg peso,
dividido en dos tercios antes del desayuno y un tercio nocturno.
Los individuos que no logran las metas de control en cualquier etapa de la

evolución serán referidos a evaluación por especialista, quien decidirá el uso de
esquemas de insulinoterapia más complejos. Así mismo, en aquellos que
presentan marcada
961
inestabilidad metabólica e hipoglicemias frecuentes o severas con el uso de

insulinas convencionales, el especialista resolverá si requiere el uso de análogos
de insulina.
Recientemente, algunas publicaciones han informado una posible asociación entre

el empleo de glargina y cáncer, particularmente cáncer de mama, aunque los
hallazgos no son concluyentes. Las sociedades científicas internacionales y la
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes han hecho un llamado a
mantenerse alerta frente a futuras
evidencias y recomendaciones.
TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO
La hipertensión arterial (HTA) es una de las enfermedades crónicas no

transmisibles más frecuentes en nuestro medio, que no solo constituye una causa
directa e importante de incapacidades y muerte, sino también un factor principal
de riesgo para coronopatías, enfermedades cerebrovasculares e insuficiencias
renal y cardiaca. 1, 2
A pesar de ser una de las afecciones más divulgadas en el mundo, socialmente es

valorada como una de las más peligrosas e invalidantes. La "bailarina de los
cuatro salones" supone un importante problema de salud por su repercusión en los
distintos órganos diana (corazón, cerebro, riñón y grandes vasos), con las
consiguientes morbilidad y mortalidad, así como el elevado coste, para los
sistemas sanitarios.1
En múltiples trabajos realizados sobre HTA, 3, 4 donde se han abordado aspectos

muy importantes y específicamente acerca de la nifedipina para tratar dicha
enfermedad, se plantea que es evidente el uso y abuso de la utilidad clínica de
este fármaco, a pesar de que hoy en día se dispone de información suficiente para
garantizar un enfoque racional de su terapéutica.
Aunque la prevalencia de presión arterial elevada es mayor en los hombres, el

conocimiento, tratamiento y control de la presión arterial es mayor en mujeres.
Descripción del Tratamiento
El objetivo principal del tratamiento en las personas hipertensas es reducir el

riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular, a través del control de todos los
FRCV modificables identificados tales como tabaquismo, dislipidemia, diabetes,
obesidad, sedentarismo y la propia HTA.
Para lograr el control de la HTA, se requiere una selección apropiada de fármacos

antihipertensivos con metas diferenciadas de acuerdo a la clasificación de RCV
individual.
962
963
¿Cuándo iniciar el tratamiento farmacológico?
Existe amplia evidencia que demuestra que personas con PA ≥ 160/100 mmHg y
aquellas con RCV alto o muy alto, se benefician del tratamiento farmacológico
desde el momento del diagnóstico de HTA. En pacientes hipertensos con RCV
bajo, es posible iniciar cambios en estilo de vida y esperar 3 meses antes de
iniciar el tratamiento farmacológico.
Si después de 3 meses con estas medidas la presión arterial no se normaliza,

iniciar tratamiento farmacológico.
964
¿CÓMO ELEGIR EL FÁRMACO ANTIHIPERTENSIVO INICIAL?
a. Pacientes hipertensos con RCV promedio o bajo y sin comorbilidad

En general, si bien se puede iniciar la terapia con cualquiera de los grupos de
fármacos antihipertensivos, las tendencias actuales recomiendan tomar la primera
decisión de acuerdo a la edad.
Paso 1
En los menores de 55 años se describe una mejor respuesta terapéutica con
fármacos que inhiben la activación del eje renina-angiotensina y
betabloqueadores, comparado con diuréticos o calcioantagonistas Basado en lo
anterior, los betabloqueadores, IECA o ARAII, serían la mejor elección en la
terapia inicial en hipertensos jóvenes. Estas recomendaciones no tienen un
respaldo sólido en la evidencia ya que en los estudios, los jóvenes menores 55
años no están suficientemente representados.
La evidencia muestra que calcioantagonistas o diuréticos tiazídicos, son los que

probablemente confieren mayor beneficio como fármaco de primera línea en la
mayoría de los pacientes mayores de 55 años, quienes tendrían mayor rigidez
arterial y mayor sensibilidad a la sal. Por lo expuesto, pueden ser considerados
indistintamente en el inicio del tratamiento en este grupo. La elección de uno u
otro, está definida por el riesgo de efectos adversos y las preferencias del
paciente. Ayuda en la decisión de iniciar calcioantagonistas o diuréticos el
predominio de hipertensión diastólica o sistólica respectivamente.
Paso 2
Si al cabo de un plazo máximo de 3 meses no se logran las metas terapéuticas,

muchos pacientes requerirán más de un fármaco para lograr la normotensión. Una
combinación lógica, por razones fisiopatológicas, es agregar un fármaco con
mecanismos de acción diferentes y complementarios: adicionar IECA a un
calcioantagonista o una tiazida en dosis bajas o viceversa en pacientes
jóvenes.(Tabla 5)
965
Paso 3
Existe escasa evidencia que respalde la selección de un tercer fármaco en el

tratamiento de la HTA; sin embargo, la mayoría de las Guías consultadas
promueven la combinación de IECA (o ARA-II) más un calcioantagonista y
diurético tiazídico.
Paso 4
Si no se logra normotensión, con el tratamiento combinado de 3 fármacos, referir

para evaluación por especialista, quien decidirá la conveniencia de añadir un
cuarto fármaco o realizar otros cambios en el tratamiento.
Fármacos Antihipertensivos
Inhibidores enzima convertidora de angiotensina IECA (A)
Los IECA inhiben la enzima que convierte angiotensina I en angiotensina II, con el
consecuente efecto vasodilatador (hipotensor). Adicionalmente, causan la
acumulación de bradicinina, que además de potenciar el efecto hipotensor, se le
ha atribuido el origen de la tos y el edema angioneurótico.
Los IECA son beneficiosos en reducir la hipertrofia de ventrículo izquierdo y

albuminuria, de esta manera se preserva la función cardíaca y se retrasa la
nefropatía.
Antagonistas del receptor de la angiotensina ARA II (A)
Los ARA-II, bloquean los receptores AT1 de la angiotensina II, de esta manera
interfieren en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con el consecuente
efecto vasodilatador. A diferencia de los IECA, por su mecanismo de acción no
aumentan los niveles de bradicinina.
La eficacia antihipertensiva de los ARA-II es comparable a la de los IECA. Un

metaanálisis reciente evidencia que tienen similares efectos en reducir la
incidencia de ECV, eventos coronarios e insuficiencia cardíaca, dependientes de
la PA.
Al igual que los IECA, los ARA-II tienen efecto protector renal. En pacientes con
diabetes tipo 2 y proteinuria, losartán e ibersartán han demostrado menor
incidencia de progresión de enfermedad renal crónica e ingreso a diálisis.
El estudio LIFE comparó losartán con atenolol en hipertensos con HVI y evidenció
que losartán está asociado a menor incidencia de ECV, diabetes de nueva
aparición y abandono de tratamiento, por lo que es superior en la prevención de
966
morbimortalidad cardiovascular que atenolol para un nivel de reducción de PA

similar y además es mejor tolerado.
Calcioantagonistas o bloqueadores de canales de calcio (C)
Los fármacos calcio-antagonistas son potentes antihipertensivos y actúan a nivel

de los canales de calcio en músculo liso vascular y músculo cardíaco.
Los Calcioantagonistas se pueden clasificar en:
Dihidropiridinas
- Acción corta: nifedipino
-Acción prolongada: nifedipino retard, nitrendipino, amlodipino, felodipino, etc.
No dihidropiridinas:
- Verapamilo, diltiazem, los que tienen efectos antiarrítmicos adicionales.
Ambos grupos tienen propiedades farmacológicas características que condicionan

su indicación en el tratamiento de la HTA.
Estudios han demostrado que los calcioantagonistas de acción prolongada, son

los que tienen probada utilidad y previenen eventos cardiovasculares en pacientes
hipertensos. En cambio, los de acción corta pueden aumentar la probabilidad de
eventos coronarios y mortalidad, por lo que no deben ser usados como
antihipertensivos.
Los efectos colaterales más frecuentes de los calcioantagonista son taquicardia
refleja (con dihidropiridinas), edema maleolar y pretibial, enrojecimiento facial,

náuseas.
Diuréticos (D)
Estudios avalan que el uso de diuréticos tiazídicos, en dosis bajas y especialmente

en personas mayores de 55 años, como fármacos de primera línea por su efecto
en la reducción de la presión arterial, reducción de eventos clínicos y su bajo
costo.
Beta-bloqueadores
Hoy por hoy, se ha cuestionado el uso de atenolol como fármaco de 1ª línea en el

tratamiento de HTA, a la luz de la evidencia expuesta en 2 ensayos (ASCO 51,
LIFE 57)y un metaanálisis que evidenció 16% de mayor riesgo de ECV con
967
betabloqueadores, en comparación con otra clase de fármacos. Adicionalmente,

se han asociado a mayor incidencia de diabetes.
Otros fármacos betabloqueadores
Otros grupos farmacológicos
Antialdosterónicos
Espironolactona, (único fármaco de este grupo disponible en nuestro país), es un

antagonista de los receptores de aldosterona e inhibe la reabsorción de sodio a
nivel de túbulo distal, con una acción diurética ahorradora de potasio además tiene
propiedades antiproliferativas principalmente en el miocardio y vasos sanguíneos.
Recientemente, otros estudios han evidenciado el efecto de los antialdosterónicos

en reducir la presión arterial en pacientes con HTA refractaria, por lo que se
considera como tratamiento de 4ª línea por algunos autores, vigilando los niveles
de potasio.
Estudios han demostrado que el uso de antialdosterónicos, reducen la mortalidad

y morbilidad en insuficiencia cardíaca severa y tienen su principal uso en este
grupo de pacientes.
Los efectos colaterales más frecuentes son, ginecomastia, mastodinia,

disminución de la líbido, disfunción eréctil, efecto antiandrogénico. La hiperkalemia
puede ser grave, sobretodo cuando éstos agentes se combinan con otros
fármacos (IECA, betabloqueadores) y otras condiciones (insuficiencia renal) que
aumenten su riesgo.
Alfa-2 agonistas
Estos fármacos estimulan los receptores alfa-2 del sistema nervioso central (SNC),
disminuyendo el tono simpático central y el metabolismo de la noradrenalina, con
el consecuente efecto hipotensor.
Los agentes más usados de este grupo son clonidina y metildopa. Esta última se
utiliza ampliamente en hipertensión del embarazo.
Son eficaces en hipertensos con HVI e HTA renovascular, en quienes estos

agentes se han utilizado en tratamientos combinados con otros fármacos.
Los efectos secundarios más frecuentes son, sedación, fatiga, sequedad bucal,
disfunción sexual, bradicardia. Además tienen el riesgo de hipertensión de rebote
al suspenderlos repentinamente.
968
Bloqueador alfa-1
Bloquean selectivamente los receptores alfa 1, disminuyendo la resistencia

periférica y el retorno venoso con efecto vasodilatador (hipotensor).
Algunos agentes de este grupo son, prazosina, doxazosina.
Adicionalmente a su efecto sobre la PA, mejoran el perfil lipídico y sensibilidad a la

insulina. Por otro lado, tienen indicación específica en pacientes con hiperplasia
prostática benigna. Sin embargo, aún no se han confirmado los efectos
beneficiosos o perjudiciales globales de estos fármacos como tratamiento
antihipertensivo, ya que el único ensayo clínico con bloqueador alfa 1, el estudio
interrumpió el tratamiento con doxazosina, principalmente por su asociación con
alta incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva.
Los efectos colaterales más frecuentes de este grupo son, hipotensión arterial en
la 1º dosis, cefalea, somnolencia, fatiga, mareo.
Inhibidores directos de la renina
El Aliskiren es el primer fármaco de esta nueva línea. Es un potente reductor de

la presión arterial cuyo mecanismo de acción es inhibir directamente la renina. Su
uso en monoterapia ha demostrado ser tan efectivo como el ibersartán en reducir
la PA, con un efecto dosis dependiente.
Adicionalmente, tendría un efecto antiproteinúrico independiente de su efecto

hipotensor.
Su uso es relativamente reciente, aún no hay información disponible de su efecto

a largo plazo sobre la morbimortalidad cardiovascular, por lo que no se justifica
incorporarlo en la práctica habitual.
Entre los efectos colaterales se describen, angioedema, hipokalemia, hipotensión,

diarrea.
Está contraindicado durante el embarazo y lactancia, al igual que otros

bloqueadores del sistema renina-aldosterona (IECA, ARAII).
969
TRATAMIENTO ANTINEOPLASICO
El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo de células que proliferan sin
control y se multiplican de manera autónoma, invadiendo localmente y a distancia
otros tejidos.
En general tiende a llevar a la muerte a la persona afectada, si no se somete a un
tratamiento adecuado. Se conocen más de 100 tipos diferentes de cáncer, los más
frecuentes son los de piel, pulmón, mama y colorrectal.
La malignidad del cáncer es variable, según la agresividad de sus células y demás
características biológicas de cada tipo tumoral. En general el comportamiento de
las células cancerosas se caracteriza por escapar al control reproductivo que
requería su función original, perdiendo sus capacidades primitivas y adquiriendo
970
otras que no les corresponden, invadiendo de forma progresiva y por distintas vías
órganos próximos, o incluso diseminándose a distancia (metástasis), con
crecimiento y división más allá de los límites normales del órgano al que
pertenecían primitivamente, diseminándose por el organismo fundamentalmente a
través del sistema linfático o el sistema circulatorio, y ocasionando el crecimiento
de nuevos tumores en otras partes del cuerpo alejadas de la localización original.
Bases moleculares y celulares
Del efecto antineoplásico del péptido CIGB-300 en células derivadas de
tumores sólidos
El CIGB-300 es un péptido sintético seleccionado por su capacidad de inhibir la

fosforilación catalizada por la enzima CK2 a través de la interacción con el sitio
fosfoaceptor. Evidencias preliminares sugieren que el CIGB-300 es capaz de
inhibir la proliferación celular y que retarda el crecimiento tumoral en un modelo
singénico de cáncer. Sin embargo, la identidad del(los) blanco(s) molecular(es), y
los efectos de la inhibición de su fosforilación sobre la célula tumoral no han sido
caracterizados. Los resultados del presente trabajo demuestran que la proteína
multifuncional B23/NPM constituye el principal blanco molecular del péptido CIGB-
300 en células tumorales derivadas de pulmón, cérvix, colon y próstata. La
inhibición de la fosforilación de B23/NPM indujo muerte celular por apoptosis y
arresto en el ciclo celular en dichas células, proceso que pudiera ser antecedido
por la desintegración nucleolar. Por otra parte, el fenotipo de respuesta
antiproliferativa de las líneas celulares estudiadas correlacionó con la llegada del
péptido al nucléolo, principal localización subcelular de B23/NPM. Finalmente, se
evidenció que el CIGB-300 modula la expresión de genes relacionados con la
traducción de proteínas, el metabolismo energético y la biogénesis ribosomal, en
correspondencia con las funciones adscritas a B23/NPM y el papel de la
fosforilación catalizada por CK2 sobre su actividad chaperona. Estos hallazgos
develan por primera vez la identidad del principal blanco molecular del péptido
CIGB-300 en células tumorales, así como aportan un conjunto de conocimientos
sobre las bases moleculares y celulares que contribuyen a explicar el amplio
efecto antineoplásico manifestado por el CIGB-300 en modelos preclínicos de
cáncer.
971
972
973
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES
L01 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

CICLOFOSFAMIDA
Tableta 50 mg | Polvo para inyección 500 mg
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica para cáncer de mama, de ovario,

leucemias agudas o crónicas, linfomas Hodgkin o no
Hodgkin, mieloma múltiple, retino o neuroblastoma y sarcomas. Micosis fungoides.
Síndrome nefrótico esteroide resistente.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes.

Depresión medular. Embarazo y lactancia. Vacunas vivas (Sarampión, rubéola,
parotiditis, varicela, rotavirus).
Precauciones:
• Alteraciones de la función hepática o renal.
• Leucopenia, trombocitopenia.
• Uso reciente de citotóxicos o radioterapia.
• Adrenalectomía.
• Heridas en proceso de cicatrización.
•Pacientes deben utilizar medidas anticonceptivas durante tratamiento y 6 meses
luego de terminarlo.
Uso en Embarazo: Categoría D. Es un potente carcinogénico, mutagénico y

teratogénico que atraviesa barrera placentaria. Contraindicado su uso, salvo sea
indispensable para la madre.
Uso en Lactancia: Estudios sugieren que la excreción por leche materna es en

mínimas cantidades. Puede considerarse compatible con lactancia.
Efectos adversos:
Frecuentes: Cefaleas, anorexia, vómito, Alopecia. Esterilidad, amenorrea.
Estomatitis.
Cistitis hemorrágica. Leucopenia. Infecciones. Oscurecimiento de la
piel.
Poco frecuente: Anemia, trombocitopenia. Diarrea, dolor abdominal. Rubor facial.

Diaforesis. Mixedema. Exantemas, vesículas y prurito
Raros: Malignidad secundaria. ICC, miocarditis hemorrágica. Fibrosis vesical.

Inmunosupresión.
Reacción anafiláctica. Secreción inadecuada de ADH.
974
Síndrome de Stevens Johnson, necrólisis tóxica epidérmica. Neumonitis

intersticial, fibrosis pulmonar intersticial.
Interacciones:
Disminución de la eficacia:
• Nevirapina: inducción de metabolismo hepático y disminución de niveles
plasmáticos de Ciclofosfamida.
•Vacunas, toxoides (difteria, tosferina, tétanos, poliomielitis, hepatitis A o B,
haemophilus influenza tipo B, meningococo, papiloma virus humano): disminuye
respuesta inmune a vacuna o toxoides si se los administra conjuntamente con
inmunosupresores.
Aumento de los efectos adversos:

• AAS y Aines: disminuyen la eliminación del fármaco, incrementando su
Toxicidad.
• Alopurinol, colchicina, probenecid, sulfinpirazona: aumentan niveles de ácido
úrico y el riesgo de neuropatía asociada; ajustar dosis de antigotosos.
• Azatioprina, flucitosina, hidroxiurea, ganciclovir, primaquina, pirimetamina,
zidovudina, sulfadoxina, ciclosporina, interferón alfa 2a, interferón
alfa 2b: efecto tóxico aditivo.
• Cocaína tópica: no administrar conjuntamente y hasta 10 días después de
quimioterapia, aumenta riesgo de arritmias.
• Doxorubicina: mecanismo no determinado, aumenta riesgo de cistitis
hemorrágica.
• Vacunas vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus):
aumenta riesgo de infección generalizada. Además genera inadecuada respuesta
inmunológica a la vacuna. Contraindicadas por 2 semanas antes y 3 meses
después de la quimioterapia.
Dosificación: Disminuir dosis y prolongar intervalos en insuficiencia Renal.

Fármaco de uso por especialista.
Quimioterapia:
Protocolos de uso específico de acuerdo con las características y estadio de la
neoplasia deben consultarse.
PEMETREXED
Polvo para inyección 500 mg
Indicaciones: Mesotelioma pleural maligno no resecable. Cáncer pulmonar de

Células no pequeñas metastásico.
Contraindicaciones: Insuficiencia hepática severa. Embarazo y lactancia.

Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes
975
Precauciones:
• Pacientes deben utilizar medidas anticonceptivas, durante y hasta 6
meses después de terminada la terapia.
• La fertilidad masculina puede verse afectada.
• Debe suspenderse el uso de AAS y AINEs 2 a 5 días antes y luego de la terapia.
• Alteraciones de la función hepática y renal, requieren disminución de dosis.
• Pacientes geriátricos y debilitados.
Uso en Embarazo: Categoría D. Es teratogénico. Contraindicado su uso, salvo

sea indispensable para la madre.
Uso en Lactancia: Contraindicado su empleo, o suspender lactancia durante

su uso.
Efectos adversos:
Frecuentes: Náusea, vómito, diarrea y anorexia. Mucositis. Transaminitis.
Debilidad, fiebre, dolor, cefalea, rash cutáneo, artralgia, calambre muscular, baja
de peso, enema periférico, alopecia, trastornos del gusto, conjuntivitis.
Leucopenia, anemia.
Poco frecuentes: Faringitis, disnea, dolor torácico, neuropatía. Hepatitis.

Trombocitopenia.
Raros: Inmunosupresión grave. Reacciones anafilácticas.
Interacciones:
• Vacunas, toxoides (difteria, tosferina, tétanos, poliomielitis, hepatitis A o
B, haemophilus influenza tipo B, meningococo, papiloma virus humano):
disminuye respuesta inmune a vacuna o toxoides si se los administra
conjuntamente con inmunosupresores.

• AAS y AINEs: disminuyen la eliminación del fármaco, incrementando su
toxicidad.
• Alopurinol, colchicina, probenecid, sulfinpirazona: aumentan niveles de

ácido úrico y el riesgo de neuropatía asociada; ajustar dosis de antigotosos.

Alfa 2b: efecto tóxico aditivo, aumentan riesgo de supresión de la medula

ósea con el quimioterápico.
• Vacunas vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus):

aumenta riesgo de infección generalizada. Además genera inadecuada
976
respuesta inmunológica a la vacuna. Contraindicadas por 2 semanas

antes y 3 meses después de la quimioterapia.
Dosificación:
Debe administrarse únicamente bajo supervisión de un oncólogo experimentado
en quimioterapia del cáncer. Protocolos de uso específico de acuerdo con las
características y estadio de la neoplasia deben consultarse.
Adultos: 500 mg/m2 por infusión IV durante 10 minutos, repetido en ciclos de

21 días y ajustado según toxicidad.
FLUDARABINA
Polvo para inyección 50 mg
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica para leucemia linfocítica crónica.

Anemia hemolítica. Uso de pentostatina.
Precauciones:
• Mielosupresión.
• Insuficiencia renal.
• Adultos mayores.
• Varicela, herpes zoster.
• Gota.
• Historia de cálculos renales.
• Vacunas vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus).
• Infección.
Uso en Embarazo: Categoría D. Contraindicado su uso, salvo sea indispensable

para la madre.

su uso.
Efectos adversos:
Frecuentes: Mielosupresión que puede ser severa. Anemia, leucopenia,
trombocitopenia con infecciones o sangrados. Escalofríos, fiebre.
Lesiones orales.
Neumonía.
Anorexia, náusea, vómito, exantemas, prurito, cansancio.
Estomatitis.
Tos, disnea.
Poco frecuente: Visón borrosa, pérdida de la audición, neuropatías.
977
Agitación o confusión.
Alopecia.
Edema.
Hiperuricemia.
Alergia. Sangrado GI.
GEMCITABINA
Polvo para inyección 200 mg - 1000 mg
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica para cáncer de mama metastásico,

de pulmón a células no pequeñas, de ovario avanzado y cáncer pancreático.

Embarazo.
Precauciones:
• Insuficiencia hepática o renal.
• Varicela, herpes zoster.
• Gota.
• Infección.
Uso en Embarazo: Categoría D. Contraindicado su uso, salvo sea indispensable

para la madre.

su uso.
Efectos adversos:
Frecuentes:
Diarrea severa.
Anorexia, náusea, vómito severo.
Infección grave.
Leucopenia.
Agranulocitosis Trombocitopenia.
Anemia.
Estomatitis ulcerativa.
Dermatitis, eritema, fotosensibilidad.
Alopecia.
Disnea.
Estreñimiento.
Edema, infección edema periférico.
Parestesias.
Síndrome similar a la influenza.
Somnolencia.
978
Aumento de transaminasas.
Fiebre, hematuria, proteinuria.
Poco frecuente:
Ulceración y sangrado gastrointestinal.
Depresión de la médula ósea.
Dolor e inflamación en el sitio de la inyección.
Hemorragias.
Interacciones:
• Vacunas, toxoides (difteria, tosferina, tétanos, poliomielitis, hepatitis A o
B, haemophilus influenza tipo B, meningococo, papiloma virus humano):
disminuye respuesta inmune a vacuna o toxoides si se los administra
conjuntamente con inmunosupresores.

• AAS y AINEs: disminuyen la eliminación del fármaco, incrementando su
toxicidad.
• Alopurinol, colchicina, probenecid, sulfinpirazona: aumentan niveles de ácido
úrico y el riesgo de neuropatía asociada; ajustar dosis de antigotosos.
alfa 2b: efecto tóxico aditivo, aumentan riesgo de supresión de la medula
ósea con el quimioterápico.
• Vacunas vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus): aumenta
riesgo de infección generalizada.
Además genera inadecuada respuesta inmunológica a la vacuna.
Contraindicadas por 2 semanas antes y 3 meses después de la quimioterapia.
DOXORUBICINA
Polvo para inyección 10 mg - 50 mg
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica para tratamiento de leucemia

linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, carcinoma de mama, de
estómago, pulmonar células pequeñas, ovario, tiroides, neuroblastoma, tumor de
Wilms, carcinoma de vejiga, carcinoma cervical, endometrial, de cabeza y cuello
uterino, hepatocelular, pulmonar de células no pequeñas, pancreático, prostático y
otros más.

Administración IM o SC. Neutropenia < 1500. Arritmias cardíacas, infarto del
miocardio reciente u otras alteraciones cardíacas.
Alteraciones hepáticas.
Embarazo, lactancia.
979
Vacunas vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus)
Precauciones:
• Antecedentes de cardiopatías.
• Enfermedades hepáticas.
• Radioterapia concomitante.
• Medicamentos cardiotóxicos o mielosupresores.
• Niños y adultos mayores.
Dosificación:
en quimioterapia del cáncer. Si se produce extravasación suspender
administración
IV.
No administrar por vía IM o SC. Disminuir dosis en insuficiencia
hepática.
IDARUBICINA
Solución inyectable 1 mg/ml
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica de leucemia mielocítica aguda.

Administración IM o SC.
Neutropenia < 1500. Arritmias cardíacas o alteraciones
Cardíacas.
Alteraciones hepáticas.
Embarazo, lactancia.
Vacunas vivas (Sarampión,
rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus).
Precauciones:
• Antecedentes de cardiopatías, miocarditis, pericarditis.
• Enfermedades hepáticas o renales.
• Radioterapia concomitante.
• Medicamentos cardiotóxicos o mielosupresores.
• Infecciones.
• Anemia.
Dosificación:
en quimioterapia del cáncer. Si se produce extravasación suspender
administración
980
IV. No administrar por vía IM o SC. Disminuir dosis en insuficiencia hepática y

renal.
CISPLATINO
Solución inyectable 1 mg/ml | Polvo para inyección 10 mg y 150 mg
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica para cáncer de cabeza y cuello,

ovarios, testículo, vejiga, próstata, pulmones, esófago, cáncer cervical, de
mama y gástrico. Mielomas, linfomas, neuroblastomas, sarcomas y otros.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes
incluyendo el platino.
Mielosupresión.
Alteraciones renales.
Embarazo,
lactancia.
Vacunas vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus).
Precauciones:
• Niños. Adultos mayores.
• Alteraciones auditivas.
• Neuropatías.
• Enfermedades neuromusculares.
• Fármacos neurotóxicos y ototóxicos.
• Gota.
Dosificación:
en quimioterapia del cáncer y adecuadas facilidades médicas para tratamiento
inmediato de complicaciones. Si se produce extravasación suspender
administración IV. No administrar por vía IM o SC.
IMATINIB
Cápsula 100 mg| Tableta 400 mg
Indicaciones: Quimioterapia antineoplásica para fase crónica de leucemia

mieloide crónica, crisis blástica o fase acelerada de leucemia mieloide crónica.
Tumor del estroma gastrointestinal.

Embarazo. Adultos mayores.
Precauciones:
• Alteraciones de la función hepática.
981
• Evitar uso prolongado.
Dosificación:
en quimioterapia del cáncer y adecuadas facilidades médicas para tratamiento
inmediato de complicaciones. Disminuir dosis y aumentar intervalos en
alteraciones de la función hepática.
LEUPROLIDE
Solución / Polvo para inyección 3.75 mg – 11.25 mg
Indicaciones: Supresión de hormonas gonadales en el manejo de: neoplasias

malignas de próstata, pubertad precoz central, endometriosis. Alternativa
coadyuvante para la reducción endometrial previa cirugía uterina y en el
manejo de cáncer de glándula mamaria en mujeres premenopáusicas.

Adenoma de hipófisis.
Precauciones:
• Pacientes deben utilizar medidas anticonceptivas durante tratamiento.
• Las reacciones adversas en el sitio de inyección son más frecuentes en
niños que en adultos.
• Pacientes con síndrome de ovario poliquístico.
• Pacientes geriátricos y debilitados, pueden experimentar más reacciones
adversas.
Uso en Embarazo: Categoría C. Contraindicado su uso, salvo sea indispensable

para la madre.

su uso.
Efectos adversos:
Frecuentes: Eritema, dolor, induración, granuloma y absceso estéril en el sitio de
inyección.
Cefalea.
Visión borrosa, dolor ocular.
Náusea, malestar abdominal.
Disfunción sexual masculina.
Disminución de densidad mineral ósea.
Cambios afectivos.
Aumento del sangrado menstrual.
Síntomas menopáusicos.
Poco frecuente:
982
Hipertensión intracraneal benigna.

Hemorragia u oclusión de vasos intraoculares.
Reacción anafiláctica.
Apoplejía pituitaria.
Interacciones:
Disminución de eficacia y/o aumento de efectos adversos:
• Antagonistas de dopamina: inhiben la secreción de gonadotropinas.

• Corticoesteroides y terapias hormonales, pueden afectar la respuesta al
análogo.
• Digoxina: inhibe la secreción de gonadotropinas.
• Espironolactona: estimula la secreción de gonadotropinas, provocando
que se pierda el bloqueo paradójico creado por el uso continuo del
análogo.
• Fenotiazinas: inhibe la secreción de gonadotropinas.
• Hormonas sexuales: inhiben la secreción de gonadotropinas.
• Levodopa: estimula la secreción de gonadotropinas, provocando que se
pierda el bloqueo paradójico creado por el uso continuo del análogo.
• Otros fármacos que afectan la secreción de hormonas hipofisarias y de
gonadotropinas, pueden alterar la respuesta al análogo de la hormona liberadora
de gonadotropinas.
Dosificación:
Debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista. Protocolos
de uso específico de acuerdo con las características y estadio de la
neoplasia deben consultarse.
Cáncer de próstata
Adultos: 3.75 mg por vía SC o IM, una vez al mes. Alternativamente 11.25 mg
SC cada 3 meses.
Endometriosis
Adultos: 3.75 mg por vía SC o IM, una vez al mes. Alternativamente 11.25 mg
SC cada 3 meses. El tratamiento ha de iniciar en los primeros 5 días del ciclo
menstrual y continuar por 6 meses.
GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA
Solución inyectable 50 mg/ml
Indicaciones: Rechazo en trasplante de riñón.
983

Hipersensibilidad a la proteína de conejo.
Infecciones virales agudas.
Vacunas Vivas (Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus).
Efectos adversos:
Frecuentes:
Escalofríos, fiebre.
Cefalea.
Leucopenia.
Dolor abdominal, náusea, diarrea.
Hipertensión. Edema periférico, disnea, astenia, taquicardia, malestar, mareo.
Hiperkalemia.
IVU.
Candidiasis oral o GI.
Herpes simple.
Poco frecuente:
Trombocitopenia, neutropenia.
Infección secundaria.
Neoplasias secundarias.
Enfermedades linfoproliferativas.
Infección por citomegalovirus.
Sepsis.
Raros: Anafilaxia.
Dosificación:
Debe administrarse únicamente bajo supervisión de un médico experimentado

en manejo de inmunosupresores, en trasplante renal, cardíaco y hepático,
con adecuadas facilidades médicas para tratamiento inmediato de complicaciones
e información necesaria para realizar el seguimiento del paciente.
Vigilar: Numeración de glóbulos blancos.
984
985
TRATAMIENTO DE VIH
Antirretrovirales para pacientes con VIH
No hay una forma de eliminar al VIH una vez que entra en el organismo de una
persona, pero sí hay medicamentos muy efectivos que logran neutralizar al virus,
detener su multiplicación e impedir que deteriore el sistema inmunológico,
específicamente las células CD4, y, por ende, posibilitar a una persona sero-
positiva tener una buena calidad de vida durante muchos años.
Estos medicamentos se los conoce como antirretrovirales (ARV) y junto con

atención médica especializada, en el Ecuador, los provee el Programa Nacional de
VIH/Sida del Ministerio de Salud Pública en las Unidades de Atención
especializadas en VIH de algunos hospitales del Ecuador
Al haber menos virus VIH, menos células CD4 se infectarían (linfocitos T

encargados de defender al cuerpo del ataque de virus, bacterias y enfermedades
en general), y la persona se mantendría saludable por más tiempo. Controlar la
cantidad de virus ayuda a las personas a combatir las infecciones por más tiempo
y a tener una vida saludable y productiva.
La instauración del Tratamiento Antirretroviral de Máxima Acción (TARMA) tiene

como objetivo el aumento de las células CD4 (restitución inmunológica) y la
disminución de la carga viral a niveles indetectables (las máquinas que hacen este
conteo detectan desde 50 copias para adelante).
Una vez iniciado el tratamiento ARV no es recomendable suspenderlo, ya que el

virus puede crear resistencia a dichos fármacos, disminuyendo la expectativa de
vida de quienes los toman. Por tanto el tratamiento debe ser: ininterrumpido,
indefinido, razonado, informado y consensuado entre el médico y el usuario o
usuaria.
Los medicamentos antirretrovirales entran en la sangre y se distribuyen en el

cuerpo, luego son eliminados por medio del hígado y los riñones. Unos
medicamentos ingresan mejor al organismo si hay comida en el estómago otros
no, por lo que es importante cumplir las indicaciones médicas y así tener una
buena ADHERENCIA.
El VIH por ser un virus "inteligente" con el paso del tiempo puede mutar para no
ser afectado por los medicamentos antirretrovirales, lo que se conoce como
resistencia.
986
Para decidir cuáles son los regímenes a prescribirse, se deben tener en cuenta las
siguientes variables: eficacia, toxicidad y tolerancia de los ARV.
QUÉ ES UN ARV
ARV es la contracción para Antirretroviral, los fármacos Antirretrovirales son

medicamentos para el tratamiento de la infección por retrovirus, los virus del SIDA
pertenecen a una familia de virus animales, llamados retrovirus.
La terapia con antirretrovirales se llama TAR (Tratamiento Antirretroviral), hace

poco mas de 10 años la comunidad científica asistió al nacimiento de la Terapia
Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA), el mayor descubrimiento terapéutico
que se ha hecho hasta la fecha para combatir el SIDA.
Durante su primera década de vida, la TARGA ha logrado frenar la progresión de

la enfermedad de VIH a SIDA y reducir el riesgo de infecciones oportunistas. El
VIH puede hacer millones de copias de sí mismo todos los días. Los
medicamentos antirretrovirales (ARV’s) no pueden matar al virus, pero
prácticamente pueden detener su multiplicación (2).
987
La terapia antirretroviral altamente activa (HAART, por sus siglas en inglés) ha

mejorado en los últimos 15 años y hoy en día es más eficaz, menos tóxica y más
fácil de tomar que los regímenes de tratamiento anteriores.
“La HAART sin duda se tolera mejor. Sin embargo, sigue estando asociada con
una toxicidad significativa, lo que subraya el hecho de que todavía necesitamos
medicamentos mejores o nuevos”.
La terapia antirretroviral altamente activa es la combinación de al menos tres

fármacos antirretrovirales, por lo general dos inhibidores nucleósidos de la
988
transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés) más un inhibidor de la

proteasa, un inhibidor de la integrasa, o un inhibidor de la transcriptasa inversa no
análogo de los nucleósidos (NNRTI, por sus siglas en inglés).
Sin embargo, la HAART todavía está asociada con efectos secundarios

significativos y no consigue acabar con la mayor parte de la disfunción inmune y la
inflamación que se siguen produciendo en las personas con VIH. Con el tiempo,
estos problemas pueden conducir a enfermedades cardíacas, enfermedades de
los huesos y a una serie de problemas adicionales.
Además, dado que la HAART no cura el VIH, “la terapia antirretroviral es una
terapia de por vida “
Nuevos NRTIs, inhibidores de la proteasa, NNRTIs e inhibidores de la integrasa.
Hay también dos nuevos medicamentos del mismo tipo que el Selzentry
(maraviroc), un inhibidor de CCR5, que se encuentran actualmente en estudios
clínicos de fase 2.
Algunos de estos nuevos medicamentos presentan ventajas sobre los

antirretrovirales aprobados en la actualidad. Por ejemplo, el festinavir es una forma
modificada de la estavudina (Zerit) que es 100 veces menos tóxico en las pruebas
de laboratorio y por lo tanto podría tener menos efectos secundarios
El CMX-157 y el GS-7340 son versiones modificadas del Viread (tenofovir), que

son más activas contra el VIH en pruebas de laboratorio. Ambos medicamentos
están aún en estudios clínicos de fase 1.
Además, dos de los fármacos que están en estudios clínicos de fase 2 no
pertenecen a los tipos de fármacos existentes.
Se une a una proteína llamada gp120 en la superficie del VIH. El virus utiliza esta
proteína para unirse e infectar a las células inmunes. El Ibalizumab, se une a una
proteína en la superficie de las células CD4 (glóbulos blancos). Ambos fármacos
evitan que el VIH se adhiera a las células inmunes y las invada.
En este sentido, se refirió a varias posibilidades, como la inclusión de inhibidores

de CCR5 como el Selzentry en los regímenes de tratamiento inicial, la sustitución
del tratamiento de base con dos NRTIs por antirretrovirales alternativos, como un
NRTI más un inhibidor de la proteasa, e incluso la aplicación de un régimen de
medicamentos completamente alternativo, sin ningún tipo de inhibidores de la
proteasa o NRTIs, a medida que se desarrollan nuevas clases de fármacos
antirretrovirales y los médicos intentan minimizar los efectos secundarios.
989
990
Nuevos Antirretrovirales Aprobados
Los tres nuevos fármacos antirretrovirales aprobados son Edurant®, Eviplera® y

Viramune® de liberación prolongada.
RILPIVIRINA (EDURANT®) es un fármaco de la clase de los inhibidores de la

transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN). Este fármaco está
indicado para el tratamiento, en combinación con otros fármacos antirretrovirales,
de la infección por VIH en pacientes con una carga viral igual o inferior a 100.000
copias/mL que empiezan por primera vez un tratamiento antirretroviral.
Uno de los más utilizados en la terapia de inicio: efavirenz (Sustiva ®). En los
ensayos clínicos en los que rilpivirina se comparó con efavirenz, el primero mostró
un mejor perfil de tolerabilidad, sobre todo por lo que respecta a una
menor incidencia de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, un
efecto bien conocido y asociado a efavirenz que limita la calidad de vida de los
pacientes que lo toman y que provoca, a menudo, su interrupción. Por
consiguiente, rilpivirina también podría ser una buena opción para aquellos
pacientes con VIH controlado que están tomando efavirenz y que manifiestan
problemas de tolerancia de baja intensidad, pero persistentes en el tiempo y, por
lo tanto, que afectan a su calidad de vida.
Rilpivirina se presenta en comprimidos de 25mg. Se debe tomar un comprimido

una vez al día en combinación con otros antirretrovirales (una pareja de fármacos
de la clase de los análogos de nucleósido/nucleótido) y acompañado con una
991
comida para lograr una absorción óptima. Si se administra en ayunas o

únicamente con una bebida nutricional, podría disminuir las concentraciones en
sangre de rilpivirina y, en consecuencia, podría verse reducida su eficacia.
EVIPLERA®: Se trata de una combinación de antirretrovirales a dosis fijas (CADF)

que incluye un régimen antirretroviral completo en un único comprimido (rilpivirina,
tenofovir y emtricitabina) y que se administra una sola vez al día. La simplificación
del tratamiento a través de las CADF se considera uno de los avances más
importantes desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad
(TARGA), ya que ha permitido mejorar de forma significativa la adhesión de los
pacientes a sus pautas de tratamiento.
ATRIPLA® es una de las pautas preferentes para las personas con VIH que
empiezan por primera vez un tratamiento antirretroviral. Sin embargo, la llegada de
Eviplera® podría desbancar a Atripla® de su posición, al menos entre aquellos
pacientes con VIH naive que cumplan con los criterios de indicación: tener una
carga viral por debajo de las 100.000 copias/mL. Esto es así porque los estudios
cuyos resultados sirvieron para solicitar la autorización de comercialización de
Eviplera® -ECHO y THRIVE- mostraron una menor eficacia en personas con
cargas virales superiores a las 100.000 copias/mL, hecho que llevó a las
autoridades reguladoras a restringir su indicación a personas con una viremia
inferior a dicho umbral.
Eviplera®, que debe acompañarse al igual que Edurant ® con una de las comidas
principales,
VIRAMUNE XP®: comprimido de 400mg de liberación prolongada gracias a este

sistema de liberación, el fármaco podrá tomarse a razón de un solo comprimido de
400mg, una vez al día, en lugar de los comprimidos de 200mg de liberación
inmediata que se tomaban en dos tomas diarias (una por la mañana y otra por la
noche) o también una vez al día (los dos juntos).
Nevirapina de liberación prolongada se administra en combinación con otros

fármacos antirretrovirales. Las personas con VIH que estaban tomando ya un
régimen antirretroviral que incluía 200mg de nevirapina dos veces (o una vez) al
día podrán cambiar a la nueva formulación de 400mg una vez al día.
Las personas que empiezan por primera vez un régimen antirretroviral que incluye
nevirapina podrían experimentar un aumento del riesgo de padecer
hipersensibilidad y/o hepatotoxicidad si tienen recuentos elevados de
linfocitos CD4. Por este motivo, las autoridades advierten de que nevirapina no
debe administrarse como tratamiento de inicio en mujeres con recuentos de CD4
superiores a 250 células/mm3 ni en hombres con niveles por encima de las 400
células/mm3.
992
Por tal razón, se mantendrán las dos formulaciones para que las personas con
VIH que empiezan a tomar por primera vez nevirapina puedan hacer durante los
primeros catorce días de tratamiento la inducción a dosis bajas (200mg una vez al
día) y, a continuación, y si no se producen efectos secundarios que desaconsejen
su interrupción, pasar al comprimido de liberación sostenida (400mg una vez al
día).
ESTRUCTURA UN LABORATORIO DE
FARMACOLOGIA
¿COMO SE ESTRUCTURA UN LABORATORIO DE

FARMACOLOGIA?
1. INTRODUCCION
2. ADECUACION DEL LABORATORIO
3. RESPONSABILIDADES DEL LABORATORIO
4. DISPOSICIONES Y ORDEN DE LABORATORIO
5. UTILIZACION DE LOS REACTIVOS QUIMICOS
6. TRABAJO CON MATERIAL DE VIDRIO
7. TRABAJO CON ANIMALES
7.1 NORMAS Y ETICAS EN EL MANEJO DE ANIMALES
7.2 MANEJO DE LOS ANIMALES
8. TANQUES DE OXIGENO
9. TECNICAS PARA DESINFECCION
INTRODUCCION
El laboratorio es un lugar dotado de los medios necesarios para realizar
investigaciones, experimentos, prácticas y trabajos de carácter científico,
tecnológico o técnico; está equipado con instrumentos de medida o equipos con
que se realizan experimentos, investigaciones o prácticas diversas, según la rama
de la ciencia a la que se dedique. También puede ser un aula o dependencia de
cualquier centro docente.
Su importancia, sea en investigaciones o a escala industrial y en cualquiera de sus
especialidades (química, dimensional, electricidad, biología, etc.), radica en el
hecho de que las condiciones ambientales están controlada y normalizadas, de
modo que:
993
1. Se puede asegurar que no se producen influencias extrañas (a las

conocidas o previstas) que alteren el resultado del experimento o
medición: control.
2. Se garantiza que el experimento o medición es repetible, es decir, cualquier
otro laboratorio podría repetir el proceso y obtener el mismo
resultado: normalización.
ADECUACIÓN DEL LABORATORIO

Las ventanas y puertas han de abrir y cerrar fácilmente, ya que en caso de
presencia de humos o gases es necesaria la máxima ventilación y en caso de
incendio, la mínima. Las puertas deben ser suficientemente amplias y facilitar
cómodo ACCESO y SALIDA de personas especialmente en casos de apuro o
emergencia.
Las mesas, bancos, repisas, pisos, etc.; y el mobiliario en general, deben estar en
buen estado para evitar accidentes y/o lastimaduras. Los grifos de agua y
lavaderos no deben tener escapes que dejen caer y tornen resbaladizo el suelo.
Los desagües deben permitir buen paso de agua.
Los tomacorrientes, enchufes o cables eléctricos deben estar en perfectas

condiciones. Al usar extensiones de corriente, tomar debidas precauciones para
no pisar o tropezar los cables. Los armarios y repisas deben ser lugares seguro
para guardar aparatos, equipos, materiales, etc. Y clasificados para fácil
utilización.
Guardar los REACTIVOS QUÍMICOS (sustancias) de acuerdo a las normas de

seguridad. En un lugar apartado de donde se realizan los trabajos experimentales.
Instalar una ducha grande o surtidor de agua para casos de emergencia en que
alguien haya sido contaminado con fuego. Como medio de protección extra es
aconsejable realizar los experimentos químicos en una campana extractora de
gases cuya función es expulsar las emisiones de efluentes peligrosos e
indeseables.
994
RESPONSABILIDADES EN EL LABORATORIO
Cada grupo se responsabilizará de su mesa de trabajo y de su material.
La utilización del MANDIL es necesaria, para evitar que posibles salpicaduras de

sustancias químicas lleguen a la ropa y a la piel.
Es OBLIGACIÓN EL USO DE PROTECTORES DE LA VISTA
Tener presente que una lesión en los ojos casi es irreparable.
Al laboratorio no se debe ingresar con mochilas, chompas, gorras, bebidas,

ningún tipo de alimentos, libros ni cuadernos de otras asignaturas, aparatos de
música, implementos deportivos u otras cosas ajenas al trabajo de laboratorio.
Después de terminado el trabajo experimental, los materiales y cristalería son

desechados en los respectivos botes con su distintivo que identifica el tipo de
desecho. Los materiales cortopunzantes (Lancetas, limas, cuchillas, hojas de
bisturí, agujas, restos ampolletas, pipetas, laminas porta y cubre objetos rotas)
deben ser desechados en los recipientes de color rojo debidamente identificados,
los residuos biomédicos (Gasas, apósitos, algodones, aplicadores, guantes,
vendajes, ropa desechables, catéter que están en contacto de sangre o fluidos
corporales) deben ser desechado en el Tacho disponible en el laboratorio.
Para ser eliminado los residuos peligrosos deben ser informados a la

Administración de laboratorios acompañando la ficha técnica de retiro de
materiales, donde se detalla la cantidad de recipientes recolectores y lo que
contiene, firmado por el Jefe de Laboratorio o personal Técnico responsable, para
proceder con el trámite correspondiente.
Las lastimaduras o heridas con vidrio u otro objeto, deben ser lavadas
inmediatamente con abundante agua potable y jabón, tratar con primeros auxilio
en el laboratorio y luego acudir a la enfermería.
DISPOSICIONES Y ORDEN EN EL LABORATORIO

Las SUSTANCIAS DE RIESGO se almacenarán con llave o en otro sitio seguro.
El laboratorio debe mantenerse con IMPECABLE ASEO, las mesas de trabajo y

bancos sin manchones ni escritos, de igual manera equipos, instrumentos,
vidriería y demás utensilios.
En las mesas del laboratorio, en los bancos o en el suelo, no deben colocarse

prendas de vestir, libros, cuadernos, etc., que pueden interferir con el trabajo.
995
El INGRESO y SALIDA del laboratorio debe ser en completo orden, bajo el control
del respectivo profesor y/o jefe del laboratorio, correctamente uniformados y sin
apuros.
Para el desarrollo de los trabajos experimentales se seguirá el instructivo o

protocolo que el profesor entregará a los estudiantes para tomar datos, gráficos,
etc. Y que servirá de borrador para elaborar el informe del TRABAJO DE
LABORATORIO.
Ante una situación de EMERGENCIA se procederá a salir del laboratorio de

manera tranquila, rápido y sin alarmarse. Se utilizará la PUERTA DEL
LABORATORIO y la de EMERGENCIA.
UTILIZACIÓN DE LOS REACTIVOS QUÍMICOS

Antes de proceder a utilizar un reactivo químico, asegurarse bien de su
identificación, leer al menos un par de veces la etiqueta que lleva el frasco y
consultar la ficha técnica de la sustancia
No coger ningún reactivo químico sin previo conocimiento del profesor.
No devolver a los frascos de origen los sobrantes de los reactivos químicos que
han sido utilizados, sin consultar al profesor.
Mantener el stock al mínimo operativo de los reactivos químicos en el Laboratorio

y mantener un control de fechas de apertura del embase y control de fecha de
caducidad.
Almacenar las sustancias químicas en función de su incompatibilidad y su

peligrosidad, agrupando las familias, con características similares. Cuando ciertos
productos o desechos químicos se viertan en los lavaderos en pequeñas
cantidades, aunque estén debidamente neutralizados, enseguida dejar circular
abundante agua para eliminarlos de las tuberías. Cuando dichos desechos sean
mayores, colocarlos en el tanque-depósito destinado para esta función.
No tocar con las manos, no saborear, no aspirar ni acercar a los ojos los reactivos
o productos antes ni después del trabajo experimental. Seguir las instrucciones del
profesor cuando se lo pueda hacer para analizar propiedades.
No pipetear con la boca las sustancias abrasivas (ciertos ácidos, bases o

alcoholes).
Utilizar una bomba manual, una jeringuilla o una pipeta, ésta última, sumergirla y
esperar que suba el líquido hasta el nivel o medida deseada, para retirarla taparla
con el dedo índice.
996
Los ácidos requieren un cuidado especial al trabajarlos. Cuando sea necesario

preparar una solución, NO verter el agua sobre el ácido, sino lo contrario, el ácido
sobre el aguay lentamente.
Los ácidos producen severas quemaduras en la piel y destruyen la ropa, al mínimo

contacto lavarse con abundante agua y avisar al profesor.
Los productos inflamables no deben estar cerca de fuentes de calor, como

cocinillas eléctricas, mecheros, velas encendidas, fósforos, etc.
Cuando se vierta o trasvase cualquier producto químico debe actuarse con

rapidez, sin derramar sobre la mesa de trabajo y dejar bien tapado el recipiente.
Si salpica o cae sobre alguien cualquier sustancia corrosiva o que manche,

lavarse inmediatamente con mucha agua y avisar al profesor.
Al preparar cualquier disolución, se colocará en un frasco limpio y rotulado

convenientemente.
TRABAJO CON MATERIAL DE VIDRIO

Cuidado con los bordes y puntas cortantes de tubos u objetos de vidrio. Alisarlos
al fuego o con papel lija de agua, mediana. Mantenerlos siempre lejos de los ojos,
la boca, los brazos, uniformes y compañeros.
El vidrio caliente no se diferencia a simple vista del vidrio frío. Para evitar
quemaduras, dejarlo enfriar antes de tocarlo (sobre ladrillo, arena, planchas de
material aislante).
997
Nunca enfriarlo con agua, el cambio brusco de temperatura lo destruye.
Las manos se protegerán con guantes o trapos cuando se introduzca un tubo de

vidrio en un orificio de un tapón de caucho o corcho. Humedecer el tubo o el
orificio del tapón con agua o vaselina y girar el tubo al introducir.
Para trabajar el doblado de tubos de vidrio emplear mechero Bunsen de tobera

ancha. Seguir las indicaciones del profesor respecto a la técnica establecida.
Los frascos de vidrio deben colocarse sobre la mesa de trabajo de manera suave
púes al soltarlos de manera grosera se pueden romper.
Para el uso de la BALANZA DIGITAL (electrónica), seguir las instrucciones y la

ayuda del profesor y/o jefe del laboratorio. Las balanzas de tres brazos y digitales
deben guardarse en vitrinas seguras para evitar el ingreso de polvo, impurezas y
humedad. Limpiarlas periódicamente.
“TRABAJO CON ANIMALES”

En los cursos de laboratorio de Farmacología, los experimentos que se realizan
para el estudio de los efectos de los fármacos se llevan a cabo en animales de
laboratorio, ya sea en el animal íntegro o en alguno de sus órganos, por lo que los
experimentos pueden ser de tres tipos:
a) IN VIVO, cuando se utiliza al animal íntegro, manteniéndolo vivo, para observar
y registrar los efectos de los fármacos.
b) IN SITU, cuando se utiliza alguno de los órganos o tejidos del animal,
exponiéndolo por cirugía en el sitio anatómico correspondiente, para lo que se
requiere que el animal esté anestesiado, desmedulado y/o descerebrado.
c) IN VITRO, cuando se efectúa el experimento en una muestra de un órgano o
tejido que fue extraído de un animal el cual fue previamente sacrificado,
manteniendo dichos tejidos en condiciones de temperatura y nutrición similares a
las fisiológicas.
998
Tomando en cuenta los distintos tipos de experimentación que pueden realizarse

en la materia, es necesaria la manipulación de los animales de laboratorio para la
administración de algún medicamento y la obtención y recopilación de resultados
según los efectos farmacológicos manifestados en cada animal.
Por lo anterior, todos los individuos que estén en relación con la experimentación
farmacológica, desde el estudiante hasta el investigador formado, deben ser
capaces de manejar y presentar adecuadamente las diferentes especies de
animales de uso común en el laboratorio, así como emplear los métodos menos
crueles para sacrificarlos en caso necesario. El manejo adecuado nos facilitará la
recolección de los datos en los animales antes, durante y después de la
administración de los fármacos, por lo tanto, si el manejo de los animales no es el
adecuado, esto condicionará respuestas anómalas o alteradas a los fármacos
administrados. Por otro lado, el desconocimiento de las técnicas del manejo de
animales ocasionará respuestas agresivas por parte de estos hacia el
experimentador, de quien sienten temor o desconfianza, por lo que se recomienda
no manipular a los animales más de lo necesario, aun cuando se empleen las
técnicas adecuadas de manejo.
Básicamente el avance de los conocimientos científicos médico-farmacológicos
dependen inicialmente de la experimentación en animales de laboratorio, por lo
que se hace necesario el empleo de una gran variedad de ellos, considerando que
dentro de las normas legales de la investigación farmacológica preclínica se
establece que los nuevos fármacos deben someterse a la experimentación en por
lo menos tres especies de animales, aunque el tipo de animal a utilizar dependerá
de la rama o área de experimentación de que se trate.
En los experimentos farmacológicos dentro de nuestro laboratorio, las especies
animales más utilizadas son los vertebrados que por su costo, su fácil y rápida
reproducción, así como su tamaño proporcionan comodidad en su manejo; estas
son: SAPO, RATON, RATA Y CONEJO.
NORMAS ETICAS EN EL MANEJO DE ANIMALES:

Debemos hacer hincapié en las obligaciones que se tienen con los animales de
experimentación dentro del laboratorio, mismas que han sido postuladas por las
sociedades protectoras de animales como normas éticas para su manejo
adecuado.
- Tratarlos humanamente.
- Reducir al mínimo el dolor y la incomodidad.
- Evitar el sufrimiento innecesario.
- Manipularlos adecuadamente, firme pero con suavidad, para evitar
desencadenar reacciones agresivas hacia el experimentador.
- Evitar su uso innecesario.
El matar o sacrificar humanamente a un animal, significa que no debe sufrir dolor,
o el menor posible, lo que se consigue evitando brusquedades, así como
999
utilizando el método de sacrificio más adecuado, el que pudiera ser con una
sobredosis de anestésico o barbitúrico. Si el anestésico es inhalatorio se debe
evitar colocar directamente el algodón en la nariz del animal. Otro método de
sacrificio es la descerebración; en ratas y conejos se hace por golpe contundente
en la nuca, en los ratones, tomando la cabeza del animal con una mano, la cola
con la otra y estirar rápida y firmemente, y en el sapo, con un estilete adecuado.
MANEJO DE LOS ANIMALES:
CONEJOS: Tómelos por el dorso sujetando con toda la mano la piel; nunca los
tome por las orejas ya que pueden dañarse nervios y vasos sanguíneos.
RATAS Y RATONES: Tome al animal por la cola, teniendo cuidado que no escale
su propia cola y lo muerda; para presentarlo, se toma al animal por el dorso con el
dedo pulgar y el índice, rodeando la cabeza sin oprimir el cuello. En el caso del
ratón, tómelo restirando la piel que se encuentra por encima de la nuca, de tal
forma que las extremidades anteriores del animal queden inmovilizadas, sin
oprimir demasiado.
SAPO: Tome al animal firmemente con toda la mano, dejando expuesta la cabeza,
ya que en este caso el animal deberá ser descerebrado y/o desmedulado, lo que
se consigue doblando hacia abajo la cabeza, se introduce el estilete en el sitio
localizado por detrás de las membranas timpánicas y a nivel de la línea media de
la cabeza, haciendo un movimiento pendular se destruye el cerebro en el caso de
descerebración, lo que se manifiesta con la pérdida del reflejo ocular; para la
desmedulación se cambia la dirección del estilete y se dirige hacia abajo siguiendo
la dirección del canal medular, la desmedulación se manifiesta con un estiramiento
brusco de las extremidades inferiores, seguida de una relajación permanente.
TANQUES DE OXIGENO
Almacenar los cilindros con precaución, con sus respectivas tapas protectoras, en
ambientes ventilados, protegidos del sol (no sobre pase los 50ª C ), lejos de fuente
de ignición o circuito eléctrico. Mantener las válvulas del cilindro cerradas, cuando
el cilindro este cargado o vacio, excepto cuando esté en uso. Utilizar las válvulas,
reguladores o conexiones especiales para el gas. Preocuparse por mantener las
salidas y conexiones de las válvulas sin polvo o partículas extrañas. Mantener
debidamente identificado el cilindro: color, etiqueta y marca.
TÉCNICAS PARA LIMPIEZA Y DESINFECCION
Después de cada etapa y/o jornada de trabajo, efectuar la desinfección y limpieza

comenzando por los mesones y/o superficies de trabajo menos contaminadas y
continuando con las más contaminadas.
Primeramente, desinfectar aplicando un paño embebido en hipoclorito de sodio al

0,1 -0,5 %. Dejar actuar 10 a 15 minutos, luego lavar con un detergente común.
1000
Para tratamiento de paredes se recomienda cada semana y/o cuando exista

producción de aerosoles, proceder a su desinfección y limpieza.
Los pisos no deben ser barridos. Toda basura – si hubiese – debe ser descartada
en el basurero. Los pisos deben ser desinfectados diariamente con solución de
hipoclorito de sodio al 0,1 %.
Las ventanas deben ser limpiadas periódicamente en días y/o períodos en los que
no se realice ningún tipo de trabajo utilizando un detergente, paños y/o franelas
apropiadas.
1001
Bibliografía
1. Ministerio de Salud Publica y Medio Ambiente
2. Denominaciones oficiales de sustancias farmacéuticas
3. Buenos Aires .Declaraciones del HEL
4. FARMACOPIA Nacional Argentina, 18 edición
5. Ministerio de Bienestar Social de Buenos Aires del 2000
6. Comité de expertos de la OMS en drogas
7. Organización Mundial de la Salud en Ginebra del 2011
8. Comité de expertos de la OMS en farmacodependencia del informe #20.
9. Declaración del HELSINKI recomendaciones para orientar a los Médicos en
la investigación Clínica
10. Grupo científico de la OMS. Efecto de las hormonas sexuales Masculinas y
femeninas
1002

Texto Farmacologia Teoria DR Lituma Oscar

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Texto Farmacologia Teoria DR Lituma Oscar

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Primera Edición

Facultad de Ciencias Médicas

“Hacer un libro es menos que nada, si

Dr. Oscar Fernando Lituma Peñarreta, MSc.

Lcda. Johana Irlanda Ordoñez León, MSc.

Fernanda Johana Lituma Ordoñez

Oscar Fernando Lituma Ordoñez

A mi familia por la paciencia e impulso que me brinda su amor.

A mis alumnos por su entereza para aprender e investigar.

Dr. Fernando Lituma P. MSc.

A mis estudiantes de antes, de ahora y a los que vendrán, quiero dedicarles

Dr. Fernando Lituma P. MSc.

La publicación de la primera edición de esta obra reúne información de más de

apreciaciones hechas por otros escritores reconocidos. Además, procuramos

requiera. Si bien en un principio fue destinado principalmente a los jóvenes

lectores que se introducen en el amplio mundo de la medicina, confiamos que esta

obra brinde información valiosa a muchas personas que no incursionan en el

les ha costado años de experiencia y de estudio. La significación de esta obra no

solo se debe a su riqueza, sino también a su perdurabilidad en el tiempo, lo que lo

Facultad de Ciencias Médicas

Dr. Fernando Lituma P. MSc.

La farmacología es la considerada como el estudio de

También se puede hablar de farmacología como el estudio

Espero que la presente obra sea un aporte valioso en el área de

d. Enfoques alternativos u holísticos ................................................ 62

efectos indeseables de los barbitúricos ........................................... 90

tipos y fases del sueño ................................................................... 180

alfentanilo ....................................................................................... 217

amina simpaticomimética ................................................................ 299

antihistaminicos ............................................................................... 342

metaraminol ................................................................................... 390

Antiácidos gástricos locales o no sistémicos.................................. 486

Indicaciones terapéuticas y plan de administración ....................... 657

Composición .................................................................................. 819

Aldehidos: formaldehido y derivados.............................................. 867

Origen y química ............................................................................ 993

Efectos secundarios de la quimioterapia ...................................... 1053

Tratamiento antihipertensivo .......................................................... 962

EL PROCESO DINÁMICO DE ABSORCIÓN,

FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA

destacan su tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de

No se muestra la posible distribución y unión de los metabolitos.

Para penetrar en una célula, es evidente que un medicamento debe

Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una

flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a

Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio

mecanismo mencionado. Por lo común, estas sustancias no logran

Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante pequeños

comporta como una barrera lipídica simple, que es permeable sólo a la

La razón aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada

El intercambio de agua a través de poros intercelulares es el principal

Las uniones ocluyentes son características de capilares del sistema

Transporte transmembrana mediado por portador.

La difusión pasiva por la bicapa predomina en la absorción y la

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE

Aún más, los factores que modifican la absorción de un medicamento

Factores que modifican la absorción. En la absorción de los

Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez que

Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la aspirina,

La concentración de un medicamento influye en su velocidad de

Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicación local

Los productos medicamentosos se absorben con gran rapidez en áreas

Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combinación,